CN107304180A - 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为胰高血糖受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
发明领域
本发明涉及一种新的苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GCGR拮抗剂的用途。
发明背景
胰高血糖素(Glucagon)由胰岛α细胞分泌的29个氨基酸组成的直链多肽，分子量为3485；在血清中的浓度为50-100ng/L，在血浆中的半衰期为5-10分钟。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体(胰高血糖素受体，GCGR)进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。其与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速从糖原分解出来(Johnson等，J.Biol.Chem.1972，247，3229-3235)。
胰高血糖素受体位于细胞表面，具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，主要分布于肝脏，另外在肾脏、心脏、肌肉等也有分布。
胰高血糖素作用的主要靶器官是肝脏。当与受体结合后，与鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白Gs相互作用，使Gs的A亚单位释放激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP发挥其生物学效应。药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内cAMP含量增加，心肌收缩增强。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。
糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关，所述的疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物模型中表明：用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖异常的疾病的一种潜在治疗方法为胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。
目前已经公开了一系列的GCGR拮抗剂的文献，包括WO2008042223、WO2010098994A1、WO2015066252、WO2012009226A1、WO2012009226A1等，并不是所有作为GCGR拮抗剂的化合物都具有成为有用的治疗药物的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性(例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本发明化合物的特定立体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种，包括显著改进的与GCGR受体结合性质、药代动力学性质和/或其它增强其降糖效果的有利特征。
目前在研的GCGR拮抗剂药物包括：处于临床II期的PF-06291874(辉瑞)和LGD-6972(Ligand)，同时默克公司曾研发MK-3577，并公开了其类似物结构WO2015066252，具体结构如下：
本发明提供一种新的GCGR受体拮抗剂，设计具有通式(I)所示的化合物，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优异的抗糖尿病效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的苯甲酰胺类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药：
其中：
R1各自独立地选自卤素，优选为F、Cl或Br，更优选为F；
m选自1、2、3或4；优选为1；且
R1为任选连接于苯环的2位、3位、5位或6位。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为一种通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R1各自独立地选自卤素，优选为F、Cl或Br，更优选为F。
本发明的通式(I)化合物的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(I)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IA)化合物进一步水解，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
优选为通式(IIA)化合物进一步水解，得到通式(II)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(IIA)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(IIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明进一步优选方案，一种通式(IIIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1各自独立地选自卤素，优选为F、Cl或Br，更优选为F；
m的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(IIB)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(IA)所述化合物及其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IB)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IC)化合物；
通式(IC)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(IA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明还提供一种通式(IA)所述化合物及其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IB)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(ID)化合物；
通式(ID)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种通式(IB)所述化合物其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IE)化合物与化合物1c在双(三叔丁基膦)钯和叔丁醇钾存在下反应，
得到通式(IF)化合物；
通式(IF)化合物进一步氢化还原，
得到通式(IG)化合物；
通式(IG)化合物在酸性条件下水解，得到通式(IB)化合物；
其中：
Rb选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(IIB)所述化合物其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IF)化合物进一步在二氯[(S)-(-)-2,2′-二[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1′-联萘基][(2S)-(+)-1,1-二(4-甲氧苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)和叔丁醇钾条件下氢化还原，
得到通式(IIG)化合物；
通式(IIG)化合物在酸性条件下水解，得到通式(IIB)化合物；
其中：
Rb选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(II)中所述。
本发明提供一种通式(IIA)所述化合物其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IIB)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IIC)化合物；
通式(IIC)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(IIA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种通式(IIA)所述化合物其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IIB)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(IID)化合物；
通式(IID)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种体外抑制胰高血糖素受体的方法，其中包括将所述的胰高血糖素受体与通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐相接触。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂中的用途。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、代谢综合证的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐、或其药物组合物可以体外抑制胰高血糖素受体，因此可以用于制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂，同时本发明进一步提供了可以用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化或代谢综合证的方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物的步骤。
本发明提供一种通式(I)～(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐、或其药物组合物与其它一种或多种活性成分联用，在制备治疗高血糖症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常的药物中的用途；其中所述的活性成分包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂；其中所述的胆固醇吸收抑制剂选自：
或其可药用的盐。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等，特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“LDL”表示低密度胆固醇。
“HDL”表示高密度胆固醇。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”表示羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor)。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1HNMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
柱层析或薄层层析板的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例1
3-(4-((1R，2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸
本发明实施例1可以通过两种方法合成，方法一如下：
第一步
N,N-二甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将二甲胺盐酸盐(14.6g，179.2mmol)溶于200mL四氢呋喃中，搅拌30分钟，氩气氛保护下冷却至0℃，滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯1a(25.0g，112.0mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕室温反应18小时。反应液减压下浓缩，加入200mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品N,N-二甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1b(25.0g，白色油状物)，产率：96.0％。
MS m/z(ESI)：233.9[M+1]
第二步
1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1-酮
将N,N-二甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1b(7.0g，30.0mmol)溶于35mL四氢呋喃中，氩气氛保护下，冰浴冷却至0℃，加入丁基氯化镁(22.5mL，45.0mmol)，滴加完毕，室温反应18小时。冰浴下，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用1M的盐酸调节溶液pH＝3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1-酮1c(4.6g，无色液体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：246.9[M+1]
第三步
2-氟-4-(1-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
氩气保护下，将1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1-酮1c(1.50g，6.06mmol)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯1d(2.0g，7.27mmol)、双(三叔丁基膦)钯(155mg，0.30mmol)和叔丁醇钾(12.1mL，12.12mmol)溶于四氢呋喃中，加热至70℃反应7小时。反应液冷却后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到2-氟-4-(1-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯1e(1.78g，无色液体)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI)：384.9[M+1-56]
第四步
2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
将二氯[(S)-(-)-2,2′-二[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1′-联萘基][(2S)-(+)-1,1-二(4-甲氧苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)(4.3mg，3.52umol)和叔丁醇钾(51mg，0.45mmol)溶于3mL异丙醇中，氩气保护下搅拌2小时。加入2-氟-4-(1-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯1e(1.0g，2.27mmol)的异丙醇(5mL)溶液，置于高压釜(氢气，8atm)中，室温反应20小时。向反应液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯1f(720mg，无色液体)，产率：72.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,J＝7.91Hz,1H)，7.27-7.31(m,2H)，7.18(d,J＝8.28Hz,2H)，7.00(s,1H)，6.97(d,J＝3.51Hz,1H)，4.77(d,J＝7.53Hz,1H)，2.86(ddd,J＝11.17,7.40,4.27Hz,1H)，1.59(s,9H)，1.51-1.58(m,1H)，1.35-1.45(m,1H)，0.97-1.12(m,2H)，0.73-0.79(m,3H).
第五步
2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
将2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯1f(720mg，1.63mmol)和85％的磷酸(940mg，8.14mmol)溶于10mL乙腈中，加热至65℃反应4小时。反应液冷却后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸1g(630mg，白色固体)，产率：99.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(t,J＝7.78Hz,1H),7.40(brs,1H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.27(m,2H),6.98-7.10(m,2H),5.41(d,J＝3.51Hz,1H),4.78(dd,J＝5.52,4.02Hz,1H),2.81-2.91(m,1H),1.54-1.64(m,1H),1.31-1.40(m,1H),0.92-1.04(m,2H),0.67-0.76(m,3H).
第六步
4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酸
将2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸1g(606mg，1.57mmol)、5-氯-7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚1h(486mg，1.57mmol)和甲磺酸(0.051mL，0.78mmol)溶于9mL三氟乙酸中，室温下反应18小时。反应液减压浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酸1i(510mg，黄色固体)，产率：48.1％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.65-0.72(m,3H)0.94(br.s.,2H)1.24-1.31(m,1H)1.45(br.s.,1H)3.84-3.94(m,1H)4.78(d,J＝12.30Hz,1H)6.91-6.95(m,1H)7.32-7.35(m,1H)7.47-7.50(m,3H)7.62-7.67(m,4H)7.76(d,J＝3.26Hz,2H)7.93(d,J＝8.03Hz,2H)8.01(d,J＝3.76Hz,1H)8.18(s,1H)13.10(s,1H).
第七步
3-(4-((1R，2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯
将4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酸1i(510mg，0.75mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(153mg，0.98mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(190mg，0.98mmol)、1-羟基苯并三唑(152mg，1.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(152mg，3.00mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温下反应18小时。反应液减压浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯1j(300mg，淡黄色液体)，产率：51.7％。
MS m/z(ESI)：776.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(dd,J＝11.0,7.7Hz,3H),7.41–7.36(m,3H),7.22–7.14(m,3H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(d,J＝13.7Hz,2H),6.85(dd,J＝11.4,1.4Hz,1H),4.23(d,J＝11.3Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),3.39(td,J＝10.7,3.6Hz,1H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),1.51–1.40(m,2H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H),1.09–0.98(m,2H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H).
第八步
3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯1j(300mg，0.39mmol)和1.5mL的4M一水合氢氧化锂水溶液溶于6mL乙醇中，室温反应18小时。反应液浓缩后用1M的盐酸调节pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸1(27mg，白色固体)，产率：53.2％
MS m/z(ESI)：608.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.47(s,1H),8.13(s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝12.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),6.91(d,J＝10.7Hz,1H),4.70(d,J＝12.1Hz,1H),3.67(t,J＝10.4Hz,1H),3.37(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),2.43(t,J＝7.0Hz,2H),1.41(s,1H),1.26(s,1H),0.91(d,J＝7.1Hz,2H),0.67(t,J＝7.2Hz,3H).
方法二如下：
第一步
3-(2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸1g(386mg，1.00mmol)，3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(185mg，1.20mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(230mg，1.20mmol)、1-羟基苯并三唑(203mg，1.50mmol)和然后N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温下反应6小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯1k(410mg，无色液体)，产率：84.0％
MS m/z(ESI)：485.9[M+1]
第二步
3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸乙酯
将3-(2-氟-4-((1R,2R)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯1k(410mg，0.84mmol)和5-氯-7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚1h(312mg，1.01mmol)溶于8mL三氟乙酸中，室温反应24小时。反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸乙酯1j(65mg，无色液体)，产率：10.0％
MS m/z(ESI)：776.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(dd,J＝11.0,7.7Hz,3H),7.41–7.36(m,3H),7.22–7.14(m,3H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(d,J＝13.7Hz,2H),6.85(dd,J＝11.4,1.4Hz,1H),4.23(d,J＝11.3Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),3.39(td,J＝10.7,3.6Hz,1H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),1.51–1.40(m,2H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H),1.09–0.98(m,2H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H).
第三步
3-(4-((1R，2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸
将3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸乙酯1j(65mg，0.09mmol)和1.0mL的2M一水合氢氧化锂水溶液溶于4mL乙醇中，室温反应48小时。反应液浓缩后用1M的盐酸调节pH＝1，用二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸1(27mg，淡黄色固体)，产率：49.0％
MS m/z(ESI)：608.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),11.47(s,1H),8.13(s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝12.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),6.91(d,J＝10.7Hz,1H),4.70(d,J＝12.1Hz,1H),3.67(t,J＝10.4Hz,1H),3.37(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),2.43(t,J＝7.0Hz,2H),1.41(s,1H),1.26(s,1H),0.91(d,J＝7.1Hz,2H),0.67(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
3-(4-((1S，2R)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸
当实施例1方法一中第四步中采用的还原试剂为二氯[(R)-(-)-2,2′-二[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1′-联萘基][(2R)-(+)-1,1-二(4-甲氧苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)时，可得到2-氟-4-((1S,2S)-1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯重复实施例1中第5-8步的步骤，可得到标题产物3-(4-((1S，2R)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸2。
MS m/z(ESI)：608.8[M+1]
实施例3
3-(4-(1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸
当实施例1方法一中第四步中采用的硼氢化钠还原试剂时，得到2-氟-4-(1-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯；重复实施例1中第5～8步的步骤，可得到标题产物3-(4-(1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸3。
MS m/z(ESI)：608.8[M+1]
生物学评价
测试例1、本发明化合物对胰高血糖素诱导的胞内cAMP生成的抑制
本方法以高表达人源胰高血糖素受体(hGCGR)的HEK293细胞株作为试验模型，测试受试化合物在细胞水平对胰高血糖素受体的抑制作用。细胞以适宜的浓度接种于384孔细胞培养板中，以MEM培养基附加10％胎牛血清，在37℃，5％CO2条件下进行培养。化合物先溶解于DMSO，随后梯度稀释至所需的测试浓度，每个化合物设10个浓度点。细胞给予化合物的同时，以适当浓度的Glucagon刺激细胞，在室温下孵育1小时后通过Lance cAMP384Kit试剂盒(PerkinElmer，#AD0263)测定胞内的cAMP水平。通过与空白对照细胞的cAMP水平进行比较，确定各浓度下受试化合物对cAMP生成的抑制程度，随后以化合物对数浓度-抑制水平进行作图，并进行非线性回归分析计算出化合物的IC50值。类似的方法适用于测试高表达人源胰高血糖素样肽1受体(hGLP-1R)和胃泌素抑制肽受体(GIPR)的细胞株，用以测定化合物对GCGR的选择性。本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50数值如表1所示。
表1本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50
实施例编号 IC50(nM)
WO2015066252结构1 379
1 87
从表1可以看出，本发明优选化合物对GCGR具有明显的拮抗作用，实施例1化合物是WO2015066252结构1的4.4倍。
测试例2、本发明实施例1的大鼠药代动力学测试
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予WO2015066252结构1和实施例1化合物后，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
WO2015066252结构1和实施例1化合物；健康成年SD雄性大鼠6只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700109943。
2.2药物配置与给药
称取适量的实验药品，加入1mL乙醇，超声至溶液，加入1.5mL PEG400和2.5mL水，同时涡旋混合，配置成0.4mg/mL；
健康成年SD雄性大鼠6只，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量为2mg/kg。
2.3样品采集
于给药前和给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时喉部静脉采血0.15mL，置于肝素化试管中，5500转/分钟，离心10分钟，于-30℃保存，给药4小时后进食。
2.4样品处理
血浆样品处理(For plasma samples):
取20μL样品，加入IS(含有维拉帕米5ng·mL-1和格列本脲50ng·mL-1)的200μL乙腈的溶液中，涡旋混合0.2分钟，13000转/分离心8分钟，然后取70μL上清液加入70μL水中，涡旋混合10分钟，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析。
给药样品处理(For dose sample):
将给药样品用甲醇和水(4:1,v/v)的混合溶剂稀释至浓度为400ng·mL-1，取100μL稀释后的样品和100μL内标溶液(100ng·mL-1)加入至1000μL的IS溶液和600μL水，然后涡旋混合，取取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析。本发明优选化合物药代动力学数据如表2所示。
表2本发明实施例1大鼠药代动力学测试数据
从表2可以看出，本发明优选的实施例化合物1与WO2015066252结构1化合物相比具有较好的大鼠药代动力学性质，其中本发明实施例1的血药浓度、曲下面积、半衰期和滞留时间均有明显改善，分别约为WO2016066252结构1的2.1倍、3.3倍、1.2倍和1.33倍。
测试例3、本发明实施例1的小鼠药代动力学测试
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃给予WO2015066252结构1和实施例1化合物后，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
WO2015066252结构1和实施例1化合物；
ICR小鼠18只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700110309。Vital River Laboratory Animal Co.LTD
2.2药物配置与给药
称取适量的WO2015066252结构1，加入2.03mL乙醇，超声至溶液，加入3.045mL PEG400和5.075mL水，同时涡旋混合，配置成0.2mg/mL；
称取适量的实施例1化合物，加入2.14mL乙醇，超声至溶液，加入3.21mL PEG400和5.35mL水，同时涡旋混合，配置成0.2mg/mL；
ICR小鼠18只，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量为2mg/kg。
2.3样品采集
于给药前和给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时眼眶静脉采血0.08mL，置于肝素化试管中，5500转/分钟，离心10分钟，于-30℃保存，给药4小时后进食。
2.4样品处理
血浆样品处理(For plasma samples)：
取20μL样品，加入IS(含有维拉帕米5ng·mL-1和格列本脲50ng·mL-1)的200μL乙腈的溶液中，涡旋混合0.2分钟，13000转/分离心8分钟，然后取70μL上清液加入70μL水中，涡旋混合10分钟，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析。
给药样品处理(For dose sample)：
将给药样品用甲醇和水(1:1,v/v)的混合溶剂稀释至浓度为200ng·mL-1，取100μL稀释后的样品和100μL内标溶液(200ng·mL-1)加入至500μL的IS溶液和600μL水，然后涡旋混合，取取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析。本发明优选化合物药代动力学数据参数如表3所示。
表3本发明实施例1小鼠药代动力学测试数据
结论：本发明优选的实施例化合物1与WO2015066252结构1化合物相比具有较好的小鼠药代动力学性质，其中本发明实施例1的血药浓度、曲下面积、半衰期和滞留时间均有明显改善，分别约为WO2016066252结构1的1.4倍、8.5倍，3.9倍和3倍。
测试例4、本发明化合物单次口服给药对db/db大鼠随机血糖的影响
实验目的
观察本发明优选化合物单次口服给药后对II型糖尿病模型db/db大鼠随机血糖的影响，采用尾部取血法，通过便携式血糖仪对血糖数值进行测定，进而对受试化合物的体内降糖作用进行评价。
受试动物
雄性ZDF(fa/fa)大鼠42只，血糖范围：16.2～25.5mmol.L-1，购自维通利华实验动物有限公司。动物合格证号：11400700122658，11400700126627。
受试物
实施例1化合物、WO2015066252结构1，用乙醇:PEG400:水＝20:30:50配制所需浓度。
给药方式
口服灌胃给药，空白对照组灌予相同体积的乙醇:PEG400:水＝20:30:50，给药体积为10ml/kg，给药剂量为30mg/kg。
试验方法
雄性ZDF大鼠，按非禁食血糖及体重分组，每组6只，分别为溶剂对照和不同化合物的给药组。各组动物分别单次口服给予受试药物和溶剂，分别于给药前和给药后1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h进行尾部血糖值检测，观察受试物降血糖作用及维持时间，并绘制24小时的血糖曲线。化合物对血糖的调节作用通过与仅给予溶媒对照的ZDF大鼠的血糖相比较而确定，相关数据见表4。
表4本发明优选化合物的血糖下降率
从表4可以看出，本发明化合物与WO2015066252结构1相比，在2、4、6和8小时，显示出较好的降糖作用，特别是在6小时和8小时的降糖作用具有明显的改善。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
R1各自独立地选自卤素，优选为F、Cl或Br，更优选为F；
m选自1、2、3或4；优选为1；
R1为任选连接于苯环的2位、3位、5位或6位。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R1和m的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R1各自独立地选自卤素，优选为F、Cl或Br，更优选为F。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
5.一种通式(I)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IA)化合物进一步水解，得到通式(I)化合物；
优选为通式(IIA)化合物进一步水解，得到通式(II)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如权利要求1中所述。
6.一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，优选为一种通式(IIA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如权利要求1中所述。
7.根据权利要求6所述的化合物(IA)或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
8.一种通式(IB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，优选为一种通式(IIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，更优选为一种通式(IIIB)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：通式(IB)和(IIB)中R1和m的定义如权利要求1中所述；
通式(IIIB)中R1各自独立地选自卤素，优选为F、Cl或Br，更优选为F。
9.根据权利要求8所述的化合物(IB)或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
10.一种通式(IA)所述化合物及其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IB)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IC)化合物；
通式(IC)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(IA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如权利要求1中所述。
11.一种通式(IA)所述化合物其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IB)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(ID)化合物；
通式(ID)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如权利要求1中所述。
12.一种通式(IIA)所述化合物其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IIB)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IIC)化合物；
通式(IIC)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(IIA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如权利要求1中所述。
13.一种通式(IIA)所述化合物其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IIB)化合物与式(1i)所示的化合物在酸性条件下反应，优选为三氟乙酸，得到通式(IID)化合物；
通式(IID)化合物与3-氨基丙酸酯(H2N-(CH2)2-C(O)ORa)或其盐酸盐进行缩合反应，得到通式(IIA)化合物；
其中：
Ra选自C1-6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为F、Cl或Br，更优选为F；且
R1和m的定义如权利要求1中所述。
14.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
15.根据权利要求1～4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
16.根据权利要求1～4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂中的用途。
17.根据权利要求1～4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物，与其它一种或多种活性成分联用，在制备治疗高血糖症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的活性成分选自HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述的胆固醇吸收抑制剂选自：
或其可药用的盐。
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