ES2690145T3 - Agonistas de GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo 2 - Google Patents

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Abstract

Una composición seleccionada del grupo que consiste en Cpto 31, ácido 3-(4-{[4-ciclopent-1-en-1-ilo-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Agonistas de GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo 2 CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a nuevos derivados de tiofeno que son agonistas de GPR120 y son útiles para el tratamiento de trastornos que se ven afectados por la modulación del receptor GPR120. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades, síndromes y trastornos, incluyendo obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Se está desarrollando una epidemia de diabetes mellitus en todo el mundo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) que informa una prevalencia mundial de 177 millones de pacientes con diabetes. Se estima que la incidencia de todas las formas de diabetes asciende aproximadamente al 2,8% de la población mundial. El número de pacientes diabéticos recién diagnosticados aumenta en un 4-5% por año. Se prevé que la cantidad total de personas con diabetes en todo el mundo aumente a 366 millones (prevalencia del 4,4%) en 2030. La diabetes de tipo 2 representa aproximadamente el 95% de todos los casos de diabetes. Las complicaciones a largo plazo de la diabetes de tipo 2 incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal, retinopatía que conduce a la ceguera, daño a los nervios, disfunción sexual, infecciones frecuentes y úlceras del pie difíciles de tratar, que a veces dan como resultado la amputación de la extremidad inferior. Los diabéticos tienen el doble de probabilidades de desarrollar una enfermedad cardiovascular o tener un accidente cerebrovascular, de 2 a 6 veces más probabilidades de tener ataques isquémicos transitorios, y de 15 a 40 veces más probabilidades de requerir la amputación de la extremidad inferior en comparación con la población general. El costo total estimado de la diabetes en 2007 en los Estados Unidos fue de 174 mil millones de dólares, incluidos 116 mil millones de dólares en gastos médicos. Los componentes más importantes de los gastos médicos atribuidos a la diabetes son la atención hospitalaria (50% del costo total), medicamentos e insumos para la diabetes (12%), recetas minoristas para tratar las complicaciones de la diabetes (11%) y consultas médicas (9%). Esto puede estar relacionado con la falta de eficacia duradera de las terapias farmacológicas actuales para la diabetes de tipo 2 (>50% de los pacientes tipo 2 no alcanzan el control de glucosa en sangre con los medicamentos orales actuales después de 5 años de tratamiento). Existe un consenso general de que existe una necesidad considerable de una mejor conciencia, diagnóstico y nuevos y más efectivos tratamientos farmacológicos para la diabetes.
[0003] El GLP-1 se secreta a partir de células específicas en el colon después de una comida y es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa, que une el intestino, el cerebro y el páncreas. El GLP-1 potencia la secreción de insulina, reduce la secreción de glucagón y preserva la función de las células p al tiempo que mejora la saciedad. Los niveles de GLP-1 posprandial se reducen en los diabéticos de tipo 2 y se elevan dramáticamente después de la cirugía de derivación gástrica, lo que contribuye a la mejoría de la diabetes de tipo 2 en estos pacientes. Los enfoques que prolongan la vida media de GLP-1 (JANUVIA (Merck), GALVUS (Novartis)) o activan el receptor GLP- 1 (BYETTA (Amylin)) han sido aprobados recientemente para su uso en diabetes de tipo 2.
[0004] La hiperinsulinemia en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 resulta de la resistencia a la insulina periférica, junto con una secreción de insulina pancreática inadecuada y niveles elevados de glucagón. Existe una fuerte correlación entre la obesidad y la resistencia periférica a la insulina y la hiperinsulinemia. La acumulación de ácidos grasos libres en tejidos sensibles a la insulina distintos de la grasa (es decir, el músculo y el hígado) da como resultado la resistencia a la insulina en el tejido. Adicionalmente, los ácidos grasos libres tienen un efecto directo en el páncreas y en el colon y estimulan aún más la secreción de insulina dependiente de la glucosa y la liberación de GLP-1 con la exposición aguda mientras que la exposición crónica de ácidos grasos libres perjudica la secreción de insulina y se convierte en tóxica para la célula p. En el hígado, la hiperinsulinemia per se ha relacionado con la exacerbación de la resistencia a la insulina al aumentar la acumulación de ácidos grasos en el hígado y la producción de glucosa hepática, creando un círculo vicioso de progresión de la enfermedad. Las estrategias terapéuticas actuales solo abordan parcialmente la compleja patología de los ácidos grasos libres en la exacerbación de la diabetes. Los agentes que actúan tanto en el hígado como en el páncreas, directa o indirectamente a través de la liberación de GLP-1, ya sea individualmente o en combinación con el tratamiento actual, podrían mejorar significativamente el control de la glucosa mientras que mantienen la función de las células p. Los agentes que potencian la liberación de GLP-1 también tienen la capacidad de reducir el peso, proporcionando beneficios adicionales.
[0005] GPR120 es un receptor de transmembrana acoplado con proteína g (GPCR) que se expresa predominantemente en el intestino y adiposo. GPR120 funciona como receptor de ácidos grasos libres de cadena larga (AGL). La estimulación aguda con FFA de GPR120 en líneas celulares que expresan GLP-1 amplifica la
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liberación de GLP-1. La administración de ácido a-linolénico en el colon de ratones aumenta el GLP-1 y potencia la liberación de insulina después de un desafío con la glucosa. En contraste con los agonistas de GPR40, la literatura existente sugiere que un agonista de GPR120 potenciaría la secreción de insulina y reduciría el glucagón indirectamente a través de la liberación de GLP-1. GPR120 también se expresa en adiposo, con expresión inducida durante la diferenciación. Se ha demostrado que la inhibición de la expresión de GPR120 en adipocitos 3T3-L1 reduce la diferenciación de adipocitos. El papel del receptor en las células adiposas o del gusto de la lengua, donde también se ha encontrado, sigue sin estar claro.
[0006] GPR120 es un GPCR acoplado a Gq que actúa como receptor de ácidos grasos de cadena larga. Pertenece a una familia de GPCR de unión a lípidos que incluyen GPR 40, 41, 43. Funcionalmente, el homólogo más cercano a GPR120 es GPR40. Los receptores clonados GPR120 de rata y de ratón se han clonado y tienen >85% de homología con el receptor humano. Señales GPR120 a través de Gq para elevar los niveles de Ca2+ intracelular, así como activar las cascadas de transducción de señal de quinasa MAP. La activación del GPR120 del flujo de calcio y la activación de PKC es probablemente la forma en que los FFA contribuyan a la liberación de GLP-1 en la célula L.
[0007] Aunque se sabe relativamente poco sobre GPR120 debido a la falta de herramientas farmacológicas selectivas potentes o un fenotipo metabólico documentado de ratones knock-out GPR120, el potencial para elevar GLP-1 desde una perspectiva de molécula pequeña es atractivo como un enfoque novedoso para una necesidad médica no satisfecha en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 y trastornos relacionados. Los efectos beneficiosos de elevar GLP-1 ya están bien validados en la clínica y, además de mejorar la homeostasis de glucosa, ofrecen el potencial de pérdida de peso. Por lo tanto, los agonistas de GPR120 pueden ser complementarios a las terapias existentes para la diabetes que afectan la sensibilidad a la insulina en el hígado y aquellas que preservan la función de las células p. El documento WO 2010/048207 A2 describe compuestos que se dice que son agonistas de GPR120 de arilo. Se dice que estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas, incluida la diabetes de tipo II y enfermedades asociadas con un control glucémico deficiente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0008] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se dirige a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Cpd 31, Ácido 3-(4-{[4-ciclopent-1-en-1-ilo-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0009] Estos compuestos entran dentro del alcance de la Fórmula (I):
donde
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Y es C(R3) o N; donde R3 es hidrógeno o metilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C-Malquilo, flúor, cloro, ciclopropilo, 1,1 -difluoroetilo, perfluoroetilo, trifluorometilo y fenilo; en donde fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son C1-2alquilo, metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo;
Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q6
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Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, metoxi, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RC es
i)
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en el que el enlace entre C1 y C2 es un enlace simple o doble enlace; R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo;
ii) hidroximetiletinilo;
iii) carboxiciclopropilo; o
iv) hidroximetilciclopropilo;
G es
i) hidrógeno;
ii) C1-4alquilo;
iii) metoxi;
iv) cloro;
v) trifluorometilo;
vi) ciclopentilo o ciclopentenilo;
vii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustitutos seleccionados del grupo que consiste en C-^alquilo, C-^alcoxi, cloro y flúor;
viii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro;
ix) un heterociclilo benzofundido que es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo o 2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo;
x) tetrahidrofuranilo;
xi) 3,3-difluorociclobut-1-ilo;
xii) 3,3-difluorociclopent-1-ilo; o
xiii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, etinilo, C1-3alquilo, C-^alcoxi, flúor, cloro, bromo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, trifluorometilo, metilcarbonilo, y ciclopropilo; fluoroetilo, 1,1- difluoroetilo, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo;
fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo; o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0010] También se describen aquí compuestos de Fórmula (II)
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R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor, cloro y trifluorometilo;
RB1 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor y metilo; R21 es hidroximetilo o carboxi;
R41 es hidrógeno o metilo;
G1 es
i) C1-4alcoxi;
ii) cloro; o
iii) 4-(RA1)fenilo, en donde RA1 se selecciona del grupo que consiste en C^alquilo y cloro; o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y un diluyente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
[0012] También se describen procedimientos para preparar una composición farmacéutica que comprende, que consiste en, y/o que consiste esencialmente en mezclar un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable, y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0013] La presente invención proporciona además compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para su uso en métodos para tratar o mejorar una enfermedad, síndrome o afección en un sujeto, incluyendo un mamífero y/o un ser humano en el que se presenta la enfermedad, el síndrome, o la afección se ve afectada por el agonismo de GPR120, como la diabetes de tipo II, que usa un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
[0014] Aquí se describe el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento en el que el medicamento se prepara para tratar una enfermedad o afección que se ve afectada por el agonismo de GPR120, seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad, en un sujeto que lo necesite.
[0015] La preparación de derivados de isotiazol y tiofeno sustituidos que actúan como agonistas selectivos del receptor GPR120 se describe en la presente memoria.
[0016] Un ejemplo de la invención es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica del mismo, para uso en métodos para tratar un trastorno modulado por GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad, en donde los métodos comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica.
[0017] En otra realización, la presente invención se dirige a un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno afectado por el agonismo de GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, insulina resistencia, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
[0018] En otra realización, la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno afectado por el agonismo de GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, niveles elevados de LDL, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0019] Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a la situación en la que cuando es posible más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
[0020] El término "alquilo", ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de
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carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Por lo tanto, los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-8) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo más grande. En grupos sustituyentes con grupos alquilo múltiples tales como, (C1-6alquilo)amino-, los grupos C-^alquilo del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
[0021] El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, donde el término "alquilo" es como se definió anteriormente.
[0022] Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, en donde una cadena de alquenilo contiene al menos un doble enlace y una cadena de alquinilo contiene al menos un triple enlace.
[0023] El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos saturados o parcialmente saturados de 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
[0024] El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático que tiene de 3 a 10 miembros de anillo que incluyen al menos 1 átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Incluido dentro del término heterociclilo es un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que 1 a 2 miembros son N, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que 0, 1 o 2 miembros son N y hasta 2 miembros son O o S y al menos un miembro debe ser N, O o S; donde, opcionalmente, el anillo contiene 0 a 1 enlaces insaturados, y, opcionalmente, cuando el anillo tiene 6 o 7 miembros, contiene hasta 2 enlaces insaturados. Los miembros del anillo del átomo de carbono que forman un anillo de heterociclo pueden estar completamente saturados o parcialmente saturados. El término "heterociclilo" también incluye dos grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 5 miembros puenteados para formar un anillo bicíclico. Dichos grupos no se consideran completamente aromáticos y no se los denomina grupos heteroarilo. Cuando un heterociclo es bicíclico, ambos anillos del heterociclo no son aromáticos y al menos uno de los anillos contiene un miembro del anillo heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen, y no están limitados a pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2- pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pipidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
[0025] El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico aromático insaturado de 6 a 10 miembros de carbono. Los ejemplos de anillos de arilo incluyen fenilo y naftalenilo.
[0026] El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 miembros en el anillo y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. dentro del término heteroarilo son anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde el anillo consta de átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo de heteroarilo contiene preferiblemente un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, hasta 3 nitrógenos adicionales. En el caso de los anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo contiene preferiblemente de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene 3 nitrógenos, como máximo 2 átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo. A menos que se indique lo contrario, el heteroarilo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
[0027] El término "halógeno" o "halo" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
[0028] El término "carboxi" se refiere al grupo -C(=O)OH.
[0029] El término "formilo" se refiere al grupo -C(=O)H.
[0030] El término "oxo" se refiere al grupo (=O).
[0031] Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezca en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) el nombre se debe interpretar en el sentido de incluir las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo, un resto arilo o en la alquilación de un sustituyente mayor en el que el alquilo aparece como su raíz prefijada. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, el número designado de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un rango determinado especificado Por ejemplo, C-^alquilo incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y
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hexilo individualmente así como subcombinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
[0032] En general, bajo las reglas de nomenclatura estándar usadas a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "alquilcarbonilo C1-C6" se refiere a un grupo de la fórmula:
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C'-Cl, alquilo
[0033] El término "R" en un estereocentro designa que el estereocentro es puramente de la configuración R tal como se define en la técnica; asimismo, el término "S" significa que el estereocentro es puramente de la configuración S. Como se usa en este documento, los términos “*R” o "*S" en un estereocentro se usan para designar que el estereocentro es de configuración pura pero desconocida. Como se usa en el presente documento, el término "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S. De forma similar, los términos "*RS" o "*SR" se refieren a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S y tiene una configuración desconocida con respecto a otro estereocentro dentro de la molécula.
[0034] Los compuestos que contienen un estereocentro dibujado sin una designación de enlace estéreo son una mezcla de dos enantiómeros. Los compuestos que contienen dos estereocentros, ambos dibujados sin designaciones de enlaces estéreo, son una mezcla de cuatro diastereómeros. Los compuestos con dos estereocentros etiquetados como "RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de dos componentes con estereoquímica relativa tal como se dibuja. Los compuestos con dos estereocentros etiquetados como "*RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de dos componentes con estereoquímica relativa desconocida. Los estereocentros sin etiquetar dibujados sin designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de las configuraciones R y S. Para estereocentros no etiquetados dibujados con designaciones de enlaces estéreo, la estereoquímica absoluta es como se representa.
[0035] A menos que se indique lo contrario, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como esos métodos establecidos aquí.
[0036] El término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
[0037] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico, que incluye un compuesto de la presente invención, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio o el alivio parcial de los síntomas de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se está tratando.
[0038] El término "composición" se refiere a un producto que incluye los ingredientes especificados en cantidades terapéuticamente efectivas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0039] El término "agonista de GPR120" pretende abarcar un compuesto que interacciona con GPR120 para aumentar sustancialmente su actividad catalítica, aumentando así las concentraciones de su(s) sustrato(s).
[0040] El término "modulado por GPR120" se usa para referirse al estado de ser afectado por la modulación del receptor GPR120, que incluye, pero no se limita a,l estado de la mediación del receptor GPR120, para el tratamiento de una enfermedad o condición como la obesidad o la diabetes de tipo II.
[0041] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "trastorno modulado por el receptor GPR120" significará cualquier enfermedad, trastorno o afección caracterizada porque al menos uno de sus síntomas característicos se alivia o elimina después del tratamiento con un agonista del receptor GPR120. Los ejemplos adecuados incluyen, entre otros, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad y la obesidad; preferiblemente, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico X; más preferiblemente, diabetes mellitus de tipo II o dislipidemia.
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[0042] Como se usa en el presente documento a menos que se indique lo contrario, el término "trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad" significará cualquier enfermedad, trastorno o afección cardiovascular en la que la obesidad o diabetes (preferiblemente, diabetes de tipo II) tenga un papel en el inicio o la exacerbación de dicho trastorno o condición. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, aterosclerosis y fibrosis cardíaca.
[0043] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "afectar" o "afectado" (cuando se refiere a una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se ve afectado por el agonismo de GPR120) incluye una reducción en la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno; e/o incluir la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, condición o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, condición, síndrome o trastorno.
[0044] Los compuestos de la presente invención, que se definen en las reivindicaciones adjuntas, son útiles en métodos para tratar o mejorar la enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno que se ve afectado por el agonismo del receptor GPR120. Tales métodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero, y un humano que necesita dicho tratamiento, mejora y/o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0045] En particular, los compuestos de la invención o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o mejorar enfermedades, síndromes, afecciones o trastornos tales como obesidad y diabetes de tipo II.
[0046] Más particularmente, los compuestos de la invención, o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles para tratar o mejorar la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente.
[0047] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos de la reivindicación 1 entran en el ámbito de la Fórmula (I)
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en donde
a) Y es C(R3) en donde R3 es hidrógeno o metilo;
b) Y es N;
c) R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C^alquilo, flúor, cloro, ciclopropilo, perfluoroetilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son C^alquilo, metoxi, cloro o flúor.
d) R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor.
e) Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q4
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Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RC es
i)
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en donde el enlace entre C1 y C2 es un enlace simple o doble enlace; R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo; o
ii) carboxiciclopropilo.
f) Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q4
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en donde
Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro y bromo;
J b
siempre que R no sea más que uno de bromo;
RC es
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en el que el enlace entre C1 y C2 es un enlace sencillo; R2 es hidroximetilo o carboxi; y R4 es hidrógeno o metilo.
g) Q es q1
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en donde
Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro
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y bromo;
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siempre que R no sea más que uno de bromo; RC es
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en el que el enlace entre C1 y C2 es un enlace sencillo; R2 es hidroximetilo o carboxi; y R4 es hidrógeno o metilo.
h) RC es
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en el que el enlace entre C1 y C2 es un enlace sencillo;
R2 es carboxi; y R4 es hidrógeno.
i) G es
i) hidrógeno;
ii) C1-2alquilo;
iii) metoxi;
iv) cloro;
v) trifluorometilo;
vi) ciclopentilo o ciclopentenilo;
vii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C^alquilo, C^alcoxi, cloro y flúor;
viii) un heterociclilo benzofundido que es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo o 2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo;
ix) 3,3-difluorociclobut-1-ilo;
x) 3,3-difluorociclopent-1-ilo; o
xi) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, etinilo, C^alquilo, C^alcoxi, flúor, cloro, bromo, 1 -fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, trifluorometilo, metilcarbonilo, y ciclopropilo; en el que dicho fenilo del grupo xi) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales.
j) G es
i) metilo;
ii) metoxi;
iii) cloro;
iv) trifluorometilo;
v) ciclopentilo o ciclopentenilo;
vi) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y metoxi;
vii) un heterociclilo benzofundido que es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo;
viii) 3,3-difluorociclobut-1-ilo; o
ix) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C^alquilo, metoxi, cloro, trifluorometilo y metilcarbonilo;
en donde dicho fenilo del grupo ix) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro adicionales; y cualquier combinación de las realizaciones a) a j) anteriores, con la condición de que se entienda que se excluyen las combinaciones en las que se combinarían diferentes realizaciones del mismo sustituyente;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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[0048] Los compuestos de la presente invención entran dentro del alcance de la Fórmula (I)
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en donde
Y es N o C(R3), en donde R3 es hidrógeno o metilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C-^alquilo, flúor, cloro, ciclopropilo, perfluoroetilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son Ci-2alquilo, metoxi, cloro o flúor;
Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q4
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en donde
Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RC es
i)
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en el que el enlace entre C1 y C2 es un enlace simple o doble enlace; R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo; o
ii) carboxiciclopropilo;
G es
i) hidrógeno;
ii) C1-3alquilo;
iii) metoxi;
iv) cloro;
v) trifluorometilo;
vi) ciclopentilo o ciclopentenilo;
vii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Ci-2alquilo, Ci-2alcoxi, cloro y flúor;
viii) un heterociclilo benzofundido que es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo o 2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo;
ix) 3,3-difluorociclobut-1-ilo;
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x) 3,3-difluorociclopent-1-ilo. o
xi) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, etinilo, Ci-2alquilo, Ci-2alcoxi, flúor, cloro, bromo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, trifluorometilo, metilcarbonilo, y ciclopropilo; en el que dicho fenilo del grupo xi) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0049] Los compuestos de la presente invención entran dentro del alcance de la Fórmula (I)
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en donde
Y es N o C(R3), en donde R3 es hidrógeno o metilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q4
en donde
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Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro y bromo; siempre que RB no sea más que uno de bromo;
RC es
imagen25
en el que el enlace entre C1 y C2 es un enlace sencillo; R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) metilo;
ii) metoxi;
iii) cloro;
iv) trifluorometilo;
v) ciclopentilo o ciclopentenilo;
vi) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y metoxi;
vii) un heterociclilo benzofundido que es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo;
viii) 3,3-difluorociclobut-1-ilo; o
ix) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C^alquilo, metoxi, cloro, trifluorometilo y metilcarbonilo;
en el que dicho fenilo del grupo ix) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro adicionales;
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o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0050] Los compuestos de la presente invención entran dentro del alcance de la Fórmula (I)
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en donde
Y es N o C(R3), en donde R3 es hidrógeno o metilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
en donde
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Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
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imagen29
en donde el enlace entre C1 y C2 es un enlace sencillo; 2 J R es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) metilo;
ii) metoxi;
iii) cloro;
iv) trifluorometilo;
v) ciclopentilo o ciclopentenilo;
vi) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y metoxi;
vii) un heterociclilo benzofundido que es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo;
viii) 3,3-difluorociclobut-1-ilo; o
ix) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C^alquilo, metoxi, cloro, trifluorometilo y metilcarbonilo;
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en el que dicho fenilo del grupo ix) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro adicionales;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0051] Se describen aquí los compuestos de Fórmula (I)
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en donde Y es N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
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en donde
Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
c R4
y
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en el que el enlace entre C1 y C2 es un enlace sencillo;
R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) metilo;
ii) metoxi;
iii) cloro;
iv) trifluorometilo;
v) ciclopentilo o ciclopentilo;
vi) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y metoxi;
vii) un heterociclilo benzofundido que es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo;
viii) 3,3-difluorociclobut-1-ilo; o
ix) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C^alquilo, metoxi, cloro, trifluorometilo y metilcarbonilo;
en el que dicho fenilo del grupo ix) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno
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o dos sustituyentes fluoro adicionales;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0052] El compuesto de la invención es Cpto 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos descritos en la presente memoria incluyen compuestos de Fórmula (I)
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seleccionado del grupo que consiste en
Cpto 32, 3-(4-{[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 33, Ácido 3-(2,3-dimetilo-4-{[5-metilo-2-fenilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 34, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 35, Ácido 3-(4-{[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 36, 3-(3,5-Difluoro-4-{[4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}fenilo)propano-1-ol;
Cpto 37, 3-(4-{[4-(1,3-Benzodioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol; Cpto 38, 3-(3,5-Difluoro-4-{[4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}fenilo)propano-1-ol;
Cpto 39, Ácido 3-(4-{[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 40, Ácido 3-(4-{[2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 41, Ácido 3-(4-{[4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 42, Ácido 3-(3,5-difiuoro-4-{[4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}fenilo)propanoico; Cpto 43, Ácido 3-(4-{[4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 44, Acido 3-(4-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 45, 3-(3,5-Difluoro-4-{[4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}fenilo)propano-1-ol;
Cpto 46, 3-(4-{[4-(4-clorofenilo)-2-(triauorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 47, Ácido 3-(4-{[4-(4-clorofenilo)-2-(triauorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 48, Ácido 3-(4-{[2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 49, Ácido 3-(4-{[2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 50, Ácido 3-(4-{[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico;
Cpto 51, Acido 3-(4-{[4-(2,3-Dihidro-1-benzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanóico;
Cpto 52, Ácido 3-(4-{[2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 53, Ácido 3-(4-{[4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 54, Ácido 3-(4-{[4-(4-etilfenilo)-2-(triauorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 55, 3-(4-{[4-(2,3-Dihidro-1-benzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 56, 3-(4-{[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 57, Ácido 3-(4-{[4-(4-clorofenilo)-2-(triauorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 58, Ácido 3-(4-{[4-(4-fluorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 59, Ácido 3-(4-{[4-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 60, Ácido 3-(4-{[4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 61, Ácido 3-(4-{[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 62, Acido 3-(3,5-difluoro-4-{[4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}fenilo)propanoico; Cpd 63, 3-(4-{[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-fluoro-2-metilfenilo)propano-1-ol;
Cpto 64, Ácido 3-(4-([3-(4-etilfeniio)-5-(1-metiletilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 65, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 66, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 67, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 68, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3-fluorofenilo)propanoico;
Cpto 69, Ácido 3-(3-bromo-4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 70, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 71, Ácido 3-(4-{[3-ciclopentilo-5-(triiluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 72, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 73, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 74, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
difluorofenilo)propanoico
Cpto 75, Ácido 3-(4-{[3-doro-5-(4-dorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 76, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)-2-
metilpropanoico;
Cpto 77, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 78, 3-(4-{[3-doro-5-(4-dorofenilo)isotiazol-4-No]iTietoxi}-3,5-difluorofenNo)propano-1-ol;
Cpto 79, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 80, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico; Cpto 81, 3-(3,5-Difluoro-4-{[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propano-1-ol; Cpto 82, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 83, 3-(4-{[3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 84, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilisotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 85, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 86, Ácido 3-(4-{[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 87, Acido 3-(4-{[3-(1,3-benzodioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 88, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 89, Ácido 3-(4-{[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 90, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-metilo- propanoico;
Cpto 91, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 92, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-1-benzotiofen-7-ilo)propanoico;
Cpto 93, 3-(4-{[3-(1,3-Benzodioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol; Cpto 94, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 95, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 96, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2,6-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 97, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 98, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 99, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 100, 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 101, Ácido 3-{4 -[(3-cloro-5-fenilisotiazol-4-ilo) metoxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico;
Cpto 102, 3-(4-{[3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 103, Ácido 3-(7-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-
ilo)propanoico;
Cpto 104, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 105, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoico; Cpto 106, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 107, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico;
Cpto 108, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoico;
Cpto 109, Ácido 3-(4-{[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 110, Ácido 3-(4-{[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 111, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico;
Cpto 112, Ácido 3-[4-({3-cloro-5-[4-(trifluorometilo)fenilo]isotiazol-4-ilo}metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanoico;
Cpto 113, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluoro-2-
metilfenilo)propanoico;
Cpto 114, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-cloro-2-fluorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 115, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 116, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico; Cpto 117, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico;
Cpto 118, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5,6-tetrafluorofenilo)propanoico; Cpto 119, ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-metilisotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 120, Ácido 3-(4-{[3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 121, Ácido 3-[3,5-difluoro-4-({5-(trifluorometilo)-3-[4-(trifluorometilo)fenilo]isotiazol-4-
ilo}metoxi)fenilo]propanoico;
Cpto 122, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-cloro-2-fluorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 123, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxisotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cpto 124, Ácido 3-(4-{[3-doro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 125, Ácido 3-(4-{[3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoico; Cpto 126, Ácido 3-(4-{[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 127, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 128, Ácido 3-(4-{[3-(4-etiío-2-fluorofemlo)-5-(tnfluoroiTietilo)isotiazol-4-ilo]iTietoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 129, Ácido 3-(4-{[5-(3,4-difluorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 130, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi} naftaleno-1-ilo)propanoico;
Cpto 131, Ácido 3-(4-{[3-(4-Acetilfenilo)-5-(tnfluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 132, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(tnfluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 133, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2,6-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3 - dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 134, Ácido 3-(2,3-dimetilo-4-{[3-fenilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 135, Ácido 3-(4-{[3-(4-Etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 136, Ácido 3-(4-{[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 137, Ácido 3-(4-{[3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 138, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5-
trifluorofenilo)propanoico;
Cpto 139, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 140, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 141, Ácido 3-(4-{[3-ciclopentilo-5-(tnfluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 142, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 143, Ácido 3-(4-{[5-(3,4-difluorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 144, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 145, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-fenilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 146, Ácido 3-[4-({3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo}metoxi)-2,3-
dimetilfenilo]propanoico;
Cpto 147, Ácido 3-(4-{[3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 148, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-fluoro-2-
metilfenilo)propanoico;
Cpto 149, Ácido 3-(4-{[5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 150, Ácido 3-(4-{[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 151, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 152, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5,6-
tetrafluorofenilo)propanoico;
Cpto 153, Ácido 3-(4-{[3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 154, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-fluorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 155, Ácido 3-(4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 156, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(3-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 157, Ácido 3-[4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-fluoro-3-
(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpto 158, Ácido 3-(4-{[5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 159, Ácido 3-[4-{[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-
(trifluorometoxi)fenilo]propanoico;
Cpto 160, Ácido 3-(4-{[3-(4-ciclopropilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 161, Ácido 3-(4-{[3-(4-etinilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 162, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3-etilfenilo)propanoico;
Cpto 163, Ácido (lR,2R)-2-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)ciclopropanocarboxílico;
Cpto 164, Ácido 3-(4-{[3-(3,3-Difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 165, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)-2-metilpropanoico; Cpto 166, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 167, Ácido 3-(4-{[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 168, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 169, Ácido 3-(4-{[3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 170, Ácido 3-(4-{[3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 171, Ácido 3-[4-{[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(tnfluorometilo)femlo]propanoico;
Cpto 172, Ácido 3-(4-{[3-(3-fluoro-4-metoxifemlo)-5-(trifluoroiTietilo)isotiazol-4-ilo]iTietoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 173, Ácido 3-[4-{[3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico; Cpto 174, Ácido 3-(4-{[3-(2,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 175, Ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico; Cpto 176, Ácido (5-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo)acético;
Cpto 177, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-3-irietoxifemlo)-5-(trifluoroiTietilo)isotiazol-4-ilo]iTietoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 178, Ácido 3-[4-({3-[4-(1,1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo}metoxi)-2,3-
dimetilfenilo]propanoico;
Cpto 179, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofernlo)isotiazol-4-ilo]irietoxi}-3,5-difluorofemlo)propanoico;
Cpto 180, Ácido 3-(4-{[3-(5-cloro-3-fluoropindina-2-ilo)-5-(trifluoroiTietilo)isotiazol-4-ilo]iTietoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 181, Ácido 3-(2,3-dicloro-4-{[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 182, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 183, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 184, Ácido 3-(4-{[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 185, Ácido (2E)-3-(4-{[3-cloro-5-(4-clorofemlo)isotiazol-4-ilo]irietoxi}-2,3-difluorofemlo)prop-2-enoico;
Cpto 186, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 187, Ácido 3-(4-{[3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 188, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-metilo- propanoico;
Cpto 189, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 190, Ácido 3-(4-{[3-(4-ciclopropilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 191, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(1-metiletilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico; Cpto 192, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 193, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 194, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 195, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)-2-metilpropanoico;
Cpto 196, Ácido 3-(4-{[3-(2,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoico;
Cpto 197, Ácido 3-(4-{[3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoico;
Cpto 198, Ácido 3-(4-{[3-terc-butilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 199, Ácido 3-(4-{[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 200, Ácido 3-(4-{[5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 201, Ácido (2E)-3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)prop-2- enoico;
Cpto 202, Ácido 3-(4-{[3-(5-clorotiofen-2-ilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 203, 3-[4-{[5-(2-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpto 204, Ácido 3-(4-{[3-(5-clorotiofen-2-ilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 205, (1R, 2S)-2-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)ciclopropanocarboxílico; Cpto 206, Ácido 3-(4-{[3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-fluoro-2- metilfenileno)propanoico;
Cpto 207, Ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2,6-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-fluoro-2- metilfenilo)propanoico;
Cpto 208, Ácido 3-(2-cloro-4-{[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 209, 3-(4-{[3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol;
Cpto 210, Ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico; Cpto 211, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilisotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 212, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-metilo- propanoico;
Cpto 213, 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)prop-2-in-1-ol;
Cpto 214, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(tetrahidrofurano-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 215, Ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-etilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico; Cpto 216, Ácido 3-(4-{[3-(4-Etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropano-1- ol;
Cpto 217, Ácido 3-(4-{[5-etilo-3-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 218, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-propilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 219, [(1R,2R)-2-(4-{[3-(4-Etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)ciclopropilo]metanol;
Cpto 220, 2-(6-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ilo)etanol;
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Cpto 221, Ácido 3-[4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-
(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpto 222, Ácido 3-(4-{[3-doro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metoxifenilo)propanoico;
Cpto 223, 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propano-1-ol; Cpto 224, Ácido 3-[2,3-dimetilo-4-({5-(trifluorometilo)-3-[4-(trifluorometilo)fenilo]isotiazol-4-
ilo}metoxi)fenilo]propanoico;
Cpto 225, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 226, Ácido 3-(4-{[3-(5-clorotiofen-2-ilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 227, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-etilfenilo)propanoico;
Cpto 228, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-metoxisotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 229, Ácido 3-(4-{[3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3- dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 230, 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropano-1-ol; Cpto 231, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propanoico;
Cpto 232, Ácido 3-[4-{[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-
(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpto 233, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-fenilisotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 234, 3-(3,5-Difluoro-4-{[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propano-1-ol;
Cpto 235, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(tnfluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3-metilfenilo)propanoico;
Cpto 236, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 237, Ácido 3-(3,5-difluoro-4-([3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 238, 3-(4-{[3-(4-Etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 239, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 240, Ácido (2E)-3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)prop-2- enoico;
Cpto 241, Ácido 3-(3,5-dibromo-4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpto 242, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 243, 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 244, 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol;
Cpto 245, Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico;
Cpto 246, Ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-5-fluoro-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico; Cpto 247, 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol;
Cpto 248, 2-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)etanol;
Cpto 249, 3-(4-{[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 250, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 251, 3-(3-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,4-difluorofenilo)-2-metilpropano-1-ol;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0053] Se describe aquí un compuesto de Fórmula (II)
imagen33
en donde
B1 21 41
R , R y R son como se definen aquí, y
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro;
G1 es cloro o 4-(RA1)fenilo; en donde RA1 se selecciona del grupo que consiste en C^alquilo y cloro; y cualquier combinación de realizaciones como se definió anteriormente en esta memoria, con la condición de que se entienda que se excluyen las combinaciones en las que se combinarían diferentes realizaciones del
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mismo sustituyente;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0054] Se describe aquí un compuesto de Fórmula (II)
imagen34
en donde
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro;
RB1 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor y metilo; R21 es hidroximetilo o carboxi;
R41 es hidrógeno o metilo;
1 ^ A1 A1
G es cloro o 4-(R )fenilo, en donde R se selecciona del grupo que consiste en C^alquilo y cloro; o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0055] En este documento, se divulgan compuestos de Fórmula (II)
imagen35
seleccionado del grupo que consiste en
Cpto 1, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 2, Ácido 3-(4-{[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 3, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-auorotiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 4, 3-(4-1 [3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxilo-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 5, Ácido 3-(4-{[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpto 6, Ácido 3-(4-{[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 7, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 8, Ácido 3-(4-{[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 9, 3-(4-{[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Cpto 10, Ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpto 11, Ácido 3-(4-{[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico; Cpto 12, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico; Cpto 13, Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico; Cpto 14, 3-(4-{[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
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Cpto
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Cpto
16,
Cpto
17,
Cpto
18,
Cpto
19,
Cpto
20,
Cpto
21,
Cpto
22,
Cpto
23,
Cpto
24,
Cpto
25,
Cpto
26,
Cpto
27,
Cpto
28,
Cpto
29,
Cpto
30,
o una forma
3-(4-{[5-doro-3-(4-dorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol;
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
3-(4-{[3-(4-Etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
3-(4-{[3-(4-dorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
3-(4-{[5-doro-3-(4-dorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
3-(4-{[3-(4-Etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico; Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; 3-(4-{[3-(4-Etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol; 3-(4-{[3-(4-EtNfenNo)-5-metNtiofeno-2-No]metoxi}-3,5-difluorofenNo)propano-1-ol;
Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Ácido 3-(4-{[3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propanoico; 3-(4-{[3-(4-Etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol;
Ácido 3-(4-{[5-doro-3-(4-dorofenNo)tiofeno-2-No]metoxi}-2,3-difluorofenNo)propanoico;
3-(4-{[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol;
3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol;
de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0056] En una realización adicional, la presente invención se dirige a un compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene una CE50 medida de acuerdo con el procedimiento de p-arrestina A enseñado en el Ejemplo Biológico 1 (que sigue a continuación) de menos de aproximadamente 1,0 jM, preferiblemente menos de aproximadamente 0,500 jM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,200 jM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 jM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,050 jM.
[0057] En una realización, la presente invención se dirige a un compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene una CE50 medida de acuerdo con el procedimiento de Calcio A enseñado en el Ejemplo Biológico 2 (que sigue a continuación) de menos de aproximadamente 1,0 jM, preferiblemente menos de aproximadamente 0,500 jM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,200 jM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 jM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,050 tM.
[0058] Para uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) o de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edilato, estolato, estearato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilariosanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0059] Los ácidos y bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4- acetamidobenzoico, (±)-ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (±)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactérico, ácido gentísico, ácido glucoheptonico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo- glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (±)-Láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (±)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecílico; y bases que incluyen amoníaco, L- arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4- (2-hidroxietilo)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietilo)-pirrolidina, hidróxido de sodio,
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trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
[0060] Se describen en la presente memoria profármacos de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II). En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos para tratar o prevenir las realizaciones descritas en la presente memoria, el término "administrar" abarca el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no describirse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0061] Cuando los compuestos descritos en este documento tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos los isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la descripción. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, están destinados a incluirse en la descripción. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están destinados a estar abarcados dentro del alcance de esta descripción. El experto en la materia entenderá que el término compuesto como se usa en el presente documento, pretende incluir compuestos solvatados de Fórmula (I) o Fórmula (II).
[0062] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos descritos en esta memoria dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con una acidez ópticamente activa tal como ácido (-)-di-p-toluoílo-d-tartárico y/o ácido (±)- di-p-toluoílo-I-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLc quiral.
[0063] Se divulga aquí una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en el enantiómero (+) de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) donde dicha composición es sustancialmente libre del isómero (-) de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente 5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 1% de (-)-isómero calculado como
%(+) - enaitiómero
(masa (+) - enantiómero)
{mesa (+) - enantiómero) + (me50(") - enantiómero)
*100
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[0064] Se divulga aquí una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, que consiste en, y consiste esencialmente en el enantiómero (-) de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) donde dicha composición está sustancialmente libre del (±)-isómero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre de medios de menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente 5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 1% de (±)-isómero calculado como
%(-) - enanliómero
(masa (+) - enantiómero)
(masa - enantiómero) +- (jriasaj-) - enantiómero)
- x 100
[0065] Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de las diversas realizaciones de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edición, JFW McOmie, Plenum Press, 1973; TW Greene y PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; y TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
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[0066] Aunque los compuestos de las realizaciones de la presente invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) pueden administrarse solos, generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica o veterinaria estándar. Por lo tanto, realizaciones particulares de la presente invención están dirigidas a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente farmacéuticamente aceptable y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0067] A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las realizaciones de la presente invención, los compuestos de la reivindicación 1 pueden mezclarse con cualquier aglutinante(s) adecuado(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento), agente(s) solubilizante(s) y combinaciones de los mismos.
[0068] Las formas de dosificación oral sólidas tales como tabletas o cápsulas que contienen los compuestos de la presente invención se pueden administrar en al menos una forma de dosificación a la vez, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
Las formas orales adicionales en las que se pueden administrar los compuestos de la presente invención incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; cada uno contiene opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes.
[0069] Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se pueden administrar por inhalación (intratraqueal o intranasal) o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en la forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso de la crema, en una pomada que comprende, que consiste en, y/o que consiste esencialmente en una base de cera o parafina blanda junto con estabilizadores y conservantes como sea requerido. Un medio alternativo de administración incluye la administración transdérmica usando una piel o parche transdérmico.
[0070] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como los compuestos de la presente invención solos) también pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intracavernosalmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intradérmicamente o intratecalmente. En este caso, las composiciones también incluirán al menos uno de un vehículo adecuado, un excipiente adecuado y un diluyente adecuado.
[0071] Para la administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales y monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
[0072] Para la administración bucal o sublingual, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de tabletas o pastillas, que se pueden formular de una manera convencional.
[0073] A modo de Ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando el (los) compuesto(s) con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un fármaco farmacéuticamente aceptable, diluyente aceptable, y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable según las técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo, el excipiente y el diluyente pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse opcionalmente con sustancias tales como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción y desintegración. Para administración parenteral, el vehículo, el excipiente y el diluyente generalmente incluirán agua estéril, y se pueden agregar otros ingredientes para aumentar la solubilidad y la conservación de la composición. Las suspensiones o soluciones inyectables también pueden prepararse utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados tales como solubilizantes y conservantes.
[0074] Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular en la misma, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o cualquier cantidad particular o rango en la misma, o, más particularmente, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular en la misma, de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces por día para un humano promedio (70 kg); aunque, es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente eficaz para un compuesto de Fórmula (I) o
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Fórmula (II) variará al igual que las enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se tratan.
[0075] Para la administración oral, se proporciona preferiblemente una composición farmacéutica en forma de tabletas que contienen aproximadamente 1,0, aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250 y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II).
[0076] Ventajosamente, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) puede administrarse en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres y cuatro veces al día.
[0077] Las dosificaciones óptimas de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) a administrar pueden determinarse fácilmente y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la enfermedad, síndrome, condición o trastorno. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo el sexo del sujeto, la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis para lograr un nivel terapéutico apropiado y el efecto terapéutico deseado. Las dosificaciones anteriores son por lo tanto ejemplares del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se merecen intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención.
[0078] Los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se use un compuesto de Fórmula (I) o fórmula (II) se requiere para un sujeto que lo necesite.
[0079] Como agonistas de GPR120, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) son útiles en métodos para tratar o prevenir una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno en un sujeto, incluyendo un animal, un mamífero y un humano en el que la enfermedad, el síndrome, la afección o el trastorno se ven afectados por la modulación, incluido el agonismo, del receptor GPR120. Tales métodos comprenden, consisten y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un ser humano, que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de Fórmula (I) o Fórmula (II).
[0080] En otra realización, la presente invención se dirige a un compuesto de la reivindicación 1, o a una composición farmacéutica del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno afectado por el agonismo del receptor GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad; preferiblemente, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico X; más preferiblemente, diabetes mellitus de tipo II o dislipidemia.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES
[0081] Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con métodos sintéticos generales descritos a continuación e ilustrados en los esquemas y ejemplos que siguen. Dado que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones y condiciones químicas descritas en los esquemas y ejemplos. Los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas y ejemplos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos que están dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica. Las variables son como se define aquí.
[0082] Las abreviaturas utilizadas en la especificación actual, particularmente los esquemas y ejemplos, son las
siguientes:
ACN
acetonitrilo
AcOH
ácido acético glacial
ADDP
dipiridida azodicarboxílica
aq.
acuoso
Bn o Bzl
bencilo
BINAP
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Boc
terc-butiloxicarbonilo
conc.
concentrado
dba
dibencilidenacetona
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
N,N'-diciclohexilo-carbodiimida
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
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DIBAL hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA o DIEA amina de diisopropilo-etilo DMA dimetilanilina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforilazida
dppf
EA
EDCI
ESI
EtOAc o EA
EtOH
GCMS
h o hora(s)
HEK
HPLC
LAH
LDA
LHMDS
MEK
MeOH
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno acetato de etilo
1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida ionización por electrospray acetato de etilo etanol
espectrometría de masas de cromatografía de gases hora u horas
riñón embrionario humano
cromatografía líquida de alto rendimiento
hidruro de aluminio de litio
diisopropilamida de litio
litio bis(trimetilsililo)amida
metilo etilo cetona
metanol
MHz megahercio
min minuto o minutos
MS espectrometría de masas
Ms metanosulfonilo
NBS
NMM
NMP
NMR
PCC
PE
RP
W-bromosuccinimida N-metilmorfolina W-metilpirrolidona resonancia magnética nuclear clorocromato de piridinio éter de petróleo fase inversa
ta o TA
Tr
Sec
SEM-Cl
TBAF
TBDMS
TBP
TEA o EtaN
TFA
THF
TIPS
TLC
TMS
temperatura ambiente
tiempo de retención
segundo o segundos
2-(trimetilsililo)etoximetilo cloruro
fluoruro de tetrabutilamonio
t-butildimetilsililo
fosfato de tributilo
trietilamina
ácido trifluoroacético
tetrahidrofurano
triisopropilsililo
cromatografía en capa fina
tetrametilsilano
Ts
4-toluenosulfonilo
Esquemas generales
[0083] Los compuestos de fórmula (la) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 1, a continuación.
Esquema 1
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Por consiguiente, un compuesto de amida adecuadamente sustituido de fórmula (II), un compuesto comercialmente disponible o compuesto preparado por el ácido correspondiente a través de métodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible de fórmula (III), en un disolvente orgánico tal como tolueno, xileno, clorobenceno y similares, a una temperatura en el intervalo de 100°C a aproximadamente 160°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (IV).
[0084] El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) adecuadamente sustituido, un compuesto disponible comercialmente o compuesto preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como tolueno, clorobenceno, 1,3-diclorobenceno, y similares, a una temperatura en el intervalo de 150°C a aproximadamente 200°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI).
[0085] El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un agente reductor disponible comercialmente tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (VII) en el que B es hidrógeno.
[0086] El compuesto de fórmula (VII) en el que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento disponibles comercialmente tales como DEAD/PH3P, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
[0087] Alternativamente, el compuesto de fórmula (VII), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CCU/P^P, NBS/PH3P y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (VII), donde -OB es un grupo saliente adecuado tal como OT, OMs o Cl, Br y similares, que a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
[0088] El compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar con una base inorgánica disponible comercialmente tal como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
[0089] Los compuestos de fórmula (Ib) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 2, a continuación.
Esquema 2
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Por consiguiente,
un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IX) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).
[0090] Los compuestos de fórmula (Ic) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 3, a continuación.
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Esquema 3
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[0091] Por consiguiente, un compuesto de fórmula (X) comercialmente disponible se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible (XI), en presencia de una base orgánica tal como piperidina, pirrolidina y similares como catalizador, en un disolvente orgánico tal como n-butanol, t-butanol, isopropanol y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XII).
[0092] El compuesto de fórmula (XII) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con el reactivo comercialmente disponible (XIII) en un disolvente orgánico tal como piridina, xileno y similares, a una temperatura en el intervalo de 120°C a 180°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIV).
[0093] El compuesto de fórmula (XIV) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico y similares, en solución acuosa a una temperatura en el intervalo de 100°C a 120°C, para dar la amida intermedia correspondiente, que luego se hace reaccionar con un reactivo reductor inorgánico tal como borano, LAH, DIBAL y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dioxano, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XV) en la que B es hidrógeno.
[0094] El compuesto de fórmula (XV) en la que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento comercialmente disponibles tales como DEAD/PH3P, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
[0095] Alternativamente, el compuesto de fórmula (XV), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CCU/P^P, NBS/PH3P y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, Éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV), en el que -OB es un grupo adecuadamente saliente tal como OTs, OMs o Cl, Br, y similares, que luego se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
[0096] El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar con una base inorgánica comercialmente disponible tal como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).
[0097] Los compuestos de fórmula (Id) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 4, a continuación.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en un temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Id).
[0098] Los compuestos de fórmula (le) pueden prepararse alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 5, a continuación.
Esquema 5
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Por consiguiente, un compuesto comercialmente disponible o un compuesto preparado por métodos conocidos de fórmula (XVII) se hace reaccionar con un anhídrido trifluorometanosulfónico comercialmente disponible, en presencia de una base orgánica tal como piridina, TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM, 1,2- dicloroetano, THF y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII).
[0099] El compuesto de fórmula (XVIII) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIX) adecuadamente sustituido, un compuesto disponible comercialmente o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Na2CO3, K2CO3, K3PO4 y similares, en presencia de un reactivo que contiene Pd adecuadamente seleccionado tal como Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)4, Pd(Ph3P)2Cl2, y similares, en presencia de un ligando adecuadamente seleccionado tal como PH3P, BINAP, dppf y similares, en una mezcla de un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, y similares, y agua, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX).
[0100] El compuesto de fórmula (XX) adecuadamente sustituido se hace reaccionar un reactivo reductor inorgánico tal como borano, LAH, DIBAL y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dioxano, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XXI) en la que B es hidrógeno.
[0101] El compuesto de fórmula (XXI) en la que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento comercialmente disponibles tales como DEAD/PH3P, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XXII).
[0102] Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXI), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CCU/P^P, NBS/PH3P y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XXI), en donde OB es un grupo saliente adecuado tal como OTs, OMs o Cl, Br y similares, que luego se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XXII)
[0103] El compuesto de fórmula (XXII) se hace reaccionar con una base inorgánica disponible comercialmente tal
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como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (le).
[0104] Los compuestos de fórmula (If) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 6, a continuación.
Esquema 6
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Por consiguiente, un compuesto de fórmula (XXII) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en un temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (If).
[0105] Los compuestos de fórmula (IIg) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 7, a continuación.
Esquema 7
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Por consiguiente, un compuesto comercialmente disponible o un compuesto preparado por métodos conocidos de fórmula (XXIII) se hace reaccionar con un anhídrido trifluorometanosulfónico disponible comercialmente, en presencia de una base orgánica tal como piridina, TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM,
1,2-dicloroetano, THF y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XXIV).
[0106] El compuesto de fórmula (XXIV) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIX) adecuadamente sustituido, un compuesto disponible comercialmente o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Na2CO3, K2CO3, K3PO4. y similares, en presencia de un reactivo que contiene Pd adecuadamente seleccionado tal como Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)4, Pd(Ph3P)2Cl2, y similares, en presencia de un ligando adecuadamente seleccionado tal como PH3P, BINAP, dppf y similares, en una mezcla de un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, y similares, y agua, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXV).
[0107] El compuesto de fórmula (XXV) adecuadamente sustituido se hace reaccionar un reactivo reductor inorgánico tal como borano, LAH, DIBAL y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dioxano, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XXVI) en la que B es hidrógeno.
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[0108] El compuesto de fórmula (XXVI) en la que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento disponibles comercialmente tales como DEAD/PH3P, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVII).
[0109] Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXVI), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CCU/P^P, NBS/PH3P y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XXVI), en donde -OB es un grupo saliente adecuado tal como OT, OM o Cl, Br y similares, que a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVII).
[0110] El compuesto de fórmula (XXVII) se hace reaccionar con una base inorgánica disponible comercialmente tal como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (IIg).
[0111] Los compuestos de fórmula (Ih) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 8, a continuación.
Esquema 8
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Por consiguiente, un compuesto de fórmula (XXVII) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en un temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (IIh). En los ejemplos específicos, Cpto 31 es el compuesto de la invención. Los compuestos restantes son ejemplos de referencia.
Ejemplos específicos
Ejemplo 1
Ácido 3-(4-rr3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co. Cpto 106
Paso 1: 5-(4-clorofen¡lo)-2H-1.3.4-oxat¡azol-2-ona
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[0113] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-clorobenzamida (3,0 g, 19,28 mmol, 1,00 equiv), cloro (clorosulfanilo)metanona (5,03 g, 38,40 mmol, 1,99 equiv), tolueno (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 DC en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante GCMS/TLC/LCMS (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:20). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 3,8 g (92%) de 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4- oxatiazol-2-ona como un sólido blanco.
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Paso 2: 3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
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[0115] En un tubo sellado de 50 mL, se colocó 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (2,2 g, 10,30 mmol, 1,00 equiv), etilo 4,4,4-trifluorobut-2-ynoato (2,5 g, 15.05 mmol, 1,46 equiv), 1,3-diclorobenceno (20 mL). La solución resultante se agitó durante 18 ha 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/GCMS/TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:20). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 2,8 g (81%) de 3-(4- clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C-i3HgClF3NO2S, 336,0 (M+H), encontrado 336,0.
Paso 3: [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metanol
[0116]
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[0117] En un matraz de fondo redondo de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,98 mmol, 1,00 equiv), tolueno (5,0 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (20% en tolueno) (4,23 g, 29,79 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de agua y 10 mL de NH4CL La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 0,72 g (82%) de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calcd. para C11H7CF3NOS, 294,0 (M+H), encontrado 294,0.
Paso 4: Metanosulfonato de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metilo
[0118]
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[0119] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol (80 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (2,0 mL), trietilamina (83 mg, 0,82 mmol, 3,01 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de MsCl (62 mg, 0,54 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,12 g de [3-(4- clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato como un sólido amarillo. Este crudo podría usarse directamente para el siguiente paso. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-I2H9CF3NO3S2, 372,0 (M+H), encontrado 372,0.
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Paso 5: 3-(4-rr3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-difluorofenilo)propanoato de etilo
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[0121] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanosulfonato de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-
1,2-tiazol-4-ilo]metilo (101 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv), 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (preparado de acuerdo con la solicitud PCT WO2010/048207A2) (81 mg, 0,35 mmol, 1,30 equiv), N,N-dimetilo formamida (3,0 mL), carbonato de potasio (113 mg, 0,82 mmol, 3,01 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC- Placa con éter de petróleo/EtOAc = 6:1. Esto dio como resultado 0,10 g (73%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17CF5NO3S, 506,1 (M+H), encontrado 506,1.
Paso 6: Acido 3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡lo-2.3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0122]
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[0123] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato (101 mg, 0,20 mmol, 1,00 equivalentes), tetrahidrofurano (2,0 mL), una solución de LiOH (100 mg, 4,18 mmol, 20,91 equivalentes) en agua (2,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. El valor de pH de la solución se ajustó a 1 con HCl acuoso (2 N). La mezcla resultante se concentró al vacío. Las tapas se recogieron por filtración y se lavaron con hexano y EtOAc. Luego el sólido se secó al vacío. Esto dio como resultado 85 mg (89%) de ácido 3-(4-[[3-(4- clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, cdaod) 8 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H13CF5NO3S, 47 8,0 (M+H), encontrado 478,1.
Ejemplo 2
Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3■5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co■ Cpto 70 Paso 1: 5-(4-etilfenilo)-1.3.4-oxatiazol-2-ona
[0124]
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[0125] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso 1 del Ejemplo 1
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usando 4-etilo-benzamida como material de partida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(4-etilo fenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0126]
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[0127] En un tubo sellado de 50 mL, se colocó 4,4,4-trifluorobut-2-ynoato de etilo (1,25 g, 7,53 mmol, 1,56 equiv), 5- (4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (1,0 g, 4,83 mmol, 1,00 equiv), 1,3-diclorobenceno (8 mL). La solución resultante se agitó durante 16 ha 150°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de petróleo (100). Esto dio como resultado 1,068 g (67%) de 3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metanol
[0128]
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[0129] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 25 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), tolueno (2 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H(25% en tolueno) (0,690 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -60°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 28°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua/NH4Cl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC (EA:PE = 4:1). Esto dio como resultado 0,056 g (80%) de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H12F3NOS, 288,1 (M+H), encontrado 288,1.
Paso 4: Metanosulfonato de ^3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1met¡lo
[0130]
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[0131] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (53 mg, 0,52 mmol, 3,01 equivalentes), diclorometano (2,0 mL), MsCl (40 mg, 0,35 mmol, 2,02 equiv). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con
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2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 75 mg de metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo como un sólido amarillo claro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H14F3NO3S2, 366,0 (M+H), encontrado 366,0.
Paso 5: 3-(4-rr3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-3.5-difluorofenilo)-proparato de terc- butilo
[0132]
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[0133] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-
1,2-tiazol-4-ilo]metilo (445 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de terc-butilo (preparado de acuerdo con la Solicitud PCT WO2010/048207A2) (378 mg, 1,46 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (542 mg, 3,92 mmol, 3,22 equiv), N,N-dimetilformamida (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x15 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:6). Esto dio como resultado 0,52 g (81%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17F5NOS3, 427,1 (M+H), encontrado 427,1.
Paso 6: Ácido 3-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoico
[0134]
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[0135] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi-terc-butilo.]-3,5-difluorofenilo)propanoato (520 mg, 0,99 mmol, 1,00 equivalentes), CF3COOH (2,0 mL), diclorometano (8,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El sólido se lavó con EtOAc y hexano. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío. Esto dio como resultado 0,37 g (80%) de ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H-NMR (300Hz, cd3od): 8 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J1 = 7,5Hz, J2 = 15,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H18F5NO3S, 472,1 (M+H), encontrado 472,1.
Ejemplo 3
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 79
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[0137] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo siguiendo los pasos 5 y 6 usando 3-(3,5- difluoro-4-hidrofenilo)propanoato de terc-butilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, cdaod) 8 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H13CF5NO3S, 478,0 (M+H), encontrado 478,0.
Ejemplo 4
Ácido 3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluorometilo)¡sot¡azol-4-¡lo) metoxi)-2.3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co. Cpto 73
[0138]
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[0139] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilbenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 5
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo) metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 142
[0140]
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[0141] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida después del Paso 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (preparado según la solicitud PCT WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
6,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)) LCMS (ESI, M/Z) para C22H19CF 3NO3S: 469,1, 471,1.
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Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 127 [0142]
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[0143] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilbenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 7
Acido 3-(4-((3-(4-doro-2-fluorofenMo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-3,5-difluorofemlo)propanoico,
Cpto 74
[0144]
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[0145] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2- fluoro-4-clorobenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 8
Ácido 3-(4-((3-(4-doro-2,6-difluorofemlo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-
dimetilfenilo)propanoico, Cpto 133
[0146]
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[0147] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- doro-2,6-didorobenzamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,05 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,94 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Ejemplo 9
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 144
[0148]
imagen63
[0149] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- cloro-3-metoxi-benzamida después del Paso 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 10
Ácido 3-(4-((3-(3,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 143
[0150]
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[0151] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3,4- difluoro-benzamida después del Paso 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 11
Ácido 3-(4-((3-(3,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo) isotiaz -ol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 129
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[0153] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3,4- difluorobenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,58 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H),
2,95 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 9,1 Hz, 2H).
Ejemplo 12
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 177
[0154]
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[0155] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- cloro-3-metoxibenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,01(s), 3H), 2,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 13
Acido 3-(4-((3-(4-doro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico,
Cpto 67
[0156]
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[0157] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-clorobenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 7,76 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H0, 8,11 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
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[0159] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,6- difluoro-4-clorobenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 15
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 239
[0160]
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[0161] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- etilbenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (preparado según PCT La solicitud WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H NmR (400 MHz, CDCla) 8 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2h), 7,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,76 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
1,95 (s, 6H), 1,28 (t, J = 6,1 Hz, 3H)
Ejemplo 16
Ácido 3-(4-((3-(2.4-d¡fluorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpto 174
[0162]
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[0163] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,4- difluorobenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente
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de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,65 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (m, J = 8,0 Hz, 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 17
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 194
[0164]
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[0165] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 3- fluoro-4-etilbenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,89 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,70 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 18
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 128
[0166]
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[0167] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 2- fluoro-4-etilbenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
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[0169] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 20
Acido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 225
[0170]
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[0171] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2- fluoro-4-etilo-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J) = 7,9 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,25 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Ejemplo 21
Ácido 3-(4-((3-(4-doro-3-fluorofenMo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-5-fluoro-2-
metilfenilo)propanoico, Cpto 148
[0172]
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[0173] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 6 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,3, 6,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 22
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2,6-difluorofemlo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-5-fluoro-2-
metilfenilo)propanoico, Cpto 207
[0174]
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[0175] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,6- difluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 23
Ácido 3-(3,5-dibromo-4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 241
[0176]
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[0177] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- difluorobenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H-i3Br2ClF3NO3S, 597,9 (MH), encontrado 598,0.
Ejemplo 24
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpto 117
[0178]
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[0179] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilbenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propano de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,80 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 25
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpto 113
[0180]
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[0181] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(2-metilo-3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,85 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 26
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpto 116
[0182]
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[0183] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
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Ejemplo 27
[0184]
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[0185] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-clorobenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,74 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 6,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 6,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 9,2 Hz, 2H).
Ejemplo 28
Ácido 3-(4-((3-(4-dorofemlo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3,5,6-tetrafluorofenMo)propanoico,
Cpto 152
[0186]
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[0187] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida después del Paso 1-6 usando 3-(2,3,4,5-tetrafluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,05 (m, J = 6,5 Hz, 2H), 2,72 (m, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 29
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5,6-tetrafluorofenilo)propanoico, Cpto 118
[0188]
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[0189] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilbenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando etilo 3-(2,3,4,5-tetrafluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. ~H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 30
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpto 125
[0190]
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[0191] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 31
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-fenilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpto 145
[0192]
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[0193] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el deseado produc t como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,78 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz), 2H), 2,67 (t, J =
7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 32
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 115
[0194]
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[0195] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- metilbenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,868 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,427 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO3S, 456,1 (MH), encontrado 456,1.
Ejemplo 33
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-metilfenilo)propanoico, Cpto 235
[0196]
O
OH
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[0197] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida después del Paso 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,79 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 454,1 (MH), encontrado 454,1.
Ejemplo 34
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-fluorofenilo)propanoico, Cpto 68
[0198]
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[0199] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida después del Paso 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-fluorofenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 - 7,06 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 2,88 (t, J =
7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C20H14CF4NO3S, 458,0 (MH), encontrado 458,0.
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Ejemplo 35
Ácido 3-(4-((3-(4-ciclopropilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 190
[0200]
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[0201] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- ciclopropilbenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H)), 1,96 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,76 (m, 2H).
Ejemplo 36
Ácido 3-(3-bromo- 4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 69
Paso 1: 3-(3-bromo-4-h¡droxifen¡lo)propanoato de metilo y 3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilo)pronanoato de metilo
[0202]
y
[0203] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(4-hidroxifenilo)propanoato de metilo (1 g, 5,55 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de Br2 (880 mg, 5,51 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se añadió metanol (25 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 de carbonato de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 10 mL de agua, se extrajo con 1x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (0 -15,4%). Esto dio como resultado 1,1 g (83%) de 3- (3-bromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo como un sólido blanco y 0,3 g de 3-(3,5-dibromo-4- hidroxifenilo)propanoato de metilo como un blanco sólido.
Paso 2: Ácido 3-(3-bromo-4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]fen¡lo)propano¡co
[0204]
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[0205] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- clorobazamida después del Paso 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-bromofenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2oHi4BrClF3NO3S, 520,0 (M+H), encontrado 520,0.
Ejemplo 37
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-etilfenilo)propanoico, Cpto 162 Paso 1: 3-(3-etilo-4-hidroxifenilo)pronanoato de metilo
[0206]
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COOMe
[0207] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(3-bromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo (220 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Ch (25,76 mg, 0,04 mmol, 0,04 equiv), CS2CO3 (616,4 mg), tetrahidrofurano (5 mL), trietilborano (1,26 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (10:90). Esto dio como resultado 300 mg (170%) de 3-(3-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3-et¡lfen¡lo)propano¡co
[0208]
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[0209] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobenzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-etilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para pagar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 - 2,60 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectrometría de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19CF3NO3S, 468,1 (MH), encontrado 468,1.
Ejemplo 38
Ácido 3-(4-[[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-
difluorofenilo)propanoico, Cpto 87
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[0211] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84-6,88 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14F5NO5S, 488,1 (M+H), fo y 488,1.
Ejemplo 39
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 173
[0212]
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[0213] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7,66-7,78 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,12-7,16 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8,4 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14CF6NO3S, 508,0 (MH), encontrado 508,0.
Ejemplo 40
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-metilo-2-(trifluoro-
metilo)fenilo)propanoico, Cpto 242
Paso 1: r2-metox¡-6-(tr¡fluorometilo)fen¡lo1metanol
[0214]
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[0215] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-metoxi-6-(trifluorometilo)benzoico (2,2 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), clorobenceno (20 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3.SMe2 (2M en tetrahidrofurano) (15,0 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La mezcla se agitó 15 minutos a 0°C. A continuación, la solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C y continuó la agitación durante 18 h a 130°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (PE: EtOAc =
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4:1). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua, se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:2). Esto dio como resultado 1,9 g (92%) de [2-metoxi-6-(trifluorometilo)fenilo]metanol como un sólido amarillo.
Paso 2: 2-(clorometilo)-1-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno
[0216]
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[0217] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó [2-metoxi-6-(trifluorometilo)fenilo]metanol (1,0 g, 4,85 mmol, 1,00 equiv), cloroformo (10,0 g). Esto fue seguido por la adición de cloruro de tionilo (1,73 g, 14,54 mmol, 3,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,2 g (bruto) de 2-(clorometilo)-1- metoxi-3-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo. Este residuo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 3: 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno
[0218]
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[0219] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-(clorometilo)-1-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno (1,09 g, 4,85 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 mL), carbono de paladio (1,50 g). La mezcla se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se filtraron. Los 30 mL de H2O se añadieron a la solución. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de pentano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 0,74 g (80%) de 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo claro. El residuo podría usarse para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C9H9F3O, 190.2 (M), encontrado 190,2.
Paso 4:1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2-(t rifluorometilo)benceno
[0220]
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[0221] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno (700 mg, 3,68 mmol, 1,00 equivalentes), CCU (3,0 mL). La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadieron Br2 (698 mg, 4,37 mmol, 1,19 equiv) y AcOH (0,5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El proceso de reacción se controló mediante TLC (éter de petróleo). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de bicarbonato sódico saturado. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 0,7 g (71%) de 1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2- (trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo.
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Paso 5: (2E)-3-[4-methox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]prop-2-enoato de etilo
[0222]
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[0223] En un tubo sellado de 10 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)benceno (300 mg, 1,12 mmol, 1,00 equivalentes), prop-2-enoato de etilo (560 mg, 5,59 mmol, 5,02 equivalentes), P(Tol)3 (61 mg, 0,20 mmol, 0,18 equivalentes), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol, 0,12 equiv), trietilamina (566 mg, 5,59 mmol, 5,02 equiv), N,N-dimetilformamida (2,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:6). Esto dio como resultado 0,16 g (50%) de (2E)-3-[4-metoxi-3-metilo-2- (trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 6: 3-[4-metox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1propanoato de et¡lo
[0224]
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[0225] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (2E)-3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo (230 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (300 mg), metanol (15 mL). La mezcla se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,22 g de 3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite incoloro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 7: 3-[4-h¡drox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]propanoato de et¡lo
[0226]
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[0227] En un matraz de fondo redondo de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (210 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (2,0 mL). Esto fue seguido por la adición de BBr3 (1N en diclorometano) (1,45 mL, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente (30°C) y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC- Placa con éter de petróleo/EtOAc = 4:1. Esto dio como resultado 0,130 g (65%) de 3-[4-hidroxi-3-metilo-2- (trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H15F3O3, 275,1 (MH), encontrado 275,1.
Paso 8: Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3-met¡lo-2-(tr¡fluoro-
met¡lo)fen¡lo)propano¡co
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[0229] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6, utilizando 3-[4-hidroxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300Hz, CD3OD): 8 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,03 - 3,08 (m, 2H), 2,69 (d, J1 = 15,5 Hz. J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21F6NO3S, 518,1 (M+H), encontrado 518,1.
Ejemplo 41
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-fluoro-3-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 157
Paso 1:1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno
[0230]
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[0231] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 4-bromo-3-fluorofenol (5,0 g, 26,18 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (50 mL). Esto fue seguido por la adición de hidróxido de potasio (2,94 g, 52,40 mmol, 2,00 equiv) en porciones. A esto se añadió CH3I (5,6 g, 39,45 mmol, 1,51 equiv) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 30°C. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 1:4) controló el proceso de reacción. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 5,2 g (97%) de 1-bromo-2-fluoro- 4-metoxibenceno como un aceite amarillo.
Paso 2: 1-bromo-2-fluoro-3-vodo-4-metoxibenceno
[0232]
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[0233] En un matraz de fondo redondo de 25 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (i-Pr)2NH (1,26 g, 12,48 mmol, 1,25 equiv), tetrahidrofurano (7 mL). Esto fue seguido de la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano) (4,8 mL) gota a gota con agitación a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 ha - 78°C. A continuación, se añadió a esta solución una solución de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno (2,04 g, 9,95 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78°C y se agitó durante 30 minutos., luego se añadió I2 (3,048 g, 12,00 mmol, 1,2 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C en un baño de nitrógeno líquido. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 2,0 g (61%) de 1-bromo-2-fluoro-3-yodo-4-metoxibenceno como
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un sólido amarillo claro. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para CyHsBrFIO, 330.9 (M), encontrado 330,9.
Paso 3: 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno
[0234]
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[0235] En un tubo sellado de 8 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1- bromo-2-fluoro-3-yodo-4-metoxibenceno (200 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonilo)acetato de metilo (930 mg, 4,84 mmol, 8,01 equiv), CuI (920 mg, 4,83 mmol, 7,99 equiv), N,N-dimetilformamida (0,7 mL), NMP 0,7 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 6x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 0,135 g (82%) de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno como un sólido amarillo.
Paso 4: 2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benzaldehído
[0236]
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[0237] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno (380 mg, 1,39 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5,0 mL). Esto fue seguido de la adición de n-BuLi (2,5M) (0,62 mL, 1,10 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C. A esto se añadió N,N-dimetilformamida (1,0 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C en un baño de nitrógeno líquido. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción fue luego saciada por la adición de 2 mL de agua. La solución de extracción se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en un horno a presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:4). Esto dio como resultado 0,140 g (45%) de 2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benzaldehído como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C9H6F4O2, 222,0 (M), encontrado 222,0.
Paso 5: (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo
[0238]
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[0239] En un tubo sellado de 8 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2- fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benzaldehído (143 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv), 2-(trifenilo-A[5]-fosfanilideno)acetato de etilo (336 mg, 0,96 mmol, 1,50 equiv), tolueno (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El proceso de reacción se controló mediante TLC con éter de petróleo/EtOAc = 4:1. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:6). Esto dio como resultado 0,117 g (91%) de (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo como un sólido amarillo.
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Paso 5: 3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo
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[0241] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (300 mg), metanol (15 mL). La solución se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,21 g de 3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H14F4O3, 295,1 (M+H), encontrado 295,1.
Paso 6: 3-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo
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[0243] En un tubo sellado de 8 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3- [2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (1,0 mL). Esto fue seguido de la adición de BBr3 (1N en diclorometano) (1,36 mL, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC-Placa con éter de petróleo/EtOAc = 3:1. Esto dio como resultado 85 mg (45%) de 3-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H12F4O3, 279,1 (MH), encontrado 279,1.
Paso_______7:_______Ácido_______3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2-fluoro-3-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico
[0244]
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[0245] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los Pasos 5 y 6 usando 3-[4-hidroxi-3-trifluorometilo-2-(fluoro)fenilo]propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300Hz, CD3OD): 8 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,73 (d, J1 = 14,9 Hz, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18F7NO3S, 522,1 (M+H), encontrado 522,1.
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Ácido 3-(4-rr3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)propano¡co. Cpto 243
Paso 1:4-metox¡-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)benzon¡tr¡lo
[0246]
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[0247] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanol (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió Na (337 mg, 14,65 mmol, 2,00 equiv). Cuando el Na se hizo reaccionar completamente, se añadió 4-cloro-3,5- bis(trifluorometilo)benzonitrilo (2,0 g, 7,31 mmol, 1,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo podría usarse para la siguiente etapa directamente. Este resultado produjo 1,33 g de 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C10H5F6NO, 269,0 (M), encontrado 269,0.
Paso 2: 4-metox¡-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)benzaldehído
[0248]
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[0249] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo (868 mg, 3,23 mmol, 1,00 equiv), una solución de NaH2PO2.H2O en agua (10,0 ml).), ácido acético (10,0 mL), piridina (20,0 mL), Raney-Ni (0,9 g). La solución resultante se agitó durante 3 h a 45°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se filtraron. Se añadieron 20,0 mL de EtOAc y 20,0 mL de H2O a la mezcla. La fase orgánica se lavó con H2O con 2* 20 mL y se secó sobre Na2SO4. Se hizo referencia a este disolvente y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:20). Esto dio como resultado 0,43 g (49%) de 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzaldehído como un aceite amarillo. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C10H6F6O2, 272,0 (m), encontrado 272,0.
Paso 3: Et¡lo (2Z)-3-[4-methox¡-3■5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1prop-2-enoato
[0250]
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[0251] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzaldehído (430 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), etilo 2-(trifenilo-A[5]- fosfanilideno)acetato (825 mg, 2,37 mmol, 1,50 equiv), tolueno (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:6).
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Esto dio como resultado 0,28 g (52%) de (2Z)-3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H12F6O3, 343,1 (M+H), encontrado 343,1.
Paso 4: 3-[4-metoxi-3.5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo
[0252]
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[0253] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (2Z)-3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo (280 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (0,28 g), metanol (10 mL). La mezcla se sometió a 2 atm de H2 y se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,28 g (99%) de 3-[4-metoxi- 3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H14F6O3, 345,1 (M+H), encontrado 345,1.
Paso 5: 3-[4-h¡drox¡-3.5-b¡s(tr¡fluorometilo)fen¡lo1propanoato de etilo
[0254]
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[0255] En un matraz de fondo redondo de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[4-metox¡-3,5-b¡s(trifluoromet¡lo)fen¡lo]propanoato de etilo (270 mg), 0,78 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5,0 mL). A continuación, se añadió BBr3 (1N en diclorometano) (1,57 mL) gota a gota a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó mediante la adición de 5 mL de agua, se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:4). Esto dio como resultado 0,15 g (58%) de 3-[4-hidroxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H12F6O3, 329,1 (MH), encontrado 329,1.
Paso_________6:_________Ácido_________3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-
bis(trifluorometilo)fenilo)propanoico
[0256]
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[0257] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NmR (300 Hz, CD3OD): 8 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,67-2,74 (m, 4H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H18F9NO3S, 572,1 (M+H), encontrado 572,1.
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Ejemplo 43
[0258]
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[0259] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del acoplamiento de los pasos 5 y 6 (3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metanosulfonato de metilo y 3-(4-hidroxi-3,5-difluoro)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 6,55-6,69 (m, 4H),
5,01 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14F7NO4S, 508,1 (MH), encontrado 507,9.
Ejemplo 44
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 99
[0260]
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[0261] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-3,5-difluoro)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 2h), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 472,1 (MH), encontrado 472,1.
Ejemplo 45
Ácido 3-(4-[[3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 172
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[0263] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 12,12 (s, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H21F4NO4S, 482,1 (MH), encontrado 482,0.
Ejemplo 46
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-fluoro-4-metoxifenMo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 237
[0264]
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[0265] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento de metanosulfonato de (3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H nMr (400 MHz, CD3OD) 8 7,55-7,63 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15F6NO4S, 490,1 (mH), encontrado 489,9.
Ejemplo 47
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 151
[0266]
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[0267] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H nMr (300 MHz, CD3OD) 8 7,25-7,30 (m, 1H), 6,70- 6,83 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C21H17F6NO4S, 490,1 (Mh), encontrado 489,9.
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[0269] El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(4-(trifluorometilo)fenilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C21H13F8NO3S, 510,1 (Mh), encontrado 509,9.
Ejemplo 49
Acido 3-(4-[[3-(6-metoxipiridina-3-y |)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 167
[0270]
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[0271] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y ácido 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoico seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,47 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 467,1 (MH), encontrado 467,0.
Ejemplo 50
Ácido 3-(2,3-dimetilo-4-[[5-(trifluorometilo)-3-[4-(trifluorometilo)fenilo]-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 224
[0272]
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[0273] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(4-trifluorometilfenilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H19F6NO3S, 502,1 (M-H), encontrado 502,0.
Ejemplo 51
Ácido 3-(4-[[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 126
[0274]
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[0275] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(3-metoxifenilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,21-7,38 (m, 3H), 6,96-7,04 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,60 (s, 3H)), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,067 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO4S, 464,1 (MH), encontrado 464,0.
Ejemplo 52
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 94
[0276]
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[0277] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(3-metoxifenilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 87,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,067,11 (m, 1H), 6,82 (d, J = 13.5Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 474,1 (M+H), encontrado 474,0.
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Ejemplo 53
[0278]
OH
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[0279] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(2,6-difluoro-4- metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo se reunieron y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCH) 8 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52-6,59 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H20F5NO4S, 502,1 (M+H), encontrado 502,1.
Ejemplo 54
Ácido 3-(2,3-dimetilo-4-[[3-fenilo-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 134
[0280]
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[0281] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-fenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3- (4-hidroxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDaCl) 8: 7,68-7,70 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20F3NO3S, 434,1 (MH), encontrado 434,1.
Ejemplo 55
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 65
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[0283] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,22-7,26 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,73-6,78 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15F6NO3S, 476,1 (M+H), encontrado 476,1.
Ejemplo 56
Ácido 3-(4-[[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 74
[0284]
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[0285] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(2-fluoro-4-clorofenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluo ro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,30-7,44 (m, 3H), 6,73-6,81 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H12CF6NO3S, 496,0 (M+H), encontrado 496,0.
Ejemplo 57
Ácido 3-(4-[[3-cidopentMo-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-3,5-difluorofemlo)propanoico, Cpto 71
[0286]
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[0287] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 86,89-6,96 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06 - 2,12 (m, 2H), 1,81 - 1,97 (m, 4H), 1,69 - 1,79 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H18F5NO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 58
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpto 108
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[0289] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según la solicitud PCT WO2010/048207A2) seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,88-2,93 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C21H15CF5NO3S: 492,0 (M+H), encontrado 492,0.
Ejemplo 59
Acido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpto 80
[0290]
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[0291] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,89- 2,97 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58-2,65 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H20F5NO3S, 486,1 (M+H), encontrado 486,1.
Ejemplo 60
Ácido 3-(4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 86
[0292]
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[0293] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metanosulfonato de metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,96 - 7,02 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO4S, 466,1 (M+H), encontrado 466,1.
Ejemplo 61
Ácido 3-(4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 89
[0294]
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[0295] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,85 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H2F4NO3S, 466,1 (MH), encontrado 466,2.
Ejemplo 62
Ácido 3-(4-[[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 109
[0296]
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[0297] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,29-7,42 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H21F4NO3S, 466,1 (MH), encontrado 466,1.
Ejemplo 63
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 91
[0298]
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[0299] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,34-7,52 (m, 3H), 6,83-6,91 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J) = 7,2 Hz, 2H), 2,368 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15F6NO3S, 474,1 (MH), encontrado 474,1.
Ejemplo 64
Ácido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico,
Cpto 199
Paso 1: 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo
[0300]
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[0301] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-oxociclopentano-1-carboxílico (1,0 g, 7,80 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potasio (1,62 g, 11,72 mmol, 1,50 equiv), acetona (20 mL). Esto fue seguido por la adición de yodometano (11,1 g, 78,20 mmol, 10,02 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se recogieron por filtración. El fliltrado fue concentrado. La mezcla resultante se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de éter y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 1,0 g (bruto) de 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 2: 3.3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo
[0302]
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[0303] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,1 g, 7,74 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de diclorometano (20 mL). A esto se añadió etanol (0,05 mL) y BAST (4,28 g, 19,37 mmol, 2,50 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 días a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se concentró en 100 mL de solución acuosa de hielo NaHCO3 y se agitó durante 10 minutos. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x50 mL de cloruro de hidrógeno y 1x30 mL de NaCl. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,86 g (bruto) de 3,3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo como un sólido. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 3: 3.3.3-difluorociclopentano-1-carboxamida
[0304]
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[0305] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3,3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,8 g, 10,97 mmol, 1,00 equivalentes), metanol (10 mL), NH4OH (acuoso) (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,5 g (crudo) de 3,3- difluorociclopentano-1-carboxamida como un sólido marrón.
Paso 4: 5-(3.3-difluorociclopentilo)-2H-1.3.4-oxatiazol-2-ona
[0306]
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[0307] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3,3-difluorociclopentano-1-carboxamida (1,5 g, 10,06 mmol, 1,00 equiv), tol (30 mL), cloro (clorosulfanilo)metanona (2,6 g, 19,85 mmol, 1,97 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/10-1/30). Esto dio como resultado 300 mg de 5-(3,3- difluoro-ciclopentilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona como aceite marrón.
Paso 5: Etilo 3-(3.3-difluorociclopentvn-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato
[0308]
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[0309] En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 5-(3,3-difluorociclopentilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (300 mg, 1,45 mmol, 1,00 equiv), 1,3-diclorobenceno (2 mL), 4,4,4-trifluorobut-2-ynoato de etilo (481 mg, 2,90 mmol, 2,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a 160°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/30). Esto dio como resultado 200 mg de 3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón.
Paso 6. [3-(3.3-difluorociclopentvl)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metanol
[0310]
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[0311] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol- 4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv.), éter (5 mL), LAH (46 mg, 1,21 mmol, 2,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de EA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/30-1/10). Esto dio como resultado 100 mg (crudo) de [3-(3,3-difluoro-ciclopentilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como aceite amarillo.
Paso 7: 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxn-2.3-dimetilfenilo)propanoato de etilo
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[0313] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-(3,3-difluorocidopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), tol (3 mL), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (77 mg, 0,35 mmol, 1,99 equiv), ADDP (87 mg, 0,35 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (70 mg, 0,35 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1/5). Esto dio como resultado 50 mg (crudo) de 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso_____8_____Ácido_____3-(4-[[3-(3.3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metoxn-2.3-
dimetilfenilo)propanoico
[0314]
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[0315] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo siguiente al Paso
6 mediante hidrólisis de 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-
dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42-2,68 (m, 4H), 2,06-2,37 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,20-1,40 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22F5NO3S, 462,1 (MH), encontrado 462,1.
Ejemplo 65
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 137
[0316]
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[0317] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 después del Paso 1-8 comenzando a partir de 3-oxociclobutano-1-carboxilato de etilo, proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 2,88- 3,12 (m, 6H), 2,53 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H20F5NO3S, 448,1 (MH), encontrado 448,1.
Ejemplo 66
5
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Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluorocidopentNo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-3,5-
difluorofenilo)propanoico, Cpto 164
[0318]
imagen149
[0319] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento [3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 6,90-6,98 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,88 - 3,94 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50-2,64 (m, 4H), 2,20 - 2,41 (m, 4H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) 8 -56,37, -90,10, -90,91, -130,13. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H16F7NO3S, 470,1 (MH), encontrado 470,1.
Ejemplo 67
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluoroddobutMo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-3,5-difluorofemlo)propanoico, Cpto 147
[0320]
imagen150
[0321] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3- (3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,80 - 3,93 (m, 1H), 2,99 - 3,16 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H14F7NO3S, 456,1 (MH), encontrado 456,1.
Ejemplo 68
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)-2-metilo- propanoico, Cpto 76
[0322]
imagen151
[0323] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del acoplamiento de los pasos 5 y 6 (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3-
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(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17F6NO3S, 488. 1 (MH), encontrado 488,1.
Ejemplo 69
Ácido 3-(4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico Cpto 171
[0324]
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[0325] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3-(4- hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,39-7,34 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F7NO3S, 506,1 (MH), encontrado 506,1.
Ejemplo 70
Ácido 3-(4-[[3-(4-acetilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 131
[0326]
imagen153
[0327] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6, acoplando 1-(4-(4-(hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-3-ilo)fenilo)etanona y 3-(3,5- difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,80 -2,85 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F5NO4S, 484,1 (MH), encontrado 484,1.
Ejemplo 71
Ácido 3-[4-([3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpto 146
Paso 1: 3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0328]
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[0329] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-[4-(1-hidroxietilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- carboxilato de etilo (300 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (18 mL), BAST (230,6 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 ml de NaHSO3/H2O (10%). La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en un horno a presión reducida, y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre TLC-Placa con éter de acetato/petróleo de etilo (1:2). Esto dio como resultado 290 mg (96%) de 3-[4-(1- fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo) 1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H13F4NO2S, 348,1 (M+H), encontrado 348,1.
Paso 2: [3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0330]
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[0331] En un vial de 8 mL, se colocó 3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (290 mg, 0,83 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (1 mL). Esto fue seguido de la adición de LiAlH4 (0,83 mL) gota a gota con agitación a 0°C en 1 minuto. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x3 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:3). Esto dio como resultado 72 mg (28%) de [3-[4-(1- fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso______4______Ác¡do______3-[4-([3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡)-2.3-
d¡met¡lfen¡lo]propano¡co
[0332]
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[0333] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los Pasos 5 y 6 de acoplamiento [3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3- (4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53-5,75 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
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2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,53 - 1,65 (m, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H23F4NO3S, 480,1 (MH), encontrado 480,1.
Ejemplo 72
Ácido 3-[4-([3-[4-(1,1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-
dimetilfenilo]propanoico, Cpto 178
Paso 1: 3-[4-(1.1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0334]
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[0335] En un tubo sellado de 40 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4- acetilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 4,37 mmol, 1,00 equiv), BAST (10 mL), [Camin PFa] (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 55°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 15 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (0: 100). Esto dio como resultado 600 mg (38%) de 3-[4-(1,1- difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H12F5NO2S, 366,1 (M+H), encontrado 366,1.
Paso 2: [3-[4-(1.1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0336]
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[0337] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-[4-(1,1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol- 4-carboxilato de etilo (450 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (4 mL). Esto fue seguido de la adición de LiAlH4 (2,5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente (20 grados). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (16:84). Esto dio como resultado 110 mg (28%) de [3-[4-(1,1- difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H10F5NOS, 324,0 (M+H), encontrado 324,0.
Paso 3: Ác¡do 3-r4-(r3-r4-(1.1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo1-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo1 propano¡co
[0338]
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[0339] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6, acoplando [3-[4-(1,1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol.-4-ilo]metanol y 3-(4- hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,710 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90 - 2,02 (m, 3H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C24H22F5NO3S, 498,1 (MH), encontrado 498,1.
Ejemplo 73
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpto 98
[0340]
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[0341] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5- (trifluorometilo)etilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato (preparado de acuerdo con el procedimiento siguiente al Ejemplo 1, paso 1-5, usando 6-metoxicotinamida como material de partida) (50 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (1 mL), LiOH (50 mg, 2,09 mmol, 20,98 equivalentes), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración. El producto bruto (20 mg) se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna invertida, gel de sílice C-is; fase móvil, TFA/ACN al 0,05% = 1/4 que aumenta a TFA/ACN al 0,05% = 0/1 en 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 8,8 mg (18%) de ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metoxi)fenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,51 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,89 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 475,1 (M+H), encontrado 475,1.
Ejemplo 74
Ácido 3-(4-((3-(5-doro-3-fluoropiNdma-2-No)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoico, Cpto 153
[0342]
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[0343] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida después del Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,42 (br, s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 75
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-
dimetilfenilo)propanoico, Cpto 180
[0344]
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[0345] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida después del Paso 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,38 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 76
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiri dina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-
metilfenilo)propanoico, Cpto 206
[0346]
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[0347] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8,32 (br, s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,78 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 77
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]naftaleno-1-ilo)propanoico, Cpto 130 Paso 1: (2E)-3-(4-hidroxinaphthalen-1-ilo)prop-2-enoato de etilo
[0348]
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[0349] En un matraz de fondo redondo de 100 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-hidroxinaftalen-1-carbaldehído (1,72 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), 2-(trifenilo-[5]- fosfaniliden)acetato de etilo (3,48 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), tolueno (50 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (23/77). Esto dio como resultado 970 mg (40%) de (2E)-3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)propanoato de etilo
[0350]
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[0351] En un matraz de fondo redondo de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2E)-3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)prop-2-enoato de etilo (242 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), TsNHNH2 (0,744 g), NaOAc (0,41 g), éter de etilenglicoldimetilo (15 mL), agua (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 30 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2x10 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (16/84). Esto dio como resultado 194 mg (80%) de 3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)propanoato de etilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3: Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metoxnnaftaleno-1-ilo)propanoico
[0352]
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[0353] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo siguiendo los Pasos 5 y 6 usando 3-(4- hidroxiannaftaleno-1-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,65 (q, J1 = 15,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H22F3NO3S, 486,1 (M+H), encontrado 486,1.
Ejemplo 78
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-1-benzotiofeno-7-ilo)propanoico, Cpto 92
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Paso 1: Ácido 2-h¡drox¡-2-(4-h¡drox¡-1-benzot¡ofeno-7-¡lo)acét¡co
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[0355] Se colocó un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-benzotiofeno-4-ol (1,0 g, 6,32 mmol, 1,00 equiv, 95%), hidróxido de potasio (821 mg, 1,46 mmol, 2,20 equiv, 10%). Esto fue seguido por la adición de ácido 2-oxoacético (592 mg, 4,00 mmol, 1,20 equiv) a 0- 5°C con 30 min. Si es necesario, se agrega más ácido 2-oxoacético de modo que el pH de la solución al final de la adición sea 11,5. Después de agitarse durante 3 horas a 0-5°C. Se añadieron 20 mL de éter metílico de terc-butilo a la mezcla de reacción seguido de solución de HCl (25%) en agua de modo que el pH fuera 7. La mezcla bifásica se filtró a través de Speedex, luego se añadió una solución de HCl (25%) en agua a la fase acuosa de manera que el pH fue 2,0. Después de la adición de éter metílico de terc-butilo (3 x 20 mL), la fase orgánica se separó a 25°C y se añadieron 50 mL de acetonitrilo a la fase orgánica. A la solución resultante se añadió por porciones a 20-30°C, una solución de tributilamina (1,23 g, 1,00 equiv) en 20 mL de éter metílico de terc-butilo bajo siembra con cristales del producto. La suspensión resultante se agitó durante la noche a 20-30°C y luego se separó por filtración. La torta del filtro se secó en un horno a 60°C. El resultado proporciona (1,0 g, 63%) de ácido 2-hidroxi-2-(4-hidroxi-1- benzotiofeno-7-ilo)acético como un sólido gris.
Paso 2: 4-h¡drox¡-1-benzot¡ofeno-7-carbaldehído
[0356]
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[0357] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-hidroxi-2-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)acético (500 mg, 2,01 mmol, 1,00 equiv, 90%), Fe2(SO4)3 (750 mg, 1,88 mmol, 1,15 equiv), etanol (0,75 mL), ácido sulfúrico (0,4 N) (3,75 mL). La solución resultante se agitó durante 5 h a 55-60°C en un baño de aceite. Después de enfriarse a 25°C, se añadieron 15 mL de acetato de isopropilo y 5 mL de agua con agitación, luego se separó la fase orgánica y se diluyó la fase orgánica con 10 ml de agua (el pH fue 3) y luego se añadieron soluciones de NaOH (2N). gota a gota a 20°C hasta que se alcanzó un pH de 12-12,5. La fase orgánica se eliminó y a la fase acuosa se añadieron soluciones de H2SO4 (2N) hasta que el pH fue 4-4,5. El producto se precipitó durante la adición. La suspensión se agitó durante la noche a 25°C, luego durante 1,2 h en un baño de hielo y luego se filtró. Esto dio como resultado 200 mg (53%) de 4-hidroxi- 1-benzotiofeno-7-carbaldehído como un sólido gris.
Paso 3: (2E)-3-(4-h¡drox¡-1-benzot¡ofeno-7-¡lo)prop-2-enoato de et¡lo
[0358]
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[0359] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-carbaldehído (168 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv, 90%), acetato de etilo (trifenilfosforanilideno) (493 mg, 1,42 mmol, 1,50 equiv), tolueno (6 mL). La solución resultante se agitó durante 4
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horas a 120°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 5 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de cloruro de sodio (ac). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina desarrollada con éter de acetato/petróleo de etilo (1:8). Esto dio como resultado 200 mg (81%) de (2E)-3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)prop-2-enoato de etilo como un aceite marrón.
Paso 4: 3-(4-h¡drox¡-1-benzot¡ofeno-7-ilo)propanoato de etilo
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[0361] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2, se colocó (2E)-3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)prop-2-enoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv, 85%), carbono de paladio (100 mg), etanol (4 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina desarrollada con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (79%) de 3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7- ilo)propanoato de etilo en forma de aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(4-^,3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo]metox^-1-benzot¡ofeno-7-¡lo)propano¡co
[0362]
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[0363] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilo-benzamida después del Paso 1 - 6 usando 3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 12,25 (br s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91-6,97 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60-2,73 (m, 4H), 1,15-1,23 (m, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H20F3NO3S2, 492,1 (M+H), encontrado 492.1
Ejemplo 79
Ácido 3-(7-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo)propanoico, Cpto 103
Paso 1: 7-h¡drox¡-2■3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carbaldehído
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[0365] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (3,0 g, 22,36 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (20 mL) y TiCU (7,66 g, 40,38 mmol, 1,80 equiv). Después de 5 minutos, se añadió dicloro (metoxi)metano (2,81 g, 24,44 mmol, 1,10 equiv) a 0°C en un baño de agua/hielo y la solución resultante se agitó durante 3 h a 0°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 25 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1x50 mL de H2O, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de acetato/petróleo de etilo (1:2,3). Esto dio como resultado 1,26 g (35%) de 7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbaldehído como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C10H10O2, 163,1 (M+H), encontrado 163,1.
Paso 2: (2E)-3-(7-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-¡lo)prop-2-enoato de etilo
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[0367] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, bajo nitrógeno, se colocó una solución de 7-hidroxi-2,3-dihidro-1H- indeno-4-carbaldehído (115 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv) en tolueno. (4 mL), 2-(trifenilo-5-fosfanilideno)acetato de etilo (371 mg, 1,06 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 120°C. La solución resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de acetato/petróleo de etilo (1:2,3). Esto dio como resultado 87,4 mg (53%) de (2E)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido blanco.
Paso 3: 3-(7-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-¡lo)propanoato de et¡lo
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[0369] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de (2E)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno- 4-ilo)prop-2-enoato de etilo (87,4 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) en etanol (4 mL) y paladio sobre carbono (80 mg). La mezcla se sometió entonces a una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 12 ha 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 79,8 mg (91%) de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4- ilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: Ác¡do 3-(7-rr3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4- ¡lo)propano¡co
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[0371] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilo-benzamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,32-337 (m, 4H), 2,81-2,91 (m, 4H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H24F3NO3S, 476,1 (M+H), encontrado 476,0.
Ejemplo 80
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)-2-metilpropanoico, Cpto 165
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[0373] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-cloro-benzamida después del Paso 1-6 usando 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según a la solicitud PCT WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,03 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 2,75 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,70 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 81
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpto 108
[0374]
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[0375] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según la solicitud pCt WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H)), 3,02 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,76 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,68 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,8 Hz, 3H).
Ejemplo 82
Acido 3-(4-((3-(4-dorofemlo)-5-(trífluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)fenMo)-2-metNpropanoico, Cpto 195
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[0377] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobenzamida después del Paso 1-6 usando 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,04 (m, J = 7,1Hz, 1H), 2,80 (m, J = 6.8Hz, 1H), 2,75 (m, J = 7,0Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 83
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoico, Cpto 90
[0378]
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[0379] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-cloro-benzamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 84
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoico, Cpto 188
[0380]
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[0381] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2- fluoro-4-etilo-benzamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,98 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,55 (d d, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,5
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Ejemplo 85
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoico, Cpto 212
[0382]
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[0383] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-etilo-benzamida después del Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)etilo -2-metilpropanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 1,29 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 86
Ácido 3-(4-((3-(2,4-difluorofemlo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-3,5-difluorofenNo)-2-
metilpropanoico, Cpto 196
[0384]
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[0385] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,4- difluoro-benzamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 87
Ácido 2-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)cidopropanocarboxílico, Cpto 205
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[0387] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobenzamida después del Paso 1-6 usando 2-(4-hidroxifenilo) ciclopropanocarboxilato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como sólido blanco roto. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,85 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 88
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(tetrahidrofurano-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpto 214
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[0389] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 5-6, usando tetrahidrofurano-3-carboxamida y el agente de acoplamiento de 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 6,92-6,95 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,85-4,17 (m, 5H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 - 2,39 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H16F5NO4S, 438,1 [M+H], encontrado 438,1
Ejemplo 89
Ácido 3-(4-[[5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 200 Paso 1: 4,4-difluoropent-2-ynoato de etilo
[0390]
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[0391] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-oxopent-2-ynoato de etilo (420 mg, 3,00 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL), la solución se enfrió a 0°C. Se añadieron DAST (2,415 g, 14,98 mmol, 5,00 equiv) y etanol (13,8 mg, 0,30 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente al agua/hielo para romper el DAST. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,37 g (bruto) de 4,4-difluoropent-2-ynoato de etilo como aceite naranja. El crudo podría usarse directamente para la siguiente etapa de reacción.
Paso 2: 5-(1.1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0392]
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[0393] En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 5-(4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (227 mg, 1,10 mmol, 1,00 equiv), 4,4-difluoropent-2-ynoato de etilo (357 mg, 2,20 mmol, 2,01 equiv), 1,3-diclorobenceno (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 ha 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 0,191 g (54%) de 5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2- tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite naranja.
Paso 3: [5-(1.1-d¡fluoroet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0394]
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[0395] En un matraz de fondo redondo de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (191 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv), tolueno (3 mL). Esto fue seguido por la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (1,67 g, 5.00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo, luego se inactivó mediante la adición de 10 mL de agua y 10 ml de NH4CL La solución resultante se extrajo con 4x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC. Esto dio como resultado 32 mg (19%) de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido naranja. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C14H15F2NOS, 284,1 (M+H), encontrado 284,1.
Paso 4: Metanosulfonato de [5-(1.1-d¡fluoroet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]met¡lo
[0396]
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[0397] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol (32 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (2 mL), MsCl (0,0258 g), trietilamina (34,2 mg, 0,34 mmol, 2,99 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 28°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua, se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,061 g (crudo) de metanosulfonato de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metilo como aceite de lino. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17F2NO3S2, 362,4 (M+H), encontrado 362,4.
Paso 5: Ác¡do 3-(4-rr5-(1.1-d¡fluoroet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0398]
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[0399] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15.2Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (t, J = 18,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H27F2NO3S, 460.2 (M+H), encontrado 460,2.
Ejemplo 90
Ácido 3-(4-[ [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 192 Paso 1: 4.4.5.5.5-pentafluoro-3-oxo-2-(tr¡fen¡lo-[5]-fosfan¡l¡deno)pentanoato de etilo
[0400]
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[0401] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 250 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó bromuro de (2-etoxi-2-oxoetilo) trifenilfosfonio (17,16 g, 39,97 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (100 mL). La solución se enfrió a 0°C en el baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (8,888 g, 87,83 mmol, 2,20 equiv) gota a gota y se agitó a esta temperatura, se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió pentafluoropropanoílo 2,2,3,3,3-pentafluoropropatoato (13,64 g, 43,99 mmol, 1,10 equiv) gota a gota y se agitó durante otras 2 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con THF frío, se recogieron en la fase orgánica y se concentraron. Se añadió 100 mL de agua destilada al residuo y se agitó violentamente. El sólido blanco apareció, se filtró y se secó bajo el vacío. Esto dio como resultado 14,4 g (73%) de 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2- (trifenilo-[5]-fosfanilideno)pentanoato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masa (ESl, m/z): Calc. para C25H20F5O3P, 495,4 (M+H), encontrado 495,4.
Paso 2: 4.4.5.5.5-pentafluoropent-2-ynoato de etilo
[0402]
C2F5...=...CQQEt
[0403] En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2-(trifenilo-[5]- fosfanilideno)pentanoato de etilo (7,4 g, 14,97 mmol, 1,00 equiv). Se termolizó a presión reducida (0,1 ~10 torr). Una vez que la olla de destilación llegó a 140°C, el fosforano sólido comenzó a fundirse y la evolución de acetileno. La mezcla se calentó a 220~240°C y el acetileno se recogió en el baño de etanol-nitrógeno líquido. Esto dio como resultado 0,6 g (19%) de 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-ynoato de etilo en forma de un aceite naranja.
Paso 3: 3-(4-etilfenilo)-5-(perfluoroetilo)isotiazol-4-carboxilato de etilo
[0404]
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EtOOC
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[0405] En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 5-(4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (155 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-ynoato de etilo (250 mg, 1,16 mmol, 1,55 equiv), 1,3-diclorobenceno (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:19). El resultado fue una mezcla del producto 0,192 g como el aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H14F5NO2S, 380,3 (M+H), encontrado 380,3.
Paso 4: 3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
[0406]
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[0407] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (180 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv), tolueno (10 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (1,35 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a 30°C de forma natural y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua a 0°C, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC. Esto dio como resultado 0,108 g (67%) de [3- (4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H12F5NOS, 338,3 (M+H), encontrado 338,3.
Paso 5: Metanosulfonato de [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(pentafluoroet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metilo
[0408]
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[0409] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol (108 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL). La solución se enfrió a 0°C. Se añadieron MsCl (73 mg, 0,64 mmol, 2,00 equiv) y trietilamina (0,097 g, 0,96 mmol, 3,00 equiv) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,150 g (bruto) de metanosulfonato de [3-(4-etilo-fenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo como un sólido blanco. Y podría usarse para el próximo paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H14F5NO3S2, 416,4 (M+H), encontrado 416,4.
Paso 6: Acido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxilo-2.3-dimetilfenilo)propanoico
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[0411] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15,3 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J =
8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H24F5NO3S, 514,1 (M+H), encontrado 514,1.
Ejemplo 91
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 179 Paso 1:4.5-dietilo 3-(4-clorofenilo)-1.2-tiazol-4.5-dicarboxilato
[0412]
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[0413] En un tubo sellado de 150 mL, se colocó 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (2g, 9,65 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dietilo but-2-ynedioato (3,29 g, 19,33 mmol, 2,00 equivalentes), 1,3-diclorobenceno (30 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 148°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g (31%) de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxilato de 4,5-dietilo como un aceite marrón.
Paso 2: Ácido 3-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4.5-d¡carboxíl¡co
[0414]
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[0415] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5- dicarboxilato de 4,5-dietilo (3,28 g, 9,84 mmol, 1,00 equiv) en etanol (20 mL) y una solución de hidróxido de sodio (2,36 g, 59,00 mmol, 6,00 equiv) en agua (20 mL). La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 90°C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1x10 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,86 g (69%) de ácido 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxílico como un sólido amarillo.
Paso 3: Ácido 3-(4-clorofen¡lo)-1■2-t¡azol-4-carboxíl¡co
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[0417] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó ácido 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxílico (1,8697 g, 6,74 mmol, 1,00 equiv), 1,2-diclorobenceno (20 mL). La solución resultante se agitó durante 20 min a 200°C. La mezcla resultante se concentró, y luego se añadieron 30 mL de éter de petróleo lentamente cuando estaba caliente. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con éter de petróleo. Esto dio como resultado 1,35 g (86%) de ácido 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(4-clorofenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0418]
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[0419] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó etanol (10 mL), cloruro de tionilo (440 mg, 3,70 mmol, 1,00 equiv), ácido 3-(4-cloropenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (860 mg, 3,69 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 h a 90°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío y se recogió en 150 ml de diclorometano, se lavó con 1x30 mL de salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,72 g (75%) de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón.
Paso 5: Metanosulfonato de (3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo
[0420]
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[0421] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente a los Pasos 4 y 5 por reducción de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo seguido de mesilación para proporcionar el producto deseado como un aceite blanquecino.
Paso 6: Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxh-3.5-difluorofenilo)propanoico
[0422]
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[0423] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente al
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Paso 5-6 mediante acoplamiento (metanosulfonato de 3-(4-doroofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8,76 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 92
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co. Cpto 166
[0424]
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[0425] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 93
Ác¡do 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpto 189
[0426]
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[0427] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,3-difluoro)-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,88 (s, 2H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,84 (m, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,68 (m, 2H).
Ejemplo 94
Ác¡do 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluoro-2-met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 231
[0428]
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[0429] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro-4-
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hidroxi-3-metilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,76 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 95
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 170
[0430]
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[0431] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-
2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 1H), 7,60 (abq, J = 10,5, 4,5 Hz, 4H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 96
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 169
[0432]
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[0433] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,76 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 97
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 187
[0434]
imagen206
[0435] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,3-difluoro- 4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,85 (s, 1H), 7,62 (s, 4H), 6,87 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 6,5 Hz, 1H),
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5,12(s), 2H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 98
Ácido 3-(4-((3-(4-etinilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 161
[0436]
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[0437] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-etinilfenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 7,45 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21(s), 2H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 99
Ácido 3-(4-((3-(5-dorotiofeno-2-No)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-dimetNfenMo)propanoico, Cpto 204
[0438]
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[0439] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-
2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,70 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,96 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 100
Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 226
[0440]
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[0441] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-
2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 8,75 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,24
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(s, 2H), 2,98 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 101
Ácido 3-(4-((3-(5-dorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofosilo)propanoico, Cpto 202
[0442]
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[0443] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5- difluoro-4-yodroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 8,71 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
Ejemplo 102
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-metilisotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 119
[0444]
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[0445] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de ((3-(4-clorofenilo)-5-metilisotiazol-4-ilo)metanol y 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,90 (m, J = 5,6 Hz, 1H), 6,72 (m, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 103
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 64 Paso 1: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-vodo-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0446]
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[0447] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (15 mL). Esto fue seguido por la adición de bis(propano-2-ilo)amina (1,34 g, 13,24 mmol, 1,50 equiv). La mezcla se enfrió a -78°C. A esto se añadió n-BuLi (2,5 M) (5,28 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. A la mezcla se añadió una solución de 3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,3 g, 8,80
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mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. A la mezcla se añadió una solución de I2 (3,35 g, 13,19 mmol, 1,50 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 40 minutos a -78°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 80 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de acetato/petróleo de etilo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,1 g (62%) de 3-(4- etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite rojo.
Paso 2: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0448]
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[0449] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametilo-2-(prop-1-en-2-ilo)-1,3,2-dioxaborolano (130,24 mg, 0,78 mmol, 1,50 equiv), carbonato de sodio (164,34 mg, 1,55 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (37,82 mg, 0,05 mmol, 0,10 equiv), DME/H2O (6 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 95°C en un baño de aceite en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se extrajo con 150 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con 1x30 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de acetato/petróleo de etilo (1:20). Esto dio como resultado 287,4 mg de 3-(4-etilfenilo)-5- (prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H19NO2S, 302,4 (M+H), encontrado 302,4.
Paso 3: [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0450]
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[0451] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato (280 mg, 0,93 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (6 mL). Se añadió DIBAL-H (1,32 g, 2,50 equivalentes) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a -78°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 200 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1x30 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por el método de TLC con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1). Esto dio como resultado 305,3 mg (crudo) de [3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NOS, 260,4 (M+h), encontrado 260,4.
Paso 4: 4-(cloromet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)¡sot¡azol
[0452]
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[0453] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de [3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2- tiazol-4-ilo]metanol (305,3 mg, 1,18 mmol, 1,00 equivalentes) en diclorometano (15 mL), MsCl (268,8 mg, 2,00
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equivalentes), trietilamina (297,6 mg, 2,94 mmol, 2,50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 40 minutos a 25°C. Se agregaron 10,0 mL de agua a la mezcla. La fase orgánica se separó y se lavó con 10,0 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se usó en el paso siguiente directamente sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C^H^ClNS, 278,8 (M+H), encontrado 278.8.
Paso 5: 3-(4-IT3-(4-etMfenMo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metoxMo-2.3-d¡met¡lfen¡lo de etilo)propanoato
[0454]
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[0455] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 4-(clorometilo)-3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1- en-2-ilo)-1,2-tiazol (326.5 mg, 1,18 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (6 mL), carbonato de potasio (488,0 mg, 3,53 mmol, 3,00 equiv), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (392,5 mg, 1,77 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 ha 25°C y se añadieron a la mezcla 30 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con 3x10 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por el método de TLC con éter de petróleo/acetato de etilo (6:1). Esto dio como resultado 111,3 mg (20%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]etilo]metoxi]-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H33NO3S, 464,6 (M+h), encontrado 464,6.
Paso 6: 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de et¡lo
[0456]
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[0457] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)- 1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato (76,3 mg, 0,16 mmol, 1,00 equivalentes) en etanol (5 mL) y paladio sobre carbono (10%, 76 mg). La mezcla se sometió entonces a una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 12 h a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado
73,1 mg (95%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como aceite blanco.
Paso 7: Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0458]
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[0459] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (73,1 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv), LiOH (73 mg, 3,05 mmol, 19,42
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equiv), tetrahidrofurano/H2O (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C. La solución resultante se concentró. El valor de pH del residuo se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno 1M. La solución resultante se extrajo con 3x40 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (1#-aguas 2767-5): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19* 100 mm; fase móvil, agua y CH3CN (30% CH3CN hasta 90% en 10 min, hasta 100% en 2 min, hasta 30% en 2 min; detector, UV 220 y 254 nm. Esto dio como resultado 3,4 mg (5%) de ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,44-3,53 (m, 1H), 2,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H31NO3S, 438,2 (M+H), encontrado 438,2.
Ejemplo 104
Ácido 3-(4-[[5-etilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 217
Paso 1:4-(cloromet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-5-v¡n¡l¡sot¡azol
[0460]
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[0461] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del Paso 2 mediante el acoplamiento de Stille de 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo y tributilo (vinilo) stanano para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-mH-mCINS, 264,1 (MH), encontrado 264,1.
Paso 2: 3-(4-[[5-eten¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de et¡lo
[0462]
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[0463] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiente al Paso 5 mediante el acoplamiento de 4-(clorometilo)-3-(4-etilfenilo)-5-vinilisotiazol con 3-(4-hidroxietilo-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H31NO3S, 450,2 (MH), encontrado 450,2.
Paso 3: 3-(4-[[5-et¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de et¡lo
[0464]
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[0465] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después de la Paso 6 mediante hidrogenación de 3-(4-[[5-etenilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato
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de etilo para dar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H33NO3S, 452,2 (MH), encontrado 452,2.
Paso 4: Ácido 3-(4-rr5-et¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0466]
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[0467] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[5-etilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,92 (t, J =
8,1 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H29NO3S, 424,2 (MH), encontrado 424,2.
Ejemplo 105
Ác¡do 3-(4-[[5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 149 Paso 1: 5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo
[0468]
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[0469] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv), ácido ciclopropilrotónico (100 mg, 1,16 mmol, 1,50 equiv), carbonato de sodio (246 mg, 2,32 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (56,7 mg, 0,08 mmol, 0,10 equiv), éter de etilenglicoldimetilo (6 mL), agua (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 95°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 90 mg (39%) de 5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 4-(cloromet¡lo)-5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol
[0470]
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[0471] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiendo los Pasos 3 y 4 por reducción de 5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo y luego cloración para
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proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 3: Ácido 3-(4-rr5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0472]
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[0473] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiendo los Pasos 5 y 7 por acoplamiento de 4-(clorometilo)-5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,6, 15,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,27 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,20-1,28 (m, 5H), 0,88-0,87 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H29NO3S, 436,2 (M+H), encontrado 436,2.
Ejemplo 106
Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fen¡lo-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 233
Paso 1: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo
[0474]
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[0475] En un matraz de fondo redondo de 8 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó éter dimetílico de etilenglicol (2 mL), agua (1 mL), 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), ácido fenilborónico (18,9 mg, 0,16 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (5,2 mg, 0,01 mmol, 0,06 equiv), carbonato de sodio (41 mg, 0,39 mmol, 3,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de acetato/petróleo de etilo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 56 mg de 3-(4-etilfenilo)-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H19NO2S, 338,1 (M+H), encontrado 338,1.
Paso 2: Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fen¡lo -1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoico
[0476]
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[0477] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 2 a 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-fenilisotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4- hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 'H NMR (300 MHz, CDCla) 8 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58-7,59 (m, 2H), 7,42 (t, J = 3,0 Hz, 3H), 7,22 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C29H29NO3S, 472,2 (M+H), encontrado 472,2.
Ejemplo 107
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 228 Paso 1: 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0478]
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[0479] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (8 mL), Cul (391 mg, 2,05 mmol, 1,99 equiv), 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), metanosulfonato sódico (421,7 mg, 4,13 mmol, 4,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 170 mg (48%) de 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NO4S2, 340,1 (M+H), encontrado 340,1.
Paso 2: 3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1.2-tiazol-4-carboxilato de metilo
[0480]
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[0481] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1,2- tiazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), metanol (15 mL), MeONa (119,47 mg, 5,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 h a 70°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 2x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 141,4 mg (en bruto) de 3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo como un aceite blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NO3S, 292,1 (M+H), encontrado 292,1.
Paso 3: Ácido 3-(4-rr3-(4-et¡lfen¡lo-5-metox¡-1.2-t¡azol-4-¡lo)metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0482]
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[0483] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 2-6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-metoxisotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4- hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H-NMR (300 MHz, CDCla) 8 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 15.2Hz, J2 = 7,5Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H27NO4S, 426,2 (M+H), encontrado 426,2.
Ejemplo 108
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpto 105
[0484]
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[0485] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoato (74 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv) (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 5, por acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3-(3-fluoro-4-hidroxi fenilo)-2-metilpropanoato) de etilo, tetrahidrofurano (1,5 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LiOH (74 mg, 3,09 mmol, 20,69 equiv) en agua (1,5 mL) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se empleó cloruro de hidrógeno (2N) para ajustar el pH a 1. Los sólidos se recogieron por filtración. El producto bruto (35 mg) se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (1# de agua 2767-16): columna, SunFire Prep C18 5um, 19* 150 nm; fase móvil, agua con ácido trifluoroacético al 0,05% y CH3CN (70% de CH3CN hasta 90% en 7,0 min, hasta 100% en 2,0 min, hasta 70% en 2,0 min); Detector, 254 nm. Esto dio como resultado 3,4 mg (5%) de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluoro metilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3-fluorofenilo)- 2-metilpropanoico como un sólido blanco. 1H NMR (300Hz, CD3OD): 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92-7 03 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 2,89- 2,97 (m, 1H), 2,62 - 2,75 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 3,3 Hz, 3H). 19F NMR (300Hz, CD3OD): 8 -56,57, -76,95, -135,59. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21,5F5,5NO4S, 468,1 (M-0,5CFaCOOH+H), encontrado 468,1.
Ejemplo 109
Ácido 3-(4-[[3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)-2-metilpropanoico, Cpto 195
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[0487] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilo-propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 454,0 (MH), encontrado 454,0.
Ejemplo 110
Ácido 2-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)ciclopropano-1-
carboxílico, Cpto 163
Paso 1: (2Z)-3-(3.5-d¡fluoro-4-hidrox¡phenvl)prop-2-enoato de etilo
[0488]
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[0489] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-2,6-difluorofenol (6,3 g, 30,15 mmol, 1,00 equiv), prop-2-enoato de etilo (17,2 g, 171,80 mmol, 5,70 equiv), P(tolilo)3 (18,24 g), DIEA (11,6 g, 89,76 mmol, 2,98 equiv), PdCh (0,531 g), N,N-dimetilformamida (100 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6 g (79%) de (2Z)-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H10F2O3, 229,1 (M+H), encontrado 229.1
Paso 2: 2-(3.5-difluoro-4-hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
[0490]
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[0491] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3-metilo-1-nitro-3-nitrosoguanidina (1,25 g, 8,50 mmol, 6,80 equivalentes) en éter (19 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de hidróxido de potasio (1,57 g, 27,98 mmol, 22,40 equiv) en agua (2,5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. la mezcla se agitó a 0 grados durante 2 minutos, se preparó el diazometano. La fase de éter se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se usó para la reacción directamente. Matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (2E)-3-(3,5- difluoro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (285 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv), Pd(OAc)2 (47 mg, 0,21 mmol, 0,17 equiv), éter (12 mL). La mezcla se enfrió a 0°C, la solución en éter de diazometano que se obtuvo arriba se añadió gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se detuvo luego mediante la adición de ácido acético. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (39%) de 2-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H12F2O3, 243,1 (M+H), encontrado 243.1
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Paso 3: Ácido 2-(4-IT3-(4-eterfen¡lo)-5-(tr¡fluorometMo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metoxn-3.5-d¡fluorofen¡lo)c¡clopropano-
1-carboxílico
[0492]
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[0493] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y 2-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,63-6,71 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 1,64 - 1,89 (m, 2H), 1,29 - 1,37 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18F5NO3S, 482,1 [M-H], encontrado 482,1.
Ejemplo 111
3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpto 100
[0494]
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[0495] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]- 3,5-difluorofenilo)propanoato (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (2 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LAH (7,5 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (1 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:5). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto (90 mg) se purificó mediante Flash- Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C-is; fase móvil, TFA/ACN al 0,05% = 4/1 que aumenta a TFA/ACN al 0,05% = 0/1 en 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 28,9 mg (32%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,79 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15CF5NO2S, 464,0 (M+H), encontrado 464,0.
Ejemplo 112
3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpto 132
[0496]
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[0497] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,72 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,71 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,45 (br, s, 1H).
Ejemplo 113
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 139
[0498]
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[0499] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,71 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,87 (m, J = 9,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J) = 9,1 Hz, 3H).
Ejemplo 114
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 135
[0500]
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[0501] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 1,52 (br, s, 1H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 115
3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)propano-1-ol, Cpto 63
[0502]
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[0503] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,88 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (br, s, 1H).
Ejemplo 116
3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propano-1-ol, Cpto 223
[0504]
[0505] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-
metilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (br, s, 1H).
Ejemplo 117
3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propano-1-ol, Cpto 234
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[0506]
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[0507] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,77 - 1,81 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F5NO3S, 460,1 (M+H), encontrado 460,1.
Ejemplo 118
3-(3,5-difluoro-4-[[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propano-1-ol, Cpto 81
[0508]
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[0509] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 110 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metoxi)fenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)
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Ejemplo 119
3-(4-[[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-No)-5-(trifluorometNo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpto 93
[0510]
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[0511] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante
reducción con LAH de 3-(4-((3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 474,1 (M+H), encontrado 474,1.
Ejemplo 120
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 238
[0512]
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[0513] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,75 (d, J =
7,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (m, 1H), 3,70 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,52 (br s, s, 1H), 1,27 (t, J = 9,5 Hz, 3H).
Ejemplo 121
3-(4-[[3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 141
[0514]
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[0515] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cidopentilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (3 00MHz, CD3OD) 8 7,39 (d, J =
9,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 3H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,05 -2,09 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 8H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H20F5NO2S, 422,1 (M+H), encontrado 422,1.
Ejemplo 122
3-(4-[[3-(4-clorofenMo)-5-(trifluorometNo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenMo)-2-metMpropano-1-ol, Cpto 230
[0516]
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[0517] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante
reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (CDCh): 7.82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,33-3,41 (m, 2H), 2,76 (dd, J1 = 5,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 0,89 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF5NO2S, 478,1 (M+H), encontrado 478,1.
Ejemplo 123
3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropano-1-ol, Cpto 216
[0518]
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[0519] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2- metilpropanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71-2,79 (m, 3H), 2,30-2,36 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F5NO2S, 472,2 (M+H), encontrado 472,2.
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Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)acrílico, Cpto 201
[0520]
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[0521] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 5 y 6 por hidrólisis de (E)-etilo 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)acrilato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,38 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H).
Ejemplo 125
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-dorofemlo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-difluorofemlo)acríMco, Cpto 240
[0522]
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[0523] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)acrilato de etilo luego hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).
Ejemplo 126
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)acrílico, Cpto 244
[0524]
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[0525] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-etilo 3-(2,3- dimetilo-4-hidroxifenilo)acrilato luego hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
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Ejemplo 127
Ácido 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpto 101
Paso 1: 2-(fenilmetilideno)propanodinitrilo
[0526]
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[0527] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron benzaldehído (4 g, 37,69 mmol, 1,00 equiv), propandinitrilo (3,3 g, 49,95 mmol, 1,30 equiv), n-butanol (10 mL), piperidina (1 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 1x33 mL de H2O/EtOH (10/1). Los sólidos se recogieron por filtración. El sólido se secó en un horno. Esto dio como resultado 4,2 g (69%) de 2-(fenilmetilideno) propandinitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-carbonitr¡lo
[0528]
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[0529] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-(fenilmetilideno)propanodinitrilo (1,5 g, 9,24 mmol,
1,00 equiv, 95%), S2O2 (5,3 g, 39,26 mmol, 4,00 equivalentes), piridina e (76,9 mg, 0,97 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 145°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 700 mg (33%) de 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 3: Ácido 3-cloro-5-fen¡lo-1■2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0530]
[0531] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (700 mg, 3,01 mmol, 1,00 equiv, 95%), con.H2SO4 (4 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 135°C en un baño de aceite. Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (318 mg, 4,61 mmol, 1,45 equiv) en agua (15 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 0,5 horas adicionales mientras que se mantenía la temperatura a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x50 mL de hidróxido sódico/H2O (10%). La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a 3 con 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (66%) de ácido 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4- carboxílico como un sólido blanco.
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Paso 4: (3-cloro-5-fen¡lo-1■2-t¡azol-4-¡lo)metanol
[0532]
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[0533] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-doro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carboxílico (500 mg, 1,88 mmol, 1,00 equiv, 90%), clorobenceno (2 mL), BH3 (3,1 mL, 3,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 50°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de bicarbonato de sodio/H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:4). Esto dio como resultado 80 mg (18%) de (3- cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metanol como un sólido blanco.
Paso 5: 3-cloro-4-(cloromet¡lo)-5-fen¡lo-1.2-t¡azol
[0534]
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[0535] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó (3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metanol (80 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv, 97%), MsCl (81,6 mg, 0,72 mmol, 2,00 equiv), TEA (107,7 mg, 1,06 mmol, 3,00 equiv), diclorometano (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 85 mg (96%) de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-fenilo-1,2-tiazol como un aceite amarillo.
Paso 6: 3-[4-[(3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo)metox¡lo-2.3-d¡met¡lfen¡lo]propanoato de etilo
[0536]
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[0537] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-cloro-4-(clorometilo)-5-fenilo-1,2-tiazol (70 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv, 95%), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (95 mg, 0,41 mmol, 1,50 equiv, 97%), CS2CO3 (282 mg, 0,84 mmol, 3,00 equiv, 97%), N,N-dimetilformamida (1,5 mL) La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:6). Esto dio como resultado 90 mg (75%) de 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H24CNO3S, 430,1 (M+H), encontrado 430,1.
Paso 7: Ác¡do 3-[4-[(3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo)metox¡lo-2.3-d¡met¡lfen¡lo]propano¡co
[0538]
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[0539] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3- dimetilfenilo]propanoato de etilo (105 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv, 90%), una solución de LiOH (105 mg, 4,38 mmol, 19,95 equiv) en agua (1 mL), tetrahidrofurano (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío, se lavó con n-hexano. Esto dio como resultado 37 mg (41%) de ácido 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3- dimetilfenilo]propanoico como un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,52-7,56 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH20ClNO3S, 402,0 (M+H), encontrado 402,0.
Ejemplo 128
Ácido 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 158 Paso 1: [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1 metanosulfonato de metilo
[0540]
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[0541] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 126 siguiendo los Pasos 1-5 usando 4-etilo benzaldehído como material de partida para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de etilo [0542]
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[0543] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 6 acoplando metanosulfonato de [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 3: 3-(4-[[5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfenilo)propanoato de etilo
[0544]
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[05451 En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2, se colocó 3- (4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (60 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv, 90%), carbono de paladio (60 mg), etanol (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los
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Paso 4: Ácido 3-(4-IT5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metoxn-2.3-d¡metMfenMo)propano¡co
[0546]
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[0547] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilolmetoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. fH NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 7,8, 15,3 Hz, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H25NO3S, 3 96,2 (M+H), encontrado 396,2.
Ejemplo 129
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 85
[0548]
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[0549] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 por hidrólisis de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H nMr (400 MHz, CD3OD) 8 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 7,6, 15,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H24CNO3S, 430,1 (M+H), encontrado 430,1.
Ejemplo 130
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 66
[0550]
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[0551] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 6 y 7 mediante el acoplamiento de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-etilfenilo)isotiazol y 3-(4-hidroxi-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,5, 15,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18CF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,1.
Ejemplo 131
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 124 Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
[0552]
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[0553] en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanosulfonato de [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metilo (20 mg, 0,05 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (16 mg, 0,07 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (25 mg, 0,18 mmol, 3,00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre la TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1:15). Esto dio como resultado 20 mg (71%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)- 1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluoropenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro.
Paso 2: Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0554]
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[0555] en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato (20 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv, 90%), TFA (0,5 mL), CH2Cl2 (2 mL). La solución resultante se agitó a la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (2 mL) se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones: columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*100mm; fase móvil, agua de 0,05% de TFA y CH3CN (40% de CH3CN hasta 100% en 6 min, retención 100% en 2 min, hasta 40% en 0,1 min, retención 40% en 1,9 min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto dio como resultado 10 mg (59%) de ácido 3-(4-[[3-cloro- 5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico. como un sólido marrón. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,2, 15,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18CF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,2.
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Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 85 [0556]
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[0557] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-etilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C23H24CNO3S: 429,1,431,1.
Ejemplo 133
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-fluorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 154
[0558]
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[0559] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-fluorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo a proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7,56-7,61 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,07 (s, 1H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C21H19CFNO3S: 420,1 (M+H), encontrado 420,1.
Ejemplo 134
Ácido 3-(4-[[3-clorobo-5-(4-propilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 218
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[0561] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 4-n-propilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,51 - 1,63 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H26ClNOaS, 444,1 (M+H), encontrado 444,1.
Ejemplo 135
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 186 Paso 1: 2-(2.4-ditia-1.5-disodapentan-3-ilideno)propanodinitrilo
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[0563] En un vaso de precipitados de plástico de 2500 mL, se colocó hidróxido de sodio (80 g, 2,00 mol, 2,00 equiv), etanol (900 mL). Esto fue seguido por la adición de propandinitrilo (66 g, 999.07 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 10-15°C. A esto se añadió metanoditiona (76 g, 998,15 mmol, 1,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con EtOH (50 mL *3). El sólido se secó en un horno. Esto dio como resultado 120 g (65%) de 2-(2,4-ditia-1,5-disodapentan-3-ilideno) propandinitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Dicloro-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
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[0565] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 2-(2,4-ditia-1,5-disodapentan-3-ilideno)propanodinitrilo. (40 g, 214,86 mmol,
1,00 equiv) en CCU (300 mL). Al Ch(g) anterior se introdujo en. La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. Los sólidos se filtraron, se lavaron con 3x50 mL de DCM. La fase de DCM se combinó y se concentró. Esto dio como resultado 3,5 g (crudo) de dicloro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un aceite marrón.
Paso 3: 3.5-dicloroisotiazol-4-carboxamida
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[0567] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó dicloro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (3,7 g, 20,67 mmol, 1,00 equiv), ácido sulfúrico (15 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C. La solución se usó para el siguiente paso directamente.
Paso 4: Ácido d¡cloro-1.2-t¡azol-4-carboxílico
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[0569] Se añadió NaNO2 (1 g, 14,49 mmol, 1,13 equiv), agua (30 mL), dicloro-1,2-tiazol-4-carboxamida (2g, 10,15 mmol, 1,00 equiv) a la solución de ácido sulfúrico de la 3,5-didoroisotiazol-4-carboxamida. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se extrajo con 3x30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 400 mg (crudo) de ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido marrón.
Paso 5: 3.5-dicloro-1.2-tiazol-4-carboxilato de metilo
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[0571] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico (400 mg, 2,02 mmol, 1,00 equiv), metanol (10 mL), ácido sulfúrico (2 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (5:100). Esto dio como resultado 350 mg (82%) de 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 6: 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de metilo
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[0573] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo (300 mg, 1,41 mmol, 1,00 equiv) en Tol (5 mL), ácido (4-metoxifenilo)borónico (270 mg, 1,78 mmol, 1,26 equiv), Pd(OAc)2 (17 mg, 0,08 mmol, 0,05 equiv), KF (260 mg), 18-Corona-6 (180 mg, 0,68 mmol, 0,48 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:19). Esto dio como resultado 330 mg (74%) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2- tiazol-4-carboxilato de metilo como un cristal blanco.
Paso 7: [3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metanol
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[0575] En un matraz de fondo redondo de 25 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-doro-5-(4-metoxifenNo)-1,2-tiazol-4-carboxNato de metilo (450 mg, 1,59 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (25 mL). Esto fue seguido por la adición de LAH (90 mg, 2,37 mmol, 1,50 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 mL de MeOH. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (20/80). Esto dio como resultado 223 mg (55%) de [3- cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo claro.
Paso 8: 3-cloro-4-(cloromet¡lo)-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol
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[0577] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó [3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (223 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), TEA (261 mg, 2,58 mmol, 2,96 equivalentes). Esto fue seguido de la adición de MsCl (200 mg) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 40 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de agua. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 430 mg (crudo) de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol como un aceite amarillo.
Paso 9: Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoico
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[0579] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 6 y 7 mediante el acoplamiento de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR: (300 MHz, CDCla) 8: 7,502 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 6,784 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,925 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22CNO4S, 430,1 (M-H), encontrado 430,1.
Ejemplo 136
Ác¡do 3-[4-([3-cloro-5-[4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡)-2,3-d¡met¡lfen¡lo]propano¡co, Cpto 112
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[0581] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 4-trifluorometilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propionato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. ^-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H-igClF3NO3S, 470,1 (M+H), encontrado 470,1.
Ejemplo 137
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 122
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[0583] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H- NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,30-7,44 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). Espectro de masas (EIS, m/z): Calc. para C21H18C12FNO3S, 455,0 (M+H), encontrado 455,0.
Ejemplo 138
Ácido 3-(4-[[3-doro-5-(3-dorofemlo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-2,3-dimetNfemlo)propanoico, Cpto 156
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[0585] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 3-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,44-7,55 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19Cl2NO3S, 4 36,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 139
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 104
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[0587] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 2-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,57-7,59 (m 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19O2NO3S, 436,0 (M+h), encontrado 435,9.
Ejemplo 140
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 88
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[0589] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,53 (s, 4H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H-,9Cl2NO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 141
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 72
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[0591] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H NMR (400MHz, CD3OD) 8 7,56 (s, 4H), 6,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21FO5, 444,0 (M+H), encontrado 444,0.
Ejemplo 142
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-dorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 75 Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.6-d¡fluorofen¡lo)propanoato de terc-butilo
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[0593] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanosulfonato de [3-clorometilo-5-(4-clorofenilo)-1,2- tiazol-4-ilo]metilo (50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv, 90%), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de terc-butilo (46 mg, 0,18 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (61 mg, 0,44 mmol, 3,00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de salmuera. El residuo se aplicó sobre la TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 60 mg (81%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,6- difluorofenilo de terc-butilo)propanoato como aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0594]
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[0595] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]- 3,5-difluorofenilo)propanoato de terc-butilo (50 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv, 90%), CF3COOH (0,4 mL), diclorometano (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 2x5 mL de metanol. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 3,8 mg (9%) de ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,56 (s, 4H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H13O2F2NO3S, 444,0 (M+H), encontrado 444,0.
Ejemplo 143
Ác¡do 3-(4-((3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3,5-tr¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpto 111
[0596]
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[0597] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 4-etilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(2,3,5-trifluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400
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Ejemplo 144
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 77
[0598]
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[0599] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-metilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo) propato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15CF3NO3S, 442,0 [M+H], encontrado 442,0.
Ejemplo 145
Ácido 3-(4-((3-doro-5-(4-doro-2-fluorofenMo)isotiazol-4-No)metoxi)-3,5-difluorofenMo)propanoico, Cpto 114
[0600]
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[0601] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,31-7,45 (m, 3H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-,9H12Cl2F3NO3S, 462,0 [M+H], encontrado 462,0.
Ejemplo 146
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 245
[0602]
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[0603] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 4-metoxibenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 ppm 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C20H16CF2NO4S:
440,0 (M+H), encontrado 440,0.
Ejemplo 147
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 97
[0604]
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[0605] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 4-metoxibenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C20H16CF2NO4S: 440,0 (M+H), encontrado 440,0.
Ejemplo 148
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 175
[0606]
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[0607] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 2-fluoro-4-metilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(2-trifluorometilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16CF4NO3S, 472,1 (MH), encontrado 472,1.
Ejemplo 149
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 193 Paso 1: 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
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[0609] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-[(2-metilfenilo)metilideno]propandinitrilo (9,8 g, 58,27 mmol, 1,00 equiv), S2O2 (39 g), piridina (458 mg, 5,79 mmol), 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 140°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de agua. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (6/94). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2 g (12%) de 3- cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un aceite amarillo.
Paso 2: Ácido 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0610]
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[0611] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (6 g, 25,56 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (8 mL). La mezcla se agitó a 120°C durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaNO2 (3,54 g, 51,30 mmol, 2,01 equiv) en agua (5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 20 mL de HChN, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 5 g (crudo) de ácido 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite amarillo.
Paso 3: [3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-tiazol-4-¡lo]metanol
[0612]
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[0613] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó ácido 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (3 g, 11,82 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (30 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3 (1 M) (30 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de metanol. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (26/84). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 260 mg (9%) de [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 4: 3-(4-rr3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de et¡lo
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[0615] En un vial de 40 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-cloro-5-(2- metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (90 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (130 mg, 0,56 mmol, 1,50 equiv), ADDP (197 mg, 0,79 mmol, 2,10 equiv), n-Bu3P (190 mg), tolueno (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1/4). Esto dio como resultado 100 mg (53%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-
4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0616]
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[0617] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,32-7,42 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,74-6,82 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2h), 2,14 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H16CF2NO3S, 424,1 (M+H), encontrado 424,0
Ejemplo 150
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(2,4-d¡met¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpto 236
[0618]
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[0619] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149 siguiendo los Pasos 4 y 5 con hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,16 (s, 1H),
7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74-6,86 (m, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18CF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,1.
Ejemplo 151
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2-et¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 227 Paso 1: Ác¡do dicloro-1.2-tiazol-4-carboxílico
[0620]
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[0621] En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó didoro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (36 g, 201,09 mmol,
1,00 equiv), Conc. ácido sulfúrico (100 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100°C en un baño de aceite. Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (15 g, 217,39 mmol, 1,08 equiv) en agua (100 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante la noche mientras que la temperatura se mantenía a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 500 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x500 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x500 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto da como resultado 30 g (75%) de ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite rojo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C4HC^No2S, 197,1 (M+H), encontrado 197,1.
Paso 2: 3.5-dicloro-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0622]
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[0623] En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico (10 g, 50,50 mmol,
1,00 equiv), acetona (100 mL). Esto fue seguido por la adición de EtOSOaEt (19,54 g) gota a gota con agitación a 0°C eN3 min. A esto se añadió carbonato de potasio (28,02 g, 202,73 mmol, 4,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 58°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (12:88). Esto dio como resultado 1,335 g (12%) de 3,5-dicloro- 1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1■2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
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[0625] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 4,42 mmol, 1,00 equiv), ácido (2-metilfenilo)borónico (665 mg, 4,89 mmol, 1,11 equiv), Pd(OAc)2 (49,7 mg, 0,22 mmol, 0,05 equiv), KF (773 mg), 18-Corona-6 (117 mg, 0,44 mmol, 0,10 equiv), Tol (40 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 5x30 mL de cloruro de sodio (ac). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (0: 100). Esto dio como resultado 730 mg (59%) de 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2- tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: re-cloro^-re-metilfemloH^-tiazol^-iMmetanol
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[0627] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (730 mg, 2,59 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mg, 0,14 mmol, 0,05 equiv). Esto fue seguido por la adición de LiAlH4 (296 mg, 7,80 mmol, 3,01 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1,5 g de hielo/sal. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (25:75). Esto dio como resultado 260 mg (42%) de [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C^H^ClNOS, 240,0 (M+H), encontrado 240,0.
Paso 5: 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-2-et¡lfen¡lo)propanoato de etilo
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[0629] En un vial de 8 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-cloro-5-(2- metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (80 mg), 0,33 mmol, 1,00 equiv), 3-(2-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (89,17 mg, 0,40 mmol, 1,20 equiv), ADDP (210,87 mg, 0,84 mmol, 2,52 equiv), n-Bu3P (101,42 mg), Tol (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:6). Esto dio como resultado 123 mg (83%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-etilfenilo)propanoato de etilo como incoloro petróleo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH2-iFO5,444,1 (M+H), encontrado 444,1.
Paso 6: Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2-et¡lfen¡lo)propano¡co
[0630]
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[0631] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-etilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,20-7,42 (m, 4H),
7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,60 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,48-2,63 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22CNO3S, 414,1 (MH), encontrado 414,2.
Ejemplo 152
Ác¡do 3-(4-((3-cloro-5-(o-tol¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2-metox¡fen¡lo)propano¡co, Cpto 222
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[0633] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después de los Pasos 5 y 6 y por hidrólisis de 3-(4-((3-doro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metoxi-fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,20-7,43 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28-6,38 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,8 Hz, 2h), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH20ClNO4S, 416,1 (M -H), encontrado 416,2.
Ejemplo 153
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 246
[0634]
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[0635] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después de los Pasos 5 y 6 y mediante hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo))metoxi)-5-fluoro-2- (trifluorometilo)fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,33-7,45 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,04-7,20 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16CF4NO3S, 472,1 (MH), encontrado 472,2.
Ejemplo 154
Ácido 3-(4-((3-cloro- 5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 210
[0636]
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[0637] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después de los Pasos 5 y 6 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-metilo-2- (trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,38-7,42 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C22H19CF3NO3S, 468,1 (MH), encontrado 468,1.
Ejemplo 155
Ácido 3-(4-((3-doro-5-(o-toMlo)isotiazol-4-No)metoxi)-5-etMo-2-(trifluorometNo)fenMo)propanoico, Cpto 215
[0638]
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[0639] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150 después de los Pasos 5 y 6 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-etilo-2- (trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,39-7,43 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C23H21CF3NO3S, 482,1 (MH), encontrado 482,2.
Ejemplo 156
3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenMo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenNo)propano-1-ol, Cpto 75 Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
[0640]
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[0641] en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanosulfonato de [3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol- 4-ilo]metilo (320 mg, 0,95 mmol), 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (230 mg, 1,00 mmol,
1,06 equiv), carbonato de potasio (420 mg, 3,04 mmol, 3,21 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La solución resultante se diluyó con H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (17/83). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 340 mg (68%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17O2F2NO3S, 472,0 (M+H), encontrado 472,0.
Paso 2: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol
[0642]
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[0643] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo (250 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de LAH (60 mg, 1,58 mmol, 2,99 equiv) en tetrahidrofurano (2 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 minutos a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de sulfato de sodio.H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 103 mg (45%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CDCh) 8: 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71-6,91 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H15C12F2NO2S, 430,0 (M+H), encontrado 430,0
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3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol, Cpto 209
[0644]
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[0645] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 después del Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,78 (t, J =
7,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C2aH26ClNO2S: 415,1,417,1.
Ejemplo 158
3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 83
[0646]
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[0647] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,69 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (br, s, 1H), 1,26 (t, J = 9,0 Hz, 3H).
Ejemplo 159
3-(4-((3-cloro-5-(4-dorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 102
[0648]
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[0649] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 4H), 6,88 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,7 7 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,71 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (br, s, 1H).
Ejemplo 160
3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 140
[0650]
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[0651] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5- trifluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,74 (m, J = 5,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,55 (br, s, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H19CF3NO2S: 441.1,443,1.
Ejemplo 161
3-(4-[[3-cloro-5-(4-etMfenMo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpto 183
[0652]
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[0653] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,63 - 2,75 (m, 4H), 1,80 - 1,84 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H20CF2NO2S, 424,1 (M+H), encontrado 424,1.
Ejemplo 162
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol, Cpto 247
[0654]
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[0655] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5: 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,86(s), 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,81-1,88 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H24ClNO3S, 418,1 [M+H], encontrado 418,1.
Ejemplo 163
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenNo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-2,3-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpto 168
[0656]
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[0657] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87-7,00 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,60 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H18CF2NO3S, 426,1 (M+H), encontrado 426,1.
Ejemplo 164
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 248
[0658]
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[0659] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77-1.86 (m, 2H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para: C20H18CF2NO3S: 426,1 (M+H), fou nd 426,1.
Ejemplo 165
Ácido (E)-3-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)acrílico, Cpto 185
[0660]
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[0661] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 135 después del Paso 8 y 9 mediante el acoplamiento de (3-doro-5-(4-dorofenilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-etilo 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)acrilato luego hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,81 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 6,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,04(s), 2H).
Ejemplo 166
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 182 Paso 1: 3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0662]
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[0663] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-[(4-metoxifenilo)metilideno] propandinitrilo (5,1 g, 27,69 mmol, 1,00 equiv), S2Cl2 (18 g), piridina (200 mg, 2,53 mmol, 0,09 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 140°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,4 g (bruto) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-n^Cl^OS, 251,1 (M+H), encontrado 251,1.
Paso 2: 3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxam¡da
[0664]
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[0665] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4- carronitrilo (3,4 g, 13,56 mmol, 1,00 equiv) en etanol/H2O (20/10 mL), hidróxido de sodio (1 g, 25,00 mmol, 1,84 equiv), H2O2 (10 g). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter
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Paso 3: Ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-carboxílico
[0666]
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[0667] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxamida (120 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), 10N hidróxido sódico (3,0 mL), metanol (3,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 70°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 5,0 h adicionales mientras que la temperatura se mantenía a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (6N). El sólido se filtró y se secó en un matraz a presión reducida. Esto produjo 0,16 g (bruto) de ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico en forma de un sólido marrón claro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 4: r3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
[0668]
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[0669] En un matraz de fondo redondo de 25 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (160 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (4,0 mL). Esto se completó mediante la adición de BH3.THF (1 M) (1,83 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 45°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:2). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5,0 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10,0 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1:2). Esto dio como resultado 63 mg (42%) de [3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H13NO3S, 252,1 (M+H), encontrado 252,1.
Paso 5: 3-(3.5-difluoro-4-rr3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxillfenilo)propanoato
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[0671] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (38.5 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (53 mg, 0,23 mmol, 1,50 equiv), en porciones. A esto se añadió ADDP (80,9 mg, 0,32 mmol, 2,10 equiv), en porciones. A la mezcla se añadió n-Bu3P (46,5 mg, 1,50 equiv), en porciones. A la mezcla se añadió tolueno (5 mL), en porciones. La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó sobre TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1:3). Esto dio como resultado 35 mg (49%) de 3-(3,5-difluoro-4-[[3- metoxi- 5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo de etilo)propanoato como aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H23F2NO5S, 464,1 (M+H), encontrado 464,1.
Paso 6: Ácido 3-(3.5-difluoro-4-rr3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1fenilo)propanoico
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[0673] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol de etilo]-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL), agua (1 mL), LiOH (50 mg, 2,09 mmol, 19,30 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con n-hexano y se secaron. Esto dio como resultado 8,2 mg (17%) de ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 87.53 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19F2NO5S, 436,1 (M+H), encontrado 436,0.
Ejemplo 167
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 84 Paso 1:5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
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[0675] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-doro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (20 mL), Al (CH3)3 (6 mL), Pd(PPh3)4 (343 mg, 0,30 mmol, 0,15 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 110°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (44%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Ácido 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0676]
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[0677] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (200 mg, 0,86 mmol, 1,00 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (conc.) (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 120°C. A esto se añadió NaNO2 (ac) (201 mg) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 1x20 mL de 2N HCl y 1x20 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 180 mg (bruto) de ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite amarillo.
Paso 3: [5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-ilo]metanol
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[0679] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4- carboxílico (180 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (2,1 mL) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:3). Esto dio como resultado 100 mg (59%) de [5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(3.5-d¡fluoro-4-rr5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propanoato de et¡lo
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[0681] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera interna de nitrógeno, se colocó [5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo (146 mg, 0,63 mmol, 1,50 equiv), ADDP (221,6 mg, 0,89 mmol, 2,10 equivalentes),
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BU3P (128 mg, 0,63 mmol, 1,5 equivalentes), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (79%) de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4- metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]etilo]metoxi]fenilo)propanoato como un aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(3.5-d¡fluoro-4-rr5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
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[0683] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 165 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)etilo-3-metilo-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7.06 - 7,17 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 - 2,67 (m, 5H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F3NO3S, 420,1 (M-H), encontrado 420,1.
Ejemplo 168
Ác¡do 3-(4-[[3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpto 150 Paso 1: 3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
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[0685] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv), 1,4- dioxano (20 mL), Pd(PPh3)4 (343 mg, 0,30 mmol, 0,15 equiv), Al(Et)3 (6,0 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 110°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 3 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:3). Esto dio como resultado 150 mg (31%) de 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Ác¡do 3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
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[0687] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (200 mg, 0,81 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (conc.) (10 mL). Las mezclas se agitaron durante 1 hora a 120°C. A esto se añadió una solución de NaNO2 (ac) (168 mg, 2,43 mmol, 3 equivalentes)
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en agua (0,5 mL) a 0 - 5°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 1x20 mL de 2N HCl y 1x20 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 150 mg (en bruto) de ácido 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido amarillo.
Paso 3: [3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
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[0689] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (150 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (1,7 mL) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:2). Esto dio como resultado 50 mg (35%) de [3-etilo-5-(2-fluoro-4- metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite incoloro.
Paso 4: 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-3.5-difluorofenilo)propanoato de etilo
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[0691] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo (69 mg, 0,30 mmol, 1,51 equiv), ADDP (104 mg, 0,42 mmol, 2,09 equiv), Bu3P (60 mg), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 40 mg (43%) de 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-3.5-difluorofenilo)propanoico
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[0693] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 165 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-etilo]etilo-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,04 (q, J1 = 7,5 Hz, J2 = 4,5 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20F3NO3S, 434,1 (M-H), encontrado 434,1.
Ejemplo 169
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 191
Paso 1:5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
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[0695] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-3-ilo trifluoro metanosulfonato (500 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), Cul (26 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv), CsF (415 mg), Pd(PPh3)4 (79 mg, 0,07 mmol, 0,5 equiv), tributilo (prop-1-en-2-ilo) estannano (678 mg, 2,05 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 45°C. La solución resultante se diluyó con 40 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 3x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (bruto) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 2: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0696]
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[0697] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 25 mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(prop-1-en-2-ilo)- 1,2-tii- azole-4-carbonitrilo (140 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (10 mL), Pd (sin agua)/C (140 mg). Para el gas de hidrógeno anterior se introdujo. La solución resultante se agitó durante 2 h a 20°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (crudo) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3- (propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido.
Paso_______3_______Ác¡do_______3-(3.5-d¡fluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-
¡lo1metox¡fen¡lo)propano¡co
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[0699] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después del Paso 1-6 y luego la hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-iso-propilo-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. *H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO3S, 448,1 (M-H), encontrado 448,1.
Ejemplo 170
Acido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 211 Paso 1:5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-h¡drox¡-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
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[0701] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4- carbonitrilo (800 mg, 3,22 mmol, 1,00 equiv), HBr(CH3COOH) (20 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 700 mg (93%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-hidroxi-1,2- tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Tr¡fluorometanosulfonato de 4-c¡ano-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-3-¡lo
[0702]
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[0703] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-hidroxi-1,2-tiazol-4- carbonitrilo (700 mg, 2,99 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), trietilamina (302 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de TF2O (1,69 g, 5,99 mmol, 2,00 equiv) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 800 mg (73%) de 4-ciano-5-(2-fluoro-4- metilfenilo)-1,2-tiazol-3-ilo trifluorometanosulfonato como un aceite incoloro.
Paso 3: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0704]
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[0705] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-3-ilo trifluoro metanosulfonato (200 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv), ácido fenilborónico (132 mg, 1,08 mmol, 1,98 equiv), carbonato de sodio (116 mg, 1,09 mmol, 2,00 equiv), Pd(Pph3)4 (96 mg, 0,08 mmol, 0,15 equiv), N,N-dimetilformamida (1 mL), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La solución resultante se diluyó con 30 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5).
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Paso 4: Ácido 3-(3.5-d¡fluoro-4-rr5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
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[0707] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después del Paso 1-6 y luego la hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilo-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8: 7,82-7,84 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H2OF3NO3S, 482,1 (M-H), encontrado 482,1.
Ejemplo 171
Ác¡do 3-(3,5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1fen¡lo)propano¡co, Cpto 123 Paso 1:5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
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[0709] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (2,0 g, 7,91 mmol, 1,00 equiv), metanol (100 mL), NaOCH3 (2,1 g, 38,87 mmol, 4,91 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 h a 75°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 1,5 g (76%) de 5-(2- fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 2: Ác¡do 3-(3■5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
[0710]
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[0711] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después del Paso 1-6 y luego la hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)etilo-3-metoxi-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9,0Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F3NO4S, 436,1 (M-H), encontrado 436,1.
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Ácido 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 184
Paso 1:5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0712]
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[0713] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-metilo-1-nitrobutano (14,4 g, 122,92 mmol, 6,00 equiv), nitrito de isopentilo (30 mL), Br2 (32,4 g, 202,74 mmol, 10,00 equiv). Esto fue seguido de la adición de 5- amino-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (4,0 g, 20,71 mmol, 1,00 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:4). La solución resultante se diluyó con 30 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 2x50 mL de Na2SO3/H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 4,5 g (85%) de 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como aceite crudo amarillo.
Paso 2: Ác¡do 5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0714]
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[0715] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (4,2 g, 16,34 mmol, 1,00 equiv), con.H2SO4 (10 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (1,69 g, 24.49 mmol, 1,50 equiv) en agua (5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se añadió agua (25 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 días a 20°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 5 h adicionales mientras se mantenía la temperatura a 50°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,5 g de ácido 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2- tiazol-4-carboxílico en forma de un aceite crudo amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C5HBrF3NO2S, 273,9 (M-H), encontrado 273,9.
Paso 3: [5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-vllmetanol
[0716]
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[0717] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (800 mg, 2,90 mmol, 1,00 eq), tetrahidrofurano (3 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (14,5 mL, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:5). La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 ml de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (25%) de [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
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Paso 4: [5-(2.4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
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[0719] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), dioxano (3 mL), ácido (2,4-dimetilfenilo)borónico (113 mg, 0,75 mmol, 1,97 equiv), Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,04 mmol, 0,10 equiv), K3PO4 (402 mg, 1,89 mmol, 4,96 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90°C en un baño de aceite. El disolvente se eliminó y el residuo se aplicó en una placa de TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1:3). Esto dio como resultado 100 mg (bruto) de [5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 5: 3-(4-[[5-(2.4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoato de etilo
[0720]
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[0721] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv), tol (3 mL), 3- (4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (154 mg, 0,69 mmol, 1,99 equiv), ADDP (174 mg, 0,70 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (140 mg, 0,69 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1/5). Esto dio como resultado 90 mg (crudo) de 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]- 2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro.
Paso_____6:_____Ácido_____3-(4-[[5-(2.4-d¡_____met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-ilo1metox¡1-2.3-
dimetilfenilo)propanoico
[07221
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[07231 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente al Paso 6 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5: 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). Espectro de masas (ESI,
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m/z): Calc. para C24H24F3NO3S, 462,1 (M-H), encontrado 462,1.
Ejemplo 173
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 136
[0724]
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[0725] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (4-cloro-3-fluorofenilo)borónico para el acoplamiento y luego la hidrólisis de 3-(4-((5-(4-cloro- 3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H18CF4NO3S, 486,1 (M- H), encontrado 486,1.
Ejemplo 174
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 110
Paso 1: 3-(4-[[5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de metilo
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[0727] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (200 mg, 0,76 mmol, 1,00 equiv), 3-(3.5-difluoro-4-hidroxi- fenilo)propanoato de metilo (199 mg, 0,92 mmol, 1,20 equiv), PPh3 (401 mg, 1,53 mmol, 2,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL), DIAD (3,9 mg, 0,02 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:4). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:4). Esto dio como resultado 190 mg (51%) de 3-(4-[[5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de metilo como amarillo petróleo.
Paso 2: 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3■5-d¡fluorofenol)propanoato de metilo
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[0729] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó metilo 3-(4-[[5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol]-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato (70 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv), ácido (4-cloro-3-fluorofenilo)borónico (32 mg, 0,18 mmol, 1,20 equiv), K3PO4 (161 mg, 0,76 mmol, 5,00 equiv), Pd(PPh3)4 (17,3 mg, 0,01 mmol, 0,10 equiv), dioxano (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:5). El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La mezcla resultante se lavó con 1x2 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x2 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1:6). Esto dio como resultado 80 mg (98%) de metilo 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato como un aceite amarillo.
Paso______3______Ácido______3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-
difluorofen¡lo)propanoico
[0730]
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[0731] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 6 mediante hidrólisis de 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-trifluorometilo]-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de metilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H12CF6NO3S, 494,0 (M-H), encontrado 494,0.
Ejemplo 175
Ácido 3-(4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 155
[0732]
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[0733] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(2-fluoro-4- metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H21F4NO3S, 466,1 (M-H), encontrado 466,1.
Ejemplo 176
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 95
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[0735] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(3,5-difluoro de etilo-4-((5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21FO5, 474,1 (M-H), encontrado 474,1.
Ejemplo 177
Ácido 3-(4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 221
Paso 1: (2E)-3-[4-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]prop-2-enoato de etilo
[0736]
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[0737] En un matraz de fondo redondo de 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-3-(trifluorometilo) fenol (5 g, 20,75 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (60 mL), prop-2-enoato de etilo (10,5 g, 104,88 mmol, 5,06 equiv), PdCl2 (370 mg, 2,09 mmol, 0,10 equiv), P(Tolilo)3 (1,28 g, 4,21 mmol, 0,20 equiv), DIEA (16.25 g). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/8). Esto dio como resultado 2,6 g (42%) de (2E)-3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo claro.
Paso 2: 3-r4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo1propanoato de etilo
[0738]
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[0739] En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó (2E)-3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato
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de etilo (2,6 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), etanol (40 mL), carbono de paladio (5 g). A lo anterior, se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,4 g (bruto) de 3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso______3_______Ácido______3-(4-rr5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-v1metoxi1-2-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico
[0740]
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[0741] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego la hidrólisis de 3-(4-((5-(2-fluoro- 4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,00 - 7,04 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F7NO3S, 506,1 (M-H), encontrado 506,1.
Ejemplo 178
Acido 3-(4-[[5-(2-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 203
[0742]
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[0743] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (2-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,24-7,46 (m, 5H), 6,70-6,96 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17F6NO3S, 490,1 (M+H), encontrado 490,2.
Ejemplo 179
Ácido 3-(2-cloro-4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 208
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[0745] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-cloro-fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,53-7,59 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,816,85 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,99 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,1 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H-mCI2F3NO3S, 474,0 (M-H), encontrado 474,0.
Ejemplo 180
Ácido 3-(2,3-dicloro-4-[[5-(4-dorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpto 55 Paso 1: (2Z)-3-(2.3-d¡cloro-4-h¡drox¡fenilo)prop-2-enoato de etilo
[0746]
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[0747] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (500 mg, 2,62 mmol, 1,00 equiv), (2-etoxi-2-oxoetilideno)trifenilo-[4]- fosfamida (1,368 g, 3,93 mmol, 1,50 equiv), tolueno (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/5). Esto dio como resultado 270 mg (38%) de (2Z)-3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-
2-enoato de etilo como un aceite blanco.
Paso 2: 3-(2.3-dicloro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo
[0748]
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[0749] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (2Z)-3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (270 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), TsNHNH2 (193 mg, 1,04 mmol, 1,00 equiv), NaOAc (424 mg, 5,17 mmol, 5,00 equiv), éter de etilenglicoldimetilo (10 mL), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:3). Esto dio como resultado 150 mg (52%) de 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como un sólido rojo.
Paso 3: Acido 3-(2■3-d¡cloro-4-^^5-(4-clorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
[0750]
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[0751] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiendo los Pasos 1-7 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(2,3-dicloro-4-((5-(4- clorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado
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Ejemplo 181
Ácido 3-(4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometoxi)fenilo)propanoico, Cpto 159
[0752]
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[0753] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiente al Paso 1-7 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-trifluorometoxi-fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,52-7,59 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,93 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8,1 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14CF6NO4S, 524,0 (M-H), encontrado 524,1.
Ejemplo 182
Ácido 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpto 232
[0754]
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[0755] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (2,4-dimetilo-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego la hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-trifluorometilo-fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C23H19F6NO3S, 502,1 (M-H), encontrado 502,2.
Ejemplo 183
Ácido 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 35 Paso 1: 4-hidroxi-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo
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[0757] En un matraz de fondo redondo de 500 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4,4,4-trifluorobut-2-ynoato de etilo (5,0 g, 30,10 mmol, 1,00 equiv), 2-sulfanilacetato de metilo (3,51 g, 33,07 mmol, 1,10 equiv), éter (250 mL). Esto fue seguido por la adición de Triton-B (40% en H2O) (181 mg, 1,08 mmol, 0,04 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 5,0 h a 25°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 10 ml de cloruro de sodio. La solución resultante se extrajo con 15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 1,07 g (15%) de 4-hidroxi-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C8H7F3O3S, 241,0 (M), encontrado 241,0.
Paso 2: 4-[(tr¡fluorometano)sulfon¡lox¡]-2-(tr¡fluoromet¡lo)tiofeno-3-carbox¡lato de etilo
[0758]
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[0759] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-hidroxi-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,3 g, 5,41 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (15,0 mL), piridina (1,33 g, 16,81 mmol, 3,11 equiv). Esto fue seguido por la adición de TF2O (2,29 g, 8,12 mmol, 1,50 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 ha 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:9). Esto dio como resultado 1,7 g (84%) de 4- [(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: 4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo
[0760]
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[0761] En un tubo sellado de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,7 g, 4,57 mmol, 1,00 equiv), ácido (4- clorofenilo)borónico (858 mg, 5,49 mmol, 1,20 equiv), K3PO4 (3,10 g, 14,60 mmol, 3,20 equiv), Pd(Pph3)4 (129 mg, 0,11 mmol, 0,02 equiv), 1,4-dioxano (17,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). Los sólidos se filtraron y se lavaron con 20 mL de acetato de etilo. Recogió las fases orgánicas y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 1,22 g (80%) de 4-(4-clorofenilo)2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso 4: [4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]metanol
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[0763] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 100 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-(4-dorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,222 g, 3,65 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5,0 g, 69.34 mmol, 18.99 equiv). Esto fue seguido de la adición de una solución de LiAlH4 (278 mg, 7,33 mmol, 2,01 equiv) en tetrahidrofurano (7,0 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 ha 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua y 5 ml de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:4). Esto dio como resultado 0,9 g (84%) de [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-
3-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 5: Metanosulfonato de r4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo1metilo
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[0765] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metanol (500 mg, 1,71 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (521 mg, 5,15 mmol, 3,01 equiv), diclorometano (10,0 mL). Esto fue seguido por la adición de MsCl (390 mg, 3,42 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 675 mg de metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo como un sólido amarillo claro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H10C1F3O3S2, 371,0 (M+H), encontrado 371,0.
Paso 6: 3-(4-[[4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofenilo)propanoato de etilo
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[0767] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo (636 mg, 1,72 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (514 mg, 2,23 mmoles, 1,30 equivalentes), carbonato de potasio (712 mg, 5,15 mmoles, 3,00 equivalentes), N,N- dimetilformamida (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 4x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:4). Esto dio como resultado 0,865 g (100%) de 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18C1F5O3S, 505,1 (M+H), encontrado 505,1.
Paso 7: Ácido 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxh-3.5-difluorofenilo)propanoico
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[0769] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 por hidrólisis de 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el
producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,55 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,1 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H14CF5O3S: 476, 478.
Ejemplo 184
Ácido 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 47
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[0771] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)-metilo)-2,3- difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,50 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 6,85 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,95(s), 2H), 2,96 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 8,0 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H14CF5O3S: 476, 478.
Ejemplo 185
Ácido 3-(4-((4-(4-dorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 57
[0772]
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[0773] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3- dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,42 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 6,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
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Ácido 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpto 50
[0774]
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[0775] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-dorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3,5-trifluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,07(s), 2H), 2,95 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 187
Acido 3-(4-((4-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 59
Paso 1: Metanosulfonato de [4-[2-fluoro-4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]met¡lo
[0776]
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[0777] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 182 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 2- fluoro-4-cloroborónico seguido de etapas de síntesis para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso______2______Ácido______3-(4-((4-(4-cloro-2-fluorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-ilo)metox¡)-2.3-
dimetilfenilo)propanoico
[0778]
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[0779] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(2-fluoro-4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-
4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(2-fluoro-4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-
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ilo)metoxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7,45 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 10,7, 4,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 188
Ácido 3-(4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 60
Paso 1: Metanosulfonato de r4-(4-metox¡fen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo1met¡lo
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[0781] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4- metoxiborónico seguido de pasos sintéticos para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: Ac¡do 3-(4-((4-(4-metox¡fen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
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[0783] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi-etilo-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7,38 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 189
Ác¡do 3-(3,5-d¡fluoro-4-((4-(4-metox¡fen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)fen¡lo)propano¡co, Cpto 34
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[0785] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 182 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,6-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(4-metoxifenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxifenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,95 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C22H17F5O4S: 473,1 (MH+).
Ejemplo 190
Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 54
Paso 1: Metanosulfonato de [4-(4-et¡lfen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]met¡lo
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[0787] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4- etilborónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: Ác¡do 3-(4-((4-(4-et¡lfen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
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[0789] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-etilfenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-etilo-fenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,38 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J) = 7,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,25 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Ejemplo 191
Ác¡do 3-(4-((4-(4-fluorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 58 Paso 1: Metanosulfonato de r4-(4-fluorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo1met¡lo
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[0791] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4- fluoroborónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: Ácido 3-(4-((4-(4-fluorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
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[0793] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-fluorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-fluoro-fenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,44 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,2 2 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 192
Ác¡do 3-(4-((4-(2,3-d¡h¡drobenzofurano-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-3,5-
d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpto 51
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(2.3-d¡h¡drobenzofurano-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0794]
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[0795] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 por acoplamiento de Suzuki de acetato de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de metilo y ácido (2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)borónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2:____Ác¡do 3-(4-((4-(2.3-d¡h¡drobenzofurano-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-3.5-
d¡fluorofen¡lo)propano¡co
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[0797] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6- difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C23H17F5O4S: 485,1 (MH+).
Ejemplo 193
Acido 3-(4-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 44
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(benzo[d][1.3]d¡oxol-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0798]
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[0799] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido (benzo[d][1,3]dioxol-5-ilborónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso______2:______Ác¡do______3-(4-((4-(benz[d][1.3]d¡oxol-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-3.5-
d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0800]
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[0801] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de (4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno.-3-ilo)metanosulfonato de metilo y 3-(2,6- difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrolizados de 3-(4-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 7,35 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C22H15F5O5S: 487,1 (MH+).
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Paso 1: Metanosulfonato de (4-(6-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
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[0803] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido (6- metilpiridina-3-ilo)borónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso________2________Ác¡do________3-(3.5-d¡fluoro-4-((4-(6-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-
¡lo)metox¡)fen¡lo)propano¡co
[0804]
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[0805] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 182 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,85 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,88 (t, J = 6,8, 2H), 2,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
Ejemplo 195
Ác¡do 3-(3,5-d¡fluoro-4-((4-(6-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)fen¡lo)propano¡co, Cpto 42
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(6-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0806]
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[0807] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el
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Paso_______2:_______Ácido_______3-(3.5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-
ilo)metoxi)fenilo)propanoico
[0808]
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[0809] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro- 4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H16F5NO4S: 474,1 (MH+).
Ejemplo 196
Ácido 3-(4-((4-(ciclopent-1-en-1-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 31 (el compuesto de la invención)
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(c¡clopent-1-en-1-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0810]
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[0811] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y 2- (ciclopent-1-en-1-ilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso_______2_______Ácido_______3-(4-((4-(ciclopent-1-en-1 -ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3.5-
d¡fluorofenilo)propano¡co
[0812]
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[0813] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de (4-(ciclo-1-en-1-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metanosulfonato de metilo y 3-(2,6-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(ciclopent-1-en-1-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno de
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Ejemplo 197
Ácido 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 10
Paso 1: 3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-carbaldehído
[0814]
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[0815] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromotiofeno-2-carbaldehído (10 g, 52,34 mmol, 1,00 equiv), éter dimetílico de etilenglicol (120 mL), ácido (4-clorofenilo)borónico (9 g, 57.55 mmol, 1,10 equiv), Pd(PPh3)4 (3 g, 2,60 mmol, 0,05 equiv), carbonato de sodio (16.4 g, 154,73 mmol, 2,96 equiv), agua (40 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x200 ml de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1). Esto dio como resultado 12 g (93%) de 3-(4- clorofenilo)tiofeno-2-carbaldehído como un sólido amarillo claro.
Paso 2: [3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metanol
[0816]
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[0817] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-carbaldehído (5,5 g, 24,70 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL). Esto fue seguido por la adición de LAH (470 mg, 12,38 mmol, 1,00 equiv) en varios lotes a -10°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -10°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 g de sulfato de sodio.10H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró en vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1-1/1). Esto dio como resultado 5 g (81%) de [3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 3: r5-cloro-3-(4-clorofen¡lo)tiofeno-2-¡lo1metanol
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[0819] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó [3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (500 mg, 2,23 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), NCS (300 mg, 2,25 mmol, 1,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x50 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1-10/1). Esto dio como resultado 350 mg (55%) de [5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
[0820]
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[0821] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó [5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (300 mg, 1,16 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (532 mg, 2,31 mmol, 2,00 equiv), tol (10 mL), ADDP (579 mg, 2,31 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (467 mg). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1-10/1). Esto dio como resultado 500 mg (en bruto) de 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 5: Ác¡do 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0822]
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[0823] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi etilo]-3,5-difluoro fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR: (300 MHz, CD3OD, ppm) 87.36 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 6,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,830 (t, J) = 8,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14O2F2O3S, 441,0 (M-H), encontrado 441,0.
Ejemplo 198
Ác¡do 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 6
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[0825] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de [5-cloro-3-(4-dorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,40 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,85 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): C alcd. para C22H20Cl2O3S, 433,1 (m-H), encontrado 433,1.
Ejemplo 199
Ácido 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 28
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[0827] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante acoplamiento de [5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3)-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 7,36-7,48 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 6,66-6,67 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14C12F2O3S, 441,0 (M-H), encontrado 441,0.
Ejemplo 200
Ácido 3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 11 Paso 1: (5-cloro-3-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metanol
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[0829] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de Suzuki de 3-bromotiofeno-2-carbaldehído (10 g, 52,34 mmol, 1,00 equiv) y ácido (4- etilfenilo)borónico seguido de etapas sintéticas. para proporcionar el producto deseado como un aceite blanquecino.
Paso 2: Ácido 3-(4-rr5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo1metoxi1-2.3-difluorofenilo)propanoico
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[0831] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 mediante el acoplamiento de [5-doro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 7,26-7,33 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59-6,64 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,67-2.74 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19CF2O3S, 435,1 (M- H), encontrado 435,1.
Ejemplo 201
Ácido 3-(4-((5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 8
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[0833] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de [5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrolisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,6-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59-2,73 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,8 Hz, 3h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19C1F2O3S, 435,1 (M-H), encontrado 435,1.
Ejemplo 202
Ácido -3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 5
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[0835] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de [5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3)-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 87,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,49 (t, J = 8,4 Hz), 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H25CO3S, 427,1 [M-H], encontrado 427,1.
Ejemplo 203
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 7 Paso 1: r5-bromo-3-(4-clorofen¡lo)tiofeno-2-¡lo1metanol
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[0837] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó [3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (3,6 g, 16,02 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (20 mL). Esto fue seguido por la adición de porciones de NBS (2,85 g, 16,01 mmol, 1,00 equiv) a -5°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente (20°C). La solución resultante se diluyó con 100 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x30 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 4,8 g (99%) de [5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol como un sólido amarillo.
Paso 2: 2 -[[5-bromo-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metilo]oxano
[0838]
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[0839] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó [5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (4,8 g, 15,81 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 mL), PPTS (100 mg, 0,40 mmol, 0,03 equiv), 3,4-dihidro-2H-pirano (2,67 g, 31,74 mmol, 2,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 5,0 g (82%) de 2 -[[5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]oxano como un aceite amarillo.
Paso 3: 2 -[[3-(4-clorofen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-ilo]metox¡]oxano
[0840]
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[0841] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-[[5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]oxano (2,0 g, 5,16 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (100 mL). Esto fue seguido por la adición de BuLi (20,6 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. A esto se agregó NFSI (8,1 g). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente (20°C). La reacción se detuvo con la adición de 5 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:3). Esto dio como resultado 1,4 g (83%) de 2-[[3-(4- clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]oxano como un sólido amarillo.
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Paso 4: [3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol
[0842]
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[0843] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-[[3-(4-dorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]oxano (1,6 g, 4,90 mmol, 1,00 equiv), etanol (100 mL), PPTS (120 mg, 0,48 mmol, 0,10 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:2). Esto dio como resultado 0,7 g (59%) de [3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 5: 3-(4-rr3-(4-clorofenilo)-5-fluorotionhen-2-ilolmetoxil-3.5-difluorofenilo)propanoato de etilo
[0844]
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[0845] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol (200 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv), tolueno (10 mL), ADDP (437 mg, 1,75 mmol, 2,12 equiv), Bu3P (250 mg), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (285 mg, 1,24 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (53%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 6: Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofenilo)propano¡co
[0846]
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[0847] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 Paso 7 mediante hidrólisis de 3-(4-[[5-fluoro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,47 (m, 4H), 6,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14CF3O3S, 425,0 (M-H), encontrado 425,0.
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Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 3
[0848]
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[0849] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 202 mediante acoplamiento de [3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto aislado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (EIS, m/z): Calc. para C22H20CFO3S, 417,1 (M-H), encontrado 417,1.
Ejemplo 205
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 1
Paso 1: [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-¡lo]metanol
[0850]
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[0851] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de Suzuki de 3-bromotiofeno-2-carbaldehído y ácido (4-etilfenilo)borónico y seguido por etapas sintéticas para proporcionar el producto deseado como un color amarillo apagado petróleo.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-2■3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0852]
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[0853] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 mediante el acoplamiento de [3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-etiofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62-6,64 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,89 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,65 - 2,72 (m, 2H), 2,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H25FO3S, 411,2 (M-H), encontrado 411,2.
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Ejemplo 206
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 12
[0854]
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[0855] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 205 mediante acoplamiento de [3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco roto. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,25-7,35 (m, 2H), 6,93 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5, 13 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 - 2,72 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19F3O3S, 419,1 (M-H), encontrado 419,1.
Ejemplo 207
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 7
[0856]
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[0857] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 205 mediante el acoplamiento de [3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(2,6-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,6-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,623 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 - 2,77 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19F3O3S, 419,1 (M-H), encontrado 4 19,1.
Ejemplo 208
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 25 Paso 1: 5-metilo-3-(((trifluorometilo) sulfonilo)oxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo
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[0859] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-hidroxi-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1,04 g, 5,74 mmol), diclorometano (7 mL), piridina (1,44 mL, 17,81 mmol) Esto fue seguido de la adición de TF2O (1,45 mL, 8,61 mmol) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 ha 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante GCMS. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:9). Esto dio como resultado 1,74 g (99%) de 5-metilo-3-(((trifluorometilo) sulfonilo)oxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo
[0860]
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[0861] En un tubo sellado de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó
5-metilo-3-((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,7 g, 5,59 mmol), ácido (4-etilfenilo)borónico (1,0 g, 6,69 mmol), K3PO4 (3,84 g, 18,1 mmol), Pd(PPh3)4 (157 mg, 0,136 mmol), 1,4-dioxano (40 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). Los sólidos se filtraron y se lavaron con 20 mL de acetato de etilo. Recogió las fases orgánicas y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 1,46 g (100%) de 3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno- 2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo claro.
Paso 3: (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol
[0862]
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[0863] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 100 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1,5 g, 5,76 mmol), éter anhidro (50 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de LiAlH4 (1 M en THF, 7,9 mL, 7,86 mmol) en tetrahidrofurano gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua y 5 ml de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:4). Esto dio como resultado 1,26 g (94%) de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol como un sólido blanco.
Paso 4: Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxh-3.5-difluorofenilo)propanoico
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[0865] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 196, paso 7, por acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol y n-etilo 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,01 (m, J = 7,8 Hz), 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 209
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5 -metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 13
[0866]
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[0867] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,68 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J) = 6,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 210
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 26
[0868]
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[0869] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,36 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
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Ácido 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 48
Paso 1: Ácido 2-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-3-carboxíl¡co
[0870]
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[0871] En un tubo sellado de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-bromo-3-tiofenocarboxílico (3 g, 14,1 mmol), ácido (4-etilfenilo)borónico (2,28 g, 15,2 mmol), solución acuosa de K2CO3 (35 mL, 2 M, 70,2 mmol), Pd(PPh3)4 (496 mg, 0,429 mmol), IPA (30 mL) y tolueno (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). Los sólidos se filtraron y se lavaron con 20 mL de acetato de etilo. Recogió las fases orgánicas y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 2,33 g (71%) de ácido 2-(4-etilfenilo)tiofeno-3- carboxílico como un aceite amarillo claro.
Paso 2: (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol
[0872]
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[0873] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 100 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-carboxílico (0,46 g, 1,98 mmol), éter anhidro (18 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de LiAlH4 (1 M en THF, 2,7 mL, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua y 5 ml de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/petrol- éter (1:4). Esto dio como resultado 0,46 g (100%) de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol como un aceite blanco.
Paso 3: Ácido 3-(4-((2-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2■3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0874]
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[0875] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante acoplamiento de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H nMr (400 MHz, CDCl3) 8 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,25 (m, 4H),
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Ejemplo 212
Ácido 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 52
[0876]
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[0877] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante acoplamiento de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H nMr (400 MHz, CDCl3) 8 7,49 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 6,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,05(s), 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 213
Ácido 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 49
[0878]
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[0879] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante el acoplamiento de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H nMr (400 MHz, CDCh) 8 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (m, 4H),
6,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,96 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 214
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 21 Paso 1: (3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metanol
[0880]
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[0881] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 a partir de 3- hidroxi-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-carboxilato de metilo y mediante acoplamiento de 5-(trifluorometilo)-3- (((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)tiofeno-2-carboxilato y ácido 4-etilfenilborónico seguido de reducción de LAH para proporcionar el producto deseado como un aceite blanquecino.
Paso 2: Ácido 3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metox¡)-2.3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0882]
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[0883] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante el acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi)etilo.-2,3- difluorofenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 7,45 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 6,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,22(s), 2H),
2,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 215
Ác¡do 3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metox¡)-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpto 246
[0884]
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[0885] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H),
2,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J) = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 216
Ác¡do 3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpto 22
[0886]
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[0887] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante el acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5, 21 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,1Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,28 (t, J = 8,2Hz, 3H).
Ejemplo 217
Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 41 Paso 1:4-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-3-carbaldehído
[0888]
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[0889] Una mezcla de 3-bromo-4-formiltiofeno (0,62 g, 3,18 mmol) y ácido 4-etilfenilborónico (0,95 g, 6,36 mmol) en tolueno (12 mL), EtOH (12 mL) y solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 3,18 mL, 6,36 mmol) en un tubo de sellado se desoxigenó a presión reducida y se enjuagó con argón durante 3 veces, seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (184 mg, 0,16 mmol) y se desoxigenó de nuevo. La solución resultante se agitó a 128°C en un baño de aceite durante 5 horas. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Recogió las fases orgánicas y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1:10). Esto dio como resultado 440 mg (64%) de 4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-carbaldehído como un aceite amarillo claro.
Paso 2: (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol
[0890]
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[0891] A una solución de 4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-carbaldehído (0,44 g, 2,03 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió borohidruro sódico (144 mg, 3,812 mmol) en atmósfera de argón a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El residuo se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y la purificación se realizó usando CombiFlash (eluyente: 10% de EtOAc en heptano hasta 20% a 40) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (0,43 g, 97% de rendimiento).
Paso 3: Ácido 3-(4-((4-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2■3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0892]
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[0893] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208, Pasos 6 y 7 mediante el acoplamiento de (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo a proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2 H0, 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 218
Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpto 43
[0894]
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[0895] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 216 mediante acoplamiento de (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco roto. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,2 8 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,25 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 219
Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpto 53
[0896]
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[0897] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 217 por acoplamiento de (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NmR (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 220
Acido 3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 40
Paso 1: 3-(acetilsulfanilo)-1.1.1-trifluorobutano-2-ona
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[0899] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-bromo-1,1,1-trifluorobutano-2-ona (1 g, 4,88 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). Esto fue seguido por la adición de AcSK (0,55 g) en varios lotes a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. Luego se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró al vacío. Esto dio como resultado 800 mg (bruto) de 3-(acetilsulfanilo)-1,1,1-trifluorobutano-2-ona como un aceite incoloro. Esto dio como resultado 1 g (crudo) de 3- (acetilsulfanilo)-1,1,1-trifluorobutano-2-ona como aceite sin color.
Paso 2: 2-amino-4-hidroxi-5-metilo-4-(trifluorometilo-4.5-dihidrotiophene-3-carboxilato de etilo
[0900]
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[0901] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-(acetilsulfanilo)-1,1,1-trifluorobutano-2-ona (5,8 g, 28,97 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). Esto fue seguido por la adición de TEA (3 g, 29.65 mmol, 1,02 equiv) y 2-cianoacetato de etilo (3,27 g, 28.91 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó con 20 mL de EA. La fase orgánica se separó y se lavó con 3x20 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6,5 g (79%) de 2-amino-4-hidroxi-5-metilo-4-(trifluorometilo)-4,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato de etilo como un líquido rojo oscuro.
Paso 3: Etilo 2-amino-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato
[0902]
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[0903] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-amino-4-hidroxi-5-metilo-4-(trifluorometilo)-4,5- dihidrotiofeno-3-carboxilato de etilo (5,7 g, 21,01 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), ácido 4-metilbenceno-1- sulfónico (3,6 g, 20,91 mmol, 0,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (40/60). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,95 g (71%) de 2-amino-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo
[0904]
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[0905] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-amino-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (3,95 g, 15,60 mmol, 1,00 equiv), CuBr (8,85) g), BuONO (8,2 g), MeCN (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (10/90). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 930 mg (18%) de 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3- carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso 5: 2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo
[0906]
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[0907] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (250 mg, 0,79 mmol, 1,00 equiv), ácido (4- clorofenilo)borónico (185 mg, 1,18 mmol, 1,50 equiv), K3PO4 (620 mg, 2,92 mmol, 3,71 equiv), Pd(PPh3)4 (73 mg, 0,06 mmol, 0,08 equiv), dioxano (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/5). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (69%) de 2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro.
Paso 6: (2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metanol
[0908]
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[0909] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3- carboxilato de etilo (200 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (20 mL). Esto fue seguido por la adición de LAH (44 mg, 1,16 mmol, 2,02 equiv) en varios lotes a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1 g de Na2SO4,10H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/5). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 80 mg (43%) de (5-metilo-2-fenilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metanol como un aceite amarillo claro.
Paso 7: 3-(4-((2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxh-3.5-difluorofenilo)propanoato de etilo
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[0911] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (5-metilo-2-fenilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metanol (40 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), 3-(4-hidroxi-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo (35 mg, 0,16 mmol, 1,21 equiv), Bu3P (66 mg), ADDP (69 mg, 0,28 mmol, 2,11 equiv), tolueno (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. Luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 30 ml de éter. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/10). Esto dio como resultado 40 mg (57%) de 3-(3,5-difluoro-4-((5-metilo-2-fenilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo como incoloro petróleo.
Paso______8______Ácido______3-(4-[[2-(4-clorofen¡lo)-5-met¡lo-4-(tr¡fluorometilo)t¡ofeno-3-¡lo]metoxn-3.5-
difluorofenilo)propanoico
[0912]
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[0913] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 217, paso 7,
mediante hidrólisis de 3-(4-((2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8: 7,51 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16CF5O3S, 489,0 [M-H], encontrado 489,0.
Ejemplo 221
Acido 3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 61
Paso 1: [2-(4-et¡lfen¡lo)-5-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]metanol
[0914]
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[0915] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 220 mediante el acoplamiento de Suzuki de 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4-etilo- fenilborónico seguido de etapas sintéticas para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso_______2_______Ácido_______3-(4-rr2-(4-et¡lfen¡lo)-5-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-ilo1metox¡1-2.3-
dimetilfenilo)propanoico
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[0917] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 220 mediante el
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acoplamiento de [2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrolizados es de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7,43 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61-2.73 (m, 7H)2.23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (t, J = 5,7 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H27F3O3S, 475,2 [M-H], encontrado 475,2.
Ejemplo 222
Acido 3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpto 39
[0918]
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[0919] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 220 por acoplamiento de [2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-3,5-d ifluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8: 7,29 (s, 4H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 2,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H)2.59 (s, 3H), 2,50 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 5,7 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21F5O3S, 483,1 [M-H], encontrado 483,1.
Ejemplo 223
3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 46
[0920]
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[0921] En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos y 25 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato (60 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (3,0 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LiAlH4 (11,3 mg, 0,30 mmol, 2,51 equiv) en tetrahidrofurano (3,0 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (éter de acetato/petróleo de etilo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua y 2 ml de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1:1,5). Esto dio como resultado 0,041 g (75%) de 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD, 300Hz): 7,70 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16C1F5O2S, 485,0 (M + Na), encontrado 485,2.
Ejemplo 224
3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 56
[0922]
5
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[0923] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((4-(4-dorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (m, 1H), 5,06(s), 2H), 3,70 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,60 (s, 1H).
Ejemplo 225
3-(3,5-difluoro-4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propano-1-ol, Cpto 45
[0924]
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[0925] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,50 (br, s, 1H).
Ejemplo 226
3-(4-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 37
[0926]
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[0927] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,35 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,02 9s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,55 (br, s, 1H).
5
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3-(4-((4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 55
[0928]
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[0929] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante
reducción con LAH de 3-(4-((4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,42 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,62 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,55 (br, s, 1H).
Ejemplo 228
3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propano-1-ol, Cpto 36
[0930]
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[0931] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante
reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-
ilo)metoxi)fenilo)propanoato para dar el producto deseado como un aceite blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,75 (br, s, 1H).
Ejemplo 229
3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propano-1-ol, Cpto 38
[0932]
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[0933] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-
ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (400
5
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Ejemplo 230
3-(4-[[5-cloro-3-(4-etMfemlo)tiofeno-2-No]metoxi]-2,3-difluorofemlo)propano-1-ol, Cpto 14
[0934]
imagen456
[0935] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-clorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H-nMr (300 MHz, CD3OD) 8 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65-2,71 (m, 4H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21CF2O2S, 235,0 (M-C9H9F2O2), encontrado 235,0.
Ejemplo 231
3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 9
[0936]
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[0937] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para dar el producto deseado como aceite blanquecino. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 - 2,64 (m, 4H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21CF2O2S, 235,0 (M-C9H9F2O2), encontrado 235,0.
Ejemplo 232
3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 19
[0938]
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[0939] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 222 mediante reducción con LAH de 3-(4-((5-doro-3-(4-dorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,52 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,79-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 233
3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofemlo)tiofeno-2-No]metoxi]-2,3-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpto 29
[0940]
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[0941] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-clorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5: 7,44 (s, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 5,16 (s, 2H) 3,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,78 - 1,83 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H16O2F2O2S, 393,1 (M-Cl), encontrado 393,1.
Ejemplo 234
3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol, Cpto 15
[0942]
imagen460
[0943] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-clorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H nMr (300 MHz, CD3OD) 8 7,38 (s, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22CW2S, 385,1 (M-Cl), encontrado 385,1.
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3-(4-[[3-(4-etNfenNo)-5-fluorotiofeno-2-Mo]metoxi]-2,3-difluorofenNo)propano-1-ol, Cpto 17
[0944]
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[0945] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,25-7,42 (m, 4H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,12(s), 2H), 3,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,78 (m, 4H), 1,761.86 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H2F3O2S, 405,1 (M-H), encontrado 405,1.
Ejemplo 236
3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 27
[0946]
imagen462
[0947] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 - 2,74 (m, 4H), 1,77 - 1,87 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21F3O2S, 219,1 [M- C9H9F2O2], encontrado 219,1.
Ejemplo 237
3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 18
[0948]
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[0949] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-dorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 87,40-7,52 (m, 4H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,659 (t, J = 7,5Hz, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C20H16CF3O2S, 225,0 (M-C9H9F2O2), encontrado 224,9.
Ejemplo 238
3-(4-[[3-(4-clorofenMo)-5-fluorotiofeno-2-Mo]metoxi]-2,3-dimetMfenMo)propano-1-ol, Cpto 30
[0950]
imagen464
[0951] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5: 7,36-7,39 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58-2,63 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,64-1.74 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22CFO2S, 403,1 (M-H), encontrado 403,0.
Ejemplo 239
3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 32
[0952]
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[0953] El compuesto del título se purificó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8: 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,66 - 3,72 (m, 2H), 2,682,74 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,81 - 1,88 (m, 2H), 1,27 (t, J = 3,9 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H23F5O2S, 283,1 [M-C9H9F2O2], encontrado 283,1.
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3-(4-[[3-(4-etNfenMo)tiofeno-2-Mo]metoxi]-2,3-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpto 4
[0954]
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[0955] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 87,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59 - 2,66 (m, 4H), 1,70 - 1,80 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,8Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22F2O2S, 201,1 [M-C9H9F2O2], encontrado 201,1.
Ejemplo 241
3-(4-[[3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 20
[0956]
imagen467
[0957] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción de LAH de 3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,36-7,42 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,525-2,69 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22F2O2S, 201,1 [M- C9H9F2O2], encontrado 201,1.
Ejemplo 242
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 23
[0958]
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[0959] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (m, J = 5,8 Hz, 1H), 6,62 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,72 (m, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (m, J) = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,70 (br, s, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 243
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpto 24
[0960]
imagen469
[0961] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un aceite blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,72 (m, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,70 (br, s, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 244
Ácido 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acético, Cpto 176
Paso 1: 2-[(1E)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilideno]acetato de etilo
[0962]
imagen470
[0963] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó hidruro de sodio (1 g, 46,00 mmol, 2,50 equiv), tolueno (150 mL), 2-(dietoxifosforilo)acetato de etilo (7 g, 31,22 mmol, 1,69 equiv). Esto fue seguido de la adición de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona (3 g,
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18,50 mmol, 1,00 equiv) a 30°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de tolueno y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (30:70). Esto dio como resultado 2 g (47%) de 2-[(1E)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilideno]acetato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 2-(5-metoxi-2.3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo
[0964]
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[0965] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilideno)acetato de etilo (500 mg, 2,15 mmol, 1,00 equiv), metanol (3 mL), carbono de paladio (500 mg). A la mezcla se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (15:85). Esto dio como resultado 300 mg (59%) de 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: 2-(5-hidroxi-2.3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo
[0966]
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[0967] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (200 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL). Esto fue seguido por la adición de BBr3 (1 mL) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (30:70). Esto dio como resultado 150 mg (74%) de 2-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1- ilo)acetato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: 2-(5-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2■3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡lo)acetato de etilo
[0968]
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[0969] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)- 1,2-tiazol-4-ilo]metilo (160 mg, 0,44 mmol), 1,00 equiv), 2-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (97
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mg, 0,44 mmol, 1,01 equiv), carbonato de potasio (183 mg, 1,32 mmol, 3,02 equiv), N,N-dimetilformamida (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La mezcla resultante se lavó con 3x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (15:85). Esto dio como resultado 200 mg (93%) de 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-dihidro de etilo-1H-indeno-1-ilo)acetato como aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 2-(5-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1- ¡lo)acét¡co
[0970]
imagen474
[0971] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (220 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5 mL), agua (4 mL), LiOH (97 mg, 4,05 mmol, 9,01 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x3 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (aguas 2767-16): Columna, SunFire Prep C18,19*150 mm 5umH PrepC- 001(T)18600256819513816414 04; fase móvil, fase A: agua con NH4HCO3 al 0,05%, fase B: CH3CN (CH3CN al 50% hasta 100% en 10 min, retención del 100% en 1,9 min, hasta el 50% en 0,1 min, retención del 50% en 1,9 min); Detector, UV220 y 254nm. Esto dio como resultado 18 mg (19%) de ácido 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2- tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acético como un aceite amarillo claro. 1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 8 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,58-3,61 (m, 1H), 2,82-2,98 (m, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H), 2,44-2,54 (m, 2H), 1,79 -1,88 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H22F3NO3S, 460,1 (M-H), encontrado 460,1.
Ejemplo 245
2-(6-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-5H-1[31,2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-¡lo)etano-1- ol, Cpto 220
[09721
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[09731 En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(6-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-5H-1A[3],2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ilo)acetato de metilo (60 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (15 mL), LiAlH4 (5,5 mg, 0,14 mmol, 1,16 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de Na2SO4,10H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (45 mg) se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (1#aguas2767-5): Columna, SunFire Prep C18,19*150 mm 5umH PrepC-001 (T) 1860025681951381641404; fase móvil, fase A: agua con NH4HCO3 al 0,05%, fase B: CH3CN (20% de CH3CN hasta 80% en 10 min, hasta 100% en 0,1 min), detector, UV220 y 254 nm. Esto dio como resultado 28 mg (49%) de 2-(6-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-5H-1 [3], 2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ilo)etano-1-ol como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8: 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 5,7
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Ejemplo 246
3-(4-[[3-(4-clorofenNo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-3,5-difluorofenNo)prop-2-in-1-ol, Cpto 213
[0974]
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[0975] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-clorofenilo)-4-(2,6-difluoro-4-yodofenoximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol (240 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)2Cl2 (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv), CuI (3,4 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv), CS2CO3 (295 mg, 0,91 mmol, 2,01 equiv), trimetilo(prop-2-in-1-iloxi)silano (116 mg, 0,90 mmol, 2,00 equivalentes), tetrahidrofurano (5,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 35°C en un baño de aceite. El solvente fue eliminado. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con éter de acetato/petróleo de etilo (1/6). Se obtuvieron 200 mg de 3-(4-clorofenilo)-4-((2,6-difluoro-4-(3-(trimetilsililoxi)prop-1-inilo)fenoxi)metilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol. Se añadieron diclorometano (3,0 mL) y TBAF (solución de THF 1,0 mL) a la mezcla. La solución resultante se agitó durante otras 3h a 35°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de acetato/petróleo de etilo (1/4). Esto dio como resultado 25 mg (12%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-
5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)prop-2-in-1-ol como un sólido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7, 73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C20H11CF5NO2S, 460,0 (M+h), encontrado 460,0.
Ejemplos Biológicos
Ensayos in vitro
Ejemplo Biológico 1
Ensayo GPR120 DiscoveRx PathHunter Beta-Arrestina en humanos
Principio del ensayo:
[0976] La unión de un agonista (ácidos grasos de cadena media/larga o agonistas de molécula pequeña) al receptor acoplado a proteína G GPR120 activa la fosfolipasa C, lo que conduce a la liberación de Ca+2 intracelular a través de la generación de inositol 1,4,5-trisfosfato (InsP3 o IP3). La activación de GPR120 también puede desencadenar la señalización intracelular mediante el reclutamiento de Beta-Arrestina. En el presente método, se monitoriza la activación inducida por agonista del receptor GPR120 humano mediante el uso de PathHunter CHO-K1 GPR120 Beta-Arrestina Cell Line diseñado por DiscoveRx, como se detalla a continuación. Las líneas celulares están diseñadas para coexpresar tanto las proteínas de fusión Beta-Arrestina etiquetadas con el marcador de ProLink/Enzyme Donor (PK) como el Activador de Enzima (EA). Tras la estimulación/activación del receptor GPR120, la porción Beta-Arrestina marcada con EA se transloca al receptor etiquetado, donde los dos fragmentos de la enzima se ponen en proximidad cercana. Bajo estas condiciones, estos fragmentos pueden interactuar y formar un complejo enzimático Beta-gal activo a través de la Compilación de Fragmentos Enzimáticos (EFC). Este complejo Beta-gal activo puede hidrolizar enzimáticamente el sustrato para producir una señal de luz detectable; por lo tanto, la activación en función de la concentración de agonista se puede expresar como un valor de CE50 para determinar las actividades compuestas relativas. Por lo tanto, este ensayo in vitro sirve para evaluar la actividad del agonista compuesto del GPR120.
Procedimiento B-arrestina A:
[0977] En el procedimiento p-arrestina A, la célula utilizada fue línea celular de p-Arrestina PathHunter CHO-K1 GPR120, expresando la forma larga de GPR120 humana (número de acceso Genbank NM_181745), con 3000 células por pocillo.
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Procedimiento B-arrestina B:
[0978] En el procedimiento p-arrestina B, las células utilizadas fueron línea celular de p-Arrestina PathHunter CHO- K1 GpR120S, expresando la forma abreviada del receptor GPR120 (número de acceso NM_181745), con 5000 células/pocillo.
Procedimiento de ensayo:
[0979] Las células de p-Arrestina CHO-K1 GPR120 seleccionadas se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS), 1% de glutamina, 1x p/s, 800 pg/mL G418 y 300 pg/mL de Higromicina B (para la selección). Las reservas celulares se mantuvieron y crecieron en un estado subconfluente usando procedimientos de cultivo celular estándar. El día antes del experimento, las células se recogieron con tampón de disociación celular no enzimática y se resuspendieron en medio de crecimiento completo a la concentración deseada. A continuación, se sembró una placa Corning 384 con el número adecuado de células en un volumen de 25 pL por pocillo. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37°C.
[0980] El día del experimento, se preparó el Tampón de Ensayo que contenía (a) HBSS con Ca++ y Mg++, (b) HEPES 20 mM y (c) estabilizador de BSA al 0,1% (pH 7,4). El medio de crecimiento se eliminó suavemente de las placas de células y se añadieron 20 pL de tampón de ensayo a cada pocillo. La placa se incubó a 37°C durante 60 minutos. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en tampón de ensayo a las concentraciones deseadas (más particularmente a una o más de las siguientes concentraciones de pM: 25, 12,5, 6,25, 3,125, 1,5625, 0,78125, 0,390625, 0,1953125, 0,09765625, 0,048828125, 0,024414063, 0,012207031). Luego se agregaron cinco pL de dilución del compuesto a cada pocillo y la placa se incubó a 37°C durante 90 minutos. Los reactivos de detección se prepararon de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se añadieron doce pL de los reactivos de detección a cada pocillo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
[0981] Las placas se leyeron en un instrumento EnVision, usando nombre de protocolo: luminiscencia, tipo de placa: 384 Costar, altura de medición: 3 mm, tiempo de medición: 1 s, apertura: 384 abertura de placa. El % de actividad relativo al control positivo se calculó usando la siguiente ecuación:
RecuentOtompuísto' Recuento., eilculo
% Atildad = ------------------------------------------- Xl00%
Recuentopanv: piíci-i■ RecuentowiiiEuiD
[0982] Se representaron gráficamente los valores de % de actividad frente a la concentración del compuesto de ensayo y se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidal con una pendiente de Hill = 1 (valor fijo) usando regresión no lineal con GraphPad Prism 5,0 para calcular los valores de CE50. La ecuación de ajuste fue: Y=abajo + (arriba-abajo)/(1 + 10A((LogCC50-X)*HillSlope), donde X es el logaritmo de la concentración e Y es la respuesta. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo Biológico 2
Ensayo in vitro: GPR120 humano en ensayo de flujo de calcio
Principio de ensayo
[0983] Este ensayo in vitro sirve para evaluar la actividad del agonista del compuesto de prueba frente a la variante corta de corte y empalme (SVS con el número de acceso NM_001195755.1 confirmado mediante datos de secuenciación) del receptor GPR120. La variante n° 2 de empalme Humano Corto (NM_001195755.1) falta un exón de codificación en marco en comparación con la variante 1 (la variante de empalme Humano Largo NM_181745.3), dando como resultado una isoforma más corta (GPR120-S) que carece de un segmento de proteína de 16 aa en comparación con la isoforma GPR120-L. La plataforma de ensayo utiliza células HEK-293 transfectadas de forma estable para expresar la forma corta GPR120 humana. Estas células se cargan primero con el colorante sensible a Ca+2, Fluo-4 NW. Tras la estimulación, el Ca+2 liberado intracelularmente puede unirse al colorante y alterar su intensidad de fluorescencia. Este aumento en la señal de fluorescencia, y por lo tanto el flujo en [Ca2+] intracelular, se detecta y se cuantifica mediante imágenes de fluorescencia usando un lector FLIPR. El efecto del agonista se mide como una función de concentración y se usa para calcular un CE50 basado en una curva de respuesta.
Procedimiento Calcio A:
[0984] En este procedimiento, se emplearon 2500 células/pocillo. Procedimiento Calcio B:
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[0985] En este procedimiento, se emplearon 4200 células/pocillo.
Procedimiento de ensayo:
[0986] Se colocó un clon GPR120 humano (número de acceso Genbank NM_001195755.1) en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1 que porta el gen de resistencia a la neomicina. Se generó una célula estable de mamífero colocando el clon anterior en un fondo HEK293. Las células clonales que respondían a los ácidos grasos de cadena larga tenían niveles de expresión de GPR120 confirmados por TA-qPCR. Se cultivaron células HEK- GPR120 humanas en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)/medio F12 suplementado con 10% de suero bovino fetal (SBF), 1% de L-glutamina y 1% de penicilina/estreptomicina y 0,5 mg/ml de G-418. Las células se dividieron 2 veces por semana para mantener las células en el crecimiento de la fase logarítmica.
[0987] En la preparación para el ensayo, las células HEK transfectadas establemente con GPR120 humano (2,5 K células por pocillo en 25uL de medio de crecimiento) se sembraron en placas de 384 pocillos y luego se incubaron durante la noche (37°C, 5% de CO2). Al día siguiente, los medios se cambiaron a 20 pL de tampón de ensayo y la célula se interrumpió durante 1 hora a 37°C. La solución de carga de tinte (colorante 2X) se preparó usando 10 mL de tampón de ensayo, 100 pL de 250 pM de probenecida, 1 botella de Componente A y 20 pl de colorante en DMSO. Luego se añadieron 20 pL del tampón de carga de colorante 2X a cada pocillo. Las placas se incubaron a 37°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales, antes de realizar el ensayo con FLIPR.
Los compuestos de ensayo se prepararon en tampón de ensayo (2 ul de Cpto + 198 uL de tampón de ensayo, DMSO final en placa de ensayo es 0,2%) a la concentración deseada, más particularmente a 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125, 1,562, 0,781, 0,391, 0,195, 0,098, 0,049, 0,024 y 0,012 pM.
[0988] El ensayo se realizó en un lector de placas FLIPR usando los siguientes parámetros. La línea de base se leyó durante 10 segundos a intervalos de 1 segundo. El programa se estableció para transferir 10 pL de ligando de la placa de compuesto a la placa de la célula después de la lectura de referencia. La aspiración se ejecutó a: velocidad de 10 pL/s, altura de 4,6 pL; La dispensación se ejecutó a: velocidad de 30 pL/s, altura de 45 pL. Después de la adición del compuesto, cada pocillo se leyó durante 300 segundos, con mediciones recogidas a intervalos de 1 segundo.
[0989] Los datos cinéticos del FLIPR se basaron en una ventana de 5 minutos para la recopilación de datos. La fluorescencia de cada pozo de muestra se usó para cálculos individuales de un valor de RFU normalizado, que se definió como la respuesta máxima menos la respuesta mínima. La lectura de fluorescencia normalizada (RFU) se calculó de la siguiente manera:
imagen477
Los datos se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidal con una pendiente de Hill variable (<2) usando una regresión no lineal con GraphPad Prism 5,0 para calcular los valores de CE50. La ecuación de ajuste fue: Y=abajo + (arriba-abajo)/(1 + 10A((LogEC50-X)*HillSlope), donde X es el logaritmo de la concentración e Y es la respuesta. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 1. Cpto 31 es el compuesto de la invención. Los compuestos restantes son ejemplos de referencia.
Tabla 1.
Cpto
hGPR120 ®- arrestina A CE50 (HM) hGPR120 ®- arrestina B CE50 (HM) GPR120 Ca2+ Ensayo A CE50 (hM) GPR120 Ca2+ Ensayo B CE50 (hM)
1
0,218 0,205 0,024
2
0,097 0,068 0,030
3
0,083 0,049
4
0,261 0,059
5
0,191 0,061
6
0,090
7
0,209 0,101
8
0,167 0,114
9
0,203 0,117
10
0,123
11
0,222 0,126
12
0,125 0,135
13
0,498 0,163
14
0,265 0,163
15
0,266

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición seleccionada del grupo que consiste en
    Cpto 31, ácido 3-(4-{[4-cidopent-1-en-1-ilo-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y al menos uno de un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la composición es una forma de dosificación oral sólida o, en la que la composición es un jarabe, un elixir o una suspensión.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una composición de la reivindicación 2, para uso en un método para tratar un trastorno modulado por el receptor GPR120, donde el método comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o la composición de la reivindicación 2.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o la composición de la reivindicación 2 para uso como en la reivindicación 4, en donde el trastorno modulado por el receptor GPR120 se selecciona del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipemia, elevación de LDL, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
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