ES2673578T3 - Derivados de isotiazol como agonistas GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo II - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en 20 donde fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo; Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q3**Fórmula** donde RB está ausente, o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoro, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, metoxi, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; RC es**Fórmula** R2 es hidroximetilo o carboxi; R4 es hidrógeno o metilo; G es i) cloro; 60 ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor; iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de cloro; iv) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo; en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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Derivados de isotiazol como agonistas GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo II Descripción
REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] No aplicable.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0002] La presente invención se refiere a nuevos derivados de isotiazol y tiofeno que son agonistas de GPR120 y son útiles para el tratamiento de trastornos que se ven afectados por la modulación del receptor GPR120. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades, síndromes y trastornos, que incluyen obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia a la glucosa oral alterada, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, niveles elevados de LDL, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0003] Se está desarrollando una epidemia de diabetes mellitus en todo el mundo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) que informa una prevalencia mundial de 177 millones de pacientes con diabetes. Se estima que la incidencia de todas las formas de diabetes asciende aproximadamente al 2,8% de la población mundial. El número de pacientes diabéticos recién diagnosticados aumenta en un 4-5% por año. Se prevé que la cantidad total de personas con diabetes en todo el mundo aumente a 366 millones (prevalencia del 4,4%) en 2.030. La diabetes de tipo 2 representa aproximadamente el 95% de todos los casos de diabetes. Las complicaciones a largo plazo de la diabetes de tipo 2 incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal, retinopatía que conduce a la ceguera, daño a los nervios, disfunción sexual, infecciones frecuentes y úlceras del pie difíciles de tratar, que a veces dan como resultado la amputación de la extremidad inferior. Los diabéticos tienen el doble de probabilidades de desarrollar enfermedades cardiovasculares o tener un accidente cerebrovascular, de 2 a 6 veces más probabilidades de tener ataques isquémicos transitorios, y de 15 a 40 veces más probabilidades de requerir amputación de miembros inferiores en comparación con la población general. El costo total estimado de la diabetes en 2007 en los Estados Unidos fue de $ 174 mil millones, incluidos $ 116 mil millones en gastos médicos. Los componentes más importantes de los gastos médicos atribuidos a la diabetes son la atención hospitalaria (50% del costo total), medicamentos e insumos para la diabetes (12%), recetas minoristas para tratar las complicaciones de la diabetes (11%) y consultas médicas (9%) . Esto puede estar relacionado con la falta de eficacia duradera de las terapias farmacológicas actuales para la diabetes de tipo 2 (> 50% Los pacientes tipo 2 no alcanzan el control de glucosa en sangre con los medicamentos orales actuales después de 5 años de tratamiento). Existe un consenso general de que existe una necesidad considerable de una mejor conciencia, diagnóstico y nuevos y más efectivos tratamientos farmacológicos para la diabetes.
[0004] El GLP-1 se secreta a partir de células específicas en el colon después de una comida y es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa, que une el intestino, el cerebro y el páncreas. El GLP-1 potencia la secreción de insulina, reduce la secreción de glucagón y preserva la función de las células p al tiempo que mejora la saciedad. Los niveles de GLP-1 posprandial se reducen en los diabéticos de tipo 2 y se elevan dramáticamente después de la cirugía de derivación gástrica, lo que contribuye a la mejoría de la diabetes de tipo 2 en estos pacientes. Los enfoques que prolongan la vida media de GLP-1 (JANUVIA (Merck), GALVUS (Novartis)) o activan el receptor GLP- 1 (BYETTA (Amylin)) han sido aprobados recientemente para su uso en diabetes de tipo 2.
[0005] La hiperinsulinemia en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 resulta de la resistencia a la insulina periférica, junto con una secreción de insulina pancreática inadecuada y niveles elevados de glucagón. Existe una fuerte correlación entre la obesidad y la resistencia periférica a la insulina y la hiperinsulinemia. La acumulación de ácidos grasos libres en tejidos sensibles a la insulina distintos de la grasa (es decir, el músculo y el hígado) da como resultado la resistencia a la insulina en el tejido. Además, los ácidos grasos libres tienen un efecto directo sobre el páncreas y en el colon y estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa y la liberación de GLP-1 con exposición aguda, mientras que la exposición crónica a ácidos grasos libres afecta la secreción de insulina y se hace tóxica para la célula p. En el hígado, la hiperinsulinemia per se ha sido relacionada con la exacerbación de la resistencia a la insulina al aumentar la acumulación de ácidos grasos en el hígado y la producción de glucosa hepática, creando un círculo vicioso de progresión de la enfermedad. Las estrategias terapéuticas actuales solo abordan parcialmente la compleja patología de los ácidos grasos libres en la exacerbación de la diabetes. Los agentes que actúan tanto en el hígado como en el páncreas, directa o indirectamente a través de la liberación de GLP-1, ya sea individualmente o en combinación con el tratamiento actual, podrían mejorar significativamente el control de la glucosa mientras que mantienen la función de las células p. Los agentes que potencian la liberación de GLP-1 también tienen la capacidad de reducir el peso, proporcionando beneficios adicionales.
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[0006] El GPR120 es un receptor acoplado a la proteína g transmembrana (GPCR) que se expresa predominantemente en el intestino y adiposo. GPR120 funciona como un receptor para ácidos grasos libres de cadena larga (FFA). La estimulación aguda con FFA de GPR120 en líneas celulares que expresan GLP-1 amplifica la liberación de GLP-1. La administración de ácido a-linolénico en el colon de ratones aumenta GLP-1 y potencia la liberación de insulina después de un tratamiento con glucosa. En contraste con los agonistas de GPR40, la literatura existente sugiere que un agonista de GPR120 potenciaría la secreción de insulina y reduciría el glucagón indirectamente a través de la liberación de GLP-1. GPR120 también se expresa en adiposo, con expresión inducida durante la diferenciación. La inhibición de expresión GPR120 en adipocitos 3T3-Ll ha demostrado reducir la diferenciación de adipocitos. El papel del receptor en las células adiposas o del gusto de la lengua, donde también se ha encontrado, sigue sin estar claro.
[0007] GPR120 es un GPCR acoplado a Gq que actúa como receptor de ácidos grasos de cadena larga. Pertenece a una familia de GPCR de unión a lípidos que incluyen GPR 40, 41,43. Funcionalmente, el homólogo más cercano a GPR120 es GPR40. Los receptores GPR120 de rata y ratón clonados se han clonado y tienen >85% de homología con el receptor humano. GPR120 emite señales a través de Gq para elevar los niveles de Ca2+ intracelular, así como activar las cascadas de transducción de señal quinasa MAP. La activación del flujo de calcio del GPR120 y la activación de PKC es probablemente la manera en que los FFA contribuyen a la liberación de GLP-1 en la célula L.
[0008] Aunque se conoce relativamente poco acerca de GPR120 debido a la falta de herramientas farmacológicas selectivas potentes o un fenotipo metabólico documentado de ratones knock-out GPR120, el potencial para elevar GLP-1 desde una perspectiva de molécula pequeña es atractivo como un enfoque novedoso para una necesidad médica no satisfecha en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 y trastornos relacionados. Los efectos beneficiosos de elevar GLP-1 ya están bien validados en la clínica y, además de mejorar la homeostasis de glucosa, ofrecen el potencial de pérdida de peso. Por lo tanto, los agonistas de GPR120 pueden ser complementarios a las terapias existentes para la diabetes que afectan la sensibilidad a la insulina en el hígado y aquellas que preservan la función de las células p.
[0009] El documento WO 2010/048207 divulga un agonista del receptor de ryl GPR120.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0010] La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo;
Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q3
donde
RB está ausente, o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoro, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, metoxi, 1 -fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo,
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difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; RC es
R4
/
c
R2 es hidroximetilo o carboxi; R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;
iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro;
iv) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo;
en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o
vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, que consiste en y/o consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable, y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0012] También se proporcionan procedimientos para hacer una composición farmacéutica que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en mezclar un compuesto de Fórmula (I), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0013] La presente descripción proporciona además métodos para tratar o mejorar una enfermedad, síndrome o afección en un sujeto, que incluye un mamífero y/o un ser humano en el que la enfermedad, el síndrome o la afección se ven afectados por el agonismo de GPR120, tal como diabetes de tipo II, usando un compuesto de Fórmula (I).
[0014] La presente descripción también se refiere al uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento en el que el medicamento se prepara para tratar una enfermedad o afección que se ve afectada por el agonismo de GPR120, seleccionado del grupo que consiste de la obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, intolerancia a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad, en un sujeto que lo requiere.
[0015] La presente descripción también se dirige a la preparación de derivados de isotiazol sustituidos que actúan como agonistas selectivos del receptor GPR120. Compuestos que ejemplifican la invención para uso en el tratamiento de un trastorno modulado por GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, trastorno LDL sometido a lavado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
[0016] En otra realización, la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno afectado por el agonismo de GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia a la glucosa oral trastornada, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, niveles elevados de LDL, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
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DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0017] Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a la situación en la que cuando es posible más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
[0018] El término "alquilo", ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Por lo tanto, los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-8) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo más grande. En los grupos sustituyentes con grupos alquilo múltiples tales como, (alquilo C1-6)2amino-, los grupos alquilo C1-6 del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
[0019] El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que el término "alquilo" es como se definió anteriormente.
[0020] Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, en donde una cadena de alquenilo contiene al menos un doble enlace y una cadena de alquinilo contiene al menos un triple enlace.
[0021] El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos saturados o parcialmente saturados de 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
[0022] El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático que tiene de 3 a 10 miembros de anillo que incluyen al menos 1 átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Incluido dentro del término heterociclilo es un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que 1 a 2 miembros son N, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que 0, 1 o 2 miembros son N y hasta 2 miembros son O o S y al menos un miembro debe ser N, O o S; donde, opcionalmente, el anillo contiene 0 a 1 enlaces insaturados, y, opcionalmente, cuando el anillo tiene 6 o 7 miembros, contiene hasta 2 enlaces insaturados. Los miembros del anillo del átomo de carbono que forman un anillo de heterociclo pueden estar completamente saturados o parcialmente saturados. El término "heterociclilo" también incluye dos grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 5 miembros puenteados para formar un anillo bicíclico. Dichos grupos no se consideran completamente aromáticos y no se los denomina grupos heteroarilo. Cuando un heterociclo es bicíclico, ambos anillos del heterociclo no son aromáticos y al menos uno de los anillos contiene un miembro del anillo heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen, y no están limitados a, pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2- pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pipidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
[0023] El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico aromático insaturado de 6 a 10 miembros de carbono. Los ejemplos de anillos de arilo incluyen fenilo y naftalenilo.
[0024] El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 miembros de anillo y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Incluidos dentro del término heteroarilo son anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde el anillo consta de átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo de heteroarilo contiene preferiblemente un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, hasta 3 nitrógenos adicionales. En el caso de los anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo contiene preferiblemente de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene 3 nitrógenos, como máximo 2 átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo. A menos que se indique lo contrario, el heteroarilo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
[0025] El término "halógeno" o "halo" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
[0026] El término "carboxi" se refiere al grupo -C(=O)OH.
[0027] El término "formilo" se refiere al grupo -C(=O)H.
[0028] El término "oxo" se refiere al grupo (= O).
[0029] Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezca en un nombre de un
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sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) el nombre se debe interpretar por incluir las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo, un resto arilo o en la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que el alquilo aparece como su raíz prefija. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, el número designado de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un intervalo dado especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente así como subcombinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
[0030] En general, bajo las reglas de nomenclatura estándar usadas a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "alquilcarbonilo C1-C6" se refiere a un grupo de la fórmula:
[0031] El término "R" en un estereocentro designa que el estereocentro es puramente de la configuración R como se define en la técnica; asimismo, el término "S" significa que el estereocentro es puramente de la configuración S. Como se usa en este documento, los términos "*R" o "*S" en un estereocentro se usan para designar que el estereocentro es de configuración pura pero desconocida. Como se usa en el presente documento, el término "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S. De forma similar, los términos "*RS" o "*SR" se refieren a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S y tiene una configuración desconocida con respecto a otro estereocentro dentro de la molécula.
[0032] Los compuestos que contienen un estereocentro dibujado sin una designación de enlace estéreo son una mezcla de dos enantiómeros. Los compuestos que contienen dos estereocentros, ambos dibujados sin designaciones de enlaces estéreo, son una mezcla de cuatro diastereómeros. Los compuestos con dos estereocentros etiquetados como "RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de dos componentes con estereoquímica relativa tal como se dibuja. Los compuestos con dos estereocentros etiquetados como "*RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de dos componentes con estereoquímica relativa desconocida. Los estereocentros sin etiquetar dibujados sin designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de las configuraciones R y S. Para estereocentros no etiquetados dibujados con designaciones de enlaces estéreo, la estereoquímica absoluta es como se representa.
[0033] A menos que se indique lo contrario, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como esos métodos establecidos aquí.
[0034] El término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
[0035] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico, que incluye un compuesto de la presente invención, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio o el alivio parcial de los síntomas de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se está tratando.
[0036] El término "composición" se refiere a un producto que incluye los ingredientes especificados en cantidades terapéuticamente efectivas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0037] El término "agonista de GPR120" pretende abarcar un compuesto que interacciona con GPR120 para aumentar sustancialmente su actividad catalítica, aumentando así las concentraciones de su(s) sustrato(s).
[0038] El término "modulado por GPR120" se usa para referirse al estado de ser afectado por la modulación del receptor GPR120, que incluye, pero no se limita al estado de la mediación del receptor GPR120, para el tratamiento de una enfermedad o condición como la obesidad o la diabetes de tipo II.
[0039] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "trastorno modulado por el receptor GPR120" significará cualquier enfermedad, trastorno o afección caracterizada porque al menos uno de sus síntomas característicos se alivia o elimina después del tratamiento con un agonista del receptor GPR120. Los
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ejemplos adecuados incluyen, entre otros, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad; preferiblemente, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico X; más preferiblemente, diabetes mellitus de tipo II o dislipidemia.
[0040] Como se usa en el presente documento a menos que se indique lo contrario, el término "trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad" significará cualquier enfermedad, trastorno o afección cardiovascular en la que la obesidad o la diabetes (preferiblemente, diabetes de tipo II) desempeñan un papel en el inicio o la exacerbación de dicho trastorno o condición. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, aterosclerosis y fibrosis cardíaca.
[0041] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "afectar" o "afectado" (cuando se refiere a una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se ve afectado por el agonismo de GPR120) incluye una reducción en la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno; y/o incluir la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
[0042] Los compuestos de la presente invención son útiles en métodos para tratar o mejorar una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno que se ve afectado por el agonismo del receptor GPR120. Tales métodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un ser humano que necesita dicho tratamiento, mejora y/o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0043] En particular, los compuestos de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o mejorar enfermedades, síndromes, afecciones o trastornos tales como obesidad y diabetes de tipo II.
[0044] Más particularmente, los compuestos de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles para tratar o mejorar la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente.
[0045] Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
donde
a) R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro o flúor;
b) R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
c) Q se selecciona del grupo que consiste en q1 y q3
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donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RC es
R2 es hidroximetilo o carboxi; y R4 es hidrógeno o metilo;
d) Q es q1
donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de los sustituyentes trifluorometilo;
RC es
R2 es hidroximetilo o carboxi; y R4 es hidrógeno o metilo;
e) Q es q1
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donde
RB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
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C—C
R4
R2 es hidroximetilo o carboxi; y R4 es hidrógeno o metilo;
f) RC es
R2 es carboxi; y R4 es hidrógeno;
g) G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;
iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;
en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; o
iv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;
h) G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; o
iii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;
en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
y cualquier combinación de las realizaciones a) hasta h) anteriores, con la condición de que se entienda que se excluyen las combinaciones en las que se combinarían diferentes realizaciones del mismo sustituyente; o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro o flúor;
Q se selecciona del grupo que consiste en q1 y q3
donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RC es
R2 es hidroximetilo o carboxi; R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;
iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;
en el que dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; o
iv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de los sustituyentes trifluorometilo;
RC es
R2 es hidroximetilo o carboxi; R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;
iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;
en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; o
iv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
donde
RB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
R2 es hidroximetilo o carboxi; R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; o
iii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;
en el que dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0049] Una realización de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I)
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donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
donde
RB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
R2 es carboxi;
R4 es hidrógeno;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; o
iii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;
en el que dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0050] En una realización adicional de la presente invención, se trata de un compuesto de Fórmula (I)
seleccionado del grupo que consiste en
Cpd 252, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 253, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico; Cpd 254, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 255, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 256, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
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Cpd 257, ácido 3-(4-{[3-doro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metilfenilo)propanoico;
Cpd 258, ácido 3-(4-{[3-doro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metoxifenilo)propanoico;
Cpd 259, ácido 3-[4-{[3-doro-5-(2-dorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 260, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 261, ácido 3-(4-{[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpd 262, ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano- 1 -ol;
Cpd 263, ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-
difluorofenilo)propanoato de metilo;
Cpd 264, ácido 3-(4-{[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpd 265, ácido 3-(4-{[3-(5-Cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2- metilpropanoico;
Cpd 266, ácido 3-(4-{[3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3-fluorofenilo)-2- metilpropanoico;
Cpd 267, ácido 3-(3,5-Difluoro-4-{[3-(2-metoxM,3-tiazol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 268, ácido 3-(4-{[3-(2-Metoxi-1,3-tiazol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanóico;
Cpd 269, ácido 3-(4-{[3-(2-Cloro-1,3-tiazol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-
dimetilfenilo)propanoico;
Cpd 270, ácido 3-(4-{[3-(5-cloropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 271, ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(5-metoxipiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-
ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 272, ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(trifluorometilo)-3,5'-biisotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 273, ácido 3-(4-{[3-(5-etilpiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 274, ácido 3-[4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(difluorometilo)fenilo]propanoico; Cpd 275, ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metilfenilo)propanoico;
Cpd 276, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-
(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 277, ácido 3-(7-{[3-Cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4- ilo)propanoico;
Cpd 278, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(1,1-difluoroetilo)fenilo]propanoico;
Cpd 279, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(1-fluoroetilo)fenilo]propanoico; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0051] Una realización de la presente invención se dirige adicionalmente a compuestos de Fórmula (II) que son útiles como precursores de compuestos de Fórmula (I)
donde
R11 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo;
Q1 se selecciona del grupo que consiste en q11 a q13
donde
RB1 está ausente, o RB1 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoro, cloro, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y
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trifluorometilo; con la condición de que RB1 no sea más que uno de etilo, metoxi, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RE es C-Malquilo;
RC1 es
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R2 es Ci-4alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno o metilo;
G1 es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;
iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro;
iv) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor,
cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo;
en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o
vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0052] En una realización adicional, la presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene una CE50 medida de acuerdo con el procedimiento p-arrestina A enseñado en Ejemplo Biológico 1, (que sigue en este documento) de menos de 1,0 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 0,500 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,200 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,050 pM.
[0053] En una realización, la presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula (I), en la que el compuesto de Fórmula (I) tiene una CE50 medida de acuerdo con el procedimiento de Calcio A enseñado en el Ejemplo Biológico 2 (que sigue a continuación) de menos de aproximadamente 1,0 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 0,500 mM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,200 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,050 pM.
[0054] Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (I) se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de Fórmula (I) portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Por tanto, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilariosanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isocianato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfado, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N- metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, patoato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0055] Los ácidos y bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-
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acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactérico, ácido gíncico, ácido glucoheptonico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo- glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-láctico, ácido (+)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (+)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecílico; y bases que incluyen amoníaco, L- arginina, benethamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, IH-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4- (2-hidroxietilo)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietilo)-pirrolidina, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
[0056] Las realizaciones de la presente invención incluyen profármacos de compuestos de Fórmula (I). En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos para tratar o prevenir realizaciones de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0057] Cuando los compuestos según las realizaciones de esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, están destinados a ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están destinados a estar abarcados dentro del alcance de esta invención. El experto en la materia entenderá que el término compuesto tal como se usa en la presente memoria, pretende incluir compuestos solvatados de Fórmula (I).
[0058] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con ciertas realizaciones de la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p- toluoílo-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoílo-1-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLc quiral.
[0059] Una realización de la presente invención se dirige a una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en el enantiómero (+) de un compuesto de Fórmula (I) donde dicha composición es sustancialmente libre del isómero (-) de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente 5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 1% de (-)-isómero calculado como
[0060] Otra realización de la presente invención es una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, y consiste esencialmente en el enantiómero (-) de un compuesto de Fórmula (I) en el que dicha composición es sustancialmente libre del isómero (+) de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre de medios de menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente 5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 1% de (+)- isómero calculado como
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[0061] Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de las diversas realizaciones de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edición, JFW McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
[0062] Aunque los compuestos de las realizaciones de la presente invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, en general se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica o veterinaria estándar. Por lo tanto, realizaciones particulares de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente farmacéuticamente aceptable y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0063] A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las realizaciones de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) pueden mezclarse con cualquier (cualesquiera) aglutinante(s) adecuado(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante(s) y combinaciones de los mismos.
[0064] Las formas de dosificación oral sólidas, tales como tabletas o cápsulas, que contienen los compuestos de la presente invención se pueden administrar en al menos una forma de dosificación a la vez, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
[0065] Las formas orales adicionales en las que se pueden administrar los compuestos de la presente invención incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; cada uno contiene opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes.
[0066] Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar por inhalación (intratraqueal o intranasal) o en la forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en la forma de una loción, solución, crema, pomada o espolvorear polvo. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso de la crema, en una pomada que comprende, que consiste en, y/o que consiste esencialmente en una base de cera o parafina blanda junto con cualquier estabilizador y conservantes según se requiera.
[0067] Un medio alternativo de administración incluye la administración transdérmica usando una piel o parche transdérmico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como los compuestos de la presente invención solos) también pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intracavernosalmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intradérmicamente o intratecalmente. En este caso, las composiciones también incluirán al menos uno de un vehículo adecuado, un excipiente adecuado y un diluyente adecuado.
[0068] Para la administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales y monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
[0069] Para la administración bucal o sublingual, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de tabletas o pastillas, que se pueden formular de una manera convencional.
[0070] A modo de ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) como ingrediente activo se pueden preparar mezclando el (los) compuesto(s) con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un diluyente farmacéuticamente aceptable, y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo, el excipiente y el diluyente pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos, excipientes y diluyentes
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adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse opcionalmente con sustancias tales como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción y desintegración. Para administración parenteral, el vehículo, el excipiente y el diluyente generalmente incluirán agua estéril, y se pueden agregar otros ingredientes para aumentar la solubilidad y la conservación de la composición. Las suspensiones o soluciones inyectables también pueden prepararse utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados tales como solubilizantes y conservantes.
[0071] Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular en el mismo, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o cualquier cantidad o rango particular en el mismo, o, más particularmente, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular en el mismo, de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces por día para un promedio (70 kg) humano; aunque, es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente eficaz para un compuesto de Fórmula (I) variará al igual que las enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se tratan.
[0072] Para la administración oral, se proporciona preferiblemente una composición farmacéutica en forma de tabletas que contienen aproximadamente 1,0, aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250 y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de Fórmula (I).
[0073] Ventajosamente, un compuesto de Fórmula (I) se puede administrar en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres y cuatro veces al día.
[0074] Las dosis óptimas de un compuesto de Fórmula (I) a administrarse pueden determinarse fácilmente y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la enfermedad, síndrome, condición o trastorno. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo el sexo del sujeto, la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis para lograr un nivel terapéutico apropiado y el efecto terapéutico deseado. Las dosificaciones anteriores son por lo tanto ejemplares de la caja promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se merecen intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención.
[0075] Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el uso de un compuesto de Fórmula (I) para un sujeto en necesidad del mismo.
[0076] Como agonistas de GPR120, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en métodos para tratar o prevenir una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno en un sujeto, incluyendo un animal, un mamífero y un ser humano en el que la enfermedad, el síndrome, la afección o el trastorno se ven afectados por la modulación, incluido el agonismo, del receptor GPR120. Tales métodos comprenden, consisten y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un ser humano, que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de Fórmula (I).
[0077] En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno afectado por el agonismo del receptor GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, alteración de la glucosa oral tolerancia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad; preferiblemente, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico X; más preferiblemente, diabetes mellitus de tipo II o dislipidemia.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES
[0078] Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación e ilustrados en los esquemas y ejemplos que siguen. Dado que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones y condiciones químicas descritas en los esquemas y ejemplos. Los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas y ejemplos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos que están dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica. Las variables son como se define aquí.
[0079] Las abreviaturas utilizadas en la especificación actual, particularmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes:
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- ACN AcOH ADDP aq. Bn o Bzl BINAP Boc conc. dba DBU DCC DCE DCM DEAD DIBAL DIPEA o DIEA DMA DMAP DMF DMSO DPPA dppf EA EDCI ESI EtOAc o EA EtOH GCMS h o h(s) HEK HPLC LAH LDA LHMDS MEK MeOH MHz min MS Ms NBS NIS NMM NMP RMN PCC PE RP rt o RT Tr Sec SEM-Cl TBAF TBDMS TBP TEA o EtaN TFA THF TIPS TLC TMS Ts
- acetonitrilo ácido acético glacial dipiridida azodicarboxílica acuoso bencilo 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo terc-butiloxicarbonilo concentrado dibencilidenacetona 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno N,N'-diciclohexilo-carbodiimida 1,2-dicloroetano diclorometano azodicarboxilato de dietilo hidruro de diisobutilaluminio amina de diisopropilo-etilo dimetilanilina 4-dimetilaminopiridina W,W-dimetilformamida dimetilsulfóxido difenilfosforilazida 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno acetato de etilo 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida Ionización por electrospray acetato de etilo etanol espectrometría de masas de cromatografía de gases hora u horas riñón embrionario humano cromatografía líquida de alto rendimiento hidruro de aluminio de litio diisopropilamida de litio litio bis(trimetilsililo)amida cetona de etilo de metilo metanol megahercio minuto o minutos espectrometría de masas metanosulfonilo W-bromosuccinimida W-yodosuccinimida N-metilmorfolina W-metilpirrolidona resonancia magnética nuclear clorocromato de piridinio éter de petróleo fase inversa temperatura ambiente tiempo de retención segundos o segundos cloruro de 2-(trimetilsililo)etoximetilo fluoruro de tetrabutilamonio t-butildimetilsililo fosfato de tributilo trietilamina ácido trifluoroacético tetrahidrofurano triisopropilsililo cromatografía en capa fina tetrametilsilano 4-toluenosulfonilo
- Esquemas generales
[0080] Los compuestos de fórmula (la) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el
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Esquema 1, a continuación.
Esquema 1
[0081] De acuerdo con esto, un compuesto de amida adecuadamente sustituido de fórmula (II), un compuesto disponible comercialmente o el compuesto preparado mediante el ácido correspondiente a través de métodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible de fórmula (III), en un disolvente orgánico tal como tolueno, xileno, clorobenceno y similares, a una temperatura en el intervalo de 100°C a aproximadamente 160°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IV).
[0082] El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) adecuadamente sustituido, un compuesto o compuesto disponible comercialmente preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como tolueno, clorobenceno, 1,3-diclorobenceno, y similares, a una temperatura en el intervalo de 150°C a aproximadamente 200°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI).
[0083] El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (VII) en la que B es hidrógeno.
[0084] El compuesto de fórmula (VII) en el que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento disponibles comercialmente tales como DEAD/Ph3p, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
[0085] Alternativamente, el compuesto de fórmula (VII), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CCL/PhbP, NBS/Ph3P y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (VII), donde -OB es un grupo saliente adecuado tal como OT, OMs o Cl, Br y similares, que a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo desde temperatura ambiente hasta 100°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
[0086] El compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar con una base inorgánica disponible comercialmente tal como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
[0087] Los compuestos de fórmula (Ib) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 2, a continuación.
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Esquema 2
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IX) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en un temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).
[0088] Los compuestos de fórmula (Ic) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 3, a continuación.
Esquema 3
[0089] Por consiguiente, un compuesto de fórmula (X) comercialmente disponible se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible (XI), en presencia de una base orgánica tal como piperidina, pirrolidina y similares como catalizador, en un disolvente orgánico tal como n-butanol, t-butanol, isopropanol y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XII).
[0090] El compuesto de fórmula (XII) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con el reactivo comercialmente disponible (XIII) en un disolvente orgánico tal como piridina, xileno y similares, a una temperatura en el intervalo de 120°C a 180°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIV).
[0091] El compuesto de fórmula (XIV) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico y similares, en solución acuosa a una temperatura en el intervalo de 100°C a 120°C, para dar la amida intermedia correspondiente, que luego se hace reaccionar con un reactivo reductor inorgánico tal como borano, LAH, DIBAL y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dioxano, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XV) en la que B es hidrógeno.
[0092] El compuesto de fórmula (XV) en la que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento comercialmente disponibles tales como DEAD/PtbP, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
[0093] Alternativamente, el compuesto de fórmula (XV), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CC^/PhbP, NBS/Ph3P y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV), en donde -OB es un grupo saliente adecuado tal como OT, OM o Cl, Br y similares, que luego se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y
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similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
[0094] El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar con una base inorgánica comercialmente disponible tal como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).
[0095] Los compuestos de fórmula (Id) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 4, a continuación.
Esquema 4
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Id).
Ejemplos específicos
Ejemplo 1
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 106
Paso 1: 5-(4-clorofenilo)-2H-1.3.4-oxat¡azol-2-ona
[0096]
[0097] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 4-clorobenzamida (3,0 g, 19,28 mmol, 1,00 equiv), cloro(clorosulfanilo)metanona (5,03 g, 38,40 mmol, 1,99 equiv), tolueno (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante GCMS/TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:20). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 3,8 g (92%) de 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4- oxatiazol-2-ona como un sólido blanco.
Paso 2: 3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-tiazol-4-carbox¡lato de etilo
[0098]
[0099] En un tubo sellado de 50-mL, se colocó 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (2,2 g, 10,30 mmol, 1,00 equiv), etilo 4,4, 4-trifluorobut-2-yanoato (2,5 g, 15,05 mmol, 1,46 equiv), 1,3-diclorobenceno (20 mL). La solución
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resultante se agitó durante 18 h a 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/GCMS/TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:20). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 2,8 g (81%) de 3-(4- clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-i3HgClF3NO2S, 336,0 (M + H), encontrado 336,0.
Paso 3: [3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo] metanol
[0100]
[0101] En un matraz de fondo redondo de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,98 mmol, 1,00 equiv), tolueno (5,0 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (20% en tolueno) (4,23 g, 29,79 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 ml de agua y 10 mL de NH4CL La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 0,72 g (82%) de [3- (4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H7CF3NOS, 294,0 (M+H), encontrado 294,0.
Paso 4: Metanosulfonato de [3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metilo
[0102]
[0103] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol (80 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv)), diclorometano (2,0 mL), trietilamina (83 mg, 0,82 mmol, 3,01 equiv). Esto fue seguido por la adición de MsCl (62 mg, 0,54 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,12 g de metanosulfonato de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo como un sólido amarillo. Este crudo podría usarse directamente para el siguiente paso. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-I2H9CF3NO3S2, 372,0 (M+H), encontrado 372,0.
Paso 5: 3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡fluorofen¡lo)propanato de et¡lo
[0104]
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[0105] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó metanosulfonato de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)- 1,2-tiazol-4-ilo]metilo (101 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv), 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (preparado de acuerdo con la solicitud PCT WO2010/048207A2) (81 mg, 0,35 mmol, 1,30 equiv), N,N-dimetilo formamida (3,0 mL), carbonato de potasio (113 mg, 0,82 mmol, 3,01 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC- Placa con éter de petróleo/EtOAc = 6:1. Esto dio como resultado 0,10 g (73%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17CF5NO3S, 506,1 (M+H), encontrado 506,1.
Paso 6: Acido 3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-2.3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0106]
[0107] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato (101 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (2,0 mL), una solución de LiOH (100 mg, 4,18 mmol, 20,91 equiv) en agua (2,0 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. El valor de pH de la solución se ajustó a 1 con HCl acuoso (2N). La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con hexano y EtOAc. Luego el sólido se secó al vacío. Esto dio como resultado 85 mg (89%) de ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H13CF5NO3S, 478,0 (M+H), encontrado 478,1.
Ejemplo 2
Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 70 Paso 1: 5-(4-et¡lfen¡lo)-1.3.4-oxat¡azol-2-ona
[0108]
[0109] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso 1 del Ejemplo 1 usando 4-etilo-benzamida como material de partida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo
[0110]
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[0111] En un tubo sellado de 50-mL, se colocó 4,4,4-trifluorobut-2-inoato de etilo (1,25 g, 7,53 mmol, 1,56 equiv), 5- (4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (1,0 g, 4.83 mmol, 1,00 equiv), 1,3-diclorobenceno (8 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 150°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de petróleo (100). Esto dio como resultado 1,068 g (67%) de 3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0112]
[0113] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), tolueno (2 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (0,690 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -60°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 28°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua/NH4Cl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC (EA: PE = 4:1). Esto dio como resultado 0,056 g (80%) de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H12F3NOS, 288,1 (M+H), encontrado 288,1.
Paso 4: Metanosulfonato de [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]met¡lo
[0114]
[0115] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (53 mg, 0,52 mmol, 3,01 equiv), diclorometano (2,0 mL), MsCl (40 mg, 0,35 mmol, 2,02 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 75 mg de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato como un sólido amarillo claro. los crudo podría ser utilizado para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H14F3NO3S2, 366,0 (M+H), encontrado 366,0.
Paso 5: 3-(4-rr3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)-propanoato de terc- but¡lo
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[0117] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)- 1,2-tiazol-4-ilo]metilo (445 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de terc-butilo (preparado de acuerdo con la solicitud PCT WO2010/048207A2) (378 mg, 1,46 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (542 mg, 3,92 mmol, 3,22 equiv), N,N-dimetilformamida (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x15 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,52 g (81%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17F5NOS3, 427,1 (M+H), encontrado 427,1.
Paso 6: Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0118]
[0119] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de terc-butilo (520 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv), CF3COOH (2,0 mL), diclorometano (8,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El sólido se lavó con EtOAc y hexano. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío. Esto dio como resultado 0,37 g (80%) de ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, CD3OD): 6 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, J2 = 15,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H18F5NO3S, 472,1 (M+H), encontrado 472,1.
Ejemplo 3
Ác¡do 3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 79
[0120]
[0121] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo siguiendo los pasos 5 y 6 usando terc- butilo de 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI,
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65
m/z): Calc. para C20H13CIF5NO3S, 478,0 (M+H), encontrado 478,0.
Ejemplo 4
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo) metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 73
[0122]
[0123] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilbenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrolisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 5
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo) isotiazona-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 142
[0124]
[0125] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenil)propanoato de etilo (preparado según la solicitud PCT Documento WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7.65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C22H19CF3NO3S: 469,1,471,1.
Ejemplo 6
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 127
[0126]
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65
[0127] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- etilbenzamida después de los pasos 1-6 usando etilo 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 7
Acido 3 (4-((3-(4-doro-2-fluorofenMo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-3,5-difluorofenNo)propanoico, Cpd 74
[0128]
[0129] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2- fluoro-4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7.06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 8
Ácido 3-(4-((3-(4-doro-2,6-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-
dimetilfenilo)propanoico, Cpd 133
[0130]
[0131] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- cloro-2,6-dicloro-benzamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7,05 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 2,94 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H).
Ejemplo 9
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 144
[0132]
5
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65
[0133] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- cloro-3-metoxi-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como acoplamiento agente seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 10
Ácido 3-(4-((3-(3,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 143
[0134]
[0135] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3,4- difluorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para permitirse el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 11
Ácido 3-(4-((3-(3,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 129
[0136]
[0137] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3,4- difluoro-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7,58 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,10 (s, 2H), 2,95 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 9,1 Hz, 2 H).
Ejemplo 12
5
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65
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 177
[0138]
[0139] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- cloro-3-metoxibenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,01(s), 3H), 2,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 13
Acido 3-(4-((3-(4-doro-3-fluorofenMo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-3,5-difluorofenMo)propanoico,
Cpd 67
[0140]
[0141] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido extrafino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,76 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H0, 8,11 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 14
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2,6- difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoico, Cpd
[0142]
[0143] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,6- difluoro-4-clorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como
5
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agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 15
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 239
[0144]
[0145] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato (preparado según la Solicitud de PCT WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) 6 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,76 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,95 (s, 6H), 1,28 (t, J = 6.1 Hz, 3H)
Examen 16
Ácido 3-(4-((3-(2,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 174
[0146]
[0147] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,4- difluorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,65 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (m, J = 8,0 Hz, 6,72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 17
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 194
[0148]
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[0149] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,89 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,70 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 18
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 128
[0150]
[0151] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2- fluoro-4-etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 19
Ácido 3-(4-((3-(4-doro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico,
Cpd 82
[0152]
[0153] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como
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acoplamiento agente seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 20
Acido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 225
[0154]
[0155] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2- fluoro-4-etilo-benzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J) = 7,9 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,25 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Ejemplo 21
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenMo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-5-fluoro-2-
metilfenilo)propanoico, Cpd 148
[0156]
[0157] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 3- fluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,3, 6,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 22
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2,6-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)
propoico, Cpd 207
[0158]
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[0159] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 2,6- difluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando etilo 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo).)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2 H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,22 (s, 3 H).
Ejemplo 23
Ácido 3-(3,5-dibromo-4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 241
[0160]
[0161] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- difluorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) \ 8: 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H-i3Br2ClF3NO3S, 597,9 (M-H), encontrado 598,0.
Ejemplo 24
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 117
[0162]
[0163] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilbenzamida de los pasos 1-6 usando 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento. seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,80 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 25
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 113
[0164]
[0165] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(2-metilo-3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como acoplamiento agente seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,85 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 26
Ácido 3-(4-((3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 116
[0166]
[0167] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 27
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 138
[0168]
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[0169] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-clorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,74 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 6,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 6,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 9,2 Hz, 2H).
Ejemplo 28
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5,6-tetrafluorofenilo)propanoico, Cpd 152
[0170]
[0171] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- cloroaminometamina siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3,4,5-tetrafluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,05 (m, J = 6,5 Hz, 2H), 2,72 (m, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 29
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5,6-tetrafluorofenilo)propanoico, Cpd 118
[0172]
[0173] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3,4,5-tetrafluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 30
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 125
[0174]
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60
65
[0175] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3 H).
Ejemplo 31
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-fenilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 145
[0176]
[0177] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de benzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,78 (m, 2H), 7,48 (m, 3 H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz), 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 32
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 115
[0178]
[0179] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- metilbenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis. para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6: 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,868 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,427 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16FaNO3S, 456,1 (M-H), encontrado 456,1.
Ejemplo 33
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-metilfenilo)propanoico, Cpd 235
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[0181] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6: 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,79 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 454,1 (M-h), encontrado 454,1.
Ejemplo 34
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-fluorofenilo)propanoico, Cpd 68
[0182]
[0183] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-fluorofenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6: 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 - 7,06 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C20H14CF4NO3S, 458,0 (M-H), encontrado 458,0.
Ejemplo 35
Ácido 3-(4-((3-(4-ciclo propilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 190
[0184]
[0185] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- ciclopropilbenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis. para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (m, 1H),
5
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1,03 (m, 2H), 0,76 (m, 2H)
Ejemplo 36
Ácido 3-(3-bromo-4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 69
Paso 1: 3-(3-bromo-4-h¡droxifen¡lo)propanoato de metilo y 3-(3.5-dibromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo
[0186]
HO
y
COOMe
[0187] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-hidroxifenilo)propanoato de metilo (1 g, 5,55 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de Br2 (880 mg, 5,51 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se añadió metanol (25 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 de carbonato de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 10 mL de agua, se extrajo con 1x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0 -15,4%). Esto dio como resultado 1,1 g (83%) de 3- (3-bromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo como un sólido blanco y 0,3 g de 3-(3,5-dibromo-4- hidroxifenilo)propanoato de metilo como un blanco sólido.
Paso 2: Ácido 3-(3-bromo-4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico
[0188]
[0189] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-bromofenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14BrClF3NOaS, 520,0 (M+H), encontrado 520,0.
Ejemplo 37
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-etilfenilo)propanoico, Cpd 162 Paso 1: 3-(3-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo
[0190]
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[0191] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(3-bromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo (220 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Ch (25,76 mg, 0,04 mmol, 0,04 equiv), CS2CO3 (616,4 mg), tetrahidrofurano (5 mL), trietilborano (1,26 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10:90). Esto dio como resultado 300 mg (170%) de 3-(3-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-etilfenilo)propanoico
[0192]
[0193] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(4-hidroxi-3-etilfenilo)propanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 - 2,60 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19CF3NO3S, 468,1 (M-H), encontrado 468,1.
Ejemplo 38
Ácido 3-(4-[[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-
difluorofenilo)propanoico, Cpd 87
[0194]
[0195] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de benzo [d][1,3]dioxol-5-carboxamida siguiendo los pasos 1 a 6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84-6,88 (m, 3H), 5,16 (s, 2H),
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2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14F5NO5S, 488,1 (M+H), encontrado 488,1.
Ejemplo 39
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 173
[0196]
[0197] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,66-7,78 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,12-7,16 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8,4 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14CF6NO3S, 508,0 (M-H), encontrado 508,0.
Ejemplo 40
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-metilo-2-(trifluoro-
metilo)fenilo)propanoico, Cpd 242
Paso 1: [2-metox¡-6-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]metanol
[0198]
[0199] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 100-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-metoxi-6-(trifluorometilo)benzoico (2,2 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), clorobenceno (20 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3.SMe2 (2M en tetrahidrofurano) (15,0 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C. A continuación, la solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C y continuó la agitación durante 18 h a 130°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (PE:EtOAc = 4:1). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua, se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 1,9 g (92%) de [2-metoxi-6-(trifluorometilo)fenilo]metanol como un sólido amarillo.
Paso 2: 2-(cloromet¡lo)-1-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡lo)benceno
[0200]
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[0201] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [2-metoxi-6-(trifluorometilo)fenilo]metanol (1,0 g, 4,85 mmol, 1,00 equiv), cloroformo (10,0 g). Esto fue seguido por la adición de cloruro de tionilo (1,73 g, 14,54 mmol, 3,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,2 g (bruto) de 2-(clorometilo)-1- metoxi-3-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo. Este residuo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 3: 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno
[0202]
[0203] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(clorometilo)-1-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno (1,09 g, 4,85 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 mL), carbono de paladio (1,50 g). La mezcla se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se filtraron. 30 mL de H2O se añadieron a la solución. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de pentano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 0,74 g (80%) de 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo claro. El residuo podría usarse para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C9H9F3O, 190,2 (M), encontrado 190,2.
Paso 4: 1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)benceno
[0204]
[0205] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno (700 mg, 3,68 mmol, 1,00 equiv), CCU (3,0 mL). La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadieron Br2 (698 mg, 4,37 mmol, 1,19 equiv) y AcOH (0,5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El proceso de reacción se controló mediante TLC (éter de petróleo). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de bicarbonato sódico saturado. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 0,7 g (71%) de 1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo.
Paso 5: (2E)-3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo
[0206]
[0207] En un tubo sellado de 10-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)benceno (300 mg, 1,12 mmol, 1,00 equiv), etilo prop-2-enoato (560 mg, 5,59 mmol, 5,02 equiv), P(Tol)3 (61 mg, 0,20 mmol, 0,18 equiv), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol, 0,12 equiv), trietilamina (566 mg, 5,59 mmol, 5,02 equiv), N,N-dimetilformamida (2,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de
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etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,16 g (50%) de (2E)-3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 6: 3-r4-metox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1propanoato de etilo
[0208]
[0209] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2E)-3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo (230 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (300 mg), metanol (15 mL). La mezcla se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,22 g de 3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite incoloro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 7: 3-[4-h¡drox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]propanoate de etilo
[0210]
COOEt
[0211] En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (210 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (2,0 mL). Esto fue seguido por la adición de BBr3 (1N en diclorometano) (1,45 mL, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente (30°C) y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC- Placa con éter de petróleo/EtOAc = 4:1. Esto dio como resultado 0,130 g (65%) de 3-[4-hidroxi-3-metilo-2- (trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H15F3O3, 275,1 (M-H), encontrado 275,1.
Paso 8: Ácido 3-(4-rr3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxil-3-metilo-2-(trifluoro-
metilo)fenilo)propanoico
[0212]
[0213] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando
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después de los pasos 5 y 6 usando 3-[4-hidroxi-3-metilo-1-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300Hz, CD3OD): 6 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,033,08 (m, 2H), 2,69 (d, J1 = 15,5 Hz. J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21F6NO3S, 518,1 (M+H), encontrado 518,1.
Ejemplo 41
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-fluoro-3-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 157
Paso 1: 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno
[0214]
[0215] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 4-bromo-3-fluorofenol (5,0 g, 26,18 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (50 mL). Esto fue seguido por la adición de hidróxido de potasio (2,94 g, 52,40 mmol, 2,00 equiv) en porciones. A esto se añadió CH3I (5,6 g, 39,45 mmol, 1,51 equiv) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 30°C. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 1:4) controló el proceso de reacción. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 5,2 g (97%) de 1-bromo-2- fluoro-4-metoxibenceno como un aceite amarillo.
Paso 2: 1-bromo-2-fluoro-3-vodo-4-metoxibenceno
[0216]
[0217] En un matraz de fondo redondo de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (i-Pr)2NH (1,26 g, 12,48 mmol, 1,25 equiv), tetrahidrofurano (7 mL) . Esto fue seguido de la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano) (4,8 mL) gota a gota con agitación a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a - 78°C. A continuación, se añadió a esta solución una solución de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno (2,04 g, 9,95 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78°C y se agitó durante 30 minutos, luego se añadió I2 (3,048 g, 12.00 mmol, 1,2 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C en un baño de nitrógeno líquido. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 2,0 g (61%) de 1-bromo-2-fluoro-3-yodo-4-metoxibenceno como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para CzHsBrFIO, 330,9 (M), encontrado 330,9.
Paso 3: 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(tr¡fluoromet¡lo)benceno
[0218]
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[0219] En un tubo sellado de 8-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1- bromo-2-fluoro-3-yodo-4-metoxibenceno (200 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonilo)acetato de metilo (930 mg, 4,84 mmol, 8,01 equiv), Cul (920 mg, 4,83 mmol, 7,99 equiv), N,N-dimetilformamida (0,7 mL), NMP (NMP) 0,7 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 6x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 0,135 g (82%) de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno como un sólido amarillo.
Paso 4: 2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo) benzaldehído
[0220]
[0221] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno (380 mg, 1,39 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5,0 mL). Esto fue seguido de la adición de n-BuLi (2,5M) (0,62 mL, 1,10 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C. A esto se añadió N,N-dimetilformamida (1,0 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C en un baño de nitrógeno líquido. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en un horno a presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 0,140 g (45%) de 2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benzaldehído como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C9H6F4O2, 222,0 (M), encontrado 222,0.
Paso 5: (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo1prop-2-enoato de etilo
[0222]
0 F
•CF3
o-
[0223] En un tubo sellado de 8-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2- fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benzaldehído (143 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv), 2-(trifenilo-A[5]-fosfanilideno)acetato de etilo (336 mg, 0,96 mmol, 1,50 equiv), tolueno (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El proceso de reacción se controló mediante TLC con éter de petróleo/EtOAc = 4:1. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,171 g (91%) de (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo como sólido amarillo.
Paso 5: 3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo1propanoato de etilo
[0224]
[0225] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (300 mg), metanol (15 mL). La solución se
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sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,21 g de 3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H14F4O3, 295,1 (M+H), encontrado 295,1.
Paso 6: 3-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo
[0226]
[0227] En un tubo sellado de 8-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3- [2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (1,0 mL). Esto fue seguido de la adición de BBr3 (1N en diclorometano) (1,36 mL, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC-Placa con éter de petróleo/EtOAc = 3:1. Esto dio como resultado 85 mg (45%) de 3-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H12F4O3, 279,1 (M-H), encontrado 279,1.
Paso_______7_______Ácido_______3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2-fluoro-3-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico
[0228]
[0229] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 usando 3-[4-hidroxi-3-trifluorometilo-2-(fluoro)fenilo]propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300Hz, CD3OD): 6 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,73 (d, J1 = 14.9 Hz, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18F7NO3S, 522,1 (M+H), encontrado 522,1.
Ejemplo 42
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 243
Paso 1: 4-metoxi-3.5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo
[0230]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0231] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó metanol (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió Na (337 mg, 14,65 mmol, 2,00 equiv). Cuando el Na se hizo reaccionar completamente, se añadió 4-cloro-3,5- bis(trifluorometilo)benzonitrilo (2,0 g, 7,31 mmol, 1,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo podría usarse para el siguiente paso directamente. Esto dio como resultado 1,33 g de 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C10H5F6NO, 269,0 (M), encontrado 269,0.
Paso 2: 4-metoxi-3.5-bis(trifluorometilo)benzaldehído
[0232]
[0233] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo (868 mg, 3,23 mmol, 1,00 equiv), una solución de NaH2PO2.H2O en agua (10,0 mL), ácido acético (10,0 mL), piridina (20,0 mL), Raney-Ni (0,9 g). La solución resultante se agitó durante 3 h a 45°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se filtraron. Se añadieron 20,0 ml de EtOAc y 20,0 mL de H2O a la mezcla. La fase orgánica se lavó con H2O con 2 x 20 mL y se secó sobre Na2SO4. Se hizo referencia a este disolvente y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 0,43 g (49%) de 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzaldehído como un aceite amarillo. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C10H6F6O2, 272,0 (m), encontrado 272,0.
Paso 3: téZI^-M-metoxi^^-bisítrifluorometilolfenilotorop^-enoato de etilo
[0234]
[0235] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzaldehído (430 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), etilo 2-(trifenilo-A[5]- fosfanilideno)acetato (825 mg, 2,37 mmol, 1,50 equiv), tolueno (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,28 g (52%) de (2Z)-3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H12F6O3, 343,1 (M+H), encontrado 343,1.
Paso 4: 3-^4-metoxi-3.5-bis(trifluorometilo)fenilo1propanoato de etilo
[0236]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0237] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2Z)-3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]prop-2- enoato de etilo (280 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (0,28 g), metanol (10 mL). La mezcla se sometió a 2 atm de H2 y se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,28 g (99%) de 3-[4-metoxi- 3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H14F6O3, 345,1 (M+H), encontrado 345,1.
Paso 5: 3-[4-h¡drox¡-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]propanoato de etilo
[0238]
[0239] En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (270 mg), 0,78 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5,0 mL). A continuación, se añadió BBr3 (1N en diclorometano) (1,57 mL) gota a gota a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua, se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 0,15 g (58%) de 3-[4-hidroxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H12F6O3, 329,1 (M-H), encontrado 329,1.
Paso 6: Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo) proapó¡co
[0240]
[0241] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de acoplamiento de Etapa 5 y 6 de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 Hz, CD3OD): 6 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,67-2,74 (m, 4H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H18F9NO3S, 572,1 (M+H), encontrado 572,1.
Ejemplo 43
Ác¡do 3-(4-[[3-(2,6-d¡fluoro-4-metox¡fen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-
d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 197
[0242]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0243] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del acoplamiento de Etapa 5 y 6 de (3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo. metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-3,5-difluoro)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 6,55-6,69 (m, 4H), 5,0l (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14F7NO4S,
508,1 (M-H), encontrado 507,9.
Ejemplo 44
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 99
[0244]
[0245] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y etilo 3-(4-hidroxi-3,5-difluoro)fenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 472,1 (M-H), encontrado 472,1.
Ejemplo 45
Ácido 3-(4-[[3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 172
[0246]
[0247] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo se hizo reaccionar por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 12,12 (s, 1H), 7,487,58 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,89 (s, 3H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 46
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-fluoro-4-metoxifenMo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 237
[0248]
[0249] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y acetato de 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 7,55-7,63 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15F6NO4S, 490,1 (M-H), encontrado 489,9.
Ejemplo 47
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 151
[0250]
[0251] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenil)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,25-7,30 (m, 1H), 6,70-6,83 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (EIS, m/z): Calc. para C21H17F6NO4S, 490,1 (M-H), encontrado 489,9.
Ejemplo 48
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(trifluorometilo)-3-[4-(trifluorometilo)fenilo]-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 121
[0252]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0253] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(4-(trifluorometilo)fenilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y etilo. 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato seguido de hidrólisis para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H13F8NO3S, 510,1 (M-H), encontrado 509,9.
Ejemplo 49
Acido 3-(4-[[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 167
[0254]
[0255] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y ácido 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoico seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 8,47 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 467,1 (M-H), encontrado 467,0.
Ejemplo 50
Ácido 3-(2,3-dimetMo-4-[[5-(trifluorometMo)-3-[4-(trifluorometNo)fenMo]-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 224
[0256]
[0257] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(4-trifluorometilfenilo)isotiazol-4-ilo)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metanosulfonato de metilo y etilo 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C23H19F6NO3S, 502,1 (M-H), encontrado 502,0.
Ejemplo 51
Ácido 3-(4-[[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 126
[0258]
[0259] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(3-metoxifenilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,21-7,38 (m, 3H), 6,96-7,04 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,60 (s, 3H)), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,067 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO4S, 464,1 (M-H), encontrado 464,0.
Ejemplo 52
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 94
[0260]
[0261] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(3-metoxifenilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,067,11 (m, 1H), 6,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 474,1 (M+H), encontrado 474,0.
Ejemplo 53
Ácido 3-(4-[[3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-
dimetilfenilo)propanoico, Cpd 229
[0262]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0263] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(2,6-difluoro-4- metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52-6,59 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H20F5NO4S, 502,1 (M+H), encontrado 502,1.
Ejemplo 54
Ácido 3-(2,3-dimetilo-4-[[3-fenilo-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 134
[0264]
[0265] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-fenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3- (4-hidroxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDaCl) 6: 7,68-7,70 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20F3NO3S, 434,1 (M-H), encontrado 434,1.
Ejemplo 55
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 65
[0266]
[0267] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol- 4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,22-7,26 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,73-6,78 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z):
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Ejemplo 56
Ácido 3-(4-[[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 74
[0268]
[0269] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(2-fluoro-4-clorofenilo)-5- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H rMn (300 MHz, CD3OD) 6 7,30-7,44 (m, 3H), 6,73-6,81 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7, 5 Hz, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H12CF6NO3S, 496,0 (M+H), encontrado 496,0.
Ejemplo 57
Ácido 3-(4-[[3-cidopentilo-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 71
[0270]
[0271] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5- difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 6,89-6,96 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,81-1,97 (m, 4H), 1,69-1,79 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H18F5NO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 58
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 108
[0272]
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[0273] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según la solicitud PCT WO2010/048207A2) seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 6 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,88-2,93 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C21H15CF5NO3S: 492,0 (M+H), encontrado 492,0.
Ejemplo 59
Acido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 80
[0274]
[0275] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,89-2,97 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58-2,65 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H2OF5NO3S,
486,1 (M+H), encontrado 486,1.
Ejemplo 60
Ácido 3-(4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 86
[0276]
[0277] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(4-metoxifenilo)isotiazol-4- ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6: 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,96 - 7,02 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,07
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Ejemplo 61
Ácido 3-(4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 89
[0278]
[0279] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,85 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H2F4NO3S, 466,1 (M-H), encontrado 466,2.
Ejemplo 62
Ácido 3-(4-[[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 109
[0280]
[0281] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol- 4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,29-7,42 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H21F4NO3S, 466,1 (M-H), encontrado 466,1.
Ejemplo 63
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd
[0282]
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[0283] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol- 4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,34-7,52 (m, 3H), 6,83-6,91 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J) = 7,2 Hz, 2H), 2,368 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15F6NO3S, 474,1 (M-H), encontrado 474,1.
Ejemplo 64
Ácido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 199
Paso 1: 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo
[0284]
[0285] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-oxociclopentano-1-carboxílico (1,0 g, 7,80 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potasio (1,62 g, 11,72 mmol, 1,50 equiv), acetona (20 mL). Esto fue seguido por la adición de yodometano (11,1 g, 78,20 mmol, 10,02 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se recogieron por filtración. El fliltrado fue concentrado. La mezcla resultante se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de éter y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 1,0 g (bruto) de 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 2: 3.3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo
[0286]
[0287] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,1 g, 7,74 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de diclorometano (20 mL). A esto se añadió etanol (0,05 mL) y BAST (4,28 g, 19,37 mmol, 2,50 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 días a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se concentró en 100 ml de solución acuosa de hielo NaHCO3 y se agitó durante 10 minutos. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x50 mL de cloruro de hidrógeno y 1x30 mL de NaCl. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,86 g (bruto) de 3, 3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo como un sólido. El crudo podría
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usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 3: 3. 3.3-difluorociclopentano-1-carboxamida
[0288]
[0289] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3,3-difluorocidopentano-1-carboxilato de metilo (1,8 g, 10,97 mmol, 1,00 equiv), metanol (10 mL), NH4OH (acuoso) (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,5 g (crudo) de 3,3- difluorociclopentano-1-carboxamida como un sólido marrón.
Paso 4: 5-(3.3-difluorociclopentilo)-2H-1.3.4-oxatiazol-2-ona
[0290]
[0291] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3,3-difluorociclopentano-1-carboxamida (1,5 g, 10,06 mmol, 1,00 equiv), tol (30 mL), cloro (clorosulfanilo) metanona (2,6 g, 19,85 mmol, 1,97 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10-1/30). Esto dio como resultado 300 mg de 5-(3,3- difluoro-ciclopentilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona como aceite marrón.
Paso 5: 3-(3.3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0292]
[0293] En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 5-(3,3-difluorociclopentilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (300 mg, 1,45 mmol, 1,00 equiv), 1,3-diclorobenceno (2 mL), 4,4,4-trifluorobut-2-inoato de etilo (481 mg, 2,90 mmol, 2,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a 160°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30). Esto dio como resultado 200 mg de 3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón.
Paso 6. ^3-(3■3-d¡fluoroc¡clopent¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metanol
[0294]
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[0295] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol- 4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv), éter (5 mL), LAH (46 mg, 1,21 mmol, 2,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de EA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30-1/10). Esto dio como resultado 100 mg (crudo) de [3-(3,3-difluoro-ciclopentilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como aceite amarillo
Paso__________7:__________3-(4-rr3-(3.3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-
dimetilfenilo)propanoato de etilo
[0296]
[0297] en un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), tol (3 mL), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (77 mg, 0,35 mmol, 1,99 equiv), ADDP (87 mg, 0,35 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (70 mg, 0,35 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 50 mg (crudo) de 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2- tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso_____8:_____Ácido_____3-(4-[[3-(3.3-d¡fluoroc¡clopent¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-
dimetilfenilo)propanoico
[0298]
[0299] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo siguiente al Paso 6 por hidrólisis de 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-
dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42-2,68 (m, 4H), 2,06-2,37 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,20-1,40 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22F5NO3S, 462,1 (M-H), encontrado 462,1.
Ejemplo 65
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 137
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[0301] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 después del Paso 1-8 comenzando a partir de 3-oxociclobutano-1-carboxilato de etilo, proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 2,88-3,12 (m, 6H), 2,53 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H20F5NO3S, 448,1 (M-H), encontrado 448,1.
Ejemplo 66
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluorocidopentNo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-3,5-
difluorofenilo)propanoico, Cpd 164
[0302]
[0303] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6 de acoplamiento [3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3- (3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 6,90-6,98 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,88 - 3,94 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50-2,64 (m, 4H), 2,20 - 2,41 (m, 4H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 6 -56,37, -90,10, -90,91, -130,13. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H16F7NO3S, 470,1 (M-H), encontrado 470,1.
Ejemplo 67
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluoroddobutMo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-3,5-difluorofemlo)propanoico, Cpd 147
[0304]
[0305] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3- (3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,80 - 3,93 (m, 1H), 2,99 - 3,16 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H14F7NO3S, 456,1 (M-H), encontrado 456,1.
Ejemplo 68
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Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)-2-metilo- propanoico, Cpd 76
[0306]
[0307] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3- (3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17F6NO3S, 488,1 (M-H), encontrado 488,1.
Ejemplo 69
Ácido 3-(4-[[3-(2-fluoro-4-metMfemlo)-5-(trifluorometMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-2-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico Cpd 171
[0308]
[0309] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y etilo. 3-(4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 7,39-7,34 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F7NO3S, 506,1 (M-H), encontrado 506,1.
Ejemplo 70
Ácido 3-(4-[[3-(4-acetilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 131
[0310]
[0311] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando
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después del Paso 5 y 6 de acoplamiento 1-(4-(4-(hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-3-ilo)fenilo)etanona y 3- (3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F5NO4S, 484,1 (M-H), encontrado 484,1.
Ejemplo 71
Ácido 3-[4-([3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpd 146
Paso 1: 3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0312]
[0313] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-[4-(1-hidroxietilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- carboxilato de etilo (300 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (18 mL), BAST (230,6 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 ml de NaHSO3/H2O (10%). La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en un horno a presión reducida. y concentrado al vacío. El residuo se aplicó sobre TLC-Placa con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 2). Esto dio como resultado 290 mg (96%) de 3-[4-(1- fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo) 1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H13F4NO2S, 348,1 (M+H), encontrado 348,1.
Paso 2: [3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0314]
[0315] En un vial de 8 ml, se colocó 3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (290 mg, 0,83 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (1 mL). Esto fue seguido de la adición de LiAlH4 (0,83 mL) gota a gota con agitación a 0°C en 1 minuto. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x3 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 72 mg (28%) de [3-[4-(1- fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 4: Ác¡do 3-[4-([3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡)-2,3-
d¡met¡lfen¡lo]propanó¡co
[0316]
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[0317] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6 de acoplamiento [3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3-(4- hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53-5,75 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,53 - 1,65 (m, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H23F4NO3S, 480,1 (M-H), encontrado 480,1.
Ejemplo 72
Ácido 3-[4-([3-[4-(1,1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡)-2,3-
dimetilfenilo]propanoico, Cpd 178
Paso 1: 3-[4-(1.1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0318]
[0319] En un tubo sellado de 40-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4- acetilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 4.37 mmol, 1,00 equiv), BAST (10 mL), [Camin PF6] (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 55°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 15 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:100). Esto dio como resultado 600 mg (38%) de 3-[4-(1, 1- difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H12F5NO2S, 366,1 (M+H), encontrado 366,1.
Paso 2: [3-[4-(1.1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0320]
[0321] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-[4-(1,1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol- 4-carboxilato de etilo (450 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (4 mL). Esto fue seguido de la adición de LiAlH4 (2,5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente (20 grados). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se
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extrajo con 5x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (16:84). Esto dio como resultado 110 mg (28%) de [3-[4-(1, 1- difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H10F5NOS, 324,0 (M+H), encontrado 324,0.
Paso_____3_____Ácido_____3-r4-(r3-r4-(1.1-difluoroetilo)fenilol-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxi)-2.3-
dimetilfenilolpropanoico
[0322]
[0323] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6, de acoplamiento [3-[4-(1, 1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3- (4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,710 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90 - 2,02 (m, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H22F5NO3S, 498,1 (M-H), encontrado 498,1.
Ejemplo 73
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 98
[0324]
[0325l En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento siguiente al Ejemplo 1, paso 1-5, usando 6-metoxicotinamida como material de partida) (50 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (1 ml)), LiOH (50 mg, 2,09 mmol, 20,98 equiv), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración. El producto bruto (20 mg) se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna invertida, gel de sílice C-is; fase móvil, TFA/ACN al 0,05% = 1/4 que aumenta a TFA/ACN al 0,05% = 0/1 en 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 8,8 mg (18%) de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metoxi)fenilo) ácido propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,51 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,89 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 475,1 (M+H), encontrado 475,1.
Ejemplo 74
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3.5-
difluorofenilo)propanoico, Cpd 153
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[0327] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,42 (br, s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 75
Ácido 3-(4-((3-(5-doro-3-fluoropiridma-2-No)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-
dimetilfenilo)propanoico, Cpd 180
[0328]
[0329] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,38 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 76
Ácido 3-(4-((3-(5-doro-3-fluoropiridma-2-No)-5-(trifluorometMo)isotiazol-4-No)metoxi)-5-fluoro-2-
metilfenilo)propanoico, Cpd 206
[0330]
[0331] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida después de los pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,32 (br, s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,78 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H).
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Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]naftaleno-1-ilo)propanoico, Cpd 130
Paso 1: (2E)-3-(4-hidroxinaphthalen-1-ilo)prop-2-enoato de etilo
[0332]
[0333] En un matraz de fondo redondo de 100-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-hidroxinaftalen-1-carbaldehído (1,72 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), etilo 2-(trifenilo-[5]-fosfanilo- dene)acetato (3,48 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), tolueno (50 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (23/77). Esto dio como resultado 970 mg (40%) de (2E)-3-(4- hidroxinaftaleno-1-ilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(4-hidroxinaphthalen-1-ilo)propanoato de etilo
[0334]
[0335] En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2E)-3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)prop-2-enoato de etilo (242 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), TsNHNH2 (0,744 g), NaOAc (0,41 g), éter de etilenglicoldimetilo (15 mL), agua (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 30 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2x10 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (16/84). Esto dio como resultado 194 mg (80%) de 3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)propanoato de etilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3: Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]naftaleno-1-¡lo)propano¡co
[0336]
[0337] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo siguiendo los pasos 5 y 6 usando 3-(4- hidroxiannaftaleno-1-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado en
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forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,65 (q, J1 = 15,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H22F3NO3S, 486,1 (M+H), encontrado 486,1.
Ejemplo 78
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-1-benzotiofeno-7-ilo)propanoico, Cpd 92
Paso 1: Ácido 2-h¡drox¡-2-(4-h¡drox¡-1-benzot¡ofeno-7-ilo)acét¡co
[0338]
[0339] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL y purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-benzotiofeno-4-ol (1,0 g, 6,32 mmol, 1,00 equiv, 95%), hidróxido de potasio (821 mg, 1,46 mmol, 2,20 equiv, 10%). Esto fue seguido por la adición de ácido 2-oxoacético (592 mg, 4,00 mmol, 1,20 equiv) a 0- 5°C con 30 min. Si es necesario, se agrega más ácido 2-oxoacético de modo que el pH de la solución al final de la adición sea 11,5. Después de agitarse durante 3 horas a 0-5°C. Se añadieron 20 ml de éter de metilo de terc-butilo a la mezcla de reacción seguido de solución de HCl (25%) en agua de modo que el pH era 7. La mezcla bifásica se filtró a través de Speedex, luego se añadió una solución de HCl (25%) en agua a la fase acuosa de manera que el pH fue 2,0. Después de la adición de éter de metilo de terc-butilo (3 x 20 mL), la fase orgánica se separó a 25°C y se añadieron 50 mL de acetonitrilo a la fase orgánica. A la solución resultante se añadió por porciones a 20-30°C, una solución de tributilamina (1,23 g, 1,00 equiv) en 20 ml de éter de metilo de terc-butilo bajo siembra con cristales del producto. La suspensión resultante se agitó durante la noche a 20-30°C y luego se separó por filtración. La torta del filtro se secó en un horno a 60°C. El resultado proporciona (1,0 g, 63%) de ácido 2-hidroxi-2-(4-hidroxi-1- benzotiofeno-7-ilo)acético como un sólido gris.
Paso 2: 4-h¡drox¡-1-benzot¡ofeno-7-carbaldehído
[0340]
[0341] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL y purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-hidroxi-2-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)acético (500 mg, 2,01 mmol, 1,00 equiv, 90%), Fe2(SO4)3 (750 mg, 1,88 mmol, 1,15 equiv), etanol (0,75 mL), ácido sulfúrico (0,4 N) (3,75 mL). La solución resultante se agitó durante 5 h a 55-60°C en un baño de aceite. Después de enfriarse a 25°C, se añadieron 15 mL de acetato de isopropilo y 5 mL de agua con agitación, luego se separó la fase orgánica y se diluyó la fase orgánica con 10 mL de agua (el pH fue 3) y luego se añadieron soluciones de NaOH (2N) gota a gota a 20°C hasta que se alcanzó un pH de 12-12,5. La fase orgánica se eliminó y a la fase acuosa se añadieron soluciones de H2SO4 (2N) hasta que el pH fue 4-4,5. El producto precipitó durante la adición. La suspensión se agitó durante la noche a 25°C, luego durante 1,2 h en un baño de hielo y luego se filtró. Esto dio como resultado 200 mg (53%) de 4-hidroxi-1- benzotiofeno-7-carbaldehído como un sólido gris.
Paso 3: (2E)-3-(4-h¡drox¡-1-benzot¡ofeno-7-¡lo)prop-2-enoato de et¡lo
[0342]
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[0343] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-carbaldehído (168 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv, 90%), acetato de etilo (trifenilfosforanilideno) (493 mg, 1,42 mmol, 1,50 equiv), tolueno (6 mL). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 120°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 5 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de cloruro de sodio (aq). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina desarrollada con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 8). Esto resultó en 200 mg (81%) de (2E)-3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)prop-2-enoato de etilo como un aceite marrón.
Paso 4: 3-(4-h¡droxi-1-benzot¡ofeno-7-¡lo)propanoato de etilo
[0344]
[0345] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2, se colocó (2E)-3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)prop-2-enoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv, 85%), carbono de paladio (100 mg), etanol (4 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina desarrollada con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (79%) de 3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7- ilo)propanoato de etilo en forma de aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-1-benzot¡ofeno-7-ilo)propano¡co
[0346]
[0347] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilo-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-1-benzotiofeno-7-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 12,25 (brs, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91-6,97 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60-2,73 (m, 4H), 1,15-1,23 (m, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H20F3NO3S2, 492,1 (M+H), encontrado 492,1
Ejemplo 79
Ácido 3-(7-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo)propanoico, Cpd 103
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Paso 1: 7-hidrox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carbaldehído
[0348]
[0349] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (3,0 g, 22,36 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (20 mL) y TiCU (7,66 g, 40,38 mmol, 1,80 equiv). Después de 5 minutos, dicloro(metoxi)metano (2,81 g, 24,44 mmol, 1,10 equiv) se añadió a 0°C en un baño de agua/hielo y la solución resultante se agitó durante 3 h a 0°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 25 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1x50 mL de H2O, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2,3). Esto dio como resultado 1,26 g (35%) de 7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-carbaldehído como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C10H10O2, 163,1 (M+H), encontrado 163,1.
Paso 2: (2E)-3-(7-h¡drox¡-2■3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-¡lo)prop-2-enoato de etilo
[0350]
[0351] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, bajo nitrógeno, se colocó una solución de 7-hidroxi-2,3-dihidro-1H- indeno-4-carbaldehído (115 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv) en tolueno. (4 mL), 2-(trifenilo-5-fosfanilideno)acetato de etilo (371 mg, 1,06 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó -5-durante 4 h a 120°C. La solución resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2,3). Esto dio como resultado 87,4 mg (53%) de (2E)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido blanco.
Paso 3: 3-(7-h¡drox¡-2■3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-¡lo)pronanoato de etilo
[0352]
[0353] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó una solución de (2E)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno- 4-ilo)prop-2-enoato de etilo (87,4 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) en etanol (4 mL) y paladio sobre carbono (80 mg). La mezcla se sometió entonces a una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 12 h a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 79,8 mg (91%) de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4- ilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: Ácido 3-(7-^^3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2■3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4- ilo)propanoico
[0354]
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[0355] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- etilo-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,32-337 (m, 4H), 2,81-2,91 (m, 4H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H24F3NO3S, 476,1 (M+H), encontrado 476,0.
Ejemplo 80
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 165
[0356]
[0357] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-cloro-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según PCT Solicitud WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,05 (s, 2H), 3,03 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 2,75 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,70 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 81
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 108
[0358]
[0359] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según a la solicitud pCt WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento para proporcionar el
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producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H)), 3,02 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,76 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,68 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,8 Hz, 3H).
Ejemplo 82
Ácido 3-(4-((3-(4-c- dorofenMo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)femlo)-2-metNpropanoico, Cpd 195
[0360]
[0361] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,04 (m, J = 7,1Hz, 1H), 2,80 (m, J = 6,8Hz, 1H), 2,75 (m, J = 7,0Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 83
Ácido 3-(4-((3-(4-doro-3-fluorofenMo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-3,5-difluorofemlo)-2-
metilpropanoico, Cpd 90
[0362]
[0363] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-cloro-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 84
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoico, Cpd 188
[0364]
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[0365] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2- fluoro-4-etilo-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,98 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,55 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 85
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-
metilpropanoico, Cpd 212
[0366]
[0367] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3- fluoro-4-etilo-benzamida después de los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H rMn (400 MHz, CDC l3) 8 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 1,29 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 86
Ácido 3-(4-((3-(2,4-difluorofenil)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 196
[0368]
[0369] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,4- difluorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 ,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 87
Ácido 2-(4-((3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)ciclopropanocarboxílico, Cpd 205
[0370]
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[0371] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4- clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 2-(4-hidroxifenilo)cidopropanocarboxilato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,85 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 88
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(tetrahidrofuran-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 214
[0372]
[0373] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Paso 5-6 usando tetrahidrofuran-3-carboxamida y el agente de acoplamiento de 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 6,92-6,95 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,85-4,17 (m, 5 H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,272,39 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H16F5NO4S, 438,1 [M+H], encontrado 438,1.
Ejemplo 89
Ácido 3-(4-[[5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 200 Paso 1: etilo 4.4-difluoropent-2-inoato
[0374]
[0375] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-oxopent-2-inoato de etilo (420 mg, 3,00 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL), la solución se enfrió a 0°C. Se añadieron DAST (2,415 g, 14,98 mmol, 5,00 equiv) y etanol (13,8 mg, 0,30 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente al agua/hielo para romper el DAST. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,37 g (crudo) de 4,4-difluoropent-2-inoato de etilo como aceite naranja. El crudo podría usarse directamente para la siguiente etapa de reacción.
Paso 2: 5-(1.1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
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[0377] En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 5-(4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (227 mg, 1,10 mmol, 1,00 equiv), etilo 4,4-difluoropent-2-inoato (357 mg, 2,20 mmol, 2,01 equiv), 1,3-diclorobenceno (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 0,191 g (54%) de 5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)- 1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite naranja.
Paso 3: [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol
[0378]
[0379] En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (191 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv), tolueno (3 mL). Esto fue seguido por la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (1,67 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo, luego se inactivó mediante la adición de 10 mL de agua y 10 mL de NH4CL La solución resultante se extrajo con 4x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC. Esto dio como resultado 32 mg (19%) de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido naranja. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C14H15F2NOS, 284,1 (M+H), encontró 284,1.
Paso 4: Metanosulfonato de r5-(1.1-d¡fluoroet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1met¡lo
[0380]
[0381] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol (32 mg, 0,11). mmol, 1,00 equiv), diclorometano (2 mL), MsCl (0,0258 g), trietilamina (34,2 mg, 0,34 mmol, 2,99 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 28°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción luego se inactivó mediante la adición de 10 mL de agua, se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,061 g (crudo) de metanosulfonato de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2- tiazol-4-ilo]metilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17F2NO3S2, 362,4 (M+H), encontrado 362,4.
Paso 5: Ác¡do 3-(4-[[5-(1.1-d¡fluoroet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
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[0383] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15.2Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (t, J = 18,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H27F2NO3S, 460,2 (M+H), encontrado 460,2.
Ejemplo 90
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 192 Paso 1: 4, 4, 5, 5, 5-pentafluoro-3-oxo-2-(tr¡fen¡lo-[5]-fosfan¡l¡deno)pentanoato de etilo
[0384]
[0385] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 250-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó bromuro de (2-etoxi-2-oxoetilo)trifenilfosfonio (17,16 g, 39,97 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (100 mL). La solución se enfrió a 0°C en el baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (8,888 g, 87,83 mmol, 2,20 equiv) gota a gota y se agitó a esta temperatura, se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió pentafluoropropanoílo de 2,2,3,3,3-pentafluoropropatoato (13,64 g, 43,99 mmol, 1,10 equiv) gota a gota y se agitó durante otras 2 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con THF frío, se recogieron la fase orgánica y se concentraron. Se añadieron 100 mL de agua destilada al residuo y se agitó violentamente. El sólido blanco apareció. Filtrado y secado bajo el vacío. Esto dio como resultado 14,4 g (73%) de 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2- (trifenilo-[5]-fosfaniliden)pentanoato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C25H20F5O3P, 495,4 (M+H), encontrado 495,4.
Paso 2: 4.4.5.5.5-pentafluoropent-2-inoato de etilo
[0386]
C2F5...=...COOEt
[0387] En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se colocó 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2-(trifenilo-[5]- fosfanilideno)pentanoato de etilo (7,4 g, 14,97 mmol, 1,00 equiv). Se termolizó a presión reducida (0,1 ~ 10 torr). Una vez que la olla de destilación llegó a 140°C, el fosforano sólido comenzó a fundirse y la evolución de acetileno. La mezcla se calentó a 220 ~ 240°C y el acetileno se recogió en el baño de etanol-nitrógeno líquido. Esto dio como resultado 0,6 g (19%) de 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-inoato de etilo como aceite naranja.
Paso 3: 3-(4-etilfenilo)-5-(perfluoroetilo)isotiazol-4-carboxilato de etilo
[0388]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EtOOC
[0389] En un tubo sellado de 10-mL, se colocó 5-(4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (155 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv), etilo 4,4, 5,5,5-pentafluoropent-2-inoato (250 mg, 1,16 mmol, 1,55 equiv), 1,3-diclorobenceno (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:19). El resultado fue una mezcla del producto 0,192 g como el aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H14F5NO2S, 380,3 (M+H), encontrado 380,3.
Paso 4: 3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
[0390]
[0391] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (180 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv), tolueno (10 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (1,35 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a 30°C de forma natural y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua a 0°C, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC. Esto dio como resultado 0,108 g (67%) de [3- (4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H12F5NOS, 338,3 (M+H), encontrado 338,3.
Paso 5: Metanosulfonato de [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(pentafluoroet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metilo
[0392]
[0393] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol (108 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv)), diclorometano (10 mL). La solución se enfrió a 0°C. MsCl (73 mg, 0,64 mmol, 2,00 equiv) y trietilamina (0,097 g, 0,96 mmol, 3,00 equiv) se añadieron gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,150 g (bruto) de metanosulfonato de [3-(4-etilo-fenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo como un sólido blanco. Y podría usarse para el próximo paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H14F5NO3S2, 416,4 (M+H), encontrado 416,4.
Paso 6: Acido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(pentafluoroet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡metilfen¡lo)propano¡co
[0394]
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
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65
[0395] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente a los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15,3 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H24F5NO3S, 514,1 (M+H), encontrado 514,1.
Ejemplo 91
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 179 Paso 1: 4.5-dietilo 3-(4-clorofenilo)-1.2-tiazol-4.5-dicarboxilato
[0396]
[0397] En un tubo sellado de 150-mL, se colocó 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (2 g, 9,65 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dietilo but-2-inedioato (3,29 g, 19,33 mmol, 2,00 equiv), 1,3-diclorobenceno (30 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 148°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g (31%) de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxilato de 4,5-dietilo como un aceite marrón.
Paso 2: Ácido 3-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4.5-d¡carboxíl¡co
[0398]
[0399] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 4,5-dietilo 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol- 4,5-dicarboxilato (3,28 g, 9,84 mmol, 1,00 equiv) en etanol (20 mL) y una solución de hidróxido de sodio (2,36 g,
59,00 mmol, 6,00 equiv) en agua (20 mL). La solución resultante se agitó durante 2,5 ha 90°C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1x10 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,86 g (69%) de ácido 3-(4- clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxílico como un sólido amarillo.
Paso 3: Ácido 3-(4-clorofen¡lo)-1■2-t¡azol-4-carboxíl¡co
5
10
15
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[0401] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó ácido 3-(4-clorofenilo)-1, 2-tiazol-4,5-dicarboxílico (1,8697 g, 6,74 mmol, 1,00 equiv), 1,2-diclorobenceno (20 mL). La solución resultante se agitó durante 20 min a 200°C. La mezcla resultante se concentró, y luego se añadieron 30 mL de éter de petróleo lentamente cuando estaba caliente. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con éter de petróleo. Esto dio como resultado 1,35 g (86%) de ácido 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(4-clorofenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0402]
[0403] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó etanol (10 mL), cloruro de tionilo (440 mg, 3,70 mmol,
1,00 equiv), ácido 3-(4-clorofenilo)-1, 2-tiazol-4-carboxílico (860 mg, 3,69 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 h a 90°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío y se recogió en 150 mL de diclorometano, se lavó con 1x30 mL de salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,72 g (75%) de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón.
Paso 5: Metanosulfonato de (3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo
[0404]
[0405] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 después de los Pasos 4 y 5 por reducción de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo seguido de mesilación para proporcionar el producto deseado como un aceite blanquecino.
Paso 6: Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxh-3.5-difluorofenilo)propanoico
[0406]
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10
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65
[0407] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente al Paso 5-6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-dorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro)-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,76 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 92
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co. Cpd 166
[0408]
[0409] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2) de etilo. 3-dimetilfenilo)propano seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 93
Ác¡do 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 189
[0410]
[0411] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoto de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 8,88 (s, 2H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,84 (m, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,68 (m, 2 H).
Ejemplo 94
Ác¡do 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluoro-2-met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 231
[0412]
[0413] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro-4- hidroxi-3-metilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido
5
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no blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,76 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,14 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 95
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 170
[0414]
[0415] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi- 2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 1H), 7,60 (abq, J = 10,5, 4,5 Hz, 4H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 96
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 169
[0416]
[0417] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,76 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 97
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 187
[0418]
[0419] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 8,85 (s, 1H), 7,62 (s, 4H), 6,87 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,12(s), 2H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 1H).
5
10
15
20
25
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65
Ejemplo 98
Ácido 3-(4-((3-(4-etinilfenil)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 161
[0420]
[0421] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-etinilfenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,45 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21 (s), 2H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 99
Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiofeno-2-No)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-dimetNfenNo)propanoico, Cpd 204
[0422]
[0423] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 siguiente a los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4- hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como una solución blanquecina. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,70 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,96 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 100
Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiofen-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 226
[0424]
[0425] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después del Paso 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4- hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,75 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,24 (s, 2 H), 2,98 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 101
Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 202
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0427] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después del Paso 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-dorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3, 5- difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 M Hz, CDCls) 8 8,71 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J =
7,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
Ejemplo 102
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-metilisotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 119
[0428]
[0429] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después del Paso 5 y 6 mediante acoplamiento ((3-(4-clorofenilo)-5-metilisotiazol-4-ilo)metanol y 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,90 (m, J = 5,6 Hz, 1H), 6,72 (m, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 103
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 64 Paso 1: 3-(4-et¡lfen¡lo-5-vodo-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0430]
[0431] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (15 mL). Esto fue seguido por la adición de bis(propano-2-ilo)amina (1,34 g, 13,24 mmol, 1,50 equiv). La mezcla se enfrió a -78°C. A esto se añadió n-BuLi (2,5 M) (5,28 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. A la mezcla se añadió una solución de 3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,3 g, 8,80 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. A la mezcla se añadió una solución de I2 (3,35 g, 13,19 mmol, 1,50 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 40 minutos a -78°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 80 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,1 g (62%) de 3-(4-
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etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite rojo.
Paso 2: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0432]
[0433] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametilo-2-(prop-1-en-2-ilo)-1,3,2-dioxaborolano (130,24 mg, 0,78 mmol, 1,50 equiv), carbonato de sodio (164,34 mg, 1,55 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (37.82 mg, 0,05 mmol, 0,10 equiv), DME/H2O (6 mL). La solución resultante se agitó durante 16 ha 95°C en un baño de aceite en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se extrajo con 150 mL de diclorometano. La capa orgánica se lavó con 1x30 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 287,4 mg de 3-(4-etilfenilo)-5- (prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H19NO2S, 302,4 (M+H), encontrado 302,4.
Paso 3: [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0434]
[0435] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato (280 mg, 0,93 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (6 mL). Se añadió DIBAL-H (1,32 g, 2,50 equiv) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a -78°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 200 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1x30 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por el método de TLC con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1). Esto dio como resultado 305,3 mg (crudo) de [3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NOS, 260,4 (M+h), encontrado 260,4.
Paso 4: 4-(cloromet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)¡sot¡azol
[0436]
[0437] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó una solución de [3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2- tiazol-4-ilo]metanol (305,3 mg, 1,18 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (15 mL), MsCl (268,8 mg, 2,00 equiv), trietilamina (297,6 mg, 2,94 mmol, 2,50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 40 minutos a 25°C. Se agregaron 10,0 mL de agua a la mezcla. La fase orgánica se separó y se lavó con 10,0 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se usó en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-^H-^ClNS, 278,8 (M+H), encontrado 278,8.
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Paso 5: Etilo 3-(4-rr3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato
[0438]
[0439] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó una solución de 4-(clorometilo)-3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1- en-2-ilo)-1,2-tiazol (326,5 mg, 1,18 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (6 mL), carbonato de potasio (488,0 mg, 3,53 mmol, 3,00 equiv), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (392,5 mg, 1,77 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C y se añadieron a la mezcla 30 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con 3x10 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por el método de TLC con éter de petróleo/acetato de etilo (6:1). Esto dio como resultado 111,3 mg (20%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]etilo]metoxi]-2,3- dimetilfenilo)propanoato como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H33NO3S, 464,6 (M+H), encontrado 464,6.
Paso 6: 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de et¡lo
[0440]
[0441] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó una solución de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)- 1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato (76,3 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv) en etanol (5 mL) y paladio sobre carbono (10%, 76 mg). La mezcla se sometió entonces a una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 12 h a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 73,1 mg (95%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2 de etilo, 3-dimetilfenilo)propanoato como aceite blanco.
Paso 7: Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0442]
[0443] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4- ilo]]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato (73,1 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv), LiOH (73 mg, 3,05 mmol, 19,42 equiv), tetrahidrofurano/H2O (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C. La solución resultante se
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concentró. El valor de pH del residuo se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno 1M. La solución resultante se extrajo con 3x40 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo fue purificado por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (1-Waters 2767-5): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19*100 mm; fase móvil, agua y CH3CN (30% CH3CN hasta 90% en 10 min, hasta 100% en 2 min, hasta 30% en 2 min; detector, UV 220 y 254 nm. Esto dio como resultado 3,4 mg (5%) de ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2- ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico como un sólido blanco 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,44-3,53 (m, 1H), 2,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2,24), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C26H31NO3S, 438,2 (M+H), encontrado 438,2.
Ejemplo 104
Ácido 3-(4-[[5-etilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 217
Paso 1: 4-(clorometilo)-3-(4-etilfenilo)-5-vinilisotiazol
[0444]
[0445] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiente al Paso 2 mediante el acoplamiento de Stille de 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo y tributilo(vinilo)stanano para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H14CINS, 264,1 (M-H), encontrado 264,1.
Paso 2: 3-(4-[[5-etenilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo
[0446]
[0447] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del Paso 5 mediante el acoplamiento de 4-(clorometilo)-3-(4-etilfenilo)-5-vinilisotiazol con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H31NO3S, 450,2 (M-H), encontrado 450,2.
Paso 3: 3-(4-rr5-etilo-3-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoato de etilo
[0448]
[0449] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del
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Paso 6 por hidrogenación de 3-(4-[[5-etenilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-etilo]ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato para dar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H33NO3S, 452,2 (M-H), encontrado 452,2.
Paso 4: Ácido 3-(4-IT5-etMo-3-(4-etMfenMo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metoxn-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0450]
[0451] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[5-etilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-etilo]ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,92 (t, J =
8,1 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H29NO3S, 424,2 (M-H), encontrado 424,2.
Ejemplo 105
Ác¡do 3-(4-[[5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 149 Paso 1: 5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo
[0452]
[0453] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv), ácido ciclopropilrotónico (100 mg, 1,16 mmol, 1,50 equiv), carbonato de sodio (246 mg, 2,32 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (56,7 mg, 0,08 mmol, 0,10 equiv), éter de etilenglicoldimetilo (6 mL), agua (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 95°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 90 mg (39%) de 5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 4-(cloromet¡lo)-5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol
[0454]
[0455] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiendo los
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pasos 3 y 4 por reducción de 5-cidopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo y luego cloración para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 3: Ácido 3-(4-rr5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0456]
[0457] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiendo los pasos 5 y 7 mediante el acoplamiento de 4-(clorometilo)-5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8, 4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,6, 15,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,27 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,20-1,28 (m, 5H), 0,88-0,87 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H29NO3S, 436,2 (M+H), encontrado 436,2.
Ejemplo 106
Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fen¡lo-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 233 Paso 1: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo
[0458]
[0459] En un matraz de fondo redondo de 8-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó dimetiléter de etilenglicol (2 mL), agua (1 mL), 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), ácido fenilborónico (18,9 mg, 0,16 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (5,2 mg, 0,01 mmol, 0,06 equiv), carbonato sódico (41 mg, 0,39 mmol, 3,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 56 mg de 3-(4-etilfenilo)-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H19NO2S, 338,1 (M+H), encontrado 338,1.
Paso 2: Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fen¡lo-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2■3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
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[0461] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 2-6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-fenilisotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4)- hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58-7,59 (m, 2H), 7,42 (t, J = 3,0 Hz, 3H), 7,22 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C29H29NO3S, 472,2 (M+H), encontrado 472,2.
Ejemplo 107
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 228 Paso 1: 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0462]
[0463] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó N,N-dimetilformamida (8 mL), Cul (391 mg, 2,05 mmol, 1,99 equiv), 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), metanosulfonato sódico (421,7 mg, 4,13 mmol, 4,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 170 mg (48%) de 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NO4S2, 340,1 (M+H), encontrado 340,1.
Paso 2: 3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1.2-tiazol-4-carboxilato de metilo
[0464]
[0465] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1,2- tiazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), metanol (15 mL), MeONa (119,47 mg, 5,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 h a 70°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 2x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 141,4 mg (en bruto) de 3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo como un aceite blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NO3S, 292,1 (M+H), encontrado 292,1.
Paso 3: Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-metox¡-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡metilfen¡lo)propano¡co
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[0467] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 2 a 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-metoxisotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4- hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15,2 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H27NO4S, 426,2 (M+H), encontrado 426,2.
Ejemplo 108
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 105
[0468]
[0469] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoato (74 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv) (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 5, por acoplamiento (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3- (3-fluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo), tetrahidrofurano (1,5 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LiOH (74 mg, 3,09 mmol, 20,69 equiv) en agua (1,5 mL) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se empleó cloruro de hidrógeno (2N) para ajustar el pH a 1. Los sólidos se recogieron por filtración. El producto bruto (35 mg) se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (1 de agua 2767-16): columna, SunFire Prep C18 5um, 19*150 nm; fase móvil, agua con ácido trifluoroacético al 0,05% y CH3CN (70% de CH3CN hasta 90% en 7,0 min, hasta 100% en 2,0 min, hasta 70% en 2,0 min); Detector, 254 nm. Esto dio como resultado 3,4 mg (5%) de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3-fluorofenilo)-2- metilpropanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300Hz, CD3OD): 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92-7,03 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 2,89-2,97 (m, 1H), 2,62 - 2,75 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 3,3 Hz, 3H). 19F RMN (300Hz, CD3OD): 8 -56,57, -76,95, - 135,59. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21,5F5,5NO4S, 468,1 (M-0,5CFaCOOH+H), encontrado 468,1.
Ejemplo 109
Ácido 3-(4-[[3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 195
[0470]
5
10
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40
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50
55
60
65
[0471] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilo-propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido fuera de la corriente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 454,0 (M-h), encontrado 454,0.
Ejemplo 110
Ácido 2-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)ciclopropano-1-
carboxílico, Cpd 163
Paso 1: (2Z)-3-(3.5-d¡fluoro-4-hidrox¡phenvl)prop-2-enoato de etilo
[0472]
[0473] En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-2,6-difluorofenol (6,3 g, 30,15 mmol, 1,00 equiv), prop-2-enoato de etilo (17,2 g, 171,80 mmol, 5,70 equiv), P(Tolilo)3 (18,24 g), DIEA(11,6 g, 89,76 mmol, 2,98 equiv), PdCh (0,531 g), N,N-dimetilformamida (100 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6 g (79%) de (2Z)-3-(3, 5-difluoro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H10F2O3, 229,1 (M+H), encontrado 229,1.
Paso 2: 2-(3.5-difluoro-4-hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
[0474]
[0475] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 3-metilo-1-nitro-3-nitrosoguanidina
5
10
15
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50
55
60
65
(1,25 g, 8,50 mmol, 6,80 equiv) en éter (19 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de hidróxido de potasio (1,57 g, 27,98 mmol, 22,40 equiv) en agua (2,5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La mezcla se agitó a 0 grados durante 2 minutos, se preparó el diazometano. La fase de éter se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se usó para la reacción directamente. Matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó (2E)-3-(3,5- difluoro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (285 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv), Pd(OAc)2 (47 mg, 0,21 mmol, 0,17 equiv), éter (12 mL). La mezcla se enfrió a 0°C, la solución en éter de diazometano que se obtuvo arriba se añadió gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se detuvo luego mediante la adición de ácido acético. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (39%) de 2-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H12F2O3, 243,1 (M+H), encontrado 243,1.
Paso 3: Ácido 2-(4-IT3-(4-etMfenMo)-5-(tr¡fluorometMo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metoxn-3.5-d¡fluorofen¡lo)c¡clopropano-
1-carboxílico
[0476]
[0477] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y el 2-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo seguido de hidrólisis es para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,63-6,71 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 1,64-1,89 (m, 2H), 1,29 - 1,37 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18F5NO3S, 482,1 [M-H], encontrado 482,1.
Ejemplo 111
3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 100
[0478]
[0479] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (2 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LAH (7,5 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (1 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto (90 mg) se purificó mediante Flash- Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C-is; fase móvil, TFA/ACN al 0,05% = 4/1 que aumenta a TFA/ACN al 0,05% = 0/1 en 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 28,9 mg (32%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,79 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15CF5NO2S, 464,0 (M+H), encontrado 464,0.
Ejemplo 112
3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 132
5
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55
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65
[0481] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,71 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,45 (br, s, 1H).
Ejemplo 113
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 139
[0482]
[0483] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDQ3) 8 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,71 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,87 (m, J = 9,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J) = 9,1 Hz, 3H).
Ejemplo 114
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 135
[0484]
[0485] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,14 (s, 2 H), 3,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 1,52 (br, s, 1H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 115
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)propano-1-ol, Cpd 63
[0486]
[0487] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 por reducción de LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metox-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,88 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (br, s, 1H).
Ejemplo 116
3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propano-1-ol, Cpd 223
[0488]
[0489] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante
reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-
metilfenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 2 H), 3,62 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (br, s, 1 H).
Ejemplo 117
3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propano-1-ol, Cpd 234
[0490]
[0491] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,77-1,81 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F5NO3S, 460,1 (M+H), encontrado 460,1.
Ejemplo 118
3-(3,5-difluoro-4-[[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propano-1-ol, Cpd
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65
[0493] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 110 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-trifluoro de etilo (trifluoro)metilo)isotiazol-4- ilo)metoxi)fenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,57 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,80 - 1,85 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H17F5N2O3S, 461,1 (M+H), encontrado 461,1.
Ejemplo 119
3-(4-[[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-Mo)-5-(trifluorometNo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpd 93
[0494]
[0495] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante
reducción con LAH de 3-(4-((3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 474,1 (M+H), encontrado 474,1.
Ejemplo 120
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 238
[0496]
[0497] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (m, 1H), 3,70 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,52 (brs, s, 1H), 1,27 (t, J = 9,5 Hz, 3H).
5
10
15
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65
Ejemplo 121
3-(4-[[3-ciclopentNo-5-(trifluorometNo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpd 141
[0498]
[0499] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,39 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 3H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 1,70 - 1,95 (m, 8 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H20F5NO2S, 422,1 (M+H), encontrado 422,1.
Ejemplo 122
3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropano-1-ol, Cpd 230
[0500]
[0501] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2- metilpropanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCh): 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,33-3,41 (m, 2H), 2,76 (dd, J1 = 5,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 0,89 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF5NO2S, 478,1 (M+H), encontrado 478,1.
Ejemplo 123
3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropano-1-ol, Cpd 216
[0502]
[0503] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotriazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2- metilpropanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,71 (d, J
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
= 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71-2,79 (m, 3H), 2,30-2,36 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F5NO2S, 472,2 (M+H), encontrado 472,2.
Ejemplo 124
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo) acrílico, Cpd 201
[0504]
[0505] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 por hidrólisis de (E)-etilo 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)acrilato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,38 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H).
Ejemplo 125
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofemlo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-difluorofemlo) acrílico, Cpd 240
[0506]
[0507] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-3-(2,3-difluoro- 4-hidroxifenilo)acrilato de etilo luego hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).
Ejemplo 126
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo) acrílico, Cpd 244
[0508]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0509] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de (3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-etilo 3-(2,3- dimetilo-4-hidroxifenilo)acrilato luego se hidroliza para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Ejemplo 127
Ácido 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpd 101 Paso 1: 2-(fenilmetilideno)propanedinitrilo
[0510]
[0511] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocaron benzaldehído (4 g, 37,69 mmol, 1,00 equiv), propandinitrilo (3,3 g, 49,95 mmol, 1,30 equiv), n-butanol (10 mL), piperidina (1 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 1x33 mL de H2O/EtOH (10/1). Los sólidos se recogieron por filtración. El sólido se secó en un horno. Esto dio como resultado 4,2 g (69%) de 2-(fenilmetilideno)propandinitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-carbonitr¡lo
[0512]
[0513] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(fenilmetilideno)propandinitrilo (1,5 g, 9,24 mmol, 1,00 equiv, 95%), S2Cl2 (5,3 g, 39,26 mmol, 4,00 equiv), piridina (76,9 mg, 0,97 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 145°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 700 mg (33%) de 3-cloro-5-fenilo-1,2- tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 3: Ácido 3-cloro-5-fen¡lo-1■2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0514]
[0515] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (700 mg, 3,01 mmol, 1,00 equiv, 95%), con H2SO4 (4 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 135°C en un baño de aceite. Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (318 mg, 4,61 mmol, 1,45 equiv) en agua (15 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 0,5 horas adicionales mientras que se mantenía la temperatura a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x50 mL de hidróxido sódico/H2O (10%). La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a 3 con 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (66%) de ácido 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4- carboxílico como un sólido blanco.
Paso 4: (3-cloro-5-fen¡lo-1■2-t¡azol-4-¡lo)metanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0517] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-doro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carboxílico (500 mg, 1,88 mmol, 1,00 equiv, 90%), clorobenceno (2 mL), BH3 (3,1 mL, 3,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 50°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de bicarbonato de sodio/H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 80 mg (18%) de (3- cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metanol como un sólido blanco.
Paso 5: 3-cloro-4-(cloromet¡lo)-5-fen¡lo-1.2-t¡azol
[0518]
[0519] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó (3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metanol (80 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv, 97%), MsCl (81,6 mg, 0,72 mmol, 2,00 equiv), TEA (107,7 mg, 1,06 mmol, 3,00 equiv), diclorometano (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 85 mg (96%) de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-fenilo-1,2-tiazol como un aceite amarillo.
Paso 6: 3-[4-[(3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo)metoxn-2.3-d¡met¡lfen¡lo]propanoato de etilo
[0520]
[0521] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-cloro-4-(clorometilo)-5-fenilo-1,2-tiazol (70 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv, 95%), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (95 mg, 0,41 mmol, 1,50 equiv, 97%), CS2CO3 (282 mg, 0,84 mmol, 3,00 equiv, 97%), N,N-dimetilformamida (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 90 mg (75%) de 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H24CNO3S, 430,1 (M+H), encontrado 430,1.
Paso 7: Ác¡do 3-[4-[(3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo)metoxn-2.3-d¡met¡lfen¡lo]propano¡co
[0522]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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55
60
65
[0523] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3- dimetilfenilo]propanoato de etilo (105 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv, 90%), una solución de LiOH (105 mg, 4,38 mmol, 19,95 equiv) en agua (1 mL), tetrahidrofurano (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recolectaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío, se lavó con n-hexano. Esto dio como resultado 37 mg (41%) de ácido 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3- dimetilfenilo]propanoico como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,52-7,56 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH20ClNO3S, 402,0 (M+H), encontrado 402,0.
Ejemplo 128
Ácido 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 158 Paso 1: Metanosulfonato de [3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]met¡lo
[0524]
[0525] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 126 siguiendo los Pasos 1-5 usando 4-etilo benzaldehído como material de partida para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de et¡lo
[0526]
[0527] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 6 de acoplamiento metanosulfonato de [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y etilo 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 3: 3-(4-rr5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de et¡lo
[0528]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0529] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2, se colocó 3-(4-[[3-doro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (60 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv, 90%), carbono de paladio (60 mg), etanol (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. El filtro estaba concentrado. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 20 mg (36%) de 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]- 2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro.
Paso 4: Ácido 3-(4-[[5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0530]
[0531] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 7,8, 15,3 Hz, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H25NO3S, 396,2 (M+H), encontrado 396,2.
Ejemplo 129
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 85
[0532]
[0533] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 por hidrólisis de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H rMn (400 MHz, CD3OD) 8 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 7,6, 15,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H24ClNO3S, 430,1 (M+H), encontrado 430,1.
Ejemplo 130
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 66
[0534]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0535] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 6 y 7 mediante el acoplamiento de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-etilfenilo)isotiazol y 3-(4-hidroxi-etilo-2,3- difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,5, 15,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18CF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,1.
Ejemplo 131
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 124 Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
[0536]
[0537] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (20 mg, 0,05 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (16 mg, 0,07 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (25 mg, 0,18 mmol, 3,00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre la TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15). Esto dio como resultado 20 mg (71%) de 3-(4-[[3-cloro-5- (4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluoropenilo de etilo)propanoato como aceite incoloro.
Paso 2: Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0538]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0539] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo (20 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv, 90%), TFA (0,5 mL), CH2CI2 (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (2 mL) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, SunFire Prep C18, 5 |jm, 19x100 mm; fase móvil, agua de 0,05% de TFA y CH3CN (40% de CH3CN hasta 100% en 6 min, retención 100% en 2 min, hasta 40% en 0,1 min, retención 40% en 1,9 min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto dio como resultado 10 mg (59%) de ácido 3-(4-[[3- cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,2, 15,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18CF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,2.
Ejemplo 132
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 85
[0540]
[0541] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-etilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C23H24ClNO3S: 429,1,431,1.
Ejemplo 133
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-fluorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 154
[0542]
[0543] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-fluorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 7,56-7,61 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,07 (s, 1 H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C21H19CFNO3S : 420,1 (M+H), encontrado 420,1.
Ejemplo 134
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-propilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 218
[0544]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0545] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente a los Pasos 1-7 usando 4-n-propilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,51 - 1,63 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H26ClNOaS, 444,1 (M+H), encontrado 444,1.
Ejemplo 135
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 186 Paso 1: 2-(2.4-ditia-1.5-disodapentano-3-ilideno)propanedinitrilo
[0546]
NaS. -SNa
NC CN
[0547] En un vaso de precipitados de plástico de 2500 ml, se colocó hidróxido de sodio (80 g, 2,00 mol, 2,00 equiv), etanol (900 mL). Esto fue seguido por la adición de propandinitrilo (66 g, 999.07 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 10-15°C. A esto se añadió metanoditiona (76 g, 998,15 mmol, 1,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con EtOH (50 mL *3). El sólido se secó en un horno. Esto dio como resultado 120 g (65%) de 2-(2,4-ditia-1,5-disodapentano-3- ilideno)propandinitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Dicloro-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
[0548]
[0549] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 2-(2,4-ditia-1,5-disodapentano-3-ilideno)propanedinitrilo (40 g, 214,86 mmol,
1,00 equiv) en CCU (300 mL). A lo anterior se introdujo Ch(g). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. Los sólidos se filtraron, se lavaron con 3x50 mL de DCM. La fase de DCM se combinó y se concentró. Esto dio como resultado 3,5 g (crudo) de dicloro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un aceite marrón.
Paso 3: 3.5-dicloroisotiazol-4-carboxamida
[0550]
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[0551] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó didoro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (3,7 g, 20,67 mmol, 1,00 equiv), ácido sulfúrico (15 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C. La solución se usó para el siguiente paso directamente.
Paso 4: Ácido d¡cloro-1.2-t¡azol-4-carboxílico
[0552]
[0553] Se añadió NaNO2 (1 g, 14,49 mmol, 1,13 equiv), agua (30 mL), dicloro-1,2-tiazol-4-carboxamida (2 g, 10,15 mmol, 1,00 equiv) a la solución de ácido sulfúrico de 3, 5-dicloroisotiazol-4-carboxamida. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se extrajo con 3x30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 400 mg (crudo) de ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido marrón.
Paso 5: 3, 5-dicloro-1.2-tiazol-4-carboxilato de metilo
[0554]
[0555] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico (400 mg, 2,02 mmol, 1,00 equiv), metanol (10 mL), ácido sulfúrico (2 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (5:100). Esto dio como resultado 350 mg (82%) de 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 6: 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de metilo
[0556]
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[0557] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3,5-didoro-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo (300 mg, 1,41 mmol, 1,00 equiv) en Tol (5 mL), ácido (4-metoxifenilo)borónico (270 mg, 1,78 mmol, 1,26 equiv), Pd(OAc)2 (17 mg, 0,08 mmol, 0,05 equiv), KF (260 mg), 18-Corona-6 (180 mg, 0,68 mmol, 0,48 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:19). Esto dio como resultado 330 mg (74%) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2- tiazol-4-carboxilato de metilo como un cristal blanco.
Paso 7: [3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0558]
[0559] En un matraz de fondo redondo de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó metilo 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato (450 mg, 1,59 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (25 mL). Esto fue seguido por la adición de LAH (90 mg, 2,37 mmol, 1,50 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80). Esto dio como resultado 223 mg (55%) de [3- cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo claro.
Paso 8: 3-cloro-4-(cloromet¡lo)-5-(4-metox¡fenilo)-1.2-t¡azol
[0560]
[0561] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (223 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), TEA (261 mg, 2,58 mmol, 2,96 equivalentes). Esto fue seguido de la adición de MsCl (200 mg) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 40 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de agua. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 430 mg (crudo) de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol como un aceite amarillo.
Paso 9: Ác¡do 3-(4-rr3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0562]
[0563] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del
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Paso 6 y 7 mediante el acoplamiento de 3-doro-4-(dorometilo)-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN: (300 MHz, CDCla) 8: 7,502 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 6,784 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,925 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22ClNO4S, 430,1 (M-H), encontrado 430,1.
Ejemplo 136
Ácido 3-[4-([3-cloro-5-[4-(trifluorometilo)fenilo]-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpd 112
[0564]
[0565] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 4-trifluorometilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H-igClF3NO3S, 470,1 (M+H), encontrado 470,1.
Ejemplo 137
Ácido 3-(4-[[5-(4-doro-2-fluorofenMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-2,3-dimetNfemlo)propanoico, Cpd 122
[0566]
[0567] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H- RMN (300MHz, CD3OD) 8 7,30-7,44 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18C12FNO3S, 455,0 (M+H), encontrado 455,0.
Ejemplo 138
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(3-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 156
[0568]
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[0569] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 3-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,44-7,55 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19C12NO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 139
Ácido 3-(4-[[3-doro-5-(2-dorofemlo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-2,3-dimetNfemlo)propanoico, Cpd 104
[0570]
[0571] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 2-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 7,57-7,59 (m 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19C12NO3S, 436,0 (M+H), encontrado 435,9.
Ejemplo 140
Ácido 3-(4-[[3-doro-5-(4-dorofemlo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-2,3-dimetNfemlo)propanoico, Cpd 88
[0572]
[0573] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado es un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,53 (s, 4H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H-,9Cl2NO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 141
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-dorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 72
[0574]
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[0575] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 2-fluror-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 7,56 (s, 4H), 6,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21FO5, 444,0 (M+H), encontrado 444,0.
Ejemplo 142
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 75 Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.6-d¡fluorofen¡lo)propanoato de terc-butilo
[0576]
[0577] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv, 90%), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de terc-butilo (46 mg, 0,18 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (61 mg, 0,44 mmol, 3,00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de salmuera. El residuo se aplicó sobre la TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 60 mg (81%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,6- difluorofenilo)propanoato de terc-butilo como aceite incoloro.
Paso 2: Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0578]
[0579] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol de terc-butilo]-3,5-difluorofenilo)propanoato (50 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv, 90%), CF3COOH (0,4 mL), diclorometano (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 2x5 mL de metanol. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 3,8 mg (9%) de ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-t -hiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,56 (s, 4H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H13C12F2NO3S, 444,0 (M+H), encontrado 444,0.
Ejemplo 143
Ác¡do 3-(4-((3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3,5-tr¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 111
[0580]
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[0581] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-etilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(2,3,5-trifluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo. para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,76 (m, J = 4,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H17CF3NO3S: 455.1,457,1.
Ejemplo 144
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 77
[0582]
[0583] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-metilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,80 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15CF3NO3S, 442.0 [M+H], encontrado 442,0.
Ejemplo 145
Ácido 3-(4-((3-doro-5-(4-cloro-2-fluorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 114
[0584]
[0585] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,31-7,45 (m, 3H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C-igH-^ChFaNOaS, 462,0 [M+H], encontrado 462,0.
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Ejemplo 146
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 245
[0586]
[0587] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 4-metoxibenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 ppm 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C20H16CF2NO4S: 440,0 (M+H), encontrado 440,0.
Ejemplo 147
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 97
[0588]
[0589] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 4-metoxibenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C20H16CF2NO4S: 440,0 (M+H), encontrado 440,0.
Ejemplo 148
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 175
[0590]
[0591] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo el
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Paso 1-7 mediante el uso de 2-fluoro-4-metilbenzaldehído como material de partida y acoplado con acetato de 3-(n
2-trifluorometilo-4-hidroxifenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16CF4NO3S, 472,1 (M-H), encontrado 472,1.
Ejemplo 149
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 193
Paso 1: 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0592]
[0593] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 2-[(2-metilfenilo)metilideno]propandinitrilo (9,8 g, 58,27 mmol, 1,00 equiv), S2O2 (39 g), piridina (458 mg, 5,79 mmol), 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 140°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de agua. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (6/94). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2 g (12%) de 3- cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un aceite amarillo.
Paso 2: Ác¡do 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0594]
[0595] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (6 g, 25,56 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (8 mL). La mezcla se agitó a 120°C durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaNO2 (3,54 g, 51,30 mmol, 2,01 equiv) en agua (5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 20 mL de 2N HCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 5 g (crudo) de ácido 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite amarillo.
Paso 3: r3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metanol
[0596]
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[0597] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó ácido 3-doro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (3 g, 11,82 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (30 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3 (1M) (30 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de metanol. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (26/84). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 260 mg (9%) de [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 4: 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
[0598]
[0599] En un vial de 40-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-cloro-5-(2- metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (90 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (130 mg, 0,56 mmol, 1,50 equiv), ADDP (197 mg, 0,79 mmol, 2,10 equiv), n-Bu3P (190 mg), tolueno (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio como resultado 100 mg (53%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2- tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro.
Paso 5: Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0600]
[0601] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de etilo 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4]-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,32-7,42 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,74-6,82 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H16CF2NO3S, 424,1 (M+H), encontrado 424.0
Ejemplo 150
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(2,4-d¡met¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 236
[0602]
[0603] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149 siguiendo los Pasos 4 y 5 con hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(2,4-dimetilo fenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74-6,86 (m, 3H), 2,86 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C21H18CF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,1.
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Ejemplo 151
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-etilfenilo)propanoico, Cpd 227
Paso 1: Ácido d¡cloro-1.2-t¡azol-4-carboxílico
[0604]
[0605] En un matraz de fondo redondo de 500-mL, se colocó dicloro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (36 g, 201,09 mmol, 1,00 equiv), Conc. ácido sulfúrico (100 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100°C en un baño de aceite. Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (15 g, 217,39 mmol, 1,08 equiv) en agua (100 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante la noche mientras que la temperatura se mantenía a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 500 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x500 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x500 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 30 g (75%) de ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite rojo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C4HQ2NO2S, 197,1 (M+H), encontrado 197,1.
Paso 2: 3.5-dicloro-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0606]
[0607] En un matraz de fondo redondo de 500-mL, se colocó ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico (10 g, 50,50 mmol, 1,00 equiv), acetona (100 mL). Esto fue seguido por la adición de EtOSOaEt (19,54 g) gota a gota con agitación a 0°C en 3 min. A esto se añadió carbonato de potasio (28,02 g, 202,73 mmol, 4,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 58°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (12:88). Esto dio como resultado 1,335 g (12%) de 3,5- dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1■2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
[0608]
[0609] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 4,42 mmol, 1,00 equiv), ácido (2-metilfenilo)borónico (665 mg, 4,89 mmol, 1,11 equiv), Pd(OAc)2 (49,7 mg, 0,22 mmol, 0,05 equiv), KF (773 mg), 18-Corona-6 (117 mg, 0,44 mmol, 0,10 equiv), Tol (40 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 5x30 mL de cloruro de sodio (aq). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice
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con acetato de etilo/éter de petróleo (0:100). Esto dio como resultado 730 mg (59%) de 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2- tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: [3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0610]
[0611] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (730 mg, 2,59 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mg, 0,14 mmol, 0,05 equiv). Esto fue seguido por la adición de LiAlH4 (296 mg, 7.80 mmol, 3,01 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1,5 g de hielo/sal. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (25:75). Esto dio como resultado 260 mg (42%) de [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para CnH10ClNOS, 240,0 (M+H), encontrado 240,0.
Paso 5: 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2-et¡lfen¡lo)propanoato de etilo
[0612]
[0613] En un vial de 8-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-cloro-5-(2- metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (80 mg), 0,33 mmol, 1,00 equiv), 3-(2-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (89,17 mg, 0,40 mmol, 1,20 equiv), ADDP (210,87 mg, 0,84 mmol, 2,52 equiv), n-Bu3P (101,42 mg), Tol (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 123 mg (83%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-etilfenilo)propanoato de etilo como incoloro petróleo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH2-iFO5,444,1 (M+H), encontrado 444,1.
Paso 6: Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-2-et¡lfen¡lo)propano¡co
[0614]
[0615] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-etilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,20-7,42 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,60 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,48-2,63 (m, 2H), 2,20
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(s, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C22H22CINO3S, 414,1 (M-H), encontrado 414,2.
Ejemplo 152
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metoxifenilo)propanoico, Cpd 222
[0616]
[0617] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después de los pasos 5 y 6 y por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metoxi-fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (3 00MHz, CD3OD) 8 7,20-7,43 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28-6,38 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,73(s), 3H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,8 Hz, 2h), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH20ClNO4S, 416,1 (M-H), encontrado 416,2.
Ejemplo 153
Ácido 3-(4-((3-doro-5-(o-toMlo)isotiazol-4-No)metoxi)-5-fluoro-2-(trifluorometNo)femlo)propanoico, Cpd 246
[0618]
[0619] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después del Paso 5 y 6 y mediante hidrolisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo))metoxi)-5-fluoro-2- (trifluorometilo)fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,33-7,45 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,04-7,20 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz), 2H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16CF4NO3S, 472,1 (M-H), encontrado 472,2.
Ejemplo 154
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cdp 210
[0620]
[0621] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después del Paso 5 y 6 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,38-7,42 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Especie de masa (ESI, m/z): Calc. Para C22H19CF3NO3S, 468,1 (M-H), encontrado
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Ejemplo 155
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-etilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 215
[0622]
[0623] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150 después del Paso 5 y 6 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-etilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,39-7,43 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,93 (s, 2 H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,09 (t, J) = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C23H21CF3NO3S, 482,1 (M-H), encontrado 482,2.
Ejemplo 156
3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 75 Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
[0624]
[0625] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (320 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (230 mg, 1,00 mmol, 1,06 equiv), carbonato de potasio (420 mg, 3,04 mmol, 3,21 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL) La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La solución resultante se diluyó con H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (17/83). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 340 mg (68%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17C12F2NO3S, 472,0 (M+H), encontrado 472,0.
Paso 2: 3-(4-rr3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofenilo)propano-1-ol
[0626]
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[0627] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50-mL y purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-[[3-doro-5-(4-dorofenilo)-1,2)-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo (250 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de LAH (60 mg, 1,58 mmol, 2,99 equiv) en tetrahidrofurano (2 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 minutos a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de sulfato de sodio.H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 103 mg (45%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanquecino. 1H-rMn (300 MHz, CDCh) 8: 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71-6,91 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H15C12F2NO2S, 430,0 (M+H), encontrado 430,0.
Ejemplo 157
3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol, Cpd 209
[0628]
[0629] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiendo el Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C2aH26ClNO2S: 415,1,417,1.
Ejemplo 158
3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 83
[0630]
[0631] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,69 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (br, s, 1H), 1,26 (t, J = 9,0 Hz, 3H).
Ejemplo 159
3-(4-((3-doro-5-(4-dorofenMo)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpd 102
[0632]
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65
[0633] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 4H), 6,88 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,71 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (br, s, 1H).
Ejemplo 160
3-(4-((3- doro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 140
[0634]
[0635] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 después del Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5- trifluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,74 (m, J = 5,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,55 (br, s, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H19CF3NO2S: 441,1,443,1.
Ejemplo 161
3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 183
[0636]
[0637] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,63 - 2,75 (m, 4H), 1,80 - 1.84 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H20CF2NO2S, 424,1 (M+H), encontrado 424,1.
Ejemplo 162
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3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenNo)-1,2-tiazol-4-Mo]metoxi]-2,3-dimetNfenNo)propano-1-ol, Cpd 247
[0638]
[0639] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,86(s), 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,81-1,88 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H24ClNO3S, 418,1 [M+H], encontrado 418,1.
Ejemplo 163
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 168
[0640]
[0641] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87-7,00 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,60 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H18CF2NO3S, 426,1 (M+H), encontrado 426,1.
Ejemplo 164
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 248
[0642]
[0643] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-
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difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para: C20H18CF2NO3S: 426,1 (M+H), encontrado 426,1.
Ejemplo 165
Ácido (E)-3-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo) acrílico, Cpd 185
[0644]
[0645] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 135 después del Paso 8 y 9 por acoplamiento de (3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-etilo 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)acrilato luego hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,81 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 6,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,04(s, 2H).
Ejemplo 166
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2 -tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 182 Paso 1: 3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0646]
"'O
[0647] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 2-[(4-metoxifenilo)metilideno]propandinitrilo (5,1 g, 27,69 mmol, 1,00 equiv), S2Cl2 (18 g), piridina (200 mg, 2,53 mmol, 0,09 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 140°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,4 g (bruto) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H7ON2OS, 251,1 (M+H), encontrado 251,1.
Paso 2: 3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1■2-t¡azol-4-carboxam¡da
[0648]
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[0649] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4- carbonitrilo (3,4 g, 13,56 mmol, 1,00 equiv) en etanol/H2O (20/10 mL), hidróxido de sodio (1 g, 25.o0 mmol, 1,84 equiv), H2O2 (10 g). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 680 mg (bruto) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2- tiazol-4-carboxamida como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para CnHgClN2O2S, 269,0 (M+H), encontrado 269,0.
Paso 3: Ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-carboxílico
[0650]
[0651] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxamida (120 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de sodio 10N (3,0 mL), metanol (3,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 70°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 5,0 h adicionales mientras la temperatura se mantenía a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (6N). El sólido se filtró y se secó en un matraz a presión reducida. Esto dio como resultado 0,16 g (bruto) de ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido marrón claro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 4: [3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metanol
[0652]
[0653] En un matraz de fondo redondo de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (160 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (4,0 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3.THF (1M) (1,83 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 45°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5,0 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10,0 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 63 mg (42%) de [3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H13NO3S, 252,1 (M+H), encontrado 252,1.
Paso 5: 3-(3.5-difluoro-4-rr3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxilfenilo)propanoato
[0654]
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[0655] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (38,5 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (53 mg, 0,23 mmol, 1,50 equiv), en porciones. A esto se añadió ADDP (80,9 mg, 0,32 mmol, 2,10 equiv), en porciones. A la mezcla se añadió n-Bu3P (46,5 mg, 1,50 equiv), en porciones. A la mezcla se añadió tolueno (5 mL), en porciones. La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó sobre TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 35 mg (49%) de 3-(3, 5-difluoro-4-[[3- metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo como aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H23F2NO5S, 464,1 (M+H), encontrado 464,1.
Paso 6: Ácido 3-(3.5-difluoro-4-rr3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1fenilo)propanoico
[0656]
[0657] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol- 4 de etilo]-ilo]metoxi]fenilo)propanoato (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL), agua (1 mL), LiOH (50 mg, 2,09 mmol, 19,30 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con n-hexano y se secaron. Esto dio como resultado 8,2 mg (17%) de 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metóxido]fenilo) ácido propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87.53 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H)), 4,06 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19F2NO5S, 436,1 (M+H), encontrado 436,0.
Ejemplo 167
Ácido 3-(3, 5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 84 Paso 1: 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
[0658]
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[0659] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-doro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (20 mL), Al(CH3)3 (6 mL), Pd(PPH3)4 (343 mg, 0,30 mmol, 0,15 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 110°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (44%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Ácido 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0660]
[0661] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (200 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (conc.) (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 120°C. A esto se añadió NaNO2 (aq) (201 mg) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 1x20 mL de 2N HCl y 1x20 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 180 mg (bruto) de ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite amarillo.
Paso 3: [5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-ilo]metanol
[0662]
[0663] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4- carboxílico (180 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (2,1 mL) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 100 mg (59%) de [5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(3.5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]fen¡lo)propanoato de et¡lo
[0664]
[0665] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-(2- fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo (146 mg, 0,63 mmol, 1,50 equiv), ADDP (221,6 mg, 0,89 mmol, 2,10 equiv), Bu3P (128 mg, 0,63 mmol, 1,5 equiv), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (79%) de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-
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65
tiazol-4-ilo]etilo]metoxi]fenilo)propanoato como un aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(3.5-d¡fluoro-4-IT5-(2-fluoro-4-met¡lfenMo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo1metoxnfen¡lo)propano¡co
[0666]
[0667] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 165 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-etilo]metilo-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,06 - 7,17 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 - 2,67 (m, 5H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F3NO3S, 420,1 (M-H), encontrado 420,1.
Ejemplo 168
Ác¡do 3-(4-[[3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 150 Paso 1: 3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0668]
[0669] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv), 1,4- dioxano (20 mL), Pd(PPH3)4 (343 mg, 0,30 mmol, 0,15 equiv), Al(Et)3 (6,0 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 110°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 3 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 150 mg (31%) de 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Ác¡do 3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0670]
[0671] En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (200 mg, 0,81 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (conc.) (10 mL). Las mezclas se agitaron durante 1 hora a 120°C. A esto se añadió una solución de NaNO2 (aq) (168 mg, 2,43 mmol, 3 equiv) en agua (0,5 mL) a 0 - 5°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 1x20 mL de 2N HCl y 1x20 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 150 mg (en bruto) de ácido 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido amarillo.
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Paso 3: [3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetanol
[0672]
[0673] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (150 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (1,7 mL) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 50 mg (35%) de [3-etilo-5-(2-fluoro-4- metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite incoloro.
Paso 4: 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxil-3.5-difluorofenilo)propanoato de etilo
[0674]
[0675] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo (69 mg, 0,30 mmol, 1,51 equiv), ADDP (104 mg, 0,42 mmol, 2,09 equiv), Bu3P (60 mg), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 40 mg (43%) de 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxil-3.5-difluorofenilo)propanoico
[0676]
[0677] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 65 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-etilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,04 (q, J1 = 7,5 Hz, J2 = 4,5 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20F3NO3S, 434,1 (M-H), encontrado 434,1.
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Ejemplo 169
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 191
Paso 1: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-(prop-1-en-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0678]
[0679] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-3-ilo trifluoro metanosulfonato (500 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv),
N, N-dimetilformamida (10 mL), CuI (26 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv), CsF (415 mg), Pd(PPH3)4 (79 mg, 0,07 mmol,
O, 5 equiv), tributilo (prop-1-en-2-ilo) estannano (678 mg, 2,05 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 45°C. La solución resultante se diluyó con 40 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 3x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (bruto) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 2: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0680]
[0681] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 25-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(prop-1-en-2-ilo)-
1,2-tiazol-4-carbonitrilo (140 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (10 mL), Pd(sin agua)/C (140 mg). A lo anterior se introdujo gas de hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 20°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (crudo) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3- (propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido.
Paso_______3_______Ác¡do_______3-(3.5-d¡fluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-
¡lo]metox¡]fen¡lo)propano¡co
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[0683] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después de los pasos 1-6 y luego la hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-iso-propilo-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco opaco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,483,55 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Especie de masa (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO3S, 448,1 (M-H), encontrado 448,1.
Ejemplo 170
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 211 Paso 1: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-h¡drox¡-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0684]
[0685] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4- carbonitrilo (800 mg, 3,22 mmol, 1,00 equiv), HBr (CH3COOH) (20 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 700 mg (93%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-hidroxi-
1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Tr¡fluorometanosulfonato de 4-c¡ano-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-3-¡lo
[0686]
[0687] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-hidroxi-1,2-tiazol-4- carbonitrilo (700 mg, 2,99 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), trietilamina (302 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de TF2O (1,69 g, 5,99 mmol, 2,00 equiv) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 800 mg (73%) de 4-ciano-5-(2-fluoro-4- metilfenilo)-1,2-tiazol-3-il trifluorometanosulfonato como un aceite incoloro.
Paso 3: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0688]
[0689] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-3-il trifluoro metanosulfonato (200 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv), ácido fenilborónico (132 mg, 1,08 mmol, 1,98 equiv), carbonato de sodio (116 mg, 1,09 mmol, 2,00 equiv), Pd(PPH3)4 (96 mg, 0,08 mmol, 0,15 equiv), N,N-dimetilformamida (1 mL), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La solución resultante se diluyó con 30 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla
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resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (93%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 4: Ácido 3-(3. 5-d¡fluoro-4-IT5-(2-fluoro-4-met¡lfenMo)-3-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo1metoxnfenMo)propano¡co
[0690]
[0691] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después del Paso 1-6 y luego la hidrólisis del 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilo-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8: 7,82-7,84 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H20F3NO3S, 482,1 (M-H), encontrado 482,1.
Ejemplo 171
Ác¡do 3-(3,5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡1fen¡lo)propano¡co, Cpd 123 Paso 1: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0692]
[0693] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (2,0 g, 7,91 mmol, 1,00 equiv), metanol (100 mL), NaOCH3 (2,1 g, 38,87 mmol, 4,91 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 h a 75°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 1,5 g (76%) de 5-(2- fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 2: Ác¡do 3-(3. 5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
[0694]
[0695] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después del Paso 1-6, luego hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4-
ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7.10 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,98 (s, 3H),
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2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F3NO4S, 436,1 (M-H), encontrado 436,1.
Ejemplo 172
Ácido 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 184
Paso 1: 5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
[0696]
[0697] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-metilo-1-nitrobutano (14,4 g, 122,92 mmol, 6,00 equiv), nitrito de isopentilo (30 mL), Br2 (32,4 g, 202,74 mmol, 10,00 equiv). Esto fue seguido de la adición de 5- amino-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (4,0 g, 20,71 mmol, 1,00 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). La solución resultante se diluyó con 30 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 2x50 mL de Na2SO3/H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 4,5 g (85%) de 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como aceite crudo amarillo.
Paso 2: Ác¡do 5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
[0698]
[0699] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (4,2 g, 16,34 mmol, 1,00 equiv), con.H2SO4 (10 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (1,69 g, 24,49 mmol, 1,50 equiv) en agua (5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se añadió agua (25 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 días a 20°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 5 h adicionales mientras que se mantenía la temperatura a 50°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,5 g de ácido 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2- tiazol-4-carboxílico en forma de un aceite crudo amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para CsHBrF3NO2S, 273,9 (M-H), encontrado 273,9.
Paso 3: [5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
[0700]
[0701] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 5- bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (800 mg, 2,90 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (14.5 mL, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución
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resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5). La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 mL de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (25%) de [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 4: [5-(2.4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetanol
[0702]
[0703] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), dioxano (3 mL), ácido (2,4-dimetilfenilo)borónico (113 mg, 0,75 mmol, 1,97 equiv), Pd(PPH3)4 (44 mg, 0,04 mmol, 0,10 equiv), K3PO4 (402 mg, 1,89 mmol, 4,96 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90°C en un baño de aceite. El disolvente se eliminó y el residuo se aplicó en una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 100 mg (bruto) de [5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 5: 3-(4-[[5-(2.4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxil-2.3-dimetilfenilo)propanatilo de etilo
[0704]
[0705] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv), tol (3 mL), 3- (4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (154 mg, 0,69 mmol, 1,99 equiv), ADDP (174 mg, 0,70 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (140 mg, 0,69 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 90 mg (crudo) de 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-
2,3-de etilo. dimetilfenilo)propanoato como un aceite incoloro.
Paso_______6:_______Ácido_______3-(4-[[5-(2.4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilolmetoxil-2.3-
dimetilfenilo)propanoico
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[0707] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente al
Paso 6 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-
dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,8 5 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H24F3NO3S, 462,1 (M-H), encontrado 462,1.
Ejemplo 173
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 136
[0708]
[0709] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (4-cloro-3-fluorofenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(4-cloro-3- fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H18CF4NO3S, 486,1 (M- H), encontrado 486,1.
Ejemplo 174
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 110
Paso 1: 3-(4-[[5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de metilo
[0710]
[0711] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (200 mg, 0,76 mmol, 1,00 equiv), metilo 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato (199 mg, 0,92 mmol, 1,20 equiv), PPH3 (401 mg, 1,53 mmol, 2,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL), DIAD (3,9 mg, 0,02 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 190 mg (51%) de 3-(4-[[5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato de metilo como amarillo petróleo.
Paso 2: 3-(4-^^5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3■5-d¡fluorofenol)propanoato de metilo
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[0713] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-[[5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-]ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo (70 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv), ácido (4-cloro-3-fluorofenilo)borónico (32 mg, 0,18 mmol, 1,20 equiv), K3PO4 (161 mg, 0,76 mmol,
5,00 equiv), Pd(PPH3)4 (17,3 mg, 0,01 mmol, 0,10 equiv), dioxano (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5). El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La mezcla resultante se lavó con 1x2 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x2 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 80 mg (98%) de metilo 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato como un aceite amarillo.
Paso______3j______Ácido_____3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluorometilo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-3.5-
difluorofenilo)propanoico
[0714]
[0715] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H12CF6NO3S,
494,0 (M-H), encontrado 494,0.
Ejemplo 175
Ácido 3-(4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 155
[0716]
[0717] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiente a los pasos 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(2-fluoro-
4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (300 Mhz, CD3OD) 8 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H21F4NO3S, 466,1 (M-H), encontrado 466,1.
5
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Ejemplo 176
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 95
[0718]
[0719] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(3,5-difluoro- 4-((5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido n-blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21FO5, 474,1 (M-H), encontrado 474,1.
Ejemplo 177
Ácido 3-(4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-
(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 221
Paso 1: (2E)-3-[4-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]prop-2-enoato de etilo
[0720]
[0721] En un matraz de fondo redondo de 500-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-3-(trifluorometilo)fenol (5 g, 20,75 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (60 mL), prop-2-enoato de etilo (10,5 g, 104,88 mmol, 5,06 equiv), PdCl2 (370 mg, 2,09 mmol, 0,10 equiv), P(tolilo)3 (1,28 g, 4,21 mmol, 0,20 equiv), DIEA (16.25 g). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/8). Esto dio como resultado 2,6 g (42%) de (2E)-3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo claro.
Paso 2: 3-r4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo1propanoato de etilo
[0722]
5
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[0723] En un matraz de fondo redondo de 500-mL, se colocó (2E)-3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo (2,6 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), etanol (40 mL), carbono de paladio (5 g). A lo anterior, se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,4 g (bruto) de 3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso______3j______Ácido______3-(4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2-
(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)propanoico
[0724]
[0725] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(2-fluoro-4- metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
7,00 - 7,04 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F7NO3S, 506,1 (M-H), encontrado 506,1.
Ejemplo 178
Acido 3-(4-[[5-(2-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 203
[0726]
[0727] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (2-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,24-7,46 (m, 5 H), 6,70-6,96 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17F6NO3S, 490,1 (M+H), encontrado 490,2.
Ejemplo 179
Ácido 3-(2-cloro-4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 208
[0728]
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[0729] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-doro-fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,53-7,59 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,99 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,1 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H-,4Cl2F3NO3S, 474,0 (M-H), encontrado 474,0.
Ejemplo 180
Ácido 3-(2, 3-dicloro-4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 55 Paso 1: (2Z)-3-(2, 3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo
[0730]
[0731] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (500 mg, 2,62 mmol, 1,00 equiv), (2-etoxi-2-oxoetilideno)trifenilo-[4]- fosfonio (1,368 g, 3,93 mmol, 1,50 equiv), tolueno (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 270 mg (38%) de (2Z)-3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-2- enoato de etilo como un aceite blanco.
Paso 2: 3-(2.3-dicloro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo
[0732]
[0733] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2Z)-3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (270 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), TsNHNH2 (193 mg, 1,04 mmol, 1,00 equiv), NaOAc (424 mg, 5,17 mmol, 5,00 equiv), éter de etilenglicoldimetilo (10 mL), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 150 mg (52%) de 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como un sólido rojo.
Paso 3: Acido 3-(2. 3-d¡cloro-4-[[5-(4-clorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]fen¡lo)propano¡co
[0734]
[0735] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiendo los Pasos 1-7 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(2,3-dicloro-4-((5-(4- clorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado
5
10
15
20
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50
55
60
65
como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 7,46 (s, 4H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H13CI3F3 NO3S, 508,0 (M-H), encontrado 508,1.
Ejemplo 181
Ácido 3-(4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometoxi)fenilo)propanoico, Cpd 159
[0736]
[0737] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiente al Paso 1-7 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3- (trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-trifluorometoxi-fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 7,52-7,59 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,10 (s, 2 H)), 2,93 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8,1 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14CF6NO4S, 524,0 (M-H), encontrado 524,1.
Ejemplo 182
Ácido 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 232
[0738]
[0739] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (2,4-dimetilo-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego la hidrólisis de 3-(4-((5-(o- tolilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-trifluorometilo-fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C23H19F6NO3S, 502,1 (M-H), encontrado 502,2.
Ejemplo 183
Ácido 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo) tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 35 Paso 1: 4-hidroxi-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo
[0740]
5
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[0741] En un matraz de fondo redondo de 500-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4,4,4-trifluorobut-2-inoato de etilo (5,0 g, 30,10 mmol, 1,00 equiv), 2-sulfanilacetato de metilo (3,51 g, 33,07 mmol, 1,10 equiv), éter (250 mL). Esto fue seguido por la adición de Triton-B (40% en H2O) (181 mg, 1,08 mmol, 0,04 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 5,0 h a 25°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 10 mL de cloruro de sodio. La solución resultante se extrajo con 15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 1,07 g (15%) de 4-hidroxi-2-(trifluorometilo) tiofeno-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C8H7F3O3S, 241,0 (M), encontrado 241,0.
Paso 2: 4-[(tr¡fluorometano)sulfon¡lox¡]-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-carbox¡lato de etilo
[0742]
[0743] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 4-hidroxi-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,3 g, 5,41 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (15,0 mL), piridina (1,33 g, 16,81 mmol, 3,11 equiv). Esto fue seguido por la adición de TF2O (2,29 g, 8,12 mmol, 1,50 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9). Esto dio como resultado 1,7 g (84%) de 4- [(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: 4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo
[0744]
[0745] En un tubo sellado de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,7 g, 4,57 mmol, 1,00 equiv), ácido (4- clorofenilo)borónico (858 mg, 5,49 mmol, 1,20 equiv), K3PO4 (3,10 g, 14,60 mmol, 3,20 equiv), Pd(PPH3)4 (129 mg, 0,11 mmol, 0,02 equiv), 1,4-dioxano (17,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). Los sólidos se filtraron y se lavaron con 20 mL de acetato de etilo. Se recogieron las fases orgánicas y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 1,22 g (80%) de 4-(4-clorofenilo)2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso 4: [4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]metanol
[0746]
5
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15
20
25
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45
50
55
60
65
[0747] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-(4-dorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,222 g, 3,65 mmol,
1,00 equiv), tetrahidrofurano (5,0 g, 69.34 mmol, 18.99 equiv). Esto fue seguido de la adición de una solución de LiAlH4 (278 mg, 7,33 mmol, 2,01 equiv) en tetrahidrofurano (7,0 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua y 5 mL de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 0,9 g (84%) de [4-(4-clorofenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 5: metanosulfonato de r4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo1metilo
[0748]
[0749] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metanol (500 mg, 1,71 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (521). mg, 5,15 mmol, 3,01 equiv), diclorometano (10,0 mL). Esto fue seguido por la adición de MsCl (390 mg, 3,42 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 675 mg de metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo como un sólido amarillo claro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H10C1F3O3S2, 371,0 (M+H), encontrado 371,0.
Paso 6: 3-(4-[[4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofenilo)propanoato de etilo
[0750]
[0751] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo (636 mg, 1,72 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (514 mg, 2,23 mmoles, 1,30 equiv), carbonato de potasio (712 mg, 5,15 mmoles, 3,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 4x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 0,865 g (100%) de 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2-
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(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18CF5O3S, 505,1 (M+H), encontrado 505,1.
Paso 7: Ácido 3-(4-((4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-3.5-d¡fluorofenilo)propano¡co
[0752]
[0753] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 mediante hidrólisis de 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,55 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,1 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H14CF5O3S: 476, 478.
Ejemplo 184
Ác¡do 3-(4-((4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 47
[0754]
[0755] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,50 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 6,85 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,96 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 8,0 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H14CF5O3S: 476, 478.
Ejemplo 185
Ác¡do 3-(4-((4-(4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 57
[0756]
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[0757] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-dorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,42 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 6,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 186
Ácido 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 50
[0758]
[0759] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3,5-trifluoro-4- hidroxiefenil)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3,5- trifluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,07(s, 2H), 2,95 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 187
Acido 3-(4-((4-(4-cloro-2-fluorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 59
Paso 1: metanosulfonato de [4-(2-fluoro-4-clorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]met¡lo
[0760]
[0761] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 182 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 2- fluoro-4-cloroborónico seguido por pasos sintéticos para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso______2______Ácido______3-(4-((4-(4-cloro-2-fluorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-ilo)metox¡)-2.3-
dimetilfenilo)propanoico
[0762]
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[0763] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(2- fluoro-4-dorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y etilo 3-(2,3- dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato seguido de la hidrólisis de 3-(4-((4-(2-fluoro-4-clorofenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,45 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 10,7, 4,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 188
Ácido 3-(4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 60 Paso 1: Metanosulfonato de [4-(4-metox¡fen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]met¡lo
[0764]
[0765] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4- metoxiborónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: Ac¡do 3-(4-((4-(4-metox¡fen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0766]
[0767] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,38 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 189
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65
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 34
[0768]
[0769] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 182 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,6-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(4-metoxifenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,95 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J =
7,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C22H17F5O4S: 473,1 (M H +).
Ejemplo 190
Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 54
Paso 1: Metanosulfonato de [4-(4-et¡lfen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]met¡lo
[0770]
[0771] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4- etilborónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: Ácido 3-(4-((4-(4-et¡lfen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoico
[0772]
[0773] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-etilfenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-etilo-fenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,38 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 6,7 Hz, 1H),
5
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50
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65
6,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J) = 7,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,25 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Ejemplo 191
Ácido 3-(4-((4-(4-fluorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 58
Paso 1: Metanosulfonato de [4-(4-fluorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]met¡lo
[0774]
[0775] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4- fluoroborónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: Ác¡do 3-(4-((4-(4-fluorofen¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0776]
[0777] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [4-(4-fluorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metilo y 3-(2,3-dimetilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(4-fluoro-fenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,44 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J =
7,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 192
Ác¡do 3-(4-((4-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-3,5-
d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 51
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(2.3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0778]
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[0779] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido de (2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)borónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso_____2:_____Ácido____3-(4-((4-(2.3-dihidrobenzofuran-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxh-3.5-
difluorofenilo)propanoico
[0780]
[0781] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6- difluoro-4-hidroxifenil)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C23H17F5O4S: 485,1 (MH+).
Ejemplo 193
Acido 3-(4-((4-(b enzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico id. Cpd 44
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(benzo[d][1.3]d¡oxol-5-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0782]
[0783] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido (benzo[d][1,3]dioxol-5-ilborónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
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Paso_____2:_____Ácido_____3-(4-((4-(benzordiri.31dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3.5-
difluorofenilo)propanoico
[0784]
[0785] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6- difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7,35 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C22H15F5O5S: 487,1 (MH+).
Ejemplo 194
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 62
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(6-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0786]
[0787] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido (6- metilpiridina-3-ilo)borónico seguido de pasos sintéticos para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso________2j________Ácido________3-(3.5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-
¡lo)metox¡)fenilo)propano¡co
[0788]
[0789] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 182 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro-4-
5
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15
20
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60
65
hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,85 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,88 (t, J = 6,8, 2H), 2,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
Ejemplo 195
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 42
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(6-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0790]
[0791] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido (6- metoxipiridina-3-ilo)borónico seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso_______2_______Ác¡do_______3-(3.5-d¡fluoro-4-((4-(6-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-
¡lo)metox¡)fen¡lo)propano¡co
[0792]
- OMe
- f
- XN
- ^ \
- f=\
- /?
- sy-
- OH
- cf3
- F
[0793] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro- 4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H16F5NO4S: 474,1 (MH+).
Ejemplo 196
Ác¡do 3-(4-((4-(c¡clopent-1-en-1-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 31
Paso 1: Metanosulfonato de (4-(c¡clopent-1-en-1-¡lo)-2-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo)met¡lo
[0794]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0795] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y 2- (cidopent-1-en-1-ilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano seguido de etapas sintéticas para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso_______2:_______Ácido_______3-(4-((4-(ciclopent-1 -en-1 -ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3.5-
difluorofenilo)propanoico
[0796]
[0797] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183 por acoplamiento de metanosulfonato de (4-(ciclopent-1-en-1-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((4-(ciclopent-1-en-1-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno de etilo-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,27 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,61 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 197
Ácido 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 10 Paso 1: 3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-carbaldehído
[0798]
[0799] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 500-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromotiofeno-2-carbaldehído (10 g, 52,34 mmol, 1,00 equiv), éter dimetílico de etilenglicol (120 mL), ácido (4-clorofenilo)borónico (9 g, 57,55 mmol, 1,10 equiv), Pd(PPH3)4 (3 g, 2,60 mmol, 0,05 equiv), carbonato de sodio (16,4 g, 154,73 mmol, 2,96 equiv), agua (40 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x200 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1). Esto dio como resultado 12 g (93%) de 3-(4- clorofenilo)tiofeno-2-carbaldehído como un sólido amarillo claro.
Paso 2: r3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo1metanol
[0800]
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60
65
[0801] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó una solución de 3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-carbaldehído (5,5 g, 24,70 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL). Esto fue seguido por la adición de LAH (470 mg, 12,38 mmol, 1,00 equiv) en varios lotes a -10°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -10°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 g de sulfato de sodio. 10H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1-1/1). Esto dio como resultado 5 g (81%) de [3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 3: [5-cloro-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metanol
[0802]
[0803] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (500 mg, 2,23 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), NCS (300 mg, 2,25 mmol, 1,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x50 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1-10/1). Esto dio como resultado 350 mg (55%) de [5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofenilo)propanoato de etilo
[0804]
[0805] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (300 mg, 1,16 mmol, 1,00 equiv), 3-(3, 5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (532 mg, 2,31 mmol, 2,00 equiv), tol (10 mL), ADDP (579 mg, 2,31 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (467 mg). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (30/1-10/1). Esto dio como resultado 500 mg (crudo) de 3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5- difluorofenil)propanoato de etilo como aceite amarillo.
Paso 5: Ác¡do 3-(4-rr5-cloro-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
[0806]
5
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15
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40
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50
55
60
65
[0807] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183, Etapa 7, por
hidrólisis de 3-(4-[[5-doro-3-(4-dorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para
proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 7,36 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 6,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,830 (t, J) = 8,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14CI2F2O3S, 441,0 (M-H), encontrado 441,0.
Ejemplo 198
Ácido 3-(4-[[5-doro-3-(4-dorofemlo)tiofeno-2-No]metoxi]-2,3-dimetNfemlo)propanoico, Cpd 6
[0808]
[0809] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de [5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3)-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,40 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,85 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20CI2O3S, 433,1 (M-H), encontrado 433,1.
Ejemplo 199
Ácido 3-(4-[[5-doro-3-(4-dorofemlo)tiofeno-2-No]metoxi]-2,3-difluorofemlo)propanoico, Cpd 28
[0810]
[0811] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de [5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3)-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para
5
10
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60
65
proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,36-7,48 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 6,66-6,67 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14C12F2O3S, 441,0 (M-H), encontrado 441,0.
Ejemplo 200
Ácido 3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 11
Paso 1: (5-cloro-3-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metanol
[0812]
[0813] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de Suzuki de 3-bromotiofeno-2-carbaldehído (10 g, 52, 34 mmol, 1,00 equiv) y ácido (4- etilfenilo)borónico seguido de pasos sintéticos para proporcionar el producto deseado como un aceite blanquecino.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[5-cloro-3-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-2.3-d¡fluorofenilo)propano¡co
[0814]
[0815] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 mediante el acoplamiento de [5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3)-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,26-7,33 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59-6,64 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,67-2,74 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19CF2O3S, 435,1 (M- H), encontrado 435,1.
Ejemplo 201
Ác¡do 3-(4-((5-cloro-3-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 8
[0816]
5
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15
20
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35
40
45
50
55
60
65
[0817] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de [5-doro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3)-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,6-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59-2,73 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,8 Hz, 3h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19CF2O3S, 435,1 (M-H), encontrado 435,1.
Ejemplo 202
Ácido 3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 5
[0818]
[0819] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de [5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metanol y etilo 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,49 (t, J = 8,4) Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H25CO3S, 427,1 [M-H], encontrado 427,1.
Ejemplo 203
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 7 Paso 1: [5-bromo-3-(4-clorofen¡lo)tiofeno-2-¡lo]metanol
[0820]
[0821] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó [3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (3,6 g, 16,02 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (20 mL). Esto fue seguido por la adición de porciones de NBS (2,85 g, 16,01 mmol, 1,00 equiv) a -5°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente (20°C). La solución resultante se diluyó con 100 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x30 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 4,8 g (99%) de [5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol como un sólido amarillo.
Paso 2: 2-[[5-bromo-3-(4-clorofen¡lo)t¡ofeno-2-¡lo]metox¡]oxano
[0822]
5
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65
[0823] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó [5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metanol (4,8 g, 15,81 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 mL), PPTS (100 mg, 0,40 mmol, 0,03 equiv), 3,4-dihidro-2H-pirano (2,67 g, 31,74 mmol, 2,01 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 5,0 g (82%) de 2-[[5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2- ilo]metoxi]oxano como un aceite amarillo.
Paso 3: 2-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-ilo]metox¡]oxano
[0824]
[0825] En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-[[5-bromo-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]oxano (2,0 g, 5,16 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (100 mL). Esto fue seguido por la adición de BuLi (20,6 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. A esto se agregó NFSI (8.1 g). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente (20°C). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 1,4 g (83%) de 2-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]oxano como un sólido amarillo.
Paso 4: [3-(4-clorofen¡lo)-5-fluorotiofeno-2-¡lo]metanol
[0826]
[0827] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 2-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]oxano (1,6 g, 4,90 mmol, 1,00 equiv), etanol (100 mL), PPTS (120 mg, 0,48 mmol, 0,10 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 0,7 g (59%) de [3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol como un aceite amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso 5: 3-(4-rr3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilolmetoxil-3.5-difluorofenilo)propanoato de etilo
[0828]
[0829] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-(4-dorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol (200 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv), tolueno (10 mL), ADDP (437 mg, 1,75 mmol, 2,12 equiv), Bu3P (250 mg), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (285 mg, 1,24 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (53%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 6: Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-¡lolmet¡lol-3.5-d¡fluorofenilo)propano¡co
[0830]
[0831] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197, Etapa 7, mediante hidrólisis de 3-(4-[[5-fluoro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,47 (m, 4H), 6,86 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14CF3O3S, 425,0 (M-H), encontrado 425,0.
Ejemplo 204
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd3
[0832]
[0833] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 202 mediante acoplamiento de [3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto es un sólido blanquecino. 1H rMn (400 MHz, CDCh) 8 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H)), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20CFO3S,
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417,1 (M-H), encontrado 417,1.
Ejemplo 205
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 1
Paso 1: [3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-¡lo]metanol
[0834]
[0835] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197 mediante el acoplamiento de Suzuki de 3-bromotiofeno-2-carbaldehído y ácido (4-etilfenilo)borónico y seguido por etapas sintéticas para proporcionar el producto deseado como un color amarillo apagado petróleo.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-2.3-d¡met¡lfenilo)propano¡co
[0836]
[0837] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 mediante el acoplamiento de [3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-etiofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62-6,64 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,89 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,65 - 2,72 (m, 2H), 2,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H25FO3S, 411,2 (M-H), encontrado 411,2.
Ejemplo 206
Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fluorot¡ofeno-2-¡lo]metox¡]-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 12
[0838]
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[0839] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 205 mediante el acoplamiento de [3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,25-7,35 (m, 2H), 6,93 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 - 2,72 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19F3O3S, 419,1 (M-H), encontrado 419,1.
Ejemplo 207
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 7
[0840]
[0841] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 205 mediante el acoplamiento de [3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metanol y 3-(2,6-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((5-fluoro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,6-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,623 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 - 2,77 (m, 4h), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19F3O3S, 419,1 (M-H), encontrado 4 19,1.
Ejemplo 208
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 25 Paso 1: 5-metilo-3-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo
[0842]
[0843] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-hidroxi-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1,04 g, 5,74 mmol), diclorometano (7 mL), piridina (1,44 ml, 17,81 mmol). Esto fue seguido de la adición de TF2O (1,45 mL, 8,61 mmol) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9). Esto dio como resultado 1,74 g (99%) de 5-metilo-3-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)tiofeno- 2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo
[0844]
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[0845] En un tubo sellado de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó
5-metilo-3-((trifluoro metilo)sulfonilo)oxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,7 g, 5,59 mmol), ácido (4-etilfenilo)borónico (1,0 g, 6,69 mmol), K3PO4 (3,84 g, 18,1 mmol), Pd(PPH3)4 (157 mg, 0,136 mmol), 1,4-dioxano (40 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). Los sólidos se filtraron y se lavaron con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 1,46 g (100%) de 3-(4-etilfenilo)-5- metiltiofeno-2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo claro.
Paso 3: (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol
[0846]
[0847] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1,5 g), 5,76 mmol), éter anhidro (50 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de LiAlH4 (1 M en THF, 7,9 ml, 7,86 mmol) en tetrahidrofurano gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua y 5 mL de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 1,26 g (94%) de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol como un sólido blanco.
Paso 4: Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxh-3.5-difluorofenilo)propanoico
[0848]
[0849] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 196, etapa 7, por acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco roto. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,01 (m, J = 7,8 Hz), 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 209
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Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 13
[0850]
[0851] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,68 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J) = 6,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 210
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 26
[0852]
[0853] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante el acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,36 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Ejemplo 211
Ácido 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 48 Paso 1: Ácido 2-(4-et¡lfen¡lo)t¡ofeno-3-carboxíl¡co
[0854]
[0855] En un tubo sellado de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-bromo-3-tiofenocarboxílico (3 g, 14,1 mmol), ácido (4-etilfenilo)borónico (2,28 g, 15,2 mmol), solución acuosa
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de K2CO3 (35 ml, 2 M, 70,2 mmol), Pd(PPH3)4 (496 mg, 0,429 mmol), IPA (30 mL) y tolueno (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). Los sólidos se filtraron y se lavaron con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 2,33 g (71%) de ácido 2-(4- etilfenilo)tiofeno-3-carboxílico como un aceite amarillo claro.
Paso 2: (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol
[0856]
[0857] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-carboxílico (0,46 g, 1,98 mmol), éter anhidro (18 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de LiAlH4 (1 M en THF, 2,7 ml, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua y 5 mL de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 0,46 g (100%) de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol como un aceite blanco.
Paso 3: Ácido 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2.3-difluorofenilo)propanoico
[0858]
[0859] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante acoplamiento de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDQ3) 8 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,82 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 9,5 Hz, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C22H20F2O3S: 403,1 (MH+).
Examen 212
Ácido 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 52
[0860]
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[0861] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante el acoplamiento de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,49 (d, J = 6,5 Hz, 2h), 7,28 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 6,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,05(s, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 213
Ácido 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 49
[0862]
[0863] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante acoplamiento de (2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H rMn (400 MHz, cDch) 8 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (m, 4H), 6,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,96 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 214
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 21 Paso 1: (3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metanol
[0864]
[0865] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 a partir de 3- hidroxi-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-carboxilato de metilo y mediante el acoplamiento de 5-(trifluorometilo)-3- ((trifluorometilo)-tiol)sulfonilo)oxi)tiofeno-2-carboxilato y ácido 4-etilfenilborónico seguido de reducción con LAH para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino.
Paso 2: Ácido 3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-2-¡lo)metox¡)-2.3-d¡fluorofenilo)propano¡co
[0866]
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[0867] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 por acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,45 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 6,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 215
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 246
[0868]
[0869] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante
acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-
dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J) = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 216
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 22
[0870]
[0871] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208 mediante el acoplamiento de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,28 (t, J = 8,2 Hz, 3H).
Ejemplo 217
Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 41 Paso 1: 4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-carbaldehído
[0872]
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[0873] Una mezcla de 3-bromo-4-formiltiofeno (0,62 g, 3,18 mmol) y ácido 4-etilfenilborónico (0,95 g, 6,36 mmol) en tolueno (12 mL), EtOH (12 mL) y solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 3,18 mL, 6,36 mmol) en un tubo sellado se desoxigenó a presión reducida y se enjuagó con argón durante 3 veces, seguido de la adición de Pd(PPH3)4 (184 mg, 0,16 mmol) y se desoxigenó de nuevo. La solución resultante se agitó a 128°C en un baño de aceite durante 5 horas. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 440 mg (64%) de 4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-carbaldehído como un aceite amarillo claro.
Paso 2: (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol
[0874]
[0875] A una solución de 4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-carbaldehído (0,44 g, 2,03 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió borohidruro sódico (144 mg, 3,812 mmol) en atmósfera de argón a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El residuo se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y la purificación se realizó usando CombiFlash (eluyente: 10% de EtOAc en heptano hasta 20% a 40) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (0,43 g, 97% de rendimiento).
Paso 3: Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxh-2.3-dimetilfenilo)propanoico
[0876]
[0877] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208, pasos 6 y 7 mediante el acoplamiento de (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H0, 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 218
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Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 43
[0878]
[0878] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 216 mediante acoplamiento de (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDÓ3) 8 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,25 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 219
Ácido 3-(4-((4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 53
[0880]
[0881] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 217 por acoplamiento de (4-(4-etilfenilo)tiofeno-3-ilo)metanol y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco roto. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (m, 3H), 7,25 (d, J =
7,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 220
Acido 3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 40
Paso 1: 3-(acetilsulfanilo)-1.1.1-trifluorobutano-2-ona
[0882]
[0883] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-bromo-1, 1, 1-trifluorobutano-2-ona (1 g, 4,88 mmol,
1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). Esto fue seguido por la adición de AcSK (0,55 g) en varios lotes a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con
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salmuera. Luego se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró al vacío. Esto dio como resultado 800 mg (bruto) de 3-(acetilsulfanilo)-1, 1, 1-trifluorobutano-2-ona como un aceite incoloro. Esto dio como resultado 1 g (crudo) de 3- (acetilsulfanilo)-1, 1, 1-trifluorobutano-2-ona como un aceite incoloro.
Paso 2: 2-amino-4-hidroxi-5-metilo-4-(trifluorometilo)-4. 5-dihidrothiophene-3-carboxilato de etilo
[0884]
[0885] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-(acetilsulfanilo)-1,1,1-trifluorobutano-2-ona (5,8 g, 28,97 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). Esto fue seguido por la adición de TEA (3 g, 29,65 mmol, 1,02 equiv) y 2-cianoacetato de etilo (3,27 g, 28,91 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó con 20 mL de EA. La fase orgánica se separó y se lavó con 3x20 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6,5 g (79%) de 2-amino-4-hidroxi-5-metilo-4-(trifluorometilo)-4,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato de etilo como un líquido rojo oscuro.
Paso 3: 2-amino-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo
[0886]
[0887] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 2-amino-4-hidroxi-5-metilo-4-(trifluorometilo)-4,5- dihidrotiofeno-3-carboxilato de etilo (5,7 g, 21,01 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), ácido 4-metilbenceno-1- sulfónico (3,6 g, 20,91 mmol, 0,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (40/60). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,95 g (71%) de 2-amino-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo
[0888]
[0889] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 2-amino-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (3,95 g, 15,60 mmol, 1,00 equiv), CuBr (8,85) g), BuONO (8,2 g), MeCN (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10/90). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 930 mg (18%) de 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3- carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso 5: 2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo
[0890]
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[0891] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo (250 mg, 0,79 mmol, 1,00 equiv), ácido (4- dorofenilo)borónico (185 mg, 1,18 mmol, 1,50 equiv), K3PO4 (620 mg, 2,92 mmol, 3,71 equiv), Pd(PPH3)4 (73 mg, 0,06 mmol, 0,08 equiv), dioxano (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (69%) de 2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro.
Paso 6: (2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metanol
[0892]
[0893] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3- carboxilato de etilo (200 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (20 mL). Esto fue seguido por la adición de LAH (44 mg, 1,16 mmol, 2,02 equiv) en varios lotes a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1 g de Na2SO4.10H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 80 mg (43%) de (5-metilo-2-fenilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metanol como un aceite amarillo claro.
Paso 7: 3-(4-((2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxh-3.5-difluorofenilo)propanoato de etilo
[0894]
[0895] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (5-metilo-2-fenilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metanol (40 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), 3-(4-hidroxi-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo (35 mg, 0,16 mmol, 1,21 equiv), Bu3P (66 mg), ADDP (69 mg, 0,28 mmol, 2,11 equiv), tolueno (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. Luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 30 mL de éter. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10). Esto dio como resultado 40 mg (57%) de 3-(3,5-difluoro-4-((5-metilo-2-fenilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo como incoloro petróleo.
Paso______8j______Ácido______3-(4-rr2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo1metoxi1-3.5-
difluorofenilo)propanoico
[0896]
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[0897] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 217, etapa 7,
mediante hidrólisis de 3-(4-((2-(4-clorofenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 7,51 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H)), 2,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16CF5O3S, 489,0 [M-H], encontrado 489,0.
Ejemplo 221
Acido 3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 61
Paso 1: [2-(4-et¡lfen¡lo)-5-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]metanol
[0898]
[0899] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 220 mediante el acoplamiento de Suzuki de 2-bromo-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-carboxilato de etilo y ácido 4-etilo- fenilborónico seguido de etapas sintéticas para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso_______2:_______Ác¡do_______3-(4-[[2-(4-et¡lfen¡lo)-5-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]metox¡]-2.3-
d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
[0900]
[0901] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 220 mediante el acoplamiento de [2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metanol y etilo 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)- 2-etil, 3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 7,43 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 6,3 Hz, 2H),
4,86 (s, 2H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61-2,73 (m, 7 H)2.23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (t, J = 5,7 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H27F3O3S, 475,2 [M-H], encontrado 475,2.
Ejemplo 222
Ac¡do 3-(4-[[2-(4-et¡lfen¡lo)-5-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)t¡ofeno-3-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 39
[0902]
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[0903] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 220 mediante el acoplamiento de [2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis de 3-(4-((2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3- ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO) 8: 7,29 (s, 4H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 2,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H) 2,59 (s, 3H), 2,50 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 5,7 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21F5O3S, 483,1 [M-H], encontrado 483,1.
Ejemplo 223
3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 46
[0904]
[0905] En un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo (60 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (3,0 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LiAlH4 (11,3 mg, 0,30 mmol, 2,51 equiv) en tetrahidrofurano (3,0 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:6). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua y 2 mL de 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1,5). Esto dio como resultado 0,041 g (75%) de 3-(4-[[4-(4-clorofenilo)-2- (trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 300Hz): 7,70 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16C1F5O2S,
485,0 (M + Na), encontrado 485,2.
Ejemplo 224
3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 56
[0906]
[0907] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((4-(4-clorofenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoato para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,50 (d, J = 7,5 Hz,
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2H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (m, 1H), 5,06(s, 2H), 3,70 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 9,1 Hz, 2H),
1,86 (m, 2H), 1,60 (s, 1H).
Ejemplo 225
3-(3,5-difluoro-4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propano-1-ol, Cpd 45
[0908]
[0909] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((4-(4-metoxifenilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi-3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,50 (br, s, 1H).
Ejemplo 226
3-(4-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 37
[0910]
[0911] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5- difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,35 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,02 9s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,55 (br, s, 1H).
Ejemplo 227
3-(4-((4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 55
[0912]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0913] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante
reducción con LAH de 3-(4-((4-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,42 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,62 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,55 (br, s, 1H).
Ejemplo 228
3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propano-1-ol, Cpd 36
[0914]
[0915] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante
reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metilpiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-
ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,75 (br, s, 1H).
Ejemplo 229
3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo)metoxi)fenilo)propano-1-ol, Cpd 38
[0916]
[0917] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((4-(6-metoxipiridina-3-ilo)-2-(trifluorometilo)tiofeno-3-
ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 8,25 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 2,65 (m, J = 6,0 Hz, 2H), 1,80 (m, J = 6,8 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H18F5NO3S: 460,1 (MH+).
Ejemplo 230
3-(4-[[5-cloro-3-(4-etMfemlo)tiofeno-2-No]metoxi]-2,3-difluorofemlo)propano-1-ol, Cpd 14
[0918]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0919] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-clorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de aceite blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65-2,71 (m, 4H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21C1F2O2S, 235,0 (M-C9H9F2O2), encontrado 235,0.
Ejemplo 231
3-(4-[[5-cloro-3-(4-etMfemlo)tiofeno-2-No]metoxi]-3,5-difluorofemlo)propano-1-ol, Cpd 9
[0920]
[0921] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((5-cloro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como aceite blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54-2,64 (m, 4H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21C1F2O2S, 235,0 (M-C9H9F2O2), encontrado 235,0.
Ejemplo 232
3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 19
[0922]
[0923] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 222 mediante reducción con LAH de 3-(4-((5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,52 (m, 4H), 7,07
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(s, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,79-1,86 (m, 2H). Ejemplo 233
3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofeml)tiofeno-2-No]metoxi]-2,3-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpd 29
[0924]
[0925] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-clorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un aceite blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,44 (s, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,906,93 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 5,16 (s, 2 H) 3,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,78 - 1,83 (m, 2H). Espectrometría de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H16ChF2O2S, 393,1 (M-Cl), encontrado 393,1.
Ejemplo 234
3-(4-[[5-cloro-3-(4-clorofenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol, Cpd 15
[0926]
[0927] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-clorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,38 (s, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22ChO2S, 385,1 (M-Cl), encontrado 385,1.
Ejemplo 235
3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 17
[0928]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0929] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción LHH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,25-7,42 (m, 4H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,12(s, 2H), 3,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,78 (m, 4H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21F3O2S, 405,1 (m-H), encontrado 405,1.
Ejemplo 236
3-(4-[[3-(4-etNfenNo)-5-fluorotiofeno-2-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenNo)propano-1-ol, Cpd 27
[0930]
[0931] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como aceite blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 - 2,74 (m, 4H), 1,77
1,87 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21F3O2S, 219,1 [M-C9H9F2O2], encontrado 219,1.
Ejemplo 237
3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 18
[0932]
[0933] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RmN (300 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,52 (m, 4H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,57 (t, J) = 6,6 Hz, 2H), 2,659 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C20H16CF3O2S, 225,0 (M-C9H9F2O2), encontrado 224,9.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 238
3-(4-[[3-(4-clorofenMo)-5-fluorotiofeno-2-Mo]metoxi]-2,3-dimetMfenMo)propano-1-ol, Cpd 30
[0934]
[0935] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-fluorotiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como aceite blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,36-7,39 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58-2,63 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,1 0 (s, 3H), 1,64-1,74 (m, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22CFO2S, 403,1 (M-H), encontrado 403,0.
Ejemplo 239
3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 32
[0936]
[0937] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-[[2-(4-etilfenilo)-5-metilo-4-(trifluorometilo)tiofeno-3-ilo]metoxi]-3,5-
difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como aceite no mezclado. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,66 - 3,72 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,81 - 1,88 (m, 2H), 1,27 (t, J = 3,9 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H23F5O2S, 283,1 [M-C9H9F2O2], encontrado 283,1.
Ejemplo 240
3-(4-[[3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 4
[0938]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0939] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción de LAH de 3-(4-[[5-doro-3-(4-etilfenilo)tiofeno-2-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (300 mHz, CD3OD) 8 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59 - 2,66 (m, 4H), 1,70 - 1.80 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,8Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22F2O2S, 201,1 [M-C9H9F2O2], encontrado 201,1.
Ejemplo 241
3-(4-[[3-(4-etNfenMo)tiofeno-2-Mo]metoxi]-3,5-difluorofenMo)propano-1-ol, Cpd 20
[0940]
[0941] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante la reducción de LAH de 3-(4-[[5-cloro-3-(4-etilfenilo) tiogen-2-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,36-7,42 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,525-2,69 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22F2O2S, 201,1 [M- C9H9F2O2], encontrado 201,1.
Ejemplo 242
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 23
[0942]
[0943] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (m, J = 5,8 Hz, 1H), 6,62 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,72 (m, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,70 (brs, s, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 243
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 24
[0944]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0945] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-metiltiofeno-2-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado en forma de un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,72 (m, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,70 (brs, s, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 244
Ácido 2-(5 -[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acético, Cpd 176
Paso 1: 2-[(1E)-5-metox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-il¡deno]acetato de etilo
[0946]
[0947] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó hidruro sódico (1 g, 46,00 mmol, 2,50 equiv), tolueno (150 mL), 2-(dietoxifosforilo)acetato de etilo (7 g, 31,22 mmol, 1,69 equiv). Esto fue seguido de la adición de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona (3 g, 18,50 mmol, 1,00 equiv) a 30°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de tolueno y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30:70). Esto dio como resultado 2 g (47%) de 2-[(1E)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilideno]acetato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 2-(5-metox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡lo)acetato de et¡lo
[0948]
[0949] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilideno)acetato de etilo (500 mg, 2,15 mmol, 1,00 equiv), metanol (3 mL), carbono de paladio (500 mg). A la mezcla se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15:85). Esto dio como resultado 300 mg (59%) de 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: 2-(5-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡lo)acetato de et¡lo
[0950]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
C02Et
[0951] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (200 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL). Esto fue seguido por la adición de BBr3 (1 mL) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30:70). Esto dio como resultado 150 mg (74%) de 2-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H- indeno-1-ilo)acetato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: 2-(5-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡lo)acetato de etilo
[0952]
[0953] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (160 mg, 0,44 mmol), 1,00 equiv), 2-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (97 mg, 0,44 mmol, 1,01 equiv), carbonato de potasio (183 mg, 1,32 mmol, 3,02 equiv), N,N-dimetilformamida (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La mezcla resultante se lavó con 3x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15:85). Esto dio como resultado 200 mg (93%) de 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo como aceite incoloro.
Paso 5: Ác¡do 2-(5-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1- ¡lo)acét¡co
[0954]
[0955] En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (220 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5 mL), agua (4 mL), LiOH (97 mg, 4,05 mmol, 9,01 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x3 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC Prep. don las siguientes condiciones (aguas 2767-16): Columna, Preparación SunFire C18,19*150mm 5umH PrepC-001 (T) 18600256819513816414 04; fase móvil, fase A: agua con NH4HCO3 al 0,05%, fase B: CH3CN (CH3CN al 50% hasta 100% en 10 min, retención del 100% en 1,9 min, hasta el 50% en 0,1 min, retención del 50% en 1,9 min); Detector, UV220 y 254nm. Esto dio como resultado 18 mg (19%) de ácido 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acético como un aceite amarillo claro. 1H RMN:
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(CDCla,400MHz): 8 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,58-3,61 (m, 1H), 2,82-2,98 (m, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H), 2,44-2,54 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H22F3NO3S, 460,1 (M-H), encontrado 460,1.
Ejemplo 245
2-(6-[[3-(4-etNfenNo)-5-(trifluorometNo)-5H-1[3],2-tiazol-4-Mo]metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-Mo)etano-1- ol, Cpd 220
[0956]
[0957] En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(6-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-5H-1A[3],2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ilo)acetato de metilo (60 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (15 mL), LiAlH4 (5,5 mg, 0,14 mmol, 1,16 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de Na2SO4,10H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (45 mg) se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (1#aguas2767-5): columna, SunFire Prep C-ia,19*150 mm 5umH PrepC-001 (T) 1860025681951381641404; fase móvil, fase A: agua con NH4HCO3 al 0,05%, fase B: CH3CN (20% de CH3CN hasta 80% en 10 min, hasta 100% en 0,1 min), detector, UV220 y 254 nm. Esto dio como resultado 28 mg (49%) de 2-(6- [[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-5H-1[3],2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ilo)etano-1-ol como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8: 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,41-3,53 (m, 3H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,59 - 1,67 (m, 1H), 1, 27 (t, J = 5,4 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO3S, 472,1 [M+23], encontrado 472,1.
Ejemplo 246
3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)prop-2-ina-1-ol, Cpd 213
[0958]
[0959] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-clorofenilo)-4-(2,6-difluoro-4-yodofenoximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol (240 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)2Cl2 (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv), Cul (3,4 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv), CS2CO3 (295 mg, 0,91 mmol, 2,01 equiv), trimetilo (prop-2-ina-1-iloxi)silano (116 mg, 0,90 mmol, 2,00 equiv), tetrahidrofurano (5,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 35°C en un baño de aceite. El solvente fue eliminado. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/6). Se obtuvieron 200 mg de 3-(4- clorofenilo)-4-((2,6-difluoro-4-(3-(trimetilsililoxi)prop-1-inilo)fenoxi)metilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol. Se añadieron diclorometano (3,0 mL) y TBAF (solución de THF 1,0 mL) a la mezcla. La solución resultante se agitó durante otras 3 h a 35°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio como resultado 25 mg (12%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5- (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)prop-2-in-1-ol como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H11CF5NO2S, 460,0 (M+H), encontrado 460,0.
Ejemplo 247
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[0961] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2- trifluorometilfenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto del título 253 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,377,44 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05 - 2,51 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 456,1 (M+H), encontrado 456,1.
Ejemplo 248
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 254
[0962]
[0963] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi- fenilo)propanoato de etilo por el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H1sClNO3S, 386,1 (M-H), encontrado 386,1.
Ejemplo 249
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 255
[0964]
[0965] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2,4-dimetilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi- fenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,08-7,21 (m, 5H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH20ClNO3S, 402,1 (M+H), encontrado 402,1.
Ejemplo 250
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[0967] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los pasos 1 a 7, sustituyendo el benzaldehído por 2,4-dimetilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2- trifluorometilo-fenilo)propanoato de etilo para el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, el producto deseado se proporcionó como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,20 - 12,31 (br, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,472,51 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19CF3NO3S, 470,1 (M+H), encontrado 470,1.
Ejemplo 251
Ácido 3-(4-((3-doro-5-(o-toNlo)isotiazol-4-No)metoxi)-2-metNfenMo)propanoico, Cpd 257
[0968]
[0969] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2- metilfenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, el producto deseado se proporcionó en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57- 6,63 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2-iH20ClNO3S, 402,1 (M+H), encontrado 402,1.
Ejemplo 252
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metoxifenilo)propanoico, Cpd 258
[0970]
[0971] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-fluoro-4-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi- 2-metoxi-fenilo)propanoato de etilo para el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la
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hidrólisis, se obtuvo el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 3H), 6,34-6,44 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 253
Ácido 3-(4-((3-doro-5-(2-dorofemlo)isotiazol-4-No)metoxi)-2-(trifluorometNo)fenMo)propanoico, Cpd 259
[0972]
[0973] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo 2-clorobenzaldehído por benzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2- trifluorometilfenilo)propanoato de etilo por el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se obtuvo el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14Cl2F3NOaS, 474,0 (M-H), encontrado 474,0.
Ejemplo 254
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2-metox¡fen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)propano¡co, Cpd 260
[0974]
[0975] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metoxibenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2- trifluorometilo-fenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, el producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,17 - 12,54 (br, 1H), 7,41 - 7,63 (m, 3H), 7,17 -7,35 (m, 3H), 7,06 -7,17 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,89 -2,93 (m, 2H), 2,49 -2,52 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO4S, 472,1 (M+H), encontrado 472,1.
Ejemplo 255
Ácido 3-(4-((3-doro-5-(p-toNlo)isotiazol-4-No)metoxi)-2-(1,1-difluoroetNo)fenMo)propanoico, Cpd 278
[0976]
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Paso 1: [3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol, 255a
[0978]
[0979] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-5 y sustituyendo 4-metilbenzaldehído por benzaldehído en el paso 1 para proporcionar el producto deseado, compuesto 255a, como un sólido blanquecino.
Paso 2. (2E)-3-(2-bromo-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo, 255b
[0980]
[0981] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 2-bromo-4-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 9,95 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (trifenilfosforanilideno) (5,22 g, 14,98 mmol, 1,51 equiv), Tol (50 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 2,2 g (77%) de (2E)-3-(2-bromo-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido blanco.
Paso 3. (2E)-3-[4-(benciloxi)-2-bromofenilo]prop-2-enoato de etilo, 255c
[0982]
[0983] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó (2E)-3-(2-bromo-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (1,0 g, 3,69 mmol, 1,00 equiv), CH3CN (20 mL), carbonato de potasio (1,027 g, 7,43 mmol, 2,01 equiv). Esto fue seguido por la adición de BnBr (660 mg, 3,86 mmol, 1,05 equiv) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 15°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (20:80). Esto dio como resultado 1,32 g (94%) de (2E)-3-[4-(benciloxi)-2-bromofenilo]prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo claro.
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Paso 4. Etilo (2E)-3-[2-acetilo-4-(benciloxi)fenilo]prop-2-enoato, 255d
[0984]
[0985] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2E)-3-[4-(benciloxi)-2-bromofenilo]prop-2-enoato de etilo (950 mg), 2,63 mmol, 1,00 equiv), tributilo(1- etoxietilenilo)estannano (1,434 g, 3,97 mmol, 1,51 equiv), Pd(PPH3)2Cl2 (184,8 mg, 0,26 mmol, 0,1 equiv), N,N- dimetilformamida (15 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. La mezcla se enfrió a 0°C antes de añadir cuidadosamente cloruro de hidrógeno 2N (10 mL) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1,0 h adicionales a 15°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). La solución se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Los extractos combinados se lavaron con 1x20 mL de agua y 1x20 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 800 mg (89%) de (2E)-3-[2-acetilo-4-(benciloxi)fenilo]prop-2-enoato de etilo como aceite amarillo claro.
Paso 5. 3-(2-acetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo, 255e
[0986]
[0987] En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2E)-3-[2-acetilo-4-(benciloxi)fenilo]prop-2-enoato de etilo (1,09 g, 3,36 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (30 mL), Paladio sobre carbono (700 mg), se introdujo hidrógeno por última vez. La solución resultante se agitó durante la noche a 15°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar 0,8 g (96%) de 3-(2-acetilo-4- hidroxifenilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H16O4, 235,1 (M-H), encontrado 235,1.
Paso 6. Etilo 3-[4-hidroxi-2-(2-metilo-1,3-ditiolan-2-ilo)fenilo]propanoato, 255f
[0988]
[0989] En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-(2-acetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (200 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL), etano-1,2-ditiol (398 mg, 4,23 mmol, 5,00 equiv), BF3/Et2O (597 mg, 4,23 mmol, 5,00 equiv), AcOH (542 mg, 9,03 mmol, 8,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 150 mg (57%) de 3-[4-hidroxi-2-(2-metilo-1,3-ditiolan-2- ilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso 7. 3-[2-(1,1-difluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255 g) y 3-[2-(1-fluoroetilo)-4- hidroxifenilo]propanoato de etilo (255 h)
[0990]
5
10
15
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40
45
50
55
60
65
[0991] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó NIS (432 mg, 1,92 mmol, 4,00 equiv), diclorometano (5 mL), 3-[4-hidroxi-2-(2-metilo-1,3-ditiolano-2- ilo)fenilo]propanoato de etilo (150 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv). Se añadió HF/Py (70%) (86 mg, 0,97 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a -78°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 50 mg (21%) de una mezcla de 3-[2-(1,1-difluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255 g) y 3-[2-(1-fluoroetilo)-4-etilo. hidroxifenilo]propanoato (255h) como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H16F2O3, 257,1 (M-H), encontrado 257,1. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H17FO3, 239,1 (M-H), encontrado 239,1.
Paso 8. Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(1,1-difluoroetilo)fenilo)propanoico, Cpd 278
[0992]
y
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(1-fluoroetilo)fenilo)propanoico, Cpd 279
[0993]
[0994] Los dos compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los pasos 6 a 7, acoplando [3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol con una mezcla de 3-[2-(1,1- difluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255g) y 3-[2-(1-fluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255h). Tras la hidrólisis y purificación, los productos deseados se aislaron cada uno como un sólido blanquecino.
[0995] Cpd 278, ácido 3-(4-[[3-doro-5-(4-metNfenMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-2-(1,1-
difluoroetilo)fenilo)propanóico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6: 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,007,06 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,95 (t, J = 18,3 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 6: -85,03. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20CF2NO3S, 450,1 (M-H), encontrado 449,9.
[0996] Cpd 279, ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(1-fluoroetilo)fenilo)propanoico:
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6: 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,78-6,00 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H),
5
10
15
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45
50
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60
65
1,55-1,65 (m, 3H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5: -168,64. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21CIFNO3S, 432,1 (M-H), encontrado 431,9.
Ejemplo 256
Ácido 3-(7-((3-cloro-5-(p-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoico, Cpd 277
[0997]
Paso 1: 7-(benciloxi)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona, 256a
[0998]
[0999] En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 4-bromo-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona (1,5 g, 6,61 mmol, 1,00 equiv), CH3CN (30 ml)) y carbonato de potasio (1,83 g, 13,24 mmol, 2,00 equivalentes). Se añadió BnBr (1,18 g, 6,90 mmol, 1,04 equiv) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 h a 60°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter petroleo (1:4). Esto dio como resultado 2,1 g (95%) de 7- (benciloxi)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona como un sólido amarillo.
Paso 2. (2E)-3-[7-(benciloxi)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]prop-2-enoato de etilo, 256b
[1000]
[1001] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 7-(benciloxi)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona (520 mg), 1,64 mmol, 1,00 equiv), prop-2-enoato de etilo (825 mg, 8,24 mmol, 5,03 equiv), PdCl2 (58 mg, 0,33 mmol, 0,200 equiv), DIEA (1,06 g, 8,20 mmol, 5,00 equiv), (o- Tol)3P (201 mg, 0,66 mmol, 0,400 equiv), N,N-dimetilformamida (15 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x15 mL de agua y 1x15 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 500 mg (86%) de (2E)-3-[7-(benciloxi)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]prop-2- enoato de etilo como un rojo sólido.
Paso 3. 3-(7-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo, 256c
[1002]
5
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65
[1003] En un matraz de fondo redondo de 50-mL se colocó (2E)-3-[7-(benciloxi)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4- ilo]prop-2-enoato de etilo (500 mg, 1,49 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (10 mL), Paladio sobre carbono (250 mg) e hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 15°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se eliminaron por filtración, el filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 350 mg (90%) de 3-(7-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4- ilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H16O4, 247,1 (M- H), encontrado 247,1.
Paso 4. 3-[7-hidroxi-1-espiro [1,3-ditiolano]-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]propanoato de etilo, 256d
[1004]
[1005] En un matraz de fondo redondo de 100-mL se colocó 3-(7-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4- ilo)propanoato de etilo (100 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv)), diclorometano (5 mL), etano-1,2-ditiol (189 mg, 2,01 mmol, 5,00 equiv), BF3.Et2O (284 mg, 2,01 mmol, 5,00 equiv), AcOH (258 mg, 4,30 mmol, 8,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 90 mg (69%) de 3-[7-hidroxi-1- espiro[1,3-ditiolano]-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]propato de etilo como un sólido blanquecino.
Paso 5. 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-6-yodo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo, 256e
[1006]
[1007] En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó NIS (222 mg, 0,99 mmol, 4,00 equiv), diclorometano (5 mL), 3-[7-hidroxi-1-espiro [1,3-ditiolano]-2,3-dihidro- 1H-indeno-4-ilo]propanoato de etilo (80 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv). Se añadió HF/Py (70%) (44 mg, 2,00 equiv) gota a gota a -20°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -20°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de diclorometano y los extractos orgánicos se combinaron. Los extractos combinados se lavaron con 1x50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 80 mg (82%) de 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-6-yodo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H15F2IO3, 395,0 (M-H), encontrado 395,0.
Paso 6. 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo, 256f
[1008]
5
10
15
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30
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40
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65
[1009] En un matraz de fondo redondo de 50-mL se colocó 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-6-yodo-2,3-dihidro-1H-indeno-4- ilo)propanoato de etilo (80 mg), 0,20 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (3 mL), paladio sobre carbono (80 mg) e hidrógeno se introdujeron en último lugar. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 40 mg (73%) de 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- ilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H16F2O3, 269,1 (M-H), encontrado 269,1.
Paso 7. Ácido 3-(7-[[3-doro-5-(4-metNfenMo)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-1,1-difluoro-2,3-dihidro-1H-mden-4-
ilo)propolarico, Cpd 277
[1010]
[1011] El compuesto del título 277 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Ejemplo 127, siguiendo los pasos 6-7, acoplando (3-cloro-5-(p-tolilo)isotiazol-4-ilo)metanol con etilo 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-2,3- dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto 277 como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,40-2,67 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 8: - 84.86. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H20CF2NO3S, 462,1 (M-H), encontrado 462,0.
Ejemplo 257
Acido 3-(4-((3-doro-5-(4-metMcidohex-1-en-1-No)isotiazol-4-No)metoxi)-2-(trifluorometNo)fenMo)propanoico,
Cpd 276
[1012]
Paso 1: 3-doro-5-(4-metilcidohex-1-en-1-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo, 257a
[1013]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[1014] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 3,5-didoro-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv), ácido (4-metilciclohex-1-en-1- ilo)borónico (103 mg, 0,74 mmol, 1,11 equiv), Pd(PPH3)4 (38 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv), K3PO4 (368 mg, 1,73 mmol, 2,61 equiv), dioxano (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2:98) para proporcionar 120 mg (63%) de 3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo) de etilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato como un aceite incoloro.
Paso 2: (3-cloro-5-(4-metilciclohex-3-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo)metanol, 257b
[1015]
[1016] En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)-1,2-tiazol de etilo-4-carboxilato (150 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv), tolueno (3 mL). Se añadió DIBAL-H (0,926 mL) gota a gota a -78°C con agitación. La solución resultante se dejó calentar a 20°C y luego se agitó durante 1 h. La reacción se sofocó luego mediante la adición de MeOH. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (20:80), para proporcionar 45 mg (35%) de [3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol como un aceite incoloro.
Paso Ácido 3.4.3-(4-[[3-cloro-5-(4-metNciclohex-1-en-1-No)-1,2-tiazol-4-No]metoxi]-2-
(trifluorometilo)fenilo)propópico, Cpd 276
[1017]
[1018] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los pasos 6-7, mediante la conversión de (3-cloro-5-(4-metilciclohex-3-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo)metanol al mesilato correspondiente y acoplamiento con 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo)propanoato de etilo. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto 276 como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,24-7,30 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42-2,65 (m, 3H), 1,71 - 1,87 (m, 3H), 1,26 - 1,42 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 8: -60,07. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21CF3NO3S, 458,1 (M-H), encontrado 458,2.
Ejemplo 258
Ácido 3-(4-((3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenoil)propanoico, Cpd 261
[1019]
Paso 1. 3-(4-yodofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol, 258a
5
10
15
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40
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65
[1021] El compuesto 258a se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- yodobenzamida, siguiendo los pasos 1-3, para proporcionar [3-(4-yodofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 2: 4-[4-(hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-3-ilo]benzonitrilo, 258b
[1022]
[1023] En un matraz de fondo redondo de 50-mL se colocó [3-(4-yodofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4- ilo]metanol (148 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL), CuCN (52 mg). La solución resultante se agitó durante la noche a 130°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 15 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 5x10 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (17:83), para proporcionar 68 mg (62%) de 4-[4- (hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-3-ilo]benzonitrilo como un sólido blanco.
Paso 3. Acido 3-(4-[[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 261
[1024]
[1025] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-[4- (hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-3-ilo]benzonitrilo, siguiendo los pasos 4-6, y uso de 3-(3,5-difluoro-4- hidroxifenilo)-propanoato de etilo. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto deseado 261 como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 8: -56,54, -77,52, - 129,65. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H13F5N2O3S, 467,0 (M-H), encontrado 466,9.
Ejemplo 259
Ácido 3-(4-((3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 264
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[1027] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-[4- (hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-3-ilo]benzonitrilo, siguiendo los pasos 4-6 y acoplamiento con 3-(2,3- dimetilo-4-hidroxifenilo)-propanoato de etilo. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto 264 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8: 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz, CDCla) 8: -55,39. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H19F3N2O3S, 459,0 (M-H), encontrado 459,0.
Ejemplo 260
3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 262
[1028]
Paso 1. 3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo, 260a
[1029]
[1030] Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico (Cpd 74, Ejemplo 7 ; 2 g, 4,04 mmol) en una solución 1 M de HCl/MeOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó y se filtró. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite transparente. Durante el almacenamiento a temperatura ambiente, el compuesto se solidificó en un sólido blanco (1,86 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Paso 2. 3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1- ol, Cpd 262
[1031]
5
10
15
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25
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50
55
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65
[1032] Al metilo 3-(4-((3-(4-doro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato (350 mg), 0,668 mmol) en THF (2 mL) a 0°C se añadió gota a gota LAH (1,0 N en THF, 0,824 ml, 0,824 mmol) durante 30 min. La reacción se inactivó con 0,5 mL de MeOH y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó y se concentró. El material bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/heptanos para dar el producto como un sólido incoloro (300 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,58 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 (m, J = 7,0 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20Hi4ClP6NO2S, 482,0 (M+H), encontrado 481,9.
Ejemplo 261
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2- metilpropanoico, Cpd 265
[1033]
[1034] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida, siguiendo los pasos 1 a 6 y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2- metilpropanoato de etilo para 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,40 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,88 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,70 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,61 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H13CF6N2O3S, 511,0 (M+H), encontrado 510,9.
Ejemplo 262
Ácido 3-(4-((3-(5-doro-3-fluoropiridma-2-No)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-3-fluorofenMo)-2-metMo- propanoico, Cpd 266
[1035]
[1036] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-3-fluoropicolinamida, siguiendo los pasos 1 a 6, y sustituyendo 3-(3-fluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo para 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CdCI3) 8: 8.35 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
5
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6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,98 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,72 (m, J = 6,0 Hz, 1H), 2,61 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H14CIF5N2O3S, 493,0 (M+H), encontrado 492,9.
Ejemplo 263
Ácido 3-(4-((3-(5-cloropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 270
[1037]
[1038] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloropicolinamida, siguiendo los pasos 1 a 6, y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,44 (s, 1H), 7,90 - 7,99 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H12CF5N2O3S, 479,0 (M+H), encontrado 479,0.
Ejemplo 264
Ácido 3-(4-((3-(5-metoxipiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 271
[1039]
[1040] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- metoxipirolinidamida, siguiendo los pasos 1 a 6, y subsumiendo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo para 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 475,1 (M+H), encontrado 475,1.
Ejemplo 265
Ácido 3-(4-((3-(5-etilpiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 273
[1041]
5
10
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55
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65
[1042] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- etilpicolinamida, siguiendo los pasos 1-6, y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo para 3- (4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 8,39 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 2,74-2,82 (m, 4H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17F5N2O3S, 473,1 (M+H-0,5CF3COOH), encontrado 472,9.
Ejemplo 266
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 275
[1043]
[1044] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, siguiendo los pasos 1 a 6, y sustituyendo 3-(2-metilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3- difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 454,1 (M-H), encontrado 454,1.
Ejemplo 267
Ácido 3-(4-((3-(4-dorofenMo)-5-(trífluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2-(difluorometNo)fenMo)propanoico, Cpd 274
[1045]
Paso 1: 2-Bromo-5-((3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)benzaldehído, 267a
[1046]
5
10
15
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65
[1047] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 1-5, y sustituyendo el 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído por el 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5 para proporcionar el compuesto 267a como un sólido blanquecino.
Paso 2: (E)-metilo 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-formilfenilo)acrilato, 267b
[1048]
[1049] 2-Bromo-5-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)benzaldehído (300 mg, 0,63 mmol), diclorobis(tri-o-tolilfosfina) paladio (35 mg, 0,045 mmol), carbonato de potasio (174 mg, 1,26 mmol) en DMF (2 mL) se purgó a presión reducida y se rellenó con gas argón. Se añadió acrilato de metilo (0,114 ml, 1,26 mmol) y se calentó a 105°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron, se filtraron, y el filtrado se concentró a continuación. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en una columna de 50 g de gel de sílice, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/heptanos, para dar el compuesto 267b como un sólido amarillo (125 mg, 41% de rendimiento).
Paso 3: (E)-3-(4-((3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(difluorometilo)fenilo)acrilato de metilo, 267c
[1050]
[1051] (E) 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-formilfenilo)acrilato de metilo (60 mg, 0,125 mmol) en DCM (2 mL) se trató con DAST (31 ml, 0,25 mmol) a -78°C durante 30 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/heptanos, para dar el compuesto 267c en forma de un aceite incoloro (55 mg, 88% de rendimiento).
Paso 4: 3-(4-((3-(4-dorofemlo)-5-(trifluorometMo)isotiazol-4-Mo)metoxi)-2-(difluorometMo)fenMo)propanoato de metilo, 267d
5
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65
[1053] (E)-3-(4-((3-(4-dorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(difluorometilo)fenilo)acrilato de metilo (55 mg), 0,109 mmol) en un sistema de disolvente mixto (MeOH (2 mL), agua (0,5 ml)) se trató con borohidruro sódico (8,2 mg, 0,218 mmol) y cloruro de níquel (1,5 mg, 0,011 mmol) durante 10 minutos. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con 20-80% de acetonitrilo en agua (0,5% de TFA) para dar el compuesto 267d como un sólido blanco (30 mg, 54% de rendimiento).
Paso 5: Ácido 3-(4-((3-(4-dorofemlo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2-
(difluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 274
[1054]
[1055] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, siguiendo los pasos 1 a 6, por hidrólisis de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2- (difluorometilo)fenilo)propanoato de metilo para proporcionar el compuesto 274 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CDCla) 8: -55,5, -1117. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15CF5NO3S, 492,0 (M+H), encontrado 491,9.
Ejemplo 268
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(5-metoxitiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 267
[1056]
Paso 1: 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo, 268a
5
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20
25
30
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40
45
50
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65
[1058] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-tiazol-2-carboxamida, siguiendo los pasos 1-5, y sustituyendo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo de 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5 para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(5-metoxitiazol-2-No)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-
ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 267
[1059]
[1060] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6,
mediante hidrólisis de 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-
difluorofenilo)propanoato de etilo en MeOH en lugar de THF para proporcionar el compuesto 267 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,91 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H13F5N2O4S2, 481,0 (M+H), encontrado 481,0.
Ejemplo 269
Ácido 3-(4-((3-(5-metoxitiazol-2-iJo)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)-2,3-dimetNfemlo)propanoico, Cpd 268 y ácido 3-(4-Ácido ((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3- dimetilfenilo)propanoico, Cpd 269
[1061]
y
5
10
15
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25
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40
45
50
55
60
65
Paso 1: 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-Mo)-5-(trifluorometMo)isotiazol-4-Mo)metoxi)-2,3-dimetMfemlo)propanoato de etilo, 269a
[1062]
[1063] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5- cloro-tiazol-2-carboxamida, siguiendo los pasos 1-5 y sustituyendo el 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por el 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5 para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. Paso 2: Ácido 3-(4-((3-(5-metoxitiazol-2-No)-5-(trifluorometNo)isotiazol-4-No)metoxi)- 2,3-dimetilfenilo)propanoico (Cpd 268) y acido 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4- ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico (Cpd 269)
y
[1064] Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, por hidrólisis de 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en Me-OH en lugar de THF para proporcionar los productos como sólidos blanquecinos después de la purificación.
Cpd 268: Ácido 3-(4-((3-(5-metoxitiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,41 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,11 (s,
3H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z):
Calc. para C20H19F3N2O4S2, 473,1 (M+H), encontrado 473,0.
Cpd 269: Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8: 7,81 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,95 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para
C19H16CF3N2O3S2, 477,0 (M+H), encontrado 476,9.
Ejemplo 270
Acido 3-(3,5-difluoro-4-((5-(trifluorometilo)-[3,5'-biisothiazol]-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 272
[1065]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[1066] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de isotiazol-5-carboxamida, siguiendo los pasos 1 a 6 y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por (4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, el producto deseado se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8: 8,61 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 8: -56,01, - 130,04. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H11F5N2O3S2, 451,0 (M+H), encontrado 451,0.
Ejemplos Biológicos
Ensayos in vitro
Ejemplo Biológico 1
Ensayo humano GPR120 DiscoveRx PathHunter Beta-Arrestina
Principio del ensayo:
[1067] La unión de un agonista (ácidos grasos de cadena media/larga o agonistas de molécula pequeña) al receptor GPR120 acoplado a proteína G activa la fosfolipasa C, lo que lleva a la liberación de Ca+2 intracelular a través de la generación de inositol 1,4,5-trisfosfato (InsP3 o IP3). La activación de GPR120 también puede desencadenar la señalización intracelular mediante el reclutamiento de Arrestina Beta. En el presente método, se monitoriza la activación inducida por agonista del receptor GPR120 humano mediante el uso de PathHunter CHO-K1 GPR120 Beta-Arrestin Cell Line diseñado por DiscoveRx, como se detalla a continuación. Las líneas celulares están diseñadas para coexpresar tanto las proteínas de fusión Beta-Arrestin etiquetadas con el marcador de ProLink/Enzyme Donor (PK) y el Activador de Enzima (EA). Tras la estimulación/activación del receptor GPR120, la porción Beta-Arrestin marcada con EA se transloca al receptor etiquetado, donde los dos fragmentos de la enzima se ponen en proximidad cercana.
[1068] En estas condiciones, estos fragmentos pueden interactuar y formar un complejo de enzima Beta-gal activo a través de la Complementación de Fragmentos de Enzimas (EFC). Este complejo Beta-gal activo puede hidrolizar enzimáticamente el sustrato para producir una señal de luz detectable; por lo tanto, la activación en función de la concentración de agonista se puede expresar como un valor de CE50 para determinar las actividades compuestas relativas. Por lo tanto, este ensayo in vitro permite evaluar la actividad del agonista compuesto del GPR120.
Procedimiento B-arrestina A:
[1069] En el procedimiento p-arrestina A, la célula utilizada fue PathHunter CHO-K1 GPR120 p-Arrestin Cell Line, expresando la forma larga de GPR120 humano (número de acceso Genbank NM_181745), con 3000 células por pocillo.
Procedimiento B-arrestin B:
[1070] En el procedimiento p-arrestina B, las células utilizadas fueron PathHunter CHO-K1 GPR120S p-Arrestin Cell Line, expresando la forma abreviada del receptor GPR120 (número de acceso NM_181745), con 5000 células/pocillo.
Procedimiento de ensayo:
[1071] Las células p-Arrestina CHO-K1 GPR120 seleccionadas se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS), 1% de glutamina, 1x p/s, 800 pg/ml de G418 y 300 pg/ml de higromicina B (para la selección). Las reservas celulares se mantuvieron y crecieron en un estado subconfluente usando procedimientos de cultivo celular estándar. El día antes del experimento, las células se recogieron con tampón de disociación celular no enzimática y se resuspendieron en medio de crecimiento completo a la concentración deseada. A continuación, se sembró una placa Corning 384 con el número adecuado de células en un volumen de 25 pL por pocillo. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37°C.
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[1072] El día del experimento, se preparó el tampón de ensayo que contenía (a) HBSS con Ca++ y Mg++, (b) HEPES 20 mM y (c) estabilizador de BSA al 0,1% (pH 7,4). El medio de crecimiento se eliminó suavemente de las placas de células y se añadieron 20 pL de tampón de ensayo a cada pocillo. La placa se incubó a 37°C durante 60 minutos. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en tampón de ensayo a las concentraciones deseadas (más particularmente a una o más de las siguientes concentraciones de pM: 25, 12,5, 6,25, 3,125, 1,5625, 0,78125, 0,390625, 0,1953125, 0,09765625, 0,048828125, 0,024414063, 0,012207031). Luego se agregaron cinco pL de dilución del compuesto a cada pocillo y la placa se incubó a 37°C durante 90 minutos. Los reactivos de detección se prepararon de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se añadieron doce pL de los reactivos de detección a cada pocillo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
[1073] Las placas se leyeron en un instrumento EnVision, usando nombre de protocolo: Luminiscencia, Tipo de placa: 384 Costar, Altura de medición: 3 mm, Tiempo de medición: 1 s, Apertura: 384 Abertura de placa. El % de actividad relativo al control positivo se calculó usando la siguiente ecuación:
% Actividad -
Re cu e n to^p^io- RecuentOvohí^io -------------------------------------------- XI00%
Recuento™**Recuento.^■=lí„
[1074] Los valores del % de actividad se representaron frente a la concentración del compuesto de prueba y se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidal con una pendiente Hill = 1 (valor fijo) usando regresión no lineal con GraphPad Prism 5.0 para calcular los valores CE50. La ecuación de ajuste fue: Y=abajo + (arriba- abajo)/(1 + 10A((LogCE50-X)*HillSlope)), donde X es el logaritmo de la concentración e Y es la respuesta. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo Biológico 2
Ensayo in vitro: GPR120 humano en ensayo de flujo de calcio
Principio de ensayo
[1075] Este ensayo in vitro sirve para evaluar la actividad agonista del compuesto de prueba frente a la variante de empalme corto (SVS con número de acceso NM_001195755.1 confirmado por datos de secuenciación) del receptor GPR120. La variante de empalme humano corto n° 2 (NM_001195755.1) falta un exón de codificación en marco en comparación con la variante 1 (la variante de empalme humano largo NM_181745.3), dando como resultado una isoforma más corta (GPR120-S) que carece de un segmento de proteína de 16 aa en comparación con la isoforma GPR120-L. La plataforma de ensayo utiliza células HEK-293 transfectadas de forma estable para expresar la forma corta GPR120 humana. Estas células se cargan primero con el tinte sensible a Ca+2, Fluo-4 NW. Tras la estimulación, el Ca+2 liberado intracelularmente puede unirse al colorante y alterar su intensidad de fluorescencia. Este aumento en la señal de fluorescencia, y por lo tanto el flujo en [Ca+2] intracelular, se detecta y se cuantifica mediante imágenes de fluorescencia usando un lector FLIPR. El efecto del agonista se mide como una función de concentración y se usa para calcular un CE50 basado en una curva de respuesta.
Procedimiento Calcio A:
[1076] En este procedimiento se emplearon 2500 células/pocillo. Procedimiento Calcio B:
[1077] En este procedimiento se emplearon 4200 células/pocillo.
Procedimiento de ensayo:
[1078] Se colocó un clon GPR120 humano (número de acceso Genbank NM_001195755.1) en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1 que porta el gen de resistencia a la neomicina. Se generó una célula estable de mamífero colocando el clon anterior en un fondo HEK293. Las células clonales que respondían a los ácidos grasos de cadena larga tenían niveles de expresión de GPR120 confirmados por RT-qPCR. Se cultivaron células HEK- GPR120 humanas en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)/medio F12 suplementado con 10% de suero bovino fetal (SBF), 1% de L-glutamina y 1% de penicilina/estreptomicina y 0,5 mg/ml de G-418. Las células se dividieron 2 veces por semana para mantener las células en el crecimiento de la fase logarítmica.
[1079] En preparación para el ensayo, células HEK transfectadas establemente con GPR120 humano (células 2,5K por pocillo en 25uL de medio de crecimiento) se sembraron en placas de 384 pocillos y luego se incubaron durante la noche (37°C, 5% de CO2). Al día siguiente, los medios se cambiaron a 20 pL de tampón de ensayo y la célula se interrumpió durante 1 hora a 37°C. La solución de carga de tinte (tinte 2X) se preparó usando 10 mL de tampón de
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ensayo, 100 jL de probenecida 250 mM, 1 botella de Componente A y 20 |jl de tinte en DMSO. Luego se añadieron 20 jL del tampón de carga de tinte 2X a cada pocilio. Las placas se incubaron a 37°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales, antes de realizar el ensayo con FLIPR. Los compuestos de ensayo se prepararon en tampón de ensayo (2 uL de cpd + 198 uL de tampón de ensayo, DMSO final en placa de ensayo es 0,2%) a la concentración deseada, más particularmente a 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125, 1,562, 0,781, 0,391, 0,195, 0,098, 0,049, 0,024 y 0,012 mM.
[1080] El ensayo se realizó en un lector de placas FLIPR usando los siguientes parámetros. La línea de base se leyó durante 10 segundos a intervalos de 1 segundo. El programa se estableció para transferir 10 jL de ligando de la placa de compuesto a la placa de la célula después de la lectura de referencia. La aspiración se ejecutó a: velocidad de 10 jL/s, altura de 4,6 jL; La dispensación se ejecutó a: velocidad de 30 jL/s, altura de 45 jL. Después de la adición del compuesto, cada pocillo se leyó durante 300 segundos, con mediciones recogidas a intervalos de 1 segundo.
[1081] Los datos cinéticos del FLIPR se basaron en una ventana de 5 minutos para la recopilación de datos. La fluorescencia de cada pocillo de muestra se usó para cálculos individuales de un valor de RFU normalizado, que se definió como la respuesta máxima menos la respuesta mínima. La lectura de fluorescencia normalizada (RFU) se calculó de la siguiente manera:
RFU = Fmax - Fmin
Los datos se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidea con una pendiente de Hill variable (<2) mediante regresión no lineal con GraphPad Prism 5.0 para calcular los valores de CE50. La ecuación de ajuste fue: Y = abajo + (arriba-abajo)/(1 + 10A((LogCE50-X)*Pendiente Hill)), donde X es el logaritmo de la concentración e Y es la respuesta. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 1.
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- Tabla 1.
- Cpd
- hGPR120 ©-arrestin A CE50 (|JM) hGPR120 ©-arrestin B CE50 (|JM) GPR120 Ca2+ Ensayo A CE50 (pM) GPR120 Ca2+ Ensayo B CE50 (pM)
- 1
- 0,218 0,205 0,024
- 2
- 0,097 0,068 0,030
- 3
- 0,083 0,049
- 4
- 0,261 0,059
- 5
- 0,191 0,061
- 6
- 0,090
- 7
- 0,209 0,101
- 8
- 0,167 0,114
- 9
- 0,203 0,117
- 10
- 0,123
- 11
- 0,222 0,126
- 12
- 0,125 0,135
- 13
- 0,498 0,163
- 14
- 0,265 0,163
- 15
- 0,266
- 16
- 1,513 0,382
- 17
- 0,406
- 18
- 0,518
- 19
- 0,108 0,634
- 20
- 0,168 0,657
- 21
- 0,788
- 22
- 0,924
- 28
- 0,186
- 29
- 0,243
- 31
- 0,503 0,046
- 32
- 0,031 0,048
- 33
- 0,431 0,322 0,050
- 34
- 0,208 0,065
- 35
- 0,270 0,070
- 36
- 0,090
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- 37
- 0,057 0,022 0,094
- 38
- 0,071 0,101
- 39
- 0,128
- 40
- 0,650 0,129
- 41
- 0,711 0,142
- 42
- 0,445 0,143
- 43
- 0,591 0,147
- 44
- 0,456 0,152
- 45
- 0,123 0,154
- 46
- 0,125 0,165
- 47
- 0,166
- 48
- 0,236 0,168
- 49
- 0,304 0,170
- 50
- 0,100 0,171
- 51
- 0,213 0,172
- 52
- 0,344 0,181
- 53
- 0,668 0,191
- 54
- 0,199
- 55
- 0,176 0,231
- 56
- 0,108 0,237
- 57
- 0,278
- 58
- 0,639 0,293
- 59
- 0,348
- 60
- 0,510
- 61
- 0,564
- 62
- 0,747
- 63
- 0,122 0,200
- 64
- 0,923
- 65
- 0,168 0,126 0,013
- 66
- 0,108 0,019
- 67
- 0,086 0,043 0,025
- 68
- 0,028
- 69
- 0,083 0,031
- 70
- 0,098 0,034
- 71
- 0,278 0,139 0,037
- 72
- 0,103 0,039
- 73
- 0,134 0,041
- 74
- 0,143 0,063 0,042
- 75
- 0,141 0,042
- 76
- 0,179 0,042
- 77
- 0,191 0,045
- 78
- 0,028 0,031 0,050
- 79
- 0,071 0,062 0,051
- 80
- 0,246 0,051
- 81
- 0,094 0,051
- 82
- 0,172 0,054
- 83
- 0,054 0,056
- 84
- 0,119 0,056
- 85
- 0,166 0,056
- 86
- 0,085 0,057
- 87
- 0,088 0,062
- 88
- 0,081 0,067
- 89
- 0,416 0,067
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- 90
- 0,154 0,067
- 91
- 0,031 0,069
- 92
- 0,070
- 93
- 0,038 0,027 0,071
- 94
- 0,104 0,071
- 95
- 0,116 0,072
- 96
- 0,287 0,073
- 97
- 0,338 0,073
- 98
- 0,185 0,074
- 99
- 0,091 0,075
- 100
- 0,097 0,076
- 101
- 0,189 0,076
- 102
- 0,040 0,078
- 103
- 0,080
- 104
- 0,399 0,083
- 105
- 0,217 0,086
- 106
- 0,098 0,086
- 107
- 0,118 0,089
- 108
- 0,261 0,162 0,089
- 109
- 0,075 0,089
- 110
- 0,105 0,094
- 111
- 0,244 0,098
- 112
- 0,099
- 113
- 0,071 0,099
- 114
- 0,295 0,100
- 115
- 0,070 0,104
- 116
- 0,112 0,088 0,104
- 117
- 0,254 0,104
- 118
- 0,257 0,105
- 119
- 0,128 0,106
- 120
- 0,310 0,107
- 121
- 0,051 0,108
- 122
- 1,286 0,109
- 123
- 0,303 0,111
- 124
- 0,114
- 125
- 0,121
- 126
- 0,223 0,121
- 127
- 0,178 0,122
- 128
- 0,059 0,124
- 129
- 0,116 0,125
- 130
- 0,125
- 131
- 0,129
- 132
- 0,122 0,130
- 133
- 0,539 0,131
- 134
- 0,252 0,409 0,133
- 135
- 0,058 0,134
- 136
- 0,526 0,135
- 137
- 0,413 0,137
- 138
- 0,114 0,161 0,137
- 139
- 0,077 0,138
- 140
- 0,067 0,139
- 141
- 0,105 0,148
- 142
- 0,141 0,100 0,155
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25
30
35
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45
50
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- 143
- 0,374 0,156
- 144
- 0,160
- 145
- 0,132 0,160
- 146
- 0,165
- 147
- 0,390 0,165
- 148
- 0,242 0,165
- 149
- 0,167
- 150
- 0,240 0,167
- 151
- 0,085 0,169
- 152
- 0,183 0,183 0,173
- 153
- 0,189 0,104 0,175
- 154
- 0,431 0,178
- 155
- 0,719 0,182
- 156
- 0,368 0,185
- 157
- 0,188
- 158
- 0,191
- 159
- 0,415 0,198
- 160
- 0,116 0,200
- 161
- 0,202
- 162
- 0,156 0,054 0,202
- 163
- 0,203
- 164
- 0,427 0,210
- 165
- 0,435 0,215
- 166
- 1,342 0,217
- 167
- 0,352 0,222
- 168
- 0,325 0,223
- 169
- 0,486 0,225
- 170
- 0,813 0,225
- 171
- 1,214 0,226
- 172
- 0,147 0,229
- 173
- 0,421 0,236
- 174
- 0,085 0,246
- 175
- 0,230 0,247
- 176
- 0,261
- 177
- 0,263
- 178
- 0,263
- 179
- 0,490 0,268
- 180
- 0,568 0,294 0,270
- 181
- 0,819 0,274
- 182
- 0,281
- 183
- 0,052 0,300
- 184
- 0,997 0,300
- 185
- 0,324 0,301
- 186
- 0,303
- 187
- 0,889 0,305
- 188
- 0,153 0,306
- 189
- 0,612 0,310
- 190
- 0,379 0,314
- 191
- 0,323
- 192
- 0,332
- 193
- 0,322 0,990 0,344
- 194
- 0,040 0,362
- 195
- 0,307 0,366
5
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- 196
- 0,195 0,370
- 197
- 0,224 0,392
- 198
- 1,941 0,405
- 199
- 0,622 0,423
- 200
- 0,453
- 201
- 0,341 0,453
- 202
- 0,468
- 203
- 1,481 0,478
- 204
- 0,496
- 205
- 0,741 0,530
- 206
- 0,540 0,551
- 207
- 0,566
- 208
- 0,554 0,578
- 209
- 0,229 0,579
- 210
- 1,052 0,580
- 211
- 0,597
- 212
- 0,074 0,600
- 213
- 0,059 0,087 0,603
- 214
- 0,606
- 215
- 2,144 0,648
- 216
- 0,466 0,674
- 217
- 0,677
- 218
- 0,688
- 219
- 0,210 0,690
- 220
- 0,702
- 221
- 0,731 0,756
- 222
- 1,946 0,757
- 223
- 0,182 0,770
- 224
- 0,229 0,831
- 225
- 0,227 0,840
- 226
- 0,849
- 227
- 3,783 0,867
- 228
- 0,923
- 229
- 1,805 0,936
- 230
- 0,474 1,020
- 231
- 0,961 1,021
- 232
- 1,088
- 233
- 1,102
- 234
- 0,145
- 235
- 0,302
- 237
- 0,096
- 238
- 0,090 0,521
- 239
- 0,203
- 240
- 241
- 0,45
- 242
- 1,29
- 244
- >5
- 246
- 2,35
- 250
- 3,23
- 251
- >5
- 252
- 0,191 0,250 0,045
- 253
- 0,349
- 254
- 0,401
5
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- 255
- 0,550
- 256
- 0,986
- 257
- 1,064
- 258
- 0,210
- 259
- 0,261
- 260
- 3,43
- 261
- 0,332 0,672
- 262
- 0,080 0,139
- 263
- >5
- 264
- 0,667 0,379
- 265
- 0,527 0,248
- 266
- 0,982 0,289
- 267
- 0,526 0,274
- 268
- 0,445 0,473
- 269
- 0,676 0,194
- 270
- 0,246 0,108
- 271
- 0,325 0,242
- 272
- 0,750 0,573
- 273
- 0,721 0,427
- 274
- 3,98
- 275
- 1,11
- 276
- 0,886
- 277
- 0,323
- 278
- 0,601
- 279
- 0,755
Ensayos in vivo Ejemplo Biológico 3
Examen OGTT de ratones GPR120 DIO
[1082] 18-22 semanas de edad, los ratones C57B16 con una dieta alta en grasas (60% HFD) durante 12-16 semanas (peso corporal medio ~ 37-41g) se mantuvieron en ayunas durante 6 horas, y la eliminación de los alimentos se produjo a las 7:00 en la mañana del estudio. Los animales se clasificaron en grupos de tratamiento el día anterior al estudio por peso corporal. Los animales que están fuera de los límites de ~ 30-50 g se quedaron fuera del estudio. Los animales habían sido manipulados un total de 5-8 días (1-3 días inmediatamente antes del estudio). La glucosa del día (en jeringas de 1 mL) fue elaborada la mañana del estudio. Los compuestos de ensayo se mantuvieron en rotación y solo se extrajeron en jeringas de 1 ml antes del comienzo del estudio. Los animales se sangraron a través de un corte de cola para determinar los niveles basales de glucosa antes de la dosificación de los tratamientos. Se utilizó un sistema de control de glucosa en sangre Ascensia BREEZE de Bayer para determinar los niveles de glucosa.
[1083] Los animales fueron trasladados a la sala de pruebas a ~ 9-11 h, para darles tiempo para aclimatarse. Las hemorragias y la dosificación comenzaron aproximadamente a las 13:00 h en intervalos de 30 segundos por animal. Todos los grupos se dosificaron 30 minutos antes de la administración de glucosa a un volumen de dosis de 10 ml/kg (el volumen de la dosis se calculó por separado para cada animal individual). Los compuestos de prueba se administraron a una o más de las siguientes dosificaciones: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg.
[1084] Treinta minutos después de la primera dosis (con el compuesto de prueba) los animales se sangraron nuevamente por una segunda línea de base, o T = 0, y se dosificaron inmediatamente con glucosa (solución al 20%, TEKNOVA, botella estéril de 250 ml con número de catálogo G0525) mediante una inyección PO. El volumen de dosis exacto para glucosa también se calculó por separado para cada animal individual.
[1085] Se midió la glucosa en sangre a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la administración de glucosa a través de la cola cortada. Si un animal alcanzó un valor de "HI", el límite superior del glucómetro (600 mg/dl) se sustituyó como el valor de glucosa en sangre y el estudio se analizó como normal sin exclusiones. Si el 50% o más
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de cualquier grupo de tratamiento alcanza un valor "HI" al menos una vez, el estudio se consideró no válido y se repitió. Los valores de glucosa se tiparon en una hoja de cálculo EXCEL donde se usaron para calcular el AUC de glucosa y el AUC delta postcompuesto y post glucosa. Las curvas de excursión de glucosa y las diferentes versiones de las aUc se graficaron en GraphPad Prism 5.
Métodos de estadística:
[1086] Nota: Todas las estadísticas completadas en este estudio se completaron usando el paquete de software estadístico GraphPad Prism 5. Los procedimientos estándar para analizar los conjuntos de datos del cribado de compuestos GPR120 en OGTT de ratón DIO se detallaron a continuación. Además de las estadísticas que se ejecutaron utilizando GraphPad Prism 5, Microsoft Excel se usó para calcular los cambios porcentuales en el AUC de los grupos de vehículos como se detalla a continuación.
[1087] Cambio de -30 a 0 BSLN glucosa, glucosa cruda AUC-30 a 90 min, glucosa Delta AUC -30 a 90 min, glucosa cruda AUC 0 a 90 min, glucosa Delta AUC 0 a 90 min se analizaron mediante el análisis estadístico de columnas, con valores medios utilizados para calcular el % de cambio del grupo medio del vehículo, así como la media, el SEM y/o el % de cambio del vehículo, cuando corresponda; y usando ANOVA de una vía con una prueba posterior de Tukey (comparando todos los pares de columnas) con cada grupo de tratamiento examinado para ver si era estadísticamente significativo en comparación con el vehículo (*= P<0,05, **= P<0,01, ***= P <0,001).
[1088] Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo biológico 3, con los resultados que se enumeran en la Tabla 2, a continuación. Cuando un compuesto se ensayó más de una vez, cada resultado se enumera individualmente.
Tabla 2: Resultados de GPR120 DIO OGTT
- N° de comp.
- Glucosa AUC de reducción de DIO (-30 a 90) @ 10 mg/kg
- 1
- -0,26
- 2
- -0,5
- 3
- -0,49
- 65
- -0,61
- 67
- -0,78
- 71
- -0,52
- 73
- -0,51
- 74
- -0,71
- 76
- -0,8
Ejemplo Biológico 4
A: GPR120 ratones de C57bl6 IPGTT
[1089] Se solicitaron ratones machos C57bl/6J de 8 semanas de edad de Jackson Labs. Los ratones individuales pesaron en cualquier lugar dentro del rango de 25-30 gramos el día del estudio. Los ratones se mantuvieron en ayunas, y la eliminación de los alimentos se produjo a las 7:00 en la mañana del estudio. Los animales fueron trasladados a la habitación a las 10:00 de la mañana, para darles tiempo de aclimatarse. Se preparó glucosa (jeringas de insulina) la noche anterior o la mañana del estudio. La glucosa se dosificó (IP) a 1,5 g/kg a 7,5 ml/kg (20% de glucosa directamente TEKNOVA, 250 ml de botella estéril con número de catálogo G0525). Los compuestos de ensayo se mantuvieron en rotación y solo se introdujeron en las jeringas antes del comienzo del estudio. Los animales se sangraron a través de un corte de cola para determinar los niveles basales de glucosa antes de la dosificación de los tratamientos. Para determinar los niveles de glucosa, se utilizó un sistema de control de glucosa en sangre Ascensia BREEZE de Bayer (que utilizaba discos únicos de 10 pruebas). Las hemorragias comenzaron aproximadamente a las 12:45 de la tarde y la dosificación comenzó a intervalos de 1 minuto inmediatamente después. Todos los grupos se dosificaron 30 minutos antes de la administración de glucosa a un volumen de dosis de 10 ml/kg (el volumen de la dosis se calculó por separado para cada animal individual). Treinta minutos después de la primera dosis, los animales se sangraron nuevamente para una segunda línea de base, o T = 0, y se dosificaron inmediatamente con glucosa a través de una inyección i.p.. El volumen de dosis exacto para glucosa también se calculó por separado para cada animal individual. Las mediciones de glucosa se tomaron a -30 min antes de la dosis del compuesto, a t = 0 (inmediatamente antes de la dosis de glucosa), y a 15, 30, 45, 60, 90 min después de la dosis de glucosa.
[1090] Los valores de glucosa se añadieron a una hoja de Excel y se graficaron en GraphPad Prism. Lo siguiente se
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65
Ensayo in vivo: B: ratón OGTT C57bl6:
[1091] El diseño del ensayo es el mismo que el descrito anteriormente para el IPGTT de ratón C57bl6. La diferencia es que la glucosa se administró PO a 3 g/kg, 7,5 ml/kg de glucosa al 40%.
[1092] Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Ejemplo Biológico 4 anterior, con los resultados que se enumeran en la Tabla 3 a continuación. En los resultados presentados a continuación, la designación "nd" indica que no se informaron de números (los resultados no fueron diferentes de los del vehículo). Cuando un compuesto se ensayó más de una vez, cada resultado se enumera individualmente.
Tabla 3: Resultados de GPR120 de ratón C57bl6 IPGTT OGTT
- C57 IPGTT C57 OGTT
- N° de comp.
- 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg 30mg/kg 3mg/kg
- 38
- -9 -44
- 42
- -14 -44
- 46
- -83 -49
- 46
- -26 -75 -61
- 70
- -88
- 71
- -14 -37
- 78
- -41 -39
- 79
- -60
- 85
- -69 -49
- 85
- -29 -48 -57
- 100
- -42 -39
- 102
- -50 -32
- 102
- -27
- 106
- -34
- 142
- -64 -49
- 142
- -34 -61 -53
[1093] Si bien la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales, tal como vienen dentro de la alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (14)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un compuesto de Fórmula (I)
imagen1 dondeR1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 4-metilcidohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en donde fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo;Q se selecciona del grupo que consiste en q1 a q3imagen2 dondeRB está ausente, o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoro, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, metoxi, 1 -fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;RC esimagen3 imagen4 R2 es hidroximetilo o carboxi;R4 es hidrógeno o metilo;G esi) cloro;ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de cloro;iv) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo;en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con5101520253035404550556065uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; ovi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi;o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, trifluorometilo y fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro o flúor, preferiblemente en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en q1 y q3.
imagen5 en dondeRB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;RC esimagen6 R.4€imagen7 R2 es hidroximetilo o carboxi; y R4 es hidrógeno o metilo. - 4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que Q es q1
imagen8 en dondeRB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de los sustituyentes trifluorometilo;RC esimagen9 •CR4/imagen10 5101520253035404550556065R4 es hidrógeno o metilo, preferiblemente en donde Q es q1imagen11 en dondeRB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC esimagen12 R2 es hidroximetilo o carboxi; yR4 es hidrógeno o metilo, más preferiblemente en donde RC esimagen13 R2R2 es carboxi; y R4 es hidrógeno. - 5. El compuesto de la reivindicación 1 en donde G esi) cloro;ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; oiv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi, preferiblemente en donde G esi) cloro;ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; oiii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales. 6
- 6. Un compuesto de Fórmula (I)5101520253035404550556065
imagen14 en dondeR1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, trifluorometilo y fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro o flúor;Q se selecciona del grupo que consiste en q1 y q3imagen15 en dondeRB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;RC esimagen16 imagen17 R2 es hidroximetilo o carboxi; R4 es hidrógeno o metilo;G esi) cloro;ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; oiv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 7. Un compuesto de Fórmula (I)5101520253035404550556065
imagen18 en dondeR1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;Q es q1imagen19 en dondeRB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de los sustituyentes trifluorometilo; RC esimagen20 imagen21 R2 es hidroximetilo o carboxi;R4 es hidrógeno o metilo;G esi) cloro;ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; oiv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 8. Un compuesto de Fórmula (I)5101520253035404550556065
imagen22 en dondeR1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;Q es q1imagen23 dondeRB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC esimagen24 imagen25 R2 es hidroximetilo o carboxi; R4 es hidrógeno o metilo;G esi) cloro;ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; oiii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que RC es
imagen26 R2 es carboxi; y5101520253035404550556065 - 10. Un compuesto de Fórmula (I)
imagen27 seleccionado del grupo que consiste enCpd 252, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;Cpd 253, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;Cpd 254, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;Cpd 255, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;Cpd 256, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;Cpd 257, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metilfenilo)propanoico;Cpd 258, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metoxifenilo)propanoico;Cpd 259, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;Cpd 260, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;Cpd 261, ácido 3-(4-{[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;Cpd 262, 3-(4-{[3-(4-Cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol; Cpd 263, 3-(4-{[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo;Cpd 264, ácido 3-(4-{[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;Cpd 265, ácido 3-(4-{[3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2 ácido metilpropanoico;Cpd 266, ácido 3-(4-{[3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3-fluorofenilo)-2- metilpropanoico;Cpd 267, 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(2-metoxi-1,3-tiazol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico; Cpd 268, ácido 3-(4-{[3-(2-Metoxi-1,3-tiazo1-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenileno)propanoico;Cpd 269, ácido 3-(4-{[3-(2-Cloro-1,3-tiazo1-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenileno)propanoico;Cpd 270, ácido 3-(4-{[3-(5-cloropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 271, ácido 3-(3,5-difluoro-4-([3-(5-metoxipiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;Cpd 272, ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(trifluorometilo)-3,5'-biisotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;Cpd 273, ácido 3-(4-{[3-(5-etilpiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 274, ácido 3-[4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(difluorometilo)fenilo]propanoico; Cpd 275, ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metilfenilo)propanoico;Cpd 276, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propoico; Cpd 277, ácido 3-(7-{[3-Cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-4- ilo)propanoico;Cpd 278, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(1,1-difluoroetilo)fenilo]propanoico;Cpd 279, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(1-fluoroetilo)fenilo]propanoico; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o 10 y al menos uno de un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la composición es una forma de dosificación oral sólida, o en la que la composición es un jarabe, un elixir o una suspensión.
- 13. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en un método para tratar un trastorno modulado por el receptor GPR120 en donde el trastorno modulado por el receptor GPR120 se selecciona del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia a la glucosa oral alterada, resistencia a la insulina, diabetes5101520253035404550556065mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
- 14. Una composición según la reivindicación 11 para uso en un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, elevación LDL, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
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