CN104822393A - 通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂来治疗糖尿病的方法 - Google Patents

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T.P.罗迪
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Abstract

公开了与胆固醇吸收抑制剂组合的胰高血糖素受体拮抗剂用于治疗糖尿病和有关病症的用途。

Description

通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂来治疗糖尿病的方法
背景技术
糖尿病是指从多种诱发因素衍生出的疾病过程，且特征在于在禁食或餐后状态中升高的血糖水平(高血糖症)。升高的血糖水平可以导致不同的症状，包括受影响的(模糊的)视力、过度口渴、疲劳、饥饿、尿频和重量减轻。如果不治疗的话，高血糖症可以导致严重的视力问题、脚和皮肤的疮和感染、神经损伤和心血管并发症。
已经证实，胰高血糖素水平的绝对或相对升高会促进某些具有I型或II型糖尿病的患者中的高血糖状态。胰高血糖素是一种关键激素剂，其与胰岛素协同作用以介导血液中的葡萄糖的量的稳恒调节。当血糖水平下降时，胰高血糖素主要通过刺激某些细胞(这些中重要的是肝细胞)释放葡萄糖而起作用。胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反，每当血糖水平升高时，胰岛素会刺激细胞吸收和储存葡萄糖。胰高血糖素通过结合和活化它的受体而发挥它的作用。在健康的对照动物中以及在I型和II型糖尿病的动物模型中，用选择性的和特异性的抗体中和循环胰高血糖素的作用，已经导致血糖水平的下降。具有胰高血糖素受体的纯合子缺失的小鼠表现出增加的葡萄糖耐量。并且，使用反义寡核苷酸抑制胰高血糖素受体表达会改善db/db小鼠中的糖尿病综合征。这些研究提示，胰高血糖素抑制或拮抗胰高血糖素作用的作用可以是对糖尿病患者中的高血糖症的常规治疗的有用补充。通过提供拮抗剂或反激动剂，例如，抑制或阻止组成性的或胰高血糖素诱导的、胰高血糖素受体介导的应答的物质，可以抑制胰高血糖素的作用。
尽管糖尿病患者经常表现出具有高LDL胆固醇水平和低HDL胆固醇水平的较差血脂特性，但是大量糖尿病患者和前驱糖尿病患者不具有这些心血管危险因素。理解和确保在该可能没有表现出典型心血管疾病危险因素的患者群体中的糖尿病的有效且适当治疗是一个重要的目标。
发明内容
本发明涉及通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂来在具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的对象中治疗糖尿病或减轻高血糖症的方法。
附图说明
图1解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后hGCGR小鼠中的血糖(n = 8)。
图2解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后hGCGR小鼠中的血浆总胆固醇(n=8)。
图3A-B解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后植物甾醇菜油甾醇(图3A)和谷甾醇(图3B)的血浆水平(n=8)。
图4A-C解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后胆固醇(图4A)合成和7-烯胆烷醇(图4B)以及7-烯胆烷醇与胆固醇的比率(图4C)的血浆水平(n=8)。
图5解释了在GRA化合物D的人2b期研究中的总胆固醇和LDL-c的血浆水平。在垂直轴上分别显示了安慰剂、二甲双胍和20 mg、40 mg、60 mg和80 mg剂量的化合物D的统计LS (最小二乘方)平均变化百分比。
图6解释了在用GRA化合物A和阳性对照LXR激动剂治疗5天以后hGCGR小鼠中的总胆固醇和LDL-c的血浆水平。
图7A-C解释了在用媒介物和GRA化合物（化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物G和化合物H）亚慢性治疗以后，hGCGR小鼠中的单独的植物甾醇菜油甾醇(图7A)和谷甾醇(图7B)和组合的植物甾醇(图7C)的血浆水平。
图8A-C解释了在给雄性hGCGR小鼠施用GRA化合物A以后的血浆总胆固醇(图8A)、胆固醇合成(图8B)和胆固醇吸收(图8C)。
图9A-B解释了胰高血糖素受体拮抗剂化合物对野生型(“WT”)小鼠(图9A)和hGCGR小鼠(图9B)中的胰高血糖素诱导的葡萄糖耐量试验(“GTT”)的影响。
图10A-B解释了胰高血糖素受体拮抗剂化合物对血浆植物甾醇菜油甾醇(图10A)和谷甾醇(图10B)的影响。
图11A-C解释了在用GRA化合物D治疗的II型糖尿病患者中总胆固醇(图11A)和植物甾醇菜油甾醇(图11B)和谷甾醇(图11C)的血浆水平的变化百分比。
图12A-B解释了在第1天(图12A)和第12周(图12B)用安慰剂、GRA化合物D或二甲双胍治疗的II型糖尿病患者中的LDL-c的血浆水平。
图13A-B解释了在第1天(图13A)和第12周(图13B)用安慰剂、GRA化合物D或二甲双胍治疗的II型糖尿病患者中的LDL-c分布频率的水平。
图14A-D解释了在用GRA化合物D治疗以后，患者中的LDL-c的基线血浆水平(第1天)，用在第12周时的LDL-c从基线的变化百分比绘制。以20 mg (n=43；图14A)、40 mg (n=42；图14B)、60 mg (n=46；图14C)和80 mg (n=42；图14D)施用化合物D。
图15A-B解释了在每天1次用媒介物、GRA化合物A (30 mpk)、依折麦布(10 mpk)或化合物A (30 mpk) + 依折麦布(10 mpk)亚慢性治疗hGCGR小鼠9天后的总血浆胆固醇(图15A)和胆固醇吸收(图15B)。
图16A-B解释了在每天1次用媒介物、GRA化合物D(30 mpk)、化合物E (30 mpk)、化合物D (30 mpk) + 依折麦布(10 mpk)或化合物E (30 mpk) + 依折麦布(10 mpk)亚慢性治疗hGCGR小鼠9天后的总血浆胆固醇(图16A)和胆固醇吸收(图16B)。
图17解释了在葡萄糖和LDL-c的5个变化之间观察到的关联的缺乏，尽管他汀类药物存在于用化合物D治疗的患者中(↑指示他汀类药物的存在)。此外，在试验过程中14位用他汀类药物治疗的患者中的9位表现出LDL-c的升高。
具体实施方式
本发明涉及通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂在具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的有此需要的对象中治疗糖尿病或减轻高血糖症的方法。
本发明还涉及在具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的有此需要的对象中治疗下述病症中的一种或多种的方法：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)视网膜病变、(5)肾病、(6)神经病、(7) X综合征和(8)其中胰岛素抗性是一种原因的其它病症和障碍；所述方法包括，给具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的对象与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂。具有一种或多种上述病症以及糖尿病或前驱糖尿病的个体被视作有此需要的对象。
本发明还涉及在具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的有此需要的对象中预防下述病症中的一种或多种的方法：(1)脂质障碍、(2)血脂异常、(3)高脂血症、(4)高甘油三酯血症、(5)高胆固醇血症、(6)低HDL水平、(7)高LDL水平、(8)动脉粥样硬化和它的后遗症和(9)血管再狭窄；所述方法包括，给具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的对象与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂。具有糖尿病或前驱糖尿病的个体被视作有此需要的对象。
在本发明的方法和组合物的特定实施方案中，所述对象具有小于120 mg/dL、小于110 mg/dL、小于100 mg/dL或小于75 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平。
在本发明的方法和组合物的特定实施方案中，所述对象此外没有用他汀类药物治疗。
本文中使用的“治疗糖尿病”及其替代形式诸如“糖尿病的治疗”是指，对象中被表征为糖尿病的病症的治疗，或解决其在对象中的症状。贯穿本申请，术语患者、个体和对象将互换使用，且是指相同的事物——接受本文描述的组合的个体。
“糖尿病”包括在Standards of Medical Care in Diabetes, 2012, 2012 Diabetes Care 35(增刊1) : S11-S63中阐述的4种临床类别：(1)由β-细胞破坏引起的I型糖尿病；(2)由进行性胰岛素分泌缺陷引起的II型糖尿病，(3)其它特殊类型的糖尿病；和(4)妊娠糖尿病(“GDM”)。本发明具体地个别地包括这些病症中的每一种的治疗，且具有这些病症中的任一种的个体被视作需要治疗糖尿病的对象。糖尿病个体通常被表征为具有下述状况中的一种、两种或更多种：(a)大于或等于126 mg/dL的禁食血糖；(b)在75克口服葡萄糖耐量试验(“OGTT”；参见美国糖尿病协会（American Diabetes Association）, 2012 (增刊1): S64-S71)中大于或等于200 mg/dL的2小时血糖；或(c)大于或等于6.5%的HbA1c。本领域技术人员容易知晓和理解这些表征；参见Standards of Medical Care in Diabetes, 出处同上。HbA1c或A1c (在本文中互换使用)表示用作血糖水平的替代标志物的、糖化的（glycated）或糖基化的血红蛋白的一种形式。
为了诊断GDM，在以前没有诊断出明显糖尿病的妇女的24-48周的妊娠期时进行75-g OGTT(在禁食、1小时和2小时时血糖测量)；参见Standards of Medical Care in Diabetes, 出处同上。具有GDM的个体通常被表征为具有下述状况中的一种、两种或更多种: (a)大于或等于92 mg/dL的禁食血糖；(b)在75克OGTT中大于或等于180 mg/dL的1小时血糖；或(c)在75克OGTT中大于或等于153 mg/dL的2小时血糖；出处同上。
在本文中预见到的糖尿病患者的治疗应当降低以下的一种或多种：(i)禁食血糖、(ii)餐后葡萄糖和(iii) HbA1c，从而改善糖尿病病症和起作用以预防急性并发症和降低长期并发症的风险。例如，如在Standards of Medical Care in Diabetes（出处同上）中指出的，已经证实，使糖尿病患者中的A1C降低至低于7%或约7%会“减轻糖尿病的微血管并发症，且如果在诊断糖尿病以后不久实现，会与微血管疾病的长期减轻有关”。取决于特定患者和他们的状况，个体目标可以是更严格的(例如，小于6.5%)或更宽松的(例如，小于8%)。它取决于医师的预后和治疗计划。在本发明的具体实施方案中，治疗会导致A1c减少至少0.5%。在额外的个别实施方案中，治疗会导致A1c减少至少1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%或更多。
本文中使用的“减轻高血糖症”是指，在患者中实现A1c的减少。在具体实施方案中，治疗会导致A1c减少至少0.1%。在额外的个别实施方案中，治疗会导致A1c减少至少0.5%、1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%或更多。一般而言，A1c测量结果反映了人在过去3个月中的平均血糖水平。A1c的1个变化百分比等同于大约35 mg/dL的平均血糖变化。自二十世纪七十年代以来，已经可得到商业化的用于测量A1c的方式，且其在诊断糖尿病方面的重要性是本领域技术人员熟知的；参见，例如，Standards of Medical Care in Diabetes, 出处同上。除了在糖尿病患者的治疗中有效以外，减轻高血糖症会给处于发展糖尿病的增高的风险中的那些个体（在本文中被称作前驱糖尿病患者）提供治疗优点。在一个实施方案中，本发明涉及前驱糖尿病患者中的高血糖症的减轻。前驱糖尿病个体通常被表征为具有下述状况中的一种、两种或更多种: (a)在100 mg/dL至125 mg/dL范围内的禁食血糖；(b)在75克OGTT中在140 mg/dL至199 mg/dL范围内的2小时血糖；或(c)在5.7%至6.4%的范围内的HbA1c。具有糖尿病或前驱糖尿病的个体被视作需要治疗以减轻高血糖症的对象。
在本发明的具体实施方案中，在施用胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂的组合之前，测量胆固醇吸收的水平。用于测量胆固醇吸收的方式是本领域众所周知的；参见，例如，Wang和Carey, 2003 J. Lipid Res. 44:1042-1059; Howles, 2010 Methods Mol Biol 602:157-179; Mackay & Jones, 2011 Atherosclerosis 218(2): 253-262；和Quintao等人, 1971 J. Lip. Res. 12:221-232。在具体实施方案中，使用胆固醇吸收生物标志物测量胆固醇吸收水平。在其具体实施方案中，胆固醇吸收生物标志物是谷甾醇、菜油甾醇或胆甾烷醇。
“胰高血糖素受体拮抗剂”在本文中被定义为这样的化合物：其能够结合胰高血糖素受体并由此拮抗由胰高血糖素受体介导的胰高血糖素的活性。通过拮抗胰高血糖素在胰高血糖素受体处的结合和活性而抑制胰高血糖素的活性，会降低糖原异生和糖原分解的速率、以及血浆中的葡萄糖的浓度。用于确定假定的拮抗剂与胰高血糖素受体的结合的方法是本领域已知的，且用于确定对在胰高血糖素受体处的胰高血糖素活性的干扰的方式是公众可得到的；参见，例如，S.E. de Laszlo等人, 1999 Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:641-646。本发明特别涉及这样的胰高血糖素受体拮抗剂：其具有小分子化合物（或换而言之，低分子量有机化合物）作为其功能组分。小分子通常小于800道尔顿。
在具体个别实施方案中的胰高血糖素受体拮抗剂选自下述专利公开的公开内容之一：WO 07/47676；WO 06/86488；WO 05/123688；WO 05/121097；WO 06/14618；WO 08/42223；WO 08/98244；WO 2010/98948；US 20110306624；WO 2010/98994；WO 2010/88061；WO 2010/71750；WO 2010/30722；WO 06/104826；WO 05/65680；WO 06/102067；WO 06/17055；WO 2011/07722；或WO 09/140342；尽管绝不限于此。
在本文描述的发明的特定实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂化合物是下述化合物之一或其药学上可接受的盐：
根据本发明，应当理解，上面列出的胰高血糖素受体拮抗剂的定义也包括它们的药学上可接受的盐以及它们的所有水合物、溶剂合物和多晶型形式作为它们的个别实施方案。
“胆固醇吸收抑制剂”在本文中被定义为能够阻止或减少胆固醇从小肠摄取进循环系统中的化合物。胆固醇吸收抑制剂可有效地降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平。脂质的测量是本领域众所周知的，包括在用胆固醇吸收抑制剂治疗后，参见，例如，Dujovne等人, 2002 Am. J. Cardiol. 90(10):1092-1097。本发明特别涉及这样的胆固醇吸收抑制剂：其具有小分子化合物（或换而言之，低分子量有机化合物）作为其功能组分。小分子通常小于800道尔顿。
在具体个别实施方案中的胆固醇吸收抑制剂选自下述专利或科学期刊出版物公开内容之一：美国专利RE 42,461；WO 07/59871；WO 07/47676；WO 06/86488；WO 05/123688；WO 05/121097；WO 06/14618；WO 08/42223；WO 08/98244；WO 2010/98948；US 20110306624；WO 2010/98994；WO 2010/88061；WO 2010/71750；WO 2010/30722；WO 06/104826；WO 05/65680；WO 06/102067；WO 06/17055；WO 2011/07722；WO 09/140342；或B.G. Salisbury等人，1995 Atherosclerosis 115:45-63和Burnett等人, 1994 J. Med. Chem. 137:733；尽管绝不限于此。
在具体实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂是依折麦布：
；
或其药学上可接受的盐。依折麦布尤其描述在美国专利RE 42,461中。依折麦布(Zetia?)可以通过本领域技术人员众所周知的多种方法来制备，所述方法例如公开在美国专利号5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822和PCT专利申请WO 93/02048中，它们中的每一篇通过引用并入本文。
在具体实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂是尤其在美国专利号6,982,251中描述的：
；
或其药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂是尤其在美国专利号5,756,470中描述的：
；
或其药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂(SCH-48461)是：
；
或其药学上可接受的盐。SCH-48461尤其描述在B.G. Salisbury等人, 1995 Atherosclerosis 115:45-63, Burnett等人, 1994 J. Med. Chem. 137:733, 和Dujovne等人, 2001 J. Clin. Pharmacol. 41:70-78中。
根据本发明，应当理解，上面列出的胆固醇吸收抑制剂的定义也包括它们的药学上可接受的盐以及它们的水合物、溶剂合物和多晶型形式。
胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物的组合可以用于制备药物，所述药物用于预防性或治疗性处理哺乳动物中的与升高的葡萄糖水平有关的疾病状态，包括将所述化合物与药学上可接受的载体组合以提供所述药物。
因此，本发明涉及一种用于治疗具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的哺乳动物对象中的糖尿病的组合，其包含：(a)胰高血糖素受体拮抗剂，和(b)胆固醇吸收抑制剂。本发明还涉及包含(a)胰高血糖素受体拮抗剂和(b)胆固醇吸收抑制剂的组合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的哺乳动物对象中的糖尿病。
本发明源自申请人的以下发现：胰高血糖素受体拮抗剂可以有利地与胆固醇吸收抑制剂联合使用，用于治疗糖尿病或减轻高血糖症，特别是在具有正常至低LDL胆固醇水平的个体中。与单独使用的胰高血糖素受体拮抗剂相比，所述组合在该特定患者群体中会显著地改善LDL胆固醇水平的控制和任何引起的增加。该发现开启了在II型糖尿病和有关的疾病状况的治疗和预防中的新治疗可能性。
在用于治疗中时，本发明预见到，以治疗有效量施用胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂。“治疗有效量”是在一位对象或一组个体中产生治疗应答或预期效应的剂量或量。胰高血糖素受体拮抗剂的治疗应答或预期效应在本文中被定义为施用胰高血糖素受体拮抗剂的对象中的A1c的减少。在具体实施方案中，所述A1c的减少是至少0.1%或更大。在其它实施方案中，治疗会导致A1c减少至少0.5%、1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%或更多。胆固醇吸收抑制剂的治疗应答在本文中被定义为LDL胆固醇的减少或与施用胰高血糖素受体拮抗剂有关的LDL的任何增加的预防或控制。在具体实施方案中，通过LDL水平从用胆固醇吸收抑制剂治疗之前的水平的下降来证实所述治疗应答。在具体实施方案中，所述减少是5%或更多。在具体实施方案中，所述减少分别是10%、15%、20%或更多。在特定实施方案中，通过在与胆固醇吸收抑制剂同时或先后施用胰高血糖素受体拮抗剂之后维持在基线的小于130 mg/dL的LDL水平来证实所述治疗应答。在其它实施方案中，通过在与胆固醇吸收抑制剂同时或先后施用胰高血糖素受体拮抗剂之后实现或维持小于120 mg/dL、小于110 mg/dL、小于100 mg/dL或小于75 mg/dL的LDL水平来证实所述治疗应答。将任何增加的控制表征为，在与胆固醇吸收抑制剂同时或先后施用胰高血糖素受体拮抗剂之后，维持LDL水平在施用胰高血糖素受体拮抗剂之前的水平的5-10%内，或在具体实施方案中低于以上范围。
胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物的预防剂量或治疗剂量当然随要治疗的病症的性质或严重程度、选择的特定化合物和它的施用途径而变化。它也可以随个别患者的年龄、重量和应答而变化。一般而言，单个化合物的每日剂量范围位于约0.001 mg至约100 mg/千克的范围内，在其它实施方案中，在约0.01 mg至约50 mg/千克的范围内，且在其它实施方案中，在0.1-10 mg/千克的范围内，呈单一剂量或分份剂量。在某些情况下，可能必须使用在这些范围之外的剂量。治疗有效量或治疗剂量或预防剂量或在本申请通篇中出现的表示要使用的化合物的量的类似含义的术语表示提供的剂量范围，这考虑在这些范围之外的任何必要变化。这些量可以由熟练的医师容易地确定。
用于成年人的各种胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物的代表性剂量的范围是约0.1 mg至约1.0 g/天，优选约1 mg至约500 mg，呈单一剂量或分份剂量。每天的合适剂量的例子包括0.1 mg、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、500 mg、1000 mg和类似的这样的剂量。
在特定实施方案中，本发明涉及本文中的方法和组合物，其中胰高血糖素受体拮抗剂的剂量位于约0.001 mg至约100 mg/千克的范围内，在其它实施方案中，在约0.01 mg至约50 mg/千克的范围内，且在其它实施方案中，在0.1-10 mg/千克的范围内，呈单一剂量或分份剂量。在特定实施方案中，所述剂量是在0.1 mg/千克至5 mg/千克的范围内。在特定实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂的剂量低于0.1 mg/千克。在特定实施方案中，本发明涉及本文中的方法和组合物，其中胰高血糖素受体拮抗剂的剂量是在10-120 mg/天范围内的任何量。在具体实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂的剂量是10、20 mg、40 mg、60 mg、80、100 mg或120 mg/天。在具体的个别实施方案中，所述剂量是10 mg、20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg或120 mg/天，且所述胰高血糖素受体拮抗剂是化合物D。在具体实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂的剂量是在1-100 mg/天范围内的任何量。在更具体的实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂的剂量是在6-50 mg/天范围内的任何量。在具体实施方案中，所述剂量是在6-50 mg/天范围内的任何量，且所述胰高血糖素受体拮抗剂是化合物E。
在特定实施方案中，本发明涉及本文中的方法和组合物，其中胆固醇吸收抑制剂的剂量是10 mg。
在特定实施方案中，本发明涉及本文中的方法和组合物，其中(a)胰高血糖素受体拮抗剂的剂量是(i)在0.1 mg/千克至2 mg/千克的范围内；(ii)低于0.1 mg/千克，(iii)在10-120 mg/天的范围内，(iv) 10 mg/天，(v) 20 mg/天，(vi) 40 mg/天，(vii) 60 mg/天，(viii) 80 mg/天，(ix) 100 mg/天，(x) 120 mg/天，(xi)在1-100 mg/天的范围内和/或(xii)在6-50 mg/天的范围内；和(b)胆固醇吸收抑制剂的剂量是10 mg。
当采用静脉内施用时，代表性的剂量范围是约0.001 mg至约100 mg (优选从0.01 mg至约10 mg)/千克体重/天的每种胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物，且在特定实施方案中，是约0.1 mg至约10 mg化合物/千克体重/天。
胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物与一种或多种药学上可接受的载体一起使用。在特定实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物具有不同的药学上可接受的载体。在具体实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物具有相同的药学上可接受的载体。在本文中使用的药物组合物包含胰高血糖素受体拮抗剂、胆固醇吸收抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。术语“组合物”包括这样的产品：其包含活性成分和惰性成分(一种或多种)，组成所述载体的任何药学上可接受的赋形剂，以及从任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集、或者从一种或更多种所述成分的解离，或者从所述成分之间的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产品。所述组合物包含治疗有效量的胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物。
可以采用任何合适的施用途径来给哺乳动物、特别是人类提供有效剂量的各种胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物。可以使用例如口服、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻途径等。剂型的例子包括片剂、糖锭、分散体、混悬液、溶液、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等，优选口服片剂。
在制备口服组合物时，可以使用任何常见的药学介质，例如，水、二醇类、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等（在口服液体例如混悬液、酏剂和溶液的情况下）；或可以使用载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等（在口服固体例如散剂、胶囊剂和片剂的情况下）。优选固体口服制剂。因为它们易于施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式。如果需要的话，可以利用标准的水性或非水性技术包被片剂。
除了以上给出的常见剂型之外，式I的化合物还可以通过控释方式和/或递送装置来施用，诸如在美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中描述的那些。
适合于口服施用的本发明的药物组合物可以呈现为分离的单元诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分，呈现为粉末或颗粒剂或者为在水性液体、非水性液体中的溶液或混悬液，水包油乳剂或油包水液体乳剂。这样的组合物可以通过任何可接受的制药工艺制备。所有这样的方法包括将活性成分(胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物)与载体组分组合的步骤。一般而言，如下制备所述组合物：将活性成分与液体或精细粉碎的固体载体组分均匀地且亲密地混合，然后，如果必要的话，将掺合物制成希望的产品形式。例如，片剂可以通过压制或模塑来制备。通过压制含有任选地与一种或多种赋形剂（例如，粘合剂、润滑剂、稀释剂、表面活性剂和分散剂）混合的活性物的自由流动的粉末或颗粒，可以制备压制的片剂。模塑片剂可以通过模塑用惰性液体润湿的粉状化合物的混合物来制造。理想地，每个片剂可以含有例如约0.1 mg至约l.0 g活性成分，且每个扁囊剂或胶囊剂含有约0.1 mg至约500 mg活性成分。
通过常用的途径和量，可以彼此同时或依次施用胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物。当同时使用所述化合物时，含有胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物的组合药物组合物形成其一个实施方案。在这样的一个实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂存在于单个剂型中。在其具体实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂是在双层片剂中。
可替换地，胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂各自存在于用于同时或先后施用的单独剂型中。在具体实施方案中，胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物的施用之间的时间段是在0分钟至12小时的范围内。同时或依次施用可以是每种化合物或组合每天1次、2次、3次或4次。
胰高血糖素受体拮抗剂和胆固醇吸收抑制剂化合物的重量比可以在宽限度内变化，且取决于每种活性成分的有效剂量。通常，将使用每一种的治疗有效剂量。因而，例如，当将胰高血糖素受体拮抗剂与胆固醇吸收抑制剂组合时，胰高血糖素受体拮抗剂与胆固醇吸收抑制剂的重量比通常是在约1000:1至约1:1000的范围内，优选约200:1至约1:200。
药物组合物（其呈现为单个或多个剂型，优选地作为部件套件）可用在联合治疗中，以灵活地适应患者的个别治疗需要。
在具体实施方案中，部件套件包括：
(a) 第一容器，其含有包含胰高血糖素受体拮抗剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型，和
(b) 第二容器，其含有包含胆固醇吸收抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型。
本发明的另一个方面是制成品，其包含根据本发明呈现为单独剂型的药物组合物和包含所述单独剂型要同时或依次施用的指令的标签或包装说明书。
本发明的另一个方面是制成品，其包含含有根据本发明的胰高血糖素受体拮抗剂的药物和包含所述药物可以或要与含有根据本发明的胆固醇吸收抑制剂的药物同时或依次施用的指令的标签或包装说明书。
本发明的另一个方面是制成品，其包含含有根据本发明的胆固醇吸收抑制剂的药物和包含所述药物可以或要与含有根据本发明的胰高血糖素受体拮抗剂的药物同时或依次施用的指令的标签或包装说明书。
本领域中熟知化合物的合成以及包含它们的药物组合物的开发和制备。
下述实施例是示例性的，并提供以便可能更充分地理解本发明。它们不应解释为以任何方式限制本发明。下述缩写可以用在实施例中：B.I.D. (bid或BID)是每天两次(或2次)；D2O是氧化氘或重水；GRA是胰高血糖素受体拮抗剂；h是小时；i.p. 是腹膜内；i.v. 是静脉内；LDL-c是低密度脂蛋白胆固醇；MC是甲基纤维素；min是分钟；mpk是mg/kg；p.o.是口服(经嘴)；PK是药代动力学性能；QD是每天一次(或1次)；且WT是野生型。
实施例1
使用GRA的亚慢性治疗增加HGCGR小鼠中的血浆总胆固醇和植物甾醇
方法
用媒介物和30 mpk（每天1次）的GRA化合物A、B和C治疗维持在正常食物饮食的约12周龄的雄性hGCGR小鼠(Transgenic Research, 8:295-302, 1999) 5天(n = 8)。在第1天，给小鼠施用化合物，继之以胰高血糖素诱导的葡萄糖耐量试验。在第5天，在上午7:30将小鼠禁食。在上午约9:00给药后，在给药后2小时用血糖测计仪测量血糖；参见图1。在给药后6小时，收集尾巴血液用于PK测量。将小鼠用CO2安乐死，并通过心脏穿刺收集血液。用冷冻夹将肝脏在液氮中快速冷冻，并在-80℃保存。通过将血液在8000 rpm离心5 min，分离血浆。通过生化测定(Wako Chemicals Inc.)，测量总胆固醇的血浆水平。通过LC/MS，测量7-烯胆烷醇和植物甾醇的血浆水平。为了确定胆固醇合成，在小鼠分解（takedown）之前24 h以20 ml/kg腹膜内施用D2O。针对胆固醇合成，通过GC/MS测定血浆水和血浆胆固醇中的D2水平。星号表示治疗组和媒介物组之间的统计显著性。
通过ANOVA，* p < 0.05，** p < 0.01，和*** p < 0.001。
结果
用化合物亚慢性治疗以后，GRA化合物A、B和C在hGCGR小鼠中诱导血浆总胆固醇；参见图2。另外，化合物A、B和C显著诱导植物甾醇菜油甾醇和谷甾醇的血浆水平；参见图3A-B。相反，没有观察到化合物A对7-烯胆烷醇的血浆水平或胆固醇合成的显著影响，而观察到化合物B和C的增加趋势；参见图4A-C。
实施例2
GRA在人和hGCGR小鼠中诱导的总胆固醇和LDL-c的类似增加
在GRA化合物D的人2b期研究中，化合物D在12周试验中剂量依赖性地增加总胆固醇和LCL-c的血浆水平。治疗组显示在图5中，且从左至右是：(i)安慰剂，(ii) 1 g BID二甲双胍，(iii) 20 mg化合物D，(iv) 40 mg化合物D，(v) 60 mg化合物D和(vi) 80 mg化合物D。如在图5中所示，总胆固醇和LDL-c的变化百分比彼此跟踪。在用媒介物、化合物A (化合物D的替代物)或化合物T (Genes and Development, 14:2831-2838, 2000，用作阳性对照的LXR激动剂)治疗的hGCGR小鼠中，与媒介物相比，化合物A和化合物T显著增加总胆固醇和LDL-c的血浆水平；参见图6。重要的是，注意到，小鼠和人的脂蛋白特性是根本不同的。在小鼠中，主要脂蛋白是在HDL中，而在人类中，主要脂蛋白是在LDL-c中。在临床前研究中，使用hGCGR小鼠作为体内研究的模型。使用总胆固醇的血浆水平作为更可靠的参数来指示GRA对胆固醇代谢的影响。
实施例3
不同GRA对HGCGR小鼠的血浆植物甾醇的平行对比
方法
使用与前述相同的方案进行该研究。简而言之，用媒介物和GRA化合物（化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物G和化合物H）治疗约12周龄的雄性hGCGR小鼠。以30 mpk（每天1次）施用所有化合物5天。通过使用与前述相同的测定，测量血浆总胆固醇、植物甾醇、胆固醇吸收和胆固醇合成。
结果
亚慢性治疗以后，所有GRA化合物（化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物G和化合物H）表现出hGCGR小鼠中的血浆植物甾醇的增加或增加趋势；参见图7A-C。不同于人类，啮齿类动物能够严谨地维持它们的总胆固醇和植物甾醇的血浆水平。在所有条件下，难以在小鼠中形成植物甾醇血症。小鼠中植物甾醇的相对较小的增加可以翻译成在人类中的急剧增加。
实施例4
HGCGR小鼠中的血浆植物甾醇和胆固醇吸收的关联——胆固醇吸收的双示踪剂研究
方法
将维持在正常食物饮食或高胆固醇饮食的约12周龄的雄性hGCGR小鼠(n=8/组)用媒介物和30 mpk（每天1次）的GRA化合物A治疗9天。收集治疗之前24小时和治疗之后3天的粪便用于粪便胆固醇表征。在第4天，给小鼠施用媒介物(0.5%MC, BID)或化合物A，随后施用15 mpk的D6-胆固醇（通过p.o.）和15 mpk的13C-胆固醇（通过i.v.）。在注射后4、24、48、72和96 h，通过尾巴放血来收集血液。对于胆固醇合成，在第7天腹膜内施用20 ml/kg的D2O。在第8天，收集尾巴血液用于PK，并分解小鼠用于血液和肝收集。通过在8000 rpm离心5 min，从血液分离血浆，并进行关于胆固醇合成和吸收的GC/MS测定。将粪便送至Taconic进行粪便胆固醇测定。星号表示治疗组和媒介物组之间的统计显著性。通过ANOVA，* p < 0.05，** p < 0.01，和*** p < 0.001。
结果
通过使用多种示踪剂，进行亚慢性研究来确定化合物A对hGCGR小鼠中的胆固醇合成、吸收和排泄的影响。双示踪剂研究证实，化合物A显著增加血浆总胆固醇和胆固醇吸收；参见图8A和8C。没有观察到胆固醇合成的变化；参见图8B。该结果证实了化合物A对总胆固醇和胆固醇吸收的影响，如上面的血浆植物甾醇的测量所指示的。
实施例5
GRA诱导的胆固醇吸收与GCGR的阻断有关
方法
用媒介物或3和10 mpk的GRA化合物D治疗处于正常食物饮食的雄性野生型和hGCGR小鼠。在第1天，给小鼠施用媒介物或化合物D，继之以胰高血糖素诱导的葡萄糖耐量试验。在第5天，在上午7:30将小鼠禁食。在上午约9:00给药后，在给药后2小时用血糖测计仪测量血糖。在给药后6小时，收集尾巴血液用于PK测量。将小鼠用CO2安乐死，并通过心脏穿刺收集血液。用冷冻夹将肝脏在液氮中快速冷冻，并在-80℃保存。通过将血液在8000 rpm离心5 min，分离血浆。通过酶促比色测量方法(Wako Chemicals Inc.)，测量总胆固醇的血浆水平。通过LC/MS，测量7-烯胆烷醇和植物甾醇的血浆水平。
结果
相对于啮齿动物GCGR而言，GRA优选地阻断人GCGR。在化合物D对野生型小鼠相对于hGCGR小鼠中的胆固醇吸收的平行对比的该亚慢性研究中，化合物D在hGCGR小鼠中抑制胰高血糖素诱导的葡萄糖迁移，但是在野生型小鼠中没有，从而指示hGCGR小鼠中的GCGR的有效阻断，但是在野生型小鼠中没有；参见图9A-B。仅仅在hGCGR小鼠中观察到用GCGR的阻断跟踪的血浆植物甾醇的变化（即植物甾醇的诱导），但是在野生型小鼠中没有；参见图10A-B。该结果提示，GRA诱导的胆固醇吸收与GCGR的阻断有关，这与化合物E的2a期临床研究的结果相一致。
实施例6
GRA化合物D在II型糖尿病患者中诱导血浆植物甾醇
方法
得到GRA化合物D 2b期试验的人血清样品，用于胆固醇吸收的血浆生物标志物的事后分析。将II型糖尿病患者用安慰剂和20、40、60和80 mg的化合物D治疗12周，随后清除3周。通过LC/MS，分析安慰剂(n = 8)、60 mg的化合物D (n = 46)和80 mg的化合物D (n = 16)治疗组的血浆菜油甾醇和谷甾醇。星号表示在治疗后12周的参数相对于基线的变化百分比的统计显著性。通过ANOVA，* p < 0.05，** p < 0.01，和*** p < 0.001。
结果
已经将血浆植物甾醇用作人类中的胆固醇吸收的生物标志物。已经证实，依折麦布会在人试验中显著降低植物甾醇的血浆水平。在本文中，化合物D在II型糖尿病患者中剂量依赖性地增加总胆固醇和LDL-c的血浆水平；参见图11A。它表现出菜油甾醇和谷甾醇的血浆水平的类似增加，从而指示在人类中的胆固醇吸收的诱导；参见图11B-C。该发现与跨物种（从小鼠到人类）的胆固醇吸收的可译性（这已经在依折麦布的发现中证实）相一致。
实施例7
在化合物D的2B期试验中II型糖尿病患者中的平均LDL-C水平的正常范围
方法
在化合物D的2b期试验研究中，安慰剂组、20、40、60、80 mg的化合物D组和2 g的二甲双胍组中的LDL-c的平均血浆水平在基线时分别是112.3、117.7、117.3、110.0、111.9和113.8 mg/dl。根据美国心脏协会（American Heart Association）和梅奥诊所（Mayo Clinic）的指南，大多数患者的LDL-c的血浆水平是在正常范围(≤130 mg/dl)内。12-周治疗以后，LDL-c的平均血浆水平分别是105.4、117.7、123.2、119.7、126.6和111.1 mg/dl。
下表解释了在化合物D的2b期试验中患者的LDL-c的血浆水平。将具有140-240 mg/dl的禁食葡萄糖水平的II型糖尿病患者募集至化合物D的2b期试验。在任何先前抗高血糖剂的6周清除以后，用安慰剂、每天1次的20、40、60和80 mg的化合物D和每天2次的1 g的二甲双胍治疗患者12周。以粗体显示的值是在第-1天和第12周的患者的百分比，其小于或等于在130、110、100和70 mg/dl的指定截止值。
结果
募集用于化合物D的2b期试验的患者的LDL-c的平均血浆水平在治疗之前是110 - 117.7 mg/dl，在治疗之后是105.4 - 126.6 mg/dl；参见图12A-B。根据得自美国心脏协会（American Heart Association）和梅奥诊所（Mayo Clinic）的LDL-c的指南，130 mg/dl的LDL-c是正常或接近正常LDL-c的定义的截止值。这些患者的LDL-c的平均水平是在LDL-c的边缘高水平(130 mg/dl)以下。在每组试验中，LDL-c的水平呈正态分布，如分布频率所指示的；参见图13A-B。
通过将截止值设定在130、110、100和70 mg/dl进行的进一步患者分析证实，在所有组中，化合物D试验的大多数患者在治疗之前和12周治疗之后是在130 mg/dl以下。所有为该试验募集的患者被诊断为具有II型糖尿病的高血糖，但是，大多数患者具有正常的或接近正常的血浆LDL-c，且因而不适合作为高胆固醇血患者。与安慰剂和二甲双胍相比，化合物D在12-周治疗以后剂量依赖性地增加LDL-c，尽管所述增加相对较小(与安慰剂-3.1%和二甲双胍2.2%相比，从在20 mg的7.2%增加至在80 mg的16.7%)。通过所述的共同施用胆固醇吸收抑制剂如Zetia?的方法来预防GRA的任何脂质副作用，应当长期有益于心血管并发症。
实施例8
在化合物D试验中基线LDL-C和LDL-C的变化百分比之间的负相关
将LDL-c的基线血浆水平(第-1天)相对于在第12周的LDL-c从基线的变化百分比绘图。如在图14A-D中所示，对于所有剂量的化合物D，所述2个参数之间存在负相关。在化合物D的慢性治疗以后，具有相对较低的LDL-c血浆水平的患者更可能更易于增加LDL-c。相反，具有相对较高LDL-c的患者在化合物D的12周治疗以后表现出较少或没有表现出LDL-c的增加。该观察结果指示，将胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）与胰高血糖素受体拮抗剂（如化合物D）组合，对于具有正常LDL-c血浆水平的患者而言是更适当的。
实施例9
GRA与依折麦布的联合治疗会预防HGCGR小鼠中的GRA诱导的高胆固醇血症
方法
在该工作部分中采用类似的方案，但是将依折麦布加入组合治疗组中。简而言之，用媒介物、10 mpk的依折麦布、30 mpk的化合物A、30 mpk的化合物D、30 mpk的化合物E、30 mpk的化合物A + 10 mpk的依折麦布、30 mpk的化合物D + 10 mpk的依折麦布、30 mpk的化合物E + 10 mpk的依折麦布治疗约12周龄的雄性hGCGR小鼠。使用与前述相同的测定，定量血浆总胆固醇、植物甾醇、胆固醇吸收和胆固醇合成。
结果
亚慢性治疗以后，胰高血糖素受体拮抗剂化合物A、D和E显著地增加或倾向于增加hGCGR小鼠中的血浆总胆固醇和胆固醇吸收；参见图15A-B (对于化合物A)和图16A-B (对于化合物D和E)。与依折麦布组合会预防由GRA造成的总胆固醇和胆固醇吸收的诱导。该工作部分指示GRA和胆固醇吸收抑制剂（诸如依折麦布）的联合治疗避免任何脂质副作用的可行性。
实施例10
他汀类药物治疗不会预防GRA化合物D诱导的LDL-C的升高
在46位在2b期试验中接受60 mg的化合物D的患者中，14位患者在12周试验中接受他汀类药物。尽管在大多数患者中的血糖水平存在显著下降，在葡萄糖和LDL-c的变化百分比之间没有观察到关联(尽管存在他汀类药物)；参见图17。更重要的是，14位在试验过程中接受他汀类药物治疗的患者中的9位表现出LDL-c的升高。该结果指示，将胰高血糖素受体拮抗剂(如化合物D)与他汀类药物组合可能不会纠正在大多数II型糖尿病患者中的任何有关脂质增加。
已经详细描述了本发明的某些实施方案；但是，预见到众多其它实施方案落入本发明内。因而，权利要求不限于本文描述的具体实施方案。在本文中引用的所有专利、专利申请和出版物特此通过引用以其整体并入。

Claims (11)

1. 一种治疗哺乳动物对象中的糖尿病的方法，所述方法包括，给所述哺乳动物对象施用：
(a)胰高血糖素受体拮抗剂，和
(b)胆固醇吸收抑制剂；
其中所述哺乳动物对象具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平。
2. 一种减轻哺乳动物对象中的高血糖症的方法，所述方法包括，给所述哺乳动物对象施用：
(a)胰高血糖素受体拮抗剂，和
(b)胆固醇吸收抑制剂；
其中所述哺乳动物对象具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平。
3. 权利要求1-2的任何方法，其中所述对象具有小于100 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平。
4. 权利要求1-3的任何方法，其中所述胰高血糖素受体拮抗剂化合物和所述胆固醇吸收抑制剂化合物存在于单一剂型中。
5. 权利要求4所述的方法，其中所述胰高血糖素受体拮抗剂化合物和所述胆固醇吸收抑制剂化合物是在双层片剂中。
6. 权利要求1-3的任何方法，其中所述胰高血糖素受体拮抗剂化合物和所述胆固醇吸收抑制剂化合物各自存在于用于同时或先后施用的单独剂型中。
7. 用于治疗II型糖尿病的权利要求1-6的任何方法。
8. 权利要求1-7的任何方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂化合物是：
；
或其药学上可接受的盐。
9. 权利要求1-8的任何方法，其中所述胰高血糖素受体拮抗剂化合物是选自以下化合物列表的化合物：
或其药学上可接受的盐。
10. 用于治疗具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的哺乳动物对象中的糖尿病的组合，其包含：
(a)胰高血糖素受体拮抗剂，和
(b)胆固醇吸收抑制剂。
11. 包含以下试剂的组合用于制备药物的用途：
(a)胰高血糖素受体拮抗剂，和
(b)胆固醇吸收抑制剂；
所述药物用于治疗具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的哺乳动物对象中的糖尿病。
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