CN106414434A - 异噻唑衍生物作为用于治疗ii型糖尿病的gpr120激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗受GPR120受体调节影响的障碍的化合物、组合物和方法。这类化合物由下式(I)表示：其中R1、G和Q如本文定义。

Description

异噻唑衍生物作为用于治疗II型糖尿病的GPR120激动剂
相关申请的交叉引用
不适用。
技术领域
本发明涉及新型异噻唑和噻吩衍生物，这些衍生物是GPR120激动剂，并可用于治疗受GPR120受体的调节所影响的障碍。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，涉及制备这类化合物和组合物的方法，以及涉及这类化合物或药物组合物在治疗各种疾病、综合征和障碍中的用途，其中各种疾病、综合征和障碍包括肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。
背景技术
糖尿病流行病在全球蔓延，其中世界卫生组织(WHO)报告了糖尿病患者的全球患病率为1.77亿。据估计全部形式的糖尿病发病率总计占世界人口的约2.8％。新诊断出的糖尿病患者的数量每年递增4-5％。世界范围内患有糖尿病的人总数预计在2030年增至3.66亿(4.4％的患病率)。II型糖尿病占所有糖尿病病例的约95％。II型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾病、致盲性视网膜病变、神经损伤、性功能紊乱、常发性感染以及难治性足部溃疡，有时导致下肢截肢。与一般群体相比较，糖尿病患者发展心血管疾病或具有中风的可能性是一般群体的两倍，更可能具有短暂性脑缺血发作的可能性是一般群体的2-6倍，以及更可能需要下肢截肢的可能性是一般群体的15-40倍。2007年美国的糖尿病总估计支出为1740亿，包括1160亿的医疗支出。糖尿病引起的医疗支出的最大部分是住院护理(总支出的50％)、糖尿病药物和供应品(12％)、治疗糖尿病并发症的零售处方药(11％)以及医师就诊(9％)。这可能与当前II型糖尿病药物治疗耐久效果的缺乏有关(>50％的II型糖尿病患者使用当前口服药物在治疗5年后并未达到目标血糖控制)。一般性的共识认为存在着对于糖尿病加强认识、诊断和新的更有效的药物治疗的巨大需求。
GLP-1在餐后由结肠中的特定细胞分泌并且其为葡萄糖体内平衡的关键调节物，联结着消化道、大脑和胰脏。GLP-1加强胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌并且保护β细胞功能，同时提高饱腹感。餐后GLP-1水平在II型糖尿病中降低，并且在胃旁路术后显著升高，引起了这些患者中的II型糖尿病改善。延长GLP-1(JANUVIA(Merck),GALVUS(Novartis))的半衰期或者激活GLP-1受体(BYETTA(Amylin))的方法最近已被批准用于II型糖尿病。
患有II型糖尿病的患者中的高胰岛素血症由外周胰岛素抗性所致，伴发不足的胰腺胰岛素分泌和升高的胰高血糖素水平。肥胖症与外周胰岛素抗性和高胰岛素血症之间存在强关联。游离脂肪酸在除脂肪(即，肌肉和肝脏)外的胰岛素响应组织中的积累导致了组织胰岛素抗性。此外，游离脂肪酸对于胰腺和在结肠中具有直接效应，并且还通过急性暴露刺激了葡萄糖依赖的胰岛素分泌和GLP-1释放，而游离脂肪酸的慢性暴露损害胰岛素分泌并且对于β细胞变得具有毒性。在肝脏中，高胰岛素血症自身已被关联于通过提高肝脏脂肪酸积累和肝葡萄糖输出而导致的胰岛素抗性恶化，这导致了疾病发展的恶性循环。当前的治疗策略仅仅部分地针对糖尿病恶化中游离脂肪酸的复合病变。单独地或与当前治疗组合，经由GLP-1释放直接或间接靶向肝脏和胰腺的试剂可显著改善血糖控制同时维持β细胞功能。强化GLP-1释放的试剂还具有降低重量的能力，提供了附加有益效果。
GPR120是七次跨膜的g-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要在小肠和脂肪组织中表达。GPR120作为长链游离脂肪酸(FFA)的受体发挥功能。GPR120在GLP-1表达细胞系中的急性FFA积累增强了GLP-1释放。α亚麻酸在小鼠结肠中的施用增加了GLP-1并且强化了葡萄糖负荷后的胰岛素释放。与GPR40的激动剂相比，现有文献提出GPR120激动剂可通过GLP-1释放间接地强化胰岛素分泌并降低胰高血糖素。GPR120还在脂肪组织中表达，其在分化期间表达被诱导。已经表明GPR120表达在3T3-L1脂肪组织中的抑制降低了脂肪组织分化。所述受体在脂肪组织或者还可发现其在舌味觉细胞中的功能依然不清楚。
GPR120是Gq偶联的GPCR，其发挥长链脂肪酸受体的作用。其属于脂肪结合型GPCR家族，包括GPR40、41、43。在功能上，最接近GPR120的同系物是GPR40。克隆的大鼠和小鼠GPR120受体已经克隆并且与人受体具有>85％的同源性。GPR120通过Gq转导信号以提高细胞内Ca2+水平，并且激活MAP激酶信号转导级联反应。钙通量的GPR120激活和PKC激活是FFA有助于在L-细胞中释放GLP-1最有可能的原因。
虽然由于缺乏有效的选择性药理工具或GPR120敲除小鼠的有记载的代谢表型而对于GPR120相对了解较少，但作为新型方案从小分子角度来看升高CLP-1的潜力对于在II型糖尿病和相关障碍的治疗中未得到满足的医疗需求是具有吸引力的。升高的GLP-1的有益效果已经在临床中良好地验证，并且除改善葡萄糖体内平衡之外还提供了体重减轻的潜在可能。因此，GPR120激动剂可与影响肝胰岛素敏感性的现有糖尿病治疗以及保留β细胞功能的那些治疗进行互补。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自环丙基、4-甲基环己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；
Q选自q1至q3
其中
RB是不存在的，或RB为独立地选自下列基团的一个至四个取代基：甲基、乙基、甲氧基、氟、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是RB具有不超过一个乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自下列基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii)苯硫基，其任选地被一个氯取代基取代；
iv)4-(RA)苯基，其中RA选自氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和环丙基；
其中基团iv)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；
v)噻唑基，其任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或
vi)异噻唑基，其任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者的疾病、综合征或病症的方法，该受试者包括其中疾病、综合征或病症(诸如II型糖尿病)受GPR120激动的影响的哺乳动物和/或人类。
本发明还涉及本文所述的任何化合物在制备药物中的用途，其中该药物是为用于在对其有需要的受试者体内治疗受GPR120激动的影响的疾病或病症而制备的，所述疾病或病症选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。
本发明还涉及取代的异噻唑衍生物的制备，该衍生物用作GPR120受体的选择性激动剂。
本发明的一个示例是治疗由GPR120调节的障碍(选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍)的方法，该方法包括将治疗有效量的上文描述的化合物或药物组合物中的任一种施用于对其有需求的受试者。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗受GPR120激动的影响的障碍(选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍)。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含式(I)的化合物，所述组合物用于治疗受GPR120激动的影响的障碍(选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍)。
具体实施方式
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环或二环环系，所述环成员包括至少1个碳原子和独立地选自N、O和S的1至4个杂原子。在术语杂环基内包括5至7个成员的非芳族环状环，其中1至2个成员是N；或5至7个成员的非芳族环状环，其中0、1或2个成员是N，并且至多2个成员是O或S，并且至少一个成员必须是N、O或S；其中任选地，环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当环具有6或7个成员时，它含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基。当杂环是二环时，杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“羧基”是指基团–C(＝O)OH。
术语“甲酰基”是指基团–C(＝O)H。
术语“氧代基”是指(＝O)基。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。举例来说，C1-6烷基单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的子组合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，举例而言，“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团：
在立构中心上的术语“R”是指立构中心纯为如本领域所定义的R-构型；同样地，术语“S”表示立构中心纯为S-构型。如本文所用，在立构中心处的术语“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心为未知构型的立构中心。
未划有立体键标号的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标号的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学性的二-成分混合物。具有均标记“*RS”且划有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有未知的相对立体化学性的二-成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其他位置处的定义。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“GPR120激动剂”旨在涵盖与GPR120相互作用以基本上提高其催化活性，从而增加其底物(一种或多种)浓度的化合物。
对于治疗疾病或病症，诸如肥胖症或II型糖尿病而言，术语“GPR120调节的”用于指病症是受GPR120受体的调节所影响，包括但不限于由GPR120受体所介导的状态。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“由GPR120受体调节的障碍”应指任何疾病、障碍或病症，其特征在于其特征性症状中的至少一种通过使用GPR120受体激动剂的治疗而受到缓解或消除。合适的示例包括但不限于肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍；优选地为肥胖症、胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常或代谢综合征X；更优选地为II型糖尿病或血脂异常。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“肥胖症相关心血管障碍”应指任何心血管疾病、障碍或病症，其中肥胖症或糖尿病(优选地为II型糖尿病)在所述障碍或病症的引发或恶化中具有作用。合适的示例包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、心脏纤维变性。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受影响的”(当指受GPR120激动的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应包括降低所述疾病、综合征、病症或障碍中的一种或多种症状或表现的频率和/或严重程度；和/或包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
本发明的化合物在用于治疗或改善受GPR120受体激动所影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐施用给受试者，所述受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。
具体地讲，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐可用于治疗或改善疾病、综合征、病症或障碍，诸如肥胖症和II型糖尿病。
更具体地讲，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐可用于治疗或改善II型糖尿病，包括将治疗有效量的如本文定义的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐施用给对其有需要的受试者。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
a)R1选自环丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯或氟；
b)R1选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；
c)Q选自q1和q3
其中
RB是不存在的，或RB为独立地选自下列基团的一个至四个取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；并且
R4为氢或甲基；
d)Q为q1
其中
RB是不存在的，或RB为独立地选自下列基团的一个至四个取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个三氟甲基取代基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；并且
R4为氢或甲基；
e)Q为q1
其中
RB为一个至两个独立地选自甲基和氟的取代基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；并且
R4为氢或甲基；
f)RC为
R2为羧基；并且
R4为氢；
g)G为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自下列基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii)4-(RA)苯基，其中RA选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或
iv)噻唑基，其任选地被一个氯或甲氧基取代基取代；
h)G为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自甲基、甲氧基、氯和氟的取代基取代；或
iii)4-(RA)苯基，其中RA选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；
以及上面实施方案a)至h)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施方案进行组合的组合结构排除在外。
本发明的一个实施方案包括式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自环丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯或氟；
Q选自q1和q3
其中
RB是不存在的，或RB为独立地选自下列基团的一个至四个取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自下列基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii)4-(RA)苯基，其中RA选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或
iv)噻唑基，其任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。
本发明的一个实施方案包括式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；
Q为q1
其中
RB是不存在的，或RB为独立地选自下列基团的一个至四个取代基：甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个三氟甲基取代基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自下列基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii)4-(RA)苯基，其中RA选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或
iv)噻唑基，其任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。
本发明的一个实施方案包括式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；
Q为q1
其中
RB为一个至两个独立地选自甲基和氟的取代基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自甲基、甲氧基、氯和氟的取代基取代；或
iii)4-(RA)苯基，其中RA选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代。
本发明的一个实施方案包括式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；
Q为q1
其中
RB为一个至两个独立地选自甲基和氟的取代基；
RC为
R2为羧基；
R4为氢；
G为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自甲基、甲氧基、氯和氟的取代基取代；或
iii)4-(RA)苯基，其中RA选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式，
所述化合物选自
化合物252，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物253，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物254，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物255，3-(4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物256，3-[4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物257，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；
化合物258，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲氧基苯基)丙酸；
化合物259，3-[4-{[3-氯-5-(2-氯苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物260，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲氧基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物261，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物262，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙-1-醇；
化合物263，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯；
化合物264，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
化合物265，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸；
化合物266，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)-2-甲基丙酸；
化合物267，3-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物268，3-(4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
化合物269，3-(4-{[3-(2-氯-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
化合物270，3-(4-{[3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物271，3-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物272，3-(3,5-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-3,5'-二异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物273，3-(4-{[3-(5-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物274，3-[4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(二氟甲基)苯基]丙酸；
化合物275，3-(4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；
化合物276，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物277，3-(7-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸；
化合物278，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1,1-二氟乙基)苯基]丙酸；
化合物279，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1-氟乙基)苯基]丙酸。
本发明的一个实施方案还涉及式(II)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其可用作式(I)的化合物的前体，
其中
R11选自环丙基、4-甲基环己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，该取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；
Q1选自q11至q13
其中
RB1是不存在的，或RB1为独立地选自下列基团的一个至四个取代基：甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是RB1具有不超过一个乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；RE为C1-4烷基；
RC1为
R2为C1-4烷氧基羰基；
R4为氢或甲基；
G1为
i)氯；
ii)吡啶基，其任选独立地被一个或两个选自下列基团的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii)苯硫基，其任选地被一个氯取代基取代；
iv)4-(RA)苯基，其中RA选自氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和环丙基；
其中基团iv)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；
v)噻唑基，其任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或
vi)异噻唑基，其任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有根据在生物实施例1中教导的β-Arrestin A工序测量的EC50，其(符合本文所述)小于约1.0μM，优选地小于约0.500μM，更优选地小于约0.200μM，更优选地小于约0.100μM，更优选地小于约0.050μM。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有根据在生物实施例2中描述的钙A工序测量的EC50，其(符合本文所述)小于约1.0μM，优选地小于约0.500μM，更优选地小于约0.200μM，更优选地小于约0.100μM，更优选地小于约0.050μM。
对于在医学上的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。式(I)的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的药学上可接受的酸溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物带有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性药学上可接受的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下酸：包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；以及以下碱：包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物的前药。一般来讲，这种前药会是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施方案的方法中，术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的多种疾病、病症、综合征和障碍，但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，则它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
当用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离。化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，从而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映异构体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性HPLC柱来拆分化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其计算方式如下：
本发明的另一个实施方案为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)-异构体，其计算方式如下：
在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现，例如在如下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry(第二版)，J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,1991；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施方案涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
可用于施用本发明化合物的其他口服形式包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；每种形式任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适载体、合适赋形剂和合适稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
举个另外的例子，含有至少一种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将化合物(一种或多种)与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此，对于液态口服制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固态口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用例如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
在平均体重(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物所包含的活性成分为约0.1mg至约3000mg，或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何特定量或范围的剂量范围；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是，式(I)的化合物的治疗有效量将随着所治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的例子。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
作为GPR120激动剂，式(I)的化合物在用于治疗或预防受试者的疾病、综合征、病症和障碍的方法中是有用的，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中所述疾病、综合征、病症和障碍受到GPR120受体的调节(包括激动)的影响。这种方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗受GPR120受体激动影响的障碍，这些障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍；优选地为肥胖症、胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常或代谢综合征X；更优选地为II型糖尿病或血脂异常。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实施例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受所述方案和实施例中的化学反应和条件的限制。用于方案和实施例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。变量如本文定义。
用于本说明书，特别是所述方案和实施例中的缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 冰醋酸
ADDP 偶氮二甲酰二哌啶
aq. 含水的
Bn或Bzl 苄基
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧羰基
conc. 浓缩的
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA 二异丙基-乙胺
DMA 二甲基苯胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
dppf 1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI 电喷雾电离
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
GCMS 气相色谱-质谱联用
h或hr 小时
HEK 人胚肾
HPLC 高效液相色谱
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MEK 甲基乙基酮
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
MS 质谱
Ms 甲磺酰基
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PCC 氯铬酸吡啶盐
PE 石油醚
RP 反相
rt或RT 室温
Rt 保留时间
Sec 秒
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBP 磷酸三丁酯
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱
TMS 四甲基硅烷
Ts 4-甲苯磺酰
一般方案
式(Ia)的化合物可根据以下方案1中所述的方法进行制备。
方案1
因此，在100℃至约160℃的温度范围内，适当取代的式(II)酰胺化合物(一种可商购获得的化合物或由相应酸通过已知方法制备的化合物)与可商购获得的式(III)试剂在有机溶剂(诸如甲苯、二甲苯、氯苯等等)中反应，得到相应的式(IV)的化合物。
在150℃至约200℃的温度范围内，式(IV)的化合物与适当取代的式(V)的化合物(一种可商购获得的化合物或由已知方法制备的化合物)在有机溶剂(诸如甲苯、氯苯、1,3-二氯苯等等)中反应，得到相应的式(VI)的化合物。
在约-20℃至室温的温度范围内，式(VI)的化合物与可商购获得的还原剂(诸如LAH、DIBAL、硼烷/THF络合物等等)在有机溶剂(诸如THF、醚、二氧六环等等)中反应，得到相应的式(VII)的化合物(其中B为氢)。
在0℃至约80℃的温度范围内，使用可商购获得的偶联剂(诸如DEAD/Ph3P、ADDP/TBP等等)，式(VII)的化合物(其中B为氢)与适当取代的式(VIII)的化合物(一种由已知方法制备的化合物)在有机溶剂(诸如甲苯、THF、二氧六环等等)中反应，得到相应的式(IX)的化合物。
或者，在存在或不存在有机碱(诸如TEA、DIPEA等等)的情况下，在0℃至室温的温度范围内，式(VII)的化合物(其中B为氢)与可商购获得的试剂(诸如TsCl、MsCl、CCl4/Ph3P、NBS/Ph3P等等)在有机溶剂(诸如THF、DCM、醚等等)中反应，得到相应的式(VII)的化合物(其中-OB为适当离去的基团，诸如OT、OM或Cl、Br等等)，然后在无机碱(诸如Cs2CO3、K2CO3、NaH等等)的存在下，在室温至100℃的温度范围内，该化合物与适当取代的式(VIII)的化合物(一种由已知方法制备的化合物)在有机溶剂(诸如THF、丙酮、DMF等等)中反应，得到相应的式(IX)的化合物。
在0℃至约50℃的温度范围内，式(IX)的化合物与可商购获得的无机碱(诸如LiOH、NaOH、KOH等等)在THF、MeOH和水等等的混合溶剂中反应，得到相应的式(Ia)的化合物。
式(Ib)的化合物可根据如以下方案2中所述的方法进行制备。
方案2
因此，在约-20℃至室温的温度范围内，适当取代的式(IX)的化合物与可商购获得的还原剂(诸如LAH、DIBAL、硼烷/THF络合物等等)在有机溶剂(诸如THF、醚、二氧六环等等)中反应，得到相应的式(Ib)的化合物。
式(Ic)的化合物可根据如以下方案3中所述的方法进行制备。
方案3
因此，在作为催化剂的有机碱(诸如哌啶、吡咯烷等等)的存在下，在0℃至室温的温度范围内，可商购获得的式(X)的化合物与可商购获得的试剂(XI)在有机溶剂(诸如正丁醇、叔丁醇、异丙醇等等)中反应，得到相应的式(XII)的化合物。
在120℃至180℃的温度范围内，适当取代的式(XII)的化合物与可商购获得的试剂(XIII)在有机溶剂(诸如吡啶、二甲苯等等)中反应，得到相应的式(XIV)的化合物。
在100℃至120℃的温度范围内，适当取代的式(XIV)的化合物与强酸(诸如硫酸等等)在含水溶液中反应，得到相应的酰胺中间产物，然后在-20℃至室温的温度范围内，该中间产物与无机还原剂(诸如，硼烷、LAH、DIBAL等等)在有机溶剂(诸如THF、二氧六环、醚等等)中反应，得到相应的式(XV)的化合物(其中B为氢)。
在0℃至约80℃的温度范围内，使用可商购获得的偶联剂(诸如DEAD/Ph3P、ADDP/TBP等等)，式(XV)的化合物(其中B为氢)与适当取代的式(VIII)的化合物(一种由已知方法制备的化合物)在有机溶剂(诸如甲苯、THF、二氧六环等等)中反应，得到相应的式(XVI)的化合物。
或者，在存在或不存在有机碱(诸如TEA、DIPEA等等)的情况下，在0℃至室温的温度范围内，式(XV)的化合物(其中B为氢)与可商购获得的试剂(诸如TsCl、MsCl、CCl4/Ph3P、NBS/Ph3P等等)在有机溶剂(诸如THF、DCM、醚等等)中反应，得到相应的式(XV)的化合物(其中-OB为适当离去的基团，诸如OT、OM或Cl、Br等等)，然后在无机碱(诸如Cs2CO3、K2CO3、NaH等等)的存在下，在室温至100℃的温度范围内，该化合物与适当取代的式(VIII)的化合物(一种由已知方法制备的化合物)在有机溶剂(诸如THF、丙酮、DMF等等)中反应，得到相应的式(XVI)的化合物。
在0℃至约50℃的温度范围内，式(XVI)的化合物与可商购获得的无机碱(诸如LiOH、NaOH、KOH等等)在THF、MeOH和水等等的混合溶剂中反应，得到相应的式(Ic)的化合物。
式(Id)的化合物可根据如以下方案4中所述的方法进行制备。
方案4
因此，在约-20℃至室温的温度范围内，适当取代的式(XVI)的化合物与可商购获得的还原剂(诸如LAH、DIBAL、硼烷/THF络合物等等)在有机溶剂(诸如THF、醚、二氧六环等等)中反应，得到相应的式(Id)的化合物。
具体实施例
实施例1
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基) 丙酸，化合物106
步骤1：5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮
向100mL圆底烧瓶中加入4-氯苯甲酰胺(3.0g，19.28mmol，1.00当量)、氯(氯磺酰基)甲酮(5.03g，38.40mmol，1.99当量)、甲苯(30mL)。将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜。通过GCMS/TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚洗脱。这样得到3.8g(92％)5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮，为白色固体。
步骤2：3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向50mL密封试管中加入5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(2.2g，10.30mmol，1.00当量)、4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(2.5g，15.05mmol，1.46当量)、1,3-二氯苯(20mL)。将所得溶液在150℃油浴中搅拌18h。通过LCMS/GCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚洗脱。这样得到2.8g(81％)3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C13H9ClF3NO2S，计算值为336.0(M+H)，实测值为336.0。
步骤3：[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶(1atm)中加入3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(1.0g，2.98mmol，1.00当量)、甲苯(5.0mL)。之后在-78℃下，边搅拌边逐滴加入DIBAL-H(20％甲苯溶液)(4.23g，29.79mmol，2.00当量)。使所得溶液升温至室温，并在30℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL水和10mL NH4Cl来淬灭反应。使用3×20mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到0.72g(82％)[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C11H7ClF3NOS，计算值为294.0(M+H)，实测值为294.0。
步骤4：[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯
向50mL圆底烧瓶中加入[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(80mg，0.27mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2.0mL)、三乙胺(83mg，0.82mmol，3.01当量)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入MsCl(62mg，0.54mmol，2.00当量)。使所得溶液在30℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到0.12g[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，为黄色固体。此粗产物可直接用于下一步骤。质谱(ESI,m/z)：针对C12H9ClF3NO3S2，计算值为372.0(M+H)，实测值为372.0。
步骤5：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟 苯基)丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(101mg，0.27mmol，1.00当量)、3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(按照PCT申请WO2010/048207A2制备)(81mg，0.35mmol，1.30当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)、碳酸钾(113mg，0.82mmol，3.01当量)。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过采用石油醚/EtOAc(6:1)展开的TLC板来纯化残余物。这样得到0.10g(73％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，为浅黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C22H17ClF5NO3S，计算值为506.1(M+H)，实测值为506.1。
步骤6：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟 苯基)丙酸
向50mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯(101mg，0.20mmol，1.00当量)、四氢呋喃(2.0mL)、LiOH(100mg，4.18mmol，20.91当量)的水溶液(2.0mL)。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。使用盐酸水溶液(2N)将该溶液的pH值调至1。将所得的混合物真空浓缩。通过过滤收集所得固体，并用己烷和EtOAc洗涤。然后真空干燥该固体。这样得到85mg(89％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,2H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H13ClF5NO3S，计算值为478.0(M+H)，实测值为478.1。
实施例2
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物70
步骤1：5-(4-乙基苯基)-1,3,4-噁噻唑-2-酮
根据在实施例1的步骤1中所述的程序，使用4-乙基苯甲酰胺为原料制备标题化合物，得到所需产物，为黄色固体。
步骤2：3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向50mL密封试管中加入4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(1.25g，7.53mmol，1.56当量)、5-(4-乙基苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(1.0g，4.83mmol，1.00当量)、1,3-二氯苯(8mL)。使所得溶液在150℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚(100)洗脱。这样得到1.068g(67％)3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。
步骤3：[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(80mg，0.24mmol，1.00当量)、甲苯(2mL)。之后在-60℃下，边搅拌边逐滴加入DIBAL-H(25％甲苯溶液)(0.690g，5.00当量)。使所得溶液在28℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水/冰浴冷却到0℃。然后加入20mL水/NH4Cl来淬灭反应。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×30mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。利用TLC板(EA:PE＝4:1)纯化残余物。这样得到0.056g(80％)[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C13H12F3NOS，计算值为288.1(M+H)，实测值为288.1。
步骤4：[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯
向50mL圆底烧瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(50mg，0.17mmol，1.00当量)、三乙胺(53mg，0.52mmol，3.01当量)、二氯甲烷(2.0mL)、MsCl(40mg，0.35mmol，2.02当量)。使所得溶液在25℃下搅拌0.5h。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到75mg[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，为浅黄色固体。此粗产物可直接用于下一步骤。质谱(ESI,m/z)：针对C14H14F3NO3S2，计算值为366.0(M+H)，实测值为366.0。
步骤5：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二 氟苯基)丙酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(445mg，1.22mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯(按照PCT申请WO2010/048207A2制备)(378mg，1.46mmol，1.20当量)、碳酸钾(542mg，3.92mmol，3.22当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。使用2×15mL H2O洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱。这样得到0.52g(81％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯，为浅黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C21H17F5NOS3，计算值为427.1(M+H)，实测值为427.1。
步骤6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二 氟苯基)丙酸
向50mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯(520mg，0.99mmol，1.00当量)、CF3COOH(2.0mL)、二氯甲烷(8.0mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。用EtOAc和己烷洗涤所得固体。然后将该混合物过滤，并真空干燥滤出的固体。这样得到0.37g(80％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，为白色固体。1H-NMR(300Hz,CD3OD):δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝9.6Hz,2H),5.21(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(q,J1＝7.5Hz,J2＝15.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H18F5NO3S，计算值为472.1(M+H)，实测值为472.1。
实施例3
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙酸，化合物79
根据实施例2中所述的下列程序制备标题化合物：从(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯开始，依照步骤5和6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝9.6Hz,2H),5.20(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H13ClF5NO3S，计算值为478.0(M+H)，实测值为478.0。
实施例4
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙 酸，化合物73
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-乙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),6.92(t,J＝6.5Hz,1H),6.72(t,J＝6.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(m,4H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例5
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物142
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(按照PCT申请WO2010/048207A2制备)作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.62(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(s,2H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。C22H19ClF3NO3S的LCMS(ESI,M/Z)：469.1、471.1。
实施例6
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基) 丙酸，化合物127
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-乙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.0Hz,2H),7.28(d,J＝7.0Hz,2H),6.98(d,J＝6.5Hz,1H),6.70(d,J＝6.5Hz,1H),5.03(s,2H),2.98(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例7
3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物74
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2-氟-4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝6.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,2H),5.11(s,2H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H)。
实施例8
3-(4-((3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物133
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯-2,6-二氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝6.2Hz,2H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.94(m,J＝7.0Hz,2H),2.58(m,J＝7.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.86(s,3H)。
实施例9
3-(4-((3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物144
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯-3-甲氧基-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.68(s,3H),2.98(t,J＝8.8Hz,2H),2.52(t,J＝8.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例10
3-(4-((3-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙酸，化合物143
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3,4-二氟-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝7.0Hz,1H),7.30(m,2H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),4.98(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例11
3-(4-((3-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基) 丙酸，化合物129
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3,4-二氟-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝7.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(s,2H),2.95(t,J＝9.1Hz,2H),2.68(t,J＝9.1Hz,2H)。
实施例12
3-(4-((3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟 苯基)丙酸，化合物177
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯-3-甲氧基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(m,2H),6.78(d,J＝8.1Hz,2H),5.18(s,2H),4.01(s,3H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例13
3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物67
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H0,8.11(s,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例14
3-(4-((3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟 苯基)丙酸，化合物96
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2,6-二氟-4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝6.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,2H),5.11(s,2H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H)。
实施例15
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苯基) 丙酸，化合物239
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-乙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(按照PCT申请WO2010/048207A2制备)作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝6.0Hz,2H),7.30(d,J＝6.1Hz,2H),6.76(s,2H),4.98(s,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.73(q,J＝5.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),1.95(s,6H),1.28(t,J＝6.1Hz,3H)。
实施例16
3-(4-((3-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基) 丙酸，化合物174
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2,4-二氟苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H),6.94(m,J＝8.0Hz,6.72(d,J＝8.9Hz,2H),5.14(s,2H),2.86(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.1Hz,2H)。
实施例17
3-(4-((3-(4-乙基-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物194
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-乙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.17(s,2H),2.89(m,J＝7.0Hz,2H),2.77(q,J＝6.5Hz,2H),2.70(m,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例18
3-(4-((3-(4-乙基-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物128
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2-氟-4-乙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝6.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,2H),5.17(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.77(q,J＝7.0Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例19
3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙酸，化合物82
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.02(d,J＝6.5Hz,1H),6.72(d,J＝6.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例20
3-(4-((3-(4-乙基-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基 苯基)丙酸，化合物225
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2-氟-4-乙基-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.55(d,J＝6.7Hz,1H),5.02(s,2H),2.90(m,2H),2.72(q,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.9Hz,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.25(t,J＝8.5Hz,3H)。
实施例21
3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基 苯基)丙酸，化合物148
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(dd,J＝9.3,6.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝6.5Hz,1H),5.05(s,2H),2.92(t,J＝6.7Hz,2H),2.66(t,J＝6.7Hz,2H),2.28(s,3H)。
实施例22
3-(4-((3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2- 甲基苯基)丙酸，化合物207
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2,6-氟-4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝7.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝6.8Hz,1H),5.11(s,2H),2.90(m,2H),2.62(m,2H),2.22(s,3H)。
实施例23
3-(3,5-二溴-4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基) 丙酸，化合物241
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-二氟苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二溴-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),5.35(s,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H13Br2ClF3NO3S，计算值为597.9(M-H)，实测值为598.0。
实施例24
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基) 丙酸，化合物117
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-乙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3,5-三氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(m,1H),5.20(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(m,4H),1.80(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例25
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯 基)丙酸，化合物113
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2-甲基-3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(s,2H),2.92(t,J＝8.2Hz,2H),2.63(t,J＝8.1Hz,2H),2.20(s,3H)。
实施例26
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙 酸，化合物116
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3,5-三氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(m,1H),5.18(s,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例27
3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯 基)丙酸，化合物138
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3,5-三氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.61(dd,J＝6.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),6.82(m,1H),5.15(s,2H),2.98(t,J＝9.3Hz,2H),2.71(t,J＝9.2Hz,2H)。
实施例28
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5,6-四氟苯基) 丙酸，化合物152
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3,4,5-四氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),5.21(s,2H),3.05(m,J＝6.5Hz,2H),2.72(m,J＝6.5Hz,2H)。
实施例29
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5,6-四氟苯 基)丙酸，化合物118
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-乙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(2,3,4,5-四氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.24(s,2H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例30
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基) 丙酸，化合物125
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(s,2H),2.88(t,J＝8.5Hz,2H),2.63(d,J＝8.2Hz,2H),2.24(s,3H)。
实施例31
3-(3,5-二氟-4-((3-苯基-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合 物145
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(m,2H),7.48(m,3H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),5.12(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例32
3-(3,5-二氟-4-[[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯 基)丙酸，化合物115
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-甲基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),5.19(s,2H),2.868(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.427(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16F5NO3S，计算值为456.1(M-H)，实测值为456.1。
实施例33
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-甲基苯基)丙 酸，化合物235
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(s,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(d,J＝7.8Hz,2H),5.08(s,2H),2.79(t,J＝8.1Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.00(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H17ClF3NO3S，计算值为454.1(M-H)，实测值为454.1。
实施例34
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-氟苯基)丙酸， 化合物68
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-3-氟苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-7.06(m,3H),5.14(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H14ClF4NO3S，计算值为458.0(M-H)，实测值为458.0。
实施例35
3-(4-((3-(4-环丙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙酸，化合物190
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-环丙基苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.0Hz,2H),7.12(d,J＝7.1Hz,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(s,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(t,J＝6.5Hz,2H),2.26(s,3H),2.15(s,3H),1.96(m,1H),1.03(m,2H),0.76(m,2H)。
实施例36
3-(3-溴-4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸， 化合物69
步骤1：3-(3-溴-4-羟基苯基)丙酸甲酯和3-(3,5-二溴-4-羟基苯基)丙酸甲酯
向50mL圆底烧瓶中加入3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(1g，5.55mmol，1.00当量)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入Br2(880mg，5.51mmol，1.00当量)。向此溶液加入甲醇(25mL)。将所得溶液在0℃水/冰浴中搅拌过夜。然后加入5mL碳酸钠来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。用10mL水稀释残余物，接着用1×20mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用无水硫酸镁干燥混合物并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-15.4％)洗脱。这样得到1.1g(83％)3-(3-溴-4-羟基苯基)丙酸甲酯，为白色固体，以及0.3g 3-(3,5-二溴-4-羟基苯基)丙酸甲酯，为白色固体。
步骤2：3-(3-溴-4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯 基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-3-溴苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,3H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H14BrClF3NO3S，计算值为520.0(M+H)，实测值为520.0。
实施例37
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-乙基苯基)丙 酸，化合物162
步骤1：3-(3-乙基-4-羟基苯基)丙酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入3-(3-溴-4-羟基苯基)丙酸甲酯(220mg，0.85mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(25.76mg，0.04mmol，0.04当量)、Cs2CO3(616.4mg)、四氢呋喃(5mL)、三乙基硼烷(1.26mL)。将所得溶液在65℃油浴中搅拌过夜。然后加入5mL水来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。用20mL EA稀释所得的溶液。使用3×10mL H2O洗涤所得的混合物。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(10:90)洗脱。这样得到300mg(170％)3-(3-乙基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，为无色油状物。
步骤2：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-乙基苯 基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-3-乙基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.70(d,J＝9.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(t,J＝9.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.45-2.60(m,4H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19ClF3NO3S，计算值为468.1(M-H)，实测值为468.1。
实施例38
3-(4-[[3-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲 氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物87
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25(d,J＝6.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.84-6.88(m,3H),5.16(s,2H),2.83(t,J＝7.8Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H14F5NO5S，计算值为488.1(M+H)，实测值为488.1。
实施例39
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基)丙酸， 化合物173
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66-7.78(m,2H),7.41-7.51(m,3H),7.12-7.16(m,2H),5.20(s,2H),3.05(t,J＝7.8Hz,2H),2.58(t,J＝8.4Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H14ClF6NO3S，计算值为508.0(M-H)，实测值为508.0。
实施例40
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-(三 氟-甲基)苯基)丙酸，化合物242
步骤1：[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸(2.2g，9.99mmol，1.00当量)、氯苯(20mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入BH3.SMe2(2M四氢呋喃溶液)(15.0mL)。将混合物在0℃下搅拌15min。然后将所得溶液在80℃下搅拌2h，并继续在130℃油浴中搅拌18h。通过TLC(PE:EtOAc＝4:1)监测反应进程。然后加入20mL水来淬灭反应，用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，接着用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这样得到1.9g(92％)[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲醇，为黄色固体。
步骤2：2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯
向50mL圆底烧瓶中加入[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲醇(1.0g，4.85mmol，1.00当量)、氯仿(10.0g)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入亚硫酰氯(1.73g，14.54mmol，3.00当量)。使所得溶液在30℃下搅拌1h。通过GCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这样得到1.2g(粗)2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯，为黄色油状物。此残余物可直接用于下一步骤。
步骤3：1-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯
向50mL圆底烧瓶中加入2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(1.09g，4.85mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、钯碳(1.50g)。使混合物经受2atm的H2。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。通过GCMS监测反应进程。滤出固体。向溶液中加入30mL H2O。使用3×50mL戊烷萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这样得到0.74g(80％)1-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯，为浅黄色油状物。此残余物可直接用于下一步骤。质谱(GC,m/z)：针对C9H9F3O，计算值为190.2(M)，实测值为190.2。
步骤4：1-溴-4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯
向50mL圆底烧瓶中加入1-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(700mg，3.68mmol，1.00当量)、CCl4(3.0mL)。将混合物冷却至0℃。加入Br2(698mg，4.37mmol，1.19当量)和AcOH(0.5mL)。使所得溶液在30℃下搅拌1h。通过TLC(石油醚)监测反应进程。然后加入10mL饱和碳酸氢钠来淬灭反应。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚洗脱。这样得到0.7g(71％)1-溴-4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯，为黄色油状物。
步骤5：(2E)-3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的10mL密封试管(1atm)中加入1-溴-4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(300mg，1.12mmol，1.00当量)、2-丙烯酸乙酯(560mg，5.59mmol，5.02当量)、P(Tol)3(61mg，0.20mmol，0.18当量)、Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol，0.12当量)、三乙胺(566mg，5.59mmol，5.02当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。将所得的溶液在110℃油浴中搅拌过夜。通过GCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。使用2×20mL H2O洗涤所得的混合物。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱。这样得到0.16g(50％)(2E)-3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，为黄色固体。
步骤6：3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入(2E)-3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(230mg，0.80mmol，1.00当量)、钯碳(300mg)、甲醇(15mL)。使混合物经受2atm的H2。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到0.22g 3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，为无色油状物。此粗产物可直接用于下一步骤。
步骤7：3-[4-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶(1atm)中加入3-[4-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(210mg，0.72mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2.0mL)。之后在-78℃下，边搅拌边逐滴加入BBr3(1N二氯甲烷溶液)(1.45mL，2.00当量)。将所得溶液升温至室温(30℃)并搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过采用石油醚/EtOAc(4:1)展开的TLC板来纯化残余物。这样得到0.130g(65％)3-[4-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C13H15F3O3，计算值为275.1(M-H)，实测值为275.1。
步骤8：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-甲 基-2-(三氟-甲基)苯基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使用3-[4-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300Hz,CD3OD):δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H),3.03-3.08(m,2H),2.69(d,J1＝15.5Hz.J2＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H21F6NO3S，计算值为518.1(M+H)，实测值为518.1。
实施例41
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-氟-3-(三氟 甲基)苯基)丙酸，化合物157
步骤1：1-溴-2-氟-4-甲氧基苯
向250mL圆底烧瓶中加入4-溴-3-氟苯酚(5.0g，26.18mmol，1.00当量)、四氢呋喃(50mL)。然后分批加入氢氧化钾(2.94g，52.40mmol，2.00当量)。向此溶液中逐滴加入CH3I(5.6g，39.45mmol，1.51当量)。将所得溶液在30℃下搅拌4h。通过TLC(石油醚:EtOAc＝1:4)监测反应进程。然后加入30mL水来淬灭反应。使用3×30mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚洗脱。这样得到5.2g(97％)1-溴-2-氟-4-甲氧基苯，为黄色油状物。
步骤2：1-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶(1atm)中加入(i-Pr)2NH(1.26g，12.48mmol，1.25当量)、四氢呋喃(7mL)。之后在-78℃下，边搅拌边逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液)(4.8mL)。将混合物在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下，将此溶液加入1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(2.04g，9.95mmol，1.00当量)的四氢呋喃(5mL)溶液中，并搅拌30min，接着加入I2(3.048g，12.00mmol，1.2当量)。将所得溶液在-78℃液氮浴中搅拌30min。通过GCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用2×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚洗脱。这样得到2.0g(61％)1-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯，为浅黄色固体。质谱(GC,m/z)：针对C7H5BrFIO，计算值为330.9(M)，实测值为330.9。
步骤3：1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的8mL密封试管(1atm)中加入1-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(200mg，0.60mmol，1.00当量)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(930mg，4.84mmol，8.01当量)、CuI(920mg，4.83mmol，7.99当量)、N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)、NMP(0.7mL)。将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜。通过GCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用6×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚洗脱。这样得到0.135g(82％)1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯，为黄色固体。
步骤4：2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醛
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(380mg，1.39mmol，1.00当量)、四氢呋喃(5.0mL)。之后在-78℃下，边搅拌边逐滴加入2.5M n-BuLi(0.62mL，1.10当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h。然后向此溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，将所得溶液在-78℃液氮浴中搅拌30min。通过GCMS监测反应进程。然后加入2mL水来淬灭反应。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，在烘箱中进行减压干燥。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到0.140g(45％)2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醛，为浅黄色固体。质谱(GC,m/z)：针对C9H6F4O2，计算值为222.0(M)，实测值为222.0。
步骤5：(2Z)-3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的8mL密封试管(1atm)中加入2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醛(143mg，0.64mmol，1.00当量)、2-(三苯基-^[5]-膦乙烯基)乙酸乙酯(336mg，0.96mmol，1.50当量)、甲苯(1.5mL)。将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜。通过采用石油醚/EtOAc(4:1)展开的TLC监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱。这样得到0.171g(91％)(2Z)-3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，为黄色固体。
步骤5：3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入(2Z)-3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(200mg，0.68mmol，1.00当量)、钯碳(300mg)、甲醇(15mL)。使溶液经受2atm的H2。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。过滤收集固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到0.21g 3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C13H14F4O3，计算值为295.1(M+H)，实测值为295.1。
步骤6：3-[2-氟-4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的8mL密封试管(1atm)中加入3-[2-氟-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(200mg，0.68mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1.0mL)。之后在-78℃下，边搅拌边逐滴加入BBr3(1N二氯甲烷溶液)(1.36mL，2.00当量)。使所得溶液升温至室温，并在30℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。然后加入5mL水来淬灭反应。使用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过采用石油醚/EtOAc(3:1)展开的TLC板纯化残余物。这样得到85mg(45％)3-[2-氟-4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，为浅黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C12H12F4O3，计算值为279.1(M-H)，实测值为279.1。
步骤7：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-氟- 3-(三氟甲基)苯基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使用3-[4-羟基-3-三氟甲基-2-(氟)苯基]丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300Hz,CD3OD):δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),5.17(s,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.73(d,J1＝14.9Hz,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H18F7NO3S，计算值为522.1(M+H)，实测值为522.1。
实施例42
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-双(三氟 甲基)苯基)丙酸，化合物243
步骤1：4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯甲腈
向50mL圆底烧瓶中加入甲醇(10mL)，并使其冷却到0℃。加入Na(337mg，14.65mmol，2.00当量)。当Na完全反应后，在0℃下加入4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲腈(2.0g，7.31mmol，1.00当量)。使所得溶液在30℃下搅拌1h。通过GCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。此残余物可直接用于下一步骤。这样得到1.33g 4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯甲腈，为黄色油状物。质谱(GC,m/z)：针对C10H5F6NO，计算值为269.0(M)，实测值为269.0。
步骤2：4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯甲醛
向100mL圆底烧瓶中加入4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯甲腈(868mg，3.23mmol，1.00当量)、NaH2PO2·H2O的水溶液(10.0mL)、乙酸(10.0mL)、吡啶(20.0mL)、Raney-Ni(0.9g)。将所得溶液在45℃油浴中搅拌3h。通过GCMS监测反应进程。滤出固体。将20.0mLEtOAc和20.0mL H2O加入混合物中。用2×20mL H2O洗涤有机相，并用Na2SO4进行干燥。除去溶剂，将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。这样得到0.43g(49％)4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯甲醛，为黄色油状物。质谱(GC,m/z)：针对C10H6F6O2，计算值为272.0(M)，实测值为272.0。
步骤3：(2Z)-3-[4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(430mg，1.58mmol，1.00当量)、2-(三苯基-^[5]-膦乙烯基)乙酸乙酯(825mg，2.37mmol，1.50当量)、甲苯(10.0mL)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱。这样得到0.28g(52％)(2Z)-3-[4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C14H12F6O3，计算值为343.1(M+H)，实测值为343.1。
步骤4：3-[4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入(2Z)-3-[4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(280mg，0.82mmol，1.00当量)、钯碳(0.28g)、甲醇(10mL)。使混合物经受2atm的H2，并在25℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到0.28g(99％)3-[4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C14H14F6O3，计算值为345.1(M+H)，实测值为345.1。
步骤5：3-[4-羟基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶(1atm)中加入3-[4-甲氧基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(270mg，0.78mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5.0mL)。之后在-78℃下，逐滴加入BBr3(1N二氯甲烷溶液)(1.57mL)。将所得溶液升温至室温，并在25℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。然后加入5mL水来淬灭反应，用3×10mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，接着用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到0.15g(58％)3-[4-羟基-3,5-双(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C13H12F6O3，计算值为329.1(M-H)，实测值为329.1。
步骤6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-双 (三氟甲基)苯基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯与3-(4-羟基-3,5-双(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300Hz,CD3OD):δ7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),5.36(s,2H),2.67-2.74(m,4H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H18F9NO3S，计算值为572.1(M+H)，实测值为572.1。
实施例43
3-(4-[[3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]- 3,5-二氟苯基)丙酸，化合物197
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-3,5-二氟)苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.55-6.69(m,4H),5.01(s,2H),3.78(s,3H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H14F7NO4S，计算值为508.1(M-H)，实测值为507.9。
实施例44
3-(3,5-二氟-4-[[3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯 基)丙酸，化合物99
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-3,5-二氟)苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.69(d,J＝6.6Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),5.15(s,2H),3.84(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(t,J＝7.8Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16F5NO4S，计算值为472.1(M-H)，实测值为472.1。
实施例45
3-(4-[[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3- 二甲基苯基)丙酸，化合物172
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),7.48-7.58(m,2H),7.31(t,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.89(s,3H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),2.14(s,3H),1.97(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H21F4NO4S，计算值为482.1(M-H)，实测值为482.0。
实施例46
3-(3,5-二氟-4-[[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸，化合物237
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.63(m,2H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),6.86-6.91(m,2H),5.22(s,2H),3.97(s,3H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H15F6NO4S，计算值为490.1(M-H)，实测值为489.9。
实施例47
3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸，化合物151
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25-7.30(m,1H),6.70-6.83(m,4H),5.15(s,2H),3.87(s,3H),2.82(t,J＝7.8Hz,2H),2.57(t,J＝7.8Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H17F6NO4S，计算值为490.1(M-H)，实测值为489.9。
实施例48
3-(3,5-二氟-4-[[5-(三氟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸，化合物121
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝13.5Hz,2H),5.23(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H13F8NO3S，计算值为510.1(M-H)，实测值为509.9。
实施例49
3-(4-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3- 二甲基苯基)丙酸，化合物167
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.99-8.03(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(s,2H),3.99(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.03(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H15F5N2O4S，计算值为467.1(M-H)，实测值为467.0。
实施例50
3-(2,3-二甲基-4-[[5-(三氟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-噻唑-4-基]甲 氧基]苯基)丙酸，化合物224
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),5.14(s,2H),3.89(s,3H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),1.76(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H19F6NO3S，计算值为502.1(M-H)，实测值为502.0。
实施例51
3-(4-[[3-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸，化合物126
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.21-7.38(m,3H),6.96-7.04(m,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.60(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.067(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H22F3NO4S，计算值为464.1(M-H)，实测值为464.0。
实施例52
3-(3,5-二氟-4-[[3-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯 基)丙酸，化合物94
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.06-7.11(m,1H),6.82(d,J＝13.5Hz,2H),5.23(s,2H),3.84(s,3H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16F5NO4S，计算值为474.1(M+H)，实测值为474.0。
实施例53
3-(4-[[3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]- 2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物229
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.52-6.59(m,3H),5.02(s,2H),3.85(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.97(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H20F5NO4S，计算值为502.1(M+H)，实测值为502.1。
实施例54
3-(2,3-二甲基-4-[[3-苯基-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸， 化合物134
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.68-7.70(m,2H),7.43-7.51(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H20F3NO3S，计算值为434.1(M-H)，实测值为434.1。
实施例55
3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸，化合物65
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22-7.26(m,1H),7.05-7.09(m,2H),6.73-6.78(m,2H),5.17(s,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.8Hz,2H),2.44(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H15F6NO3S，计算值为476.1(M+H)，实测值为476.1。
实施例56
3-(4-[[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟 苯基)丙酸，化合物74
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(2-氟-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.30-7.44(m,3H),6.73-6.81(m,2H),5.16(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H12ClF6NO3S，计算值为496.0(M+H)，实测值为496.0。
实施例57
3-(4-[[3-环戊基-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸， 化合物71
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-环戊基-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89-6.96(m,2H),5.26(s,2H),3.57(m,1H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.06-2.12(m,2H),1.81-1.97(m,4H),1.69-1.79(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C19H18F5NO3S，计算值为436.1(M+H)，实测值为436.1。
实施例58
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)- 2-甲基丙酸，化合物108
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(按照PCT申请WO2010/048207A2制备)发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝9.6Hz,2H),5.18(s,2H),2.88-2.93(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H15ClF5NO3S，计算值为492.0(M+H)，实测值为492.0。
实施例59
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯 基)-2-甲基丙酸，化合物80
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.82-6.88(m,2H),5.19(s,2H),2.89-2.97(m,1H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.65(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H20F5NO3S，计算值为486.1(M+H)，实测值为486.1。
实施例60
3-(4-[[3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸，化合物86
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(5-(三氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.65(d,J＝6.9Hz,2H),6.96-7.02(m,3H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(s,3H),2.92(t,J＝8.4Hz,2H),2.51(t,J＝8.1Hz,2H),2.28(s,3H),2.07(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H22F3NO4S，计算值为466.1(M+H)，实测值为466.1。
实施例61
3-(4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 甲基苯基)丙酸，化合物89
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝11.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,2H),5.05(s,2H),2.85(t,J＝8.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.34(t,J＝8.4Hz,2H),2.18(s,3H),1.88(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H21F4NO3S，计算值为466.1(M-H)，实测值为466.2。
实施例62
3-(4-[[3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 甲基苯基)丙酸，化合物109
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.29-7.42(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.52(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.03(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H21F4NO3S，计算值为466.1(M-H)，实测值为466.1。
实施例63
3-(3,5-二氟-4-[[3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸，化合物91
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.34-7.52(m,3H),6.83-6.91(m,2H),5.21(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.368(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H15F6NO3S，计算值为474.1(M-H)，实测值为474.1。
实施例64
3-(4-[[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物199
步骤1：3-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中加入3-氧代环戊烷-1-甲酸(1.0g，7.80mmol，1.00当量)、碳酸钾(1.62g，11.72mmol，1.50当量)、丙酮(20mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入碘甲烷(11.1g，78.20mmol，10.02当量)。将所得的溶液在60℃油浴中搅拌过夜。通过GCMS监测反应进程。过滤收集固体。将滤液浓缩。使用10mL H2O稀释所得的混合物。使用3×10mL醚萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。这样得到1.0g(粗)3-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯，为黄色油状物。此粗产物可直接用于下一步骤。
步骤2：3,3-二氟环戊烷-1-甲酸甲酯
向50mL圆底烧瓶中加入3-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(1.1g，7.74mmol，1.00当量)。之后加入二氯甲烷(20mL)。在0℃下，边搅拌边逐滴加入乙醇(0.05mL)和BAST(4.28g，19.37mmol，2.50当量)。使所得溶液在30℃下搅拌2天。通过GCMS监测反应进程。将反应体系倒入100mL NaHCO3冰水溶液中，并搅拌10min。用3×20mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有机层。用1×50mL盐酸和1×30mL NaCl洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到1.86g(粗)3,3-二氟环戊烷-1-甲酸甲酯，为固体。此粗产物可直接用于下一步骤。
步骤3：3.3,3-二氟环戊烷-1-甲酰胺
向100mL圆底烧瓶中加入3,3-二氟环戊烷-1-甲酸甲酯(1.8g，10.97mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、NH4OH(水溶液，10mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。这样得到1.5g(粗)3,3-二氟环戊烷-1-甲酰胺，为棕色固体。
步骤4：5-(3,3-二氟环戊基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮
向100mL圆底烧瓶中加入3,3-二氟环戊烷-1-甲酰胺(1.5g，10.06mmol，1.00当量)、甲苯(30mL)、氯(氯磺酰基)甲酮(2.6g，19.85mmol，1.97当量)。将所得的溶液在100℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/30)洗脱。这样得到300mg 5-(3,3-二氟环戊基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮，为棕色油状物。
步骤5：3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向10mL密封试管中加入5-(3,3-二氟环戊基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(300mg，1.45mmol，1.00当量)、1.3-二氯苯(2mL)、4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(481mg，2.90mmol，2.00当量)。将所得的溶液在160℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/30)洗脱。这样得到200mg 3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为棕色油状物。
步骤6.[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向100mL圆底烧瓶中加入3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.61mmol，1.00当量)、醚(5mL)、LAH(46mg，1.21mmol，2.00当量)。使所得溶液在0℃下搅拌1h。然后通过加入10mL EA来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10)洗脱。这样得到100mg(粗)[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色油状物。
步骤7：3-(4-[[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2, 3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(50mg，0.17mmol，1.00当量)、甲苯(3mL)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(77mg，0.35mmol，1.99当量)、ADDP(87mg，0.35mmol，2.00当量)、n-Bu3P(70mg，0.35mmol，1.99当量)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)展开。这样得到50mg(粗)3-(4-[[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，为黄色油状物。
步骤8：3-(4-[[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2, 3-二甲基苯基)丙酸
根据实施例中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤6，使3-(4-[[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到标题产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.70-3.77(m,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.42-2.68(m,4H),2.06-2.37(m,4H),2.21(s,3H),2.10(s,3H),1.20-1.40(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H22F5NO3S，计算值为462.1(M-H)，实测值为462.1。
实施例65
3-(4-[[3-(3,3-二氟环丁基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物137
根据实施例75中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯开始，依照步骤1-8，得到标题产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.70-3.75(m,1H),2.88-3.12(m,6H),2.53(t,J＝4.8Hz,2H),2.28(s,3H),2.09(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H20F5NO3S，计算值为448.1(M-H)，实测值为448.1。
实施例66
3-(4-[[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟 苯基)丙酸，化合物164
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使[3-(3,3-二氟环戊基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.90-6.98(m,2H),5.22(s,2H),3.88-3.94(m,1H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.64(m,4H),2.20-2.41(m,4H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ-56.37,-90.10,-90.91,-130.13。质谱(ESI,m/z)：针对C19H16F7NO3S，计算值为470.1(M-H)，实测值为470.1。
实施例67
3-(4-[[3-(3,3-二氟环丁基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟 苯基)丙酸，化合物147
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(3,3-二氟环丁基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲醇和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.96(d,J＝7.2Hz,2H),5.19(s,2H),3.80-3.93(m,1H),2.99-3.16(m,4H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C18H14F7NO3S，计算值为456.1(M-H)，实测值为456.1。
实施例68
3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)-2-甲基丙酸，化合物76
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲醇和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝11.4Hz,1H),6.73(d,J＝9.7Hz,2H),5.13(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.44(s,3H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H17F6NO3S，计算值为488.1(M-H)，实测值为488.1。
实施例69
3-(4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟 甲基)苯基)丙酸，化合物171
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使(3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲醇和3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.34(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(t,J＝8.4Hz,2H),2.43(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H16F7NO3S，计算值为506.1(M-H)，实测值为506.1。
实施例70
3-(4-[[3-(4-乙酰基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物131
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使1-(4-(4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)苯基)乙酮和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.08(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),6.78-6.85(m,2H),5.19(s,2H),2.80-2.85(m,2H),2.64(s,3H),2.53-2.58(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H16F5NO4S，计算值为484.1(M-H)，实测值为484.1。
实施例71
3-[4-([3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2,3-二 甲基苯基]丙酸，化合物146
步骤1：3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入3-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.87mmol，1.00当量)、二氯甲烷(18mL)、BAST(230.6mg)。在水/冰浴中使所得溶液在0℃下搅拌2h。然后加入10mL NaHSO3/H2O(10％)来淬灭反应。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，在烘箱中减压干燥，并真空浓缩。将残余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)展开。这样得到290mg(96％)3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C15H13F4NO2S，计算值为348.1(M+H)，实测值为348.1。
步骤2：[3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向8mL小瓶中加入3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(290mg，0.83mmol，1.00当量)、四氢呋喃(1mL)。之后在1min内，在0℃下边搅拌边逐滴加入LiAlH4(0.83mL)。将所得溶液在0℃水/冰浴中搅拌1h。然后加入1mL水来淬灭反应。使用3×3mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这样得到72mg(28％)[3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为白色固体。
步骤4：3-[4-([3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)- 2,3-二甲基苯基]丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使[3-[4-(1-氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.53-5.75(m,1H),5.06(s,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.53-1.65(m,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H23F4NO3S，计算值为480.1(M-H)，实测值为480.1。
实施例72
3-[4-([3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2, 3-二甲基苯基]丙酸，化合物178
步骤1：3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的40mL密封试管中加入3-(4-乙酰基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g，4.37mmol，1.00当量)、BAST(10mL)、[C8min PF6](10mL)。将所得溶液在55℃油浴中搅拌过夜。然后加入15mL水来淬灭反应。使用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，用无水硫酸钠干燥。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100)洗脱。这样得到600mg(38％)3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为无色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C15H12F5NO2S，计算值为366.1(M+H)，实测值为366.1。
步骤2：[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向25mL圆底烧瓶中加入3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(450mg，1.23mmol，1.00当量)、四氢呋喃(4mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入LiAlH4(2.5mL)。将所得的溶液在室温(20℃)下搅拌15分钟。然后加入5mL水来淬灭反应。使用5×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(16:84)洗脱。这样得到110mg(28％)[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C13H10F5NOS，计算值为324.0(M+H)，实测值为324.0。
步骤3：3-[4-([3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基)-2,3-二甲基苯基]丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使[3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.710(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.52(t,J＝8.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.05(s,3H),1.90-2.02(m,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H22F5NO3S，计算值为498.1(M-H)，实测值为498.1。
实施例73
3-(3,5-二氟-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基) 苯基)丙酸，化合物98
向25mL圆底烧瓶中加入3-(3,5-二氟-4-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯(根据实施例1步骤1-5使用6-甲氧基烟酰胺作为原料的程序制备)(50mg，0.10mmol，1.00当量)、四氢呋喃(1mL)、LiOH(50mg，2.09mmol，20.98当量)、水(1mL)。将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2mol/L)将该溶液的pH值调至6。过滤收集固体。在以下条件(IntelFlash-1)下用Flash-Prep-HPLC纯化粗产物(20mg)：反相色谱柱，C18硅胶；流动相，0.05％TFA/ACN＝1/4，其在20min内增加到0.05％TFA/ACN＝0/1；检测器，UV 254nm。这样得到8.8mg(18％)3-(3,5-二氟-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.06(d,J＝6.3Hz,1H),6.80-6.89(m,3H),5.19(s,2H),3.96(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H15F5N2O4S，计算值为475.1(M+H)，实测值为475.1。
实施例74
3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二 氟苯基)丙酸，化合物153
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从5-氯-3-氟吡啶甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(br,s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,2H),5.48(s,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例75
3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二 甲基苯基)丙酸，化合物180
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从5-氯-3-氟吡啶甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,6.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(s,2H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.78(s,3H)。
实施例76
3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2- 甲基苯基)丙酸，化合物206
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从5-氯-3-氟吡啶甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(br,s,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝7.0Hz,1H),5.38(s,2H),2.78(t,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H),2.21(s,3H)。
实施例77
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]萘-1-基)丙酸， 化合物130
步骤1：(2E)-3-(4-羟基萘-1-基)丙-2-烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶(1atm)中加入4-羟基萘-1-甲醛(1.72g，9.99mmol，1.00当量)、2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)乙酸乙酯(3.48g，9.99mmol，1.00当量)、甲苯(50mL)。将所得的溶液在110℃油浴中搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(23/77)洗脱。这样得到970mg(40％)(2E)-3-(4-羟基萘-1-基)丙-2-烯酸乙酯，为黄色固体。
步骤2：3-(4-羟基萘-1-基)丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶(1atm)中加入(2E)-3-(4-羟基萘-1-基)丙-2-烯酸乙酯(242mg，1.00mmol，1.00当量)、TsNHNH2(0.744g)、NaOAc(0.41g)、乙二醇二甲醚(15mL)、水(3mL)。将所得的溶液在80℃油浴中搅拌过夜。用30mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用2×10mL水洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(16/84)洗脱。这样得到194mg(80％)3-(4-羟基萘-1-基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤3：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]萘-1- 基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯开始，依照步骤5和6，使用3-(4-羟基萘-1-基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,3H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.39(t,J＝7.8Hz,2H),2.82(t,J＝8.1Hz,2H),2.65(q,J1＝15.5Hz,J2＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H22F3NO3S，计算值为486.1(M+H)，实测值为486.1。
实施例78
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-1-苯并噻吩- 7-基)丙酸，化合物92
步骤1：2-羟基-2-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)乙酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中加入1-苯并噻吩-4-醇(1.0g，6.32mmol，1.00当量，95％)、氢氧化钾(821mg，1.46mmol，2.20当量，10％)。之后在30min内，在0-5℃下加入乙醛酸(592mg，4.00mmol，1.20当量)。如有必要，加入更多的乙醛酸，使得在添加结束时溶液的pH为11.5。在0-5℃下搅拌3h之后，向反应混合物中加入20mL甲基叔丁基醚，之后加入HCl水溶液(25％)使pH为7。将双相混合物滤过Speedex，然后将HCl水溶液(25％)加入水相，使pH为2.0。在加入甲基叔丁基醚(3*20mL)之后，在25℃下分离有机相，并将50mL乙腈加入有机相中。在20-30℃下，在接种产物晶体的情况下向所得澄清溶液中分批加入三丁胺(1.23g，1.00当量)的20mL甲基叔丁基醚溶液。将所得悬浮液在20-30℃下搅拌过夜，然后过滤。在60℃下干燥滤饼，结果得到2-羟基-2-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)乙酸(1.0g，63％)，为灰色固体。
步骤2：4-羟基-1-苯并噻吩-7-甲醛
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中加入2-羟基-2-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)乙酸(500mg，2.01mmol，1.00当量，90％)、Fe2(SO4)3(750mg，1.88mmol，1.15当量)、乙醇(0.75mL)、硫酸(0.4N，3.75mL)。将所得溶液在55-60℃油浴中搅拌5h。冷却到25℃之后，边搅拌边加入15mL醋酸异丙酯和5mL水，然后分离有机相，并用10mL水稀释该有机相(pH为3)，然后在20℃下逐滴加入用过的NaOH(2N)溶液，直到pH达到12-12.5。接着除去有机相，并向水相中加入H2SO4(2N)溶液，直到pH为4-4.5。在该添加过程中，产物析出。将悬浮物在25℃下搅拌过夜，然后在冰浴中搅拌1.2h，之后过滤。这样得到200mg(53％)4-羟基-1-苯并噻吩-7-甲醛，为灰色固体。
步骤3：(2E)-3-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)丙-2-烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL三颈圆底烧瓶中加入4-羟基-1-苯并噻吩-7-甲醛(168mg，0.85mmol，1.00当量，90％)、(三苯基膦烯)乙酸乙酯(493mg，1.42mmol，1.50当量)、甲苯(6mL)。将所得溶液在120℃油浴中搅拌4h。将所得的混合物真空浓缩。使用5mL H2O稀释所得的溶液。使用3×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用1×10mL氯化钠(水溶液)洗涤所得的混合物。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:8)展开的薄层色谱纯化残余物。这样得到200mg(81％)(2E)-3-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)丙-2-烯酸乙酯，为棕色油状物。
步骤4：3-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)丙酸乙酯
向用H2惰性气氛吹扫并维持该惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入(2E)-3-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)丙-2-烯酸乙酯(200mg，0.68mmol，1.00当量，85％)、钯碳(100mg)、乙醇(4mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:5)展开的薄层色谱纯化残余物。这样得到150mg(79％)3-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤5：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-1-苯并 噻吩-7-基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-乙基-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基-1-苯并噻吩-7-基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.25(brs,1H),7.58-7.65(m,3H),7.27-7.37(m,3H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.91-6.97(m,1H),5.28(s,2H),2.98(t,J＝6.9Hz,2H),2.60-2.73(m,4H),1.15-1.23(m,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H20F3NO3S2，计算值为492.1(M+H)，实测值为492.1。
实施例79
3-(7-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氢-1H- 茚-4-基)丙酸，化合物103
步骤1：7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛
向100mL圆底烧瓶中加入2,3-二氢-1H-茚-4-醇(3.0g，22.36mmol，1.00当量)的二氯甲烷溶液(20mL)和TiCl4(7.66g，40.38mmol，1.80当量)。5分钟之后，在0℃水/冰浴中加入二氯(甲氧基)甲烷(2.81g，24.44mmol，1.10当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌3h。然后加入25mL水来淬灭反应。用2×150mL二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，用1×50mL H2O洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2.3)洗脱。这样得到1.26g(35％)7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛，为浅黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C10H10FNO2，计算值为163.1(M+H)，实测值为163.1。
步骤2：(2E)-3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-烯酸乙酯
在氮气下，向25mL圆底烧瓶中加入7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(115mg，0.71mmol，1.00当量)的甲苯溶液(4mL)、2-(三苯基-^5-膦乙烯基)乙酸乙酯(371mg，1.06mmol，1.50当量)。将所得溶液在120℃下搅拌4h。将所得的溶液浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2.3)洗脱。这样得到87.4mg(53％)(2E)-3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-烯酸乙酯，为白色固体。
步骤3：3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯
向25mL圆底烧瓶中加入(2E)-3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙-2-烯酸乙酯(87.4mg，0.38mmol，1.00当量)的乙醇溶液(4mL)和碳载钯(80mg)。然后使混合物经受氢气气氛，并在25℃下搅拌12h。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到79.8mg(91％)3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，为黄色油状物。
步骤4：3-(7-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 氢-1H-茚-4-基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-乙基-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.32-337(m,4H),2.81-2.91(m,4H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(t,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H24F3NO3S，计算值为476.1(M+H)，实测值为476.0。
实施例80
3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基 丙酸，化合物165
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(按照PCT申请WO2010/048207A2制备)作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),5.05(s,2H),3.03(m,J＝7.2Hz,1H),2.75(m,J＝6.5Hz,1H),2.70(m,J＝7.5Hz,1H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例81
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2- 甲基丙酸，化合物108
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(按照PCT申请WO2010/048207A2制备)作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),5.07(s,2H),3.02(m,J＝6.5Hz,1H),2.76(m,J＝7.5Hz,1H),2.68(m,J＝7.0Hz,1H),1.20(d,J＝7.8Hz,3H)。
实施例82
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸， 化合物195
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.0Hz,2H),6.88(d,J＝6.8Hz,2H),5.01(s,2H),3.04(m,J＝7.1Hz,1H),2.80(m,J＝6.8Hz,1H),2.75(m,J＝7.0Hz,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例83
3-(4-((3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)-2-甲基丙酸，化合物90
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝6.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,6.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.11(s,2H),3.02(m,1H),2.78(m,1H),2.65(m,1H),1.22(d,J＝7.5Hz,3H)。
实施例84
3-(4-((3-(4-乙基-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)-2-甲基丙酸，化合物188
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2-氟-4-乙基-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(m,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝7.3Hz,2H),5.15(s,2H),2.98(m,J＝8.0Hz,1H),2.72(m,3H),2.55(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),1.32(t,J＝8.5Hz,3H),1.25(d,J＝7.5Hz,3H)。
实施例85
3-(4-((3-(4-乙基-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)-2-甲基丙酸，化合物212
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从3-氟-4-乙基-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.18(s,2H),3.01(m,1H),2.78(m,3H),2.65(m,1H),1.29(t,J＝8.6Hz,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例86
3-(4-((3-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)-2-甲基丙酸，化合物196
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从2,4-二氟-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝6.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,2H),5.08(s,2H),2.96(t,J＝7.0Hz,1H),2.72(q,J＝6.5Hz,1H),2.60(t,J＝7.0Hz,1H),1.18(d,J＝7.5Hz,3H)。
实施例87
2-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷甲酸，化 合物205
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：从4-氯-苯甲酰胺开始，依照步骤1-6，使用2-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯作为偶联剂，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,2H),5.01(s,2H),2.62(m,1H),1.85(dd,J＝7.5,4.0Hz,1H),1.64(dd,J＝7.6,4.5Hz,1H),1.38(m,1H)。
实施例88
3-(3,5-二氟-4-((3-(四氢呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯 基)丙酸，化合物214
根据实施例1步骤5-6中所述的下列程序制备标题化合物：使用四氢呋喃-3-甲酰胺和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯偶联剂，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.92-6.95(m,2H),5.24(s,2H),3.85-4.17(m,5H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.27-2.39(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C18H16F5NO4S，计算值为438.1[M+H]，实测值为438.1。
实施例89
3-(4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物200
步骤1：4,4-二氟戊-2-炔酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入4-氧代戊-2-炔酸乙酯(420mg，3.00mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)，使溶液冷却到0℃。加入DAST(2.415g，14.98mmol，5.00当量)和乙醇(13.8mg，0.30mmol，0.10当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物小心地加到冰/水中以分解DAST。分离有机相，使用3×10mL二氯甲烷萃取水相，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到0.37g(粗)4,4-二氟戊-2-炔酸乙酯，为橙色油状物。此粗产物可直接用于下一步反应。
步骤2：5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向10mL密封试管中加入5-(4-乙基苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(227mg，1.10mmol，1.00当量)、4,4-二氟戊-2-炔酸乙酯(357mg，2.20mmol，2.01当量)、1,3-二氯苯(3mL)。将所得溶液在150℃油浴中搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到0.191g(54％)5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为橙色油状物。
步骤3：[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶(1atm)中加入5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(191mg，0.59mmol，1.00当量)、甲苯(3mL)。之后在-78℃下，边搅拌边逐滴加入DIBAL-H(25％甲苯溶液)(1.67g，5.00当量)。使所得溶液在30℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。用水/冰浴将反应混合物冷却到0℃。然后加入10mL水和10mL NH4Cl来淬灭反应。使用4×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。通过TLC板纯化残余物。这样得到32mg(19％)[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为橙色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C14H15F2NOS，计算值为284.1(M+H)，实测值为284.1。
步骤4：[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯
向25mL圆底烧瓶中加入[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(32mg，0.11mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)、MsCl(0.0258g)、三乙胺(34.2mg，0.34mmol，2.99当量)。使所得溶液在28℃下搅拌0.5h。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应，并收集有机相。使用3×10mL二氯甲烷萃取水相，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到0.061g(粗)[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C15H17F2NO3S2，计算值为362.4(M+H)，实测值为362.4。
步骤5：3-(4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2, 3-二甲基苯基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6开始，使[5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(q,J1＝15.2Hz,J2＝7.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.13(t,J＝18.6Hz,3H),2.09(s,3H),1.24(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H27F2NO3S，计算值为460.2(M+H)，实测值为460.2。
实施例90
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯 基)丙酸，化合物192
步骤1：4,4,5,5,5-五氟-3-氧代-2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)戊酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的250mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入(2-乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化膦(17.16g，39.97mmol，1.00当量)、四氢呋喃(100mL)。将溶液在冰/水浴中冷却至0℃。在此温度下，边搅拌边逐滴加入三乙胺(8.888g，87.83mmol，2.20当量)，搅拌15min。之后，逐滴加入五氟丙酰基2,2,3,3,3-五氟丙酸酯(pentafluoropropanoyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate，13.64g，43.99mmol，1.10当量)，再搅拌2h。过滤收集固体，用冷THF洗涤，收集有机相并浓缩。将100mL蒸馏水加入残余物中，并剧烈搅拌。出现白色固体。过滤并真空干燥。这样得到14.4g(73％)4,4,5,5,5-五氟-3-氧代-2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)戊酸乙酯，为白色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C25H20F5O3P，计算值为495.4(M+H)，实测值为495.4。
步骤2：4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯
向10mL圆底烧瓶中加入4,4,5,5,5-五氟-3-氧代-2-(三苯基-[5]-膦乙烯基)戊酸乙酯(7.4g，14.97mmol，1.00当量)。在减压(0.1～10托)下热解。在蒸馏罐达到140℃时，固体膦开始融化，形成乙炔。将混合物加热到220～240℃，并将乙炔收集在乙醇-液氮浴中。这样得到0.6g(19％)4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯，为橙色油状物。
步骤3：3-(4-乙基苯基)-5-(全氟乙基)异噻唑-4-甲酸乙酯
向10mL密封试管中加入5-(4-乙基苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(155mg，0.75mmol，1.00当量)、4,4,5,5,5-五氟戊-2-炔酸乙酯(250mg，1.16mmol，1.55当量)、1,3-二氯苯(3mL)。将所得溶液在150℃油浴中搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:19)洗脱。这样得到0.192g产物的混合物，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C16H14F5NO2S，计算值为380.3(M+H)，实测值为380.3。
步骤4：3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.47mmol，1.00当量)、甲苯(10mL)。之后在-78℃下，边搅拌边逐滴加入DIBAL-H(25％甲苯溶液)(1.35g，5.00当量)。使所得溶液自然升温至30℃并搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。然后加入10mL 0℃的水来淬灭反应，分离有机相，用3×20mL乙酸乙酯萃取水相，并合并有机层。用2×30mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。通过TLC纯化残余物。这样得到0.108g(67％)[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为浅黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C14H12F5NOS，计算值为338.3(M+H)，实测值为338.3。
步骤5：[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯
向100mL圆底烧瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(108mg，0.32mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。将溶液冷却到0℃。逐滴加入MsCl(73mg，0.64mmol，2.00当量)和三乙胺(0.097g，0.96mmol，3.00当量)。使所得溶液在25℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。然后加入5mL水来淬灭反应。分离有机相，使用3×10mL二氯甲烷萃取水相，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到0.150g(粗)[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯，为白色固体。该产物可直接用于下一步骤。质谱(ESI,m/z)：针对C15H14F5NO3S2，计算值为416.4(M+H)，实测值为416.4。
步骤6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 甲基苯基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使[3-(4-乙基苯基)-5-(五氟乙基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,2H),2.91(t,J＝8.1Hz,2H),2.68(q,J1＝15.3Hz,J2＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.03(s,3H),1.02(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H24F5NO3S，计算值为514.1(M+H)，实测值为514.1。
实施例91
3-(4-((3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物179
步骤1：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸4,5-二乙基酯
向150mL密封试管中加入5-(4-氯苯基)-2H-1,3,4-噁噻唑-2-酮(2g，9.65mmol，1.00当量)、1,4-二乙基丁-2-炔二酸酯(3.29g，19.33mmol，2.00当量)、1,3-二氯苯(30mL)。使所得溶液在148℃下搅拌16h。将所得的混合物真空浓缩。这样得到1g(31％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸4,5-二乙基酯，为棕色油状物。
步骤2：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸4,5-二乙基酯(3.28g，9.84mmol，1.00当量)的乙醇溶液(20mL)和氢氧化钠(2.36g，59.00mmol，6.00当量)的水溶液(20mL)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌2.5h。使用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调至3。用3×150mL二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，用1×10mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这样得到1.86g(69％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸，为黄色固体。
步骤3：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸
向50mL圆底烧瓶中加入3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4,5-二甲酸(1.8697g，6.74mmol，1.00当量)、1,2-二氯苯(20mL)。将所得溶液在200℃下搅拌20min。将所得混合物浓缩，然后趁热缓慢加入30mL石油醚。过滤收集固体，用石油醚洗涤。这样得到1.35g(86％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，为白色固体。
步骤4：3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入乙醇(10mL)、亚硫酰氯(440mg，3.70mmol，1.00当量)、3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(860mg，3.69mmol，1.00当量)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌6h。真空浓缩所得混合物，并吸收在150mL二氯甲烷中，接着用1×30mL盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液并真空浓缩。这样得到0.72g(75％)3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为棕色油状物。
步骤5：(3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤4和5，通过还原3-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，然后进行甲磺酰化，得到所需产物，为灰白色油状物。
步骤6：3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5-6，使(3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.15(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例92
3-(4-((3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物166
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.05(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例93
3-(4-((3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物189
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,2H),7.66(d,J＝7.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(m,J＝8.1Hz,1H),6.64(m,J＝7.2Hz,1H),2.95(m,2H),2.68(m,2H)。
实施例94
3-(4-((3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯基)丙酸，化合 物231
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,6-二氟-4-羟基-3-甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,2H),5.14(s,2H),2.91(t,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H),2.20(s,3H)。
实施例95
3-(4-((3-(4-溴苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物170
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-溴苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.60(abq,J＝10.5,4.5Hz,4H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),5.05(s,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例96
3-(4-((3-(4-溴苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物169
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-溴苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),5.15(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例97
3-(4-((3-(4-溴苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物187
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-溴苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.62(s,4H),6.87(t,J＝6.5Hz,1H),6.68(t,J＝6.5Hz,1H),5.12(s,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,1H)。
实施例98
3-(4-((3-(4-乙炔苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物 161
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-乙炔苯基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.31(m,4H),6.86(t,J＝7.0Hz,1H),6.62(t,J＝7.0Hz,1H),5.21(s,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(m,4H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例99
3-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合 物204
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(5-氯噻吩-2-基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J＝5.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝5.5Hz,1H),5.15(s,2H),2.96(t,J＝5.0Hz,2H),2.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例100
3-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物 226
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(5-氯噻吩-2-基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.27(m,1H),6.95(m,1H),6.90(m,1H),6.73(m,1H),5.24(s,2H),2.98(t,J＝4.5Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例101
3-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物 202
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(5-氯噻吩-2-基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯和3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.0Hz,2H),5.25(s,2H),2.90(d,J＝6.3Hz,2H),2.68(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例102
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合 物119
根据实施例91中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤5和6，使((3-(4-氯苯基)-5-甲基异噻唑-4-基)甲醇和3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.0Hz,2H),6.90(m,J＝5.6Hz,1H),6.72(m,J＝5.6Hz,1H),4.98(s,2H),2.96(m,2H),2.68(m,2H),2.62(s,3H)。
实施例103
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯 基)丙酸，化合物64
步骤1：3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入四氢呋喃(15mL)。之后加入双(丙-2-基)胺(1.34g，13.24mmol，1.50当量)。将混合物冷却至-78℃。向此溶液中加入n-BuLi(2.5M，5.28mL)。将混合物在-78℃下搅拌40分钟。向混合物中加入3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(2.3g，8.80mmol，1.00当量)的四氢呋喃溶液(5mL)。将混合物在-78℃下搅拌40分钟。向混合物中加入I2(3.35g，13.19mmol，1.50当量)的四氢呋喃溶液(5mL)。将所得溶液在-78℃下搅拌40min。然后加入80mL水来淬灭反应。使用3×80mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到2.1g(62％)3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为红色油状物。
步骤2：3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向25mL圆底烧瓶中加入3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.52mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊烷(130.24mg，0.78mmol，1.50当量)、碳酸钠(164.34mg，1.55mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(37.82mg，0.05mmol，0.10当量)、DME/H2O(6mL)。在氮气下，将所得溶液在95℃油浴中搅拌16h。用150mL二氯甲烷萃取所得溶液。用1×30mL盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。这样得到287.4mg 3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为棕色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C17H19NO2S，计算值为302.4(M+H)，实测值为302.4。
步骤3：[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(280mg，0.93mmol，1.00当量)的甲苯溶液(6mL)。在-78℃下加入DIBAL-H(1.32g，2.50当量)。使所得溶液在-78℃下搅拌4h。然后加入5mL水来淬灭反应。用200mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用1×30mL盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。采用TLC法纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)展开。这样得到305.3mg(粗)[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C15H17NOS，计算值为260.4(M+H)，实测值为260.4。
步骤4：4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)异噻唑
向50mL圆底烧瓶中加入[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(305.3mg，1.18mmol，1.00当量)的二氯甲烷溶液(15mL)、MsCl(268.8mg，2.00当量)、三乙胺(297.6mg，2.94mmol，2.50当量)。将所得溶液在25℃下搅拌40min。将10.0mL水加入混合物中。分离橙色有机相，用10.0mL盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩所得混合物，残余物直接用于下一步骤，而无需进一步纯化。质谱(ESI,m/z)：针对C15H16ClNS，计算值为278.8(M+H)，实测值为278.8。
步骤5：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2, 3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑(326.5mg，1.18mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(6mL)、碳酸钾(488.0mg，3.53mmol，3.00当量)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(392.5mg，1.77mmol，1.50当量)。将所得溶液在25℃下搅拌12h，并将30mL乙酸乙酯和20mL水加入该混合物中。分离有机层，并用3×10mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。采用TLC法纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙酯(6:1)展开。这样得到111.3mg(20％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C28H33NO3S，计算值为464.6(M+H)，实测值为464.6。
步骤6：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 甲基苯基)丙酸乙酯
向25mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(76.3mg，0.16mmol，1.00当量)的乙醇溶液(5mL)和碳载钯(10％，76mg)。然后使混合物经受氢气气氛，并在25℃下搅拌12h。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到73.1mg(95％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，为白色油状物。
步骤7：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 甲基苯基)丙酸
向25mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(73.1mg，0.16mmol，1.00当量)、LiOH(73mg，3.05mmol，19.42当量)、四氢呋喃/H2O(5mL)。使所得溶液在25℃下搅拌12h。将所得的溶液浓缩。使用1M盐酸将残余物的pH值调至3。使用3×40mL二氯甲烷萃取所得的溶液，合并有机层并浓缩。粗产物采用以下条件，经由制备型HPLC纯化(1#-Waters 2767-5)：色谱柱，SunFire PrepC18，5μm，19*100mm；流动相，水和CH3CN(30％CH3CN，经过10min升至90％，经过2min升至100％，经过2min降至30％；检测器，UV 220&254nm。这样得到3.4mg(5％)3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(丙-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.44-3.53(m,1H),2.92(t,J＝8.1Hz,2H),2.68(m,2H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),2.14(s,6H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H31NO3S，计算值为438.2(M+H)，实测值为438.2。
实施例104
3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物217
步骤1：4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-乙烯基异噻唑
根据实施例122中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，使3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯和三丁基(乙烯基)锡烷发生Stille偶联反应，得到所需产物，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C14H14ClNS，计算值为264.1(M-H)，实测值为264.1。
步骤2：3-(4-[[5-乙炔基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸乙酯
根据实施例122中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5，使4-(氯甲基)-3-(4-乙基苯基)-5-乙烯基异噻唑与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C27H31NO3S，计算值为450.2(M-H)，实测值为450.2。
步骤3：3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯 基)丙酸乙酯
根据实施例122中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6，使3-(4-[[5-乙炔基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯氢化，得到所需产物，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C27H33NO3S，计算值为452.2(M-H)，实测值为452.2。
步骤4：3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据实施例122中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤7，使3-(4-[[5-乙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),5.04(s,2H),3.05(m,2H),2.92(t,J＝8.1Hz,2H),2.69(m,2H),2.52(t,J＝7.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.09(s,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H29NO3S，计算值为424.2(M-H)，实测值为424.2。
实施例105
3-(4-[[5-环丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基) 丙酸，化合物149
步骤1：5-环丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.77mmol，1.00当量)、环丙基硼酸(100mg，1.16mmol，1.50当量)、碳酸钠(246mg，2.32mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(56.7mg，0.08mmol，0.10当量)、乙二醇二甲醚(6mL)、水(3mL)。将所得溶液在95℃下搅拌16h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到90mg(39％)5-环丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。
步骤2：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑
根据实施例122中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤3和4，通过还原5-环丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，然后氯化，得到所需产物，为黄色油状物。
步骤3：3-(4-[[5-环丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸
根据实施例122中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和7，使4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.70(q,J＝7.6,15.6Hz,2H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.27(m,4H),2.11(s,3H),1.20-1.28(m,5H),0.88-0.87(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H29NO3S，计算值为436.2(M+H)，实测值为436.2。
实施例106
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物233
步骤1：3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的8mL圆底烧瓶中加入乙二醇二甲醚(2mL)、水(1mL)、3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol，1.00当量)、苯基硼酸(18.9mg，0.16mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(5.2mg，0.01mmol，0.06当量)、碳酸钠(41mg，0.39mmol，3.00当量)。使所得溶液在90℃下搅拌2h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到56mg 3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C20H19NO2S，计算值为338.1(M+H)，实测值为338.1。
步骤2：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2-6，使(3-(4-乙基苯基)-5-苯基异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.58-7.59(m,2H),7.42(t,J＝3.0Hz,3H),7.22(s,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),2.97(t,J＝8.4Hz,2H),2.60-2.70(m,2H),2.28(s,3H),2.24(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C29H29NO3S，计算值为472.2(M+H)，实测值为472.2。
实施例107
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基) 丙酸，化合物228
步骤1：3-(4-乙基苯基)-5-甲磺酰基-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、CuI(391mg，2.05mmol，1.99当量)、3-(4-乙基苯基)-5-碘-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.03mmol，1.00当量)、甲烷亚磺酸钠(421.7mg，4.13mmol，4.00当量)。使所得溶液在80℃下搅拌16h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到170mg(48％)3-(4-乙基苯基)-5-甲磺酰基-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C15H17NO4S2，计算值为340.1(M+H)，实测值为340.1。
步骤2：3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入3-(4-乙基苯基)-5-甲磺酰基-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、MeONa(119.47mg，5.00当量)的溶液。将所得溶液在70℃油浴中搅拌2h。使用2×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×30mL盐水洗涤所得的混合物，并用无水Na2SO4干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到141.4mg(粗)3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯，为白色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C15H17NO3S，计算值为292.1(M+H)，实测值为292.1。
步骤3：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2-6，使(3-(4-乙基苯基)-5-甲氧基异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),4.14(s,3H),2.91(t,J＝7.8Hz,2H),2.68(q,J1＝15.2Hz,J2＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝7.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.25(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H27NO4S，计算值为426.2(M+H)，实测值为426.2。
实施例108
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲 基丙酸，化合物105
向50mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯(74mg，0.15mmol，1.00当量)(根据实施例1步骤5的程序，通过使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲醇与3-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯发生偶联反应而制备)、四氢呋喃(1.5mL)。之后边搅拌边逐滴加入LiOH(74mg，3.09mmol，20.69当量)的水溶液(1.5mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2N)来调节pH至1。过滤收集固体。粗产物(35mg)采用以下条件，经由制备型HPLC纯化(1#water 2767-16)：色谱柱，SunFirePrep C18 5μm，19*150nm；流动相，水与0.05％三氟乙酸和CH3CN(70％CH3CN，经过7.0分钟升至90％，经过2.0分钟升至100％，经过2.0分钟降至70％)；检测器，254nm。这样得到3.4mg(5％)3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸，为白色固体。1H NMR(300Hz,CD3OD):7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.92-7.03(m,3H),5.14(s,2H),2.89-2.97(m,1H),2.62-2.75(m,4H),1.27(t,J＝7.8Hz,3H),1.16(d,J＝3.3Hz,3H)。19F NMR(300Hz,CD3OD):δ-56.57,-76.95,-135.59。质谱(ESI,m/z)：针对C24H21.5F5.5NO4S，计算值为468.1(M-0.5CF3COOH+H)，实测值为468.1。
实施例109
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)-2-甲基丙 酸，化合物195
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯与3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.93-2.98(m,1H),2.63-2.74(m,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H17ClF3NO3S，计算值为454.0(M-H)，实测值为454.0。
实施例110
2-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯 基)环丙烷-1-甲酸，化合物163
步骤1：(2Z)-3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙-2-烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的250mL圆底烧瓶中加入4-溴-2,6-二氟苯酚(6.3g，30.15mmol，1.00当量)、丙-2-烯酸乙酯(17.2g，171.80mmol，5.70当量)、P(toly)3(18.24g)、DIEA(11.6g，89.76mmol，2.98当量)、PdCl2(0.531g)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜。随后通过加入30mL水来淬灭反应。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到6g(79％)(2Z)-3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙-2-烯酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C11H10F2O3，计算值为229.1(M+H)，实测值为229.1。
步骤2：2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中加入3-甲基-1-硝基-3-亚硝基胍(1.25g，8.50mmol，6.80当量)的醚溶液(19mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入氢氧化钾(1.57g，27.98mmol，22.40当量)的水溶液(2.5mL)。将混合物在0℃下搅拌2分钟，便制成重氮甲烷。分离醚相，用无水硫酸钠干燥。然后将其直接用于反应。向100mL圆底烧瓶中加入(2E)-3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙-2-烯酸乙酯(285mg，1.25mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(47mg，0.21mmol，0.17当量)、醚(12mL)。将混合物冷却到0℃，在0℃下边搅拌边逐滴加入在上文中制备的重氮甲烷的醚溶液。将所得溶液在0℃水/冰浴中搅拌过夜。随后通过加入乙酸来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到130mg(39％)2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯，为无色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C12H12F2O3，计算值为243.1(M+H)，实测值为243.1。
步骤3：2-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二 氟苯基)环丙烷-1-甲酸
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯和2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.63-6.71(m,2H),5.16(s,2H),2.69-2.77(m,2H),2.49-2.55(m,2H),1.64-1.89(m,2H),1.29-1.37(m,4H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H18F5NO3S，计算值为482.1(M-H)，实测值为482.1。
实施例111
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙-1-醇，化合物100
向25mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(100mg，0.20mmol，1.00当量)、四氢呋喃(2mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入LAH(7.5mg，0.20mmol，1.00当量)的四氢呋喃溶液(1mL)。将所得溶液在0℃水/冰浴中搅拌60分钟。通过TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)监测反应进程。然后加入5mL水来淬灭反应。使用5×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。在真空下除去溶剂。在以下条件(IntelFlash-1)下用快速制备HPLC(Flash-Prep-HPLC)纯化粗产物(90mg)：色谱柱，C18硅胶；流动相，0.05％TFA/ACN＝4/1，其在20分钟内增加到0.05％TFA/ACN＝0/1；检测器，UV 254nm。这样得到28.9mg(32％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.79(d,J＝6.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),5.19(s,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.80-1.85(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H15ClF5NO2S，计算值为464.0(M+H)，实测值为464.0。
实施例112
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙- 1-醇，化合物132
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),6.72(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.71(t,J＝9.2Hz,2H),2.74(t,J＝9.0Hz,2H),1.87(m,2H),1.45(br,s,1H)。
实施例113
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基) 丙-1-醇，化合物139
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.83(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.71(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(m,4H),1.87(m,J＝9.5Hz,2H),1.25(t,J＝9.1Hz,3H)。
实施例114
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基) 丙-1-醇，化合物135
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(s,2H),3.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(q,J＝8.1Hz,2H),2.67(d,J＝7.2Hz,2H),1.84(m,J＝6.7Hz,2H),1.52(br,s,1H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例115
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基) 丙-1-醇，化合物63
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,2H),5.02(s,2H),3.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.88(m,J＝7.3Hz,2H),1.60(br,s,1H)。
实施例116
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯 基)丙-1-醇，化合物223
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.62(m,2H),2.62(m,2H),2.12(s,3H),1.75(m,2H),1.55(br,s,1H)。
实施例117
3-(3,5-二氟-4-[[3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯 基)丙-1-醇，化合物234
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(3,5-二氟-4-((3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝6.6Hz,2H),6.79(d,J＝9.3Hz,2H),5.16(s,2H),3.84(s,3H),3.53(t,J＝6.3Hz,2H),2.61(t,J＝8.1Hz,2H),1.77-1.81(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18F5NO3S，计算值为460.1(M+H)，实测值为460.1。
实施例118
3-(3,5-二氟-4-[[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙-1-醇，化合物81
根据实施例110中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(3,5-二氟-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯以得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.84-6.93(m,3H),5.23(s,2H),3.99(s,3H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝8.1Hz,2H),1.80-1.85(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H17F5N2O3S，计算值为461.1(M+H)，实测值为461.1。
实施例119
3-(4-[[3-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物93
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝9.3Hz,2H),6.03(s,2H),5.20(s,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.76(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16F5NO4S，计算值为474.1(M+H)，实测值为474.1。
实施例120
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基) 丙-1-醇，化合物238
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),6.76(m,1H),3.70(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(m,4H),1.85(m,2H),1.52(br,s,1H),1.27(t,J＝9.5Hz,3H)。
实施例121
3-(4-[[3-环戊基-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1- 醇，化合物141
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-环戊基-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.39(d,J＝9.6Hz,2H),5.20(s,2H),3.64-3.54(m,3H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H),2.05-2.09(m,2H),1.70-1.95(m,8H)。质谱(ESI,m/z)：针对C19H20F5NO2S，计算值为422.1(M+H)，实测值为422.1。
实施例122
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)- 2-甲基丙-1-醇，化合物230
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),6.79-6.85(m,2H),5.20(s,2H),3.33-3.41(m,2H),2.76(dd,J1＝5.2Hz,J2＝5.2Hz,1H),2.74-2.79(m,1H),1.82-1.91(m,1H),0.89(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H17ClF5NO2S，计算值为478.1(M+H)，实测值为478.1。
实施例123
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯 基)-2-甲基丙-1-醇，化合物216
根据实施例111中所述的下列程序制备该标题化合物：用LAH还原3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.78-6.84(m,2H),5.21(s,2H),3.41(d,J＝6.8Hz,2H),2.71-2.79(m,3H),2.30-2.36(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H22F5NO2S，计算值为472.2(M+H)，实测值为472.2。
实施例124
(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基) 丙烯酸，化合物201
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，通过水解(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸乙酯得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝11.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),6.38(d,J＝12.0Hz,1H),5.23(s,2H)。
实施例125
(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基) 丙烯酸，化合物240
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲醇和(E)-3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(t,J＝6.8Hz,1H),6.82(t,J＝6.8Hz,1H),5.14(s,2H)。
实施例126
(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙烯酸，化合物244
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使(3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲醇和(E)-3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(d,J＝11.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),6.62(d,J＝12.0Hz,1H),5.08(s,2H),2.21(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例127
3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，化合物 101
步骤1：2-(苯基次甲基)丙二腈
向50mL圆底烧瓶中加入苯甲醛(4g，37.69mmol，1.00当量)、丙二腈(3.3g，49.95mmol，1.30当量)、正丁醇(10mL)、哌啶(1mL)。使所得溶液在20℃下搅拌16h。将所得的混合物真空浓缩。使用1×33mL H2O/EtOH(10/1)洗涤所得的混合物。过滤收集固体。将所得固体在烘箱中干燥。这样得到4.2g(69％)2-(苯基次甲基)丙二腈，为黄色固体。
步骤2：3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈
向50mL圆底烧瓶中加入2-(苯基次甲基)丙二腈(1.5g，9.24mmol，1.00当量，95％)、S2Cl2(5.3g，39.26mmol，4.00当量)、吡啶(76.9mg，0.97mmol，0.10当量)。将所得溶液在145℃油浴中搅拌12h。然后加入20mL水来淬灭反应。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到700mg(33％)3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈，为黄色固体。
步骤3：3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸
向50mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈(700mg，3.01mmol，1.00当量，95％)、浓H2SO4(4mL)。将所得溶液在135℃油浴中搅拌3h。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入NaNO2(318mg，4.61mmol，1.45当量)的水溶液(15mL)。使所得溶液在搅拌下再反应0.5h，同时在油浴中，将温度保持在50℃。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。使用2×50mL氢氧化钠/H2O(10％)洗涤所得的混合物。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2N HCl将水相pH值调至3。使用3×100mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。这样得到500mg(66％)3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸，为白色固体。
步骤4：(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲醇
在0℃下向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-甲酸(500mg，1.88mmol，1.00当量，90％)、氯苯(2mL)、BH3(3.1mL，3.00当量)。将所得溶液在50℃油浴中搅拌12h。然后加入10mL碳酸氢钠/H2O来淬灭反应。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到80mg(18％)(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲醇，为白色固体。
步骤5：3-氯-4-(氯甲基)-5-苯基-1,2-噻唑
向25mL圆底烧瓶中加入(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲醇(80mg，0.34mmol，1.00当量，97％)、MsCl(81.6mg，0.72mmol，2.00当量)、TEA(107.7mg，1.06mmol，3.00当量)、二氯甲烷(1.5mL)。使所得溶液在20℃下搅拌1h。然后加入5mL水来淬灭反应。使用3×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到85mg(96％)3-氯-4-(氯甲基)-5-苯基-1,2-噻唑，为黄色油状物。
步骤6：3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙 酯
向25mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-(氯甲基)-5-苯基-1,2-噻唑(70mg，0.27mmol，1.00当量，95％)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(95mg，0.41mmol，1.50当量，97％)、Cs2CO3(282mg，0.84mmol，3.00当量，97％)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。使用1×10mLH2O洗涤所得的混合物。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱。这样得到90mg(75％)3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，为白色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C23H24ClNO3S，计算值为430.1(M+H)，实测值为430.1。
步骤7：3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸
向25mL圆底烧瓶中加入3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(105mg，0.22mmol，1.00当量，90％)、LiOH(105mg，4.38mmol，19.95当量)的水溶液(1mL)、四氢呋喃(1mL)。将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2mol/L)将该溶液的pH值调至5。过滤收集固体。将所得的混合物真空浓缩，用正己烷洗涤。这样得到37mg(41％)3-[4-[(3-氯-5-苯基-1,2-噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.52-7.56(m,5H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.98(s,2H),2.91(t,J＝8.4Hz,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.07(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H20ClNO3S，计算值为402.0(M+H)，实测值为402.0。
实施例128
3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合 物158
步骤1：[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯
根据在实施例126中所述的程序制备该标题化合物：依照步骤1-5，使用4-乙基苯甲醛为原料，得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯 基)丙酸乙酯
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6，使[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为黄色油状物。
步骤3：3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸 乙酯
向用H2惰性气氛吹扫并维持H2惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(60mg，0.12mmol，1.00当量，90％)、钯碳(60mg)、乙醇(2mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。滤出固体。将滤液浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到20mg(36％)3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤4：3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤7，使3-(4-[[5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),5.09(s,2H),2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.71(dd,J＝7.8,15.3Hz,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23(s,3H),2.10(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25NO3S，计算值为396.2(M+H)，实测值为396.2。
实施例129
3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸， 化合物85
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：使3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.98(s,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(q,J＝7.6,15.2Hz,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H24ClNO3S，计算值为430.1(M+H)，实测值为430。1。
实施例130
3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化 合物66
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6和7，使3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-乙基苯基)异噻唑和3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(t,J＝8.4Hz,1H),6.76(t,J＝8.7Hz,1H),4.96(s,2H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(q,J＝7.5,15.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18ClF2NO3S，计算值为438.1(M+H)，实测值为438.1。
实施例131
3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化 合物124
步骤1：3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(20mg，0.05mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(16mg，0.07mmol，1.20当量)、碳酸钾(25mg，0.18mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。然后加入5mL水来淬灭反应。使用3×5mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用1×10mL盐水洗涤所得的混合物。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。将残余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1:15)展开。这样得到20mg(71％)3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤2：3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙酸
向50mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(20mg，0.04mmol，1.00当量，90％)、TFA(0.5mL)、CH2Cl2(2mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在以下条件下经由制备型HPLC纯化粗产物(2mL)：色谱柱，SunFire Prep C18，5μm，19*100mm；流动相，0.05％TFA和CH3CN(40％CH3CN，经过6分钟升至100％，在2分钟内保持100％，经过0.1分钟降至40％，在1.9分钟内保持40％)的水溶液；检测器，UV 220nm和254nm。这样得到10mg(59％)3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.75(q,J＝7.2,15.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18ClF2NO3S，计算值为438.1(M+H)，实测值为438.2。
实施例132
3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化 合物85
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-乙基苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),4.91(s,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.25(t,J＝7.8Hz,3H)。C23H24ClNO3S的LCMS(ESI,M/Z)：429.1、431.1。
实施例133
3-(4-[[3-氯-5-(4-氟苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化 合物154
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-氟苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.56-7.61(m,2H),7.23-7.29(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H),2.22(s,1H),2.07(s,1H)；质谱(ESI,m/z)：针对C21H19ClFNO3S，计算值为420.1(M+H)，实测值为420.1。
实施例134
3-(4-[[3-氯-5-(4-丙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸， 化合物218
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-正丙基苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.96(s,3H),1.51-1.63(m,2H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H26ClNO3S，计算值为444.1(M+H)，实测值为444.1。
实施例135
3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物186
步骤1：2-(2,4-二硫杂-1,5-二异戊烷-3-亚基)丙二腈(2-(2,4-dithia-1,5- disodapentan-3-ylidene)propanedinitrile)
向2500mL塑料烧杯中加入氢氧化钠(80g，2.00mol，2.00当量)、乙醇(900mL)。之后在10℃至15℃下，边搅拌边逐滴加入丙二腈(66g，999.07mmol，1.00当量)。在0℃下向烧杯中加入二硫化碳(methanedithione，76g，998.15mmol，1.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌1h。通过过滤收集所得固体，并用EtOH(50mL*3)洗涤。将固体在烘箱中干燥。这样得到120g(65％)2-(2,4-二硫杂-1,5-二异戊烷-3-亚基)丙二腈，为黄色固体。
步骤2：二氯-1,2-噻唑-4-甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的500mL三颈圆底烧瓶中加入2-(2,4-二硫杂-1,5-二异戊烷-3-亚基)丙二腈(40g，214.86mmol，1.00当量)的CCl4溶液(300mL)。向上述溶液中引入Cl2(g)。将所得溶液在25℃下搅拌4h。滤出固体，用3×50mLDCM洗涤。合并DCM相，并浓缩。这样得到3.5g(粗)二氯-1,2-噻唑-4-甲腈，为棕色油状物。
步骤3：3,5-二氯异噻唑-4-甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲腈(3.7g，20.67mmol，1.00当量)、硫酸(15mL)。使所得溶液在110℃下搅拌2h。此溶液可直接用于下一步骤。
步骤4：二氯-1,2-噻唑-4-甲酸
将NaNO2(1g，14.49mmol，1.13当量)、水(30mL)、二氯-1,2-噻唑-4-甲酰胺(2g，10.15mmol，1.00当量)加入3,5-二氯异噻唑-4-甲酰胺的硫酸溶液中。将所得溶液在50℃下搅拌30分钟。使用3×30mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。这样得到400mg(粗)二氯-1,2-噻唑-4-甲酸，为棕色固体。
步骤5：3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯
向50mL圆底烧瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲酸(400mg，2.02mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、硫酸(2mL)。将所得的溶液加热用以回流过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(5:100)洗脱。这样得到350mg(82％)3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯，为黄色油状物。
步骤6：3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(300mg，1.41mmol，1.00当量)的甲苯溶液(5mL)、(4-甲氧基苯基)硼酸(270mg，1.78mmol，1.26当量)、Pd(OAc)2(17mg，0.08mmol，0.05当量)、KF(260mg)、18-冠醚-6(180mg，0.68mmol，0.48当量)。将所得溶液在110℃油浴中搅拌2h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:19)洗脱。这样得到330mg(74％)3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯，为白色晶体。
步骤7：[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶(1atm)中加入3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(450mg，1.59mmol，1.00当量)、四氢呋喃(25mL)。之后在0℃下，分批加入LAH(90mg，2.37mmol，1.50当量)。将所得溶液在0℃水/冰浴中搅拌30分钟。然后加入2mL MeOH来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(20/80)洗脱。这样得到223mg(55％)[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为浅黄色固体。
步骤8：3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑
向100mL圆底烧瓶中加入[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(223mg，0.87mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、TEA(261mg，2.58mmol，2.96当量)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入MsCl(200mg)。在室温下将所得溶液搅拌2h。用40mL DCM稀释所得的溶液。用3×10mL水洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到430mg(粗)3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑，为黄色油状物。
步骤9：3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6和7，使3-氯-4-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR:(300MHz,CDC13)δ:7.502(d,J＝6.6Hz,2H),7.00(t,J＝6.0Hz,3H),6.784(d,J＝6.0Hz,1H),4.925(s,2H),3.87(s,3H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H22ClNO4S，计算值为430.1(M-H)，实测值为430.1。
实施例136
3-[4-([3-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-噻唑-4-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯 基]丙酸，化合物112
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-三氟甲基苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(s,2H),2.86(t,J＝8.1Hz,2H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.97(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19ClF3NO3S，计算值为470.1(M+H)，实测值为470.1。
实施例137
3-(4-[[5-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化 合物122
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用2-氟-4-氯苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.30-7.44(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),5.02(s,2H),2.88(t,J＝8.4Hz,2H),2.46(t,J＝7.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.89(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18Cl2FNO3S，计算值为455.0(M+H)，实测值为455.0。
实施例138
3-(4-[[3-氯-5-(3-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化 合物156
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用3-氯苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.44-7.55(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),2.91(t,J＝8.4Hz,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.07(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H19Cl2NO3S，计算值为436.1(M+H)，实测值为436.1。
实施例139
3-(4-[[3-氯-5-(2-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化 合物104
根据实施例127中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤1-7，使用2-氯苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)7.57-7.59(m.1H),7.47-7.52(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.28-7.31(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,2H),2.87(t,J＝8.0Hz,2H),2.48(t,J＝7.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H19Cl2NO3S，计算值为436.0(M+H)，实测值为435.9。
实施例140
3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化 合物88
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-氯苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,4H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.00(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H19Cl2NO3S，计算值为436.1(M+H)，实测值为：436.1。
实施例141
3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合 物72
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用2-氟-4-氯苯甲醛作为原料，并使其与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,4H),6.98(t,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.09(s,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H21FO5，计算值为444.0(M+H)，实测值为444.0。
实施例142
3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合 物75
步骤1：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,6-二氟苯基)丙 酸叔丁酯
向50mL圆底烧瓶中加入[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(50mg，0.13mmol，1.00当量，90％)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯(46mg，0.18mmol，1.20当量)、碳酸钾(61mg，0.44mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。然后加入5mL水来淬灭反应。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用1×10mL盐水洗涤所得的混合物。将残余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)展开。这样得到60mg(81％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,6-二氟苯基)丙酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤2：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙 酸
向50mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯(50mg，0.09mmol，1.00当量，90％)、CF3COOH(0.4mL)、二氯甲烷(2mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用2×5mL甲醇洗涤所得的混合物。过滤收集固体。这样得到3.8mg(9％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.56(s,4H),6.84(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C19H13Cl2F2NO3S，计算值为444.0(M+H)，实测值为444.0。
实施例143
3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸，化 合物111
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-乙基苯甲醛作为原料，并使其与3-(2,3,5-三氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.1Hz,2H),6.76(m,J＝4.5Hz,1H),5.08(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(m,J＝7.0Hz,2H),2.68(m,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.8Hz,3H)。C21H17ClF3NO3S的LCMS(ESI,M/Z)：455.1、457.1。
实施例144
3-(4-[[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙 酸，化合物77
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用2-氟-4-甲基苯甲醛作为原料，并使其与3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝5.4Hz,2H),6.73(d,J＝9.3Hz,2H),5.04(s,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H15ClF3NO3S，计算值为442.0[M+H]，实测值为442.0。
实施例145
3-(4-((3-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化 合物114
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用2-氟-4-氯苯甲醛作为原料，并使其与3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.31-7.45(m,3H),6.74(d,J＝9.3Hz,2H),5.04(s,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C19H12Cl2F3NO3S，计算值为462.0[M+H]，实测值为462.0。
实施例146
3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸， 化合物245
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-甲氧基苯甲醛作为原料，并使其与3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δppm 7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),5.07(s,2H),3.87(s,3H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H16ClF2NO4S，计算值为440.0(M+H)，实测值为440.0。
实施例147
3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸， 化合物97
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用4-甲氧基苯甲醛作为原料，并使其与3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),3.92(s,3H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H16ClF2NO4S，计算值为440.0(M+H)，实测值为440.0。
实施例148
3-(4-[[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯 基)丙酸，化合物175
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用2-氟-4-甲基苯甲醛作为原料，并使其与3-(2-三氟甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(t,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),5.09(s,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16ClF4NO3S，计算值为472.1(M-H)，实测值为472.1。
实施例149
3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化 合物193
步骤1：3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈
向250mL圆底烧瓶中加入2-[(2-甲基苯基)次甲基]丙二腈(9.8g，58.27mmol，1.00当量)、S2Cl2(39g)、吡啶(458mg，5.79mmol，0.10当量)。将所得的溶液在140℃油浴中搅拌过夜。随后通过加入水来淬灭该反应。滤出固体。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(6/94)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到2g(12％)3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈，为黄色油状物。
步骤2：3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(6g，25.56mmol，1.00当量)。之后加入硫酸(8mL)。将混合物在120℃下搅拌1h。然后在0℃下，边搅拌边逐滴加入NaNO2(3.54g，51.30mmol，2.01当量)的水溶液(5mL)。将所得溶液在50℃油浴中搅拌1h。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，用20mL 2N HCl洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这样得到5g(粗)3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，为黄色油状物。
步骤3：[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向100mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(3g，11.82mmol，1.00当量)、四氢呋喃(30mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入BH3(1M)(30mL)。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。然后通过加入30mL甲醇来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(26/84)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到260mg(9％)[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色油状物。
步骤4：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的40mL小瓶中加入[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(90mg，0.38mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(130mg，0.56mmol，1.50当量)、ADDP(197mg，0.79mmol，2.10当量)、n-Bu3P(190mg)、甲苯(5mL)。将所得的溶液在60℃油浴中搅拌过夜。将残余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)展开。这样得到100mg(53％)3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤5：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙酸
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤7，使3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.32-7.42(m,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝6.9Hz,1H),2.74-6.82(m,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.14(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H16ClF2NO3S，计算值为424.1(M+H)，实测值为424.0。
实施例150
3-(4-[[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙 酸，化合物236
根据实施例149中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤4和5，使3-(4-((3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.16(s,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.74-6.86(m,3H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.10(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18ClF2NO3S，计算值为438.1(M+H)，实测值为438.1。
实施例151
3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙酸，化合 物227
步骤1：二氯-1,2-噻唑-4-甲酸
向500mL圆底烧瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲腈(36g，201.09mmol，1.00当量)、浓硫酸(100mL)。将所得的溶液在100℃油浴中搅拌2h。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入NaNO2(15g，217.39mmol，1.08当量)的水溶液(100mL)。使所得溶液在搅拌下反应过夜，同时在油浴中，将温度保持在50℃。用500mL水稀释所得的溶液。使用5×500mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用1×500mL盐水洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到30g(75％)二氯-1,2-噻唑-4-甲酸，为红色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C4HCl2NO2S，计算值为197.1(M+H)，实测值为197.1。
步骤2：3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向500mL圆底烧瓶中加入二氯-1,2-噻唑-4-甲酸(10g，50.50mmol，1.00当量)、丙酮(100mL)。之后在0℃下，在3分钟内边搅拌边逐滴加入EtOSO3Et(19.54g)。然后向此溶液中加入碳酸钾(28.02g，202.73mmol，4.01当量)。将所得溶液在58℃油浴中搅拌30分钟。将所得的混合物真空浓缩。使用100mL H2O稀释所得的溶液。使用3×100mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(12:88)洗脱。这样得到1.353g(12％)3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。
步骤3：3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(1g，4.42mmol，1.00当量)、(2-甲基苯基)硼酸(665mg，4.89mmol，1.11当量)、Pd(OAc)2(49.7mg，0.22mmol，0.05当量)、KF(773mg)、18-冠醚-6(117mg，0.44mmol，0.10当量)、甲苯(40mL)。将所得的溶液在110℃油浴中搅拌过夜。用50mL EA稀释所得的溶液。用5×30mL氯化钠(水溶液)洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100)洗脱。这样得到730mg(59％)3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。
步骤4：[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向50mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(730mg，2.59mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mg，0.14mmol，0.05当量)。之后在0℃下，分批加入LiAlH4(296mg，7.80mmol，3.01当量)。使所得溶液在30℃下搅拌2h。然后通过加入1.5g冰/盐来淬灭反应。滤出固体。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(25:75)洗脱。这样得到260mg(42％)[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C11H10ClNOS，计算值为240.0(M+H)，实测值为240.0。
步骤5：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙 酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的8mL小瓶中加入[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(80mg，0.33mmol，1.00当量)、3-(2-乙基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(89.17mg，0.40mmol，1.20当量)、ADDP(210.87mg，0.84mmol，2.52当量)、n-Bu3P(101.42mg)、甲苯(1.5mL)。将所得的溶液在60℃油浴中搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱。这样得到123mg(83％)3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C21H21FO5，计算值为444.1(M+H)，实测值为444.1。
步骤6：3-(4-[[3-氯-5-(2-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-乙基苯基)丙 酸
根据实施例127中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤7，使3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.20-7.42(m,4H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.54-6.60(m,2H),4.81(s,2H),3.33(t,J＝7.8Hz,2H),2.86(t,J＝7.8Hz,2H),2.48-2.63(m,2H),2.20(s,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H22ClNO3S，计算值为414.1(M-H)，实测值为414.2。
实施例152
3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸，化合物 222
根据实施例151中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧基-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.20-7.43(m,4H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.28-6.38(m,2H),4.83(s,2H),3.73(s,3H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.49(t,J＝7.8Hz,2H),2.21(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H20ClNO4S，计算值为416.1(M-H)，实测值为416.2。
实施例153
3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙 酸，化合物246
根据实施例151中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33-7.45(m,3H),7.23-7.28(m,1H),7.04-7.20(m,2H),4.91(s,2H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),2.58(t,J＝7.8Hz,2H),2.20(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16ClF4NO3S，计算值为472.1(M-H)，实测值为472.2。
实施例154
3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基) 丙酸，化合物210
根据实施例151中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.42(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.21-7.29(m,2H),6.99(s,1H),4.90(s,2H),2.97(t,J＝7.8Hz,2H),2.54(t,J＝7.8Hz,2H),2.19(s,3H),2.03(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19ClF3NO3S，计算值为468.1(M-H)，实测值为468.1。
实施例155
3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-乙基-2-(三氟甲基)苯基) 丙酸，化合物215
根据实施例150中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤5和6，使3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-5-乙基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.43(m,2H),7.27-7.36(m,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.93(s,2H),3.00(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝7.8Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),2.20(s,3H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H21ClF3NO3S，计算值为482.1(M-H)，实测值为482.2。
实施例156
3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇， 化合物75
步骤1：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙 酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(320mg，0.95mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(230mg，1.00mmol，1.06当量)、碳酸钾(420mg，3.04mmol，3.21当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。使用H2O稀释所得的溶液。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(17/83)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到340mg(68％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C21H17Cl2F2NO3S，计算值为472.0(M+H)，实测值为472.0。
步骤2：3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙- 1-醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL三颈圆底烧瓶中加入3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(250mg，0.53mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入LAH(60mg，1.58mmol，2.99当量)的四氢呋喃溶液(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌20分钟。然后加入水合硫酸钠来淬灭反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到103mg(45％)3-(4-[[3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),6.71-6.91(m,1H),5.01(s,2H),3.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.61-2.69(m,2H),1.70-1.90(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C19H15Cl2F2NO2S，计算值为430.0(M+H)，实测值为430.0。
实施例157
3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙-1-醇， 化合物209
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝6.5Hz,1H),6.75(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(s,2H),2.92(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(q,J＝6.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),1.78(t,J＝7.6Hz,2H)。C23H26ClNO2S的LCMS(ESI,M/Z)：415.1、417.1。
实施例158
3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化 合物83
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(t,J＝9.0Hz,2H),6.77(t,J＝9.2Hz,2H),5.01(s,2H),3.69(t,J＝8.5Hz,2H),2.75(m,4H),1.88(m,2H),1.52(br,s,1H),1.26(t,J＝9.0Hz,3H)。
实施例159
3-(4-((3-氯-5-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合 物102
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝8.5,4.2Hz,4H),6.88(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.71(t,J＝8.5Hz,2H),2.73(t,J＝8.5Hz,2H),1.88(m,2H),1.75(br,s,1H)。
实施例160
3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙-1-醇， 化合物140
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,2H),6.74(m,J＝5.5Hz,1H),5.10(s,2H),3.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(m,J＝5.8Hz,2H),1.88(m,2H),1.55(br,s,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,2H)。C21H19ClF3NO2S的LCMS(ESI,M/Z)：441.1、443.1。
实施例161
3-(4-[[3-氯-5-(4-乙基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1- 醇，化合物183
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-乙基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,2H),5.08(s,2H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),2.63-2.75(m,4H),1.80-1.84(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H20ClF2NO2S，计算值为424.1(M+H)，实测值为424.1。
实施例162
3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙- 1-醇，化合物247
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDC13)δ:7.50(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(m,3H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.45(s,2H),3.86(s,3H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),1.81-1.88(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H24ClNO3S，计算值为418.1[M+H]，实测值为418.1。
实施例163
3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1- 醇，化合物168
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.87-7.00(m,2H),5.07(s,2H),3.60(d,J＝6.6Hz,2H),2.18(d,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.87(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H18ClF2NO3S，计算值为426.1(M+H)，实测值为426.1。
实施例164
3-(4-[[3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1- 醇，化合物248
根据实施例156中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤2，用LAH还原3-(4-((3-氯-5-(4-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.86(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H18ClF2NO3S，计算值为426.1(M+H)，实测值为426.1。
实施例165
(E)-3-(4-((3-氯-5-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙烯酸， 化合物185
根据实施例135中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤8和9，使(3-氯-5-(4-氯苯基)异噻唑-4-基)甲醇和(E)-3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯发生偶联反应，然后进行水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝12.5Hz,1H),7.48(s,2H),7.28(s,2H),6.52(d,J＝11.5Hz,1H),5.04(s,2H)。
实施例166
3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基) 丙酸，化合物182
步骤1：3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈
向100mL圆底烧瓶中加入2-[(4-甲氧基苯基)次甲基]丙二腈(5.1g，27.69mmol，1.00当量)、S2Cl2(18g)、吡啶(200mg，2.53mmol，0.09当量)。将所得的溶液在140℃油浴中搅拌过夜。然后加入30mL水来淬灭反应。滤出固体。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到3.4g(粗)3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C11H7ClN2OS，计算值为251.1(M+H)，实测值为251.1。
步骤2：3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺
向100mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(3.4g，13.56mmol，1.00当量)的乙醇/H2O溶液(20/10mL)、氢氧化钠(1g，25.00mmol，1.84当量)、H2O2(10g)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。然后加入50mL水来淬灭反应。使用3×80mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这样得到680mg(粗)3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺，为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C11H9ClN2O2S，计算值为269.0(M+H)，实测值为269.0。
步骤3：3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸
向50mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺(120mg，0.45mmol，1.00当量)、10N氢氧化钠(3.0mL)、甲醇(3.0mL)。将所得的溶液在70℃油浴中搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。使所得溶液在搅拌下再反应5.0h，同时在油浴中，将温度保持在100℃。通过LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将反应混合物用水/冰浴冷却到0℃。使用盐酸(6N)将该溶液的pH值调节至3。滤出固体，并在烧瓶中减压干燥。这样得到0.16g(粗)3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，为浅棕色固体。此粗产物可直接用于下一步骤。
步骤4：[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶(1atm)中加入3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(160mg，0.60mmol，1.00当量)、四氢呋喃(4.0mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入BH3.THF(1M，1.83mL)。将所得的溶液在45℃油浴中搅拌过夜。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)监测反应进程。然后加入5.0mL水来淬灭反应。使用3×10.0mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用1×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)展开。这样得到63mg(42％)[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为白色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C12H13NO3S，计算值为252.1(M+H)，实测值为252.1。
步骤5：3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基] 苯基)丙酸酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(38.5mg，0.15mmol，1.00当量)。然后分批加入3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(53mg，0.23mmol，1.50当量)。分批加入ADDP(80.9mg，0.32mmol，2.10当量)。接着向该混合物中分批加入n-Bu3P(46.5mg，1.50当量)。并向该混合物中分批加入甲苯(5mL)。将所得的溶液在60℃油浴中搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。滤出固体。将残余物施加到TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)展开。这样得到35mg(49％)3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，为黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C23H23F2NO5S，计算值为464.1(M+H)，实测值为464.1。
步骤6：3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基] 苯基)丙酸
向25mL圆底烧瓶中加入3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯(50mg，0.11mmol，1.00当量)、四氢呋喃(3mL)、水(1mL)、LiOH(50mg，2.09mmol，19.30当量)。将所得的溶液在25℃油浴中搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2mol/L)将该溶液的pH值调至5。通过过滤收集固体，用正己烷洗涤并干燥。这样得到8.2mg(17％)3-(3,5-二氟-4-[[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝11.6Hz,2H),7.05(d,J＝11.6Hz,2H),6.81(d,J＝11.6Hz,2H),5.16(s,2H),4.06(s,3H),3.92(s,3H),2.88(m,2H),2.71(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H19F2NO5S，计算值为436.1(M+H)，实测值为436.0。
实施例167
3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基) 丙酸，化合物84
步骤1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(500mg，1.98mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(20mL)、Al(CH3)3(6mL)、Pd(PPh3)4(343mg，0.30mmol，0.15当量)。使所得溶液在110℃下搅拌3h。然后加入2mL水来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到200mg(44％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲腈，为黄色固体。
步骤2：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸
向25mL圆底烧瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲腈(200mg，0.86mmol，1.00当量)。之后加入浓硫酸(10mL)。将混合物在120℃下搅拌1h。在0-5℃下，向此混合物中加入NaNO2(aq)(201mg)。将所得溶液在50℃下搅拌30分钟。用50mL EA稀释所得的溶液。用1×20mL 2N HCl和1×20mL盐水洗涤有机相。用无水硫酸钠干燥该混合物，然后浓缩。这样得到180mg(粗)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸，为黄色油状物。
步骤3：[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向25mL圆底烧瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸(180mg，0.72mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)。之后在0-5℃下，加入BH3(2.1mL)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这样得到100mg(59％)[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为白色固体。
步骤4：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲醇(100mg，0.42mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(146mg，0.63mmol，1.50当量)、ADDP(221.6mg，0.89mmol，2.10当量)、Bu3P(128mg，0.63mmol，1.5当量)、甲苯(10mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到150mg(79％)3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤5：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸
根据实施例165中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.06-7.17(m,3H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.67(m,5H),2.42(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18F3NO3S，计算值为420.1(M-H)，实测值为420.1。
实施例168
3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙酸，化合物150
步骤1：3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶中加入3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(500mg，1.98mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(20mL)、Pd(PPh3)4(343mg，0.30mmol，0.15当量)、Al(Et)3(6.0mL)。使所得溶液在110℃下搅拌3h。然后加入3mL水来淬灭反应。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这样得到150mg(31％)3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈，为黄色固体。
步骤2：3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸
向25mL圆底烧瓶中加入3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(200mg，0.81mmol，1.00当量)。之后加入浓硫酸(10mL)。将混合物在120℃下搅拌1h。然后在0-5℃下，加入NaNO2(aq)(168mg，2.43mmol，3当量)的水溶液(0.5mL)。将所得溶液在50℃下搅拌30分钟。用50mL EA稀释所得的溶液。用1×20mL 2N HCl和1×20mL盐水洗涤有机相。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到150mg(粗)3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸，为黄色固体。
步骤3：[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲酸(150mg，0.57mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)。之后在0-5℃下，加入BH3(1.7mL)。将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这样得到50mg(35％)[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为无色油状物。
步骤4：3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二 氟苯基)丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(50mg，0.20mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(69mg，0.30mmol，1.51当量)、ADDP(104mg，0.42mmol，2.09当量)、Bu3P(60mg)、甲苯(10mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到40mg(43％)3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤5：3-(4-[[3-乙基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二 氟苯基)丙酸
根据实施例165中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-乙基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝9.9Hz,2H),6.77(d,J＝9.6Hz,2H),5.30(s,2H),3.04(q,J1＝7.5Hz,J2＝4.5Hz,2H),2.86(m,2H),2.51-2.60(m,2H),2.43(s,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H20F3NO3S，计算值为434.1(M-H)，实测值为434.1。
实施例169
3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸，化合物191
步骤1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯(500mg，1.36mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、CuI(26mg，0.14mmol，0.10当量)、CsF(415mg)、Pd(PPh3)4(79mg，0.07mmol，0.5当量)、三丁基(丙-1-烯-2-基)锡烷(678mg，2.05mmol，1.50当量)。将所得的溶液在45℃下搅拌过夜。用40mL EA稀释所得的溶液。用3×10mL盐水洗涤有机相。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。将所得的混合物真空浓缩。这样得到200mg(粗)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈，为白色固体。
步骤2：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈
向25mL三颈圆底烧瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈(140mg，0.54mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(10mL)、Pd(无水)/C(140mg)。向上述溶液中引入氢气。使所得溶液在20℃下搅拌2h。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到130mg(粗)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4-甲腈，为固体。
步骤3：3-(3,5-二氟-4-[[3-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(丙烷-2-基)-1,2-噻唑-4- 基]甲氧基]苯基)丙酸
根据实施例166中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-异-丙基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。＝1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝9.9Hz,2H),6.77(d,J＝9.3Hz,2H),5.30(s,2H),3.48-3.55(m,1H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H22F3NO3S，计算值为448.1(M-H)，实测值为448.1。
实施例170
3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基) 丙酸，化合物211
步骤1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-羟基-1,2-噻唑-4-甲腈
向100mL圆底烧瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲腈(800mg，3.22mmol，1.00当量)、HBr(CH3COOH)(20mL)。使所得溶液在80℃下搅拌1h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到700mg(93％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-羟基-1,2-噻唑-4-甲腈，为黄色固体。
步骤2：4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯
向100mL圆底烧瓶中加入5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-羟基-1,2-噻唑-4-甲腈(700mg，2.99mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(302mg，2.98mmol，1.00当量)。之后在0-5℃下，加入Tf2O(1.69g，5.99mmol，2.00当量)。将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到800mg(73％)4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯，为无色油状物。
步骤3：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-3-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.55mmol，1.00当量)、苯基硼酸(132mg，1.08mmol，1.98当量)、碳酸钠(116mg，1.09mmol，2.00当量)、Pd(PPh3)4(96mg，0.08mmol，0.15当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、甲苯(10mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。用30mL EA稀释所得的溶液。用3×10mL盐水洗涤所得的混合物。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到150mg(93％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-甲腈，为白色固体。
步骤4：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸
根据实施例166中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.82-7.84(m,2H),7.51-7.53(m,3H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝11.4Hz，1H),7.13(d,J＝8.4Hz，1H),6.86(d,J＝9.3Hz,2H),4.94(s,2H),3.98(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.42(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H20F3NO3S，计算值为482.1(M-H)，实测值为482.1。
实施例171
3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯 基)丙酸，化合物123
步骤1：5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲腈
向250mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-甲腈(2.0g，7.91mmol，1.00当量)、甲醇(100mL)、NaOCH3(2.1g，38.87mmol，4.91当量)。使所得溶液在75℃下搅拌3h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到1.5g(76％)5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-甲腈，为白色固体。
步骤2：3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸
根据实施例166中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.31(t,J＝7.8Hz，1H),7.06-7.10(m,2H),6.74(d,J＝9.0Hz,2H),4.94(s,2H),3.98(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.42(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18F3NO4S，计算值为436.1(M-H)，实测值为436.1。
实施例172
3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物184
步骤1：5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈
向100mL圆底烧瓶中加入3-甲基-1-硝基丁烷(14.4g，122.92mmol，6.00当量)、亚硝酸异戊酯(30mL)、Br2(32.4g，202.74mmol，10.00当量)。之后在0℃下，分批加入5-氨基-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈(4.0g，20.71mmol，1.00当量)。将所得溶液在0℃水/冰浴中搅拌30分钟。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)监测反应进程。用30mL DCM稀释所得的溶液。使用2×50mL Na2SO3/H2O洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到4.5g(85％)5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈，为黄色粗油。
步骤2：5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲腈(4.2g，16.34mmol，1.00当量)、浓H2SO4(10mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入NaNO2(1.69g，24.49mmol，1.50当量)的水溶液(5mL)。接着在0℃下，边搅拌边逐滴加入水(25mL)。将所得溶液在20℃下搅拌2天。使所得溶液在搅拌下再反应5h，同时在油浴中，将温度保持在50℃。通过LCMS监测反应进程。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到4.5g 5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸，为黄色粗油。质谱(ESI,m/z)：C5HBrF3NO2S的计算值为273.9(M-H)，实测值为273.9。
步骤3：[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-甲酸(800mg，2.90mmol，1.00当量)、四氢呋喃(3mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入BH3(14.5mL，5.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)监测反应进程。然后通过加入20mL甲醇来淬灭反应。将反应混合物加热回流1h。之后将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到200mg(25％)[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色油状物。
步骤4：[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(100mg，0.38mmol，1.00当量)、二氧杂环己烷(3mL)、(2,4-二甲基苯基)硼酸(113mg，0.75mmol，1.97当量)、Pd(PPh3)4(44mg，0.04mmol，0.10当量)、K3PO4(402mg，1.89mmol，4.96当量)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌3h。除去溶剂，将残余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)展开。这样得到100mg(粗)[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为黄色油状物。
步骤5：3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2, 3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(100mg，0.35mmol，1.00当量)、甲苯(3mL)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(154mg，0.69mmol，1.99当量)、ADDP(174mg，0.70mmol，2.00当量)、n-Bu3P(140mg，0.69mmol，1.99当量)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)展开。这样得到90mg(粗)3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤6：3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2, 3-二甲基苯基)丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6，使3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.19(s,1H),7.09(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),1.98(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H24F3NO3S，计算值为462.1(M-H)，实测值为462.1。
实施例173
3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物136
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使用(4-氯-3-氟苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(4-((5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.06(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H18ClF4NO3S，计算值为486.1(M-H)，实测值为486.1。
实施例174
3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟 苯基)丙酸，化合物110
步骤1：3-(4-[[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙 酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(200mg，0.76mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(199mg，0.92mmol，1.20当量)、PPh3(401mg，1.53mmol，2.00当量)、四氢呋喃(3mL)、DIAD(3.9mg，0.02mmol，2.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到190mg(51％)3-(4-[[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3, 5-二氟苯基)丙酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入3-(4-[[5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯(70mg，0.15mmol，1.00当量)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(32mg，0.18mmol，1.20当量)、K3PO4(161mg，0.76mmol，5.00当量)、Pd(PPh3)4(17.3mg，0.01mmol，0.10当量)、二氧杂环己烷(1.5mL)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌2h。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)监测反应进程。使用盐酸(2mol/L)将该溶液的pH值调至6。使用1×2mL H2O洗涤所得的混合物。使用3×2mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)展开。这样得到80mg(98％)3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯，为黄色油状物。
步骤3：3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3, 5-二氟苯基)丙酸
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6，使3-(4-[[5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,2H),5.17(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H12ClF6NO3S，计算值为494.0(M-H)，实测值为494.0。
实施例175
3-(4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 甲基苯基)丙酸，化合物155
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.43(s,3H),2.21(s,3H),1.97(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H21F4NO3S，计算值为466.1(M-H)，实测值为466.1。
实施例176
3-(3,5-二氟-4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧 基]苯基)丙酸，化合物95
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(3,5-二氟-4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,2H),6.76(d,J＝9.0Hz,2H),5.14(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C21H21FO5的计算值为474.1(M-H)，实测值为474.1。
实施例177
3-(4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟 甲基)苯基)丙酸，化合物221
步骤1：(2E)-3-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的500mL圆底烧瓶中加入4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(5g，20.75mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)、2-丙烯酸乙酯(10.5g，104.88mmol，5.06当量)、PdCl2(370mg，2.09mmol，0.10当量)、三甲苯基膦(1.28g，4.21mmol，0.20当量)、DIEA(16.25g)。将所得的溶液在90℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/8)洗脱。这样得到2.6g(42％)(2E)-3-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，为浅黄色固体。
步骤2：3-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
向500mL圆底烧瓶中加入(2E)-3-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2.6g，9.99mmol，1.00当量)、乙醇(40mL)、钯碳(5g)。向上述溶液中引入氢气。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。这样得到1.4g(粗)3-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯，为浅黄色油状物。
步骤3：3-(4-[[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]- 2-(三氟甲基)苯基)丙酸
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(4-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.00-7.04(m,2H),5.14(s,2H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H16F7NO3S，计算值为506.1(M-H)，实测值为506.1。
实施例178
3-(4-[[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲基) 苯基)丙酸，化合物203
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使用(2-甲基苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(4-((5-(邻甲苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.24-7.46(m,5H),6.70-6.96(m,2H),4.98(s,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H17F6NO3S的计算值为490.1(M+H)，实测值为490.2。
实施例179
3-(2-氯-4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基)丙酸， 化合物208
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使用(4-氯-苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(4-((5-(邻甲苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-氯-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53-7.59(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.81-6.85(m,1H),5.06(s,2H),2.99(t,J＝8.1Hz,2H),2.60(t,J＝8.1Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H14Cl2F3NO3S，计算值为474.0(M-H)，实测值为474.0。
实施例180
3-(2,3-二氯-4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]苯基) 丙酸，化合物55
步骤1：(2Z)-3-(2,3-二氯-4-羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中加入2,3-二氯-4-羟基苯甲醛(500mg，2.62mmol，1.00当量)、(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)三苯基-[4]-膦(1.368g，3.93mmol，1.50当量)、甲苯(20mL)。将所得的溶液在110℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱。这样得到270mg(38％)(2Z)-3-(2,3-二氯-4-羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯，为白色油状物。
步骤2：3-(2,3-二氯-4-羟基苯基)丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入(2Z)-3-(2,3-二氯-4-羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯(270mg，1.03mmol，1.00当量)、TsNHNH2(193mg，1.04mmol，1.00当量)、NaOAc(424mg，5.17mmol，5.00当量)、乙二醇二甲醚(10mL)、水(1mL)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这样得到150mg(52％)3-(2,3-二氯-4-羟基苯基)丙酸乙酯，为红色固体。
步骤3：3-(2,3-二氯-4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基] 苯基)丙酸
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用(4-氯-苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(2,3-二氯-4-((5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46(s,4H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),5.04(s,2H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H13Cl3F3NO3S，计算值为508.0(M-H)，实测值为508.1。
实施例181
3-(4-[[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟甲氧基) 苯基)丙酸，化合物159
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-7，使用(4-氯-苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(4-((5-(邻甲苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-三氟甲氧基-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.52-7.59(m,4H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),6.81(s,1H),5.10(s,2H),2.93(t,J＝8.1Hz,2H),2.58(t,J＝8.1Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H14ClF6NO4S，计算值为524.0(M-H)，实测值为524.1。
实施例182
3-(4-[[5-(2,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(三氟 甲基)苯基)丙酸，化合物232
根据实施例172中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤1-6，使用(2,4-二甲基-苯基)硼酸进行偶联，然后使3-(4-((5-(邻甲苯基)-3-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-三氟甲基-苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(s,2H),6.98(s,2H),4.97(s,2H),3.01(t,J＝7.8Hz,2H),2.52(t,J＝7.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.02(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H19F6NO3S，计算值为502.1(M-H)，实测值为502.2。
实施例183
3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸， 化合物35
步骤1：4-羟基-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的500mL圆底烧瓶(1atm)中加入4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯(5.0g，30.10mmol，1.00当量)、2-硫基乙酸甲酯(3.51g，33.07mmol，1.10当量)、醚(250mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入Triton-B(40％的H2O溶液)(181mg，1.08mmol，0.04当量)。使所得溶液在25℃下搅拌5.0h。通过GCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。用10mL氯化钠稀释所得溶液。使用15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到1.07g(15％)4-羟基-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，为白色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C8H7F3O3S，计算值为241.0(M)，实测值为241.0。
步骤2：4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中加入4-羟基-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(1.3g，5.41mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15.0mL)、吡啶(1.33g，16.81mmol，3.11当量)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加Tf2O(2.29g，8.12mmol，1.50当量)。在水/冰浴中使所得溶液在0℃下搅拌2.0h。通过GCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱。这样得到1.7g(84％)4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，为黄色油状物。
步骤3：4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL密封管(1atm)中加入4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(1.7g，4.57mmol，1.00当量)、(4-氯苯基)硼酸(858mg，5.49mmol，1.20当量)、K3PO4(3.10g，14.60mmol，3.20当量)、Pd(PPh3)4(129mg，0.11mmol，0.02当量)、1,4-二氧杂环己烷(17.0mL)。将所得的溶液在80℃油浴中搅拌过夜。通过TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。滤出固体，用20mL乙酸乙酯洗涤。收集有机相并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到1.22g(80％)4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，为浅黄色油状物。
步骤4：[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(1.222g，3.65mmol，1.00当量)、四氢呋喃(5.0g，69.34mmol，18.99当量)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入LiAlH4(278mg，7.33mmol，2.01当量)的四氢呋喃溶液(7.0mL)。使所得溶液在25℃下搅拌2.0h。通过LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。然后通过加入10mL水和5mL 2N HCl使反应淬灭。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到0.9g(84％)[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇，为白色固体。
步骤5：[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯
向100mL圆底烧瓶中加入[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇(500mg，1.71mmol，1.00当量)、三乙胺(521mg，5.15mmol，3.01当量)、二氯甲烷(10.0mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入MsCl(390mg，3.42mmol，2.00当量)。使所得溶液在25℃下搅拌0.5h。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。这样得到675mg[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯，为浅黄色固体。此粗产物可直接用于下一步骤。质谱(ESI,m/z)：针对C13H10ClF3O3S2，计算值为371.0(M+H)，实测值为371.0。
步骤6：3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中加入[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯(636mg，1.72mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(514mg，2.23mmol，1.30当量)、碳酸钾(712mg，5.15mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。使用20mL H2O稀释所得的溶液。使用4×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到0.865g(100％)3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。质谱(ESI,m/z)：针对C23H18ClF5O3S，计算值为505.1(M+H)，实测值为505.1。
步骤7：3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基) 丙酸
根据实施例1中所述的下列程序制备该标题化合物：使3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.1Hz,2H),7.45(m,3H),6.75(d,J＝7.5Hz,2H),5.02(s,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.65(t,J＝8.1Hz,2H)。C21H14ClF5O3S的LCMS(ESI,M/Z)：476、478。
实施例184
3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸， 化合物47
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.45(m,4H),6.85(t,J＝6.5Hz,1H),6.65(t,J＝6.5Hz,1H),4.95(s,2H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H)。C21H14ClF5O3S的LCMS(ESI,M/Z)：476、478。
实施例185
3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物57
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.38(m,4H),6.97(d,J＝6.5Hz,1H),6.63(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(s,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例186
3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙 酸，化合物50
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,3,5-三氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,2H),6.75(m,1H),5.07(s,2H),2.95(t,J＝8.1Hz,2H),2.73(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例187
3-(4-((4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙酸，化合物59
步骤1：[4-(2-氟-4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯
根据实施例182中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与2-氟-4-氯硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-((4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(2-氟-4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(2-氟-4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.30(dd,J＝11.5,5.5Hz,2H),7.14(dd,J＝10.7,4.5Hz,2H),6.92(d,J＝6.5Hz,1H),6.57(d,J＝6.5Hz,1H),4.92(s,2H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.91(s,3H)。
实施例188
3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基) 丙酸，化合物60
步骤1：[4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与4-甲氧基硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(4-甲氧苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(s,2H),3.82(s,3H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例189
3-(3,5-二氟-4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙 酸，化合物34
根据实施例182中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(3,5-二氟-4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.0Hz,2H),7.38(s,1H),6.95(d,J＝6.5Hz,2H),6.72(d,J＝7.0Hz,1H),5.08(s,2H),3.85(s,3H),2.90(t,J＝5.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H)。C22H17F5O4S的LCMS(ESI,M/Z)：473.1(MH+)。
实施例190
3-(4-((4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物54
步骤1：[4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与4-乙基硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-((4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基 苯基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.35(d,J＝7.1Hz,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,2H),6.94(d,J＝6.7Hz,1H),6.62(d,J＝6.7Hz,1H),4.92(s,2H),2.93(t,J＝7.3Hz,2H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.10(s,3H),1.25(t,J＝8.5Hz,3H)。
实施例191
3-(4-((4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物58
步骤1：[4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与4-氟硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-((4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使[4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲基甲磺酸酯与3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(d,J＝7.0Hz,1H),4.88(s,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.22(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例192
3-(4-((4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二 氟苯基)丙酸，化合物51
步骤1：(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-((4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)- 3,5-二氟苯基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯和3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.22(s,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,2H),5.05(s,2H),4.62(t,J＝8.0Hz,2H),3.25(t,J＝7.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.8Hz,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H)。C23H17F5O4S的LCMS(ESI,M/Z)：485.1(MH+)。
实施例193
3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧 基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物44
步骤1：(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲 磺酸酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基) 甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯与3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ.35(s,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),6.02(s,2H),5.05(s,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H)。C22H15F5O5S的LCMS(ESI,M/Z)：487.1(MH+)。
实施例194
3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯 基)丙酸，化合物62
步骤1：(4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与(6-甲基吡啶-3-基)硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧 基)苯基)丙酸
根据实施例182中所述的下列程序制备该标题化合物：使(4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯与3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.0Hz,2H),5.15(s,2H),3.35(s,3H),2.88(t,J＝6.8,2H),2.58(t,J＝6.9Hz,2H)。
实施例195
3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯 基)丙酸，化合物42
步骤1：(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲磺酸甲酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲 氧基)苯基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯与3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.98(S,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,2H),6.88(d,J＝7.0Hz,1H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H)。C21H16F5NO4S的LCMS(ESI,M/Z)：474.1(MH+)。
实施例196
3-(4-((4-(环戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙 酸，化合物31
步骤1：(4-(环戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯与2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-((4-(环戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸
根据实施例183中所述的下列程序制备该标题化合物：使(4-(环戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯与3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((4-(环戊烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(d,J＝7.8Hz,2H),6.27(m,1H),5.18(s,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(m,4H),2.61(m,J＝7.0Hz,2H),1.98(m,2H)。
实施例197
3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物10
步骤1：3-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的500mL三颈圆底烧瓶中加入3-溴噻吩-2-甲醛(10g，52.34mmol，1.00当量)、乙二醇二甲醚(120mL)、(4-氯苯基)硼酸(9g，57.55mmol，1.10当量)、Pd(PPh3)4(3g，2.60mmol，0.05当量)、碳酸钠(16.4g，154.73mmol，2.96当量)、水(40mL)。将所得溶液加热回流4h。使用3×100mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用3×200mL盐水洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用PE/EA(30/1)洗脱。这样得到12g(93％)3-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛，为浅黄色固体。
步骤2：[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇
向250mL圆底烧瓶中加入3-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛(5.5g，24.70mmol，1.00当量)的四氢呋喃(50mL)溶液。之后在-10℃下，分若干批加入LAH(470mg，12.38mmol，1.00当量)。将所得的溶液在-10℃下搅拌30分钟。然后加入5g十水硫酸钠来淬灭反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用PE/EA(30/1-1/1)洗脱。这样得到5g(81％)[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇，为白色固体。
步骤3：[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇
向50mL圆底烧瓶中加入[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(500mg，2.23mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、NCS(300mg，2.25mmol，1.01当量)。使所得溶液在25℃下搅拌2h。然后通过加入20mL水来淬灭反应。使用2×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用3×50mL盐水洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用PE/EA(30/1-10/1)洗脱。这样得到350mg(55％)[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇，为白色固体。
步骤4：3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中加入[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(300mg，1.16mmol，1.00当量)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(532mg，2.31mmol，2.00当量)、甲苯(10mL)、ADDP(579mg，2.31mmol，2.00当量)、n-Bu3P(467mg)。使所得溶液在60℃下搅拌4h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用PE/EA(30/1-10/1)洗脱。这样得到500mg(粗)3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，为黄色油状物。
步骤5：3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸
根据实施例183步骤7中所述的下列程序制备该标题化合物：使3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR:(300MHz,CD3OD,ppm)δ7.36(s,4H),7.02(s,1H),6.82(d,J＝12.0Hz,2H),5.07(s,2H),2.830(t,J＝8.5Hz,2H),2.56(t,J＝8.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H14Cl2F2O3S，计算值为441.0(M-H)，实测值为441.0。
实施例198
3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物6
根据实施例197中所述的下列程序制备该标题化合物：使[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.40(s,4H),7.03(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(s,2H),2.85(t,J＝5.1Hz,2H),2.46(t,J＝5.1Hz,2H),2.11(s,3H),2.00(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H20Cl2O3S，计算值为433.1(M-H)，实测值为433.1。
实施例199
3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物28
根据实施例197中所述的下列程序制备该标题化合物：使[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.36-7.48(m,4H),7.13(s,1H),6.87-6.93(m,1H),6.66-6.67(m,1H),5.07(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.8Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H14Cl2F2O3S，计算值为441.0(M-H)，实测值为441.0。
实施例200
3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物 11
步骤1：(5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲醇
根据实施例197中所述的下列程序制备该标题化合物：使3-溴噻吩-2-甲醛(10g，52.34mmol，1.00当量)与(4-乙基苯基)硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为灰白色油状物。
步骤2：3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸
根据实施例196中所述的下列程序制备该标题化合物：使[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.26-7.33(m,4H),6.95(s,2H),6.85(t,J＝8.8Hz,2H),6.59-6.64(t,J＝8.4Hz,1H),6.62(t,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.67-2.74(m,4H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19ClF2O3S，计算值为435.1(M-H)，实测值为435.1。
实施例201
3-(4-((5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物8
根据实施例197中所述的下列程序制备该标题化合物：使[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(s,1H),6.85(d,J＝9.3Hz,2H),5.11(s,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.73(m,4H),1.27(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19ClF2O3S，计算值为435.1(M-H)，实测值为435.1。
实施例202
3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合 物5
根据实施例197中所述的下列程序制备该标题化合物：使[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(s,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s，2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.64-2.71(m,2H),2.49(t,J＝8.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.28(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H25ClO3S，计算值为427.1[M-H]，实测值为427.1。
实施例203
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物7
步骤1：[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇
向100mL圆底烧瓶中加入[3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(3.6g，16.02mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。之后在-5℃下，分批加入NBS(2.85g，16.01mmol，1.00当量)。在室温(20℃)下将所得溶液搅拌2h。用100mL EA稀释所得的溶液。用3×30mL盐水洗涤所得的混合物。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到4.8g(99％)[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇，为黄色固体。
步骤2：2-[[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]环氧乙烷
向250mL圆底烧瓶中加入[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲醇(4.8g，15.81mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL)、PPTS(100mg，0.40mmol，0.03当量)、3,4-二氢-2H-吡喃(2.67g，31.74mmol，2.01当量)。在室温下将所得溶液搅拌3h。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到5.0g(82％)2-[[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]环氧乙烷，为黄色油状物。
步骤3：2-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]环氧乙烷
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的250mL圆底烧瓶中加入2-[[5-溴-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]环氧乙烷(2.0g，5.16mmol，1.00当量)、四氢呋喃(100mL)。之后在-78℃下，加入BuLi(20.6mL)。将混合物在-78℃下搅拌1h。向该混合物中加入NFSI(8.1g)。在室温(20℃)下，将所得的溶液搅拌过夜。然后加入5mL水来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这样得到1.4g(83％)2-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]环氧乙烷，为黄色固体。
步骤4：[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇
向250mL圆底烧瓶中加入2-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]环氧乙烷(1.6g，4.90mmol，1.00当量)、乙醇(100mL)、PPTS(120mg，0.48mmol，0.10当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这样得到0.7g(59％)[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇，为黄色油状物。
步骤5：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中加入[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇(200mg，0.82mmol，1.00当量)、甲苯(10mL)、ADDP(437mg，1.75mmol，2.12当量)、Bu3P(250mg)、3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(285mg，1.24mmol，1.50当量)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这样得到200mg(53％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，为黄色固体。
步骤6：3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸
根据实施例197步骤7中所述的下列程序制备该标题化合物：使3-(4-[[5-氟-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.40-7.47(m,4H),6.86(d,J＝9.3Hz,2H),6.66(s,1H),5.09(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H14ClF3O3S，计算值为425.0(M-H)，实测值为425.0。
实施例204
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物3
根据实施例202中所述的下列程序制备该标题化合物：使[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),6.62(d,J＝7.1Hz,1H),6.51(s,1H),4.98(s,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H20ClFO3S，计算值为417.1(M-H)，实测值为417.1。
实施例205
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合 物1
步骤1：[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇
根据实施例197中所述的下列程序制备该标题化合物：使3-溴噻吩-2-甲醛与(4-乙基苯基)硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为灰黄色油状物。
步骤2：3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸
根据实施例196中所述的下列程序制备该标题化合物：使[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.62-6.64(m,2H),5.05(s,2H),2.89(t,J＝8.1Hz,2H),2.65-2.72(m,2H),2.49(d,J＝8.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H25FO3S，计算值为411.2(M-H)，实测值为411.2。
实施例206
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物 12
根据实施例205中所述的下列程序制备该标题化合物：使[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25-7.35(m,2H),6.93(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(t,J＝8.1Hz,1H),6.65(s,1H),5.13(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.57-2.72(m,4H),1.26(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19F3O3S，计算值为419.1(M-H)，实测值为419.1。
实施例207
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物7
根据实施例205中所述的下列程序制备该标题化合物：使[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲醇与3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((5-氟-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),6.84-6.89(m,2H),6.623(s,2H),5.09(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.61-2.77(m,4H),1.30(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19F3O3S，计算值为419.1(M-H)，实测值为419.1。
实施例208
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合 物25
步骤1：5-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入3-羟基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.04g，5.74mmol)、二氯甲烷(7mL)、吡啶(1.44mL，17.81mmol)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入Tf2O(1.45mL，8.61mmol)。在水/冰浴中使所得溶液在0℃下搅拌2.0h。通过GCMS监测反应进程。然后加入10mL水来淬灭反应。使用3×15mL二氯甲烷萃取所得的溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱。这样得到1.74g(99％)5-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL密封管(1atm)中加入5-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.7g，5.59mmol)、(4-乙基苯基)硼酸(1.0g，6.69mmol)、K3PO4(3.84g，18.1mmol)、Pd(PPh3)4(157mg，0.136mmol)、1,4-二氧杂环己烷(40mL)。将所得的溶液在80℃油浴中搅拌过夜。通过TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。滤出固体，用20mL乙酸乙酯洗涤。收集有机相并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到1.46g(100％)3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，为浅黄色油状物。
步骤3：(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g，5.76mmol)、无水醚(50mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M的THF溶液，7.9mL，7.86mmol)。使所得溶液在25℃下搅拌2.0h。通过LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。然后通过加入10mL水和5mL 2N HCl使反应淬灭。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到1.26g(94％)(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇，为白色固体。
步骤4：3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸
根据实施例196步骤7中所述的下列程序制备该标题化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇与3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.0Hz,2H),7.21(d,J＝7.1Hz,2H),6.88(s,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),5.10(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2,01(m,J＝7.8Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例209
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化 合物13
根据实施例207中所述的下列程序制备该标题化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.26(s,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.1Hz,1H),5.05(s,2H),2.95(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(m,J＝7.5Hz,2H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.21(s,3H),2.20(s,3H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例210
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合 物26
根据实施例208中所述的下列程序制备该标题化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.71(m,J＝7.8Hz,2H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(s,3H),1.36(t,J＝8.5Hz,3H)。
实施例211
3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物48
步骤1：2-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲酸
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL密封管(1atm)中加入2-溴-3-噻吩甲酸(3g，14.1mmol)、(4-乙基苯基)硼酸(2.28g，15.2mmol)、K2CO3水溶液(35mL，2M，70.2mmol)、Pd(PPh3)4(496mg，0.429mmol)、IPA(30mL)和甲苯(30mL)。将所得的溶液在80℃油浴中搅拌过夜。通过TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。滤出固体，用20mL乙酸乙酯洗涤。收集有机相并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到2.33g(71％)2-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲酸，为浅黄色油状物。
步骤2：(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL三颈圆底烧瓶(1atm)中加入2-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲酸(0.46g，1.98mmol)、无水醚(18mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M的THF溶液，2.7mL，2.7mmol)。使所得溶液在25℃下搅拌2.0h。通过LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。然后通过加入10mL水和5mL2N HCl使反应淬灭。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这样得到0.46g(100％)(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇，为白色油状物。
步骤3：3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸
根据实施例208中所述的下列程序制备该标题化合物：使(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.1Hz,2H),7.25(m,4H),6.82(t,J＝6.5Hz,1H),6.66(t,J＝6.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝9.5Hz,3H)。C22H20F2O3S的LCMS(ESI,M/Z)：403.1(MH+)。
实施例212
3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物52
根据实施例207中所述的下列程序制备该标题化合物：使(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇与3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝6.5Hz,2H),7.28(m,3H),7.20(m,1H),6.76(d,J＝6.5Hz,2H),5.05(s,2H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(m,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例213
3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物49
根据实施例207中所述的下列程序制备该标题化合物：使(2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((2-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(m,4H),6.95(d,J＝6.5Hz,1H),6.65(d,J＝6.5Hz,1H),4.98(s,2H),2.96(t,J＝5.0Hz,2H),2.70(q,J＝5.1Hz,2H),2.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例214
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙 酸，化合物21
步骤1：(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇
根据实施例208中所述的下列程序制备该标题化合物：以3-羟基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯为原料，使5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯与4-乙基苯基硼酸发生偶联反应，然后用LAH还原得到所需产物，为灰白色油状物。
步骤2：3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯 基)丙酸
根据实施例207中所述的下列程序制备该标题化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.30(m,4H),6.85(t,J＝5.6Hz,1H),6.62(t,J＝5.5Hz,1H),5.22(s,2H),2.95(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(m,4H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例215
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙 酸，化合物246
根据实施例208中所述的下列程序制备该标题化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,2H),7.28(d,J＝6.0Hz,2H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.65(d,J＝5.3Hz,1H),5.15(s,2H),2.96(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(q,J＝5.5Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例216
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙 酸，化合物22
根据实施例208中所述的下列程序制备该标题化合物：使(3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇与3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,2H),5.21(s,2H),2.92(t,J＝5.1Hz,2H),2.70(m,4H),1.28(t,J＝8.2Hz,3H)。
实施例217
3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸，化合物41
步骤1：4-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲醛
在减压下使密封管中3-溴-4-甲酰基噻吩(0.62g，3.18mmol)与4-乙基苯基硼酸(0.95g，6.36mmol)的甲苯溶液(12mL)、EtOH(12mL)和Na2CO3水溶液(2M，3.18mL，6.36mmol)的混合物脱氧，并用氩气冲洗3次，之后加入Pd(PPh3)4(184mg，0.16mmol)，并再次脱氧。将所得溶液在128℃油浴中搅拌5小时。通过TLC/LCMS(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监测反应进程。使所得反应体系在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这样得到440mg(64％)4-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲醛，为浅黄色油状物。
步骤2：(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇
0℃下，在氩气下向4-(4-乙基苯基)噻吩-3-甲醛(0.44g，2.03mmol)的MeOH溶液(5mL)中加入硼氢化钠(144mg，3.812mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。使用EtOAc萃取残余物，用Na2SO4干燥并通过CombiFlash(洗脱液：10％至20％至40％EtOAc-庚烷)进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.43g，97％收率)。
步骤3：3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
根据实施例208中所述的下列程序制备该标题化合物：依照步骤6和7，使(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(m,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),6.95(d,J＝6.5Hz,1H),6.67(d,J＝6.5Hz,1H),4.98(s,2H0,2.94(t,J＝7.0Hz,2H),2.70(m,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),1.28(t,J＝6.5Hz,3H)。
实施例218
3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸，化合物43
根据实施例216中所述的下列程序制备该标题化合物：使(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇与3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.42(m,2H),7.28(m,3H),6.80(m,1H),6.62(m,1H),5.02(s,2H),2.95(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(m,4H),1.25(t,J＝6.5Hz,3H)。
实施例219
3-(4-((4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸，化合物53
根据实施例217中所述的下列程序制备该标题化合物：使(4-(4-乙基苯基)噻吩-3-基)甲醇与3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(m,3H),7.25(d,J＝7.0Hz,2H),6.72(d,J＝6.5Hz,2H),5.08(s,2H),2.88(t,J＝5.5Hz,2H),2.70(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例220
3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸，化合物40
步骤1：3-(乙酰基硫烷基)-1,1,1-三氟丁-2-酮
向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-1,1,1-三氟丁-2-酮(1g，4.88mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。之后在0℃下，分若干批加入AcSK(0.55g)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。使用20mL H2O稀释所得的溶液。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用盐水洗涤。接着用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。这样得到800mg(粗)3-(乙酰基硫烷基)-1,1,1-三氟丁-2-酮，为无色油状物。这样得到1g(粗)3-(乙酰基硫烷基)-1,1,1-三氟丁-2-酮，为无色油状物。
步骤2：2-氨基-4-羟基-5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻吩-3-甲酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中加入3-(乙酰基硫烷基)-1,1,1-三氟丁-2-酮(5.8g，28.97mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。之后在0℃下，边搅拌边逐滴加入TEA(3g，29.65mmol，1.02当量)和2-氰乙酸乙酯(3.27g，28.91mmol，1.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。用20mL EA稀释所得的溶液。分离出有机相，并用3×20mL H2O洗涤。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30/70)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到6.5g(79％)2-氨基-4-羟基-5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻吩-3-甲酸乙酯，为黑红色液体。
步骤3：2-氨基-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-羟基-5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢噻吩-3-甲酸乙酯(5.7g，21.01mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、4-甲基苯-1-磺酸(3.6g，20.91mmol，0.99当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(40/60)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到3.95g(71％)2-氨基-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，为黄色油状物。
步骤4：2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(3.95g，15.60mmol，1.00当量)、CuBr(8.85g)、BuONO(8.2g)、MeCN(20mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(10/90)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到930mg(18％)2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，为浅黄色油状物。
步骤5：2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(250mg，0.79mmol，1.00当量)、(4-氯苯基)硼酸(185mg，1.18mmol，1.50当量)、K3PO4(620mg，2.92mmol，3.71当量)、Pd(PPh3)4(73mg，0.06mmol，0.08当量)、二氧杂环己烷(20mL)。将所得的溶液在90℃下搅拌过夜。滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到200mg(69％)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯，为无色油状物。
步骤6：(2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇
向100mL圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(200mg，0.57mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)。之后在0℃下，分若干批加入LAH(44mg，1.16mmol，2.02当量)。使所得溶液在25℃下搅拌2h。然后通过加入1g Na2SO4.10H2O来淬灭反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩。这样得到80mg(43％)(5-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇，为浅黄色油状物。
步骤7：3-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二 氟苯基)丙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入(5-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇(40mg，0.13mmol，1.00当量)、3-(4-羟基-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(35mg，0.16mmol，1.21当量)、Bu3P(66mg)、ADDP(69mg，0.28mmol，2.11当量)、甲苯(30mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。然后将其真空浓缩。用30mL醚稀释残余物。滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱。这样得到40mg(57％)3-(3,5-二氟-4-((5-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤8：3-(4-[[2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二 氟苯基)丙酸
根据实施例217步骤7中所述的下列程序制备该标题化合物：使3-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯水解，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDC13)δ:7.51(d,J＝3.3Hz,2H),7.40(d,J＝6.3Hz,2H),6.76(d,J＝9.9Hz,2H),4.99(s,2H),2.91(t,J＝5.7Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H16ClF5O3S，计算值为489.0[M-H]，实测值为489.0。
实施例221
3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸，化合物61
步骤1：[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇
根据实施例220所述的程序制备标题化合物：使2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸乙酯和4-乙基-苯基硼酸发生Suzuki偶联反应，然后通过合成步骤得到所需产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3- 二甲基苯基)丙酸
根据实施例220所述的程序制备标题化合物：使[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后通过水解3-(4-((2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.43(d,J＝4.2Hz,2H),7.24(d,J＝6.0Hz,2H),6.97(d,J＝6.3Hz,2H),6.67(d,J＝6.3Hz,2H),4.86(s,2H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.73(m,7H)2.23(s,3H),2.18(s,3H),1.27(t,J＝5.7Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：C26H27F3O3S的计算值为475.2[M-H]，实测值为475.2。
实施例222
3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-2,3-二甲基 苯基)丙酸，化合物39
根据实施例220所述的程序制备标题化合物：使[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生偶联反应，然后通过水解3-(4-((2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.29(s,4H),6.96(d,J＝6.9Hz,2H),4.96(s,2H),2.76(t,J＝5.7Hz,2H),2.62-2.68(m,2H)2.59(s,3H),2.50(d,J＝2.4Hz,2H),1.21(t,J＝5.7Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C24H21F5O3S的计算值为483.1[M-H]，实测值为483.1。
实施例223
3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1- 醇，化合物46
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的25mL二颈圆底烧瓶(1atm)中放入3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(60mg，0.12mmol，1.00当量)和四氢呋喃(3.0mL)。然后在0℃下，边搅拌边逐滴加入LiAlH4(11.3mg，0.30mmol，2.51当量)的四氢呋喃溶液(3.0mL)。在25℃下搅拌所得溶液2小时。利用LCMS/TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)监控反应进程。然后加入5mL水和2mL 2N HCl来淬灭反应。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1.5)展开。得到0.041g(75％)3-(4-[[4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，为白色固体。1H NMR(CD3OD,300Hz):7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝9.3Hz,2H),5.09(s,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.76-1.86(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：C21H16ClF5O2S的计算值为485.0(M+Na)，实测值为485.2。
实施例224
3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙- 1-醇，化合物56
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((4-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-2,3,5-三氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(m,1H),5.06(s,2H),3.70(t,J＝9.0Hz,2H),2.72(t,J＝9.1Hz,2H),1.86(m,2H),1.60(s,1H)。
实施例225
3-(3,5-二氟-4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基) 丙-1-醇，化合物45
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-三氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),5.05(s,2H),3.85(s,3H),3.77(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.1Hz,2H),1.87(m,2H),1.50(br,s,1H).
实施例226
3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧 基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物37
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),7.08(s,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),6.029s,2H),5.11(s,2H),3.67(d,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H),1.86(m,2H),1.55(br,s,1H)。
实施例227
3-(4-((4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二 氟苯基)丙-1-醇，化合物55
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.3(s,1H),7.26(m,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(d,J＝9.5Hz,2H),5.04(s,2H),4.62(t,J＝10.5Hz,2H),3.68(t,J＝7.5Hz,2H),3.25(t,J＝10.2Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(m,2H),1.55(br,s,1H)。
实施例228
3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯 基)丙-1-醇，化合物36
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,2H),5.10(s,2H),3.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(s,3H),1.85(t,J＝7.5Hz,3H),1.75(br,s,1H)。
实施例229
3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯 基)丙-1-醇，化合物38
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(3,5-二氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),6.90(d,J＝7.5Hz,2H),6.80(d,J＝7.0Hz,2H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),3.62(m,2H),2.65(m,J＝6.0Hz,2H),1.80(m,J＝6.8Hz,2H)。C21H18F5NO3S的LCMS(ESI,M/Z)：460.1(MH+)。
实施例230
3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合 物14
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.89(t,J＝8.4Hz,2H),6.73(t,J＝8.4Hz,2H),5.16(s,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.65-2.71(m,4H),1.75-1.85(m,2H),1.26(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H21ClF2O2S的计算值为235.0(M-C9H9F2O2)，实测值为235.0。
实施例231
3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合 物9
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.72(t,J＝8.4Hz,2H),5.01(s,2H),3.29(t,J＝6.6Hz,2H),2.54-2.64(m,4H),1.68-1.78(m,2H),1.18(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H21ClF2O2S的计算值为235.0(M-C9H9F2O2)，实测值为235.0。
实施例232
3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物 19
根据实施例222所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.42-7.52(m,4H),7.07(s,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,2H),5.11(s,2H),3.58(t,J＝7.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),1.79-1.86(m,2H)。
实施例233
3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物 29
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.44(s,4H),7.00(s,1H),6.90-6.93(m,1H),6.77-6.80(m,1H),5.16(s,2H)3.58(t,J＝6.3Hz,2H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),1.78-1.83(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：C20H16Cl2F2O2S的计算值为393.1(M-Cl)，实测值为393.1。
实施例234
3-(4-[[5-氯-3-(4-氯苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙-1-醇，化合 物15
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.38(s,4H),7.06(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(s,2H),3.58(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.21(s,3H),2.14(s,3H),1.76(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：C22H22Cl2O2S的计算值为385.1(M-Cl)，实测值为385.1。
实施例235
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合 物17
根据实施例223中所述的下列程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.25-7.42(m,4H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),6.73(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,2H),5.12(s,2H),3.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.65-2.78(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.32(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H21F3O2S的计算值为405.1(M-H)，实测值为405.1。
实施例236
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合 物27
根据实施例223中所述的下列程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(t,J＝9.3Hz,1H),6.63(s,2H),5.01(s,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.63-2.74(m,4H),1.77-1.87(m,2H),1.28(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H21F3O2S的计算值为201.1[M-C9H9F2O2]，实测值为219.1。
实施例237
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物 18
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.40-7.52(m,4H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),6.67(s,1H),5.08(s,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.659(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.86(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：C20H16ClF3O2S的计算值为225.0(M-C9H9F2O2)，实测值为224.9。
实施例238
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙-1-醇，化合 物30
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-氟噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.36-7.39(m,4H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),4.98(s,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.58-2.63(m,2H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),1.64-1.74(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：C22H22ClFO2S的计算值为403.1(M-H)，实测值为403.0。
实施例239
3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯 基)丙-1-醇，化合物32
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-[[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(s,2H),6.74(d,J＝9.3Hz,2H),5.02(s,2H),3.66-3.72(m,2H),2.68-2.74(m,2H),2.60(s,3H),1.81-1.88(m,2H),1.27(t,J＝3.9Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C24H23F5O2S的计算值为283.1[M-C9H9F2O2]，实测值为283.1。
实施例240
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化合物4
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(t,J＝8.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),3.53(t,J＝6.3Hz,2H),2.59-2.66(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.23(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H22F2O2S的计算值为201.1[M-C9H9F2O2]，实测值为201.1。
实施例241
3-(4-[[3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化合物20
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-[[5-氯-3-(4-乙基苯基)噻吩-2-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.36-7.42(m,3H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.70-6.80(m,2H),5.13(s,2H),3.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.525-2.69(m,4H),1.72-1.81(m,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H22F2O2S的计算值为201.1[M-C9H9F2O2]，实测值为201.1。
实施例242
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙-1-醇，化 合物23
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,2H),6.78(s,1H),6.72(m,J＝5.8Hz,1H),6.62(m,J＝7.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.72(t,J＝8.1Hz,2H),2.72(m,J＝5.2Hz,2H),2.65(m,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.82(m,J＝5.8Hz,2H),1.70(br,s,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例243
3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇，化 合物24
根据实施例223所述的程序制备标题化合物：使3-(4-((3-(4-乙基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯发生LAH还原，得到所需产物，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,2H),6.78(s,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,2H),5.11(s,2H),3.72(t,J＝8.1Hz,2H),2.72(m,J＝5.2Hz,2H),2.65(m,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.82(m,J＝5.8Hz,2H),1.70(br,s,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例244
2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氢-1H- 茚-1-基)乙酸，化合物176
步骤1：2-[(1E)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基]乙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250mL三颈圆底烧瓶中放入氢化钠(1g，46.00mmol，2.50当量)、甲苯(150mL)、2-(二乙氧基膦酰基)乙酸乙酯(7g，31.22mmol，1.69当量)。然后在30℃下，加入5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3g，18.50mmol，1.00当量)。将所得溶液在100℃油浴中搅拌过夜。用10mL水稀释所得溶液。用3×100mL甲苯萃取所得溶液，并合并有机层。用2×20mL氯化钠洗涤所得混合物。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30:70)洗脱。得到2g(47％)2-[(1E)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基]乙酸乙酯，为黄色油状物。
步骤2：2-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中放入2-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙酸乙酯(500mg，2.15mmol，1.00当量)、甲醇(3mL)、钯碳(500mg)。向该混合物中引入氢气，在室温下过夜搅拌所得溶液。滤出固体。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(15:85)洗脱。得到300mg(59％)2-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物。
步骤3：2-(5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100mL三颈圆底烧瓶中加入2-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(200mg，0.85mmol，1.00当量)和二氯甲烷(5mL)。然后在-78℃下加入BBr3(1mL)。将所得溶液在30℃下搅拌15分钟。然后加入5mL水/冰来淬灭反应。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层，用无水硫酸钠干燥。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30:70)洗脱。得到150mg(74％)2-(5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物。
步骤4：2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中放入[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲基甲磺酸酯(160mg，0.44mmol，1.00当量)、2-(5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(97mg，0.44mmol，1.01当量)、碳酸钾(183mg，1.32mmol，3.02当量)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。用20mL H2O稀释所得溶液。用3×20mL氯化钠洗涤所得混合物。然后用无水硫酸钠干燥该混合物。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(15:85)洗脱。得到200mg(93％)2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯，为无色油状物。
步骤5：2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)乙酸
向50mL圆底烧瓶中加入2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(220mg，0.45mmol，1.00当量)、四氢呋喃(5mL)、水(4mL)、LiOH(97mg，4.05mmol，9.01当量)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调至pH 2。用3×3mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在以下条件(waters2767-16)下，利用Prep-HPLC纯化粗产物：色谱柱，SunFire PrepC18，19*150mm 5μmH PrepC-001(T)1860025681951381641404；流动相，A相：含0.05％NH4HCO3的水，B相：CH3CN(50％CH3CN，在10分钟内升至100％，在1.9分钟内保持100％，在0.1分钟内降至50％，在1.9分钟内保持50％)；检测器，UV220&254nm。得到18mg(19％)2-(5-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸，为浅黄色油状物。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝4.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.79-6.85(m,2H),5.05(s,2H),3.58-3.61(m,1H),2.82-2.98(m,3H),2.69-2.75(m,2H),2.44-2.54(m,2H),1.79-1.88(m,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C24H22F3NO3S的计算值为460.1(M-H)，实测值为460.1。
实施例245
2-(6-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-5H-1[3],2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 氢-1-苯并呋喃-3-基)乙-1-醇，化合物220
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50mL圆底烧瓶中放入2-(6-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-5H-1^[3],2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(60mg，0.13mmol，1.00当量)、四氢呋喃(15mL)，LiAlH4(5.5mg，0.14mmol，1.16当量)在0℃下加入。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。然后加入Na2SO4·10H2O来淬灭反应。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。在以下条件(1#waters2767-5)下，利用Prep-HPLC纯化粗产物(45mg)：色谱柱，SunFire Prep C18，19*150mm 5μmH PrepC-001(T)1860025681951381641404；流动相，A相：含0.05％NH4HCO3的水，B相：CH3CN(20％CH3CN，在10分钟内升至80％，在0.1分钟内升至100％)，检测器，UV220&254nm。得到28mg(49％)2-(6-[[3-(4-乙基苯基)-5-(三氟甲基)-5H-1[3],2-噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙-1-醇，为无色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.61(d,J＝6.0Hz,2H),7.37(d,J＝6.0Hz,2H),7.12(d,J＝5.7Hz,1H),6.46(d,J＝6.9Hz,2H),5.06(s,2H),4.63(t,J＝6.6Hz,2H),4.22(t,J＝5.1Hz,1H),3.41-3.53(m,3H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.84-1.89(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.27(t,J＝5.4Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C23H22F3NO3S的计算值为472.1[M+23]，实测值为472.1。
实施例246
3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基) 丙-2-炔-1-醇，化合物213
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的50mL三颈圆底烧瓶(1atm)中放入3-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氟-4-碘苯氧甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑(240mg，0.45mmol，1.00当量)、Pd(dppf)2Cl2(15mg，0.02mmol，0.04当量)、CuI(3.4mg，0.02mmol，0.04当量)、Cs2CO3(295mg，0.91mmol，2.01当量)、(2-丙炔氧基)三甲基硅烷(116mg，0.90mmol，2.00当量)、四氢呋喃(5.0mL)。将所得溶液在35℃油浴中搅拌过夜。除去溶剂。将残余物加到TLC板上，用乙酸乙酯/石油醚(1/6)展开。得到200mg 3-(4-氯苯基)-4-((2,6-二氟-4-(3-(三甲基硅氧基)丙-1-炔基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲基)异噻唑。将二氯甲烷(3.0mL)和TBAF(THF溶液1.0mL)加入该混合物中。在35℃下再搅拌所得溶液3小时，真空浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱。得到25mg(12％)3-(4-[[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5-二氟苯基)-2-丙炔-1-醇，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),5.23(s,2H),4.35(s,2H)。质谱(ESI,m/z)：C20H11ClF5NO2的计算值为460.0(M-H)，实测值为460.0。
实施例247
3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化 合物253
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到标题化合物253，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37-7.44(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.09-7.14(m,2H),4.89(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.05-2.51(m,2H),2.18(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C21H17ClF3NO3的计算值为456.1(M-H)，实测值为456.1。
实施例248
3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物254
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38-7.45(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.75(s,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C20H18ClNO3S的计算值为386.1(M-H)，实测值为386.1。
实施例249
3-(4-((3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化合物255
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2,4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.08-7.21(m,5H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(s,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.87(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C21H20ClNO3S的计算值为402.1(M+H)，实测值为402.1。
实施例250
3-(4-((3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙 酸，化合物256
根据实施例127中所述的下列程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2,4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20-12.31(br,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.09-7.17(m,4H),4.88(s,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.47-2.51(m,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C22H19ClF3NO3的计算值为470.1(M-H)，实测值为470.1。
实施例251
3-(4-((3-氯-5-(邻甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸，化合物257
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.39-7.45(m,2H),7.26-7.38(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.57-6.63(m,2H),4.74(s,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C21H20ClNO3S的计算值为402.1(M+H)，实测值为402.1。
实施例252
3-(4-((3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸， 化合物258
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2-氟-4-甲基苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):d＝7.34(t,J＝8Hz,1H),7.01-7.05(m,3H),6.34-6.44(m,2H),4.94(s,2H),3.76(s,3H),2.87(t,J＝8Hz,2H),2.62(t,J＝8Hz,2H),2.40(s,3H)。
实施例253
3-(4-((3-氯-5-(2-氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化 合物259
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2-氯苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.58(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.99(s,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：C20H14Cl2F3NO3S的计算值为474.0(M-H)，实测值为474.0。
实施例254
3-(4-((3-氯-5-(2-甲氧基苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙 酸，化合物260
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-7，在步骤1中用2-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，并在步骤6中用3-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17-12.54(br,1H),7.41-7.63(m,3H),7.17-7.35(m,3H),7.06-7.17(m,1H),5.05(s,2H),3.84(s,3H),2.89-2.93(m,2H),2.49-2.52(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：C21H17ClF3NO4的计算值为472.1(M-H)，实测值为472.1。
实施例255
3-(4-((3-氯-5-(对甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(1,1-二氟乙基)苯基)丙 酸，化合物278
和
3-(4-((3-氯-5-(对甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(1-氟乙基)苯基)丙酸，化 合物279
步骤1：[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，255a
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-5，在步骤1中用4-甲基苯甲醛代替苯甲醛，得到所需产物，即化合物255a，为灰白色固体。
步骤2.(2E)-3-(2-溴-4-羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯，255b
向250-mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-羟基苯甲醛(2.0g，9.95mmol，1.00当量)、(三苯基正膦亚基)乙酸乙酯(5.22g，14.98mmol，1.51当量)、甲苯(50mL)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌过夜。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)监控反应进程。减压浓缩所得混合物。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱以纯化残余物。得到2.2g(77％)(2E)-3-(2-溴-4-羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯，为白色固体。
步骤3.(2E)-3-[4-(苄氧基)-2-溴苯基]-2-丙烯酸乙酯，255c
向100-mL圆底烧瓶中放入(2E)-3-(2-溴-4-羟基苯基)-2-丙烯酸乙酯(1.0g，3.69mmol，1.00当量)、CH3CN(20mL)、碳酸钾(1.027g，7.43mmol，2.01当量)。之后边搅拌边逐滴加入BnBr(660mg，3.86mmol，1.05当量)。将所得溶液在15℃下搅拌过夜。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)监控反应进程。过滤除去固体。减压浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(20:80)洗脱。得到1.32g(94％)(2E)-3-[4-(苄氧基)-2-溴苯基]-2-丙烯酸乙酯，为浅黄色固体。
步骤4.(2E)-3-[2-乙酰基-4-(苄氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，255d
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中加入(2E)-3-[4-(苄氧基)-2-溴苯基]-2-丙烯酸乙酯(950mg，2.63mmol，1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙炔基)锡烷(1.434g，3.97mmol，1.51当量)、Pd(PPh3)2Cl2(184.8mg，0.26mmol，0.1当量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌过夜。将该混合物冷却到0℃，然后小心逐滴加入2N盐酸(10mL)。在15℃下再搅拌所得溶液1.0小时。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)监控反应进程。然后用10mL H2O稀释该溶液。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用1×20mL水和1×20mL饱和氯化钠水溶液洗涤合并的萃取液。用无水硫酸钠干燥该混合物，然后过滤并减压浓缩，得到800mg(89％)(2E)-3-[2-乙酰基-4-(苄氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，为浅黄色油状物。
步骤5. 3-(2-乙酰基-4-羟基苯基)丙酸乙酯，255e
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中加入(2E)-3-[2-乙酰基-4-(苄氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(1.09g，3.36mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(30mL)、钯碳(700mg)，最后引入氢气。将所得溶液在15℃油浴中搅拌过夜。利用LCMS监测反应进程。将固体过滤移除，并用EA洗涤。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取液，然后过滤并减压浓缩所得混合物，得到0.8g(96％)3-(2-乙酰基-4-羟基苯基)丙酸乙酯，为浅黄色固体。质谱(ESI,m/z)：C13H16O4的计算值为235.1(M-H)，实测值为235.1。
步骤6. 3-[4-羟基-2-(2-甲基-1,3-二硫戊环-2-基)苯基]丙酸乙酯，255f
向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-乙酰基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(200mg，0.85mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、乙烷-1,2-二硫醇(398mg，4.23mmol，5.00当量)、BF3/Et2O(597mg，4.23mmol，5.00当量)、AcOH(542mg，9.03mmol，8.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)监控反应进程。减压浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。得到150mg(57％)3-[4-羟基-2-(2-甲基-1,3-二硫戊环-2-基)苯基]丙酸乙酯，为浅黄色油状物。
步骤7. 3-[2-(1,1-二氟乙基)-4-羟基苯基]丙酸乙酯(255g)和3-[2-(1-氟乙 基)-4-羟基苯基]丙酸乙酯(255h)
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中加入NIS(432mg，1.92mmol，4.00当量)、二氯甲烷(5mL)、3-[4-羟基-2-(2-甲基-1,3-二硫戊环-2-基)苯基]丙酸乙酯(150mg，0.48mmol，1.00当量)。在-78℃下，逐滴加入HF/Py(70％)(86mg，0.97mmol，2.00当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌2小时。利用LCMS监测反应进程。减压浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。得到50mg(21％)3-[2-(1,1-二氟乙基)-4-羟基苯基]丙酸乙酯(255g)与3-[2-(1-氟乙基)-4-羟基苯基]丙酸乙酯(255h)的混合物，为浅黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：C13H16F2O3的计算值为257.1(M-H)，实测值为257.1。质谱(ESI,m/z)：C13H17FO3的计算值为239.1(M-H)，实测值为239.1。
步骤8. 3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1,1-二氟乙 基)苯基)丙酸，化合物278
和
3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1-氟乙基)苯基)丙 酸，化合物279
根据实施例127所述的程序制备两种标题化合物：依照步骤6-7，使[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇与3-[2-(1,1-二氟乙基)-4-羟基苯基]丙酸乙酯(255g)和3-[2-(1-氟乙基)-4-羟基苯基]丙酸乙酯(255h)的混合物偶联。水解和纯化之后，分离各个所需产物，为灰白色固体。
化合物278，3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1,1-二氟乙基)苯基)丙酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.23-7.35(m,3H),7.00-7.06(m,2H),5.27(s,2H),3.04(t,J＝9.0Hz,2H),2.57(t,J＝8.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.95(t,J＝18.3Hz,2H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ:-85.03。质谱(ESI,m/z)：C22H20ClF2NO3S的计算值为450.1(M-H)，实测值为449.9。
化合物279，3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-2-(1-氟乙基)苯基)丙酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.89(t,J＝8.1Hz,1H),5.78-6.00(m,1H),5.00(s,2H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.55-1.65(m,3H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ:-168.64。质谱(ESI,m/z)：C22H21ClFNO3S的计算值为432.1(M-H)，实测值为431.9。
实施例256
3-(7-((3-氯-5-(对甲苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-茚- 4-基)丙酸，化合物277
步骤1：7-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，256a
向250mL圆底烧瓶中放入4-溴-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.5g，6.61mmol，1.00当量)、CH3CN(30mL)和碳酸钾(1.83g，13.24mmol，2.00当量)。逐滴加入BnBr(1.18g，6.90mmol，1.04当量)。将所得溶液在60℃油浴中搅拌2h。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)监控反应进程。过滤除去固体。减压浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。得到2.1g(95％)7-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，为黄色固体。
步骤2.(2E)-3-[7-(苄氧基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-2-丙烯酸乙酯， 256b
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中加入7-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(520mg，1.64mmol，1.00当量)、2-丙烯酸乙酯(825mg，8.24mmol，5.03当量)、PdCl2(58mg，0.33mmol，0.200当量)、DIEA(1.06g，8.20mmol，5.00当量)、三(邻甲苯基)膦(201mg，0.66mmol，0.400当量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌过夜。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)监控反应进程。用20mL H2O稀释所得溶液。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机萃取液。用1×15mL水和1×15mL饱和的氯化钠水溶液洗涤所得的混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物并减压浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。得到500mg(86％)(2E)-3-[7-(苄氧基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-2-丙烯酸乙酯，为红色固体。
步骤3. 3-(7-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，256c
向50-mL圆底烧瓶中放入(2E)-3-[7-(苄氧基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-2-丙烯酸乙酯(500mg，1.49mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(10mL)、钯碳(250mg)，最后引入氢气。将所得溶液在15℃下搅拌过夜。利用LCMS监测反应进程。过滤除去固体，滤液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。得到350mg(90％)3-(7-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，为浅黄色固体。质谱(ESI,m/z)：C14H16O4的计算值为247.1(M-H)，实测值为247.1。
步骤4. 3-[7-羟基-1-螺[1,3-二硫戊环]-2,3-二氢-1H-茚-4-基]丙酸乙酯，256d
向100-mL圆底烧瓶中放入3-(7-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(100mg，0.40mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、乙烷-1,2-二硫醇(189mg，2.01mmol，5.00当量)、BF3·Et2O(284mg，2.01mmol，5.00当量)、AcOH(258mg，4.30mmol，8.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。利用TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)监控反应进程。减压浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。得到90mg(69％)3-[7-羟基-1-螺[1,3-二硫戊环]-2,3-二氢-1H-茚-4-基]丙酸乙酯，为灰白色固体。
步骤5. 3-(1,1-二氟-7-羟基-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，256e
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中加入NIS(222mg，0.99mmol，4.00当量)、二氯甲烷(5mL)、3-[7-羟基-1-螺[1,3-二硫戊环]-2,3-二氢-1H-茚-4-基]丙酸乙酯(80mg，0.25mmol，1.00当量)。在-20℃下，逐滴加入HF/Py(70％)(44mg，2.00当量)。将所得溶液在-20℃下搅拌
1小时。利用LCMS监测反应进程。然后加入20mL水来淬灭反应。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机萃取液。用1×50mL盐水洗涤合并的萃取液。用无水硫酸钠干燥该混合物，然后过滤并减压浓缩，得到80mg(82％)3-(1,1-二氟-7-羟基-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，为浅黄色油状物。质谱(ESI,m/z)：C14H15F2IO3的计算值为395.0(M-H)，实测值为395.0。
步骤6. 3-(1,1-二氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，256f
向50-mL圆底烧瓶中放入3-(1,1-二氟-7-羟基-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(80mg，0.20mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(3mL)、钯碳(80mg)，最后引入氢气。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。过滤除去固体，滤液在减压下浓缩。以乙酸乙酯/石油醚(1:3)为洗脱液，利用TLC纯化所得残余物，得到40mg(73％)3-(1,1-二氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯，为无色油状物。质谱(ESI,m/z)：C14H16F2O3的计算值为269.1(M-H)，实测值为269.1。
步骤7. 3-(7-[[3-氯-5-(4-甲基苯基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-1,1-二氟-2,3- 二氢-1H-茚-4-基)丙酸，化合物277
根据实施例127所述的程序制备标题化合物277：依照步骤6-7，使(3-氯-5-(对甲苯基)异噻唑-4-基)甲醇与3-(1,1-二氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯偶联。水解之后，得到化合物277，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.06(t,J＝7.8Hz,2H),2.78-2.84(m,2H),2.40-2.67(m,4H),2.37(s,3H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ:-84.86。质谱(ESI,m/z)：C23H20ClF2NO3S的计算值为462.1(M-H)，实测值为462.0。
实施例257
3-(4-((3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基) 苯基)丙酸，化合物276
步骤1：3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，257a
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的25mL圆底烧瓶中放入3,5-二氯-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.66mmol，1.00当量)、(4-甲基环己-1-烯-1-基)硼酸(103mg，0.74mmol，1.11当量)、Pd(PPh3)4(38mg，0.03mmol，0.05当量)、K3PO4(368mg，1.73mmol，2.61当量)、二氧杂环己烷(3mL)。将所得溶液在90℃油浴中搅拌过夜。过滤除去固体。减压浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(2:98)洗脱，得到120mg(63％)3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯，为无色油状物。
步骤2：(3-氯-5-(4-甲基-3-环己烯-1-基)异噻唑-4-基)甲醇，257b
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的25mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.52mmol，1.00当量)、甲苯(3mL)。在-78℃下边搅拌边逐滴加入DIBAL-H(0.926mL)。使所得溶液升温至20℃，然后搅拌1h。接着加入MeOH来淬灭反应。减压浓缩所得混合物。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(20:80)洗脱，得到45mg(35％)[3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为无色油状物。
步骤3. 4.3-(4-[[3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]- 2-(三氟甲基)苯基)丙酸，化合物276
根据实施例127所述的程序制备标题化合物：依照步骤6-7，使(3-氯-5-(4-甲基-3-环己烯-1-基)异噻唑-4-基)甲醇转化成对应的甲磺酰，并与3-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)丙酸乙酯偶联。水解之后，得到化合物276，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.24-7.30(m,1H),7.10-7.23(m,1H),7.06-7.10(m,1H),6.13(bs,1H),4.96(s,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.42-2.65(m,3H),1.71-1.87(m,3H),1.26-1.42(m,1H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ:-60.07。质谱(ESI,m/z)：C21H21ClF3NO3S的计算值为458.1(M-H)，实测值为458.2。
实施例258
3-(4-((3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙 酸，化合物261
步骤1. 3-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，258a
根据实施例1所述的程序制备化合物258a：开始于4-碘苯甲酰胺，依照步骤1-3得到[3-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇，为白色固体。
步骤2：4-[4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，258b
向50mL圆底烧瓶中放入[3-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲醇(148mg，0.38mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、CuCN(52mg)。将所得溶液在130℃油浴中搅拌过夜。用15mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用5×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物，然后过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(17:83)洗脱，得到68mg(62％)4-[4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，为白色固体。
步骤3. 3-(4-[[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-4-基]甲氧基]-3,5- 二氟苯基)丙酸，化合物261
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于4-[4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，依照步骤4-6并使用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-丙酸乙酯。水解之后，得到所需化合物261，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝9.6Hz,2H),5.23(s,2H),2.87(t,J＝7.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.8Hz,2H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ:-56.54、-77.52、-129.65。质谱(ESI,m/z)：C21H13F5N2O3S的计算值为467.0(M-H)，实测值为466.9。
实施例259
3-(4-((3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基) 丙酸，化合物264
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于4-[4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-1,2-噻唑-3-基]苯甲腈，依照步骤4-6并与3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)-丙酸乙酯偶联。水解之后，得到化合物264，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.01(s,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.00(s,3H)。19F NMR(400MHz,CDCl3)δ:-55.39。质谱(ESI,m/z)：C23H19F3N2O3S的计算值为459.0(M-H)，实测值为459.0。
实施例260
3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙-1-醇，化合物262
步骤1. 3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)丙酸甲酯，260a
将3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸(化合物74，实施例7；2g，4.04mmol)的1M HCl/MeOH溶液(10mL)在室温下搅拌6小时。除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥并过滤。粗料以10％乙酸乙酯/庚烷为洗脱液，在硅胶柱上纯化，得到所需产物，为透明的油状物。在室温保存过程中，此化合物固化成白色固体(1.86g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(m,J＝7.8Hz,2H),6.72(d,J＝6.5Hz,2H),5.10(s,2H),3.70(s,3H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2. 3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)丙-1-醇，化合物262
在0℃下，在30分钟内向3-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯(350mg，0.686mmol)的THF(2mL)溶液中逐滴加入LAH(1.0N的THF溶液，0.824mL，0.824mmol)，然后用0.5mL MeOH淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。以20％乙酸乙酯/庚烷为洗脱液，在硅胶柱上纯化粗料，得到产物(300mg，90％)，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(t,J＝7.0Hz,1H),7.26(m,J＝7.5Hz,2H),6.68(d,J＝6.8Hz,2H),5.06(s,2H),3.68(t,J＝7.8Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H),1.82(m,J＝7.0Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：C20H14ClF6NO2的计算值为482.0(M-H)，实测值为481.9。
实施例261
3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二 氟苯基)-2-甲基丙酸，化合物265
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于5-氯-3-氟吡啶甲酰胺，依照步骤1-6，在步骤5中用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(s,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,2H),5.56(s,2H),2.88(m,J＝7.0Hz,1H),2.70(m,J＝6.5Hz,1H),2.61(m,J＝7.2Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C20H13ClF6N2O3S的计算值为511.0(M+H)，实测值为510.9。
实施例262
3-(4-((3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯 基)-2-甲基丙酸，化合物266
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于5-氯-3-氟吡啶甲酰胺，依照步骤1-6，在步骤5中用3-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.35(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(m,J＝7.2Hz,1H),5.48(s,2H),2.98(m,J＝6.8Hz,1H),2.72(m,J＝6.0Hz,1H),2.61(m,J＝7.0Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C20H14ClF5N2O3S的计算值为493.0(M+H)，实测值为492.9。
实施例263
3-(4-((3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物270
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于5-氯吡啶甲酰胺，依照步骤1-6，在步骤5中用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MH z,CD3OD)δ:8.44(s,1H),7.90-7.99(m,2H),6.74(d,J＝9.0Hz,2H),5.76(s,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：C19H12ClF5N2O3S的计算值为479.0(M+H)，实测值为479.0。
实施例264
3-(4-((3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟 苯基)丙酸，化合物271
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于5-甲氧基吡啶甲酰胺，依照步骤1-6，在步骤5中用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,2H),5.76(s,2H),3.94(s,3H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：C20H15F5N2O4S的计算值为475.1(M+H)，实测值为475.1。
实施例265
3-(4-((3-(5-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)丙酸，化合物273
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于5-乙基吡啶甲酰胺，依照步骤1-6，在步骤5中用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝9.3Hz,2H),5.72(s,2H),2.74-2.82(m,4H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：C21H17F5N2O3S的计算值为473.1(M+H-0.5CF3COOH)，实测值为472.9。
实施例266
3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲苯基)丙酸，化 合物275
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-6，在步骤5中用3-(2-甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.13(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C21H17ClF3NO3S的计算值为454.1(M-H)，实测值为454.1。
实施例267
2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛，化合物274
步骤1：2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛， 267a
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-5，在步骤5中用2-溴-5-羟基苯甲醛代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到化合物267a，为灰白色固体。
步骤2：(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲酰 基苯基)丙烯酸甲酯，267b
在减压下，用氩气吹扫并回填2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛(300mg，0.63mmol)、二氯双(三邻甲苯基膦)钯(35mg，0.045mmol)、碳酸钾(174mg，1.26mmol)的DMF溶液(2mL)。加入丙烯酸甲酯(0.114mL，1.26mmol)，并在105℃下加热3小时。然后将反应混合物滤过硅藻土垫。滤液用乙酸乙酯洗涤。有机层用水和盐水洗涤，接着干燥、过滤，并将滤液浓缩。所得残余物利用柱层析法在50g硅胶柱上纯化，用0％-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到化合物267b，为黄色固体(125mg，41％产率)。
步骤3：(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟 甲基)苯基)丙烯酸甲酯，267c
在-78℃下，用DAST(31μL，0.25mmol)处理(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(60mg，0.125mmol)的DCM(2mL)溶液30分钟，然后使温度升至室温。除去溶剂，残余物采用柱层析法在硅胶柱上纯化，用10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到化合物267c，为无色油状物(55mg，88％产率)。
步骤4：3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟甲 基)苯基)丙酸甲酯，267d
用硼氢化钠(8.2mg，0.218mmol)和氯化镍(1.5mg，0.011mmol)处理(E)-3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(55mg，0.109mmol)的混合溶剂体系(MeOH(2mL)；水(0.5mL))10分钟，然后除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和饱和氯化铵之间分配。干燥有机层，然后过滤，滤液在减压下浓缩。浓缩所得残余物，以20％-80％乙腈-水(0.5％TFA)为洗脱液，利用prep-HPLC进行纯化，得到化合物267d，为白色固体(30mg，54％产率)。
步骤5：2-溴-5-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛，化 合物274
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：依照步骤1-6，水解3-(4-((3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(二氟甲基)苯基)丙酸甲酯，得到化合物274，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.02(m,J＝7.5Hz,1H),6.81-6.52(d,J＝13.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.05(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(300MHz,CDCl3)δ:-55.5，-1117。质谱(ESI,m/z)：C21H15ClF5NO3的计算值为492.0(M-H)，实测值为491.9。
实施例268
3-(3,5-二氟-4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基) 苯基)丙酸，化合物267
步骤1：3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二 氟苯基)丙酸乙酯，268a
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于5-氯噻唑-2-甲酰胺，依照步骤1-5，在步骤5中用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为无色油状物。
步骤2：3-(3,5-二氟-4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基) 甲氧基)苯基)丙酸，化合物267
根据实施例1步骤6所述的程序制备标题化合物：水解3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)丙酸乙酯的MeOH(而非THF)溶液，得到化合物267，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),5.26(s,2H),4.12(s,3H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：C18H13F5N2O4S2的计算值为481.0(M+H)，实测值为481.0。
实施例269
3-(4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸，化合物268
和
3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙酸，化合物269
和
步骤1：3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二 甲基苯基)丙酸乙酯，269a
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于5-氯噻唑-2-甲酰胺，依照步骤1-5，在步骤5中用3-(2,3-二甲基-4-羟基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯，得到所需产物，为无色油状物。
步骤2：3-(4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2, 3-二甲基苯基)丙酸(化合物268)和3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4- 基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸(化合物269)
和
根据实施例1步骤6所述的程序制备标题化合物：水解3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯的MeOH(而非THF)溶液，得到产物，纯化后为灰白色固体。
化合物268：3-(4-((3-(5-甲氧基噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.11(s,3H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C20H19F3N2O4S2的计算值为473.1(M+H)，实测值为473.0。
化合物269：3-(4-((3-(5-氯噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),5.12(s,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H),2.06(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：C19H16ClF3N2O3S2的计算值为477.0(M+H)，实测值为476.9。
实施例270
3-(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)-[3,5'-二异噻唑]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，化 合物272
根据实施例1所述的程序制备标题化合物：开始于异噻唑-5-甲酰胺，依照步骤1-6，在步骤5中用3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯代替3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。水解之后，得到所需产物，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.61(s,1H),8.00(s,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,2H),5.36(s,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ:-56.01，-130.04。质谱(ESI,m/z)：C17H11F5N2O3S2的计算值为451.0(M+H)，实测值为451.0。
生物学实施例
体外测定
b物学实施例1
人GPR120 DiscoveRX Pathhunter β-Arrestin测定
测定原理：
激动剂(中/长链脂肪酸或小分子激动剂)与G蛋白偶联受体GPR120结合可激活磷脂酶C，然后通过生成肌醇-1,4,5-三磷酸脂(InsP3或IP3)而引起细胞内Ca+2的释放。GPR120激活还可通过募集β-Arrestin而触发细胞内的信号转导。在本方法中，激动剂诱导的人GPR120受体激活通过使用由DiscoveRx工程改造的PathHunter CHO-K1GPR120β-Arrestin细胞系来监测，如下文详示。细胞系被设计用来共表达ProLink/酶供体(PK)标记的GPCR和酶活化剂(EA)标记的β-抑制蛋白融合蛋白。在GPR120受体刺激/激活的情况下，EA标记的β-Arrestin的部分转位至标记的受体，在该处两种酶片段送至紧密临近处。在这些条件下，这些片段可相互作用并通过酶片段互补(EFC)而形成活性β-gal酶复合物。该活性β-gal复合物可酶促水解底物以产生可检测的光信号；因此，激活作为激动剂浓度的函数可表达为EC50值以确定相对化合物活性。因此，这一体外测定法用于估计GPR120的化合物激动剂活性。
β–Arrestin A程序：
在β-Arrestin A程序中，所使用的细胞是PathHunter CHO-K1GPR120β-Arrestin细胞系，其表达长形式的人GPR120(GenBank登录号NM_181745)，每孔3000个细胞。
β-Arrestin B程序：
在β-ArrestinB程序中，所使用的细胞是PathHunter CHO-K1GPR120Sβ-Arrestin细胞系，其表达短形式的人GPR120受体(GenBank登录号NM_181745)，每孔5000个细胞。
测定程序
所选择的CHO-K1GPR120β-Arrestin细胞在Ham’s F12培养基上培养，其补充有10％的胎牛血清(FBS)、1％谷氨酰胺、1×p/s、800μg/ml G418和300μg/ml潮霉素B(用于选择)。使用标准的细胞培养程序在亚汇合度状态下保持和生长细胞原液。在实验前一天，使用非酶促细胞解离缓冲液收集细胞并在所需的浓度下重悬浮于完全生长培养基中。随后以每孔25μL的体积用适当数量的细胞接种Corning 384孔平板。将所接种的平板在37℃下温育过夜。
在实验当天制备测定缓冲液，其包含(a)含Ca++和Mg++的HBSS、(b)20mM HEPES、和(c)0.1％BSA稳定剂(pH 7.4)。轻轻地从细胞平板中去除生长培养基，并向各孔加入20μL测定缓冲液。然后将平板在37℃下温育60分钟。将受试化合物在测定缓冲液中连续稀释成所需浓度(更具体地讲，稀释成以下浓度(μM)中的一种或多种：25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125、0.390625、0.1953125、0.09765625、0.048828125、0.024414063、0.012207031)。随后向各孔中加入5μL化合物稀释物并将平板在37℃下温育90分钟。检测试剂根据制造商的说明制备。随后向各孔中加入12μL检测试剂并将平板在室温下温育60分钟。
在EnVision设备上读取平板，使用方案名：Luminescence，平板类型：384Costar，测量高度：3mm，测量时间：1秒，孔径：384孔平板。相对于阳性对照的％活性使用以下方程计算：
将％活性值对受试化合物浓度作图，并通过GraphPad Prism 5.0使用非线性回归拟合成S形剂量响应曲线来计算EC50值，希尔斜率＝1(固定值)。拟合方程为：Y＝底值+(顶值-底值)/(1+10^((LogEC50-X)×希尔斜率))，其中X是浓度的对数，Y是响应值。表1示出了所得结果。
生物学实施例2
体外测定钙通量测定中的人GPR120
测定原理：
该体外测定法用于估计受试化合物针对GPR120受体的短剪接变体(SVS，登录号NM_001195755.1，通过定序数据证实)的激动剂活性。与变体1(人长拼接变体NM_181745.3)相比人短剪接变体#2(NM_001195755.1)缺失一个读码框内编码外显子，产生了较短的同种型(GPR120-S)，其与同种型GPR120-L相比缺少16个aa蛋白质区段。本测定法平台使用HEK-293细胞，其经稳定转染以表达人GPR120的短形式。首先对这些细胞加载Ca+2敏染料Fluo-4NW。在刺激时，细胞内释放的Ca+2可结合到染料上，并且改变其荧光强度。检测荧光信号的这种增加，并且从而检测细胞内[Ca2+]通量的这种增加，并且使用FLIPR记录仪通过荧光成像来定量。测量激动剂的效应作为浓度的函数并用于根据响应曲线来计算EC50。
钙A程序：
本程序中使用2500细胞/孔。
钙B程序：
本程序中使用4200细胞/孔。
测定程序：
将人GPR120克隆(GenBank登录号NM_001195755.1)置于携带新霉素抗性基因的pcDNA3.1哺乳动物表达载体中。通过将上述克隆置于HEK293背景中来产生稳定的哺乳动物细胞。响应于长链脂肪酸的克隆细胞具有根据RT-qPCR证实的GPR120的表达水平。人HEK-GPR120细胞在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)/F12培养基中培养，其补充有10％的胎牛血清(FBS)、1％的L-谷氨酰胺和1％的青霉素/链霉素和0.5mg/ml G-418。每周分细胞两次以保持细胞处于对数生长中。
在准备用于测定中，将以人GPR120稳定转染的HEK细胞(每孔2.5K细胞，处于25uL生长培养基中)接种于384孔平板中并随后温育过夜(37℃，5％CO2)。第二天，将培养基改变为20μl测试缓冲液并且使细胞在37℃下饥饿1小时。使用10ml测试缓冲液、100μl的250mM丙磺舒、1瓶组分A，以及20μl染料的DMSO溶液制备负载染料的溶液(2×染料)。随后向各孔中加入20μl的2×染料加载缓冲液。将所述板在37℃下温育30分钟，然后在室温下温育另外的15分钟，然后在FLIPR上进行测试。
在测定缓冲液中制备所需浓度下的受试化合物(2μl受试化合物+198μl测定缓冲液，测定平板中的最终DMSO为0.2％)，更具体地该浓度为100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.562、0.781、0.391、0.195、0.098、0.049、0.024和0.012μM。
在FLIPR读板机上使用以下参数来进行本测定法。以1秒间隔读取基线10秒。设置程序以在基线读取后从化合物平板中转移10μL配体至细胞平板中。以10μl/秒速度，4.6μl高度执行抽吸；以30μl/秒速度，45μl高度执行分配。在加入化合物之后，每个孔读取300秒，其中在1秒间隔时收集测量值。
来自FLIPR的动力学数据基于5分钟的数据采集窗。各样品孔的荧光用于对归一化RFU值进行单独计算，其被定义为最大响应减去最小响应。归一化的荧光读数(RFU)如下计算：
RFU＝F最大–F最小
通过GraphPad Prism 5.0使用非线性回归将数据拟合成S形剂量响应曲线以计算EC50值，可变希尔斜率(<2)。拟合方程为：Y＝底值+(顶值-底值)/(1+10^((LogEC50-X)×希尔斜率))，其中X是浓度的对数，Y是响应值。
表1示出了所得结果。
体内测定：
生物学实施例3
GPR120DIO小鼠OGTT筛选
将食用高脂肪饮食(60％HFD)12-16周的18-22周龄的C57Bl6小鼠(平均体重为约37-41g)在本研究当日早晨7点时移去食物，以禁食6小时。在研究前一天，将动物按体重分成治疗组。将在约30-50g范围之外的动物排除在研究之外。对动物进行处理并假处理总计5-8天(在紧接研究之前的1-3天)。在本研究当日早晨注入葡萄糖(1mL注射器内)。使受试化合物保持旋转并仅在研究开始之前将其注入1ml注射器中。在用处理物给药前，对动物经剪尾采血以测定基底葡萄糖水平。利用拜耳公司(Bayer)的Ascensia BREEZE血糖监测系统(采用独特的10个测试盘)来测定葡萄糖水平。
在早上大约9-11点，将动物移动到测试室中，以使其有时间适应。在约下午1点，以每个动物30秒时间间隔，开始采血和给药。在施用葡萄糖之前，所有组均以10ml/kg的剂量体积给药30分钟(剂量体积对于每个单独的动物分别计算)。以以下剂量中的一种或多种施用受试化合物：0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg。
在首次给药(用受试化合物)之后三十分钟，再次对动物进行采血用于第二基线，或者T＝0，并且立即经由PO注射用葡萄糖给药(20％溶液；TEKNOVA，250ml无菌瓶w/目录编号G0525)。针对各个体动物还分别计算了精确的葡萄糖给药体积。
在葡萄糖施用后15、30、45、60和90分钟经剪尾测量血糖。如果动物达到“HI”值，则将该血糖计的上限(600mg/dl)替代为血糖值并且本研究作为正常无排除进行分析。如果50％或更多的任意处理组达到“HI”值至少一次，则本研究认为是无效的并进行重复。将葡萄糖值录入EXCEL电子表格，用于计算葡萄糖AUC以及混合物后和葡萄糖后ΔAUC。在GraphPad Prism 5中对葡萄糖偏移曲线和不同版本的AUC作图。
统计方法：
注意：本研究中完成的所有统计均使用统计学软件包GraphPad Prism 5来完成。用于分析来自在DIO小鼠OGTT中筛选GPR120化合物的数据组的标准程序在下文列出。除使用GraphPad Prism 5运行的统计外，还使用了微软Excel来计算距离媒介物组的AUC变化百分比，如下文详述。
使用列统计分析(Column Statistics Analysis)分析-30至0BSLN葡萄糖变化、-30至90分钟的原始葡萄糖AUC、-30至90分钟的Δ葡萄糖AUC、0至90分钟的原始葡萄糖AUC、0至90分钟的Δ葡萄糖AUC，平均值用于计算距媒介物平均组的变化％，以及距离媒介物的平均值、SEM和/或％变化(在合适的情况下)；并且使用单因素ANOVA与图基事后检验(比较全部列组对)，对各处理组进行检验以观察其是否与媒介物相比统计学上显著的(*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001)。
根据生物学实施例3中所述的程序测试了本发明的代表性化合物，结果列于下表2中。在测试化合物多于一次的情况下，每次结果单独列出。
表2：GPR120DIO OGTT结果
生物学实施例4
A：GPR120C57bl6小鼠IPGTT
从Jackson实验室订购8周龄的雄性C57bl/6J小鼠。在研究当天对25-30克范围内的任何个体小鼠称重。在本研究当日早晨7点时移去食物以对小鼠禁食。在早上10:00点，将动物移动到测试室中，以使其有时间适应。在研究前一晚或研究当天早上注入葡萄糖(胰岛素注射器)。以1.5g/kg，以7.5ml/kg给药(IP)葡萄糖(20％葡萄糖直TEKNOVA，250ml无菌瓶w/目录编号G0525)。使受试化合物保持旋转并仅在研究开始之前将其注入1ml注射器中。在用处理物给药前，对动物经剪尾采血以测定基底葡萄糖水平。利用拜耳公司(Bayer)的Ascensia BREEZE血糖监测系统(采用独特的10个测试盘)来测定葡萄糖水平。在下午约12:45下开始采血，并且在采血之后立即以1分钟间隔开始给药。在施用葡萄糖之前，所有组均以10ml/kg的剂量体积给药30分钟(剂量体积对于每个单独的动物分别计算)。在首次给药之后30分钟，再次对动物进行采血用于第二基线，或者T＝0，并且立即经由i.p.注射用葡萄糖给药。针对各个体动物还分别计算了精确的葡萄糖给药体积。在化合物给药之前30分钟，在t＝0(在葡萄糖给药之后立即)以及在葡萄糖给药后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟进行葡萄糖测量。
将葡萄糖数值输入Excel表格并在GraphPad Prism中作图。以下通过Prism进行计算：-30至0BSLN葡萄糖变化、-30至90分钟原始葡萄糖AUC、-30至90分钟Δ葡萄糖AUC、0至90分钟原始葡萄糖AUC、0至90分钟Δ葡萄糖AUC。
体内测定：B：C57bl6小鼠OGTT：
本测定法设计与上文描述的C57bl6小鼠IPGTT相同。区别在于以3g/kg、7.5ml/kg的40％葡萄糖进行PO给药。
根据以上生物学实施例4中所述的程序测试本发明的代表性化合物，结果列于下表3中。在下文给出的结果中，名称“nd”表示无数字被报告(结果与媒介物无差异)。在测试化合物多于一次的情况下，每次结果单独列出。
表3：GPR120 C57bl6小鼠IPGTT OGTT结果
尽管上述说明通过提供实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自环丙基、4-甲基环己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；
Q选自q1至q3
；
其中
RB不存在，或者RB为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氟、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是RB具有不超过一个乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i) 氯；
ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii) 苯硫基，所述苯硫基任选地被一个氯取代基取代；
iv) 4-(RA)苯基，其中RA选自氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和环丙基；
其中基团iv)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；
v) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或
vi) 异噻唑基，所述异噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自环丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯或氟。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为甲基、甲氧基、氯或氟。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自q1和q3
；
其中
RB不存在，或者RB为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；并且
R4为氢或甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Q为q1
；
其中
RB不存在，或者RB为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个三氟甲基取代基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；并且
R4为氢或甲基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Q为q1
其中
RB为一个至两个取代基，所述取代基独立地选自甲基和氟；
RC为
R2为羟甲基或羧基；并且
R4为氢或甲基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中RC为
R2为羧基；并且
R4为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中G为
i) 氯；
ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii) 4-(RA)苯基，其中RA选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或
iv) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中G为
i) 氯；
ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、氯和氟；或
iii) 4-(RA)苯基，其中RA选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代。
10.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自环丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯或氟；
Q选自q1和q3
；
其中
RB不存在，或者RB为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i) 氯；
ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii) 4-(RA)苯基，其中RA选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或
iv) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。
11.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；
Q为q1
；
其中
RB不存在，或者RB为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是RB具有不超过一个三氟甲基取代基；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i) 氯；
ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii) 4-(RA)苯基，其中RA选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或
iv) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。
12.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；
Q为q1
其中
RB为一个至两个取代基，所述取代基独立地选自甲基和氟；
RC为
R2为羟甲基或羧基；
R4为氢或甲基；
G为
i) 氯；
ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、氯和氟；或
iii) 4-(RA)苯基，其中RA选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；
其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中RC为
R2为羧基；并且
R4为氢。
14.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式，
所述化合物选自：
化合物252，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物253，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物254，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物255，3-(4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物256，3-[4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物257，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；
化合物258，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲氧基苯基)丙酸；
化合物259，3-[4-{[3-氯-5-(2-氯苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物260，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲氧基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物261，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物262，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙-1-醇；
化合物263，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯；
化合物264，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
化合物265，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸；
化合物266，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)-2-甲基丙酸；
化合物267，3-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物268，3-(4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
化合物269，3-(4-{[3-(2-氯-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
化合物270，3-(4-{[3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物271，3-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物272，3-(3,5-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-3,5'-二异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
化合物273，3-(4-{[3-(5-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；
化合物274，3-[4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(二氟甲基)苯基]丙酸；
化合物275，3-(4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；
化合物276，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
化合物277，3-(7-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸；
化合物278，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1,1-二氟乙基)苯基]丙酸；
化合物279，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1-氟乙基)苯基]丙酸。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或14所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。
18.一种治疗由GPR120受体调节的障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
19.根据权利要求21所述的方法，其中所述由GPR120受体调节的障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。
20.一种治疗障碍的方法，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求15所述的组合物。
21.一种治疗病症的方法，所述病症选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
22.如权利要求1中的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对其有需要的受试者的障碍或病症，所述障碍或病症选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。
23.如权利要求1中的化合物用于方法中的用途，所述方法用于治疗对其有需要的受试者的障碍，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。
24.一种式(II)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R11选自环丙基、4-甲基环己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；
Q1选自q11至q13
；
其中
RB1不存在，或者RB1为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是RB1具有不超过一个乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
RE为C1-4烷基；
RC1为
R2为C1-4烷氧基羰基；
R4为氢或甲基；
G1为
i) 氯；
ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、氯和氟；
iii) 苯硫基，所述苯硫基任选地被一个氯取代基取代；
iv) 4-(RA)苯基，其中RA选自氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和环丙基；
其中基团iv)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；
v) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或
vi) 异噻唑基，所述异噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。
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