TW201427658A - 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示一種升糖素受體拮抗劑與膽固醇吸收抑制劑之組合於治療糖尿病及有關病症的用途。
Description
糖尿病係指一種源於多種致病性因素且以空腹或餐後狀態下之高血漿葡萄糖濃度(高血糖)為特徵的疾病過程。高血漿葡萄糖濃度可導致各種症狀,包括視力障礙(模糊)、過度口渴、疲勞、飢餓、尿頻及體重減輕。若未治療,則高血糖可導致嚴重的視力問題、腳部及皮膚之潰瘍及感染、神經損傷及心血管併發症。
已顯示升糖素濃度之絕對或相對升高會在一些罹患1型或2型糖尿病之患者中促進高血糖狀態。升糖素為一種與胰島素協調作用以介導血液中葡萄糖含量之穩態調控的重要激素。升糖素主要在血糖濃度下降時藉由刺激某些細胞(在該等中,重要的為肝細胞)以釋放葡萄糖而起作用。升糖素之作用與胰島素之作用相反,每當血液葡萄糖濃度上升時,胰島素會刺激細胞吸收並儲存葡萄糖。升糖素藉由結合並激活其受體而發揮其作用。在健康對照動物以及在1型及2型糖尿病之動物模式中,利用選擇性及特異性抗體中和循環升糖素效應已導致血糖濃度降低。具有升糖素受體之同合型缺失的小鼠顯示高葡萄糖耐受性。使用反義寡核苷酸抑制升糖素受體之表現亦緩解db/db小鼠之糖尿病症候群。此等研究表明:升糖素抑制或拮抗升糖素作用之作用可
係糖尿病患者之高血糖之常規治療的有用輔助手段。可藉由提供拮抗劑或反向激動劑(例如抑制或預防組成性、或升糖素誘導、升糖素受體介導的反應的物質)抑制升糖素之作用。
儘管糖尿病患者經常表現具有高LDL膽固醇濃度及低HDL膽固醇濃度的不良血脂分佈,然而顯著數量的糖尿病及糖尿病前期患者不具有此等心血管風險因素。一個重要目標在於理解並確保可能未表現該等典型心血管疾病風險因素之此類患者群中之糖尿病的有效且適當的治療。
本發明係關於一種藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑而治療LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL之個體之糖尿病或降低其高血糖的方法。
圖1說明在利用媒劑或30 mpk GRA化合物A、B或C QD達5天(n=8)之亞慢性治療之後的hGCGR小鼠中的血漿葡萄糖。
圖2說明在利用媒劑或30 mpk GRA化合物A、B或C QD達5天(n=8)之亞慢性治療之後的hGCGR小鼠中的血漿總膽固醇。
圖3A-B說明在利用媒劑或30 mpk GRA化合物A、B或C QD達5天(n=8)之亞慢性治療之後的植物甾醇類(菜油固醇(圖3A)及麥固醇(圖3B))的血漿濃度。
圖4A-C說明在利用媒劑或30 mpk GRA化合物A、B或C QD達5天(n=8)之亞慢性治療之後的膽固醇(圖4A)合成及7-烯膽固醇(圖4B)的血漿濃度以及7-烯膽固醇與膽固醇之比(圖4C)。
圖5說明在GRA化合物D之人類第2b階段研究中之總膽固醇及LDL-c的血漿濃度。縱軸顯示分別針對安慰劑、二甲雙胍及20mg、40mg、60mg及80mg劑量之化合物D之統計LS(最小平方)平均值變
化%。
圖6說明在利用GRA化合物A及陽性對照LXR激動劑治療5天之後的hGCGR小鼠的總膽固醇及LDL-c的血漿濃度。
圖7A-C說明在利用媒劑及GRA化合物-化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物G及化合物H之亞慢性治療之後的hGCGR小鼠的個別植物甾醇類(菜油固醇(圖7A)及麥固醇(圖7B))及其組合(圖7C)的血漿濃度。
圖8A-C說明對雄性hGCGR小鼠投予GRA化合物A後的血漿總膽固醇(圖8A)、膽固醇合成(圖8B)及膽固醇吸收(圖8C)。
圖9A-B說明升糖素受體拮抗劑化合物在野生型(「WT」)小鼠(圖9A)及hGCGR小鼠(圖9B)中對升糖素誘導之葡萄糖耐受性測試(「GTT」)的效應。
圖10A-B說明升糖素受體拮抗劑化合物對血漿植物甾醇類(菜油固醇(圖10A)及麥固醇(圖10B))的效應。
圖11A-C說明在經GRA化合物D治療之2型糖尿病患者中的總膽固醇(圖11A)及植物甾醇類(菜油固醇(圖11B)及麥固醇(圖11C))的血漿濃度的變化%。
圖12A-B說明經安慰劑、GRA化合物D或二甲雙胍治療之2型糖尿病患者在第1天(圖12A)及第12週(圖12B)之LDL-c的血漿濃度。
圖13A-B說明經安慰劑、GRA化合物D或二甲雙胍治療之2型糖尿病患者在第1天(圖13A)及第12週(圖13B)之LDL-c分佈頻率的濃度。
圖14A-D說明繪製的患者中之LDL-c之基線血漿濃度(第1天)與在利用GRA化合物D治療後第12週之LDL-c自基線的變化%的圖。化合物D的投予量為20mg(n=43;圖14A)、40mg(n=42;圖14B)、60mg(n=46;圖14C)及80mg(n=42;圖14D)。
圖15A-B說明經利用媒劑、GRA化合物A(30 mpk)、愛西提米
(ezetimibe)(10 mpk),或化合物A(30 mpk)+愛西提米(10 mpk)QD達9天之亞慢性治療之後的hGCGR小鼠中的總血漿膽固醇(圖15A)及膽固醇吸收(圖15B)。
圖16A-B說明經利用媒劑、GRA化合物D(30 mpk)、化合物E(30 mpk)、化合物D(30 mpk)+愛西提米(10 mpk),或化合物E(30 mpk)+愛西提米(10 mpk)QD達9天之亞慢性治療之後的hGCGR小鼠中的總血漿膽固醇(圖16A)及膽固醇吸收(圖16B)。
圖17說明儘管在利用化合物D治療的患者中存在斯他汀(statin),但觀察到葡萄糖變化%與LDL-c變化%之間缺乏相關性(↑指示存在斯他汀)。此外,在試驗期間進行斯他汀治療的14名患者中,9名顯示LDL-c之升高。
本發明係關於一種藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑而治療LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL之所需個體的糖尿病或降低其高血糖的方法。
本發明另外係關於一種治療LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的所需個體中的下列病症中之一或多者的方法:(1)高血糖,(2)低葡萄糖耐受性,(3)胰島素抵抗,(4)視網膜病,(5)腎病,(6)神經性病變,(7)症候群X及(8)涉及胰島素抵抗環節之其他病症及失調症;該方法包括對LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的個體投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑。罹患以上一或多種病症以及糖尿病或糖尿病前期的個體視為所需個體。
本發明另外係關於一種預防LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的所需個體中的下列病症中之一或多者之方法:(1)脂類失調,(2)血脂異常,(3)高血脂,(4)高三酸甘油脂血症,(5)高膽固醇血症,(6)低HDL濃度,(7)高LDL濃度,(8)動脈粥樣硬化及其後遺症及(9)血管再
狹窄;該方法包括對LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的個體投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑。罹患糖尿病或糖尿病前期的個體視為所需個體。
在本發明之方法及組合物之特定實施例中,該個體具有小於120mg/dL、小於110mg/dL、小於100mg/dL或小於75mg/dL的LDL膽固醇血漿濃度。
在本發明之方法及組合物之特定實施例中,該個體進一步未由斯他汀治療。
如文中所用,「治療糖尿病」及其替代形式(例如「糖尿病之治療」)意指治療個體中之表現糖尿病之病症,或解決該個體中之糖尿病之症狀。在本申請案全文中,術語患者、個人及個體將互換使用且意指同一事物一接受文中所述之組合的個人。
如Standards of Medical Care in Diabetes,2012,2012 Diabetes Care 35(Supp.1):S11-S63中所述,「糖尿病」包括四種臨床類別:(1)由β細胞損傷導致之1型糖尿病;(2)由進展性胰島素分泌缺陷導致的2型糖尿病;(3)其他特定類型的糖尿病;及(4)妊娠糖尿病(「GDM」)。本發明明確涵蓋個別地治療此等病症中之各者且罹患此等病症中之任何一者的個人視為需要治療糖尿病的個體。糖尿病個人的一般特徵在於具有下列病症中之一者、兩者或多者:(a)大於或等於126mg/dL之空腹血漿葡萄糖;(b)在75公克口服葡萄糖耐受性測試(「OGTT」;參見American Diabetes Association,2012(Suppl.1):S64-S71)中,大於或等於200mg/dL之2小時血漿葡萄糖;或(c)大於或等於6.5%之HbA1c。熟習此項技術者容易知曉及理解此等特徵;參見Standards of Medical Care in Diabetes(同前)。HbA1c或A1c(文中互換使用)係指一種用作血液葡萄糖濃度之替代標記物的糖化或醣基化血色素的形式。
為診斷GDM,對先前未診斷為顯性糖尿病之婦女在妊娠24-48週
時進行75-g OGTT,其中在空腹、1小時及2小時下進行血漿葡萄糖測量;參見Standards of Medical Care in Diabetes(同前)。罹患GDM的個人的一般特徵在於具有一種、兩種或多種下列病症:(a)大於或等於92mg/dL之空腹血漿葡萄糖;(b)在75公克OGTT中,大於或等於180mg/dL之1小時血漿葡萄糖;或(c)在75公克OGTT(同前)中,大於或等於153mg/dL之2小時血漿葡萄糖。
文中所考慮之糖尿病患者之治療應降低下列中之一或多者:(i)空腹血漿葡萄糖、(ii)餐後葡萄糖及(iii)HbA1c,因此緩解糖尿病病症並用於預防急性併發症及減少長期併發症的風險。例如,如Standards of Medical Care in Diabetes(同前)中所指出,已顯示將糖尿病患者之A1c降低至低於或約7%會「減少糖尿病之微血管併發症,且若在診斷糖尿病之後立即實施,則與微血管疾病之長期的減少有關。」根據特定患者及其病症,個別目標可更嚴格(例如,小於6.5%)或更寬鬆(例如,小於8%)。其將視醫師的診斷及治療計劃而定。在本發明之特定實施例中,治療導致A1c降低至少0.5%。在其他個別實施例中,治療導致A1c降低至少1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%,或更多。
如文中所使用,「降低高血糖」意指在患者中實現降低A1c。在特定實施例中,治療導致A1c降低至少0.1%。在其他個別實施例中,治療導致A1c降低至少0.5%、1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%,或更多。一般而言,A1c測量反映個體在過去3個月的平均血液葡萄糖濃度。A1c的1%變化相當於平均血液葡萄糖的約35mg/dL變化。自從1970年代後期已經可獲得用於測量A1c之商業方法且熟習此項技術者深知其在診斷糖尿病中的重要性;參見例如Standards of Medical Care in Diabetes(同前)。除有效地治療糖尿病患者之外,降低高血糖對於彼等處於發展糖尿病的高風險的個人(文中為糖尿病前期患者)可提供治療優勢。在一個實施例中,本發明係關於降低糖尿
病前期患者之高血糖。糖尿病前期個人之一般特徵在於具有下列病症中之一者、兩者或多者:(a)在100mg/dL至125mg/dL之範圍內之空腹血漿葡萄糖;(b)在75公克OGTT中,在140mg/dL至199mg/dL之範圍內之2小時血漿葡萄糖;或(c)在5.7%至6.4%之範圍內之HbA1c。罹患糖尿病或糖尿病前期之個人視為需要降低高血糖之治療的個體。
在本發明之特定實施例中,在投予升糖素受體拮抗劑與膽固醇吸收抑制劑之組合之前,測量膽固醇吸收濃度。用於測量膽固醇吸收的方法係此項技術中熟知;參見例如Wang及Carey,2003 J.Lipid Res.44:1042-1059;Howles,2010 Methods Mol Biol 602:157-179;Mackay & Jones,2011 Atherosclerosis 218(2):253-262;及Quintao等人,1971 J.Lip.Res.12:221-232。在特定實施例中,使用膽固醇吸收生物標記物測量膽固醇吸收濃度。在其特定實施例中,該膽固醇吸收生物標記物係麥固醇、菜油固醇或膽烷醇。
「升糖素受體拮抗劑」在文中定義為可結合至升糖素受體且由此拮抗藉由升糖素受體所介導之升糖素的活性的化合物。藉由拮抗升糖素在升糖素受體處之結合及活性而抑制升糖素之活性會降低糖生成作用及肝糖分解作用之速率,及血漿中之葡萄糖濃度。測定假定拮抗劑與升糖素受體之結合的方法係此項技術中已知及測定在升糖素受體處對升糖素活性的干擾的方法係可公開獲得;參見例如S.E.de Laszlo等人,1999 Bioorg.Med.Chem.Lett.9:641-646。本發明尤其係關於具有小分子化合物或(換言之)低分子量有機化合物作為其功能組分的升糖素受體拮抗劑。小分子一般小於800道爾頓。
在特定的個別實施例中之升糖素受體拮抗劑係選自以下專利公開揭示案中之一者:WO 07/47676;WO 06/86488;WO 05/123688;WO 05/121097;WO 06/14618;WO 08/42223;WO 08/98244;WO 2010/98948;US 20110306624;WO 2010/98994;WO 2010/88061;
WO 2010/71750;WO 2010/30722;WO 06/104826;WO 05/65680;WO 06/102067;WO 06/17055;WO 2011/07722;或WO 09/140342;然而絕不限於此。
在文中所述之本發明之特定實施例中,該升糖素受體拮抗劑化合物為下列化合物中之一者:
或其醫藥上可接受的鹽。
根據本發明,應理解:以上所列之升糖素受體拮抗劑之定義亦包含作為本文中之個別實施例之其醫藥上可接受的鹽以及其所有水合
物、溶劑化物及多晶型物。
「膽固醇吸收抑制劑」在文中定義為一種可預防或降低膽固醇自小腸吸收進入循環系統之化合物。膽固醇吸收抑制劑可有效地降低總膽固醇及LDL膽固醇之濃度。脂類的測量係此項技術中熟知,其包括利用膽固醇吸收抑制劑治療後,參見例如Dujovne等人,2002 Am.J.Cardiol.90(10):1092-1097。本發明尤其係關於具有小分子化合物或(換言之)低分子量有機化合物作為其功能組分的膽固醇吸收抑制劑。小分子一般小於800道爾頓。
在特定的個別實施例中之膽固醇吸收抑制劑係選自以下專利案或科學期刊公開揭示案中之一者:美國專利案RE 42,461;WO 07/59871;WO 07/47676;WO 06/86488;WO 05/123688;WO 05/121097;WO 06/14618;WO 08/42223;WO 08/98244;WO 2010/98948;US 20110306624;WO 2010/98994;WO 2010/88061;WO 2010/71750;WO 2010/30722;WO 06/104826;WO 05/65680;WO 06/102067;WO 06/17055;WO 2011/07722;WO 09/140342;或B.G.Salisbury等人,1995 Atherosclerosis 115:45-63及Burnett等人,1994 J.Med.Chem.137:733;然而絕不限於此。
在特定實施例中,該膽固醇吸收抑制劑為愛西提米:
或其醫藥上可接受的鹽。愛西提米尤其描述於美國專利案RE 42,461中。可藉由熟習此項技術者熟知的各種方法製備愛西提米(Zetia®),例如諸如揭示於美國專利號5,631,365、5,767,115、
5,846,966、6,207,822及PCT專利申請案WO 93/02048中的方法,該等案件各以引用之方式併入本文中。
在特定實施例中,該膽固醇吸收抑制劑為:
或其醫藥上可接受的鹽,其尤其描述於美國專利號6,982,251中。
在特定實施例中,該膽固醇吸收抑制劑為:
或其醫藥上可接受的鹽,其尤其描述於美國專利號5,756,470中。
在特定實施例中,該膽固醇吸收抑制劑(SCH-48461)為:
或其醫藥上可接受的鹽。SCH-48461尤其描述於B.G.Salisbury等人;1995 Atherosclerosis 115:45-63,Burnett等人;1994 J.Med.Chem.137:733;及Dujovne等人,2001 J.Clin.Pharmacol.41:70-78中。
根據本發明,應理解:以上所列之膽固醇吸收抑制劑之定義亦包含其醫藥上可接受的鹽以及其所有水合物、溶劑化物及多晶型物。
升糖素受體拮抗劑與膽固醇吸收抑制劑之組合可用於製造用於預防性或治療性治療哺乳動物中與高葡萄糖濃度有關的疾病狀態的藥物,該製造其包括組合該等化合物與醫藥上可接受的載劑以提供該藥物。
因此,本發明係關於一種組合,其包含:(a)升糖素受體拮抗劑,及(b)膽固醇吸收抑制劑;該組合用於治療LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的哺乳動物個體的糖尿病。本發明另外係關於一種包含:(a)升糖素受體拮抗劑及(b)膽固醇吸收抑制劑的組合於製造用於治療LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的哺乳動物個體的糖尿病的藥物的用途。
本發明源自申請者的發現:升糖素受體拮抗劑可有利地與膽固醇吸收抑制劑組合使用以治療尤其罹患正常至低LDL膽固醇濃度之個人的糖尿病或降低其高血糖。與單獨使用升糖素受體拮抗劑相比,該組合可顯著地改進此類特定患者群中之LDL膽固醇濃度之控制及任何後續的增加。該發現開啟了治療及預防2型糖尿病及相關疾病病症的新穎治療可能性。
在治療應用中,本發明考慮以治療上有效量投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑。「治療上有效量」為在個體或群體中產生治療反應或所需效應的劑量或含量。升糖素受體拮抗劑之治療反應或所需效應在文中定義為在經投予升糖素受體拮抗劑之個體中之A1c之降低。在特定實施例中,A1c降低至少0.1%或更多。在其他實施例中,治療導致A1c降低至少0.5%、1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%,或更多。膽固醇吸收抑制劑之治療反應或所需效應在文中定義為LDL膽固醇之降低或在結合服用升糖素受體拮抗劑下為LDL之增加的預防或控制。在特定實施例中,該治療反應係藉由LDL濃度自利用膽固醇吸收抑制劑治療之前之濃度的降低而證明。在特定實施例中,該降低係5%或更多。在特定實施例中,該降低個別係10%、15%、20%或更多。在特定實施例中,該治療反應係藉由在與膽固醇吸收抑制劑同時或按順序投予升糖素受體拮抗劑之後維持小於130mg/dL之基線LDL濃度而證明。在其他實施例中,該治療反應係藉由在與膽固醇吸收抑制劑同時或按順序投予升糖素受體拮抗劑之後實現或維持小於120mg/dL、小於110mg/dL、小於100mg/dL或小於75mg/dL之LDL濃度而證明。任何增加之控制的特徵在於:在與膽固醇吸收抑制劑同時或按順序投予升糖素受體拮抗劑之後,使LDL濃度維持在投予升糖素受體拮抗劑之前的濃度的5-10%之範圍內或在特定實施例中低於上述範圍。
升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物之預防性或治療性劑量當然將依待治療之病症之特性或嚴重性、所選定的特定化合物及其投予途徑而變化。其亦可根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。一般而言,該等個別化合物之每日劑量範圍位於約0.001mg至約100mg/kg之範圍內,在其他實施例中約0.01mg至約50mg/kg,及在其他實施例中0.1至10mg/kg,單一或分次給藥。在一些情形中,可視
需要使用該等限值之外的劑量。治療上有效量或治療性或預防性劑量或在本申請案全文中出現之表達所用化合物之含量的具有類似含義的術語係指提供的劑量範圍,並考慮該等範圍之外的任何必要的變化。技術醫師可輕易地確定此等含量。
用於成人的個別升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑的代表性劑量在約0.1mg至約1.0g/天之範圍內(較佳為約1mg至約500mg),單一或分次給藥。適宜的每日劑量的實例包括0.1mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、1000mg及類似的該等劑量。
在特定實施例中,本發明係關於文中之方法及組合物,其中升糖素受體拮抗劑的劑量在約0.001mg至約100mg/kg之範圍內,在其他實施例中約0.01mg至約50mg/kg,及在其他實施例中0.1至10mg/kg,單一或分次給藥。在特定實施例中,該劑量係在0.1mg/kg至5mg/kg之範圍內。在特定實施例中,該升糖素受體拮抗劑之劑量係低於0.1mg/kg。在特定實施例中,本發明係關於文中之方法及組合物,其中該升糖素受體拮抗劑的劑量為在10-120mg/天之範圍內的任何含量。在特定實施例中,升糖素受體拮抗劑之劑量為10、20mg、40mg、60mg、80、100mg或120mg/天。在特定的個別實施例中,該劑量為10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg或120mg/天且該升糖素受體拮抗劑為化合物D。在特定實施例中,升糖素受體拮抗劑之劑量為在1-100mg/天之範圍內的任何含量。在更特定的實施例中,升糖素受體拮抗劑之劑量為在6-50mg/天之範圍內的任何含量。在特定實施例中,該劑量為在6-50mg/天之範圍內的任何含量且該升糖素受體拮抗劑為化合物E。
在特定實施例中,本發明係關於文中之方法及組合物,其中膽固醇吸收抑制劑之劑量為10mg。
在特定實施例中,本發明係關於文中之方法及組合物,其中(a)升糖素受體拮抗劑的劑量為(i)在0.1mg/kg至2mg/kg之範圍內;(ii)低於0.1mg/kg,(iii)在10-120mg/天之範圍內,(iv)10mg/天,(v)20mg/天,(vi)40mg/天,(vii)60mg/天,(viii)80mg/天,(ix)100mg/天,(x)120mg/天,(xi)在1-100mg/天之範圍內及/或(xii)在6-50mg/天之範圍內;(b)膽固醇吸收抑制劑之劑量為10mg。
當使用靜脈內投予時,升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物中之各者之代表性劑量範圍為約0.001mg至約100mg(較佳為0.01mg至約10mg)/kg體重/天,及在特定實施例中為約0.1mg至約10mg化合物/kg體重/天。
該升糖素受體拮抗劑及該等膽固醇吸收抑制劑化合物係與一或多種醫藥上可接受的載劑一起使用。在特定實施例中,該升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物具有不同的醫藥上可接受的載劑。在特定實施例中,該升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物具有相同的醫藥上可接受的載劑。文中所用之醫藥組合物包括升糖素受體拮抗劑、膽固醇吸收抑制劑及至少一種醫藥上可接受的載劑。術語「組合物」涵蓋包含該(等)活性及惰性成分、構成該載劑之任何醫藥上可接受的賦形劑的產品,以及由該等成分中之任何兩者或多者之組合、錯合或聚集;該等成分中之一者或多者之分解或成分之間之其他類型的反應或相互作用而直接或間接產生的任何產品。該組合物包含治療上有效量之升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物。
可使用任何適宜的投予途徑對哺乳動物(尤其人類)提供有效劑量的個別升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物。例如,可使用口服、直腸、局部、腸道外、眼睛、肺、鼻等。劑型之實例包括錠劑、片劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、膏、軟膏、氣霧劑等,以口服錠劑較佳。
在製備口服組合物中,可使用任何常用的醫藥介質,如(例如)在口服液體(例如懸浮液、酏劑及溶液)的情形下,水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等;或在口服固體(例如粉末、膠囊及錠劑)的情形下,諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等載劑。以固體口服製劑較佳。因為錠劑及膠囊容易投予,因此其等代表最有利的口服劑量單位形式。若需要,可藉由標準水性或非水性技術塗覆錠劑。
除了上述常用劑型之外,亦可藉由控制釋放方法及/或遞送裝置(例如彼等描述於美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200及4,008,719中者)投予式I化合物。
適合口服之本發明的醫藥組合物可以離散型單元(例如各包含預定量的活性成分的膠囊、藥丸或錠劑);粉末或顆粒;或含於水性液體、非水性液體中之溶液或懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液的形式存在。可藉由任何可接受的醫藥方法製備該等組合物。所有該等方法包括將該等活性成分(升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物)與載劑組分組合的步驟。一般而言,該等組合物係藉由均勻地及精細地混合該等活性成分與液體或微細固體載劑組分,且隨後(若需要)將該摻合物製成所需產品形式而製備。例如,可藉由壓縮或模壓製備錠劑。可藉由壓縮包含視需要經一或多種賦形劑(例如,黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、界面活性劑及分散劑)混合的活性成分的自由流動粉末或顆粒而製備壓縮錠劑。可藉由模壓經惰性液體潤濕之化合物粉末的混合物而製造模壓錠劑。理想地,各錠劑可包含例如約0.1mg至約1.0g該活性成分及各藥丸或膠囊包含約0.1mg至約500mg該活性成分。
升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物可藉由某一途徑及某一常用含量以與另一者同時或按順序的方式投予。當同時使用該
等化合物時,包含升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑化合物之組合型醫藥組合物形成本文之一個實施例。在該實施例中,升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑係呈單一劑型存在。在其特定實施例中,升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑係呈雙層錠劑。
或者,升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑係各呈單獨劑型存在以供同時或按順序投予。在特定實施例中,介於升糖素受體拮抗劑與膽固醇吸收抑制劑化合物之投予之間的時間段在0分鐘至12小時的範圍內。該投予(同時或按順序)可為每日一次、兩次、三次或四次該化合物或組合。
升糖素受體拮抗劑與膽固醇吸收抑制劑化合物之重量比可在寬廣範圍內變化且取決於各活性成分的有效劑量。一般而言,將使用各者之治療上有效劑量。因此,例如,當將升糖素受體拮抗劑與膽固醇吸收抑制劑組合時,升糖素受體拮抗劑對膽固醇吸收抑制劑化合物之重量比一般將在約1000:1至約1:1000(較佳為約200:1至約1:200)之範圍內。
呈單獨或多種劑型(較佳呈成分套組)存在之醫藥組合物可用於組合療法以靈活地滿足患者之個別的治療需要。
在特定實施例中,一種成分套組包括:(a)第一包含物,其包含包括升糖素受體拮抗劑及至少一種醫藥上可接受的載劑的劑型,及(b)第二包含物,其包含包括膽固醇吸收抑制劑及至少一種醫藥上可接受的載劑的劑型。
本發明之另一態樣係一種製成品,其包含根據本發明之呈單獨劑型存在的醫藥組合物及包含同時或按順序投予該等單獨劑型的說明書的標籤或包裝插頁。
本發明之又一態樣係關於一種製成品,其包含含有升糖素受體
拮抗劑的本發明藥物及包含與含有膽固醇吸收抑制劑的本發明藥物同時或按順序投予該藥物的說明書的標籤或包裝插頁。
本發明之另一態樣係關於一種製成品,其包含含有膽固醇吸收抑制劑的本發明藥物及包含與含有升糖素受體拮抗劑的本發明藥物同時或按順序投予該藥物的說明書的標籤或包裝插頁。
該等化合物之合成及包含其之醫藥組合物的開發及製造係此項技術中熟知。
以下實例為說明性的且經提供使得可更充分地理解本發明。該等實例不應被理解為以任何方式限制本發明。以下簡寫可用於該等實例中:B.I.D.(bid或BID)為每日兩次(或2次);D2O為氧化氘或重水;GRA為升糖素受體拮抗劑;h為小時;i.p.為腹膜內;i.v.為靜脈內;LDL-c為低密度脂蛋白膽固醇;MC為甲基纖維素;min為分鐘;mpk為mg/kg;p.o.為口服(經口);PK為藥物動力學性質;QD為每日一次(或1次);及WT為野生型。
利用GRA之亞慢性治療增加HGCGR小鼠中之血漿總膽固醇及植物甾醇類
方法
利用媒劑及30 mpk GRA化合物A、B及C QD治療維持飼料飲食之~12週齡大的雄性hGCGR小鼠(Transgenic Research,8:295-302,1999)達5天(n=8)。在第1天,給小鼠投予該等化合物,然後進行升糖素誘導之葡萄糖耐受性測試。在第5天,使小鼠在上午7:30時空腹。在上午約9:00時投藥之後,利用血糖儀測量在投藥後2小時的血液葡萄糖;參見圖1。在投藥後6小時,收集尾部血液以供PK測量。利用CO2讓小鼠安樂死,及藉由心臟穿刺收集血液。利用凍結夾將肝臟快速冷凍於液氮中並儲存在-80℃下。藉由以8000rpm離心血液5分
鐘單離血漿。藉由生化分析(Wako Chemicals Inc.)測量總膽固醇之血漿濃度。藉由LC/MS測量7-烯膽固醇及植物甾醇類之血漿濃度。為測定膽固醇合成,在犧牲小鼠之前的24小時以20ml/kg i.p.投予D2O。就膽固醇合成而言,藉由GC/MS分析血漿水及血漿膽固醇中之D2的濃度。星號表示介於治療及媒劑組之間的統計顯著性。
藉由ANOVA,* p<0.05,** p<0.01,及*** p<0.001。
結果
GRA化合物A、B及C誘導經利用該等化合物之亞慢性治療之後的hGCGR小鼠中的血漿總膽固醇;參見圖2。此外,植物甾醇類(菜油固醇及麥固醇)之血漿濃度均受化合物A、B及C顯著誘導;參見圖3A-B。相比之下,對於化合物A,未觀察到7-烯膽固醇或膽固醇合成的血漿濃度的顯著效應,而對於化合物B及C,觀察到增加的趨勢;參考圖4A-C。
藉由GRA在人類及HGCGR小鼠中誘導之總膽固醇及LDL-C的類似增加
在GRA化合物D之人類第2b階段研究中,總膽固醇及LCL-c之血漿濃度在12週試驗期間受化合物D係以劑量依賴性方式增加。圖5顯示治療組及從左至右為:(i)安慰劑,(ii)1g BID二甲雙胍,(iii)20mg化合物D,(iv)40mg化合物D,(v)60mg化合物D及(vi)80mg化合物D。如圖5中所示,總膽固醇及LDL-c之變化%彼此追隨。在利用媒劑、化合物A(化合物D之替代物)或化合物T(Genes and Development,14:2831-2838,2000;一種用作陽性對照的LXR激動劑)治療之hGCGR小鼠中,與媒劑組相比,化合物A及化合物T顯著增加總膽固醇及LDL-c之血漿濃度;參考圖6。值得注意的是,小鼠及人類之脂蛋白分佈基本不同。在小鼠中,主要的脂蛋白係HDL,而在人類中,主要
的脂蛋白係LDL-c。在臨床前研究中,hGCGR小鼠係用作活體內研究模型。總膽固醇之血漿濃度係用作指示GRA對膽固醇代謝之效應的更可靠的參數。
不同GRA對HGCGR小鼠之血漿植物甾醇類的平行比較
方法
對於該研究使用前述之相同的方案。簡而言之,利用媒劑及GRA化合物化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物G及化合物H治療~12週齡大的雄性hGCGR小鼠。以30 mpk QD投予所有化合物達5天。藉由使用前述之相同的分析測量血漿總膽固醇、植物甾醇類、膽固醇吸收及膽固醇合成。
結果
所有GRA化合物-化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物G及化合物H在亞慢性治療之後的hGCGR小鼠中均顯示血漿植物甾醇類之增加或增加的趨勢;參見圖7A-C。與人類不同,齧齒動物可嚴格地維持其總膽固醇及植物甾醇類之血漿濃度。難以在所有條件下在小鼠中發展植物甾醇類血症。小鼠中之植物甾醇類之相對較小的增加在人類中可轉換成急劇的增加。
HGCGR小鼠中之血漿植物甾醇類與膽固醇吸收的相關性-用於膽固醇吸收之雙示蹤物研究
方法
利用媒劑及30 mpk GRA化合物A QD治療維持飼料或高膽固醇飲食之~12週齡大的雄性hGCGR小鼠達9天(n=8/群組)。收集治療前及治療後3天之24小時糞便以用於糞便中膽固醇特徵分析。在第4天,給小鼠投予媒劑(0.5% MC,BID)或化合物A,然後以15 mpk經由p.o.投予
D6-膽固醇及以15 mpk經由i.v.投予13C-膽固醇。在注射之後4、24、48、72及96h,藉由尾部放血收集血液。就膽固醇合成而言,在第7天以20ml/kg i.p.投予D2O。在第8天,收集尾部血液以供PK並犧牲小鼠以收集血液及肝臟。就膽固醇合成及吸收而言,藉由離心機以8000rpm離心5分鐘自血液單離血漿並呈送用於GC/MS分析。將糞便送至Taconic以供糞便中膽固醇分析。星號表示介於治療及媒劑組之間的統計顯著性。藉由ANOVA,* p<0.05,** p<0.01,及*** p<0.001。
結果
藉由使用多種示蹤物,進行亞慢性研究以測定化合物A對hGCGR小鼠中之膽固醇合成、吸收及排泄的效應。雙示蹤物研究證明化合物A顯著增加血漿總膽固醇及膽固醇吸收;參見圖8A及8C。未觀察到膽固醇合成的變化;參見圖8B。此結果證實如上文藉由測量血漿植物甾醇類所指示的化合物A對總膽固醇及膽固醇吸收的效應。
GRA誘導之膽固醇吸收係與GCGR之阻斷有關
方法
利用媒劑或3及10 mpk GRA化合物D治療處於飼料飲食之雄性野生型及hGCGR小鼠。在第1天,給小鼠投予媒劑或化合物D,然後進行升糖素誘導之葡萄糖耐受性測試。在第5天,使小鼠在上午7:30時空腹。在上午約9:00時投藥之後,利用血糖儀測量在投藥後2小時的血液葡萄糖。在投藥後6小時,收集尾部血液以供PK測量。利用CO2讓小鼠安樂死,及藉由心臟穿刺收集血液。利用凍結夾將肝臟快速冷凍於液氮中及儲存在-80℃下。藉由以8000rpm離心血液5分鐘單離血漿。藉由酶比色法(Wako Chemicals Inc.)測量總膽固醇之血漿濃度。藉由LC/MS測量7-烯膽固醇及植物甾醇類之血漿濃度。
結果
相比齧齒動物GCGR,GRA較佳地阻斷人類GCGR。在平行比較該化合物D於野生型相比hGCGR小鼠中之膽固醇吸收的此亞慢性研究中,化合物D抑制hGCGR而非野生型小鼠中之升糖素誘導之葡萄糖波動,此指示在hGCGR而非在野生型小鼠中之GCGR之有效阻斷;參見圖9A-B。僅在hGCGR而非在野生型小鼠中觀察到利用GCGR之阻斷所示蹤的血漿植物甾醇類之變化(即,植物甾醇類之降低);參見圖10A-B。此結果表明GRA誘導之膽固醇吸收係與GCGR之阻斷有關,其係與化合物E之第2a階段臨床研究的結果一致。
GRA化合物D誘導2型糖尿病患者中的血漿植物甾醇類
方法
獲得GRA化合物D第2b階段試驗的人類血清樣本以供膽固醇吸收之血漿生物標記物的後期分析。以安慰劑及20、40、60,及80mg化合物D治療2型糖尿病患者達12週,然後進行3週的清除。藉由LC/MS分析治療組安慰劑(n=8)、60mg化合物D(n=46)及80mg化合物D(n=16)的血漿菜油固醇及麥固醇。星號表示在治療後12週相比基線之參數的變化%的統計顯著性。藉由ANOVA,* p<0.05,** p<0.01,及*** p<0.001。
結果
血漿植物甾醇類已被用作人類中之膽固醇吸收的生物標記物。已經證明愛西提米(Ezetimibe)可顯著地降低人類試驗中之植物甾醇類的血漿濃度。文中之化合物D係以劑量依賴性方式增加2型糖尿病患者中之總膽固醇及LDL-c的血漿濃度;參見圖11A。其顯示菜油固醇及麥固醇之血漿濃度有類似的增加,此指示誘導人類中之膽固醇吸收;參見圖11B-C。此發現從小鼠至人類的跨物種膽固醇吸收的可轉
換性具有一致性,其在愛西提米之發現期間就已得到證明。
2型糖尿病患者在化合物D之第2B階段試驗中的平均LDL-C濃度的正常範圍
方法
在化合物D之第2b階段試驗研究中,在安慰劑、20、40、60、80mg化合物D及2g二甲雙胍組中之LDL-c的基線平均血漿濃度分別為112.3、117.7、117.3、110.0、111.9,及113.8mg/dl。根據美国心脏协会(American Heart Association)及馬約診所(Mayo Clinic)之指導,大多數患者之LDL-c的血漿濃度位於正常範圍(130mg/dl)內。在12週治療之後,LDL-c之平均血漿濃度分別為105.4、117.7、123.2、119.7、126.6,及111.1mg/dl。
下表說明患者在化合物D之第2b階段試驗中的LDL-c的血漿濃度。化合物D之第2b試驗階段招募空腹葡萄糖濃度為140至240mg/dl的2型糖尿病患者在任何先前抗高血糖藥之6週的清除之後,利用安慰劑、20、40、60,及80mg化合物D QD,及1g二甲雙胍BID治療患者達12週。粗體數值係在第1天及第12週時小於或等於指定截距值為130、110、100及70mg/dl之患者之百分比。
結果
針對化合物D之第2b階段試驗所招募之患者的LDL-c的平均血漿濃度在治療之前為110-117.7mg/dl,及治療之後為105.4-126.6mg/dl;參見圖12A-B。根據來自美國心臟協會及馬約診所之LDL-c的指導,130mg/dl之LDL-c為用於界定正常或接近正常LDL-c的截距值。此等患者之LDL-c的平均濃度低於LDL-c之邊界高濃度(130mg/dl)。在該試驗之各組中,如分佈頻率所指示,LDL-c濃度為正態分佈;參見圖13A-B。
藉由將該等截距值設定在130、110、100,及70mg/dl的另一患者分析證明:在所有組中,針對化合物D試驗之大多數患者在12週治療之前及之後均低於130mg/dl。針對該試驗所招募之所有患者均診斷為2型糖尿病性高血糖,然而,大多數患者具有正常或接近正常的血漿LDL-c且因此不能定性為高膽固醇血症。與安慰劑及二甲雙胍相比,化合物D在12週治療之後係以劑量依賴性方式增加LDL-c,然而該等增加相對小(與安慰劑-3.1%及二甲雙胍2.2%相比,其為從在20mg下之7.2%至在80mg下之16.7%),。從長遠看,藉由所述之共同投予膽固醇吸收抑制劑(如Zetia®)的方法而預防GRA之任何脂類副作用應有益於心血管併發症。
在化合物D試驗中之介於基線LDL-C與LDL-C變化%之間的負相關性
將LDL-c之基線血漿濃度(第1天)與第12週之LDL-c自基線的變化%製圖。如圖14A-D所示,對於所有劑量下之化合物D而言,該等兩個參數之間存在負相關。具有相對較低之LDL-c的血漿濃度的患者在化合物D之慢性治療之後更可能更加傾向於增加LDL-c。相比之下,具有相對較高的LDL-c的患者在12週的化合物D治療之後顯示較少地或不增加LDL-c。此觀察指示膽固醇吸收抑制劑(例如愛西提米)與升糖素受體拮抗劑(例如化合物D)之組合更適合用於具有LDL-c之正常血漿濃度的患者。
GRA與愛西提米之組合治療預防HGCGR小鼠中之GRA誘導的高膽固醇血症
方法
除將愛西提米添加至該等組合治療組之外,可在該研究部分中採用類似的方案。簡而言之,利用媒劑、10 mpk愛西提米、30 mpk化合物A、30 mpk化合物D、30 mpk化合物E、30 mpk化合物A+10 mpk愛西提米、30 mpk化合物D+10 mpk愛西提米、30 mpk化合物E+10 mpk愛西提米治療~12週齡大的雄性hGCGR小鼠。利用前述之相同的分析定量血漿總膽固醇、植物甾醇類、膽固醇吸收及膽固醇合成。
結果
升糖素受體拮抗劑化合物A、D及E顯著地增加或傾向於增加亞慢性治療之後之hGCGR小鼠中的血漿總膽固醇及膽固醇吸收;參見圖15A-B(對於化合物A)及圖16A-B(對於化合物D及E)。與愛西提米之組合預防由GRA引起之總膽固醇及膽固醇吸收之誘導。此研究部分指示
GRA與膽固醇吸收抑制劑(諸如愛西提米)之組合治療用於避免任何脂類副作用的可行性。
斯他汀治療不會預防GRA化合物D誘導之LDL-C升高
在第2b階段試驗中服用60mg化合物D之46名患者中,14名患者在12週試驗期間服用斯他汀。儘管在大多數患者中存在血液葡萄糖濃度之實質性降低,但未觀察到葡萄糖變化%與LDL-c變化%之間的相關性(儘管存在斯他汀);參見圖17。更重要地,在該試驗期間進行斯他汀治療的14名患者中,9名顯示LDL-c升高。該結果指示升糖素受體拮抗劑(例如化合物D)與斯他汀之組合不會矯正大多數2型糖尿病患者中任何有關的脂類增加。
已經詳細地描述本發明之某些實施例;然而,諸多其他實施例視為位於本發明之範圍內。因此,申請專利範圍不限於文中所述之特定實施例。文中援引之所有專利案、專利申請案及公開案係以全文引用之方式併入本文中。
Claims (11)
- 一種升糖素受體拮抗劑於製造用於治療哺乳動物個體之糖尿病的藥物中的用途,其中該藥物係用於組合或進一步包括膽固醇吸收抑制劑,且其中該哺乳動物個體具有小於130mg/dL之LDL膽固醇血漿濃度。
- 一種升糖素受體拮抗劑於製造用於治療哺乳動物個體之高血糖的藥物中的用途,其中該藥物係用於組合或進一步包括膽固醇吸收抑制劑,且其中該哺乳動物個體具有小於130mg/dL之LDL膽固醇血漿濃度。
- 如請求項1或2之用途,其中該個體具有小於100mg/dL之LDL膽固醇血漿濃度。
- 如請求項1或2之用途,其中該升糖素受體拮抗劑化合物及該膽固醇吸收抑制劑化合物係存在於單一劑型中。
- 如請求項4之用途,其中該升糖素受體拮抗劑化合物及該膽固醇吸收抑制劑化合物係呈雙層錠劑。
- 如請求項1或2之用途,其中該升糖素受體拮抗劑化合物及該膽固醇吸收抑制劑化合物係各存在於單獨劑型中以供同時或按順序投予。
- 如請求項1或2之用途,其中該藥物係用於治療2型糖尿病。
- 如請求項1或2之用途,其中該膽固醇吸收抑制劑化合物為:
- 如請求項1或2之用途,其中該升糖素受體拮抗劑化合物為一種選自下表之化合物的化合物:
- 一種組合,其包含: (a)升糖素受體拮抗劑,及(b)膽固醇吸收抑制劑;其用於治療LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的哺乳動物個體之糖尿病。
- 一種包括如下之組合之用途:(a)升糖素受體拮抗劑,及(b)膽固醇吸收抑制劑;其係用於製造治療LDL膽固醇血漿濃度小於130mg/dL的哺乳動物個體的糖尿病的藥物。
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