CN111868035A - 取代的吡唑ffa4/gpr120受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

取代的吡唑FFA4/GPR120受体激动剂
本发明涉及具有FFA4/GPR120受体(FFA4)激动性质的新的式(I)的取代的吡唑化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在治疗或预防动物、特别是人的与FFA4受体活性相关的疾病中的用途。
技术背景
游离脂肪酸(FFA)是必需的膳食营养物，其在各种代谢和细胞过程中发挥作用。FFA通过影响脂质膜组成以及各种受体和途径发挥它们的功能，所述受体和途径包括核过氧化物酶体增殖物激活受体(nuclear peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)和跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)亚族，即FFA受体家族。受体FFA2和FFA3被短链脂肪酸激活，而受体FFA1和FFA4已经证明结合具有C16至C22骨架的多不饱和(长链)脂肪酸(PUFA)例如α-亚麻酸、亚油酸和棕榈油酸。在人中，FFA4在肠道(回肠、盲肠、结肠的肠内分泌L细胞、直肠)中表达，但也在胸腺、肺、脾、肾上腺、胰腺和味蕾中表达。存在于肠内分泌细胞上的FFA4的激活触发细胞内Ca++的升高，从而导致体外和体内GLP-1(一种增强胰腺β细胞分泌胰岛素的有效的肠降血糖素激素)的分泌，这导致循环胰岛素的随后增加。还已经描述了FFA4在脂肪生成中的作用。FFA4mRNA在四种不同的脂肪组织(皮下、肾周、肠系膜、附睾)中高表达，并且在饲喂高脂肪膳食的小鼠的脂肪组织中mRNA的量升高。在用作脂肪生成的体外模型系统的3T3-L1细胞的脂肪细胞分化过程中，FFA4 mRNA水平增加。在人脂肪组织、人前脂肪细胞(preadipocyte)和培养的脂肪细胞中观察到了相似的结果。还已经证实，脂质传感器FFA4的功能障碍导致小鼠和人肥胖，其中非同义突变p.R270H(其抑制FFA4信号传导)增加欧洲人群的肥胖风险。
有意义地，长期以来人们已经认识到ω-3脂肪酸D有效的抗炎作用，并且已证明在巨噬细胞上表达的FFA4起关键作用，从而抑制了炎性细胞因子的释放。特别地，已经证明FFA4诱导的抗炎作用由β-抑制蛋白信号传导介导。最近，已经证实选择性的高亲和力、口服可利用的小分子FFA4激动剂在体外和在肥胖小鼠中体内均对巨噬细胞发挥有效的抗炎作用。FFA4激动剂治疗高脂肪饮食饲养的肥胖小鼠导致改善的葡萄糖耐量、减少的高胰岛素血症、增加的胰岛素敏感性和减少的肝脂肪变性。最近，还已经将FFA4与神经炎症相关，因为这些受体在下丘脑中表达并控制能量内稳态和炎症。
除了参与代谢疾病和炎症过程外，FFA4最近还已经被与癌症相关。然而，目前尚不清楚FFA4在癌症中起何种作用，以及受体调节剂具有何种可能的作用，因为一项研究显示FFA4在抑制前列腺癌细胞增殖中发挥作用，而另一组研究人员则发现FFA4在结直肠癌中具有促进肿瘤的作用。
基于这些发现，FFA4选择性激动剂的鉴定将为肝病、糖尿病、肥胖和炎性疾病开辟新的治疗机会。
FFA4激动剂描述在不同专利申请中(Formicola等人Pharmaceutical PatentAnalyst 2015,4(6),62-66)，例如：
US2014/0275172公开了具有FFA4激动性质的苯并稠合的杂环衍生物；
US2014/0275179涉及异噻唑和噻吩衍生物FFA4激动剂；
US2014/0275182和US8,912,227中描述和测试了双环吡咯衍生物；
WO2014059232公开了作为FFA4调节剂的氮杂螺-和氧杂螺-哌啶基化合物，其用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖、高脂血症、炎症和相关疾病；
WO2014069963公开了作为FFA4激动剂的联芳基衍生物；
WO2014209034要求保护了作为FFA4激动剂的硫代芳基衍生物；
WO2013139341A1和WO2013185766A1公开了作为FFA4调节剂的取代的氟苯基-甲氧基-苯-羧酸化合物；
US20140275173和WO2014151247要求保护了用于FFA4激动作用的氧杂双环[2.2.2]酸衍生物；
WO2014159794报道了作为FFA4激动剂的双环[2.2.1]庚烷，WO2014159802报道了作为FFA4激动剂的双环[2.2.1]辛烷衍生物。
WO 2015134039中公开了用于治疗II型糖尿病的作为GPR120激动剂的异噻唑衍生物。
WO 2015134038中公开了作为GPR120激动剂的双环吡咯衍生物。
WO 2016125182、WO 2016038540、WO 2016012965和WO 2015125085中要求保护了用于疾病治疗的作为gpr120激动剂的含有碳-碳连接基的噻唑和噻吩衍生物。
WO 2016040222和WO 2016040223中公开了环丙烷羧酸或环丁烷羧酸gpr120调节剂；
WO 2016040225中要求保护了苯基-(氮杂)环烷基羧酸gpr120调节剂。
WO 2016125182中公开了作为gpr120激动剂的含有碳-碳连接基的化合物。
最后，WO 2017205193中公开了用作GPR120激动剂的四氢异喹啉化合物。
以上引用的现有技术中的所有化合物特征均在于存在羧酸部分，该羧酸部分通常对于化合物的细胞渗透性、特别是对于化合物向组织隔室如中枢神经系统(CNS)中的渗透是有害的，其对于神经炎症和潜在的病理学状况的可能的医学治疗而言是至关重要的，因此阻碍了这些化合物在某些治疗领域中的使用(Formicola等人Pharmaceutical PatentAnalyst 2015,4(6),62-66)。
因此，对能有效激动FFA4并且能递送至为FFA4介导的病理学部位的不同靶器官、特别是脑的化合物的需求仍然未得到满足。本文提供了此类化合物。
下文提供了本发明的各种实施方案；
发明内容
本发明涉及下面式(I)的吡唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002658276400000031
包括其任意立体化学异构形式，其中：
X是C1-C6亚烷基，其是未取代的或者被甲基或一个或多个卤素原子取代；
Y选自：-O-；-NR8-，其中R8是氢或C1-C6烷基；-S-；-SO-和-SO2-；
W是–(CH2)n-，其中n是0-6的整数；
Z选自-CR9-，其中R9是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4羟基烷基和-N-；
R1选自氢；C1-C6烷基和C3-C10环烷基；
R2选自氢；CN；三氟甲基；SO2R10，其中R10是C1-C4烷基；COOH和CONR10R11，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C4烷基；
R3是芳基；杂芳基；苄基；C1-C4烷基或C3-C10环烷基；其可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基(未取代的或者被卤素取代)、C1-C4烷氧基(未取代的或者被卤素取代)、CN和R12SO2-，其中R12是C1-C6烷基或环烷基；
R4、R6和R7各自独立地选自氢；卤素；CN；C1-C6烷基(未取代的或者被卤素或羟基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被卤素或羟基取代)；-CONH2；-NHCOCH3和-NO2；
R5选自：氢；卤素；C1-C6烷基(未取代的或者被卤素、羟基、甲基或甲氧基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被一个或多个卤素取代)；-(CH2)nCN，其中n是0-6；–(CHR13)(CH2)n-NHR14，其中n是0-6，R13是氢或羟基，且R14是氢、CH3CO-、PhCO-、CH3SO2-、PhSO2-、PhCH2CO-；-(CH2)nOR15，其中n是0-6，且R15是C1-C4烷基，其是未取代的或者被-OC1-C4烷基取代；-(CH2)nCONR16R17，其中n是0-6，R16是氢或甲基，且R17是氢、-CH2CH2OH或-CH2CF3；-(CH2)nCOR18，其中n是0-6，R18是羟基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或CH2COCF3；-(CH2)n-Het，其中n是0-6，且Het是5或6元杂环，其是未取代的或者被-NH2、C1-C4羟基烷基或一个或多个卤素原子取代；或
R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure BDA0002658276400000041
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure BDA0002658276400000042
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
如在上述定义中使用的：
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
上文所用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物可能具有的所有可能的异构形式。除非另有说明或指出，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地，立体发生中心可以具有R-或-S构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-或-反式构型。
式(I)的化合物的立体化学异构形式显然旨在被包括在本发明范围内。
式(I)的化合物和用于制备它们的中间体的绝对立体化学构型可以容易地由本领域技术人员使用众所周知的方法例如X-射线衍射确定。
此外，式(I)的化合物及其制备中使用的某些中间体可以表现出多晶型。应当理解，本发明涵盖具有可用于治疗上述举出的病症的任何多晶型形式。
上文提及的药学上可接受的盐意在包括式(I)的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以便利地通过用这种适宜的酸处理碱形式而获得。适宜的酸包括例如无机酸或有机酸，所述无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；所述有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
相反，可以通过用适宜的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
式(I)的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如水或乙醇的分子缔合物。当所述溶剂是水时使用术语“水合物”。
术语C1-C6亚烷基意指–(CH2)n-链，其中n是1-6的整数。优选地，n是1、2或3。
在本说明书中，术语“C1-C6烷基”意指具有1-8个碳原子的一价的未取代的饱和的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。同样，术语“C1-C4烷基”意指具有1-4个碳原子的一价的未取代的饱和的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基和叔丁基。
术语"C1-C4烷氧基"意指通过O原子连接至取代点的具有1-4个碳原子的一价的未取代的饱和的直链或支链烃基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
术语"C3-C10环烷基"意指具有3-10个碳原子的一价的未取代的饱和的环状烃基，包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚环-甲基等。
本文所用的术语"芳基"意指6-10个环原子的一价的单环或双环芳族烃基。更具体地，术语芳基包括、但不限于苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
在本发明的上下文中，术语“杂芳基”(也称为杂芳基)是指杂芳族单环或多环基团，其除环碳原子外还包含1、2、3、4个或多于4个的杂原子作为环成员。杂原子优选选自氧、氮和硫。
一个优选的实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X是C1-C4亚烷基，其是未取代的或者被甲基或一个或多个选自F和Cl的卤素原子取代；
Y选自：-O-；-NR8-，其中R8是氢或C1-C4烷基；-S-；-SO-和-SO2-；
W是-CH2)n-，其中n是0或1；
Z选自-CR9-，其中R9是氢、选自Cl或F的卤素、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-N-；
R1选自氢；C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R2选自氢；CN；三氟甲基；COOH和CONR10R11，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C4烷基；
R3是苯基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Br、Cl、F或C1-C4烷基(未取代的或者被F、Cl或Br取代)、C1-C4烷氧基(未取代的或者被F、Cl或Br取代)、CN和R12SO2-，其中R12是C1-C4烷基；杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Br、Cl、F、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；苄基，其是未取代的或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基取代；
R4、R6和R7各自独立地选自氢；选自F、Cl或Br的卤素；CN；C1-C4烷基(未取代的或者被F、Cl、Br或羟基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被羟基取代)；-CONH2；和-NHCOCH3；
R5选自：氢；F、Cl、Br；C1-C4烷基(未取代的或者被羟基、F、Cl或Br、C1-C4烷基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被F、Cl、Br取代)；-(CH2)nCN，其中n是0-2的整数；-(CHR13)(CH2)n-NHR14，其中n是1，R13是氢或羟基，且R14是氢、CH3CO-、PhCO-、CH3SO2-、PhSO2-、PhCH2CO-；-(CH2)nOR15，其中n是1-3的整数，R15是C1-C4烷基或CH2CH2OCH(CH3)CH3；-(CH2)nCONR16R17，其中n是0或1，R16是氢或C1-C4烷基，且R17是氢、未取代的或者被羟基或F、Cl或Br取代的C1-C4烷基；-(CH2)nCOR18，其中n是0-2的整数，R18是羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CH2COCF3；-(CH2)n-Het，其中n是0-2的整数，且Het是哌啶基、三唑基、噻唑基、噁二唑基，其是未取代的或者被一个或多个卤素原子或羟基甲基取代；
或者R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团
Figure BDA0002658276400000071
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure BDA0002658276400000072
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
另一个优选的实施方案涉及式(I)的化合物或其盐，其中：
X是-CH2-或-CH2-CH2-，其是未取代的或者被甲基或F取代；
Y选自：-O-；-NR8-，其中R8是H或甲基或乙基；-S-；-SO-或-SO2-；
W是-(CH2)n-，其中n是0或1；
Z选自：CR9，其中R9是H、Cl或F；甲基、乙基；羟基甲基、羟基乙基；或-N-；
R1选自：氢、甲基、乙基、环丙基；
R2选自氢、CN、三氟甲基、CONR10R11，其中R10和R11独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；COOH；
R3选自苯基，其是未取代的或者被以下基团取代：Cl、F、甲基(未取代的或者被F取代)、乙基(未取代的或者被F取代)、甲氧基(未取代的或者被F取代)、氰基、R12SO2-，其中R12是甲基)；吡啶(未取代的或者被Br、Cl、F、甲基或甲氧基取代)；嘧啶；吡嗪(未取代的或者被Cl取代)；苄基(未取代的或者被甲氧基取代)；异丙基；叔丁基；环戊基(未取代的或者被F取代)；环己基(未取代的或者被F取代)；
R4、R6和R7各自独立地选自氢；Cl；F；CN；甲基(未取代的或者被羟基或F取代)；乙基(未取代的或者被羟基取代)；选自甲氧基和乙氧基的C1-C4烷氧基，其是未取代的或者被羟基取代；-CONH2；和-NHCOCH3；
R5选自：氢；F；甲基(未取代的或者被F或羟基取代)；乙基(未取代的或者被羟基取代)；丙基(未取代的或者被羟基或甲基取代)；异丙基(未取代的或者被羟基取代)；丁基(未取代的或者被羟基、甲基或F取代)；甲氧基(未取代的或者被F取代)；-(CH2)nCN，其中n是0-2的整数；-(CHR13)(CH2)n-NHR14，其中n是1，R13是氢或羟基，且R14是氢、CH3CO-、PhCO-、CH3SO2-、PhSO2-、PhCH2CO-；-(CH2)nOR15，其中n是1-3的整数，R15是甲基或CH2CH2OCH(CH3)CH3；-(CH2)nCONR16R17，其中n是0或1，R16是氢或甲基，且R17是氢、乙基(未取代的或者被羟基或F取代)；-(CH2)nCOR18，其中n是0-2的整数，R18是羟基、乙基、甲氧基、CH2COCF3；-(CH2)n-Het，其中n是0-2的整数，且Het是哌啶基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其是未取代的或者被一个或多个卤素原子或羟基甲基取代；
或者R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure BDA0002658276400000081
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure BDA0002658276400000082
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
另一个优选的实施方案涉及式(I)的化合物，其中：
X选自-CH2-、-CH(CH3)-或-CF2-；
Y选自：-O-、-NH-、-NCH3-、-S-、-SO-或-SO2-；
W表示-(CH2)n-，其中n是0或1；
Z选自CR9，其中R9是H、Cl或F、甲基、羟基甲基或羟基乙基；或-N-；
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、-CN、-CONH2、-CONHC(CH3)3或-COOH；
R3选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基苯基、吡啶-2-基、6-溴吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-3-基、6-氯吡嗪-3-基、苄基、4-甲氧基苄基、环戊基、环己基、4,4’-二氟环己基、叔丁基或异丙基；
R4、R6和R7各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基乙氧基、甲氧基、乙氧基、-CONH2、-NHCOCH3或CN；
R5选自：H、CH3、CH2CH3、CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)CH2OH、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH(CF3)OH、F、CF3、CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-COOCH3、-CONH2、-COCH2CH3、-COCH2COCF3、-CH2OCH2CH2OCH(CH3)CH3、-CON(CH3)CH2CH2OH、-CONHCH2CF3、-CH2CONHCH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH(OH)CH2NH2、-CH2CH2NHCOCH3、-CH2CH2NHCOPh、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2NHSO2Ph、-CH2CH2NHCOCH2Ph或(CH2)n-Het，其中n是0-2的整数，且Het是选自以下的杂环基：
Figure BDA0002658276400000091
或者R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure BDA0002658276400000101
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure BDA0002658276400000102
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
最优选地，本发明的式(I)的化合物选自：
Figure BDA0002658276400000103
Figure BDA0002658276400000111
Figure BDA0002658276400000121
Figure BDA0002658276400000131
Figure BDA0002658276400000141
Figure BDA0002658276400000151
Figure BDA0002658276400000161
Figure BDA0002658276400000171
式(I)的化合物可以通过以下方法制备：
a)使式(II)的化合物:
Figure BDA0002658276400000172
其中R1、R2和R3的含义如上文所定义，R和R’独立地选自氢、甲基或F，与式(III)的化合物反应，
Figure BDA0002658276400000173
其中R4、R5、R6、R7和Z的含义如上文所定义，且A是羟基、硫羟基、氨基、甲基氨基或羟基亚甲基
式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应可以在反应惰性溶剂例如乙腈或DMF中并且在适合的碱例如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠存在下进行。该反应可以便利地在室温与反应混合物的回流温度之间的温度下进行
和任选地将得到的式(I)的化合物转化成其加成盐和/或制备其立体化学异构形式。
式(III)的化合物是本领域已知的或者可以按照实施例中报道的方法制备。
式(II)的化合物是可商购获得的或者可以根据以下方案制备：
Figure BDA0002658276400000181
其中R3、R和R’的含义如上文所定义。
式(II)的化合物可以通过使式(VI)的化合物与适宜地取代的肼在乙腈中并且在乙酸钠存在下于室温反应获得。式(VI)的化合物是本领域已知的或者可以通过使式(V)的化合物与式(IV)的化合物在甲苯中、在吡啶存在下、于-10℃与室温之间的温度下反应来合成。
b)使式(VII)的化合物或其盐：
Figure BDA0002658276400000182
其中R3的含义如上文所定义
与式(VIII)的化合物或其盐反应：
Figure BDA0002658276400000183
该反应可以如下进行：在乙酸钠存在下，在报道的实施例中所给出的温度下使用微波照射、或者使用乙酸钾作为碱在乙酸和水中于90℃加热反应混合物。
式(VII)的化合物是本领域已知的，而式(VIII)的化合物可以由其中R和R’是氢的式(VI)的化合物和4-(2-羟基乙基)苯酚在适宜的碱例如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中合成。
c)使式(IX)的化合物:
Figure BDA0002658276400000191
其中R1的含义如上文所定义，
与式(X)的化合物反应，
Figure BDA0002658276400000192
其中n是0-1，且R4和R7的含义如上文所定义
式(IX)的化合物与式(X)的化合物的反应可以在反应惰性溶剂例如乙腈中并且在适合的碱例如碳酸钾存在下进行。该反应可以便利地在室温至反应混合物的回流温度之间的温度进行
式(IX)和(X)的化合物是本领域已知的
d)使式(XI)的化合物:
Figure BDA0002658276400000193
与式(XII)的化合物反应
Figure BDA0002658276400000194
式(XI)的化合物可以如具体实施例中所报道的那样合成。
式(XII)的化合物是商购可获得的。
式(IX)的化合物与式(X)的化合物的反应可以在反应惰性溶剂例如乙腈中并且在适合的碱例如碳酸钾存在下进行。该反应可以便利地在反应混合物的回流温度下进行。
e)使式(XIII)的化合物:
Figure BDA0002658276400000201
其中n是1-3，
与Tf2O反应，然后用NaOH水解。
式(XIII)的化合物可以如具体实施例中所报道的那样合成。
该反应可以在0℃添加Tf2O后在干燥CH2Cl2中于室温进行。
f)使式(XIV)的化合物:
Figure BDA0002658276400000202
与mCPBA反应
式(XIV)的化合物可以由式(II)的化合物和2-(4-硫烷基苯基)乙醇在适宜的碱例如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中制备。
g)使式(XV)的化合物:
Figure BDA0002658276400000203
其中n是1-2，且R4和R7的含义如上文所定义
与NaOH或LiOH反应
式(XV)的化合物可以由式(II)的化合物和适宜的苯酚化合物在适宜的碱例如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中制备。
h)使式(XVI)的化合物:
Figure BDA0002658276400000211
与MeI在NaH存在下反应
式(XVI)的化合物可以由式(II)的化合物和4-(3-羟基丙基)苯酚在适宜的碱例如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中制备。
i)使式(XVII)的化合物:
Figure BDA0002658276400000212
其中Q的含义是4-乙基哌啶、2-乙基哌啶、2-氨基乙醇、4H-1,2,4-三唑-3-胺或2-氨基乙基
与TFA反应
式(XVII)的化合物可以如具体实施例中所报道的那样制备。
该反应可以在溶剂例如二氯甲烷中于室温进行。
l)使式(XVIII)的化合物:
Figure BDA0002658276400000213
与式(XIX)的化合物反应
Figure BDA0002658276400000214
其中L的含义是甲基、苯基或苄基且M是羰基，或者L是苯基或甲基且M是磺酰基。
式(XIX)的化合物是本领域已知的，而式(XVIII)的化合物可以如具体实施例中所报道的那样由式(II)的化合物制备。
式(XVIII)的化合物与式(XIX)的化合物的反应可以在溶剂例如二氯甲烷中并且在适合的碱例如三甲胺存在下于室温进行。
m)使式(XX)的化合物:
Figure BDA0002658276400000221
其中R4和R5的含义如上文所报道
与NaBH4反应
该反应可以在0℃添加NaBH4后在甲醇中于室温进行
式(XX)的化合物可以由式(II)的化合物和适宜的苯酚化合物在适宜的碱例如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中合成。
在上述方法中制备的式(I)的化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，可以按照本领域已知的拆分方法将异构体彼此分离。可以通过与适合的手性酸反应将以外消旋形式获得的那些式(I)的化合物转化为相应的非对映体盐形式。随后将所述非对映体盐形式例如通过选择性结晶或分级结晶分离，并且用碱从中释放出对映体。分离式(I)的化合物的对映体形式的供替代选择的方式包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可以由适宜的起始原料的相应的纯立体化学异构形式衍生得到，只要反应立体定向地发生即可。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用对映体纯的起始原料。
式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和立体异构形式具有GPR120受体调节性质，如药理学实施例中所证实的那样。将式(I)的化合物转化成其它式(I)的化合物的本领域已知的基团转化反应的其它实例是将羧酸酯水解成相应的羧酸或醇；将酰胺水解成相应的羧酸或胺；醇可以被转化为酯和醚；伯胺可以被转化为仲胺或叔胺；双键可以被氢化为相应的单键。起始原料和一些中间体是已知的化合物，并且是可商购获得的或者可以根据本领域通常已知的常规反应方法制备。以上文所述的方法制备的式(I)的化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，可以按照本领域已知的拆分方法将它们彼此分离。通过与适合的手性酸反应可以将以外消旋形式获得的那些式(I)的化合物转化为相应的非对映体盐形式。随后将所述非对映体盐形式例如通过选择性结晶或分级结晶分离，并且用碱从中释放出对映体。分离式(I)的化合物的对映体形式的供替代选择的方式包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可以由适宜的起始原料的相应的纯立体化学异构形式衍生得到，只要反应立体定向地发生即可。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用对映体纯的起始原料。在本文所述的式I的化合物和起始原料和/或中间体的制备中，保护对反应条件敏感的某些基团可能是有用的。根据在本发明的化合物的制备中进行的反应和要保护的官能团评估任选的保护的有用性以及适合的保护基的选择在本领域技术人员的常识范围内。根据常规技术除去任选的保护基。有关在有机化学中使用保护基的一般参考，参见Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts“Protective groups in organic synthesis”,John Wiley&Sons,Inc.,II Ed.,1991。
式I的化合物的盐的制备根据已知方法进行。
本发明的式(I)的化合物可用作药物，该药物尤其是用于治疗由FFA4受体、特别是FFA4受体激动活性介导的病症或疾病。随后，本发明的化合物可用于制备用于治疗由FFA4受体活性、特别是FFA4受体激动活性介导的病症或疾病的药物。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症或疾病的药剂中的用途，所述病症或疾病选自FFA4受体介导的病症或疾病。
本发明的化合物抑制影响全部身体系统的炎症过程。因此可用于治疗肌肉骨骼系统的炎症过程，其实例列表如下，但未涵盖所有目标疾病：关节炎病症例如强直性脊椎炎、颈椎关节炎(cervical arthritis)、纤维肌痛、痛风、幼年型类风湿关节炎、腰骶关节炎(lumbosacral arthritis)、骨关节炎、骨质疏松、银屑病关节炎、风湿性疾病(rheumaticdisease)；影响皮肤和相关组织的障碍：湿疹、银屑病、皮炎和炎性疾病例如晒伤；呼吸系统障碍：哮喘、变应性鼻炎和呼吸窘迫综合征、其中涉及炎症的肺障碍例如哮喘和支气管炎；慢性阻塞性肺疾病；免疫和内分泌系统障碍：结节性关节周炎(periarthritis nodosa)、甲状腺炎、再生障碍性贫血、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化和其它脱髓鞘障碍、脑脊髓炎、结节病、肾病综合征(nephritic syndrome)、贝赫切特综合征、多肌炎、龈炎。
本发明的化合物还可用于治疗胃肠(GI)道障碍例如炎性肠病，包括、但不限于溃疡性结肠炎、克隆病、回肠炎、直肠炎、乳糜泻、肠病、显微镜性结肠炎或胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、或者直肠结肠切除术后和回肠肛管吻合术后(post ileonatalanastomosis)引起的隐窝炎、和肠易激惹综合症，包括与腹痛和/或腹部不适相关的任何障碍例如幽门痉挛、神经性消化不良、痉挛性结肠、痉挛性结肠炎(spastic colitis)、痉挛性肠(spastic bowel)、肠神经症(intestinal neurosis)、功能性结肠炎(functionalcolitis)、粘液性结肠炎、轻泻性结肠炎(laxative colitis)和功能性消化不良；还可用于治疗萎缩性胃炎、痘疹状胃炎(gastritis varioliforme)、溃疡性结肠炎、消化性溃疡(peptic ulceration)、胃灼热、和其它胃肠道损害，例如幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)导致的损害、胃食管反流病、胃轻瘫，例如糖尿病胃轻瘫；以及其它功能性肠障碍，例如非溃疡性消化不良(NU D)；呕吐、腹泻、和内脏炎症。
本发明的化合物还可用于治疗泌尿生殖道障碍如膀胱过度活动症(overactivebladder)、前列腺炎(慢性细菌性和慢性非细菌性前列腺炎)、前列腺痛(prostadynia)、间质性膀胱炎、尿失禁和良性前列腺增生、子宫附件炎(annexities)、盆腔炎症、前庭大腺炎(bartholinities)和阴道炎。特别是膀胱过度活动症和尿失禁。
本发明的化合物还可用于治疗眼科疾病例如视网膜炎、视网膜病变、眼色素层炎和眼组织的急性损伤、年龄相关性黄斑变性或青光眼、结膜炎。
本发明的化合物还可用于治疗进食障碍例如神经性食欲缺乏，包括限制(restricting)型和贪食(binge-eating)/排便(purging)型亚型；神经性食欲过盛，包括排便型和非排便型亚型；肥胖；强迫性进食障碍(compulsive eating disorder)；贪食障碍；和未另外指明的进食障碍。
本发明的化合物还可用于预防或治疗神经炎性障碍。
本发明的化合物还可用于治疗变应性皮炎、气道高反应性、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、败血症性休克、舍格伦综合征、肾小球肾炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、原始粒细胞白血病、糖尿病、脑膜炎、骨质疏松、烧灼损伤(burn injury)、缺血性心脏病、中风、外周血管病、静脉曲张、青光眼。
本文所用的术语“治疗”是指治愈性治疗、姑息治疗和预防性治疗，包括逆转、减轻、抑制该术语所应用的疾病、障碍或病症或所述疾病、障碍或病症的症状的进展，或者预防该术语所应用的疾病、障碍或病症或所述疾病、障碍或病症的症状。
另外，本发明提供了包含至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，该载体可以采用各种形式，取决于施用所需的制剂形式。这些药物组合物符合希望地是优选适合用于口服施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射的单位剂量形式。
例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何通常的液体药物载体，例如，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液的情况下，为水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，为固体药物载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于施用，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然要使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包含无菌水，不过，也可以包括其它成分以改善活性成分的溶解性。
可注射溶液可以例如通过使用包含盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可以通过使用适宜的液体载体、助悬剂等制备可注射的混悬剂。在适合用于经皮施用的组合物中，药物载体可以任选地包含渗透促进剂和/或适合的湿润剂，任选地与小比例的对皮肤没有明显有害作用的适合的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便有利于将活性成分施用于皮肤和/或有助于制备所需的组合物。这些局部用组合物可以以不同方式施用，例如以透皮贴剂、喷滴剂(spot-on)或软膏剂的形式施用。由于比相应的碱形式具有更高的水溶性，式(1)的化合物的加成盐显然更适合用于制备水性组合物。
为了易于施用和剂量均匀，以剂量单位形式配制本发明的药物组合物是特别有利的。
本文所用的“剂量单位形式”是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需的治疗作用的预定量的活性成分以及所需的药物载体。这种剂量单位形式的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂小袋、糯米纸囊剂(wafer)、可注射的溶液或混悬剂、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)等及其分开的倍数。
对于口服施用，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽的形式和可咀嚼的形式)、胶囊剂或囊形片(gelcap)，其通过常规方式用药学上可接受的赋形剂和载体制备，所述赋形剂和载体例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉羟乙酸钠等)、湿润剂(例如月桂基硫酸钠)等。这些片剂也可以通过本领域众所周知的方法包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者可以将它们配制成干产品，以在使用前与水和/或另一种适合的液体载体混合。这样的液体制剂可以通过常规方式、任选地使用其它药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化可食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、矫味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲丙酯或山梨酸)制备。
可用在本发明的药物组合物中的药学上可接受的甜味剂优选包含至少一种强力甜味剂例如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环拉酸钠、alitarne、二氢查耳酮甜味剂、莫尼林、甜菊苷三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖(trideoxygalactosucrose))或优选糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选地至少一种增量甜味剂(bulk sweetener)例如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂便利地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度可以为最终制剂的约0.04％-0.1％％(重量/体积)。增量甜味剂可以有效地以较大浓度使用，浓度范围为约10％-约35％、优选约10％-15％(重量/体积)。能掩盖低剂量制剂中的苦味成分的药学上可接受的矫味剂优选包含水果矫味剂例如樱桃、覆盆子、黑穗状醋栗或草莓矫味剂。两种矫味剂的组合可产生非常好的结果。在高剂量制剂中，可能需要更强的药学上可接受的矫味剂例如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)、薄荷清凉剂(Mint Cool)、Fantasy等。
每种矫味剂可以以约0.05％-1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。有利地使用所述强矫味剂(strong flavour)的组合。优选地，所使用的矫味剂在配制情况下不经历任何改变或味道和/或颜色的损失。
可以将式(I)的化合物配制成通过注射、便利地通过静脉内、肌内或皮下注射、例如通过快速浓注或连续静脉内输注用于肠胃外施用的形式。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿或包含添加的防腐剂的多剂量容器中。它们可以采取诸如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，并且可以含有诸如等张剂(isotonizingagent)、助悬剂、稳定剂和/或分散剂这样的配制剂。或者，活性成分可以以粉末形式存在，用于在使用前与适合的介质例如无菌无热原的水混合。
也可以将式(I)的化合物配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂(retentionenema)，其例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂和/或其它甘油酯。
本领域技术人员在治疗与配体门控的离子通道的介导相关的疾病中将容易地根据下文呈现的测试结果确定式(I)化合物的治疗有效量。一般而言，预期治疗有效剂量为约0.001mg/kg待治疗患者的体重至约50mg/kg待治疗患者的体重，更优选地为约0.01mg/kg待治疗患者的体重至约10mg/kg待治疗患者的体重。全天以适当的间隔以两个或更多个亚剂量的形式施用治疗有效剂量可能是适宜的。所述亚剂量可以被配制成单位剂量形式，例如每个单位剂量形式含有约0.1mg至约1000mg、更特别是约1mg至约500mg活性成分。
如本文所用的，化合物的“治疗有效量”是当施用于个体或动物时在个体或动物中产生足够高水平的化合物以引起可识别的GPR120受体调节反应的化合物的量。
如本领域技术人员众所周知的，确切的施用剂量和频率取决于所用的式(I)化合物、所治疗的特定病症、所治疗病症的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及患者可能正在服用的其它药物。此外，所述“治疗有效量”可根据所治疗患者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。因此，上述有效每日用量的范围仅为指导。
命名和结构
通常，本申请中使用的命名基于ChemSketchTM(ACDLabs)并根据IUPAC系统命名法生成。使用
Figure BDA0002658276400000271
版本2.2制备了本文所示的化学结构。除非另有说明，否则本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放的化合价均表示存在氢原子。当在氮原子上以开放的化合价给出含氮杂芳基环和在杂芳基环上给出了诸如R1、R2、R3等这样的变量时，这些变量可以与开放化合价的氮键合或连接。在结构中存在手性中心但未给出手性中心的特定立体化学的情况下，该结构涵盖与手性中心相关的两个对映体。当本文给出的结构可以多种互变异构形式存在时，该结构涵盖所有此类互变异构体。本文结构中表示的原子旨在涵盖此类原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文所表示的氢原子旨在包括氘和氚，并且碳原子旨在包括13C和14C同位素。
缩写
在后面的方案和实施例的描述中使用的缩写为：
AcOH:乙酸；Anh:无水；AcONa:乙酸钠；Boc:碳酸叔丁酯；Boc2O:二碳酸二叔丁酯；CC:柱色谱法；DAST:二乙基氨基三氟化物；DCM:二氯甲烷；DEA:二乙胺；DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL:二异丁基氢化铝；DIPEA:二异丙基乙基胺；DMAP:二甲基氨基吡啶；DMF:二甲基甲酰胺；DMSO:二甲亚砜；Et2O:乙醚；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；ESI:电喷雾电离；HBTU:N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐；；h:小时；Hrs:小时；M:摩尔；MeCN:乙腈；MeOH:甲醇；Min:分钟；Ni-Raney:阮内镍；NMR:核磁共振；rt:室温；TFA三氟乙酸；THF:四氢呋喃；TLC:薄层色谱法；TMSCN三甲基氰硅烷(Trimethylsilylcyanide)；UPLC-MS:超高效液相色谱-质谱联用；XPhos:4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
实验部分
可以根据下面的通用方法中所描述的不同方法制备式(I)的化合物。
通用合成方案
方案1
Figure BDA0002658276400000281
步骤1.
方法A.将3-氨基巴豆腈1(1.0eq)和吡啶(1.2eq)在无水甲苯中的混合物在冰-水盐浴中冷却至-5℃。滴加在无水甲苯中适宜的酰氯2(1.0eq)，将反应混合物在相同温度下搅拌2h。加入水，分离各层。用乙酸乙酯(×3)萃取水相。将合并的有机层用1N HCl(×2)、盐水(×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至小体积。收集沉淀，得到所需的产物。
方法B.向3-氨基巴豆腈1(1.0eq)在苯中的溶液中加入吡啶(2.5eq)，然后在0℃滴加在苯中的适宜的酰氯2(1.2eq)。5分钟后将反应混合物在0℃至室温搅拌3h。反应完成后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。用饱和NaHCO3溶液(×2)和10％柠檬酸溶液(×2)洗涤合并的有机层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。将粗产物混悬于DCM中，得到沉淀，收集沉淀，得到所需的产物。
步骤2.将适宜取代的肼(1.0eq)加入到化合物3(1.0eq)和乙酸钠在乙腈中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入1N HCl，用乙酸乙酯(×3)萃取得到的混合物。将合并的有机层用盐水(×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。如具体实施例中所报道的那样在纯化粗物质之后得到所需的产物。
步骤3.
方法A.将氯化物4(1.0eq)、适宜的醇(1.0eq)和K2CO3或Cs2CO3(2.0eq)在乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温至回流温度的温度下搅拌2小时制过夜的一段时间。冷却至室温后，加入H2O，用EtOAc(×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。如具体实施例中所报道的那样在纯化粗物质之后得到所需的产物。
方法B.将适宜的醇加入到冷却的NaH(2.0eq)在干燥DMF中的混悬液中。5min后，将反应混合物温热至室温，再搅拌30min。加入烷基氯4(1.2eq)，将得到的混合物在室温搅拌1h至过夜的一段时间。用水淬灭反应混合物，用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水(×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化粗产物。
步骤4.向3(1.0eq)和4-(2-羟基乙基)苯酚(1.2eq)在乙腈中的溶液中加入碳酸钾(3.0eq)，在80℃加热16h。16h后，真空过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化。
步骤5.
方法A.向6(1.0eq)和适宜的取代的肼(1.1-1.5eq)在乙腈中的混悬液中加入乙酸钠(2.0-3.0eq)，将反应混合物在微波照射下加热至由70°-110℃的温度达1h或2h。反应完成后，用稀HCl酸化反应混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发，得到粗产物，将其如具体实施例中所报道的那样纯化。
方法B.向6(1.0eq)和适宜的取代的肼(1.2-1.5eq)在乙腈中的混悬液中加入乙酸钠(3.0eq)，将反应混合物在微波照射下加热至110℃达2h。反应完成后，用水淬灭反应混合物，用EtOAc(×3)萃取。将有机层用盐水(×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到不纯的产物，将其如具体实施例中所报道的那样纯化。
方法C.将6(1.0eq)、适宜的肼(1.0-1.5eq)和乙酸钠(3.0eq)在乙腈中的混悬液在微波中在110℃加热2h。2h后，将反应混合物倾入10％柠檬酸溶液中，用乙酸乙酯(×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸发，得到粗产物，将其如具体实施例中所报道的那样纯化。
方法D.向6(1.0eq)和适宜的取代的肼(1.0-1.5eq)在乙腈中的混悬液中加入乙酸钠(1.4-3.0eq)，将反应混合物在微波照射下加热至110℃达1h。反应完成后，真空过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到粗产物，将其如具体实施例中所报道的那样纯化。
方法E.将6(1.0eq)、适宜的取代的肼(1.8-2.4eq)和乙酸钾(3.0-5.3eq)在乙酸:水(1:1)中的混悬液在90℃加热3h-16h的时间期限。真空蒸发溶剂。用饱和NaHCO3溶液中和残余物，用乙酸乙酯(×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸发，得到粗产物，将其如具体实施例中所报道的那样纯化。
方法F.向6(1.0eq)和适宜的取代的肼(1.0-1.2eq)在乙腈中的混悬液中加入乙酸钠(3.0eq)，将反应混合物加热至110℃达6h。反应完成后，过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到粗产物，将其如具体实施例中所报道的那样纯化。
步骤6.将5(1.0eq)和3N氢氧化钠(1.0eq)在乙醇中的混合物加热至回流温度达12h。冷却后，用2N盐酸酸化反应混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用干燥Na2SO4，过滤，减压蒸发，得到粗产物，将其如具体实施例中所报道的那样纯化。
方案2
Figure BDA0002658276400000311
步骤1.将氯化物1(1.0eq)、适当的醇2(1.0eq)和K2CO3或Cs2CO3(2.0eq)在乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温至回流温度之间的温度下搅拌2h至过夜的一段时间。冷却至室温后，加入H2O，用EtOAc(×3)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。如具体实施例中所报道的那样在纯化粗物质之后得到所需的产物。
方案3
Figure BDA0002658276400000312
步骤1.将4-叔丁氧基-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(1.0eq)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal)(1.5eq)在无水1,4-二噁烷中的溶液在50℃搅拌2h。冷却后，蒸发溶剂，将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2.将苯基肼盐酸盐(1.0eq)和13(1.0eq)在乙醇中的混合物加热至回流温度达1h。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
步骤3.将14在乙醇和3N氢氧化钠中的溶液加热至回流温度达1h。冷却后，用2NHCl将反应混合物酸化至pH 2，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到所需的产物。
步骤4.将得到的酸(1.0eq)和羰基二咪唑(1.1eq)在无水THF中的溶液于室温搅拌1h。加入在水中的氢氧化铵，将得到的混合物于室温再搅拌2h。用乙酸乙酯(×3)萃取反应混合物。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
步骤5.将15(1.0eq)和三甲胺(2.0eq)在无水二氯甲烷中的混悬液在冰-水浴中冷却至0℃。滴加三氟甲磺酸酐(2.0eq)，将得到的混合物于室温搅拌3h。用碳酸氢钠(饱和水溶液)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
步骤6.将16(1.0eq)在二氯甲烷和三氟乙酸中的混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将得到的残余物用CH2Cl2吸收，然后通过闪式硅胶柱色谱法纯化。
步骤7.将17(1.0eq)和亚硫酰氯(2.0eq)在无水甲苯中的溶液加热至回流温度达1h。冷却后，蒸发溶剂，充分干燥残余物，得到所需的产物。
步骤8.将18(1.0eq)、4-羟基苯乙醇(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)在乙腈中的混合物加热至70℃达2h。冷却后，蒸发溶剂，如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
方案4
Figure BDA0002658276400000331
步骤1.将氯化物20(1.0eq)、适宜的醇(1.0eq)和K2CO3在乙腈中的混合物在室温至回流温度之间的温度下搅拌2h至过夜的一段时间。冷却至室温后，加入H2O，用EtOAc(×3)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。如具体实施例中所报道的那样在纯化粗物质之后得到所需的产物。
步骤2.将21在乙醇和3N氢氧化钠中的溶液加热至回流温度达1h。冷却后，用2NHCl将反应混合物酸化至pH 2，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到所需的产物。
步骤3.将吡啶(3.0eq)滴加至冰-水浴冷却的22(1.0eq)和乙酰氯(2.0eq)在无水二氯甲烷中的混合物中。将得到的混合物于室温搅拌1h。加入水，将得到的混合物于室温搅拌1h。将反应混合物转入分液漏斗中，分离各层。用二氯甲烷将水相萃取2次。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4.将羰基二咪唑(1.1eq)加入到23(1.0eq)在无水THF中的混合物中。将反应混合物于室温搅拌1h。加热氢氧化铵，将得到的混合物于室温搅拌1h。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
步骤5和6.用冰-水浴将24(1.0eq)和三甲胺(2.0eq)在无水二氯甲烷中的混悬液冷却至0℃。滴加三氟甲磺酸酐(1.08eq)，将得到的混合物于室温搅拌3h。用碳酸氢钠(饱和水溶液)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于甲醇和3N NaOH，于室温搅拌过夜。通过添加2NHCl将反应混合物酸化至pH 2，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
方案5
Figure BDA0002658276400000341
步骤1.将26(1.0eq.)在二氯甲烷中的溶液在冰-水浴中冷却至0℃。分份加入3-氯过苯甲酸(1.2或2.5eq)，将反应混合温热至室温，搅拌1h。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(×3)和盐水(×3)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸发。如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
方案6
Figure BDA0002658276400000342
步骤1.
方法A.向冷却的28(1.0eq)在MeOH中的溶液中滴加3N NaOH(3.0eq)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。蒸发大部分MeOH，用EtOAc和H2O稀释残余物。用2N HCl酸化水相，用EtOAc(×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发。如具体实施例中所报道的那样纯化粗产物。
方法B.在室温向搅拌的28(1.0eq)在THF:水(1:1)中的溶液中随后添加LiOH H2O(10eq)，搅拌14h。反应完成后，然后通过添加20ml水淬灭反应混合物，使用稀HCl酸化。用乙酸乙酯(×3)萃取得到的溶液。用盐水(×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到所需的产物。
方案7
Figure BDA0002658276400000351
步骤1.在0℃向搅拌的30(0.12g,0.35mmol)在DMF中的溶液中加入NaH(60％,在矿物油中)(0.02g,0.41mmol)，搅拌30min，然后在0℃滴加MeI(0.033mL,0.53mmol)。将得到的溶液在50℃搅拌12h。反应完成后，然后通过添加水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×2)溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到不纯的产物。如具体实施例中所报道的那样通过闪式色谱法纯化不纯的产物。
方案8
Figure BDA0002658276400000361
步骤1.将适宜的胺(1.0eq)和二碳酸二叔丁酯(1.2eq)在甲醇中的溶液于室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。将残余物不经进一步即纯化用于下一步。
步骤2.将氯化物34(1.0eq)、适宜的被保护的胺33(1.0eq)和K2CO3在乙腈中的混合物在室温至回流温度之间的温度下搅拌2h至过夜的一段时间。冷却至室温后，加入H2O，用EtOAc(×3)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。如具体实施例中所报道的那样在纯化粗物质之后得到所需的产物。
步骤3.将适宜的中间体35在二氯甲烷和三氟乙酸(1:1)中的溶液于室温搅拌1h。减压蒸发溶剂，将残余物用CH2Cl2吸收，得到所需的产物。
步骤4.将适宜的酰氯或磺酰氯(1.2eq)滴加至37和三乙胺在无水二氯甲烷中的混合物中。将反应混合物于室温搅拌2h，用二氯甲烷稀释。加入2N HCl，分离各层。用二氯甲烷(×2)萃取水相，用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
方案9
Figure BDA0002658276400000371
步骤1.将38(1.0eq)在甲醇中的溶液在冰-水浴中冷却。加入硼氢化钠(1.5eq)，将得到的混合物于室温搅拌2h。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。如具体实施例中所报道的那样通过闪式硅胶柱色谱法纯化残余物。
具体实施例
实施例1.
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
实施例1的化合物是可商购获得的。
实施例2.
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
实施例2的化合物是可商购获得的。
实施例3.
5-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-甲氧基苯酚(CAS:150-76-5)和Cs2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯0％-40％线性梯度洗脱(收率＝94％)。无色油状物。
实施例4.
3-甲基-5-[(4-甲基苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-甲基苯酚(CAS:106-44-5)和Cs2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝71％)。无色油状物。
实施例5.
5-[[4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基苄醇(CAS:623-05-2)和Cs2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-50％洗脱(收率＝89％).
实施例6.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基苯乙醇(CAS:501-94-0)和Cs2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-50％洗脱(收率＝91％)。白色固体。
实施例7.
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
实施例7的化合物是可商购获得的。
实施例8.
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈
实施例8的化合物是可商购获得的。
实施例9.
5-[(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3,5-二氟-4-羟基苄腈(CAS:2967-54-6)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-50％洗脱(收率＝78％)。白色固体。
实施例10.
5-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-氟-4-羟基苄腈(CAS:405-04-9)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝94％)。白色固体。
实施例11.
5-[(4-氰基-2-甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基-3-甲基苄腈(CAS:15777-70-5)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝87％)。白色固体。
实施例12.
5-[(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基-3,5-二甲基苄腈(CAS:4198-90-7)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝63％)。白色固体。
实施例13.
5-[(4-氰基-2,3-二氟苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,3-二氟-4-羟基苄腈(CAS:126162-38-7)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝88％)。白色固体。
实施例14.
5-[[2,3-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,3-二氟-4-(羟基甲基)苯酚(CAS:1472068-00-0)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝80％)。白色固体。
实施例15.
5-[(4-氰基-2,3-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基-2,3-二甲基苄腈(CAS:448961-58-8)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝78％)。白色固体。
实施例16.
5-[[4-(羟基甲基)-2-甲基苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(羟基甲基)-2-甲基苯酚(CAS:18299-15-5)和Cs2CO3在80℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-60％洗脱(收率＝61％)。无色油状物。
实施例17.
5-[[4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝59％)。白色固体。
实施例18.
5-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-氟苯酚(CAS:371-41-5)和Cs2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物。在向反应混合物中添加H2O后产物沉淀。过滤后得到纯的产物(收率＝70％)。白色固体。
实施例19.
5-[(4-乙基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-乙基苯酚(CAS:123-07-9)和Cs2CO3在80℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-20％洗脱(收率＝70％)。无色油状物。
实施例20.
5-[[2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-氟-4-(羟基甲基)苯酚(CAS:96740-93-1)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝94％)。白色固体。
实施例21.
5-[[2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯酚(CAS:206198-07-4)和Cs2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％洗脱(收率＝64％)。白色固体。
实施例22.
5-[(3,5-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3,5-二甲基苯酚(CAS:108-68-9)和Cs2CO3在85℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝67％)。无色油状物。
实施例23.
5-[[2-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-羟基苄醇(CAS:90-01-7)和Cs2CO3在85℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝82％)。无色油状物。
实施例24.
5-[[3-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-羟基苄醇(CAS:620-24-6)和Cs2CO3在85℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝58％)。无色油状物。
实施例25.
5-[(2,6-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,6-二甲基苯酚(CAS:576-26-1)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝57％)。白色固体。
实施例26.
3-甲基-5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-甲基苯酚(CAS:95-48-7)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝50％)。白色固体。
实施例27.
5-[(2,5-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,5-二甲基苯酚(CAS:95-87-4)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝72％)。无色油状物。
实施例28.
3-甲基-5-[(3-甲基苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-甲基苯酚(CAS:108-39-4)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝81％)。无色油状物。
实施例29.
5-[[4-(氰基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基苯基乙腈(CAS:14191-95-8)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-60％洗脱(收率＝67％)。无色油状物。
实施例30.
5-[(2,3-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,3-二甲基苯酚(CAS:526-75-0)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物。通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-20％洗脱(收率＝79％)。无色油状物。
实施例31.
5-[[4-(2-氰基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-(4-羟基苯基)丙腈(CAS:17362-17-3)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝79％)。无色油状物。
实施例32.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:1895507-21-7)和K2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-80％洗脱(收率＝89％)。白色固体。
实施例33.
5-[[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-氟-4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:5497-21-2)和K2CO3在60℃12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝95％)。白色固体。
实施例34.
3-甲基-1-苯基-5-[(2,3,4-三甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,3,4-三甲基苯酚(CAS:526-85-2)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝79％)。白色固体。
实施例35.
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-65％洗脱(收率＝81％)。白色固体。
实施例36.
5-[[2-(2-羟基乙氧基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-(2-羟基乙氧基)苯酚(CAS:4792-78-3)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝71％)。无色油状物。
实施例37.
N-[2-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基]乙酰胺.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-乙酰氨基苯酚(CAS:614-80-2)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝73％)。无色油状物。
实施例38.
5-[[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-羟基苯乙醇(CAS:13398-94-2)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝77％)。无色油状物。
实施例39.
5-[(2-乙基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-乙基苯酚(CAS:90-00-6)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝72％)。无色油状物。
实施例40.
5-[(3-氟苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-氟苯酚(CAS:372-20-3)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝75％)。无色油状物。
实施例41.
5-[(3-氯苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-氯苯酚(CAS:108-43-0)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝71％)。无色油状物。
实施例42.
5-[[2-氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-氟-4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:839694-33-6)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝52％)。微黄色油状物。
实施例43.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯酚(中间体1).将氢化铝锂溶液(2.0M在无水四氢呋喃中的溶液,1.64mL,1.64mmol)滴加至0℃的冷却的3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(CAS:1224103-93-8)在无水四氢呋喃(1.64mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌过夜。加入水(小心：氢气放出，放热反应)，用2N盐酸酸化反应混合物。用乙酸乙酯萃取得到的混合物(3次)。用盐水洗涤合并的有机层(3次)，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到中间体1，为黄色固体(收率＝99％)。
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、中间体1和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-50％洗脱(收率＝60％)。微黄色油状物。
实施例44.
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(三氟甲基)苯酚(CAS:402-45-9)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-50％洗脱(收率＝39％)。白色固体。
实施例45.
5-[[4-(1-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法由(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(CAS:1183771-00-7)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度50％-100％、然后在乙酸乙酯中的甲醇的线性梯度0％-15％洗脱(收率＝37％)。黄色固体。
实施例46.
5-[[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(CAS:1019343-45-3)和K2CO3在60℃3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度50％-100％、然后在乙酸乙酯中的甲醇0％-15％洗脱(收率＝85％)。白色固体。
实施例47.
5-[[4-(3-羟基丁基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(3-羟基丁基)苯酚(CAS:69617-84-1)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-65％洗脱(收率＝61％)。黄色油状物。
实施例48.
5-[[4-(2-异丙基氧基乙氧基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(1,3-噻唑-4-基)苯酚(CAS:68535-57-9)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-65％洗脱(收率＝97％)。淡黄色油状物。
实施例49.
2-[4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、N-(2-羟基乙基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺(CAS:855928-60-8)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度50％-100％、然后在乙酸乙酯中的甲醇的线性梯度0％-15％洗脱(收率＝63％)。白色固体。
实施例50.
5-[[4-(1-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(1-羟基丙基)苯酚(CAS:22805-42-1)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-65％洗脱(收率＝23％)。无色油状物。
实施例51.
5-[[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(2-羟基丙烷-2-基)苯酚(CAS:2948-47-2)和K2CO3在60℃3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-65％洗脱(收率＝71％)。黄色油状物。
实施例52.
5-[[4-(2-异丙基氧基乙氧基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]甲基}苯酚(CAS:177034-57-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-65％洗脱(收率＝64％)。无色油状物。
实施例53.
5-[[4-(3-羟基丙基)-2-甲氧基苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(3-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚(CAS:2305-13-7)和K2CO3在70℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝84％)。白色固体。
实施例54.
5-[[4-(1-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(1-羟基乙基)苯酚(CAS:2380-91-8)和K2CO3在70℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝90％)。白色固体。
实施例55.
5-[[4-(甲氧基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(甲氧基甲基)苯酚(CAS:5355-17-9)和K2CO3在70℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝88％)。无色油状物。
实施例56.
5-{[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-(2-甲氧基乙基)苯酚(CAS:5355-17-9)和K2CO3在60℃ 6h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度30％-35％洗脱(收率＝28％)。无色油状物。
实施例57.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯胺基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-(4-氨基苯基)乙醇(CAS:104-10-9)和K2CO3在60℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-80％洗脱(收率＝32％)。无色油状物。
实施例58.
5-[[4-(2-羟基乙基)-N-甲基苯胺基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-[4-(甲基氨基)苯基]乙醇(CAS:812640-16-7)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-80％洗脱(收率＝41％)。无色油状物。
实施例59.
5-[[[4-(2-羟基乙基)苯基]硫基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-(4-硫烷基苯基)乙醇(CAS:242791-24-8)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝98％)。无色油状物。
实施例60.
5-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶-2-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、5-羟基吡啶-2-甲腈(CAS:86869-14-9)和Cs2CO3在50℃ 12h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝79％)。白色固体。
实施例61.
5-(2H-吲唑-5-基氧基甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、5-羟基-1H-吲唑(CAS:15579-15-4)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-65％洗脱(收率＝81％)。白色固体。
实施例62.
5-(异喹啉-7-基氧基甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、7-羟基异喹啉(CAS:7651-83-4)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝80％)。无色油状物。
实施例63.
3-甲基-1-苯基-5-(喹啉-8-基氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、8-羟基异喹啉(CAS:148-24-3)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝81％)。无色油状物。
实施例64.
3-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶-2-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-氰基-3-羟基吡啶(CAS:932-35-4)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝83％)。无色油状物。
实施例65.
5-[(2-氟吡啶-3-基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-氟-3-羟基吡啶(CAS:174669-74-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％洗脱(收率＝38％)。白色固体。
实施例66.
5-[(5-氟吡啶-3-基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-氟-5-羟基吡啶(CAS:209328-55-2)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％洗脱(收率＝63％)。白色固体。
实施例67.
5-[[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、6-(羟基甲基)吡啶-3-醇(CAS:40222-77-3)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％、然后在乙酸乙酯中的甲醇的线性梯度0％-15％洗脱(收率＝35％)。白色固体。
实施例68.
3-甲基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氧基甲基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-甲基吡啶-3-醇(CAS:1121-19-3)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％洗脱(收率＝31％)。棕色固体。
实施例69.
3-甲基-5-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基甲基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、5-羟基-2-甲基吡啶(CAS:1121-78-4)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％洗脱(收率＝76％)。黄色固体。
实施例70.
5-[(2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,4-二甲基-3-羟基吡啶(CAS:27296-76-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％洗脱(收率＝76％)。白色固体。
实施例71.
5-[(2,6-二氟吡啶-3-基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2,6-二氟吡啶-3-醇(CAS:6602-33-1)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-100％洗脱(收率＝36％)。黄色固体。
实施例72.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(中间体2).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和邻-甲苯基肼盐酸盐(CAS:635-26-7)制备了标题化合物(收率＝29％)。
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体2、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝45％).
实施例73.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(中间体3).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和间-甲苯基肼盐酸盐(CAS:637-04-7)制备了标题化合物(收率＝32％).
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体3、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝51％)。白色固体。
实施例74.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(中间体4).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和对-甲苯基肼盐酸盐(CAS:637-60-5)制备了标题化合物(收率＝30％).
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体4、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝80％)。棕色固体。
实施例75.
1-(3-氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体5).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和3-氯苯基肼盐酸盐(CAS:2312-23-4)制备了标题化合物(收率＝30％)。
1-(3-氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体5、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝46％)。黄色油状物。
实施例76.
1-(4-氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体6).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和4-氯苯基肼盐酸盐(CAS:1073-70-7)制备了标题化合物(收率＝31％)。
1-(4-氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体6、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝46％)。白色固体。
实施例77.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体7).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和3-(三氟甲基)苯基]肼(CAS:368-78-5)制备了标题化合物(收率＝36％)。
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体7、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝40％)。黄色油状物。
实施例78.
1-(4-乙基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(4-乙基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体8).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和4-乙基苯基肼盐酸盐(CAS:53661-18-0)制备了标题化合物(收率＝32％)。
1-(4-乙基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体8、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝43％)。无色油状物。
实施例79.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体9).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和3-甲氧基苯基肼盐酸盐(CAS:39232-91-2)制备了标题化合物(收率＝29％)。
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法由中间体9、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物(方案1，步骤3，方法A)，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝13％)。无色油状物。
实施例80.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体10).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和4-甲氧基苯基肼盐酸盐(CAS:19501-58-7)制备了标题化合物(收率＝26％)。
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体10、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝73％)。黄色固体。
实施例81.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈(中间体11).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和(3-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐(CAS:133115-55-6)制备了标题化合物(收率＝31％)。
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体11、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝7％)。微黄色固体。
实施例82.
1-(2-氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体12).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和2-氟苯基肼盐酸盐(CAS:2368-80-1)制备了标题化合物(收率＝35％)。
1-(2-氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体12、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝67％)。黄色油状物。
实施例83.
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体13).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和4-氟苯基肼(CAS:371-14-2)制备了标题化合物(收率＝37％)。
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体13、苯酚(CAS:108-95-2)和K2CO3在室温2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯(10％)作为洗脱液(收率＝35％)。淡黄色油状物。
实施例84.
1-(4-氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体13、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在80℃ 16h制备了标题化合物，通过硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液(27％)(收率＝43％)。白色固体。
实施例85.
5-[(3-氟苯氧基)甲基]-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体13、3-氟苯酚(CAS:372-20-3)和K2CO3在50℃2h制备了标题化合物，通过硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯(7％)作为洗脱液(收率＝61％)。淡黄色固体。
实施例86.
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体13、邻-甲苯酚(CAS:95-48-7)和K2CO3在50℃ 2h制备了标题化合物，通过硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯(6％)作为洗脱液(收率＝26％)。白色固体。
实施例87.
1-(4-氟苯基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体13、4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:10210-17-0)和K2CO3在80℃ 4h制备标题化合物，通过硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯(30％)作为洗脱液(收率＝55％)。白色固体。
实施例88.
1-苄基-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
1-苄基-5-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体14).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和苄基肼二盐酸盐(CAS:20570-96-1)制备了标题化合物(收率＝32％)。
1-苄基-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体14、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-65％作为洗脱液(收率＝88％)。无色油状物。
实施例89.
1-苄基-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体14、4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-65％作为洗脱液(收率＝92％)。无色油状物。
实施例90.
1-苄基-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体14、2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:1895507-21-7)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-65％作为洗脱液(收率＝60％)。无色油状物。
实施例91.
5-[4-(2-羟基乙基)苯氧基甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体15).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和(4-甲氧基苄基)肼(CAS:140-69-2)制备了标题化合物(收率＝13％)。
5-[4-(2-羟基乙基)苯氧基甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体15、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在60℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液(收率＝88％)。微黄色油状物。
实施例92.
5-[1-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
2-(1-氨基亚乙基)-4-氯-3-氧代戊腈(中间体16).通过通用方法(方案1，步骤1)由2-氯丙酰氯(CAS:7623-09-8)制备了标题化合物(收率＝31％)。
5-(1-氯乙基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体17).通过通用方法(方案1，步骤2)由中间体16和苯基肼盐酸盐(CAS:59-88-1)制备了标题化合物(收率＝20％)。
5-[1-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体17、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝78％)。无色油状物。
实施例93.
5-[1-[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]乙基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体17、2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:1895507-21-7)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝81％)。无色油状物。
实施例94.
5-[二氟-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
2-(1-氨基亚乙基)-4-氯-3-氧代戊腈(中间体18).通过通用方法(方案1，步骤1)由氯(二氟)乙酰氯(CAS:354-24-5)制备了标题化合物(收率＝31％)。
5-(1-氯乙基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体19).通过通用方法(方案1，步骤2)由中间体18和苯基肼盐酸盐(CAS:59-88-1)制备了标题化合物(收率＝20％)。
5-[二氟-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体19、4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)和K2CO3在140℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝78％)。无色油状物。
实施例95.
5-{二氟[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体19、4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:10210-17-0)和K2CO3在140℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝71％)。黄色固体。
实施例96.
5-{[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基](二氟)甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体19、2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:1895507-21-7)和K2CO3在140℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％洗脱(收率＝78％)。黄色油状物。
实施例97.
5-[(4-氰基苯基)甲氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法B)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)和4-(羟基甲基)苄腈(CAS:874-89-5)过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝25％)。无色油状物。
实施例98.
5-(苄基氧基甲基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法B)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)和苯基甲醇(CAS:100-51-6)1h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度7％-10％洗脱(收率＝31％)。白色固体。
实施例99.
1-(2-乙基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.
3-氨基-2-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙酰基}丁-2-烯腈(中间体20).通过通用方法(方案1，步骤4)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和4-(2-羟基乙基)苯酚(CAS:501-94-0)制备了标题化合物。通过使用70％在己烷中的乙酸乙酯的闪式色谱法纯化粗产物(收率＝40％)。
1-(2-乙基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法A)使用中间体20和(2-乙基苯基)肼盐酸盐(CAS:19398-06-2)在110℃ 1h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝72％)。淡黄色固体。
实施例100.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法A)使用中间体20和(4-(甲基磺酰基)苯基)肼盐酸盐(CAS:17852-67-4)在70℃ 2h制备了标题化合物，通过使用50％-60％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的闪式硅胶色谱法、然后通过使用20％-55％在水中的乙腈洗脱的制备型HPLC纯化(收率＝17％)。白色固体。
实施例101.
1-(3-氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法A)使用中间体20和(3-氟苯基)肼盐酸盐(CAS:2924-16-5)在100℃ 1h制备了标题化合物，通过使用30％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法、然后通过使用20％-70％的在水中的乙腈洗脱的制备型HPLC纯化(收率＝15％)。白色固体。
实施例102.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法E)使用中间体20和2-肼基吡啶(CAS:4930-98-7)在90℃ 16h制备了标题化合物，通过硅胶色谱法纯化，使用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝10％)。白色固体。
实施例103.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法C)使用中间体20和3-肼基吡啶二盐酸盐(CAS:364727-74-2)在100℃ 2h制备了标题化合物，通过硅胶色谱法纯化，使用2％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱(收率＝8％)。白色固体。
实施例104.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法C)，使用中间体20和4-肼基吡啶(CAS:27256-91-3)在100℃2h制备了标题化合物，通过使用2％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱的闪式硅胶色谱法、然后通过使用35-100％的在乙腈中的含有0.1％氨的水洗脱的制备型HPLC纯化(收率＝21％)。白色固体。
实施例105.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法E)使用中间体20和4-肼基吡啶(CAS:7504-94-1)在90℃ 3h制备了标题化合物，通过在乙酸乙酯中研磨纯化(收率＝41％)。白色固体。
实施例106.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-哒嗪-3-基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法E)使用中间体20和4-肼基吡啶(CAS:7504-94-1)在90℃ 4h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝16％)。白色固体。
实施例107.
1-(4-氰基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法C)使用中间体20和4-肼基苄腈盐酸盐(CAS:2863-98-1)在110℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝39％)。白色固体。
实施例108.
1-(3-氰基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法C)使用中间体20和3-肼基苄腈盐酸盐(CAS:2881-99-4)在110℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝39％)。白色固体。
实施例109.
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方(方案1,步骤5,方法D)法使用中间体20和(4-(三氟甲基)苯基)肼(CAS:368-90-1)在110℃ 1h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝16％)。
实施例110.
1-(3-溴吡啶-2-基)-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1,步骤5,方法B)使用中间体20和3-溴-2-肼基吡啶(CAS:54231-41-3)在110℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用35％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝40％)。黄色油状物。
实施例111.
1-(2,6-二氯苯基)-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法B)使用中间体20和(2,6-二氯苯基)肼盐酸盐(CAS:50709-36-9)在110℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用35％-75％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝28％)。白色固体。
实施例112.
1-(2,6-二氟苯基)-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法B)使用中间体20和(2,6-二氟苯基)肼盐酸盐(CAS:502496-26-6)在110℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用35％-75％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝28％)。白色固体。
实施例113.
1-(2-氯苯基)-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法A)使用中间体20和(2-氯苯基)肼盐酸盐(CAS:41052-75-9)在110℃ 1h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝35％)。黄色固体。
实施例114.
1-(2,4-二氟苯基)-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法A)使用中间体20和(2,4-二氟苯基)肼盐酸盐(CAS:51523-79-6)在110℃ 1h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝49％)。黄色固体。
实施例115.
5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法D)使用中间体20和(4-(三氟甲基)苯基)肼(CAS:13957-54-5)在110℃ 1h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝17％)。黄色油状物。
实施例116.
1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法F)使用中间体20和3-氯-6-肼基哒嗪(CAS:17284-97-8)在110℃ 1h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝7％)。白色固体。
实施例117.
1-环戊基-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法A)使用中间体20和环戊基肼盐酸盐(CAS:24214-72-0)在110℃2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用30％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝13％)。白色半固体。
实施例118.
1-环己基-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案，步骤5，方法A)使用中间体20和环己基肼盐酸盐(CAS:24214-73-1)在110℃2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用40％-50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝20％)。白色半固体。
实施例119.
1-(4,4-二氟环己基)-5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤5，方法C)使用中间体20和(4,4-二氟环己基)肼盐酸盐(CAS:1548590-10-8)在110℃ 2h制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝46％)。白色固体。
实施例120.
5-{[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺.通过所述的通用方法(方案1，步骤6)由实施例32制备了标题化合物。通过闪式硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-80％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝60％)。白色固体。
实施例121A和实施例121B.
5-{[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺和5-{[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸.通过所述的通用方法(方案1，步骤6)由实施例33制备了标题化合物。通过使用RP-C18柱的制备型HPLC(35％-70％CH3CN/H2O)纯化粗产物，得到两种产物实施例121A和实施例121B，二者之比为40％-60％。白色固体。
实施例122.
2-{4-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}乙醇.通过通用方法(方案2,步骤1)由5-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑(CAS:1138009-85-4)、2-(4-羟基苯基)乙醇(CAS:501-94-0)和K2CO3在60℃过夜制备了标题化合物。通过闪式硅胶色谱法纯化，使用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率＝95％)。无色油状物。
实施例123.
{3-氟-4-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}甲醇.通过通用方法(方案2，步骤1)由5-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑(CAS:1138009-85-4)、2-氟-4-(羟基甲基)苯酚(CAS:96740-93-1)和K2CO3在60℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-80％洗脱(收率＝96％)。无色油状物。
实施例124.
{3,5-二氟-4-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}甲醇.通过通用方法(方案2，步骤1)由5-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑(CAS:1138009-85-4)、2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯酚(CAS:206198-07-4)和K2CO3在60℃过夜制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-80％洗脱(收率＝88％)。无色油状物。
实施例125.
{3-氟-4-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}甲醇.通过通用方法(方案2，步骤1)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑(CAS:1824317-98-7)、2-氟-4-(羟基甲基)苯酚(CAS:96740-93-1)和K2CO3在60℃ 12h制备了标题化合物。通过闪式硅胶色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-80％洗脱(收率＝88％)。白色固体。
实施例126.
2-{4-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}乙醇.通过通用方法(方案2，步骤1)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑(CAS:1824317-98-7)、2-(4-羟基苯基)乙醇(CAS:501-94-0)和K2CO3在60℃ 12h制备了标题化合物。通过闪式闪式硅胶色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-50％洗脱(收率＝74％)。白色固体。
实施例127.
{3,5-二氟-4-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}甲醇.通过通用方法(方案2，步骤1)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑(CAS:1824317-98-7)、2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯酚(CAS:206198-07-4)和K2CO3在60℃ 12h制备了标题化合物。通过闪式硅胶色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-50％洗脱(收率＝79％)。白色固体。
实施例128.
N-叔丁基-5-[4-(2-羟基乙基)苯氧基甲基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺.
4-叔丁氧基-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(中间体21).如方案3步骤1中报道的合成(收率＝99％)。棕色油状物。
5-(叔丁氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体22).如方案3步骤2中所述由中间体21合成。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-35％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝67％)。无色油状物。
5-(叔丁氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体23).如方案3步骤3中报道的由中间体22合成(收率＝96％)。白色固体。
5-(叔丁氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体24).如方案3步骤4中报道的由中间体23合成。通过闪式硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度40％-95％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝79％)。白色固体。
5-(叔丁氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体25).如方案3步骤5中所述由中间体24合成。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0-50％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝33％)。微黄色油状物。
N-叔丁基-5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体26).如方案3步骤6中报道的由中间体25合成。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-60％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝42％)。白色固体。
5-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体27).如方案3步骤7中报道的由中间体26合成(收率＝100％)。白色固体。
N-叔丁基-5-[4-(2-羟基乙基)苯氧基甲基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺.如方案3步骤8中报道的由中间体27合成该化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝97％)。白色固体。
实施例129.
5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体28).通过通用方法(方案4,步骤1)由5-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS编号:137487-61-7)、4-羟基苯乙醇(CAS:501-94-0)和K2CO3在70℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝91％)。
5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体29).通过通用方法(方案4,步骤2)由中间体28制备(收率＝94％).
5-({4-[2-(乙酰基氧基)乙基]苯氧基}甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体30).通过通用方法(方案4,步骤3)由中间体29制备(收率＝94％).
乙酸2-{4-[(4-氨基甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}乙基酯(中间体31).通过通用方法(方案4,步骤4)由中间体30制备。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度50-95％作为洗脱液，得到所需的产物，为白色固体(收率＝55％)。
5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案4,步骤5和6)由中间体31制备。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝78％)。微黄色油状物。
实施例130.
5-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体32).通过通用方法(方案4,步骤1)由5-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS:137487-61-7)、4-(3-羟基丙基)苯酚(CAS:10210-17-0)和K2CO3在70℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝84％)。
5-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体33).通过通用方法(方案4,步骤2)由中间体32制备(收率＝99％)。
5-{4-[3-(乙酰基氧基)丙基]苯氧基甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体34).通过通用方法(方案4,步骤3)由中间体33制备(收率＝93％)。
乙酸2-{4-[(4-氨基甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}乙基酯(中间体35).通过通用方法(方案4,步骤4)由中间体34制备。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度50-95％作为洗脱液，得到所需的产物，为白色固体(收率＝45％)。
5-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案4,步骤5和6)由中间体35制备。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝75％)。微黄色油状物。
实施例131.
5-({[4-(2-羟基乙基)苯基]亚磺酰基}甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案5,步骤1)使用2.5eq 3-氯过苯甲酸制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-65％洗脱(收率＝76％)。白色固体。
实施例132.
5-({[4-(2-羟基乙基)苯基]磺酰基}甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案5,步骤1)使用2.5eq 3-氯过苯甲酸制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-65％洗脱(收率＝64％)。白色固体。
实施例133.
3-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}丙酸.
3-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙酸甲酯(中间体35).通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(CAS:1782078-07-2)和K2CO3在60℃ 3h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝81％)。
3-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}丙酸.根据通用合成方案6、方法A中所述的方法，通过水解产物中间体35制备了标题化合物。使用RP-C18柱的HPLC(10％-95％CH3CN/H2O)得到纯产物(收率＝91％)。白色固体。
实施例134.
2-(4-((4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基)苯基)乙酸.
{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}乙酸乙酯(中间体36).通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(17138-28-2)和K2CO3在60℃ 8h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用20-25％在己烷中的乙酸乙酯洗脱(收率48％)。
2-(4-((4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基)苯基)乙酸.根据通用合成方案6、方法B中所述的方法，通过水解产物中间体36制备了标题化合物(收率＝35％)。白色固体。
实施例135.
5-{[4-(3-甲氧基丙基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案7,步骤1)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用15-20％在己烷中的乙酸乙酯作为梯度洗脱(收率＝18％)。黄色油状物。
实施例136.
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(2-哌啶-4-基乙基)苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.
4-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体37).通过通用方法(方案8,步骤2)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-[2-(4-羟基苯基)乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS:1403315-71-8)和K2CO3在60℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝66％)。
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(2-哌啶-4-基乙基)苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案8,步骤3)由中间体37制备了标题化合物(收率＝99％)。白色固体。
实施例137.
5-[[4-(2-氨基-1-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体38).通过通用方法(方案8,步骤1)由4-(2-氨基-1-羟基乙基)苯酚(CAS:104-14-3)合成了中间体38(收率＝84％)。
N-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体39).通过通用方法(方案8,步骤2)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、中间体38和K2CO3在60℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝59％)。
5-[[4-(2-氨基-1-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案8,步骤3)由中间体38制备了标题化合物(收率＝99％)。无色油状物。
实施例138.
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(2-哌啶-2-基乙基)苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.
2-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体39).通过通用方法(方案8,步骤1)由4-[2-(2-哌啶基)乙基]苯酚(CAS:408312-63-0)合成了中间体39(收率＝89％)。
2-(2-{4-[(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体40).通过通用方法(方案8,步骤2)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、中间体39和K2CO3在60℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝79％)。
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(2-哌啶-2-基乙基)苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案8,步骤3)由中间体40制备了标题化合物(收率＝99％)。白色固体。
实施例139.
5-[[4-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
[5-(4-羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体41).通过通用方法(方案8,步骤1)由4-(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯酚(CAS:92352-27-7)合成了中间体41(收率＝81％)。
N-(5-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体42).通过通用方法(方案8,步骤2)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、中间体41和K2CO3在60℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝71％)。
5-[[4-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案8,步骤3)由中间体41制备了标题化合物(收率＝99％)。白色固体。
实施例140.
5-[[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
N-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]-苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体42).通过通用方法(方案8，步骤2)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸酯(CAS:64318-28-1)和K2CO3在60℃ 3h合成了中间体42，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-40％洗脱(收率＝81％)。
5-[[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案8，步骤3)由中间体42制备了标题化合物(收率＝99％)。白色固体。
实施例141.
N-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)乙酰胺.通过通用方法(方案8，步骤4)由实施例140和乙酰氯(CAS:75-36-5)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度50％-100％和100％乙酸乙酯洗脱(收率＝72％)。白色固体。
实施例142.
N-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)苯甲酰胺.通过通用方法(方案8,步骤4)由实施例140和苯甲酰氯(CAS:98-88-4)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-60％洗脱(收率＝62％)。白色固体。
实施例143.
N-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺.通过通用方法(方案8，步骤4)由实施例140和甲磺酰氯(CAS:124-63-0)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-60％洗脱(收率＝44％)。白色固体。
实施例144.
N-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)苯磺酰胺.通过通用方法(方案8,步骤4)由实施例140和苯磺酰氯(CAS:98-09-9)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-50％洗脱(收率＝58％)。白色固体。
实施例145.
N-(2-{4-[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基甲氧基]苯基}乙基)-2-苯基乙酰胺.通过通用方法(方案8，步骤4)由实施例140和苯基乙酰氯(CAS:103-8-0)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-60％洗脱(收率＝71％)。白色固体。
实施例146.
5-[[4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-{[4-(4-甲酰基-1,3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体43).通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、2-(4-羟基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醛(CAS:885278-87-5)和K2CO3在60℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-30％洗脱(收率＝89％)。
5-[[4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案9，步骤1)由中间体43制备了标题化合物，通过闪式闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝69％)。无色油状物。
实施例147.
5-[[4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.
5-{[4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体44).通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(CAS:220227-98-5)和K2CO3在60℃2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度0％-30％洗脱(收率＝93％)。
5-[[4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案9，步骤1)由中间体44制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝82％)。无色油状物。
实施例148.
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(4,4,4-三氟-1,3-二羟基丁基)苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.
5-{[4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体45).通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由5-(氯甲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(CAS:698367-00-9)、4,4,4-三氟-1-(4-羟基苯基)丁烷-1,3-二酮(CAS:57965-22-7)和K2CO3在70℃ 2h制备，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％洗脱(收率＝71％)。
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(4,4,4-三氟-1,3-二羟基丁基)苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案9，步骤1)由中间体45制备了标题化合物，通过闪式硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度20％-80％洗脱(收率＝79％)。白色固体。
实施例149.
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(中间体46).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和2-肼基吡啶(CAS:4930-98-7)制备了标题化合物(收率＝22％)。
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体46、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-60％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝61％)。白色固体。
实施例150.
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(对-甲苯基)吡唑-4-甲腈.通过通用方(方案1，步骤3，方法A)法由中间体4、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-40％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝55％)。白色固体。
实施例151.
1-(4-乙基苯基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体8、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-30％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝65％)。白色固体。
实施例152.
1-(4-氯苯基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体6、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-30％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝63％)。白色固体。
实施例153.
1-环戊基-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体47).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和环戊基肼盐酸盐(CAS:24214-72-0)制备了标题化合物(收率＝18％)。
1-环戊基-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体47、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-30％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝65％)。白色固体。
实施例154.
1-(5-氟-2-吡啶基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体48).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和(5-氟-吡啶-2-基)-肼(CAS:145934-90-3)制备了标题化合物(收率＝31％)。
1-(5-氟-2-吡啶基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体48、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-30％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝71％)。白色固体。
实施例155.
1-(5-氯-2-吡啶基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体49).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和5-氯-2-肼基吡啶(CAS:27032-63-9)制备了标题化合物(收率＝32％)。
1-(5-氯-2-吡啶基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体49、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-60％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝81％)。白色固体。
实施例156.
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-3-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(中间体50).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和2-肼基-5-甲基吡啶(CAS:4931-01-5)制备了标题化合物(收率＝29％)。
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体50、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10-60％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝75％)。白色固体。
实施例157.
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈.
5-(氯甲基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(中间体51).通过通用方法(方案1，步骤2)由3-氨基-2-(氯乙酰基)丁-2-烯腈(CAS:170652-68-3)和2-肼基-5-甲氧基吡啶(CAS:741287-82-1)制备了标题化合物(收率＝32％)。
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体51、3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(CAS:10210-17-0)和K2CO3在60℃ 3h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度10％-60％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝65％)。白色固体。
实施例158.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体46、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝90％)。无色油状物。
实施例159.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(对-甲苯基)吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体4、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝96％)。无色油状物。
实施例160.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(4-乙基苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体8、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝94％)。无色油状物。
实施例161.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体10、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝66％)。无色油状物。
实施例162.
1-(4-氯苯基)-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体6、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝89％)。无色油状物。
实施例163.
1-环戊基-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体47、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝86％)。无色油状物。
实施例164.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(5-氟-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体48、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝86％)。无色油状物。
实施例165.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体49、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝82％)。无色油状物。
实施例166.
1-(5-氯-2-吡啶基)-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体50、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝89％)。无色油状物。
实施例167.
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈.通过通用方法(方案1，步骤3，方法A)由中间体51、4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯酚(CAS:4397-14-2)和K2CO3在回流温度下4h制备了标题化合物。冷却后，蒸发溶剂，通过闪式硅胶色谱法纯化残余物，使用在己烷中的乙酸乙酯的线性梯度15％-70％作为洗脱液，得到所需的产物(收率＝89％)。无色油状物。
Figure BDA0002658276400000751
Figure BDA0002658276400000761
Figure BDA0002658276400000771
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Figure BDA0002658276400000921
分析部分
系统纯化
制备型HPLC
配备有WATERS紫外/可见光检测器2489的HPLC系统WATERS Quaternary GradientMobile 2535设置为双波长紫外检测。使用了两个流动相，流动相A：水(MilliQ)0,05％TFA；流动相B：乙腈(Chromasolv Sigma-Aldrich)0,05％TFA，针对每个化合物专门设置运行梯度条件。使用XBRIDGE Waters柱C18 5μm 19x 150进行纯化。使用进样体积为100μl-500μl，流速为15ml/min。
外消旋体分离
通过使用配备有设置在250nm和265nm的双波长紫外检测的WATERS紫外/可见光检测器2489的WATERS Quaternary Gradient Mobile 2535拆分外消旋混合物实施例4得到了两种对映体实施例43A和43B。在Kromasil 5-Amycoat柱(250mm×4.6mm,粒径5μm)上，使用己烷(Chromasolv Sigma-Aldrich)-乙醇(Chromasolv Sigma-Aldrich)95-5(v/v)作为等度流动相进行手性拆分；将样品在室温下(压力：≈500psi)以1.0ml/min的流速从柱上洗脱。将混合物以1％(w/v)的浓度溶于乙醇，进样量为100μL。
通过使用配备有设置在250nm和265nm的双波长紫外检测的WATERS紫外/可见光检测器2489的WATERS Quaternary Gradient Mobile 2535拆分外消旋混合物实施例4得到了两种对映体47A和47B。在Kromasil 5-Amycoat柱(250mm×4.6mm,粒径5μm)上，使用己烷(Chromasolv Sigma-Aldrich)–异丙醇(Chromasolv Sigma-Aldrich)80-20(v/v)作为等度流动相进行手性拆分；将样品在室温下(压力：≈600psi)以1.0ml/min的流速从柱上洗脱。将混合物以1％(w/v)的浓度溶于乙醇，进样量为100μL。
LCMS
LCMS通用方法
使用Dionex 3000模块进行HPLC测量，该模块包含带脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(设定在29℃)、二极管阵列检测器DAD和下面相应方法中指定的柱。来自柱的物流被拆分入质谱仪。MS检测器(LCQ Fleet Thermo Scientific)配置有电喷雾电离源。通过在0.48秒内扫描50-800获得质谱。毛细管针电压为在正负电离模式下的5kV，将源温度维持在275℃。氮气用作雾化器气体，流速为8l/min。使用Thermo Xcalibur Qual Browser进行数据采集。
LCMS–方法1
除通用方法外：反相HPLC使用Kinetex XB-C18柱Phenomenex(1.7μm,50x2.1 mm)进行，流速0.300ml/min。使用了两个流动相，流动相A：pH 3.5的甲酸铵缓冲溶液；流动相B：乙腈(Chromasolv Sigma-Aldrich)，使用它们运行梯度条件：15％B 0.5分钟，在4.0分钟中从1％至98％，98％B 1.35分钟和15％B0.10分钟，保持这些条件2.75分钟，以重新平衡柱(总运行时间8.7分钟)。进样量1μl。
LCMS–方法2
LC-MS使用Waters BEH C18(1.7μm,50x2.1 mm)进行。柱流速为0.55ml/min，使用流动相：(A)5mm乙酸铵水溶液，然后为0.1％甲酸，和(B)0.1％在乙腈中的甲酸。将它们用于运行梯度条件：5％B 0.4分钟，在2.1分钟中从5％至95％，95％B 0.8分钟和5％B 0.01分钟，保持这些条件0.69分钟，以重新平衡柱(总运行时间4.0分钟)。用Waters SQ检测器在125℃下记录质谱。质谱仪配备有以正离子和负离子模式运行的电喷雾离子源(ESI)，并且设置为在m/z80-800之间扫描。
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Figure BDA0002658276400000951
Figure BDA0002658276400000961
Figure BDA0002658276400000971
NMR表征
使用CDCl3、DMSO-d或CDOD作为溶剂，在Varian Mercury NMR 400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之份数(ppm)报道化学位移(δ)。
表2.化合物的NMR数据
Figure BDA0002658276400000981
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Figure BDA0002658276400001001
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Figure BDA0002658276400001041
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Figure BDA0002658276400001081
Figure BDA0002658276400001091
Figure BDA0002658276400001101
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Figure BDA0002658276400001141
药理学
在基于CHO mitoPhotinaGPR120细胞的测定中使用激动剂模式的荧光读数用板内方式一式四份地以剂量反应方式测试了本发明的化合物的GPR120激动作用。
将CHO mitoPhotinaGPR120细胞以7.500c/w接种在384MTP(黑色壁，透明底)中。接种后二十(20)小时，手动去除生长培养基，在25μL/w的标准Tyrode缓冲液存在下使细胞饥饿。3h后，在细胞中加入在标准Tyrode缓冲液中制备的20μL/w的0.5x Fluo-8 No Wash(AATBioquest,Inc.)Ca2+敏感染料。将细胞在黑暗中于室温温育1h。将十(10)μL/w 3X的对照和化合物在标准Tyrode缓冲液+0.01％无脂肪酸的BSA中稀释(最终浓度＝0.0033％)，以
Figure BDA0002658276400001152
注射，记录动态钙迹3分钟。标准Tyrode缓冲液组成：5mM KCl,130mM NaCl,2mM CaCl2,5mM NaHCO3,1mM MgCl2,20mM HEPES,pH7.4。将GPR120小分子激动剂GSK137647A和TUG-891用作活性GPR120激动剂参比化合物。
下列实施例用于举例说明请求保护的发明，但不以任何方式限制请求保护的发明。
表3.生物活性
Figure BDA0002658276400001151
Figure BDA0002658276400001161
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Figure BDA0002658276400001181

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002658276390000011
包括其任意立体化学异构形式，其中：
X是C1-C6亚烷基，其是未取代的或者被甲基或一个或多个卤素原子取代；
Y选自：-O-；-NR8-，其中R8是氢或C1-C6烷基；-S-；-SO-和-SO2-；
W是–(CH2)n-，其中n是0-6的整数；
Z选自-CR9-，其中R9是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4羟基烷基和-N-；
R1选自氢；C1-C6烷基和C3-C10环烷基；
R2选自氢；CN；三氟甲基；SO2R10，其中R10是C1-C4烷基；COOH和CONR10R11，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C4烷基；
R3是芳基；杂芳基；苄基；C1-C4烷基或C3-C10环烷基；其可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基(未取代的或者被卤素取代)、C1-C4烷氧基(未取代的或者被卤素取代)、CN和R12SO2-，其中R12是C1-C6烷基或环烷基；
R4、R6和R7各自独立地选自氢；卤素；CN；C1-C6烷基(未取代的或者被卤素或羟基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被卤素或羟基取代)；-CONH2；-NHCOCH3和-NO2；
R5选自：氢；卤素；C1-C6烷基(未取代的或者被卤素、羟基、甲基或甲氧基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被一个或多个卤素取代)；-(CH2)nCN，其中n是0-6；–(CHR13)(CH2)n-NHR14，其中n是0-6，R13是氢或羟基，且R14是氢、CH3CO-、PhCO-、CH3SO2-、PhSO2-、PhCH2CO-；-(CH2)nOR15，其中n是0-6，且R15是C1-C4烷基，其是未取代的或者被-OC1-C4烷基取代；-(CH2)nCONR16R17，其中n是0-6，R16是氢或甲基，且R17是氢、-CH2CH2OH或-CH2CF3；-(CH2)nCOR18，其中n是0-6，R18是羟基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或CH2COCF3；-(CH2)n-Het，其中n是0-6，且Het是5或6元杂环，其是未取代的或者被-NH2、C1-C4羟基烷基或一个或多个卤素原子取代；或
R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000021
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000022
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X是C1-C4亚烷基，其是未取代的或者被甲基或一个或多个选自F和Cl的卤素原子取代；
Y选自：-O-；-NR8-，其中R8是氢或C1-C4烷基；-S-；-SO-和-SO2-；
W是-CH2)n-，其中n是0或1；
Z选自-CR9-，其中R9是氢、选自Cl或F的卤素、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-N-；
R1选自氢；C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R2选自氢；CN；三氟甲基；COOH和CONR10R11，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C4烷基；
R3是苯基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Br、Cl、F或C1-C4烷基(未取代的或者被F、Cl或Br取代)、C1-C4烷氧基(未取代的或者被F、Cl或Br取代)、CN和R12SO2-，其中R12是C1-C4烷基；杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Br、Cl、F、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；苄基，其是未取代的或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基取代；
R4、R6和R7各自独立地选自氢；选自F、Cl或Br的卤素；CN；C1-C4烷基(未取代的或者被F、Cl、Br或羟基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被羟基取代)；-CONH2；和-NHCOCH3；
R5选自：氢；F、Cl、Br；C1-C4烷基(未取代的或者被羟基、F、Cl或Br、C1-C4烷基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被F、Cl、Br取代)；-(CH2)nCN，其中n是0-2的整数；-(CHR13)(CH2)n-NHR14，其中n是1，R13是氢或羟基，且R14是氢、CH3CO-、PhCO-、CH3SO2-、PhSO2-、PhCH2CO-；-(CH2)nOR15，其中n是1-3的整数，R15是C1-C4烷基或CH2CH2OCH(CH3)CH3；-(CH2)nCONR16R17，其中n是0或1，R16是氢或C1-C4烷基，且R17是氢、未取代的或者被羟基或F、Cl或Br取代的C1-C4烷基；-(CH2)nCOR18，其中n是0-2的整数，R18是羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CH2COCF3；-(CH2)n-Het，其中n是0-2的整数，且Het是哌啶基、三唑基、噻唑基、噁二唑基，其是未取代的或者被一个或多个卤素原子或羟基甲基取代；
或者R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团
Figure FDA0002658276390000031
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000032
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
3.权利要求2的式(I)的化合物或其盐，其中：
X是-CH2-或-CH2-CH2-，其是未取代的或者被甲基或F取代；
Y选自：-O-；-NR8-，其中R8是H或甲基或乙基；-S-；-SO-或-SO2-；
W是-(CH2)n-，其中n是0或1；
Z选自：CR9，其中R9是H、Cl或F；甲基、乙基；羟基甲基、羟基乙基；或-N-；
R1选自：氢、甲基、乙基、环丙基；
R2选自氢、CN、三氟甲基、CONR10R11，其中R10和R11独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；COOH；
R3选自苯基，其是未取代的或者被以下基团取代：Cl、F、甲基(未取代的或者被F取代)、乙基(未取代的或者被F取代)、甲氧基(未取代的或者被F取代)、氰基、R12SO2-，其中R12是甲基)；吡啶(未取代的或者被Br、Cl、F、甲基或甲氧基取代)；嘧啶；吡嗪(未取代的或者被Cl取代)；苄基(未取代的或者被甲氧基取代)；异丙基；叔丁基；环戊基(未取代的或者被F取代)；环己基(未取代的或者被F取代)；
R4、R6和R7各自独立地选自氢；Cl；F；CN；甲基(未取代的或者被羟基或F取代)；乙基(未取代的或者被羟基取代)；选自甲氧基和乙氧基的C1-C4烷氧基，其是未取代的或者被羟基取代；-CONH2；-NHCOCH3或NO2；
R5选自：氢；F；甲基(未取代的或者被F或羟基取代)；乙基(未取代的或者被羟基取代)；丙基(未取代的或者被羟基或甲基取代)；异丙基(未取代的或者被羟基取代)；丁基(未取代的或者被羟基、甲基或F取代)；甲氧基(未取代的或者被F取代)；-(CH2)nCN，其中n是0-2的整数；-(CHR13)(CH2)n-NHR14，其中n是1，R13是氢或羟基，且R14是氢、CH3CO-、PhCO-、CH3SO2-、PhSO2-、PhCH2CO-；-(CH2)nOR15，其中n是1-3的整数，R15是甲基或CH2CH2OCH(CH3)CH3；-(CH2)nCONR16R17，其中n是0或1，R16是氢或甲基，且R17是氢、乙基(未取代的或者被羟基或F取代)；-(CH2)nCOR18，其中n是0-2的整数，R18是羟基、乙基、甲氧基、CH2COCF3；-(CH2)n-Het，其中n是0-2的整数，且Het是哌啶基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其是未取代的或者被一个或多个卤素原子或羟基甲基取代；
或者R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000041
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000051
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
4.权利要求3的式(I)的化合物，其中
X选自-CH2-、-CH(CH3)-或-CF2-；
Y选自：-O-、-NH-、-NCH3-、-S-、-SO-或-SO2-；
W表示-(CH2)n-，其中n是0或1；
Z选自CR9，其中R9是H、Cl或F、甲基、羟基甲基或羟基乙基；或-N-；
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、-CN、-CONH2、-CONHC(CH3)3或-COOH；
R3选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基苯基、吡啶-2-基、6-溴吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-3-基、6-氯吡嗪-3-基、苄基、4-甲氧基苄基、环戊基、环己基、4,4’-二氟环己基、叔丁基或异丙基；
R4、R6和R7各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基乙氧基、甲氧基、乙氧基、-CONH2、-NHCOCH3或CN；
R5选自：H、CH3、CH2CH3、CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)CH2OH、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH(CF3)OH、F、CF3、CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-COOCH3、-CONH2、-COCH2CH3、-COCH2COCF3、-CH2OCH2CH2OCH(CH3)CH3、-CON(CH3)CH2CH2OH、-CONHCH2CF3、-CH2CONHCH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH(OH)CH2NH2、-CH2CH2NHCOCH3、-CH2CH2NHCOPh、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2NHSO2Ph、-CH2CH2NHCOCH2Ph或(CH2)n-Het，其中n是0-2的整数，且Het是选自以下的杂环基：
Figure FDA0002658276390000061
或者R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000062
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000063
条件是所述式(I)的化合物不是：
5-[(4-氰基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈,
5-[[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；
5-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈；和
3-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-吡唑-4-甲腈。
5.权利要求1的式(I)的化合物，选自：
5-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-5-[(4-甲基苯氧基)甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基-2,6-二氟-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基-2-氟-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基-2-甲基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基-2,6-二甲基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基-2,3-二氟-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,3-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基-2,3-二甲基-苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(羟基甲基)-2-甲基-苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(羟基甲基)-2,6-二甲基-苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-乙基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(3,5-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[3-(羟基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(2,6-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(2,5-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-5-[(3-甲基苯氧基)甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(氰基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(2,3-二甲基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-氰基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-1-苯基-5-[(2,3,4-三甲基苯氧基)甲基]吡唑-4-甲腈
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2-(2-羟基乙氧基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
N-[2-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙酰胺
5-[[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(2-乙基苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(3-氟苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(3-氯苯氧基)甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2-氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基-2-甲基-丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
(+)-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基-2-甲基-丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
(-)-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基-2-甲基-丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]吡唑-4-甲腈
4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]-～{N}-(2-羟基乙基)-～{N}-甲基-苯甲酰胺
4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]-～{N}-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
5-[[4-(3-羟基丁基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
(+)-5-[[4-(3-羟基丁基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
(-)-5-[[4-(3-羟基丁基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-1-苯基-5-[(4-噻唑-4-基苯氧基)甲基]吡唑-4-甲腈
2-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]-～{N}-(2-羟基乙基)乙酰胺
5-[[4-(1-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-异丙氧基乙氧基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(3-羟基丙基)-2-甲氧基-苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(1-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(甲氧基甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯胺基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)-～{N}-甲基-苯胺基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯基]硫烷基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲腈
5-(2～{H}-吲唑-5-基氧基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-(7-异喹啉基氧基甲基)-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-1-苯基-5-(8-喹啉基氧基甲基)吡唑-4-甲腈
3-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲腈
5-[(2-氟-3-吡啶基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(5-氟-3-吡啶基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-5-[(4-甲基-3-吡啶基)氧基甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-5-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(2,4-二甲基-3-吡啶基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(2,6-二氟-3-吡啶基)氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(邻-甲苯基)吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(间-甲苯基)吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(对-甲苯基)吡唑-4-甲腈
1-(3-氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(4-氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-甲腈
1-(4-乙基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-甲腈
1-(2-氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(苯氧基甲基)吡唑-4-甲腈
1-(4-氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[(3-氟苯氧基)甲基]-1-(4-氟苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基苯氧基)甲基]吡唑-4-甲腈
1-(4-氟苯基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-苄基-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-苄基-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-苄基-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[1-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[1-[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]乙基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[二氟-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[二氟-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]-二氟-甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[(4-氰基苯基)甲氧基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-(苄基氧基甲基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(2-乙基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(4-甲基磺酰基苯基)吡唑-4-甲腈
1-(3-氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(3-吡啶基)吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(4-吡啶基)吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-嘧啶-2-基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-哒嗪-3-基-吡唑-4-甲腈
1-(4-氰基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(3-氰基苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-甲腈
1-(3-溴-2-吡啶基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(2,6-二氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(2,6-二氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(2-氯苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(2,4-二氟苯基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-甲腈
1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-环戊基-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-环己基-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(4,4-二氟环己基)-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酰胺
5-[[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酰胺
5-[[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸
2-[4-[(2-苯基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙醇
[3-氟-4-[(2-苯基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]甲醇
[3,5-二氟-4-[(2-苯基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]甲醇
[3-氟-4-[(5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]甲醇
2-[4-[(5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙醇
[3,5-二氟-4-[(5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]甲醇
N-叔丁基-5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲酰胺
5-[[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯基]亚磺酰基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-羟基乙基)苯基]磺酰基甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]-3,5-二氟-苯基]丙酸
2-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙酸
5-[[4-(3-甲氧基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-1-苯基-5-[[4-[2-(4-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-氨基-1-羟基-乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-1-苯基-5-[[4-[2-(2-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]吡唑-4-甲腈
5-[[4-(5-氨基-4～{H}-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
N-[2-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙基]乙酰胺
N-[2-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙基]苯甲酰胺
N-[2-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙基]甲磺酰胺
N-[2-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙基]苯磺酰胺
N-[2-[4-[(4-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]乙基]-2-苯基-乙酰胺
5-[[4-[4-(羟基甲基)噻唑-2-基]苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲腈
3-甲基-1-苯基-5-[[4-(4,4,4-三氟-1,3-二羟基-丁基)苯氧基]甲基]吡唑-4-甲腈
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲腈
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(对-甲苯基)吡唑-4-甲腈
1-(4-乙基苯基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(4-氯苯基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-环戊基-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(5-氟-2-吡啶基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(5-氯-2-吡啶基)-5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑-4-甲腈
5-[[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(对-甲苯基)吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(4-乙基苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-(4-氯苯基)-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
1-环戊基-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(5-氟-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑-4-甲腈
1-(5-氯-2-吡啶基)-5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈
5-[[2,6-二氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基]-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈。
6.用于制备权利要求1的式(I)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的化合物:
Figure FDA0002658276390000121
其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中所定义，R和R’独立地选自氢、甲基或F，
与式(III)的化合物反应:
Figure FDA0002658276390000122
其中R4、R5、R6、R7和Z如权利要求1中所定义，且A是羟基、硫羟基、氨基、甲基氨基或羟基亚甲基；
和任选地将得到的式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-5任一项的式(I)的化合物或其盐，其用作药剂。
8.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002658276390000131
包括其任意立体化学异构形式，其中：
X是C1-C6亚烷基，其是未取代的或者被甲基或一个或多个卤素原子取代；
Y选自：-O-；-NR8-，其中R8是氢或C1-C6烷基；-S-；-SO-和-SO2-；
W是–(CH2)n-，其中n是0-6的整数；
Z选自-CR9-，其中R9是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4羟基烷基和-N-；
R1选自氢；C1-C6烷基和C3-C10环烷基；
R2选自氢；CN；三氟甲基；SO2R10，其中R10是C1-C4烷基；COOH和CONR10R11，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C4烷基；
R3是芳基；杂芳基；苄基；C1-C4烷基或C3-C10环烷基；其可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基(未取代的或者被卤素取代)、C1-C4烷氧基(未取代的或者被卤素取代)、CN和R12SO2-，其中R12是C1-C6烷基或环烷基；
R4、R6和R7各自独立地选自氢；卤素；CN；C1-C6烷基(未取代的或者被卤素或羟基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被卤素或羟基取代)；-CONH2；-NHCOCH3和-NO2；
R5选自：氢；卤素；C1-C6烷基(未取代的或者被卤素、羟基、甲基或甲氧基取代)；C1-C4烷氧基(未取代的或者被一个或多个卤素取代)；-(CH2)nCN，其中n是0-6；–(CHR13)(CH2)n-NHR14，其中n是0-6，R13是氢或羟基，且R14是氢、CH3CO-、PhCO-、CH3SO2-、PhSO2-、PhCH2CO-；-(CH2)nOR15，其中n是0-6，且R15是C1-C4烷基，其是未取代的或者被-OC1-C4烷基取代；-(CH2)nCONR16R17，其中n是0-6，R16是氢或甲基，且R17是氢、-CH2CH2OH或-CH2CF3；-(CH2)nCOR18，其中n是0-6，R18是羟基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或CH2COCF3；-(CH2)n-Het，其中n是0-6，且Het是5或6元杂环，其是未取代的或者被-NH2、C1-C4羟基烷基或一个或多个卤素原子取代；或
R5和R6与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000141
或
R6和R7与它们所连接的芳族环一起形成基团：
Figure FDA0002658276390000142
其用于预防或治疗由FFA4受体介导的疾病。
9.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是肝病，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
10.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是肌肉骨骼系统疾病。
11.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是胃肠(GI)道障碍。
12.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是生殖-泌尿道障碍。
13.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是眼科疾病。
14.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是进食障碍。
15.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是神经炎性障碍。
16.权利要求8的用于所述用途的式(I)的化合物或其盐，其中所述的由FFA4受体介导的疾病是变应性皮炎、气道高反应性、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、败血症性休克、舍格伦综合征、肾小球肾炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、原始粒细胞白血病、糖尿病、脑膜炎、骨质疏松、烧灼损伤、缺血性心脏病、中风、外周血管病、静脉曲张、青光眼、外伤性脑损伤、脑膜炎、癫痫、神经性疼痛、HIV-诱导的神经炎症和肌肉骨骼系统的炎性过程。
17.药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1的式(I)的化合物或其盐、药学上可接受的赋形剂和/或载体。
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