WO2016034137A1 - 吡唑并[3，4-c]吡啶类衍生物 - Google Patents

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史颖
高清志
米毅
王旭亮
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine and relates to a new class of pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, preparation methods thereof and applications thereof as medicaments.
  • Thrombosis is caused by thrombosis and embolism. Under certain pathological conditions, blood components form a blood clot in the blood vessels. The thrombus is detached from the site of formation, and some or all of the veins or blood supply arteries may be blocked during blood flow, causing a series of pathological processes such as blood vessel or systemic ischemia, hypoxia and necrosis. Common thrombosis includes myocardial infarction, cerebral thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and peripheral arterial thromboembolism, which seriously endanger people's lives and quality of life. Coronary heart disease is an important class of thrombosis, including myocardial infarction and angina pectoris.
  • Thrombosis is caused by activation of both clotting factors and platelets.
  • Coagulation factors are a series of protein components involved in blood coagulation. These proteins are activated during vascular bleeding or under pathological conditions and adhere to platelets to form a thrombus.
  • endogenous and exogenous coagulation systems in the body.
  • the former refers to the activation of blood coagulation factor XII by contact of blood with an abnormal surface.
  • the latter activates Factor VII due to tissue damage releasing Factor III. Both can initiate a series of chain reactions and converge at coagulation factor X, which ultimately leads to activation of prothrombin and fibrin formation.
  • warfarin inhibits the post-translational modification of coagulation factors VII, IV, X and prothrombin, thereby effectively preventing thrombosis in arteries and veins.
  • warfarin has been considerably limited. Patients who use warfarin require monitoring and dose adjustment, and warfarin has a slow onset of action, interacting with other drugs and daily diets, affecting efficacy.
  • Heparin is also the main drug in antithrombotic therapy. However, unfractionated heparin is not absorbed orally, and injection is inconvenient. Therefore, more effective oral antithrombotic drugs will have a large market demand in China.
  • Factor X is a good target for antithrombotic therapy.
  • factor X is upstream of thrombin in the coagulation cascade, and a molecule of factor X is capable of activating hundreds of thrombin molecules. Therefore, in theory, inhibition of factor X is more effective than direct inhibition of thrombin.
  • inhibition of factor X does not affect thrombin that has been activated. Reversible factor X inhibitors may also not completely inhibit thrombin generation, while small amounts of thrombin activate platelet support. Hemostasis process. Therefore, inhibition of factor X may have a relatively small bleeding side effect than a direct thrombin inhibitor. This has also been confirmed in animal models.
  • the indirect coagulation factor X inhibitor fondaparinux has been clinically successful, demonstrating that inhibition of coagulation factors is indeed an effective means of antithrombotic.
  • factor Xa is the most important drug target in the clotting cascade.
  • the factor Xa inhibitor binds tightly to the active site of factor Xa, resulting in inactivation of the free and fibrin-binding factor Xa, which acts as an anticoagulant.
  • Factor Xa inhibitors significantly reduce the incidence of venous thrombosis compared to low molecular weight heparin without increasing the incidence of bleeding. Compared with warfarin, this kind of medicine not only has the convenience of no need to adjust the dose, no routine monitoring, but also has little interaction with food and medicine, and can be taken at the same time.
  • factor Xa inhibitors Although the bleeding tendency of factor Xa inhibitors is lower than that of traditional anticoagulants, the main clinical adverse reactions are still bleeding, so reducing the risk of bleeding and improving the therapeutic window are the research hotspots in this field.
  • the present invention provides a novel compound with a good antithrombotic effect and a lower risk of bleeding.
  • such a compound is a compound of the following technical schemes 1-13.
  • X is selected from CH and N;
  • R Na and R Nb are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy-C 0-6 alkyl, (C 0-6 alkyl)(C 0-6 alkyl)NC 1-6 alkyl, (C 2-6 alkylene)NC 1-6 alkyl or carbamoyl-C 1-6 alkyl;
  • R Na and R Nb together with their respective attached atoms form a 5, 6 or 7 membered ring
  • the 5, 6 or 7 membered ring is substituted by 1 R Ng , wherein the R Ng is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, halogen, oxo and amino.
  • the 5, 6 or 7 membered ring in addition to the N atom to which R Nb is attached, further comprises 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S,
  • the 5, 6 or 7 membered ring includes 0, 1, 2 or 3 double bonds
  • R Nc is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy;
  • R Nd is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkoxy, carbamoyl-C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl ;
  • R Ne is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkoxy, carbamoyl-C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl;
  • R Nf is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkoxy, carbamoyl-C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl;
  • X is CH.
  • R Na and R Nb together with their respective attached atoms form a 5, 6 or 7 membered ring
  • the 5, 6 or 7 membered ring is substituted by 1 R Ng , wherein the R Ng is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, halogen, oxo and amino.
  • the 5, 6 or 7 membered ring in addition to the N atom to which R Nb is attached, further comprises 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S,
  • the 5, 6 or 7 membered ring includes 0, 1, 2 or 3 double bonds.
  • Z is selected from:
  • R Nc is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • R Nd is selected from C 1-3 alkoxy groups.
  • R Ne is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine and fluorine.
  • R Nf is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine and fluorine.
  • R Na and R Nb together with their respective attached atoms form a 5, 6 or 7 membered ring
  • the 5, 6 or 7 membered ring is substituted by 1 R Ng , wherein the R Ng is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, halogen, oxo and amino.
  • the 5, 6 or 7 membered ring in addition to the N atom to which R Nb is attached, further comprises 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S,
  • the 5, 6 or 7 membered ring includes 0, 1, 2 or 3 double bonds
  • R Nd is selected from C 1-6 alkoxy
  • At least one of R Nc , R Ng , R Ne and R Nf is not hydrogen.
  • X is CH
  • R Na and R Nb together with their respective attached atoms form a 5, 6 or 7 membered ring
  • the 5, 6 or 7 membered ring is substituted by 1 R Ng , wherein the R Ng is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • the 5, 6 or 7 membered ring in addition to the N atom to which R Nb is attached, further comprises 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S,
  • the 5, 6 or 7 membered ring includes 0, 1, 2 or 3 double bonds
  • R Nd is selected from the group consisting of ethoxy
  • At least one of R Nc , R Ng , R Ne and R Nf is not hydrogen.
  • X is CH
  • R Na and R Nb together with their respective attached atoms form a 5, 6 or 7 membered ring
  • the 5, 6 or 7 membered ring is substituted by 1 R Ng , wherein the R Ng is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • the 5, 6 or 7 membered ring in addition to the N atom to which R Nb is attached, further comprises 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S,
  • the 5, 6 or 7 membered ring includes 0, 1, 2 or 3 double bonds
  • R Nd is selected from the group consisting of ethoxy
  • R Nc is a methyl group.
  • Z is selected from:
  • the present invention also provides a novel pharmaceutical composition having a good antithrombotic effect and a lower risk of bleeding, which comprises the compound of the formula (I) according to any one of the above aspects 1-13, which is mutually transformed.
  • the present invention also provides the compound of the formula (I) according to any one of the above aspects 1-13, the tautomer thereof, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned technique
  • the disease is selected from the group consisting of myocardial infarction, angina pectoris, angioplasty or aortic coronary artery shunt re-obstruction and restenosis, stroke, transient local exacerbation, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep vein thrombosis.
  • the present invention also provides a method for producing a compound according to the above aspect 1 or a tautomer thereof, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises subjecting a compound of the formula (II) to amination.
  • a method for producing a compound according to the above aspect 1 or a tautomer thereof, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof which comprises subjecting a compound of the formula (II) to amination.
  • the present invention also provides the compound of the formula (I) according to any one of the above aspects 1-13, the tautomer thereof, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned technique
  • the pharmaceutical composition of the regimen is prepared for the prevention and/or treatment of a factor Xa positive affecting disease in the case of a low risk of bleeding (for example, in the case of a lower risk of bleeding with apixaban)
  • the disease is, for example, selected from thromboembolism, and disseminated intravascular coagulation; for example, the disease is selected from the group consisting of myocardial infarction, angina pectoris, angioplasty, or aortic coronary artery shunt Obstruction and restenosis, stroke, transient localized episodes, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, or deep vein thrombosis.
  • Geometric isomers may be present in the present compounds.
  • the compounds of the invention may contain a carbon-carbon double bond or a carbon-nitrogen double bond in the E or Z configuration, wherein the term “E” represents a higher order substituent on the opposite side of the carbon-carbon or carbon-nitrogen double bond, the term “Z” represents a higher order substituent on the same side of the carbon-carbon or carbon-nitrogen double bond (determined using the Cahn-Ingold Prelog precedence rule).
  • the compounds of the invention may also exist in the form of a mixture of "E” and "Z” isomers. Substituents around a cycloalkyl or heterocycloalkyl group are referred to as cis or trans configurations.
  • the compounds of the invention may contain asymmetrically substituted carbon atoms in the R or S configuration, wherein the terms "R” and "S” are as defined by IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13. -10 is defined.
  • Compounds with asymmetrically substituted carbon atoms (having equal numbers of R and S configurations) are racemic at those carbon atoms.
  • An atom having an excess of one configuration (relative to the other) provides a higher number of such configurations, preferably an excess of about 85% to 90%, more preferably an excess of about 95% to 99%, and even more preferably an excess of greater than about 99%.
  • the invention includes racemic mixtures, relative and absolute stereoisomers, and mixtures of relative and absolute stereoisomers.
  • the compound of the present invention containing a NH, C(O)NH 2 , OH or SH moiety may have a prodrug-forming moiety attached thereto.
  • the moiety forming the prodrug is removed by metabolic processes and the compound having a free hydroxyl group, amino group or carboxylic acid is released in vivo.
  • Prodrugs are useful for modulating the pharmacokinetic properties of a compound, for example, solubility and/or hydrophobicity, absorption in the gastrointestinal tract, bioavailability, tissue permeability, and clearance.
  • Prodrugs are derivatives of designed active drugs that can improve certain defined, undesirable physical or biological properties. Physical properties are usually related to solubility (too high or insufficient lipid or water solubility) or stability, while problematic biological properties include too fast metabolism or poor bioavailability, which may itself be related to physicochemical properties.
  • Prodrugs are generally prepared as follows: a) forming esters, half esters, carbonates, nitrates, amides, hydroxamic acids, carbamates, imines, Mannich bases, phosphates, phosphates and Enamine, b) functionalize the drug with azo, glycoside, peptide and ether functional groups, c) use of the drug's aminal, hemiacetal, polymer, salt, complex, phosphoramide, acetal, half Acetal and ketal forms. See, for example, Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp.
  • Esters can be prepared from substrates containing hydroxyl or carboxyl groups using conventional methods known to those skilled in the art. A typical reaction for these compounds is to replace one hetero atom with another.
  • the amide can be prepared in a similar manner from a substrate containing an amino group or a carboxyl group. The ester can also react with an amine or ammonia to form an amide. Another way to prepare the amide is to heat the carboxylic acid together with the amine.
  • the compounds of the present invention may exist in isotopically traced or enriched form, containing one or more atoms having atomic or mass numbers different from the atomic mass or mass of the largest amount of atoms found in nature.
  • An isotope can be a radioactive or non-radioactive isotope.
  • Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine and iodine include, but are not limited to: 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl and 125 I.
  • Compounds containing other isotopes of these and/or other atoms are within the scope of the invention.
  • tautomer refers to a functional group isomer that is produced by the rapid movement of an atom in two positions in a molecule, which can be converted to each other, usually reaching a state in a certain state.
  • optical isomer refers to a substance having the same molecular structure, similar physicochemical properties, but different optical rotation.
  • salt as used herein is selected from the group consisting of: hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfite, phosphate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, tartrate, malic acid. Salt, fumarate, citrate, etc.
  • C 1-6 alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl. , isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • C 2-6 alkenyl refers to a straight or branched chain unsaturated hydrocarbon group containing from 2 to 6 carbon atoms and containing at least one double bond, including but not limited to vinyl, 1- Propylene, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl refers to a straight or branched chain unsaturated hydrocarbon group containing from 2 to 6 carbon atoms and containing at least one triple bond, including but not limited to ethynyl, propynyl. , butynyl and the like.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • C1-6 alkoxy refers to " C1-6 alkyl-O-" wherein C1-6 alkyl is as defined above.
  • carbamoyl refers to the "NH 2 -CO-”.
  • C 2-6 alkylene refers to a divalent group formed by the loss of two hydrogen atoms from a C 2-6 alkane, including but not limited to 1,2-ethylene, 1,3 - propylene, 1,4-butylene, and the like.
  • C 0-6 alkyl is a collective term for a bond and "C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkoxy-C 0-6 alkyl refers to a C 0-6 alkyl group substituted by a C 1-6 alkoxy group
  • C 1-6 alkoxy-C 0 Alkyl means "C 1-6 alkoxy”.
  • (C 0-6 alkyl)(C 0-6 alkyl)NC 1-6 alkyl refers to a C 1-6 alkyl group substituted with an amino group, wherein the amino group is further A C 0-6 alkyl group which is independent of each other, and a C 0 alkyl group means that it is not substituted.
  • (C 2-6 alkylene)NC 1-6 alkyl is a C 1-6 alkyl group substituted by an amino group, wherein the N atom in the amino group is the same as the C 2 - The 6 alkylene group forms a saturated ring.
  • carbamoyl- C1-6 alkyl refers to a C1-6 alkyl group substituted with a carbamoyl group.
  • the term "5, 6 or 7 membered ring” refers to a ring containing 5, 6 or 7 ring atoms, said ring comprising at least one nitrogen atom as a ring atom, and in addition to the nitrogen atom, said The 5, 6 or 7 membered ring may further comprise 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, N and S; said 5, 6 or 7 membered ring comprising 0, 1, 2 or 3 Double bond; the 5, 6 or 7 membered ring may be substituted by an oxo group; the 5, 6 or 7 membered ring may be in the form of a monocyclic or bridged ring.
  • the 5, 6 or 7 membered ring includes, but is not limited to, pyrrole, dihydropyrrole, pyrrolidine, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, morpholine, piperazine, azepane, 2- Azabicyclo[2.2.1]heptane and the like.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention, or a tautomer thereof, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be suitably used in an orally administered form such as granules, tablets or capsules, and parenteral injections include intravenous, subcutaneous, intramuscular, intrathecal, or infusion forms such as sterile solutions, suspensions. Or an emulsion, a topical application form such as an ointment or cream, or a rectal administration form such as a suppository.
  • parenteral injections include intravenous, subcutaneous, intramuscular, intrathecal, or infusion forms such as sterile solutions, suspensions.
  • an emulsion, a topical application form such as an ointment or cream
  • a rectal administration form such as a suppository.
  • the above composition can be prepared by a conventional method using a conventional excipient.
  • the present invention provides a compound of the present invention, or a tautomer thereof, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for preparation For treatment Use in the prevention and/or treatment of a medicament for inhibiting the positive effects of factor Xa on a disease.
  • the disease is, for example, selected from thromboembolism and disseminated intravascular coagulation.
  • the disease is selected from the group consisting of myocardial infarction, angina pectoris, angioplasty or aortic coronary artery shunt re-obstruction and restenosis, stroke, transient local exacerbation, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep vein thrombosis form.
  • the present invention provides a method for producing a compound of the present invention or a tautomer thereof, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the formula (II)
  • the compound is subjected to amination to give a compound of formula (I):
  • the compounds of the invention have a good antithrombotic effect and a lower risk of bleeding. These effects can be confirmed by the following biological activity studies.
  • Buffer 50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, pH 8.3
  • Example section Example number The ratio of the IC50 value of the compound of the invention to the IC50 value of apixaban B twenty one less than 1 B 26 less than 1 B 29 less than 1 B 32 less than 1
  • Arteriovenous bypass tube homemade. It includes the following parts: the middle thick tube is a human infusion tube, the length is 8cm, and the two sides of the thin tube are disposable venous blood collection needles, each 10cm long.
  • the middle thick tube was fixed with a 6 cm long surgical line in the direction of the common carotid artery and weighed in advance.
  • the arteriovenous bypass tube was filled with 3.125 U/ml heparin physiological saline solution.
  • thrombus inhibition rate was calculated by comparison with the thrombus weight of the solvent control group.
  • test compound inhibited the venous bypass thrombosis in rats by more than 60% (preferably more than 70%), and both had strong inhibitory activity.
  • the starting compounds are synthesized by the methods described herein or are commercially available and are purchased from the following manufacturers: BEHRINGER, Beijing Yinuokai Technology Co., Ltd., Aladdin Reagent, Alfa Aisha, Suiyuan Chemical Technology ( Shanghai Co., Ltd.
  • Compound A is a raw material which is commercially available.
  • Compound C1 and Compound C2 are commercially available.
  • Step 1 Preparation of compound F-b, same as method 1.
  • Step 2 Preparation of compound F-c, same as method 1.
  • reaction flask In 50 ml reaction flask was charged compound Fa (e.g. 20.0 mmol) alkylamine (e.g. methylamine or isopropylamine) aqueous solution (e.g., 60.0 mmol) and K 2 CO 3 (e.g., 5.5 g, 39.8 mmol Molar), then add DMF (eg 30 ml). The resulting mixture was heated to 50 ° C and reacted for 4 hours. After the reaction was completed, the resulting mixture was cooled to room temperature, and purified water was added thereto. The resulting mixture was filtered to give the product in a yield of about 80%.
  • Fa e.g. 20.0 mmol
  • alkylamine e.g. methylamine or isopropylamine
  • K 2 CO 3 e.g., 5.5 g, 39.8 mmol Molar
  • Compound II (e.g., 0.45 mmol) is added to a sealed tube and then ethylene glycol (e.g., 10 mL) is added. The resulting mixture was stirred. The ammonia gas was then introduced into the sealed tube for 0.5 hours. The sealed tube was sealed and heated to 120 ° C for 3 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature and poured into cold water, a solid precipitated, filtered, and dried to give the title compound.
  • ethylene glycol e.g. 10 mL
  • the present invention also provides the following compounds 1-35 which correspond to the compounds of Examples 1-35, respectively.
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 2-(4-iodophenylamino)-2-oxoethyl (methyl)carbamate
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 2-(4-iodophenylamino)ethyl (methyl)carbamate
  • tert-Butyl 2-(4-iodophenylamino)-2-oxoethyl(methyl)carbamate (2.0 g, 5.12 mmol) was dissolved in THF (20 mL). The resulting mixture was cooled to 0 ° C, and a borane tetrahydrofuran solution (16 ml) was added dropwise. After the completion of the dropwise addition, the resulting mixture was heated to 50 ° C, and the reaction was stirred for 14 hours. The resulting mixture was then cooled to about 0 ° C, and methanol (0.82 g, 25.6 mmol) was added. The resulting mixture was heated to 80 ° C and stirred for 2 hours.
  • the obtained mixture was concentrated, and n-butanol (10 ml) and toluene (40 ml) were added to the obtained concentrate.
  • the resulting mixture was stirred at 80 ° C for 14 hours. Will get The resulting mixture was concentrated to give a crude material.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol: 50:1) to yield 3.9 g of the desired compound as a desired compound (yield: 57.7%).
  • Step 1 Preparation of (4-bromo-2-hydroxyphenyl)(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)methanone
  • N-(1-Methyl-1H-pyrazol-5-yl)formyl-3-bromoaniline (1.0 g, 3.6 mmol) was dissolved in THF (20 mL).
  • LiAlH 4 (0.35 g, 9 mmol) was added portionwise under ice bath. The resulting mixture was stirred at 40 ° C for 14 hours after the addition was completed. After the reaction was completed, water was added to the obtained mixture to quench the reaction. The resulting mixture was then extracted with ethyl acetate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure to give a white solid (yel.
  • N-Phenyl-2-pyrrolidone (5.0 g, 31 mmol), NIS (10.4 g, 46 mmol), cesium carbonate (340 mg), and acetic acid (100 mL) were sequentially added to the reaction flask at room temperature. The resulting mixture was warmed to 100 ° C and reacted for 4 hours. Then, the resulting mixture was poured into water (650 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic phase was washed with a saturated aqueous The obtained filtrate was concentrated to give 6.15 g of a brown solid (yield: 69.1%).
  • m-Nitrobenzyl alcohol (3.3 g, 21.5 mmol), ethyl bromide (3.5 g, 32.3 mmol) and potassium hydroxide (2.4 g, 43.0 mmol) were added to DMSO (20 mL) at room temperature. . After the addition was completed, the resulting mixture was stirred and reacted at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added thereto, and the mixture was stirred and allowed to stand for liquid separation. The aqueous phase was extracted with EtOAc.
  • Preparation 22 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole[3 , 4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazinyl)acetate
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ester
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(N-tert-butoxycarbonyl-3-dimethylaminopropylamino)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-tert-butoxycarbonyl-4-iodoaniline (930 mg, 2.30 mmol), 1-(4-methoxyphenyl)- Ethyl 7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate (604 mg, 1.92 mmol), potassium carbonate (530 mg, 3.83 mmol), 1,10-phenanthroline (138 mg, 0.77 mmol) and Cuprous iodide (73 mg, 0.38 mmol) was dispersed in dimethyl sulfoxide (10 mL).
  • the resulting mixture was warmed to 120 ° C under a nitrogen atmosphere, and the reaction was stirred for 14 hours. After the reaction was completed, the obtained mixture was cooled and poured into ice water (50 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure to give a crude material.
  • Step 4 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(N-tert-butoxycarbonyl-3-dimethylaminopropylamino)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 5 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-(N,N-dimethylamino)propylamino)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)propoxy)phenyl)-7-oxo Generation of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)propoxy)phenyl)-7-oxo Generation-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-(N-methylamino)propoxy)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-fluoro-4-((N-tert-butoxycarbonyl-N-methoxyethyl)amino)phenyl)-7- Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • N-tert-Butoxycarbonyl-N-methoxyethyl-4-bromo-2-fluoroaniline (862 mg, 2.48 mmol), 1-(4-methoxyphenyl)-7, at room temperature -oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (600 mg, 1.91 mmol), potassium carbonate (1050 mg, 7.62 Millimol), potassium iodide (700 mg, 4.22 mmol), cuprous iodide (145 mg, 0.76 mmol) and N,N'-dimethylethylenediamine (84 mg, 0.95 mmol) in dimethyl In the sulfoxide (10 ml).
  • the resulting mixture was warmed to 120 ° C under a nitrogen atmosphere and stirred overnight. After dropping to room temperature, the resulting mixture was poured into ice water (50 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure to give a crude material. The obtained crude product was purified to silica gel column chromatography (Dm.
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-fluoro-4-((N-tert-butoxycarbonyl-N-methoxyethyl)amino)phenyl)-7- Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-fluoro-4-((2-methoxy)ethylamino)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methyl-4-(4-(N-tert-butoxycarbonylamino)butyryl)phenyl)-7-oxo Generation of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • the resulting mixture was heated to 120 ° C under a nitrogen atmosphere, and the reaction was stirred for 14 hours. After dropping to room temperature, the resulting mixture was poured into ice water (40 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The resulting organic phase was concentrated under reduced pressure to give a crude material. The obtained crude product was purified to silica gel column chromatography (dichloromethanol:methanol: 50:1).
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methyl-4-(4-(N-tert-butoxycarbonylamino)butyryl)phenyl)-7-oxo Generation-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methyl-4-(4-aminobutyryl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7 -tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-ethylamino-4-propoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-ethylamino-4-propoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-(N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino)ethylamino)phenyl)-7-oxo Generation of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-(N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino)ethylamino)phenyl)-7-oxo Generation-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-(N-methylamino)ethylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Example 7 1-(4-Methoxyphenyl)-6-(3-chloro-4-((4-oxo)pentyloxy)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-chloro-4-((4-oxo)pentyloxy)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-chloro-4-((4-oxo)pentyloxy)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7- Ethyl tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7- Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(2-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-7-oxo- Ethyl 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(2-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-7-oxo- 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(2-piperazin-1-ylethyl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7- Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methoxy-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)methylphenyl)-7-oxo Generation of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methoxy-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)methylphenyl)-7-oxo Generation-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methoxy-4-(piperazin-1-yl)methylphenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methyl-4-((4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)formyl)phenyl)-7- Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methyl-4-((4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)formyl)phenyl)-7- Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methyl-4-(piperazin-1-ylformyl)benzene -7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(phenoxyethylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H- Pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid
  • N-(3-bromophenyl)-2-phenoxyethylamine (2.0 g, 6.8 mmol), 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4, at room temperature 5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (2.1 g, 6.8 mmol), K 3 PO 4 (5.0 g, 23.5 mmol), CuI (260 mg, 1.36 mmol) and dimethylethylenediamine (250 mg, 2.8 mmol) were dissolved in DMSO (30 mL). After the nitrogen exchange, the resulting mixture was warmed to 120 ° C, and the reaction was stirred for 14 hours.
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(phenoxyethylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H- Ethyl pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(phenoxyethylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H- Pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl))amino)phenyl)-7- Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl))amino)phenyl)-7- Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl))amino)phenyl)-7- Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(N-(3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)aminemethyl)phenyl)-7-oxo Generation of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(3-(N-(3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)aminemethyl)phenyl)-7-oxo Generation-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(acetoxy)-n-butyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyridyl Ethylzolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • the resulting organic phase was concentrated under reduced pressure to give a crude material.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (dichlorodiethyldiethyldiethyldiethyldiethyldiethyldiethyldiethyldiethyldiethyldiaminediethyldiethyldiethyldiethyldiaminediaminediethyldiethyldiaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediaminediamine
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(acetoxy)-n-butyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyridyl Zoxa[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(methylsulfonyloxy) n-butyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 4 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-1-yl)butyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(isobutyryl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyridyl Ethylzolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(isobutyryl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyridyl Zoxa[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7- Ethyl tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7- Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Example 18 1-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)hydrazinyl)acetate
  • Step 2 Preparation of 1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- Ethyl 3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(2-methoxypyridin-5-yl)hydrazinyl) ethyl acetate
  • Step 2 Preparation of 1-(2-methoxypyridin-5-yl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3 -ethyl formate
  • Step 3 Preparation of 1-(2-methoxypyridin-5-yl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(2-methoxypyridin-5-yl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(3-difluoromethoxyphenyl)hydrazinyl) ethyl acetate
  • Step 3 Preparation of 1-(3-difluoromethoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(3-difluoromethoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)hydrazinyl)acetate
  • Step 3 Preparation of 1-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(2-methyl-4-methoxyphenyl)hydrazinyl) ethyl acetate
  • Step 3 Preparation of 1-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4, Ethyl 5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 4 Preparation of 1-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4, 5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(2-methoxypyridin-3-yl)hydrazinyl) ethyl acetate
  • Step 2 Preparation of 1-(2-methoxypyridin-3-yl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3 -ethyl formate
  • Step 3 Preparation of 1-(2-methoxypyridin-3-yl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(2-methoxypyridin-3-yl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(2-difluoromethoxyphenyl)hydrazinyl)acetate
  • 2-Difluoromethoxyaniline (24.0 g, 0.15 mol) was added to water (120 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred and cooled to -5 to 0 °C. Concentrated hydrochloric acid (40 ml), sodium nitrite solution (66 ml), ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate (25.2 g, 0.15 mol) in ethanol (120 ml) was added to the mixture. And an aqueous solution of sodium acetate (36.9 g, 0.45 mol) (360 ml). After the completion of the dropwise addition, the resulting mixture was stirred at low temperature for 0.5 hour.
  • Step 3 Preparation of 1-(2-difluoromethoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(2-difluoromethoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(4-(2-ethoxy-2-oxo)ethoxyphenyl)hydrazinyl) ethyl acetate
  • Step 2 Preparation of 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [ Ethyl 3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)- Ethyl 7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 4 Preparation of 1-(4-(2-oxo-2-aminoethoxy)phenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7 -oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)hydrazinyl)acetate
  • Step 2 Preparation of 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine- Ethyl 3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-oxo-1H-pyrrolidin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4 ,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-oxo-1H-pyrrolidin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4 ,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Example 28 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(N-methyl-N-isobutyrylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(N-methyl-N-isobutyrylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6, Ethyl 7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • N-methyl-N-isobutyryl-4-iodoaniline (1.00 g, 3.3 mmol), 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5, at room temperature ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (0.95 g, 3.0 mmol), 1,10-phenanthroline (0.25 g, 1.41) Millimol), potassium carbonate (0.87 g, 6.3 mmol) was added to DMSO (5 mL). The resulting mixture was stirred for 12 hours under a nitrogen atmosphere at 120 °C. The resulting mixture was poured into ice water (50 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic phase was concentrated under reduced pressure to give a crude material. The obtained crude product was purified by prep-HPLC to yield 0.15 g (yield: 10.2%).
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(N-methyl-N-isobutyrylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(3-fluoro-4-ethoxyphenyl)hydrazinyl)acetate
  • Step 3 Preparation of 1-(3-fluoro-4-ethoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-one-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 1-(3-fluoro-4-ethoxyphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(6-bromohexanoyl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • 6-Bromohexanoic acid (2.02 g, 10.4 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (0.20 g, 1.64 mmol), 1-(4-methoxyphenyl)- 6-(4- Aminophenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (4.00 g, 9.8 mmol) was added to In methyl chloride (40 ml). The resulting mixture was stirred and reacted at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, the obtained mixture was evaporated. (Yield 47.2%).
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-oxoazepane-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2-oxoazepan-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-chloro-2-(2-(3-ethoxymethylphenyl) fluorenyl) ethyl acetate
  • Step 3 Preparation of 1-(3-ethoxymethylphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6, Ethyl 7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
  • Step 4 Preparation of 1-(3-ethoxymethylphenyl)-6-(4-(piperidin-2-oxo-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-methyl-2-oxopyridin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(3-methyl-2-oxopyridin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(4-methyl-2-oxopyridin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(4-methyl-2-oxopyridin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(carboxyethylcarbonylamino)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H -pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • 1,4-Succinic acid (2.4 g, 20 mmol), EDCI (11.4 g, 60 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (0.4 g, 3.3 mmol), 1-(4-Methoxyphenyl)-6-(4-aminophenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]
  • Ethyl pyridine-3-carboxylate (8.2 g, 20 mmol) was added to dichloromethane (60 mL). The resulting mixture was stirred and reacted for 3 hours at room temperature.
  • Step 2 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-(4-amino-4-carbonylbutyryl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7- Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide

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Abstract

式（I）化合物，其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐，及包含上述化合物的药物组合物。上述化合物具有抑制Xa因子正性影响的活性，可用于制备在低出血风险的情况下预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物。

Description

吡唑并[3，4-c]吡啶类衍生物 技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类新的吡唑并[3，4-c]吡啶类衍生物、包含其的药物组合物、其制备方法、及其作为药物的应用。
背景技术
血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血、缺氧及坏死等一系列病理过程。常见的血栓病包括心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓形成、肺栓塞以及外周动脉血栓栓塞，严重危害人民生命及生活质量。冠心病是血栓类疾病中重要一类，包括心梗和心绞痛。中国每年约有80-150万人新得冠心病。冠心病的病死率占第四位，而脑血管病病死率占第二位。另外，虽然没有系统关于深静脉血栓发病率的统计，但是按照初步估计，我国深静脉血栓患者达到百万，而且随着人民生活水平的提高，全国平均寿命的显著提高，老年人在人口比例的逐步增大，深静脉血栓形成的发病率会逐渐增多，成为常见疾病。
血栓形成是由凝血因子和血小板两个系统的激活引起的。凝血因子是参与血液凝结的一系列蛋白质组分。这些蛋白在血管出血时或者病理条件下被激活，和血小板粘连在一起形成血栓。体内有内源性及外源性两种凝血系统存在。前者是指血液与异常表面接触而激活凝血因子XII。后者则由于组织损伤释放凝血因子III，从而激活凝血因子VII。两者都能启动一系列连锁反应，并在凝血因子X处汇合，最后都导致凝血酶原的激活及纤维蛋白的形成。
近年来，肝素、阿司匹林、华法林抗栓治疗在临床上得到了广泛的应用。其中，华法林抑制了凝血因子VII、IV、X和凝血酶原的翻译后修饰成熟，从而有效阻止动脉和静脉中的血栓形成。但是华法林的使用受到了相当大的限制。使用华法林的患者需要监测和剂量调整，而且华法林起效慢，和其他药物以及日常饮食会有相互作用，影响药效。肝素也是抗血栓治疗中的主要药物。但是普通肝素口服不吸收，注射使用不方便。因此，更有效的口服抗血栓药物在中国会有很大的市场需求。
凝血因子X是一个抗血栓治疗比较好的靶点。第一，凝血因子X是处于凝血级联放大反应中凝血酶的上游，一个凝血因子X的分子能够激活上百个凝血酶分子。因此从理论上来讲，抑制凝血因子X比直接抑制凝血酶会更有效。第二，抑制凝血因子X不会影响已经被激活的凝血酶。可逆的凝血因子X抑制剂也有可能不会完全抑制凝血酶的产生，而小量的凝血酶就可以激活血小板支持 止血过程。因此抑制凝血因子X有可能比直接的凝血酶抑制剂会有相对小的出血不止副作用。这点在动物模型中也得到了证实。第三，非直接的凝血因子X抑制剂fondaparinux已经在临床上获得了成功，证明抑制凝血因子确实是抗血栓的有效手段。
凝血酶原向凝血酶的转换过程中，Xa因子是凝血瀑布中最重要的药物靶点。Xa因子抑制剂能紧密结合到Xa因子的活性部位，导致游离和与纤维蛋白结合的Xa因子失活而起到抗凝作用。与低分子量肝素相比，Xa因子抑制剂可显著减少静脉血栓的发生，且不增加出血发生率。与华法林相比，该类药物不但具有无需调整剂量、无需常规监测的方便，而且与食品和药物几乎不发生相互作用，可同时服用。
目前公开了一系列的Factor Xa抑制剂的专利申请，其中包括WO2001047919、WO2008006479、WO2007137801或WO2006047528等。另外国外市场上已有数种凝血因子X抑制剂，包括拜耳公司的Rivaroxaban，百时美施贵宝公司的Apixaban等。其中Apixaban是由BMS和Pfizer共同合作开发，是继Rivaroxaban后另一个口服直接Xa因子抑制剂，用于预防成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓，在欧盟已于2011年7月上市。
尽管Xa因子抑制剂的出血倾向比传统抗凝药要低，但是临床上主要的不良反应仍为出血，因此降低出血风险，改善治疗窗是该领域的研究热点。
尽管目前已经公开了一系列的抗血栓作用的Factor Xa抑制剂，但仍需要开发新的具有更好药效的且出血风险更低的药物。
发明内容
本发明提供了一种新的具有良好抗血栓效果的且出血风险更低的化合物。
具体来说，这样的化合物是下述技术方案1-13的化合物。
技术方案1.式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015088898-appb-000001
其中
X选自CH和N；
Z选自
Figure PCTCN2015088898-appb-000002
RNa和RNb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)N-C1-6烷基、(C2-6亚烷基)N-C1-6烷基或氨基甲酰基-C1-6烷基；或者
RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
其中
所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键；
RNc选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
RNd选自氢、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
RNe选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
RNf选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
前提是所述式(I)的化合物不包括如本申请权利要求中所排除的那些化合物。
技术方案2.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X是CH。
技术方案3.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z选自
Figure PCTCN2015088898-appb-000003
RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
其中
所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键。
技术方案4.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z选自：
Figure PCTCN2015088898-appb-000004
Figure PCTCN2015088898-appb-000005
技术方案5.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNc选自氢和甲基。
技术方案6.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNd选自C1-3烷氧基。
技术方案7.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNe选自氢、氯和氟。
技术方案8.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RNf选自氢、氯和氟。
技术方案9.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z选自
Figure PCTCN2015088898-appb-000006
RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
其中
所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键，
RNd选自C1-6烷氧基；
RNc、RNg、RNe和RNf中的至少一个不是氢。
技术方案10.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X是CH；
Z选自
Figure PCTCN2015088898-appb-000007
RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
其中
所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢和甲基，
所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3 或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键，
RNd选自乙氧基；
RNc、RNg、RNe和RNf中的至少一个不是氢。
技术方案11.前述技术方案中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X是CH；
Z选自
Figure PCTCN2015088898-appb-000008
RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
其中
所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢和甲基，
所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，，
所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键，
RNd选自乙氧基；
RNc是甲基。
技术方案12.前述技术方案10或11的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z选自：
Figure PCTCN2015088898-appb-000009
Figure PCTCN2015088898-appb-000010
技术方案13：下列化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015088898-appb-000011
Figure PCTCN2015088898-appb-000012
Figure PCTCN2015088898-appb-000013
Figure PCTCN2015088898-appb-000014
Figure PCTCN2015088898-appb-000015
Figure PCTCN2015088898-appb-000016
本发明还提供了一种新的具有良好抗血栓效果的且出血风险更低的药物组合物，其包括上述技术方案1-13中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了上述技术方案1-13中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，或上述技术方案所述的药物组合物在制备用于治疗预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途；其中所述的疾病例如选自血栓栓塞、和弥散性血管内凝血；例如，所述的疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明还提供了一种如上述技术方案1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体及其药学可接受的盐的制备方法，包括将式(II)化合物进行氨化得到式(I)化合物：
Figure PCTCN2015088898-appb-000017
本发明还提供了上述技术方案1-13中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，或上述技术方案所述的药物组合物在制备用于在低出血风险的情况下(例如，在以比阿哌沙班具有更小的出血风险的情况下)预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途；其中所述的疾病例如选自血栓栓塞、和弥散性血管内凝血；例如，所述的疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
具体实施方式
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧的更高顺序取代基，术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基(利用Cahn-Ingold Prelog优先规则确定)。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。将环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。
本发明的化合物在R或S构型中可以含有不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10所定义。具有不对称取代的碳原子的化合物(具有相等数量的R和S构型)在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型(相对于另一个)的原子使该构型存在更高数量，优选过量大约85％-90％，更优选过量大约95％-99％，更加优选过量大于大约99％。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体和相对与绝对立体异构体的混合物。
含有NH、C(O)NH2、OH或SH部分的本发明的化合物可以具有与其连接 的形成前体药物的部分。通过代谢过程除去形成前体药物的部分，并且体内释放具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。前体药物可有效用于调节化合物的药物动力学性能，例如，溶解度和/或疏水性，在胃肠道中的吸收，生物利用率，组织渗透性和廓清率。
前体药物是设计的活性药物的衍生物，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。
前体药物通常如下制备：a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱、磷酸盐、磷酸酯和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团使药物功能化，c)使用药物的缩醛胺、半缩醛胺、聚合物、盐、复合物、磷酰胺、乙缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如，参见Andrejus Korolkovas`s，″Essentials of Medicinal Chemistry″，John Wiley-Interscience Publications，John Wiley and Sons，New York(1988)，pp.97-118，本文结合其所有内容作为参考。酯可以利用本领域技术人员已知的一般方法、由含有羟基或羧基的的底物来制备。这些化合物的典型反应是用另一个原子替代一个杂原子的取代。酰胺可以用类似的方式、由含有氨基或羧基的底物来制备。酯还可以与胺或氨反应，形成酰胺。制备酰胺的另一种方式是将羧酸和胺一起加热。
本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H，3H，13C，14C，15N，18O，32P，35S，18F，36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
本文使用的术语“互变异构体”指的是因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，它们之间可以互相转变，通常在某一状态下会达到一种平衡状态，以其中某一种形式为主存在，如烯醇式和酮式互变异构体。
本文使用的术语“光学异构体”指的是分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。
本文使用的术语“盐”选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等。
在本文中，术语“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
在本文中，术语“C2-6烯基”是指含2-6个碳原子且至少含有1个双键的的 直链或支链不饱和烃基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
在本文中，术语“C2-6炔基”是指含2-6个碳原子且至少含有1个三键的直链或支链不饱和烃基团，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
在本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本文中，术语“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，其中C1-6烷基是如上所述的。
在本文中，术语“氨基甲酰基”是指“NH2-CO-”。
在本文中，术语“C2-6亚烷基”是指由C2-6烷烃失去两个氢原子所形成的二价基团，包括但不限于1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。
在本文中，术语“C0-6烷基”是键和“C1-6烷基”的统称。
在本文中，术语“C1-6烷氧基-C0-6烷基”是指被C1-6烷氧基取代的C0-6烷基，C1-6烷氧基-C0烷基是指“C1-6烷氧基”。
在本文中，术语“(C0-6烷基)(C0-6烷基)N-C1-6烷基”是指被氨基取代的C1-6烷基，其中所述的氨基进一步被两个彼此独立的C0-6烷基取代，C0烷基取代意味着没有被取代。
在本文中，术语“(C2-6亚烷基)N-C1-6烷基”是被氨基取代的C1-6烷基，其中所述的氨基中的N原子与所述的C2-6亚烷基形成饱和环。
在本文中，术语“氨基甲酰基-C1-6烷基”是指被氨基甲酰基取代的C1-6烷基。
在本文中，术语“5、6或7元环”是指含5、6或7个环原子的环，所述环至少包含一个氮原子作为环原子，并且除该氮原子以外，所述的5、6或7元环还可以包含0、1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子；所述的5、6或7元环包含0、1、2或3个双键；所述的5、6或7元环可以被氧代基团取代；所述的5、6或7元环可以是单环或桥环的形式。所述的5、6或7元环包括但不限于吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷等。
在本发明的又一方面中，本发明提供了一种药用组合物，其包括本发明所述的化合物、或其互变异构体、光学异构体及其药学可接受的盐。
本发明的药物组合物可以适用于口服施用形式如颗粒剂、片剂或胶囊，非肠道注射包括静脉、皮下注射、肌内注射、鞘内注射、或输液的形式如无菌溶液、悬浮液或乳液，局部施用形式如软膏剂或霜剂，或为直肠施用形式如栓剂，一般地，上述组合物可以采用常规赋形剂通过常规方法制备。
在本发明的又一方面中，本发明提供一种本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体及其药学可接受的盐，或所述的药物组合物在制备用于治疗 预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途。所述的疾病例如选自血栓栓塞、弥散性血管内凝血。例如，所述的疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
在本发明的又一方面中，本发明还提供了一种本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体及其药学可接受的盐的制备方法，包括将式(II)化合物进行氨化得到式(I)化合物：
Figure PCTCN2015088898-appb-000018
本发明的化合物具有良好的抗血栓效果且出血风险更低。这些效果可以由以下的生物活性研究证实。
I.体外抗Factor Xa活性测定试验
试验材料：
酶：Factor Xa酶(MERK公司生产)
底物：CS-11(22)(Hyphen公司生产)
缓冲液：50mM TrisHCl，150mM NaCl，PH8.3
试验方法：
96孔板中，每孔中加入反应缓冲液100μl，每孔加入用反应缓冲液稀释的不同浓度的药物50μl，每孔加入用反应缓冲液稀释为0.1U/ml的Factor Xa酶50μl，反应15min，加入2.5mg/ml底物CS-11(22)50μl，加入底物震荡后用酶标仪在405nm处于37℃测定光密度值(OD)，每30秒测定1次，连续测定30min。采用bliss法求得IC50值。
对本发明化合物进行了上述抗Factor Xa活性测定试验，试验结果见下表。
实施例部分 实施例编号 本发明化合物的IC50值/阿哌沙班的IC50值的比值
B 21 小于1
B 26 小于1
B 29 小于1
B 32 小于1
B 33 小于1
A 3 小于1
A 16 小于1
A 17 小于1
A 19 小于1
A 27 小于2
A 28 小于1
A 29 小于2
A 30 小于2
A 31 小于1
A 32 小于1
A 33 小于1
A 34 小于1
A 35 小于2
A 36 小于1
A 37 小于1
A 38 小于1
A 39 小于1
A 40 小于1
A 47 小于1
A 48 小于1
A 50 小于1
A 51 小于1
II.出血时间测定-对大鼠断尾出血的影响
取SD雄性大鼠，随机分组给药，给药后将大鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉，于给药后0.5-4小时(药代的Tmax)，分别用手术刀将大鼠尾尖3毫米处横断，置于37℃水中，直至血液自然停止(30秒内不流血为标准)，计算出血时间，通过与溶剂对照组出血时间比较求出出血时间延长倍数。实验结果如下所示。
Figure PCTCN2015088898-appb-000019
Figure PCTCN2015088898-appb-000020
III.大鼠动静脉旁路血栓试验
动静脉旁路管，自制。包括以下几部分：中间的粗管为人用输液器管，长8cm，两边细管为一次性静脉采血针管，各长10cm。中间粗管靠颈总动脉方向固定一个长6cm的4号手术线，预先称重。以3.125U/ml肝素生理盐水溶液充满动静脉旁路管。
取雄性SD大鼠，给药后将大鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉，仰位固定，分离出右侧颈总动脉和左侧颈外静脉。颈总动脉远心端结扎、近心端结扎动脉夹。将针头插入颈总动脉，固定。再将管的另一端插入右颈外静脉。手术完成后(给药后2-4h)，开放血流，血液从右侧颈总动脉流至聚乙烯管内，再返流入左颈外静脉。15min后阻断血流，迅速取出线，随后将线60℃烘4h称血栓重。通过与溶剂对照组血栓重量比较计算血栓抑制率。
实验结果：试验化合物对大鼠静脉旁路血栓形成抑制率均大于60％(优选为大于70％)，均具有较强的抑制活性。
Figure PCTCN2015088898-appb-000021
实施例
在以下的实施例部分中，举例说明本发明化合物的制备方法。原料化合物是通过本文中所述的方法合成的或者是市售可得的，并且购自以下厂家：百灵威、北京伊诺凯科技有限公司、阿拉丁试剂、阿法爱莎、韶远化学科技(上海)有限公司。
在以下的实施例部分中，所使用的缩写具有下述含义。
Boc       叔丁氧基羰基
DCM       二氯甲烷
DEAD      偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA     N，N-二异丙基乙基胺
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
EA        乙酸乙酯
EDCI      1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HOBt      羟基苯并三唑
MeOH      甲醇
PE        石油醚
THF       四氢呋喃
NIS       N-碘代丁二酰亚胺
Prep-HPLC 制备型高效液相色谱
第A部分
(1)按照下述流程，制备化合物C1至化合物C6。
Figure PCTCN2015088898-appb-000022
化合物 X R3
C1 H CH3
C2 H Et
C3 F CH3
C4 F Et
C5 F i-Pr
C6 Cl Et
化合物A为原料，其是市售可得的。
化合物B的制备：在反应瓶中加入原料A(例如61.8毫摩尔)、溴代烷(例如154.6毫摩尔)、三乙胺(例如154.6毫摩尔)和乙腈(例如80毫升)。在添加完成后，将所得的混合物升温至50℃，并且搅拌反应6小时。在反应完成后，将所得的混合物浓缩，向其中加入纯化水和乙酸乙酯。将所得的混合物搅拌萃取，分出有机相，浓缩得油状物，收率＞95％。
化合物C1和化合物C2是市售可得的。
化合物C3至C6的合成：在反应瓶中加入原料B(例如59.5毫摩尔)、Pd/C(例如3.0克)和甲醇(例如200毫升)。在室温下在常压将所得的混合物氢化反应2小时。在反应完成后，将所得的混合物过滤。将滤液减压浓缩，得到油状产品，收率约为95％。
(2)化合物F的制备：按照下述方法一至方法四，制备下述化合物F，即化合物F1-F51。
Figure PCTCN2015088898-appb-000023
化合物F
Figure PCTCN2015088898-appb-000024
Figure PCTCN2015088898-appb-000025
Figure PCTCN2015088898-appb-000026
Figure PCTCN2015088898-appb-000027
Figure PCTCN2015088898-appb-000028
Figure PCTCN2015088898-appb-000029
方法一
Figure PCTCN2015088898-appb-000030
步骤1：制备化合物F-b
在50毫升的反应瓶中加入化合物G(例如40.0毫摩尔)和叔丁醇钾(例如40.0毫摩尔)，然后加入DMF(例如30毫升)。在0℃将所得的混合物搅拌1小时，然后向其中加入化合物F-a(例如20.0毫摩尔)。将所得的混合物加热至90℃，反应6小时。在反应完成后，冷至室温，向其中加入纯化水和乙酸乙酯，分离有机相，浓缩得产品，收率约70％。
步骤2：制备化合物F-c
在50毫升的反应瓶中加入化合物F-b(例如10.0毫摩尔)、Pd/C(例如0.5克)和甲醇(例如20毫升)。在室温下在常压将所得的混合物氢化反应4小时。在反应完成后，将所得的混合物过滤。将滤液减压浓缩，得油状产品，收率＞98％。
步骤3：制备化合物F
在50毫升的反应瓶中加入化合物F-c(例如8.0毫摩尔)、纯化水(例如10毫升)和浓HCl(例如，1.7毫升，20.0毫摩尔)。将所得的混合物搅拌降温到0至5℃。保持温度为0至5℃，向所得的混合物中滴加亚硝酸钠水溶液(例如10毫升)。在滴加完成后，保温搅拌20分钟。然后向所得的反应物中加入NaI(例如，2.99克，20.0毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。在反应完成后，向所得的混合物中加入乙酸乙酯，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得产品，收率约80％。
方法二
Figure PCTCN2015088898-appb-000031
步骤1：制备化合物F-b，同方法一。
步骤2：制备化合物F-c，同方法一。
步骤3：制备化合物F
在50毫升的反应瓶中加入化合物F-c(例如8.0毫摩尔)、纯化水(例如10毫升)和浓HCl(例如，1.7毫升，20.0毫摩尔)。将所得的混合物搅拌降温到0至5℃。保持温度为0至5℃，向所得的混合物中滴加亚硝酸钠水溶液(例如10毫升)。在滴加完成后，保温搅拌20分钟。然后向所得的反应物中加入NaI(例如，2.99克，20.0毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。在反应完成后，向所得的混合物中加入乙酸乙酯，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，过滤。向滤液中加入三氟乙酸(例如10.0毫摩尔)，在室温下搅拌所得的混合物4小时。向所得的混合物中加水萃取，有机相减压浓缩得产品，收率约80％。
方法三
Figure PCTCN2015088898-appb-000032
步骤1：制备化合物F-d
在50毫升反应瓶中加入化合物F-a(例如20.0毫摩尔)、烷基胺(例如甲基胺或异丙基胺)水溶液(例如60.0毫摩尔)和K2CO3(例如，5.5克，39.8毫摩尔)，然后加入DMF(例如30毫升)。将所得的混合物加热至50℃，反应4小时。在反应完成后，将所得 的混合物冷却至室温，向其中加入纯化水。所得的混合物经过滤得产品，收率约80％。
步骤2：制备化合物F-e
在50毫升的反应瓶中加入化合物F-d(例如5.0毫摩尔)、三乙胺(例如1.0毫摩尔)和二氯甲烷(例如20毫升)。将所得的混合物冷却至0℃，向其中滴加化合物G(例如6.0毫摩尔)。在滴加完成后，在室温下将所得的混合物搅拌1小时，向反应液中加入5％碳酸钠溶液(例如40毫升)，分离有机相，有机相浓缩得到产品，收率约90％。
步骤3：制备化合物F-f
在50毫升的反应瓶中加入化合物F-e(例如3.8毫摩尔)、Pd/C(例如0.2克)和甲醇(例如20毫升)。在室温下在常压将所得的混合物氢化反应4小时，在反应完成后，将所得的混合物过滤。将滤液浓缩得产品，收率＞95％。
步骤4：制备化合物F
在50毫升的反应瓶中加入化合物F-f(例如3.9毫摩尔)、纯化水(例如10毫升)和浓HCl(例如，0.8毫升，9.6毫摩尔)。将所得的混合物搅拌降温到0至5℃。保持温度为0至5℃，向所得的混合物中滴加亚硝酸钠水溶液(例如10毫升)。在滴加完成后，保温搅拌20分钟。然后向所得的混合物中加入NaI(例如1.17克，7.8毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。在反应完成后，向所得的混合物中加入乙酸乙酯，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得产品，收率约80％。
方法四
Figure PCTCN2015088898-appb-000033
步骤1：制备化合物F-h
在50毫升三口瓶中加入化合物F-g(例如5.52毫摩尔)和二氯 亚砜(例如，16.8克，141.2毫摩尔)。将所得的混合物升温至50℃，并且搅拌反应2小时。在反应完成后，将所得的混合物减压浓缩。在浓缩完成后，向所得的混合物中加入DCM(例如30毫升)，在0℃加入化合物G(例如6.07毫摩尔)。在添加完成后，在室温下将所得的混合物搅拌1小时，向其中加入纯化水(例如30毫升)。从所得的混合物中分离出有机相，浓缩得产品，收率约95％。
步骤2：制备化合物F-i
在100毫升反应瓶中加入化合物F-h(例如5.24毫摩尔)、Pd/C(例如0.5克)和甲醇(例如50毫升)。在室温下在常压将所得的混合物氢化反应4小时。在反应完成后，将所得的混合物过滤。将滤液减压浓缩，得产品，收率＞95％。
步骤3：制备化合物F
在50毫升的反应瓶中加入化合物F-i(例如3.91毫摩尔)、纯化水(例如10毫升)和浓HCl(例如，0.8毫升，9.6毫摩尔)。将所得的混合物搅拌降温到0至5℃。保持温度为0至5℃，向所得的混合物中滴加亚硝酸钠水溶液(例如10毫升)。在滴加完成后，保温搅拌20分钟。然后向所得的混合物中加入NaI(例如，1.17克，7.8毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。在反应完成后，向所得的混合物中加入乙酸乙酯，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得产品，收率约50％。
(3)本发明化合物I的制备，其中R3、X、Ra和Rb具有下表中的含义。
合成路线：
Figure PCTCN2015088898-appb-000034
步骤1：制备化合物D
将化合物C(例如63.2毫摩尔)加入到反应瓶中，然后加入纯化水(例如60毫升)。将所得的混合物搅拌降温到-5至0℃，向其中加入浓盐酸(例如26毫升)。保持温度在-5至0℃，向所得的混合物中加入亚硝酸钠溶液(例如30毫升)。在添加完成后，将所得的混合物保温搅拌20分钟。然后向所得的混合物中加入2-氯-3-氧代丁酸乙酯(例如，10.7克，65.1毫摩尔)的乙醇溶液(例如100毫升)和醋酸钠(例如，15.5克，189.0毫摩尔)的水溶液(60毫升)。在添加完成后，搅拌所得的混合物30分钟，升至室温搅拌反应6小时。在反应过程中，有固体析出。在反应完成后，将所得的混合物过滤，将滤液干燥，得黄色固体，收率约为70％。
步骤2：制备化合物E
在室温下，将化合物D(例如，4.7毫摩尔)和3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(例如，0.94克，5.2毫摩尔)加入到反应瓶(例如，100毫升)中，然后加入甲苯(例如，20毫升)和三乙胺。在添加完成后，将所得的混合物加热至100℃，在回流下反应12小时。将所得的混合物冷却至室温，浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(例如，20毫升)，室温下滴加三氟乙酸(例如，5.0毫升)。将所得的混合物搅拌反应2小时。在反应完成后，将所得的混合物减压浓缩。在浓缩 完成后，向所得的混合物中加入乙酸乙酯和纯化水(适量)。搅拌所得的混合物，析出固体。将所得的混合物过滤，滤饼减压干燥，得到产品，收率约30％。
步骤3：制备化合物II
在50毫升反应瓶中加入化合物E(例如，1.3毫摩尔)、化合物F(例如，1.4毫摩尔)和碳酸钾(376毫克，2.7毫摩尔)，然后加入DMSO(例如，10毫升)，在氮气氛下加入CuI(例如，114毫克，0.6毫摩尔)，1，10-菲啰啉(例如，110毫克，0.6毫摩尔)。在氮气氛下将所得的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得的混合物冷至室温，向其中加入纯化水。然后所得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩得到产品，收率约75％。
步骤4：制备化合物I
将化合物II(例如，0.45毫摩尔)加入到密封管中，然后加入乙二醇(例如，10毫升)。搅拌所得的混合物。然后将氨气通入到密封管中0.5小时。将密封管密封加热至120℃，反应3小时。将所得的混合物冷却至室温并倒入冷水中，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到目标化合物。
Figure PCTCN2015088898-appb-000035
Figure PCTCN2015088898-appb-000036
Figure PCTCN2015088898-appb-000037
Figure PCTCN2015088898-appb-000038
Figure PCTCN2015088898-appb-000039
Figure PCTCN2015088898-appb-000040
Figure PCTCN2015088898-appb-000041
Figure PCTCN2015088898-appb-000042
Figure PCTCN2015088898-appb-000043
Figure PCTCN2015088898-appb-000044
Figure PCTCN2015088898-appb-000045
Figure PCTCN2015088898-appb-000046
Figure PCTCN2015088898-appb-000047
具体物理表征结果：
Figure PCTCN2015088898-appb-000048
Figure PCTCN2015088898-appb-000049
Figure PCTCN2015088898-appb-000050
Figure PCTCN2015088898-appb-000051
Figure PCTCN2015088898-appb-000052
Figure PCTCN2015088898-appb-000053
Figure PCTCN2015088898-appb-000054
Figure PCTCN2015088898-appb-000055
Figure PCTCN2015088898-appb-000056
Figure PCTCN2015088898-appb-000057
第B部分
本发明还提供了下列化合物1-35，其分别对应于实施例1-35的化合物。
中间体的制备
制备例1：制备N-(3-二甲氨基丙基)-N-叔丁氧羰基-4-碘苯胺
步骤1：制备N-叔丁氧羰基-4-碘苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000058
将4-碘苯胺(5.0克，22.83毫摩尔)溶于DMF(50毫升)中。向所得到的混合物中加入二异丙基乙胺(2.5毫升)。然后，在冰浴下，再向所得到的混合物中滴加(Boc)2O(11.0克，50.04毫摩尔)。在滴加完成后，所得到的混合物在室温反应14小时。然后将所得到的混合物倾入冰水(250毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品。在加热下，所得的粗品用正己烷打浆。将浆液降温，过滤得3.5克白色固体(收率：48.0％)。
步骤2：制备N-(3-二甲氨基丙基)-N-叔丁氧羰基-4-碘苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000059
在室温下，将N-叔丁氧羰基-4-碘苯胺(2.0克，6.27毫摩尔)、N，N-二甲基-3-氯丙胺(0.9克，7.40毫摩尔)、碳酸铯(3.0克，9.21毫摩尔)和碘化钾(0.1克，0.63毫摩尔)分散于DMF(20毫升)中。将所得到的混合物升温至80℃并反应48小时。然后将所得到的混合物倾入冰水(100毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到1.0克黄色固体，即为目标化合物(收率：40％)。
制备例2：制备3-氯-5，6-二氢-吡啶-2(1H)-酮
步骤1：制备3，3-二氯-哌啶-2-酮
Figure PCTCN2015088898-appb-000060
向反应瓶中加入哌啶-2-酮(20克，20.2毫摩尔)和氯仿(500毫升)。然后，在0至5℃下向反应瓶中分批加入五氯化磷(168克，80.7毫摩尔)。在添加完成后，将所得到的混合物升温至66℃并且在回流下反应12小时。在反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，然后将其缓慢倒入冰水混合物(1.5升)中。所得到的混合物用二氯 甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩得31.0克白色固体，即3，3-二氯-哌啶-2-酮粗品，不经纯化直接用于下步反应(收率：91.3％)。
步骤2：制备3-氯-5，6-二氢-吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2015088898-appb-000061
在室温下，将3，3-二氯-哌啶-2-酮(31.0克，0.18摩尔)溶于DMF(200毫升)中。然后向所得到的混合物中加入碳酸锂(33.3克，0.45摩尔)。将所得到的混合物升温至120℃并且在搅拌下反应12小时。在反应完成后，蒸除溶剂，而所得的剩余物用二氯甲烷(300毫升)稀释，和抽滤。所得的滤液减压浓缩得到45.0克棕色油状物，即3-氯-5，6-二氢-吡啶-2(1H)-酮粗品。
制备例3：制备1-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)-4-碘苯
步骤1：制备3-甲胺基丙醇
Figure PCTCN2015088898-appb-000062
将3-溴丙醇(10.0克，71.94毫摩尔)于冰水浴降温下缓慢滴加到甲胺水溶液(50毫升)中。在滴加完成后，将所得到的混合物在室温反应14小时。然后直接将所得到的混合物减压浓缩得黄色油状物(6.0克)，直接用于下一步反应。
步骤2：制备3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙醇
Figure PCTCN2015088898-appb-000063
在室温下，将3-甲胺基丙醇(6.0克，67.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中。向所得到的混合物中加入三乙胺(29.0克，0.287摩尔)。然后再在冰水浴降温下向所得到的混合物中缓慢滴加Boc2O(22.0克，0.101摩尔)。在滴加完后，将所得到的混合物在室温反应14小时。所得到的混合物减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝50∶1)得6.7克的无水油状物。
步骤3：制备1-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)-4-碘苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000064
在室温下，依次将4-碘苯酚(2.0克，9.09毫摩尔)、3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙醇(2.06克，10.89毫摩尔)和三苯基膦(3.6克，13.64毫摩尔)加入无水四氢呋喃(20毫升)中。然后，在冰水浴下向所得到的混合物中缓慢滴加DEAD(2.3克，13.21毫摩尔)。在滴加完成后，所得到的混合物在室温反应14小时。然后直接将所得到的混合物减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)得2.2克无色油状物，即为目标化合物(收率：61.9％)。
制备例4：制备N-叔丁氧羰基-N-甲氧乙基-4-溴-2-氟苯胺
步骤1：制备4-溴-2-氟苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000065
在室温下，将2-氟苯胺(3.0克，27.0毫摩尔)溶于DMF(15毫升)中。氮气保护及冰水浴下向所得到的混合物中缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(5.3克，29.7毫摩尔)的DMF溶液(15毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物保温反应1小时。然后，将所得到的混合物倾入冰水(100毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得5.0克棕色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤2：制备N-叔丁氧羰基-4-溴-2-氟苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000066
在室温下，将4-溴-2-氟苯胺(2克，10.47毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中。将DIPEA(1毫升)加入所得到的混合物中。然后，在冰水浴的冷却下向所得到的混合物中缓慢滴加Boc2O(4.6克，20.93毫 摩尔)。在滴加完后，所得到的混合物在室温反应14小时。然后将所得到的混合物倾入冰水(100毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝50∶1)得0.8克黄色固体(收率：26.3％)。
步骤3：制备N-叔丁氧羰基-N-甲氧乙基-4-溴-2-氟苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000067
在室温下，依次将N-叔丁氧羰基-4-溴-2-氟苯胺(1.6克，5.51毫摩尔)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.1克，7.91毫摩尔)、碳酸铯(3.6克，139.4毫摩尔)和碘化钾(300毫克，1.81毫摩尔)溶于二甲基亚砜(20毫升)中。将所得到的混合物升温至120℃，然后反应14小时。将所得到的混合物降至室温，然后倾入冰水(100毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。所得到的粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝20∶1)得1.6克无色油状物，即为目标化合物(收率：83.5％)。
制备例5：制备4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁基酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000068
在室温下，依次将2-甲基-4-碘苯胺(4.46克，19.1毫摩尔)、K2CO3(5.3克，38.4毫摩尔)、4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁酸(7克，34.4毫摩尔)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(8.7克，22.9毫摩尔)加入乙腈(50毫升)中。在室温将所得到的混合物搅拌反应3小时。将所得到的混合物减压浓缩，然后向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得白色固体6.72克，即为目标化合物(收率：84.2％)。
制备例6：制备N-乙基-5-碘-2-丙氧基苯胺
步骤1：制备2-硝基-4-碘苯酚
Figure PCTCN2015088898-appb-000069
在室温下，将4-碘苯酚(7.0克，31.8毫摩尔)溶于乙酸(50毫升)中。将所得到的混合物降温至0℃，向其中滴加硝酸(2.4毫升)。然后将所得到的混合物升至室温，并且搅拌反应3小时。将所得到的混合物倒入冰水(200毫升)中，搅拌，抽滤。所得到的滤饼真空干燥得8.0克黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤2：制备1-丙氧基-2-硝基-4-碘苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000070
在室温下，依次将2-硝基-4-碘苯酚(8.0克，30.2毫摩尔)、K2CO3(8.3毫克，60.1毫摩尔)和碘丙烷(10.3克，60.4毫摩尔)加入乙腈(100毫升)中。将所得到的混合物加热至80℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入冰水中(100毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得5.1克黄色油状物(收率：50.0％)。
步骤3：制备1-丙氧基-2-胺基-4-碘苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000071
在室温下，依次将1-丙氧基-2-硝基-4-碘苯(5.1克，16.6毫摩尔)、Fe(2.79克，49.8毫摩尔)和氯化铵(4.44克，83.0毫摩尔)加入乙醇(50毫升)和水(50毫升)的混合溶液中。将所得到的混合物加 热至60℃，并且搅拌反应3小时。将所得到的混合物抽滤。所得的滤液用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得2.7克棕色油状物(收率：58.7％)。
步骤4：制备N-乙基-5-碘-2-丙氧基苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000072
将1-丙氧基-2-胺基-4-碘苯(2.0克，7.2毫摩尔)，乙醛(0.95克，21.6毫摩尔)和硫酸镁(3.0克，25.0毫摩尔)加入到甲醇(50毫升)中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应2小时，然后降至0℃。向所得到的混合物中分批加入氰基硼氢化钠(3.8克，60.4毫摩尔)。在室温下，再将所得到的混合物搅拌反应14小时。将所得到的混合物减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得0.94克棕色油状物，即为目标化合物(收率：42.8％)。
制备例7：制备2-(4-碘苯基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
步骤1：制备2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸
Figure PCTCN2015088898-appb-000073
在室温下，依次将2-甲胺基乙酸(10.0克，112.2毫摩尔)、Boc2O(29.4克，134.8毫摩尔)和氢氧化钠(20.0克，0.5摩尔)加入到水(100毫升)和1，4-二氧六环(200毫升)的混合溶液中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应14小时。蒸除所得到的混合物中的1，4-二氧六环，剩余的水相用稀盐酸调pH＝2。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得12.0克棕色油状物(收率：56.6％)。
步骤2：制备2-(4-碘苯基氨基)-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000074
在室温下，依次将2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸(12.0克，63.8毫摩尔)、对碘苯胺(11.6克，53.2毫摩尔)、EDCI(20.3克， 105毫摩尔)、HOBt(1.43克，10.6毫摩尔)和三乙胺(16克，159毫摩尔)加入THF(150毫升)中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应14小时。将所得到的混合物浓缩，剩余物用水(100毫升)稀释。所得混合液用乙酸乙酯萃取。有机相减压浓缩得粗品。所述的粗品用甲基叔丁基醚(200毫升)打浆。抽滤所得的浆液。所得到的滤饼减压干燥得8.0克白色固体(收率：32.2％)。
步骤3：制备2-(4-碘苯基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000075
将2-(4-碘苯基氨基)-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0克，5.12毫摩尔)溶于THF(20毫升)中。将所得到的混合物降温至0℃，向其中滴加硼烷四氢呋喃溶液(16毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物加热至50℃，并且搅拌反应14小时。然后将所得到的混合物降温至0℃左右，向其中加入甲醇(0.82克，25.6毫摩尔)。将所得到的混合物加热至80℃，并且搅拌2小时。所得到的混合物经减压蒸除溶剂，然后将剩余物溶于甲苯(10毫升)和正丁醇(10毫升)的混合溶液中。在100℃，将所得到的混合物搅拌反应14小时。然后将所得到的混合物降至室温并且浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得1.6克黄色油状物，即为目标化合物(收率：83.1％)。
制备例8：制备5-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-2-酮
Figure PCTCN2015088898-appb-000076
在室温下，依次将2-氯-4-溴苯酚(5.0克，24.1毫摩尔)、K2CO3(9.97克，72.3毫摩尔)和5-氯-戊2-酮(4.36克，36.1毫摩尔)加入DMF(50毫升)中。将所得到的混合物加热至80℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物降至室温后倾入水(300毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝20∶1)得2.0克淡黄色油状物，即为目标化合物(收率：28.6％)。
制备例9：制备1-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-碘苯
步骤1：制备1-(哌嗪-1-基)-4-碘苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000077
在室温下，将4-碘苯胺(5.0克，22.8毫摩尔)、K2CO3(10克，72.4毫摩尔)加入正丁醇(50毫升)中。将所得到的混合物降温至0℃下后。向所得到的混合物中分批加入二(2-氯乙基)胺盐酸盐(5.0克，28.0毫摩尔)。在添加完成后，将所得到的混合物升温至100℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物降至室温，抽滤。所得到的滤饼经干燥得2.5克深黄色固体(收率：38.0％)。
步骤2：制备1-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-碘苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000078
在室温下，将1-(哌嗪-1-基)-4-碘苯(1.0克，3.5毫摩尔)和NaH(0.13克，5.4毫摩尔)加入THF(10毫升)中。在氮气保护下，将所得到的混合物搅拌反应0.5小时。将所得到的混合物降温至0℃，然后向其中滴加碘甲烷(0.54克，3.8毫摩尔)。在滴加完成后，在室温下，将所得到的混合物搅拌反应2小时。加水淬灭反应。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得150毫克黄色固体(收率：14.2％)。
制备例10：制备1-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)-3-溴苯
步骤1：制备3-溴苯乙酸
Figure PCTCN2015088898-appb-000079
在室温下，将3-溴苯乙酸乙酯(5.0克，20.6毫摩尔)和LiOH(1.0克，41.8毫摩尔)加入THF(30毫升)和水(20毫升)的混合溶液中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应1小时。用2N的HCl溶液调节pH＝2。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得4.1 克白色固体。
步骤2：制备3-溴苯乙酰氯
Figure PCTCN2015088898-appb-000080
将3-溴苯乙酸(4.1克，19.1毫摩尔)和DMF(1毫升)加入DCM(40毫升)中。将所得到的混合物降温至0℃，然后向其中滴加草酰氯(5.6克，43.7毫摩尔)。在滴加完成后，在室温下，将所得到的混合物搅拌反应2小时，直接将所得到的混合物浓缩得4.3克黄色液体，直接用于下一步反应。
步骤3：制备1-(2-氧代-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)-3-溴苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000081
将3-溴苯乙酰氯(4.3克，18.4毫摩尔)和三乙胺(4.8克，47.1毫摩尔)加入THF(50毫升)中。将所得到的混合物降温至0℃，向其中滴加N-Boc-哌嗪(5.7克，30.6毫摩尔)。在滴加完成后，在室温下将所得到的混合物搅拌反应14小时。然后，将所得到的混合物倒入水(50毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得7.0克黄色液体，直接用于下一步反应。
步骤4：制备1-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)-3-溴苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000082
在室温下，将1-(2-氧代-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)-3-溴苯(7.0克，18.3毫摩尔)溶于THF(70毫升)中。在氮气保护下，向所得到的混合物中滴加硼烷四氢呋喃(37毫升，33.6毫摩尔)。在滴加完成后，在50℃，将所得到的混合物搅拌反应14小时。然后将所得到的混合物降温至室温，并且向其中滴加甲醇(20毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物加热至80℃，并且搅拌2小时。将所得到的混合物浓缩，向所得的浓缩物中加入正丁醇(10毫升)和甲苯(40毫升)。在80℃，将所得到的混合物搅拌14小时。将所得 到的混合物浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得3.9克黄色油状物，即为目标化合物(收率：57.7％)。
制备例11：制备4-溴-2-甲氧基-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯
步骤1：制备(4-溴-2-羟基苯基)(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酮
Figure PCTCN2015088898-appb-000083
在室温下，将2-羟基-4-溴苯甲酸(5.0克，23毫摩尔)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(8.8克，46毫摩尔)、HOBt(257毫克，1.9毫摩尔)和N-Boc-哌嗪(4.7克，25毫摩尔)加入DMF(50毫升)中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应3小时。然后将所得到的混合物加入冰水(70毫升)。有白色固体析出，抽滤。所得到的滤饼经干燥得5.3克白色固体(收率：60.0％)。
步骤2：制备(4-溴-2-甲氧基苯基)(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酮
Figure PCTCN2015088898-appb-000084
在室温下，将NaH(1.0克，41.7毫摩尔)加入DMF(30毫升)中。在氮气置换后，将所得到的混合物降温至0℃，向其中加入(4-溴-2-羟基苯基)(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酮(5克，13毫摩尔)。将所得到的混合物自然升至室温，搅拌反应2小时。然后，向所得到的混合物中缓慢滴加MeI(2.3克，16毫摩尔)。在滴加完成后，将所得到的混合物在室温下反应2小时，然后降温至0℃。加冰水(100毫升)淬灭反应。有固体析出，抽滤。所得到的滤饼经干燥得到4.5克黄色固体(收率：87.0％)。
步骤3：制备4-溴-2-甲氧基-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000085
将(4-溴-2-甲氧基苯基)(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酮(4.5克，11毫摩尔)溶于THF(30毫升)中。在氮气置换后，将所得到的混合物降温至0℃，向其中滴加硼烷四氢呋喃溶液(33毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物升温至60℃，回流反应14小时。将所得到的混合物浓缩后，向其中添加甲苯(30毫升)和异丙醇(30毫升)的混合溶液。将所得到的混合物加热至80℃，并且搅拌反应8小时。在反应完成后，将所得到的混合物浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得2.3克白色固体，即为目标化合物(收率：54.3％)。
制备例12：4-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000086
在室温下，将4-溴-2-甲基苯甲酸(2.15克，10毫摩尔)、EDCI(3.80克，20毫摩尔)、HOBt(112毫克，1毫摩尔)和N-Boc-哌嗪(2.05克，11毫摩尔)加入DMF(30毫升)中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应3小时，然后向其中加入冰水(30毫升)。有白色固体析出，抽滤。所得到的滤饼经干燥得2.0克白色固体，即为目标化合物(收率：52.4％)。
制备例13：制备N-(3-溴苯基)-2-苯氧基乙胺
步骤1：制备2-苯氧基乙醛
Figure PCTCN2015088898-appb-000087
将3-苯氧基-1，2-丙二醇(5.04克，30毫摩尔)溶于DCM(90毫升)中。在氮气保护及冰浴条件下向所得到的混合物中慢慢分批加入高碘酸钠(8.40克，39.3毫摩尔)。然后，所得到的混合物在室温下 反应2小时。然后向反应中加入水(120毫升)，所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩得3.63克淡黄色油状物(收率：89.0％)。
步骤2：制备N-(3-溴苯基)-2-苯氧基乙胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000088
在室温下，将2-苯氧基乙醛(3.2克，23.5毫摩尔)、3-溴苯胺(4.25g，24.7毫摩尔)和醋酸(5毫升)溶于THF(50毫升)中。将所得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.45g，58.75毫摩尔)。所得的有机相减压浓缩得3.0克黄色油状物，直接用于下一步反应。
制备例14：制备N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基-3-溴苯胺
步骤1：制备(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酸
Figure PCTCN2015088898-appb-000089
在室温下，将1-甲基-1H-吡唑(2.0g，24.4毫摩尔)溶于THF(30毫升)中。在氮气保护下将所得到的混合物降温至-78℃，然后向其中慢慢滴加n-BuLi(10.72ml，26.8毫摩尔)。然后所得到的混合物在-78℃搅拌2小时，升至室温，再搅拌1小时。然后保持此温度下向反应液中通入干燥CO2气体，大约通5分钟。而后升至室温下搅拌1个小时。向所得到的混合物中加入水(30毫升)而将反应淬灭并稀释。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。水相调酸后析出大量固体，抽滤。所得到的滤饼经干燥得1.5克白色固体(收率：48.8％)。
步骤2：制备N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰基-3-溴苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000090
在室温下，将(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酸(4克，31.7毫摩尔)、和DMF(0.2毫升)溶于乙酸乙酯(70毫升)中。将所得到的混合物升温至35℃，向其中分别滴加SOCl2(4毫升)和3-溴苯胺(5.5g， 31.7mmol)的乙酸乙酯(20毫升)溶液。在滴加完成后，在35℃，将所得到的混合物搅拌反应14小时。然后将所得到的混合物降至室温，向其中加入水(60毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得6.0克黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤3：制备N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基-3-溴苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000091
在室温下，将N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酰基-3-溴苯胺(1.0克，3.6毫摩尔)溶于THF(20毫升)中。在冰浴下向所得到的混合物中分批加入LiAlH4(0.35g，9毫摩尔)。在添加完成后在40℃下将所得到的混合物搅拌14小时。在反应完成后，向所得到的混合物中加入水来淬灭反应。然后所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得0.8克黄色固体，直接用于下一步反应(收率：83.5％)。
制备例15：制备N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-溴苯甲胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000092
在室温下，将3-溴苯甲醛(2.0克，10.8毫摩尔)和3-(1H-咪唑-1-基)丙胺(1.48克，11.8毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)中。在冰浴下，将所得到的混合物降温至0℃，然后向其中缓慢分批加入氰基硼氢化钠(1.0克，16.2毫摩尔)。在添加完成后，所得到的混合物在室温下反应3小时。将所得到的混合物浓缩，加水(100毫升)。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得的有机相浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得1.57克黄色油状物(收率：49.4％)。
制备例16：制备N-异丁酰基-4-碘苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000093
将对碘苯胺(5.0克，22.8毫摩尔)溶于乙腈(25毫升)中。将 所得到的混合物降温至0℃以下，向其中加入吡啶(1.85毫升)。然后将异丁酰氯(2.3mL，22.8毫摩尔)滴加到所得到的混合物中。在添加完成后，将所得到的混合物反应3小时。在反应结束后，将所得到的混合物倾入冰水(70毫升)中，有固体析出，抽滤。所得到的滤饼经干燥得6.4克白色固体(收率：97.1％)。
制备例17：制备1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-碘苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000094
在室温下，依次将N-苯基-2-吡咯烷酮(5.0克，31毫摩尔)、NIS(10.4克，46毫摩尔)、碳酸铯(340毫克)和醋酸(100毫升)加入反应瓶中。将所得到的混合物升温至100℃，反应4小时。然后，将所得到的混合物倾入水(650毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。所得的滤液经过浓缩得6.15克棕黄色固体(收率69.1％)。
制备例18：1-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基-4-胺基苯
步骤1：制备1-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基-4-硝基苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000095
在室温下，依次将对硝基苯酚(5.0克，36.0毫摩尔)、氯乙酸乙酯(8.8克，72.0毫摩尔)和三乙胺(9.1克，90.0毫摩尔)加入乙腈(30毫升)中。在添加完成后，将所得到的混合物搅拌升温至80℃，反应6小时。在反应完成后，将所得到的混合物减压浓缩。向残留物中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩至干，得6.0克淡黄色固体(收率74.1％)。
步骤2：制备1-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基-4-胺基苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000096
在室温下，将1-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基-4-硝基苯(6.0克，26.6毫摩尔)和Pd/C(1.0克)加入甲醇(30毫升)中，所得到的混合物在室温下氢化反应2小时。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。所得的滤液减压浓缩得5.0克产品，即为目标化合物(收率：95.9％)。
制备例19：制备N-甲基-N-异丁酰基-4-碘苯胺
步骤1：制备1-(N-((2-甲基丙酰基)胺基)-4-碘苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000097
在室温下，依次将4-碘苯胺(5.0克，22.8毫摩尔)和三乙胺(2.42克，24.0毫摩尔)加入乙腈(45毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温到0至5℃，向其中滴加异丁酰氯(2.55克，24.0毫摩尔)。在滴加完成后，将所得到的混合物保温搅拌0.5小时。在反应结束后，向所得到的混合物中加入水，有固体析出，过滤，干燥，得到6.2克目标化合物(收率94.1％)。
步骤2：制备N-甲基-N-异丁酰基-4-碘苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000098
在室温下，将1-(N-((2-甲基丙酰基)胺基)-4-碘苯(5.78克，20毫摩尔)和叔丁醇钾(6.73克，60毫摩尔)加入四氢呋喃(50毫升)中。然后在搅拌下向所得到的混合物滴加碘甲烷(5.67克，40毫摩尔)。然后在室温下将所得到的混合物搅拌2小时。在反应完成后，将所得到的混合物倒入5％盐酸(100毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到5.3克目标化合物(收率：87.4％)。
制备例20：制备3-氟-4-乙氧基苯胺
步骤1：制备1-乙氧基-2-氟-4-硝基苯
Figure PCTCN2015088898-appb-000099
在室温下，依次将2-氟-4-硝基苯酚(5.0克，31.8毫摩尔)、溴乙烷(8.67克，79.6毫摩尔)和三乙胺(8.05克，79.6毫摩尔)加入乙腈(40毫升)中。在添加完成后，将所得到的混合物升温至50℃，并且搅拌反应6小时。在反应完成后，将所得到的混合物减压浓缩，向残留物中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得5.3克淡黄色固体(收率89.9％)。
步骤2：制备3-氟-4-乙氧基苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000100
在室温下，依次将1-乙氧基-2-氟-4-硝基苯(5.3克，28.6毫摩尔)和Pd/C(0.75克)加入甲醇(100毫升)中，所得到的混合物在室温下氢化反应2小时。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。所得的滤液减压浓缩得3.9克油状物，即为目标化合物。(收率88.6％)。
制备例21：3-乙氧甲基苯胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000101
在室温下，依次将间硝基苯甲醇(3.3克，21.5毫摩尔)、溴乙烷(3.5克，32.3毫摩尔)和氢氧化钾(2.4克，43.0毫摩尔)加入DMSO(20毫升)中。在添加完成后，在室温下将所得到的混合物搅拌反应6小时。在反应完成后，向其中加入乙酸乙酯和水，搅拌后静置分液。水相用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。向残留物中依次加 入水(30毫升)、四氢呋喃(30毫升)、铁粉(3.6克，64.5毫摩尔)和氯化铵(0.5克)。在添加完成后，将所得到的混合物升温至75℃，反应1小时。在反应完成后，将所得到的混合物降至室温。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得3.3克油状物，即为目标化合物。
制备例22：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(8.0克，19.7毫摩尔)和浓盐酸(3.3ml，39.4毫摩尔)加入水(100毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至0至5℃。向所得到的混合物中分批加入NaNO2(1.63克，23.6毫摩尔)。在添加完成后，于5-10℃搅拌1小时。向所得到的混合物中加入NaI(4.43克，29.6毫摩尔)，室温搅拌4小时。反应结束后，向所得到的混合物中加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得残留物，经硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得到产品5.2克，即为目标化合物。(收率51.0％)。
实施例1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N，N-二甲胺基)丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000103
在室温下，依次将4-甲氧基苯胺(30.0克，244毫摩尔)和水(100毫升)加入反应瓶中。搅拌所得到的混合物，使其降温至-5至0℃。然后向其中依次加入浓盐酸(35毫升)和亚硝酸钠溶液(50毫升)。在滴加完成后，保温搅拌所得到的混合物0.5小时，然后滴加2-氯-3- 氧代丁酸乙酯(40.2克，244毫摩尔)的乙醇溶液(200毫升)、和醋酸钠(60.0克，732毫摩尔)水溶液(500毫升)。在滴加完成后，在-5至0℃，将所得到的混合物搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时。反应结束后，过滤，真空干燥，硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到31.6克产品，即2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(收率50.4％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000104
在室温下，依次将甲苯(500毫升)、3-氯-5，6-二氢-吡啶-2(1H)-酮(35克，粗品)、2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(30.8克，0.120摩尔)和三乙胺(24.2克，0.240摩尔)加入反应瓶中。将所得到的混合物在搅拌下加热至回流，并且在回流下反应12小时。将所得到的混合物冷却至室温，倾入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)的混合溶液中，抽滤。所得到的滤饼减压干燥得黄色固体25.0克，即1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(收率：66.1％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-叔丁氧羰基-3-二甲胺基丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000105
在室温下，依次将N-(3-二甲氨基丙基)-N-叔丁氧羰基-4-碘苯胺(930毫克，2.30毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(604毫克，1.92毫摩尔)、碳酸钾(530毫克，3.83毫摩尔)、1，10-邻二氮杂菲(138毫克，0.77毫摩尔)和 碘化亚铜(73毫克，0.38毫摩尔)分散于二甲基亚砜(10毫升)中。在氮气保护下将所得到的混合物升温至120℃，并且搅拌反应14小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却后倾入冰水(50毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品用硅胶柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得1.0克棕色油状物，即1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-叔丁氧羰基-3-二甲胺基丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(收率：88.0％)。
步骤4：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-叔丁氧羰基-3-二甲胺基丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000106
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-叔丁氧羰基-3-二甲胺基丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(600毫克，1.01毫摩尔)溶于氨气/乙二醇的混合溶液(15毫升)中。在密封管密封的情况下，在100℃使所得到的混合物反应14小时。在反应完成后，将所得到的混合物倾入冰水(100毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品用硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)得250毫克黄色油状物，即1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-叔丁氧羰基-3-二甲胺基丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(收率：44.0％)。
步骤5：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N，N-二甲胺基)丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000107
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-叔丁氧羰基-3-二甲胺基丙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(250毫克，0.44毫摩尔)溶于氯化氢/乙酸乙酯的混合溶液(10毫升)中。所得到的混合物在室温下反应14小时。用氢氧化钠溶液将混合物调pH至中性，将所得到的混合物减压浓缩得灰色固体。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得灰白色固体180毫克，即为目标化合物(收率：88.5％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO_d6&D2O)δ：7.52-7.46(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，3.97(t，2H)，3.80(s，3H)，3.23-3.11(m，6H)，2.77(s，6H)，2.02-1.90(m，2H)；
MS 463[M+H]+.
实施例2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N-甲胺基)丙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000108
在室温下，依次将1-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)-4-碘苯(932毫克，2.38毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(500毫克，1.59毫摩尔)、碳酸钾(438毫克，3.18毫摩尔)、1，10-邻二氮杂菲(114毫克，0.64毫摩尔)和碘化亚铜(60毫克，0.32毫摩尔)分散于二甲基亚砜(10毫升)中，在氮气保护下将所得到的混合物升温至120℃，并且搅拌反应14小时。降温后，将所得到的混合物倾入冰水(50毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)得600毫克黄色油状物，即1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(收率：65.2％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000109
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(400毫克，0.69毫摩尔)溶于氨气/乙二醇的混合溶液(15毫升)中。在密封管密封的情况下，在100℃使所得到的混合物反应14小时。在反应完成后，将所得到的混合物倾入冰水(100毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相减压浓缩得330毫克黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N-甲基胺基)丙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000110
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基胺基)丙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(300毫克，0.55毫摩尔)溶于氯化氢/乙酸乙酯的混合溶液(10毫升)中。所得到的混合物在室温下反应14小时。用氢氧化钠溶液将混合物调pH至中性，然后将所得到的混合物减压浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得220毫克白色固体，即为目标化合物(收率：89.1％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：8.61(brs，2H)，7.71(s，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.43(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.03-6.92(m，4H)，4.06(t，2H)，3.98(t，2H)，3.80(s，3H)，3.19(t，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.58(t，3H)，2.10-2.01(m，2H)；
MS 450[M+H]+.
实施例3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-((2-甲氧基)乙胺基) 苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-((N-叔丁氧羰基-N-甲氧乙基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000111
在室温下，依次将N-叔丁氧羰基-N-甲氧乙基-4-溴-2-氟苯胺(862毫克，2.48毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(600毫克，1.91毫摩尔)、碳酸钾(1050毫克，7.62毫摩尔)、碘化钾(700毫克，4.22毫摩尔)、碘化亚铜(145毫克，0.76毫摩尔)和N，N’-二甲基乙二胺(84毫克，0.95毫摩尔)溶于二甲基亚砜(10毫升)中。在氮气保护下将所得到的混合物升温至120℃，并且搅拌过夜。降至室温后，将所得到的混合物倾入冰水(50毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝80∶1)得1.0克黄色固体(收率：89.9％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-((N-叔丁氧羰基-N-甲氧乙基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000112
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-((N-叔丁氧羰基-N-甲氧乙基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0克，1.72毫摩尔)溶于氨气/乙二醇的混合溶液(15毫升)中。在密封管密封的情况下，在100℃使所得到的混合物反应14小时。在反应完成后，将所得到的混合物倾入冰水(100毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相减压浓缩得800毫克 黄色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-((2-甲氧基)乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000113
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-((N-叔丁氧羰基-N-甲氧乙基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(300毫克，0.54毫摩尔)溶于氯化氢/乙酸乙酯的混合溶液(10毫升)中。所得到的混合物在室温下反应14小时。用氢氧化钠溶液将混合物调pH至中性，然后将所得到的混合物减压浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得220毫克白色固体，即为目标化合物(收率：90.0％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：7.69(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.42(s，1H)，7.09(dd，1H)，7.03-6.95(m，3H)，6.77(t，1H)，5.80(br s，4H)，3.95(t，2H)，3.80(s，3H)，3.49(t，2H)，3.27(t，5H)，3.17(t，2H)；
MS 454[M+H]+.
实施例4：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(4-氨基丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(4-(N-叔丁氧羰基胺基)丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000114
在室温下，依次将4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁基酯(1.27克，3.0毫摩尔)、K2CO3(0.7克，5.0毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.8克，2.5毫摩尔)、CuI(0.12克，0.63毫摩尔)和1，10-邻二氮杂菲(0.18克，1.0毫摩尔)溶于DMSO(10毫升)中。在氮气保 护下将所得到的混合物加热至120℃，并且搅拌反应14小时。降至室温后，将所得到的混合物倒入冰水中(40毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得0.72克黄色固体(收率：47.5％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(4-(N-叔丁氧羰基胺基)丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000115
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(4-(N-叔丁氧羰基胺基)丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.72克，1.18毫摩尔)溶于氨气/乙二醇溶液中。在密封管密封的情况下，将所得到的混合物加热至100℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入水中(30毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩后得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得400毫克黄色固体(收率：58.8％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(4-氨基丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000116
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(4-(N-叔丁氧羰基胺基)丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(400毫克，0.69毫摩尔)溶于HCl\EA(10毫升)中。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时，浓缩。将残留物溶于水，所得到的混合物经prep-HPLC纯化得200毫克肉色固体，即标题化合物(收率：60.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.37(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.49(d，2H)，7.44(s，1H)，7.37(d，1H)，7.19(s，1H)，7.13(d，1H)，7.00(d， 2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.81(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.39-2.36(m，2H)，2.18(s，3H)，1.75-1.69(m，2H).
MS 477[M+H]+.
实施例5：1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-乙胺基-4-丙氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-乙胺基-4-丙氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000117
在室温下，依次将1-丙氧基-2-乙胺基-4-碘苯(0.94克，3.1毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.69克，2.2毫摩尔)、1，10-邻二氮杂菲(0.16克，0.88毫摩尔)和碳酸钾(0.61克，4.4毫摩尔)加入DMSO(5毫升)中。在氮气保护下，在120℃，所得到的混合物经搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入冰水中(50毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得400毫克黄色固体(收率：36.9％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-乙胺基-4-丙氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000118
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-乙胺基-4-丙氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(250毫克，0.51毫摩尔)溶于氨气乙二醇溶液中。在密封管密封的情况下，将所得到的混合物加热至100℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒 入水中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得150毫克黄色固体，即为目标化合物(收率：63.5％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.69(s，1H)，7.48(d，2H)，7.42(s，1H)，6.99(d，2H)，6.67(d，1H)，6.48-6.44(m，2H)，4.64(t，1H)，3.97-3.89(m，4H)，3.80(s，3H)，3.18-3.15(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，1.77-1.72(m，2H)，1.14(t，3H)，0.99(t，3H).
MS 464[M+H]+.
实施例6：1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(N-甲基胺基)乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基胺基)乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000119
在室温下，依次将2-(4-碘苯基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.14克，3.0毫摩尔)、K2CO3(0.7克，5.0毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.8克，2.5毫摩尔)、CuI(0.1克，0.53毫摩尔)和1，10-邻二氮杂菲(0.18克，1.0毫摩尔)加入DMSO(10毫升)中。在氮气保护下将所得到的混合物加热至120℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入冰水(40毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得0.5克黄色固体(收率：35.5％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基胺基)乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000120
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基胺基)乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.5克，0.89毫摩尔)溶于氨气乙二醇(10毫升)溶液中。在密封管密封的情况下，将所得到的混合物加热至100℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入水(30毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得406毫克黄色固体(收率：85.3％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(N-甲基胺基)乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000121
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基胺基)乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(406毫克，0.76毫摩尔)溶于HCl\EA(10毫升)中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应2小时，氢氧化钠溶液调pH至中性，将所得到的混合物减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得220毫克浅紫色固体，即为目标化合物(收率：66.7％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6&D2O)δ：7.48(d，2H)，7.12(d，2H)，7.01(d，2H)，6.69(d，2H)，3.96-3.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.38-3.35(m，2H)，3.19-3.16(m，2H)，3.10-3.07(m，2H)，2.59(s，3H).
MS 435[M+H]+
实施例7：1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氯-4-((4-氧代)戊氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氯-4-((4-氧代)戊氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000122
在室温下，依次将1-(4-氧代戊氧基)-2-氯-4-溴苯(1.75克，6.0毫摩尔)、K2CO3(2.54克，18.4毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.45克，4.6毫摩尔)、CuI(0.35克，1.84毫摩尔)、N，N’-二甲基乙二胺(200毫克，2.3毫摩尔)和KI(1.68克，10.1毫摩尔)加入DMSO(10毫升)中。在氮气保护下将所得到的混合物加热至120℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入冰水中(100毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得280毫克白色固体(收率：8.9％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氯-4-((4-氧代)戊氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000123
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-氯-4-((4-氧代)戊氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(270毫克，0.51毫摩尔)溶于氨气乙二醇溶液中。在密封管密封的情况下，在100℃，使所得到的混合物在搅拌下反应14小时。将所得到的混合物倒入水中(30毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得150毫克浅黄色固体，即为目标化合物(收率：59.2％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.71(s，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.27(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.00(d，2H)，4.05-3.97(m，4H)，3.80(s，3H)，3.21-3.17(m，2H)，2.62(t，2H)，2.12(s，3H)，1.95-1.91(m，2H)
MS：497.8[M+H]+
实施例8：1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000124
在室温下，依次将1-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-碘苯(500毫克，1.7毫摩尔)、K2CO3(381毫克，2.8毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(435毫克，1.4毫摩尔)、CuI(26毫克，0.14毫摩尔)、和1，10-邻二氮杂菲(50毫克，0.28毫摩尔)加入DMSO(5毫升)中。在氮气保护下，在120℃，所得到的混合物经搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入冰水中(20毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化得400毫克浅黄色固体(收率：48.0％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000125
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(350毫克，0.7毫摩尔)溶于氨气/乙二醇溶液中。在密封下，在100℃将所得到的混合物搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入水中(30毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得140毫克黄色固体粉末，即为目标化合物(收率：43.4％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.69(s，1H)，7.49(d，2H)，7.42(s，1H)，7.17(d，2H)，7.00(d，2H)，6.92(d，2H)，3.96(t，2H)，3.80(s，3H)，3.20-3.07(m，6H)，2.47-2.41(m，4H)，2.21(s，3H).
MS：461.1[M+H]+
实施例9：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(2-哌嗪-1-基乙基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000126
在室温下，依次将1-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)-3-溴苯(1.0克，2.7毫摩尔)、K2CO3(750毫克，5.4毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(700毫克，2.2毫摩尔)、CuI(210毫克，1.1毫摩尔)、N，N′-二甲基乙二胺(120毫克，1.4毫摩尔)和KI(900毫克，5.4毫摩尔)加入DMSO(10毫升)中。在氮气保护下，在120℃，将所得到的混合物搅拌反应14小时。然后将所得到的混合物倒入冰水中(30毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得800毫克黄色液体(收率：49.1％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000127
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(800毫克，1.3毫摩尔)溶于氨气/乙二醇溶液中。在密封下，在100℃将所得到的混合物搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入水中(30毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得400毫克黄色固体粉末(收率：53.6％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(2-哌嗪-1-基乙基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000128
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(400毫克，0.7毫摩尔)溶于乙酸乙酯(4毫升)。向所得到的混合物中滴入HCl\MTBE(甲基叔丁基醚)(5毫升)。在滴加完成后，在室温下将所得到的混合物搅拌2小时，调节pH至中性，减压浓缩得油状物，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到150毫克浅棕色固体，即为目标化合物(收率：45.2％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6&D2O)δ：7.49(d，2H)，7.38(t，1H)，7.30(s，1H)，7.26(d，1H)，7.20(d，1H)，7.02(d，2H)，4.06(t，2H)，3.81(s，3H)，3.50-3.16(m，12H)，3.06-2.96(m，2H).
MS 475[M+H]+.
实施例10：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000129
在室温下，将4-溴-2-甲氧基-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯(2.0克，5.1毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.6克，5.1毫摩尔)、K2CO3(1.4克，10毫摩尔)，CuI(0.2克，1.1毫摩尔)、和N，N′-二甲基乙二胺(0.1克，1.1毫摩尔)依次加入DMSO(25毫升)中。在氮气置换后，将所得到的混合物升温至100℃，反应14小时。然后，将所得到的混合物加入水中(100毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得 的有机相减压浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得到600毫克白色固体(收率：19.0％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000130
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.6克，0.99毫摩尔)加入密封管中，向其中加入NH3/乙二醇(3毫升)。在溶解后，将密封管中的物质加热到100℃，反应14小时。在反应完成后，将所得到的混合物倒入冷水(50毫升)中，有白色固体析出，抽滤。所得到的滤饼经干燥得400毫克白色固体(收率：68.5％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000131
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(400毫克，0.7毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中。向反应体系中通入盐酸气体直至反应完全。调节pH至中性，将所得到的混合物减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得160毫克浅黄色粉末固体，即为目标化合物(收率：46.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6&D2O)δ：7.54-7.48(m，3H)，7.14(d，1H)，7.07-6.99(m，3H)，4.33(s，2H)，4.10(t，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.49-3.33(m，8H)，3.23(t，2H).
MS：491.2[M+H]+
实施例11：1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲酰基)苯 基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酰基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000132
在室温下，将4-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9克，5.0毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.57克，5.0毫摩尔)、K2CO3(1.4克，10.0毫摩尔)、CuI(0.2克，1.0毫摩尔)、和N，N′二甲基乙二胺(0.1克，1.1毫摩尔)加入DMSO(15毫升)中。在氮气保护下，在120℃，所得到的混合物经搅拌反应14小时。将所得到的混合物倒入冰水中(20毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得500毫克白色固体(收率：16.2％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酰基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000133
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酰基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.5克，0.81毫摩尔)加入密封管中，向其中加入NH3/乙二醇(3毫升)。在溶解后，将密封管中的物质加热到100℃，反应14小时。在反应完成后，将所得到的混合物倒入冷水(50毫升)中，有固体析出，抽滤。所得到的滤饼经干燥得300毫克浅黄色固体(收率：63.0％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲酰基)苯 基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000134
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酰基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(300毫克，0.51毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，向反应体系中通入盐酸气体直至反应完全。将所得到的混合物减压浓缩。剩余物溶于水中，经prep-HPLC纯化得110毫克白色固体，即为目标化合物(收率：44.2％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δ：7.72(s，1H)，7.49(d，2H)，7.44(s，1H)，7.27-7.16(m，3H)，7.00(d，2H)，4.05(t，2H)，3.80(s，3H)，3.60-3.52(m，2H)，3.20(t，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.63-2.53(m，2H)，2.20(s，3H).
MS：489.3[M+H]+
实施例12：1-(4-甲氧基苯基)-6-((3-苯氧乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(苯氧乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸
Figure PCTCN2015088898-appb-000135
在室温下，将N-(3-溴苯基)-2-苯氧基乙胺(2.0克，6.8毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.1克，6.8毫摩尔)、K3PO4(5.0克，23.5毫摩尔)、CuI(260毫克，1.36毫摩尔)和二甲基乙二胺(250毫克，2.8毫摩尔)溶于DMSO(30毫升)中。在氮气置换后，将所得到的混合物升温至120℃，并且搅拌反应14小时。然后将所得到的混合物降至室温，向其中加 入水(250毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得棕色油状物3.1克，直接用于下一步反应。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(苯氧乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000136
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(苯氧乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸(2.0克，4.0毫摩尔)溶于EtOH(20毫升)中。在冰水浴下向所得到的混合物中中滴加SOCl2(1.4克，11.8毫摩尔)。在滴加完成后，将所得到的混合物升温至40℃，并且搅拌反应14小时。将所得到的混合物降至室温，浓缩，然后硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得300毫克棕色固体(收率：14.2％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(苯氧乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000137
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(苯氧乙胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.1克，0.19毫摩尔)加入密封管中，向其中加入NH3/乙二醇(4.5毫升)。在溶解后，将密封管中的物质加热到100℃，反应14小时。在反应完成后，将所得到的混合物倒入冷水(10毫升)中，有固体析出，抽滤。所得到的滤饼经干燥得40毫克肉色固体，即为目标化合物(收率：42.4％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，7.42(s，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.08(t，1H)，7.02-6.89(m，5H)，6.61(s，1H)，6.56-6.47(m，2H)，5.88(t，1H)，4.09(t，2H)，3.98(t，2H)，3.79(s，3H)，3.40(q，2H)，3.17(t，2H)
MS：498.2[M+H]+
实施例13：1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸
Figure PCTCN2015088898-appb-000138
在室温下，将N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基-3-溴苯胺(2.0克，7.5毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.4克，7.5毫摩尔)、K3PO4(4.0克，18.8毫摩尔)、CuI(285毫克，1.5毫摩尔)和N，N′-二甲基乙二胺(265毫克，3毫摩尔)依次加入DMSO(30毫升)中。在氮气置换后，将所得到的混合物升温至120℃，并且搅拌14小时。然后将所得到的混合物降至室温，向其中加入水(250毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得2.9克的棕色油状物，直接用于下一步反应。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000139
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸(2.9克，6.1毫摩尔)溶于MeOH(40毫升)中。在冰浴下向所得到的混合物中滴加SOCl2(2.2克，18.5毫摩尔)。在滴加完成后，将所得到的混合物升温至40℃，并且搅拌14小时。然后将所得到的混合物降至室温。将所得到的混合物浓缩除去溶剂后得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得白色固体500毫克(收率： 16.4％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000140
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(500毫克，1.0毫摩尔)溶于NH3/乙二醇(20毫升)中。将密封管中的物质加热至100℃，并且搅拌反应14小时。然后向所得到的混合物中加水(100毫升)。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相浓缩后得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得120毫克浅棕色固体，即为目标化合物(收率：25.4％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.70(s，1H)，7.48(dd，2H，)，7.42(s，1H)，7.28(d，1H)，7.07(t，1H)，6.99(dd，2H)，6.64(t，1H)，6.54-6.51(m，2H)，6.19(d，1H)，6.14(t，1H)，4.27(d，2H)，3.97(t，2H)，3.79(d，6H)，3.17(t，2H).
MS 472[M+H]+.
实施例14：1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺甲基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺甲基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000141
在室温下，将N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-溴苯甲胺(706毫克，2.4毫摩尔)和1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(500毫克，1.6毫摩尔)加入到DMSO(5毫升)中。然后向所得到的混合物中依次加入碘化钾(797毫克，4.8毫摩 尔)、碳酸钾(883毫克，6.4毫摩尔)和碘化亚铜(122毫克，0.64毫摩尔)、和N，N′-二甲基乙二胺(70.4毫克，0.8毫摩尔)。然后，在氮气保护下将所得到的混合物加热至120℃，反应14小时。所得到的混合物降至室温，倾入水(50毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得480毫克黄色油状物(收率：56.9％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺甲基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000142
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(3-(N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺甲基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(480毫克，0.9毫摩尔)加入密封管中，然后加入氨气/乙二醇(4毫升)。将密封管密封后，将所得到的混合物加热至100℃，反应14小时。将所得到的混合物倒入水(100毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得到110毫克黄色粘稠蜡状固体，即为目标化合物(收率：24.2％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δ：7.71(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.43(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，7.11(s，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.85(s，1H)，4.07-3.96(m，4H)，3.79(s，3H)，3.74-3.67(m，2H)，3.20(t，2H)，2.48-2.41(m，2H)，1.90-1.80(m，2H).
MS 500[M+H]+
实施例15：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-1-基)丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(乙酰氧基)正丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000143
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0克，3.2毫摩尔)溶于DMF(40毫升)中。向所得到的混合物中依次加入叔丁醇钾(0.7克，6.2毫摩尔)、4-溴乙酸正丁酯(0.7克，3.6毫摩尔)。所得到的混合物在室温下反应16小时。向所得到的混合物中加水(100毫升)淬灭反应。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)得470毫克棕黄色油状物(收率：34.2％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(乙酰氧基)正丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000144
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(乙酰氧基)正丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(470毫克，1.1毫摩尔)加入密封管中，然后向其中加入氨气/乙二醇(4毫升)。在将密封管密封后，加热所得到的混合物至100℃，反应17小时。将所得到的混合物倒入水(100毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相浓缩得370毫克黄色油状物，直接用于下一步反应。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰氧基)正丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000145
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(乙酰氧基)正丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(370毫克，0.93毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中。向所得到的混合物中加入三乙胺(TEA)(208毫克，2.06毫摩尔)，然后在冰浴下滴加甲基磺酰氯(MsCl)(142毫克，1.23毫摩尔)。在室温下使所得到的混合物反应14小时。将所得到的混合物倒入水(100毫升)中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。所得到的有机相减压浓缩得400毫克黄色油状物，直接用于下一步反应。
步骤4：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-1-基)丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000146
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰氧基)正丁基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(400毫克，0.92毫摩尔)和哌啶(140毫克，1.65毫摩尔)溶于二氧六环(5毫升)中。向所得到的混合物中加入碳酸钾(303毫克，2.2毫摩尔)。将所得到的混合物加热至80℃，反应14小时。将所得到的混合物倒入水(100毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得170毫克棕色粘稠蜡状固体，即为目标化合物(收率：43.6％)
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δ：7.64(s，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.38(s，1H)，7.04-6.97(m，2H)，3.81(s，3H)，3.61(t，2H)，3.42-3.34(m，2H)，3.02(t，2H)，2.35-2.12(m，6H)，1.56-1.40(m，6H)，1.40-1.27(m，4H).
MS：425.9[M+H]+
实施例16：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(异丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(异丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000147
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4.0克，12.7毫摩尔)和N-异丁酰基-4-碘苯胺(3.8克，13.1毫摩尔)加入DMSO(60毫升)中。然后，在氮气保护下向所得到的混合物中依次加入碳酸钾(3.7克，26.7毫摩)、CuI(1.1克，5.77毫摩尔)、1，10-菲啰啉(1.1克，6.10毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，向所得到的混合物中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶3)得到4.0克白色固体。(收率66.2％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(异丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000148
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(异丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.0克，4.2毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(16毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至130℃，反应5小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到1.2克白色固体，即为目标化合物(收率：63.9％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.095(d，6H)，2.555-2.601(m，1H)，3.178-3.200(m，2H)，3.802(s，3H)，3.991-4.013(m，2H)，6.996(d，2H)，7.260(d，2H)，7.428(s，1H)，7.491(d，2H)，7.596(d，2H)，7.703(s，1H)，9.860(s，1H)
MS 448.0[M+H]+
实施例17：1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000149
在室温下，将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4.0克，12.7毫摩尔)和1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-碘苯(3.8克，13.3毫摩尔)加入DMSO(60毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入碳酸钾(3.7克，26.7毫摩尔)、CuI(1.1克，5.77毫摩尔)、1，10-菲啰啉(1.1克，6.10毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，向所得到的混合物中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1至1∶5)得4.0克白色固体(收率66.6％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000150
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.5克，3.2毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(16毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至130℃，反应5小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到1.0克白色固体，即为目标化合物(收率：71.4％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ2.029-2.080(m，2H)，2.477-2.504(m，2H)，3.187-3.209(m，2H)，3.798(s，3H)，3.809-3.833(m，2H)，4.011-4.033(m，2H)，6.995(d，2H)，7.346(d，2H)，7.438(s，1H)，7.499(d，2H)，7.650(d，2H)，7.712(s，1H)
MS 446.2[M+H]+
实施例18：1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000151
在室温下，将3-氯-4-甲氧基苯胺(10克，63.5毫摩尔)分散于水(500毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃，依次加入浓盐酸(20毫升)、亚硝酸钠溶液(30毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(10.8克，65.6毫摩尔)的乙醇溶液(100毫升)、和醋酸钠(15.6克，0.19摩尔)的水溶液(150毫升)。在添加完成后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥得到15.0克产品。(收率81.1％)。
步骤2：制备1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000152
在室温下，将2-氯-2-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(10.0克，34.3毫摩尔)、3-氯-5，6-二氢-吡啶-2(1H)-酮(6.0克，粗品)和三乙胺(20毫升)依次加入甲苯(100毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，回流反应3小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯和水。所得到的混合物经静置分液。水相用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化 (PE∶EA＝1∶1)得1.5克产品(收率：12.5％)。
步骤3：制备1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000153
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(1.22克，4.0毫摩尔)、1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.3克，3.72毫摩尔)和碳酸钾(1.08克，7.81毫摩尔)加入DMSO(26毫升)中。在氮气保护下向所得的混合物中加入CuI(330毫克，1.74毫摩尔)、1，10-菲啰啉(310毫克，1.74毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，向所得到的混合物中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)，得1.5克淡黄色固体。(收率77.2％)。
步骤4：制备1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000154
将1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.5克，2.87毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(16毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至130℃，反应5小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到0.74克类白色固体，即为目标化合物(收率：52.2％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.819-1.866(m，4H)，2.375-2.397(m，2H)，3.187-3.209(m，2H)，3.584-3.603(m，2H)，3.908(s，3H)， 4.039-4.061(m，2H)，7.222(d，1H)，7.283(d，2H)，7.353(d，2H)，7.464(s，1H)，7.566-7.585(dd，1H)，7.748(d，1H)，7.765(s，1H)；
MS 494.1[M+H]+
实施例19：1-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(2-甲氧基吡啶-5-基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000155
将2-甲氧基-5-氨基吡啶(3.0克，24.2毫摩尔)分散于水(15毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃，依次加入浓盐酸(6毫升)、亚硝酸钠溶液(9毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.08克，24.9毫摩尔)的乙醇溶液(30毫升)、和醋酸钠(5.94克，72.3毫摩尔)水溶液(90毫升)。在添加完成后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时。在反应完成后，将所得到的混合物抽滤。所得到的滤饼真空干燥，硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得4.3克产品(收率：69.0％)。
步骤2：制备1-(2-甲氧基吡啶-5-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000156
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(2-甲氧基吡啶-5-基)亚肼基)乙酸乙酯(2.58克，10毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(1.82克，10毫摩尔)和三乙胺(3.8毫升)加入甲苯(26毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，回流反应3小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(30毫升)。在室温下，向所得到的混合物中滴加三氟乙酸(2.5毫升)。所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，向所得的溶液中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得1.8克产品(收率：56.9％)。
步骤3：制备1-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000157
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(1.9克，6.3毫摩尔)、1-(2-甲氧基吡啶-5-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.8克，5.7毫摩尔)、和碳酸钾(1.7克，11.97毫摩尔)加入DMSO(25毫升)。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(520毫克，2.7毫摩尔)和1，10-菲啰啉(490毫克，2.7毫摩尔)。然后，加热所得到的混合物至120℃，反应12小时。在反应完成后，冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得0.65克油状物(收率23.3％)。
步骤4：制备1-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000158
将1-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.65克，1.3毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(16毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应5小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到150毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：24.5％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.829-1.850(m，4H)，2.378-2.386(m，2H)，3.209-3.219(m，2H)，3.585-3.593(m，2H)，3.895-3.904(m，2H)，4.05-4.059(m，2H)，6.917-6.930(m，2H)，7.279-7.351(m，4H)，7.483(s，1H)，7.766(s，1H)，7.4949-7.958(s，1H)，8.405(s，1H)；
MS 461.2[M+H]+
实施例20：制备1-(3-二氟甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(3-二氟甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000159
在室温下，将3-二氟甲氧基苯胺(10.0克，62.8毫摩尔)加入水(50毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃，向其中加入浓盐酸(16.7毫升)、亚硝酸钠溶液(28毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(10.6克，64.7毫摩尔)的乙醇溶液(100毫升)和醋酸钠(15.5克，188.4毫摩尔)水溶液(120毫升)。将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥得16.0克产品(收率：87.3％)。
步骤2：制备1-(3-二氟甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000160
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(3-二氟甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(2.9克，10.0毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(1.8克，10.0毫摩尔)、三乙胺(2毫升)加入甲苯(30毫升)中。将所得到的混合物升温至110℃，回流反应3小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(25毫升)。将所得到的混合物降温至0℃，向其中加入三氟乙酸(3毫升)。然后将所得到的混合物升至室温，搅拌1小时。将所得到的混合物减压浓缩得粗品。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝1∶1)得0.9克土黄色固体(收率：25.7％)。
步骤3：制备1-(3-二氟甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000161
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(0.85克，2.82毫摩尔)、1-(3-二氟甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.9克，2.56毫摩尔)、碳酸钾(0.74克，5.38毫摩尔)加入DMSO(20毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(230毫克，1.2毫摩尔)、1，10-菲啰啉(220毫克，1.2毫摩尔)。然后将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，向所得到的混合物加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相经浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)，得0.74克白色固体。(收率55.1％)。
步骤4：制备1-(3-二氟甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000162
将1-(3-二氟甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.74克，1.41毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(16毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应5小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到450毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：64.5％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.826-1.866(m，4H)，2.376-2.397(m，2H)，3.198-3.220(m，2H)，3.586-3.604(m，2H)，4.053-4.074(m，2H)，7.171(s，1H，)，7.266-7.294(m，4H)，7.357-7.372(d，1H)，7.505-7.529(m， 4H)7.788(s，1H)
MS 496.0[M+H]+
实施例21：1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000163
在室温下，将2-氯-4-甲氧基苯胺(5.0克，31.7毫摩尔)加入水(15毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(6毫升)、亚硝酸钠溶液(9毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(5.22克，31.7毫摩尔)的乙醇溶液(30毫升)和醋酸钠(7.80克，95.1毫摩尔)的水溶液(90毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时，反应过程中有固体析出。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥，硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝10∶1)得到7.9克产品，收率85.5％。
步骤2：制备1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000164
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(5.82克，20毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(3.64克，20毫摩尔)、三乙胺(6.07克，60毫摩尔)加入甲苯(26毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(30毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)。所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，加水洗涤所得到的混合物。所得的水相用二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1) 得到0.8克产品(收率：11.4％)。
步骤3：制备1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000165
在室温下，依次将1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-碘苯(0.94克，3.1毫摩尔)、1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.70克，2.0毫摩尔)、碳酸钾(0.58克，4.2毫摩尔)加入DMSO(25毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(180毫克，0.94毫摩尔)和1，10-菲啰啉(170毫克，0.94毫摩尔)，加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到0.5克油状物(收率47.8％)。
步骤4：制备1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000166
将1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.5克，0.95毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(16毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应5小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到类白色固体420毫克，即为目标化合物(收率：89.5％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.830-1.853(m，4H)，2.378(m，2H)， 3.23(m，2H)，3.579(m，2H)，3.834(s，3H)，4.053(m，2H)，7.014-7.018(m，1H)，7.195(m，1H)，7.262-7.320(m，4H)，7.453(m，1H)，7.508-7.521(m，1H)，7.773(s，1H)
MS 494.2[M+H]+
实施例22：制备1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000167
在室温下，将4-甲氧基-2-甲基苯胺(5.0克，36.4毫摩尔)加入水(15毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(6毫升)、亚硝酸钠溶液(9毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(6.0克，36.4毫摩尔)的乙醇溶液(30毫升)和醋酸钠(8.96克，109.2毫摩尔)的水溶液(90毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时，反应过程中有固体析出。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到5.5克产品。
步骤2：制备1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000168
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(5.41克，20毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(3.64克，20毫摩尔)和三乙胺(6.07克，60毫摩尔)加入甲苯(26毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(30毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)。所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，加水洗涤所得到的混合物。所得的水相用二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1) 得到1.3克产品(收率：19.7％)。
步骤3：制备1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000169
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(0.99克，3.3毫摩尔)、1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.99克，3.0毫摩尔)和碳酸钾(0.87克，6.3毫摩尔)加入DMSO(25毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(271毫克，1.41毫摩尔)和1，10-菲啰啉(254毫克，1.41毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到油状物1.1克(收率：73.3％)。
步骤4：制备1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000170
将1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0克，1.99毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(20毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应5小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到750毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：79.4％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.817-1.855(m，4H)，1.988(s，3H)2.365-2.385(m，2H)，3.214-3.236(m，2H)，3.564-3.581(m，2H)，3.782(s， 3H)，4.037-4.059(m，2H)，6.814-6.828(m，1H)，6.893(s，1H)，7.235-7.264(m，3H)，7.307-7.321(m，2H)，7.408(s，1H)，7.729(s，1H)
MS 474.2[M+H]+
实施例23：1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000171
在室温下，将2-甲氧基吡啶-3-胺(5.0克，40.3毫摩尔)加入水(15毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(6毫升)、亚硝酸钠溶液(9毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(6.63克，40.3毫摩尔)的乙醇溶液(30毫升)和醋酸钠(9.91克，120.9毫摩尔)的水溶液(90毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时。反应过程中有固体析出。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到产品6.3克(收率：60.5％)。
步骤2：制备1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000172
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基)乙酸乙酯(5.15克，20毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(3.64克，20毫摩尔)、三乙胺(6.07克，60毫摩尔)加入甲苯(26毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(30毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)。所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，加水洗涤所得到的混合物。所得的水相用二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1) 得到0.6克产品(收率：9.5％)。
步骤3：制备1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000173
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(0.60克，2.0毫摩尔)、1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.60克，1.9毫摩尔)、碳酸钾(0.55克，4.0毫摩尔)加入DMSO(25毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(171毫克，0.89毫摩尔)和1，10-菲啰啉(160毫克，0.89毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到油状物0.6克(收率：64.2％)。
步骤4：制备1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000174
将1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.6克，1.22毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到340毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：60.5％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.818-1.856(m，4H)，2.375-2.380(m，2H)，3.219-3.222(m，2H)，3.575-3.581(m，2H)，3.828(s，3H)，4.052(s， 2H)，7.128-7.148(m，1H)，7.261-7.276(d，2H)，7.314-7.328(d，2H)，7.454(s，1H)，7.756(s，1H)，7.874-7.886(m，1H)，8.279-8.285(d，1H)
MS 461.2[M+H]+
实施例24：1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(2-二氟甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000175
在室温下，将2-二氟甲氧基苯胺(24.0克，0.15摩尔)加入水(120毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(40毫升)、亚硝酸钠溶液(66毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(25.2克，0.15摩尔)的乙醇溶液(120毫升)和醋酸钠(36.9克，0.45摩尔)的水溶液(360毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时，反应过程中有固体析出。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到产品35.0克(收率：79.7％)。
步骤2：制备1-(2-二氟甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000176
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(2-二氟甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(5.0克，17.1毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(3.12克，17.1毫摩尔)、三乙胺(5.19克，51.3毫摩尔)加入、甲苯(60毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(50毫升)，三氟乙酸(5.0毫升)，所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，加水洗涤所得到的混合物。所得的水相用 二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到产品0.9克(收率：15.0％)。
步骤3：制备1-(2-二氟甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000177
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(0.85克，2.6毫摩尔)、1-(2-二氟甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.90克，2.6毫摩尔)、碳酸钾(0.75克，5.5毫摩尔)加入DMSO(20毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(235毫克，1.2毫摩尔)、1，10-菲啰啉(216毫克，1.2毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到0.9克油状物(收率：66.2％)。
步骤4：制备1-(2-二氟甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000178
将1-(2-二氟甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.9克，1.72毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到420毫克土黄色固体，即为目标化合物(收率：49.3％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.819-1.857(m，4H)，2.376-2.383(m， 2H)，3.225-3.231(m，2H)，3.576-3.562(m，2H)，4.038-4.044(m，2H)，7.088(s，1H)，7.210-7.317(m，5H)，7.371-7.422(m，1H)，7.481(s，1H)，7.567-7.620(m，2H)，7.758(s，1H)
MS 496.1[M+H]+
实施例25：制备1-(4-(2-氧代-2-氨基乙氧基)苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000179
在室温下，将1-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基-4-胺基苯(5.0克，25.6毫摩尔)加入水(28毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(11毫升)、亚硝酸钠溶液(18毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.5克，27.3毫摩尔)的乙醇溶液(47毫升)和醋酸钠(6.3克，76.8毫摩尔)的水溶液(28毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时。反应过程中有固体析出。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼用水洗涤，真空干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到4.2克产品(收率：50.0％)。
步骤2：制备1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000180
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(4.23克，12.9毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(2.57克，14.1毫摩尔)、三乙胺(3.91克，38.7毫摩尔)加入甲苯(25毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应 12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(50毫升)，三氟乙酸(5.0毫升)，所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，加水洗涤所得到的混合物。所得的水相用二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到1.32克产品(收率：26.4％)。
步骤3：制备1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000181
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(1.11克，3.7毫摩尔)、1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.32克，3.4毫摩尔)、碳酸钾(0.98克，7.1毫摩尔)加入DMSO(25毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(310毫克，1.6毫摩尔)、1，10-菲啰啉(290毫克，1.6毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到0.44克产品(收率：23.1％)。
步骤4：制备1-(4-(2-氧代-2-胺基乙氧基)苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000182
将1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.44克，0.78毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到210毫 克淡黄色固体，即为目标化合物(收率：53.6％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.825-1.864(m，4H)，2.386-2.389(m，2H)，3.201(m，2H)，3.582-3.600(m，2H)，4.145(m，2H)，4.952(s，2H)，6.860(s，1H)，7.276-7.288(d，2H)，7.358-7.367(d，2H)，7.388(s，1H)，7.440(s，1H)，7.484-7.498(d，2H)，7.572-7.583(d，2H)，7.750(s，1H)
MS 503.1[M+H]+
实施例26：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000183
在室温下，将3-氟-4-甲氧基苯胺(21.0克，0.15摩尔)加入水(100毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(45毫升)、亚硝酸钠溶液(70毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(24.7克，0.15摩尔)的乙醇溶液(150毫升)和醋酸钠(36.9克，0.45摩尔)的水溶液(150毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时，反应过程中有固体析出。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到产品36.5克(收率：88.6％)。
步骤2：制备1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000184
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(8.0克，29.1毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(6.0克，31.9毫摩尔)、三乙胺(8.6克，85.2毫摩尔)加入甲苯(60毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷 (100毫升)和三氟乙酸(6.0毫升)。所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，向所得的溶液中加入水洗涤。水相用二氯甲烷萃取。有机相被合并，无水硫酸钠干燥，过滤。所得到的滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到2.8克产品(收率：29.6％)。
步骤3：制备1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000185
在室温下，依次将1-(3-氧代吗啉-4-基)-4-碘苯(0.9克，3.0毫摩尔)、1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0克，3.0毫摩尔)、碳酸钾(0.87克，6.3毫摩尔)加入DMSO(20毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(270毫克，1.4毫摩尔)和1，10-菲啰啉(255毫克，1.4毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到1.0克产品(收率：65.5％)。
步骤4：制备1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000186
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0克，2.0毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到360毫克淡黄色固体， 即为目标化合物(收率：37.5％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ：3.156-3.162(m，2H)，3.220-3.230(m，3H)，3.434-3.594(m，2H)，3.576-3.594(m，2H)，3.829(s，2H)，3.892-3.923(m，2H)，6.595-6.609(d，2H)，7.043-7.057(d，2H)，7.219-7.241(m，1H)，7.289-7.304(m，1H)，7.417(s，1H)，7.571-7.599(dd，1H)，7.763(1H，s)
MS 480.1[M+H]+
实施例27：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代-1H-吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000187
在室温下，依次将1-(2-氧代-1H-吡咯烷-1-基)-4-碘苯(0.95克，3.3毫摩尔)、1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.05克，3.1毫摩尔)、碳酸钾(0.87克，6.3毫摩尔)加入DMSO(20毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(270毫克，1.4毫摩尔)和1，10-菲啰啉(250毫克，1.4毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到产品0.8克(收率：52.4％)。
步骤2：制备1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代-1H-吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000188
将制备1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代-1H-吡咯烷-1-基)苯 基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.8克，1.6毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到500毫克土黄色固体，即为目标化合物(收率：67.4％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ：2.053-2.064(m，2H)，3.189-3.198(m，2H)，3.301-3.395(m，1H)，3.821-3.832(m，5H)，4.017-4.027(m，2H)，4.441(s，1H)，7.234-7.247(m，1H)，7.352-7.467(m，4H)，7.581-7.749(m，4H)
MS 464.0[M+H]+
实施例28：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-甲基-N-异丁酰基胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-甲基-N-异丁酰基胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000189
在室温下，依次将N-甲基-N-异丁酰基-4-碘苯胺(1.00克，3.3毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.95克，3.0毫摩尔)、1，10-邻二氮杂菲(0.25克，1.41毫摩尔)、碳酸钾(0.87克，6.3毫摩尔)加入DMSO(5毫升)中。在氮气保护下，在120℃，所得到的混合物经搅拌反应12小时。将所得到的混合物倒入冰水中(50毫升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。所得到的粗品经prep-HPLC纯化得0.15克土黄色固体(收率：10.2％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-甲基-N-异丁酰基胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000190
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(N-甲基-N-异丁酰基胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.15克，0.3毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(20毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到75毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：54.2.0％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ：0.915-0.924(m，6H)，3.124(s，3H)，3.200-3.221(m，2H)，3.550-3.558(m，1H)3.804(s，3H)，4.070-4.092(m，2H)，6.995-7.009(m，2H)，7.333-7.346(m，2H)，7.426-7.447(m，3H)，7.496-7.511(m，2H)，8.405(1H，s)
MS 462.2[M+H]+
实施例29：制备1-(3-氟-4-乙氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(3-氟-4-乙氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000191
在室温下，将3-氟-4-乙氧基苯胺(3.8克，24.5毫摩尔)加入水(25毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(10毫升)、亚硝酸钠溶液(12毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.2克，25.5毫摩尔)的乙醇溶液(40毫升)和醋酸钠(6.1克，74.4毫摩尔)的水溶液(25毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应6小时，反应过程中有固体析出。在反应完成后，将所得到的混合物过滤。将所得到的滤饼真空干燥，经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到产品5.3克(收率：74.6％)。
步骤2：制备1-(3-氟-4-乙氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000192
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(3-氟-4-乙氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(5.3克，18.4毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(3.4克，18.6毫摩尔)和三乙胺(5.6克，55.2毫摩尔)加入甲苯(60毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(40毫升)和三氟乙酸(5.0毫升)，所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，加水洗涤所得到的混合物。所得的水相用二氯甲烷萃取。所得的有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到4.9克产品(收率：76.5％)。
步骤3：制备1-(3-氟-4-乙氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-酮-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000193
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(2.5克，8.3毫摩尔)、1-(3-氟-4-乙氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.4克，6.9毫摩尔)和碳酸钾(2.1克，15.1毫摩尔)加入DMSO(35毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(650毫克，3.4毫摩尔)和1，10-菲啰啉(613毫克，3.4毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层 析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到1.0克产品(收率：26.7％)。
步骤4：制备1-(3-氟-4-乙氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000194
将1-(3-氟-4-乙氧基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0克，1.9毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到550毫克类土黄色固体，即为目标化合物(收率：58.3％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ：1.362-1.368(m，3H)，1.825-1.864(m，4H)，2.386-2.389(m，2H)，3.195-3.201(m，2H)，3.582-3.600(m，2H)，4.031-4.052(m，2H)，4.141-4.175(m，2H)，7.224-7.239(m，1H)，7.275-7.289(d，2H)，7.348-7.362(d，2H)，7.388-7.402(d，1H)，7.470(s，1H)，7.564-7.588(dd，1H)，7.757(s，1H)
MS 492.4[M+H]+
实施例30：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(6-溴己酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000195
在室温下，依次将6-溴己酸(2.02克，10.4毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.20克，1.64毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-6-(4- 氨基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4.00克，9.8毫摩尔)加入二氯甲烷(40毫升)中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应4小时。在反应完成后，所得到的混合物减压浓缩得2.70克淡黄色固体。(收率47.2％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000196
在0至5℃下，依次将叔丁醇钾(0.62克，5.5毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(6-溴己酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.60克，4.4毫摩尔)加入THF(30毫升)中。将所得到的混合物升至室温，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物加入冰的稀盐酸溶液(0.5摩尔/升)中。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将所得的有机相减压浓缩。所得的残留物经硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化得270毫克淡黄色固体(收率：11.9％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000197
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.25克，0.5毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到150毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：63.4％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.727(m，6H)，2.586-2.602(m，2H)， 3.189-3.211(m，2H)，3.714-3.723(m，2H)，3.805(s，3H)，4.029-4.051(m，2H)，6.988-7.002(d，2H)，7.198-7.212(d，2H)，7.322-7.336(d，2H)，7.433(s，1H)，7.492-7.507(d，2H)，7.711(s，1H)
MS 474.2[M+H]+
实施例31：1-(3-乙氧甲基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备2-氯-2-(2-(3-乙氧甲基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000198
在室温下，将3-乙氧甲基苯胺(3.3克，22毫摩尔)加入水(20毫升)中。将所得到的混合物搅拌降温至-5至0℃。向所得到的混合物中依次加入浓盐酸(10毫升)、亚硝酸钠溶液(15毫升)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(3.7克，23毫摩尔)的乙醇溶液(20毫升)和醋酸钠(5.4克，66毫摩尔)的水溶液(20毫升)。在滴加完成后，将所得到的混合物低温搅拌0.5小时。然后，将所得到的混合物升至室温，搅拌反应4小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩得4.5克油状物(收率：71.8％)。
步骤2：制备1-(3-乙氧甲基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000199
在室温下，依次将2-氯-2-(2-(3-乙氧甲基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(4.0克，14.1毫摩尔)、3-吗啉代-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(3.1克，16.9毫摩尔)、三乙胺(4.3克，42.3毫摩尔)加入甲苯(40毫升)中。将所得到的混合物加热至110℃，在回流下反应12小时。所得到的混合物冷却至室温，减压浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(40毫升)和三氟乙酸(5毫升)。所得到的混合物在搅拌下反应2小时。在反应完成后，加水洗涤所得到的混合物。所得的水相用二氯甲烷萃 取。所得的有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到产品1.2克(收率：24.8％)。
步骤3：制备1-(3-乙氧甲基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000200
在室温下，依次将1-(哌啶-2-氧代-1-基)-4-碘苯(0.80克，2.6毫摩尔)、1-(3-乙氧甲基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.77克，2.2毫摩尔)、碳酸钾(0.68克，4.9毫摩尔)加入DMSO(10毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(210毫克，1.1毫摩尔)、1，10-菲啰啉(197毫克，1.1毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到0.2克油状物(收率：16.8％)。
步骤4：制备1-(3-乙氧甲基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000201
将1-(3-乙氧甲基苯基)-6-(4-(哌啶-2-氧代-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.2克，0.39毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(10毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到110毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：56.4％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.134-1.166(m，3H)，1.830-1.859(m，4H)，2.378-2.387(d，2H)，3.205-3.214(d，2H)，3.492-3.512(m，2H)， 3.586-3.594(d，2H)，4.063-4.072(d，2H)，4.498-4.506(d，2H)，7.265-7.287(m，2H)，7.341-7.397(m，3H)，7.418-7.452(m，2H)，7.463-7.532(m，2H)，7.753(s，1H)
MS 488.5[M+H]+
实施例32：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-甲基-2-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-甲基-2-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000202
在室温下，依次将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.52克，1.0毫摩尔)、3-甲基-2-吡啶酮(0.16克，1.5毫摩尔)、碳酸钾(0.29克，2.1毫摩尔)加入DMSO(25毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(91毫克，0.47毫摩尔)、1，10-菲啰啉(88毫克，0.49毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到土黄色固体0.25克(收率：50.2％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-甲基-2-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000203
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(3-甲基-2-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.25克，0.5毫摩尔) 加入到密封管中，向其中加入乙二醇(20毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到145毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：61.8％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ2.035-2.049(m，3H)，3.228-3.239(m，2H)，3.799-3.814(m，3H)，4.100-4.111(m，2H)，6.234-6.248(m，1H)，6.993-7.022(m，2H)，7.398-7.536(m，9H)，7.754(s，1H)
MS 470.2[M+H]+
实施例33：1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基-2(1H)-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基-2-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000204
在室温下，依次将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.52克，1.0毫摩尔)、4-甲基-2-吡啶酮(0.16克，1.5毫摩尔)、碳酸钾(0.29克，2.1毫摩尔)加入DMSO(25毫升)中。在氮气保护下向所得到的混合物中加入CuI(91毫克，0.47毫摩尔)、1，10-菲啰啉(88毫克，0.49毫摩尔)。将所得到的混合物加热至120℃，反应12小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷至室温，向其中加入水。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机相减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝1∶1)得到土黄色固体0.34克(收率：68.3％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基-2-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000205
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基-2-氧代吡啶-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.34克，0.68毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(20毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到210毫克类白色固体，即为目标化合物(收率：65.8％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ2.181(s，3H)，3.218-3.239(m，2H)，3.804(s，3H)，4.083-4.105(m，2H)，6.177-6.189(m，1H)，6.290(s，1H)，6.997-7.012(m，2H)，7.387-7.401(m，2H)，7.449-7.483(m，3H)，7.512-7.527(m，3H)，7.729(s，1H)
MS 470.2[M+H]+
实施例34：1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-氨基-4-羰基丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(羧基乙基羰基胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000206
在室温下，依次将1，4-丁二酸(2.4克，20毫摩尔)、EDCI(11.4克，60毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.4克，3.3毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(8.2克，20毫摩尔)加入二氯甲烷(60毫升)中。在室温下，将所得到的混合物搅拌反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物用0.5摩尔/升的稀盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液减压浓缩得2.0克淡黄色固体(收率：19.7％)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2015088898-appb-000207
在室温下，依次将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(羧基乙基羰基胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.0克，4.0毫摩尔)、醋酐(20毫升)，醋酸钠(0.4克)加入反应瓶中。所得到的混合物在室温下反应1小时。在反应完成后，将所得到的混合物加入水和乙酸乙酯。所得到的混合物被静置分液。水相用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得1.8克固体(收率：92.1％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(4-氨基-4-羰基丁酰胺基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000208
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.9克，1.8毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(15毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到200毫克土黄色固体，即为目标化合物(收率：23.3％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ2.370-2.394(m，2H)，3.176-3.197(m，2H)，3.801(s，3H)，3.992-4.014(m，2H)，6.760(s，1H)，6.989-7.003(d，2H)，7.251-7.265(d，2H)，7.324(s，1H)，7.430(s，1H)，7.483-7.498(d，2H)，7.568-7.582(d，2H)，7.707(s，1H)，9.980(s，1H)
MS 477.5[M+H]+
实施例35：制备1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基) 苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2015088898-appb-000209
将1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.9克，1.8毫摩尔)加入到密封管中，向其中加入乙二醇(15毫升)。将氨气通到密封管中0.5小时，然后密封。将所得到的混合物加热至120℃，反应3小时。在反应完成后，将所得到的混合物冷却至室温。将所得到的混合物倒入冷水中。有固体析出，过滤，干燥得到100毫克土黄色固体，即为目标化合物(收率：12.1％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ3.141-3.163(m，2H)，3.799(s，3H)，3.909-3.920(m，2H)，5.097(m，2H)，6.527-6.541(d，2H)，6.949-6.997(m，4H)，7.409(s，1H)，7.469-7.484(d，2H)，7.680(s，1H)；
MS 460.2[M+H]+

Claims (21)

  1. 式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015088898-appb-100001
    其中
    X选自CH和N；
    Z选自
    Figure PCTCN2015088898-appb-100002
    RNa和RNb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、(C0-6烷基)(C0-6烷基)N-C1-6烷基、(C2-6亚烷基)N-C1-6烷基或氨基甲酰基-C1-6烷基；或者
    RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
    其中
    所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
    所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
    所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键；
    RNc选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
    RNd选自氢、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
    RNe选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
    RNf选自氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
    前提是所述式(I)的化合物不包括：
    1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
    1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)-吡啶)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
    1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
    1-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)吡啶)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
    1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
    Figure PCTCN2015088898-appb-100003
    Figure PCTCN2015088898-appb-100004
    Figure PCTCN2015088898-appb-100005
    Figure PCTCN2015088898-appb-100006
    Figure PCTCN2015088898-appb-100007
  2. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    X是CH。
  3. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    Z选自
    Figure PCTCN2015088898-appb-100008
    RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
    其中
    所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
    所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
    所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键。
  4. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    Z选自：
    Figure PCTCN2015088898-appb-100009
    Figure PCTCN2015088898-appb-100010
    Figure PCTCN2015088898-appb-100011
  5. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    RNc选自氢和甲基。
  6. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    RNd选自C1-3烷氧基。
  7. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    RNc选自氢、氯和氟。
  8. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    RNf选自氢、氯和氟。
  9. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    Z选自
    Figure PCTCN2015088898-appb-100012
    RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
    其中
    所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氧代和氨基，
    所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
    所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键，
    RNd选自C1-6烷氧基；
    RNc、RNg、RNe和RNf中的至少一个不是氢。
  10. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    X是CH；
    Z选自
    Figure PCTCN2015088898-appb-100013
    RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
    其中
    所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢和甲基，
    所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，
    所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键，
    RNd选自乙氧基；
    RNc、RNg、RNe和RNf中的至少一个不是氢。
  11. 前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    X是CH；
    Z选自
    Figure PCTCN2015088898-appb-100014
    RNa和RNb与其各自相连的原子一起形成5、6或7元环，
    其中
    所述5、6或7元环被1个RNg取代，其中所述RNg选自氢和甲基，
    所述5、6或7元环，除与RNb连接的N原子以外，还包括0、1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自O、N和S，，
    所述5、6或7元环包括0、1、2或3个双键，
    RNd选自乙氧基；
    RNc是甲基。
  12. 前述权利要求10或11的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    Z选自：
    Figure PCTCN2015088898-appb-100015
    Figure PCTCN2015088898-appb-100016
  13. 下列化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015088898-appb-100017
    Figure PCTCN2015088898-appb-100018
    Figure PCTCN2015088898-appb-100019
    Figure PCTCN2015088898-appb-100020
    Figure PCTCN2015088898-appb-100021
    Figure PCTCN2015088898-appb-100022
  14. 一种药物组合物，其包括权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
  15. 权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途。
  16. 如权利要求15所述的用途，其中所述的疾病选自血栓栓塞、和弥散性血管内凝血。
  17. 如权利要求16所述的用途，其中所述的疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
  18. 一种如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体及其药学可接受的盐的制备方法，包括将式(II)化合物进行氨化得到式(I)化合物：
    Figure PCTCN2015088898-appb-100023
  19. 权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备用于在低出血风险的情况下预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途。
  20. 如权利要求19所述的用途，其中所述的疾病选自血栓栓塞、和弥散性血管内凝血。
  21. 如权利要求20所述的用途，其中所述的疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
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