KR20200123866A - 글루카곤 수용체의 길항제 - Google Patents

글루카곤 수용체의 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20200123866A
KR20200123866A KR1020207030498A KR20207030498A KR20200123866A KR 20200123866 A KR20200123866 A KR 20200123866A KR 1020207030498 A KR1020207030498 A KR 1020207030498A KR 20207030498 A KR20207030498 A KR 20207030498A KR 20200123866 A KR20200123866 A KR 20200123866A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
chr
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020207030498A
Other languages
English (en)
Inventor
조지 이. 고메즈-갈레노
라자 케이. 레디
폴 디. 반 포엘제
로버트 휴에르타 레무스
후우 응우이엔 타잉
매튜 피. 그로테
쿤 당
스콧 제이. 헥커
벤카트 레디 마리
밍웨이 첸
지리 선
세르주 앙리 보와이에
하이칭 리
윌리엄 크레이고
Original Assignee
메타베이시스 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20200123866A publication Critical patent/KR20200123866A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/11—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton with the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/26—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 글루카곤 수용체 길항제 또는 역효능제 활성을 지니는 화학식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 공-결정(co-crystal)을 제공한다. 본 발명은 또한, 이를 포함하는 약제 조성물, 및 타입 Ⅰ 및 Ⅱ 당뇨병, 인슐린 저항증 및 고혈당증을 포함하여, 하나 이상의 글루카곤 수용체 길항제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 이의 발병 시간을 지연시키거나, 이의 발달 또는 진행 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 (이의 염 및 공-결정 포함), 및 이를 포함하는 약제 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.

Description

글루카곤 수용체의 길항제{NOVEL ANTAGONISTS OF THE GLUCAGON RECEPTOR}
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2007년 2월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 60/889,183호, 및 2007년 11월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 60/989,287호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원의 모든 도면, 표 및 아미노산 또는 핵산 서열을 포함하는 전체 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 글루카곤 수용체의 신규한 길항제에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 글루카곤 수용체 길항제 또는 역효능제 활성을 지니는 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 공-결정(co-crystal), 및 프로드러그, 및 이들을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 공-결정, 및 프로드러그를 포함하는 약제 조성물 뿐만 아니라, 타입 Ⅰ 및 Ⅱ 당뇨병, 인슐린 저항증 및 고혈당증을 포함하여, 하나 이상의 글루카곤 수용체 길항제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 이의 발병 시간을 지연시키거나, 이의 발달 또는 진행 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 공-결정, 및 프로드러그를 구성하거나 제조하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
정의
본원에서 사용되는 하기 용어는 하기 의미를 지니는 것으로 정의된다:
"아실"은 Rs가 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴인 -C(O)Rs를 의미한다.
"아실알킬-"은 "알크"가 알킬렌인 알킬-C(O)-알크-를 의미한다.
"아실아미노-"는 각각의 Rw가 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬인 RwC(O)-NRw-을 의미한다.
"아실옥시-"는 Rt가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬인 에스테르기 -0-C(O)Rt를 의미한다.
"알리시클릭"은 지방족 및 시클릭 화합물의 특성을 포함하는 시클릭기 또는 화합물을 의미하고, 이는 시클로알킬 및 브릿징(bridging)된 시클로알킬 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클릭 화합물은 헤테로사이클을 포함한다. 시클로헥세닐에틸, 시클로헥사닐에틸 및 노르보닐이 적절한 알리시클릭기이다. 상기 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알카노일"은 알킬-C(O)-기를 의미한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 원자를 지니고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 불포화기를 의미하고, 이는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭기 포함 알케닐렌, 및 알케닐렌을 포함한다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 적절한 알케닐기는 알릴을 포함한다. "1-알케닐"은 이중결합이 첫번째 및 두번째 탄소 원자 사이에 존재하는 알케닐기를 의미한다. 1-알케닐기가 또 다른 기에 결합되는 경우, 이는 첫번째 탄소에 결합된다.
"알킬"은 모든 탄소-탄소 결합이 단일한 탄소-탄소 결합인, 직쇄이거나 분지쇄이거나 고리쇄이거나 고리쇄의 조합물이고, 직쇄 및/또는 분지쇄(들)인, 치환되거나 비치환된, 탄화수소 라디칼을 의미한다. 치환된 알킬기, 예를 들어 알켄 및 알킨으로 치환된 알킬기가 포함된다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실 및 시클로헥실을 포함하고, 이들 모두는 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬기는 C1-C12이다.
"알킬아미노알킬-"은 각각의 "알크"가 독립적으로 선택된 알킬렌이고, Ru가 H 또는 저급 알킬인 알킬-NRu-알크-기를 의미한다. "저급 알킬아미노알킬-"은 알킬 및 알킬렌기가 각각 저급 알킬 및 알킬렌인 기를 의미한다.
"알킬아미노알킬카르복시-"는 "알크"가 알킬렌기이고, Ru가 H 또는 저급 알킬인 알킬-NRu-알크-C(O)-O-기를 의미한다.
"알킬아미노아릴-"은 "아릴"이 다가의 기이고, Rv가 -H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬인 알킬-NRv-아릴-기를 의미한다. "저급 알킬아미노아릴-"에서, 알킬기는 저급 알킬이다.
"알킬아릴-" 또는 "알크아릴-"은 알킬기로 치환된 아릴기를 의미한다. "저급 알킬아릴-"은 알킬이 저급 알킬인 기를 의미한다.
"알콕시-" 또는 "알킬옥시-"는 알킬-O-기를 의미한다.
"알콕시알킬-" 또는 "알킬옥시알킬-"은 "알크"가 알킬렌기인 알킬-O-알크-기를 의미한다. "저급 알콕시알킬-"에서, 각각의 알킬 및 알킬렌은 각각 저급 알킬 및 알킬렌이다.
"알콕시아릴-" 또는 "알킬옥시아릴-"은 알킬옥시기로 치환된 아릴기(알킬-O-아릴-)를 의미한다. "저급 알킬옥시아릴-"에서, 알킬기는 저급 알킬이다.
"알콕시카르보닐옥시-"는 알킬-0-C(0)-O-를 의미한다.
"알킬렌"은 2가 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 지방족기를 의미한다. 한 양태에서, 알킬렌기는 10개 이하의 원자를 포함한다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 사슬은 6개 이하의 원자를 포함한다. 한 추가 양태에서, 알킬렌기는 4개 이하의 원자를 포함한다. 알킬렌기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다.
"알킬티오-(Alkylthio-)" 및 "알킬티오-(alkylthio-)"는 알킬-S-기를 의미한다.
"알킬티오알킬-"은 "알크"가 알킬렌기인 알킬-S-알크-기를 의미한다. "저급 알킬티오알킬-"에서, 각각의 알킬 및 알킬렌은 각각 저급 알킬 및 알킬렌이다.
"알킬티오카르보닐옥시-"는 알킬-S-C(O)-O-를 의미한다.
"알키닐"는 2 내지 12개원 원자를 지니고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭기를 포함하는 불포화기를 의미한다. 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 적절한 알키닐기는 에티닐을 포함한다. "1-알키닐"은 삼중결합이 첫번째와 두번째 탄소 원자 사이에 존재하는 알키닐기이다. 1-알키닐기가 또 다른 기에 결합되는 경우, 예를 들어 W 치환기가 시클릭 포스포네이트에 결합되는 경우, 이는 첫번째 탄소에 결합된다.
"아미도"는 NRw 2-C(O)-Rw'에서와 같이 NRw 또는 NRw 2가 질소 원자를 통해 아실기에 연결되거나, -NRw-C(O)Rw'에서와 같이 NRw가 아실기의 옆에 존재하는 기를 의미하고, 여기서 각각의 Rw는 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함하고, 각각의 Rw'는 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함한다.
"아미노"는 각각의 Rx가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 -NRxRx를 의미하고, 여기서 H를 제외하고는 모두 치환되거나 비치환되거나, 둘 모두의 Rx는 함께 시클릭 고리 시스템을 형성한다.
"아미노알킬"은 "알크"가 알킬렌기이고, Rt가 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 NRt 2-알크-기를 의미한다.
"아미노카르복사미도알킬"은 각각의 Ry가 독립적으로 알킬기 또는 H이고, "알크"가 알킬렌기인 NRy 2-C(O)-N(Ry)-알크-기를 의미한다. "저급 아미노카르복사미도알킬-"은 "알크"가 저급 알킬렌인 기를 의미한다.
"동물"은 조류 및 포유동물을 포함하며, 일 구체예에서 개, 고양이, 소, 말, 염소, 양, 돼지 또는 인간을 포함하는 포유동물이다. 일 구체예에서, 동물은 인간이다. 또 다른 구체예에서, 동물은 수컷이다. 또 다른 구체예에서, 동물은 암컷이다.
"아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬렌기를 의미한다. 적절한 아르알킬기는 벤질 및 피콜릴 등을 포함하고, 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아르알킬옥시알킬-"은 "알크"가 알킬렌기인 아릴-알크-O-알크-기를 의미한다. "저급 아르알킬옥시알킬-"은 알킬렌기가 저급 알킬렌인 기를 의미한다.
"아로일" 또는 "아릴케틸" 또는 "아르케틸-"은 아릴-C(O)-기를 의미한다.
"아릴"은 5-17개의 고리 원자, 및 컨쥬게이션된 pi 전자 시스템을 지니는 하나 이상의 고리를 지니는 방향족기를 의미하고, 이는 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴(헤테로아릴), 모노시클릭 아릴(예를 들어, 페닐), 비시클릭 아릴(예를 들어, 나프틸) 및 비아릴기(예를 들어, 비페닐)를 포함하고, 이들 모두는 치환되거나 비치환될 수 있다. "카르보시클릭 모노아릴"은 카르보시클릭 및 모노시클릭(예를 들어, 페닐) 둘 모두인 아릴기를 의미한다. "헤테로시클릭 모노아릴" 또는 "모노시클릭 헤테로아릴"은 헤테로시클릭 및 모노시클릭(예를 들어, 피리딜) 둘 모두인 아릴기를 의미한다. "카르보시클릭 비시클릭 아릴"은 카르보시클릭 및 비시클릭(예를 들어, 나프틸) 둘 모두인 아릴기를 의미한다. "헤테로시클릭 비시클릭 아릴" 또는 "비시클릭 헤테로아릴"은 헤테로시클릭 및 비시클릭(예를 들어, 벤조푸라닐) 둘 모두인 아릴기를 의미한다.
"아릴아미노"는 아릴-NH-기를 의미한다.
"아릴알케틸" 또는 "아르알케틸"은 "알크"가 알킬렌인 아릴-알크-C(O)-를 의미한다.
"아르알킬아미노"는 "알크"가 알킬렌인 -N-알크-아릴기를 의미한다.
"아릴렌"은 5-14개의 원자, 및 컨쥬게이션된 pi 전자 시스템을 지니는 하나 이상의 고리를 지니는 다가 방향족 고리 시스템을 의미하고, 이는 카르보시클릭 아릴렌, 헤테로시클릭 아릴렌 및 비아릴렌기를 포함하고, 이들 모두는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴아미노알킬-"은 "알크"가 알킬렌기이고, Rw가 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬인 아릴-N(Rw)-알크-기를 의미한다. "저급 아릴아미노알킬-"에서, 알킬렌기는 저급 알킬렌이다.
"아릴옥시"는 아릴-O-를 의미한다.
"아릴옥시알킬-"은 아릴옥시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)-기를 의미한다.
"아릴옥시카르보닐옥시-"는 아릴-O-C(O)-O-를 의미한다.
"죽상경화증"은 큰 크기 및 중간 크기의 동맥의 혈관내막에 불규직하게 분포된 지질 침착물을 특징으로 하는 질환을 의미하고, 상기 침착물은 섬유증 및 석회화를 유발시킨다. 죽상경화증은 협심증, 뇌졸중, 심장 마비, 또는 다른 심장 또는 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다.
"벤족시" 또는 "벤질-옥시"는 벤질-O-기를 의미한다.
"비아릴"은 제 2의 아릴기로 치환된 아릴기, 예를 들어 비페닐을 나타내고, 각각의 아릴은 추가로 치환되거나 비치환된다.
"비시클릭 아릴"은 2개의 융합된 고리로 구성된 비시클릭 고리 시스템을 의미한다. 비시클릭 아릴은 8 내지 17개의 고리 원자를 포함한다. 비시클릭 아릴 고리는 하나의 고리가 아릴이고, 나머지 고리가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 비시클릭 아릴 고리는 5원, 6원 또는 7원의 고리에 융합된 5원, 6원 또는 7원의 고리를 포함한다.
"결합"은 관심 표적, 예를 들어 수용체에 대한 관심 화합물의 특정한 회합을 의미한다.
"C2-6-퍼플루오로알킬"은 탄소 원자 모두가 플루오르로 모두 치환된 2 내지 6개의 탄소 알킬기를 의미한다. 비제한적인 예로 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 펜타플루오로시클로프로필 등을 포함한다.
"C4-8-시클로알케닐"은 4 내지 8개의 탄소 원자를 지니고, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비방향족의 카르보시클릭기를 의미한다.
"C3-8-시클로알킬옥시"는 C3-8-시클로알킬이 3 내지 8개의 탄소 원자를 지니는 지방족 카르보시클릭기인 -0-C3-8-시클로알킬을 의미한다.
"C3-8-시클로알킬티오"는 C3-8-시클로알킬이 3 내지 8개의 탄소 원자를 지니는3 내지 8개의 지방족 카르보시클릭기인 -S-C3-8-시클로알킬을 의미한다.
"-카르복실아미도" 또는 "카르복사미도"는 각각의 Rw 및 Rw'가 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함하는 NRw 2-C(O)-Rw'를 의미한다.
"카르복사미도알킬아릴"은 Rw가 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함하는 NRw 2-C(O)-알크-아릴-을 의미한다.
"카르복사미도아릴"은 "알크"가 알킬렌이고, Rw가 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함하는 NRw-C(O)-아릴-을 의미한다.
"카르보시클릭 아릴"기는 방향족 고리 상의 고리 원자가 탄소 원자인, 6-14개의 고리 원자를 지니는 기이다. 카르보시클릭 아릴기는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴기 및 폴리시클릭 또는 융합된 화합물, 예를 들어 치환되거나 비치환된 나프틸기를 포함한다.
"카르복시 에스테르"는 Rz가 각각이 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클릭 알킬 또는 헤테로시클로알킬인 -C(O)ORz를 의미한다.
"카르복실"은 -C(O)OH를 의미한다.
"시아노"는 -C≡N을 의미한다.
"시클릭 알킬" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 한 양태에서는 3 내지 6개의 탄소 원자의 시클릭인 알킬기를 의미한다. 시클로알킬기는 융합된 시클릭, 브릿징된 시클릭 및 스피로시클릭기를 포함한다. 시클릭 알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼린, 바이시클[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클[3.2.2]노난, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 아다만틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기는 치환될 수 있다.
"시클로알케닐알킬-"은 시클로알케닐-알킬-기를 의미한다.
"시클로알킬알킬-"은 시클로알킬-알킬-기를 의미한다.
"시클로알킬아릴-" 또는 "시클로알크아릴-"은 시클로알킬-아릴-기를 의미한다.
"시클로알킬옥시-"는 시클로알킬-O-기를 의미한다.
"시클로알킬알콕시-"는 시클로알킬-알킬-O-기를 의미한다.
"시클로알킬알콕시아릴-"은 시클로알킬-알킬-O-아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "공-결정"은 H-결합된, 실온에서 두개 이상의 독특한 고형물로 구성되는 결정 물질을 의미한다.
"관상동맥 심질환" 또는 "관상동맥병"은 심근 기능 요구조건과 충분한 혈액 유동을 공급하는 관상혈관의 능력 사이의 불균형을 의미한다. 이는 관상혈관의 감소된 능력에 기인되는 심근 허혈(심근으로의 불충분한 혈액 공급)의 형태이다.
"당뇨병"은 공통으로 글루코오스 불내성을 공유하는 이종성 장애 군을 의미한다. 이는 탄수화물 이용이 감소되고, 지질 및 단백질의 이용이 향상된 장애를 의미하며; 이는 고혈당증, 당뇨, 케톤산증, 신경병증 또는 신장병증, 증가된 간 글루코오스 생성, 다양한 조직에서의 인슐린 저항증, 불충분한 인슐린 분비, 및 췌장으로부터의 향상되거나 불충분하게 조절된 글루카곤 분비를 특징으로 할 수 있다.
관용구 "임의로 치환된"은 본 출원에서 관용구 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
여러 병원성 과정이 당뇨병의 발달에 수반된다. 이는 결과적으로 인슐린 결핍을 지니는 췌장의 베타-세포의 자가면역 파괴로부터 인슐린 작용에 대한 저항성을 발생시키는 이상까지 다양하다. 당뇨병에서의 탄수화물, 지방 및 단백질 대사에서의 이상의 근간은 표적 조직에 대한 인슐린의 불충분한 작용이다. 불충분한 인슐린 작용은 호르몬 작용의 복잡한 경로의 하나 이상의 지점에서 불충분한 인슐린 분비 및/또는 인슐린에 대한 감소된 조직 반응으로부터 발생한다. 인슐린 분비 장애와 인슐린 작용의 결함이 종종 동일한 환자에 공존한다.
현저한 고혈당증의 증상은 다뇨증, 다음증, 체중 감소를 포함하고, 때때로 다식증 및 흐린 시력(blurred vision)을 동반한다. 당뇨병의 광대한 대다수는 두개의 광범위한 원인병리 부류에 속한다. 하나의 부류인 타입 1 당뇨병에서, 이의 원인은 인슐린 분비의 절대적인 결핍이다. 이러한 유형의 당뇨병이 발달할 위험이 증가된 개체는 종종 이자섬(pancreatic islet)에서 발생하는 자가면역 병리학적 과정의 혈청학적 증거, 및 유전 마커에 의해 확인될 수 있다. 다른 유형인 훨씬 더 우세한 부류인 타입 2 당뇨병에서, 이의 원인은 인슐린 작용에 대한 저항성 및 불충분한 보충적 인슐린 분비 반응의 조합이다. 후자의 부류에서, 임상적 증상 없이 다양한 표적 조직에서 병리학적 및 기능적 변화를 야기시키기에 충분한 고혈당증의 정도가 당뇨병이 검출되기 전에 장기간 존재할 수 있다. 이러한 자각증상이 없는 기간 동안, 단식 상태 또는 경구 글루코오스 로드(load)의 공격(challenge) 후에 혈장 글루코오스의 측정에 의해 탄수화물 대사의 이상을 입증하는 것이 가능하다.
당뇨병의 진단을 위한 기준은 하기를 포함한다:
1. 당뇨병의 증상 + 일시적인 혈장 글루코오스 농도 200 mg/dl(11.1 mmol/l) (일시적은 마지막 식사 후에 지체되지 않은, 임의의 낮 시간으로 정의된다. 당뇨병의 전통적인 증상은 다뇨증, 다음증, 및 해명되지 않은 체중 손실을 포함한다): 또는
2. FPG 126 mg/dl(7.0 mmol/l)(단식은 8시간 이상 동안 칼로리 섭취가 없는 것으로 정의된다); 또는
3. OGTT 동안의 글루코오스 로드 2시간 후 200 mg/dl(11.1 mmol/l). 시험은 물 중에 용해된 75 g의 무수 글루코오스의 당량을 포함하는 글루코오스 로드를 이용하여 WHO에 기재된 바와 같이 수행되어야 한다.
구체예로서 당뇨병의 병인성 부류는 다음과 같다:
Ⅰ. 타입 1 당뇨병(β-세포 파괴, 보통 절대적인 인슐린 결핍을 발생시킴)
A. 면역 매개성
B. 특발성
Ⅱ. 타입 2 당뇨병(인슐린 결핍을 지니는 우세한 인슐린 저항증으로부터 인슐린 저항증을 지니는 우세한 분비 결함까지 다양할 수 있음)
Ⅲ. 기타 특정 유형
A. β-세포 기능의 유전적 결함
1. 염색체 12, HNF-1α(MODY3)
2. 염색체 7, 글루코키나아제(MODY2)
3. 염색체 20, HNF-4α(MODY1)
4. 염색체 13, 인슐린 프로모터 인자-1(IPF-1; MODY4)
5. 염색체 17, HNF-1β(MODY5)
6. 염색체 2, NeuroD1(MODY6)
7. 미토콘드리아 DNA
8. 기타
B. 인슐린 작용의 유전적 결함
1. 타입 A 인슐린 저항증
2. 레프리코니즘(Leprechaunism)
3. 랍손-멘델홀 증후군(Rabson-Mendenhall syndrome)
4. 지방위축성 당뇨병
5. 기타
C. 외분비 췌장의 질병
1. 췌장염
2. 외상/췌장절제술
3. 신생물
4. 낭성섬유증
5. 혈색소 침착증
6. 섬유결석형 췌장병증(Fibrocalculous pancreatopathy)
7. 기타
D. 내분비병증
1. 말단비대증
2. 쿠싱증후군
3. 글루카곤종
4. 크롬친화세포종
5. 갑상선기능항진증
6. 성장억제호르몬종
7. 알도스테로노마(Aldosteronoma)
8. 기타
E. 약물 또는 화학물질 유발성
1. 베이커(Vacor)
2. 펜타미딘
3. 니코틴산
4. 글루코코르티코이드
5. 갑상선 호르몬
6. 디아족시드
7. β-아드레날린 효능제
8. 티아지드
9. 딜란틴
10. α-인터페론
11. 기타
F. 감염
1. 선천성 풍진(Congenital rubella)
2. 사이토메갈로바이러스
3. 기타
G. 흔하지 않은 형태의 면역 매개 당뇨병
1. 근육강직 증후군("Stiff-man" syndrome)
2. 항-인슐린 수용체 항체
3. 기타
H. 종종 당뇨병과 관련되는 기타 유전성 증후군
1. 다운증후군
2. 클라인펠터 증후군
3. 터너 증후군
4. 볼프람 증후군
5. 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia)
6. 헌팅톤 무도병
7. 로렌스-문-비들 증후군(Laurence-Moon-Biedl syndrome)
8. 근긴장성 이영양증
9. 포르피린증
10. 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome)
11. 기타
Ⅳ. 임신성 당뇨병(GDM)
"에너지 소모량"은 문헌[Schoeller et al., J Appl Physiol.;53(4):955-9 (1982)]에 정의된 바와 같은 기초 또는 휴식 대사율을 의미한다. 휴식 대사율에서의 증가는 또한 O2 소모 및/또는 CO2 유출의 증가, 및/또는 기관 또는 신체 온도의 증가를 이용하여 측정될 수 있다.
"향상된 경구 생체이용율"은 달리 특정되지 않는 경우, 모(parent) 약물의 용량의 50% 이상의 흡수의 증가를 의미한다. 한 추가 양태에서, (모 약물에 비한) 프로드러그의 경구 생체이용율의 증가는 100% 이상(두 배 이상의 흡수)이다. 경구 생체이용율의 측정은 보통 경구 투여된 화합물의 전신 투여 후의 측정에 비한, 경구 투여 후의 혈액, 혈장, 조직 또는 소변에서의 프로드러그, 약물 또는 약물 대사산물의 측정을 의미한다.
"향상"은 특정한 특성의 증가 또는 개선을 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로/할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다.
"할로아릴"은 하나 이상의 할로/할로겐으로 치환된 아릴기를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
"헤테로알리시클릭"은 질소, 황, 인 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 알리시클릭기 또는 화합물을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬렌기를 의미한다.
"헤테로아릴렌"은 5-14개의 고리 원자를 포함하는 2가의 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미하고, 여기서 방향족 고리 내의 1 내지 4개의 헤테로원자는 고리 원자이고, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자이다.
대안: "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 3 내지 10개 원자의 시클릭기 또는 3 내지 6개 원자의 시클릭기를 의미한다. 이러한 기는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 몇몇 양태에서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 적절한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로시클릭기는 고리 내의 질소 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로시클릭 및 헤테로시클릴 시클릭기는, 예를 들어 헤테로시클릭 알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 포함한다. 헤테로시클릭 알킬기는 불포화된 시클릭, 융합된 시클릭 및 스피로시클릭기를 포함한다. 적절한 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노에틸 및 피리딜을 포함한다.
"헤테로시클릭 아릴" 또는 "헤테로아릴기"는 1 내지 4개의 헤테로원자가 방향족 고리 내의 고리 원자이고, 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 5-14개의 고리 원자를 지니는 기이다. 적절한 헤테로원자는 산소, 황, 질소 및 셀레늄을 포함한다. 적절한 헤테로아릴기는 모두 치환되거나 비치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤릴, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 등을 포함한다.
"헤테로아로일-" 또는 "헤테로아릴케틸-" 또는 "헤테로아르케틸-"은 헤테로아릴-C(O)-를 의미한다.
"헤테로아릴알케틸-" 또는 "헤테로아르알케틸-"은 헤테로아릴-알킬-C(O)-를 의미한다.
"히드록시알킬"은 하나의 -OH로 치환된 알킬기를 의미한다.
"고콜레스테롤혈증"은 순환 혈액의 세포 및 혈장 내의 비정상적으로 많은 양의 콜레스테롤의 존재를 의미한다.
"고인슐린혈증"은 12μU/mL 이상의 단식 혈청 인슐린 농도를 지니는 환자를 의미한다.
"고지질혈증" 또는 "지질혈증"은 순환 혈액 중의 비정상적으로 많은 양의 지질의 존재를 의미한다.
"인슐린 저항증"은 전체 신체 글루코오스 흡수 및 이용을 증가시키는 공지된 양의 외인성 또는 내인성 인슐린의 능력 손상으로 임상적으로 정의된다.
"내당력 손상(IGT)"은 명백한 타입 2 당뇨병의 발달에 선행하는 공지된 질환을 의미한다. 이는 식사 후의 비정상적 혈액 글루코오스 일탈(excursion)을 특징으로 한다. IGT의 진단을 위한 현재의 기준은 75g의 경구 글루코오스 시험 2시간 후의 혈장 글루코오스 수준을 기초로 한다(144-199 mg/dL). 다양한 집단으로부터의 변수가 연구되었으나, IGT는 매년 1.5 내지 7.3%의 속도로 만개한(full-blown) NIDDM으로 진행하며, 평균은 매년 3-4%였다. IGT를 지닌 개체는 6 내지 10배 증가된 타입 2 당뇨병 발달 위험을 지니는 것으로 생각된다. IGT는 심혈관 질환의 발달에 대한 독립 위험 인자이다.
"증가되거나 향상된 간 특이성"은 본 발명의 화합물 및 대조 화합물로 처리된 동물에서의 간 특이성 비의 증가를 의미한다.
"저급"은 본원에서 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 것으로 각각 정의된 유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 언급된다. 본 발명의 한 양태는 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기 라디칼 또는 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 유기 라디칼 또는 화합물을 제공한다. 이러한 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다.
"간"은 간 기관을 의미한다.
"간 특이성"은 약물 또는 프로드러그로 처리된 동물에서 측정된 하기와 같은 비를 의미한다:
Figure pat00001
상기 비는 특정 시간에서의 조직 수준을 측정함으로써 결정될 수 있거나, 3개 이상의 시점에서 측정된 값에 기초한 AUC일 수 있다.
"대사 질환"은 비만, 당뇨병 및 지질 장애, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증 및 고중성지방혈증과 같은 질병 및 질환, 뿐만 아니라 대사 증후군 X, 당뇨병, 내당력 장애, 죽상경화증, 관상동맥심질환, 심혈관질환과 같은 지질단백질, 지질, 탄수화물 및 인슐린의 비정상적 수준과 관련된 장애를 포함한다.
"대사 증후군" 또는 "대사 증후군 X"는 하기 구성요소 중 3개 이상의 존재로 확인되는 질환을 의미한다:
·허리 둘레에 의해 측정된 중심부 비만:
남성: 40 인치 초과
여성: 35 인치 초과
·150 mg/dL 이상의 단식 혈액 트리글리세라이드
·혈액 HDL 콜레스테롤:
남성: 40 mg/dL 미만
여성: 50 mg/dL 미만
·130/85 mmHg 이상의 혈압
·110 mg/dL 이상의 단식 혈액 글루코오스
"니트로"는 -NO2를 의미한다.
"비만"은 과도하게 살찐 질환을 의미한다. 과도하게 살찐 것은 30.0 이상의 신체질량지수(BMI)로 정의되고; 극심한 비만은 40 이상의 BMI로 정의된다. "과체중"은 25.0 내지 29.9의 BMI로 정의된다.
"옥소"는 알킬 또는 헤테로시클로알킬기 내의 =O를 의미한다.
"퍼할로"는 지방족 또는 아릴기에서 C-H 결합 모두가 C-할로 결합으로 대체된 기를 의미한다. 퍼할로알킬기의 비제한적인 예는 -CF3 및 -CFCl2를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 및 유기 또는 무기산 또는 염기의 조합물로부터 유래된 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 적절한 산은 아세트산, 아디프산, 벤젠술폰산, (+)-7,7-디메틸-2-옥소바이시클로[2.2.1]헵탄-1-메탄술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 도데실 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 하이드로클로라이드 헤미에탄올산(hydrochloride hemiethanolic acid), HBr, HCl, HI, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 메탄술폰산, 브롬화메틸산, 메틸 황산, 2-나프탈렌술폰산, 질산, 올레산, 4,4'-메틸렌비스 [3-히드록시-2-나프탈렌카르복실산], 인산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 술포살리실산, 탄닌산, 타르타르산, 테레프탈산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
"환자"는 동물을 의미한다.
"페녹시" 또는 "페닐-옥시"는 페닐-O-기를 의미한다.
"예방"은 질병의 발병 전에 질병의 진행 또는 발달을 감속시키거나, 질병의 발병을 배제시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생물학적 시스템에 투여시 자연적 화학 반응(들), 효소 촉매 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 이들의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 발생시키는 임의의 화합물을 의미한다. 표준 프로드러그는 생체 내에서 분해되는, 작용기에 결합된 기, 예를 들어 약물과 회합된 HO-, HS-, HOOC-, -NHR를 이용하여 형성된다. 표준 프로드러그는 기가 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬인 카르복실레이트 에스테르, 뿐만 아니라 결합된 기가 아실기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 술페이트인 히드록실, 티올 및 아민의 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상술된 기는 예시된 것으로 총망라된 것이 아니며, 당업자는 다른 공지된 프로드러그의 변형을 제조할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물의 상기 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함된다. 프로드러그는 생물학적으로 활성이거나 생물학적으로 활성인 화합물의 전구물질인 화합물을 생성시키기 위해 일부 화학적 변화 형태를 겪어야 한다. 몇몇 경우에, 프로드러그는 약물 자체보다 약한 생물학적 활성이며, 개선된 경구 생체이용율 및/또는 약역학 반감기 등을 통해 약물 효능 또는 안정성을 개선시킨다. 화합물의 프로드러그 형태는, 예를 들어 생체이용율을 개선시키거나, 쓴맛 또는 위장 과민성과 같은 불쾌한 특성을 가리거나 감소시키는 것과 같이 피검체의 수용성을 개선시키거나, 정맥내 사용과 같이 가용성을 변경시키거나, 연장되거나 지속된 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형화의 용이성을 개선시키거나, 화합물의 부위-특이적 전달을 개선시키기 위해 이용될 수 있다. 프로드러그는 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego. 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기재되어 있다.
"유의한" 또는 "통계적으로 유의한"은 실험 디자인에 적절한 통계 유의성의 당 분야에서 인정된(art-accepted) 척도에 의해 결정시 p-값이 0.05 이하(즉, T 유형 오차 기회가 5% 미만임)인 결과를 의미한다.
"치환된" 또는 "치환되거나 비치환된"은 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 시클릭 알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 저급 헤테로아릴, 저급 헤테로아릴옥시, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 헤테로아르알콕시, 아지도, 아미노, 할로, 저급 알킬티오, 옥소, 저급 아실알킬, 저급 카르복시 에스테르, 카르복실, -카르복사미도, 니트로, 저급 아실옥시, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노아릴, 저급 알킬아릴, 저급 알킬아미노알킬, 저급 알콕시아릴, 저급 아릴아미노, 저급 아르알킬아미노, 술포닐, 저급-카르복사미도알킬아릴, 저급-카르복사미도아릴, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급 알킬아미노알킬카르복시-, 저급 아미노카르복사미도알킬-, 시아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬, 및 저급 아릴알킬옥시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기에 의해 치환된 기를 포함한다.
"치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은 1-3개의 치환기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기를 의미한다. 이러한 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬, 할로, 히드록시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
"술폰(일)아미도(sulphon(yl)amido)" 또는 "술폰(일)아미도(sulfon(yl)amido)"는 각각의 Rw가 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함하는 NRw 2-S(=O)2- 및 RwS(=O)2-NRw-를 의미한다.
"술폰아미도알킬아릴" 및 "술폰아미도아릴"은 "아르"가 아릴이고, "알크"가 알킬렌이고, Rw가 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함하는 아릴-알크-NRw-S(=O)2- 및 아르-NRw-S(=O)2- 각각을 의미한다.
"술포네이트(sulphonate)" 또는 "술포네이트(sufonate)"는 Rw가 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬인 -SO2ORw를 의미한다.
"술폰산(sulfonic acid) 포함 화합물" 또는 "술폰산(sulphonic acid) 포함 화합물"은 -SO3H 또는 -SO3 -를 포함하는 화합물을 의미한다.
"술포닐(sulphonyl)" 또는 "술포닐(sulfonyl)"은 Rw가 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬인 -SO2Rw를 의미한다.
"치료적 유효량"은 특정 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 약화시키거나, 제거시키거나, 특정 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나, 변경시키거나, 지연시키는 화합물 또는 화합물의 조합물의 양을 의미한다.
질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는 발병 후 질병의 진행 또는 발달을 지연시키거나, 걸린 질병의 일부 또는 전부를 실제로 역전시키는 것을 포함한다. 치료는 또한 완화 치료를 포함한다.
"타입 1 당뇨병"(이전에는 "유년기", "소아기", "인슐린-의존성" 당뇨병[IDDM]으로 공지되었음)은 인슐린 분비의 절대적 결핍을 특징으로 하는 당뇨병의 형태이다. 이러한 유형의 당뇨병이 발달할 위험이 증가된 개체는 종종 이자섬에서 발생하는 자가면역 병리학적 과정의 혈청학적 증거, 및 유전 마커에 의해 확인될 수 있다. 타입 1 당뇨병은 보통 절대 인슐린 결핍을 일으키는 면역 매개성 베타-세포 파괴에 의해 야기될 수 있거나, 공지되지 않은 병인을 지니는 특발성일 수 있다.
"타입 2 당뇨병"은 췌장에 의한 손상된 인슐린 분비, 및 간, 근육 및 지방 조직과 같은 조직에서의 인슐린 저항증을 특징으로 하는 이종성 장애를 의미한다. 상기 질병의 증상은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 내당력 장애, 단식 고혈당증, 당뇨, 감소된 수준의 인슐린, 증가된 수준의 글루카곤, 증가된 간 글루코오스 배출, 감소된 간 글루코오스 흡수 및 글리코겐 저장, 감소된 전체 신체 글루코오스 흡수 및 이용, 이상지질혈증, 지방간, 케톤산증, 미세혈관 질병, 예를 들어 망막병증, 신장병증 및 신경병증, 및 관상동맥 심질환과 같은 미세혈관 질병.
"포스포네이트, 포스폰산 모노에스테르 및 포스피네이트 프로드러그"는 생체 내에서 포스폰산 또는 포스핀산기로 화학적 또는 효소적으로 분해되는 화합물을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어는 하기의 기 및 이러한 기의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
문헌[Farquhar et al., J. Pharm. Sci.,72: 324-325 (1983)]에 잘 기재되어 있는 아실옥시알킬 에스테르.
시클릭 알킬 고리가 형성되는 다른 아실옥시알킬 에스테르가 가능하다. 이러한 에스테르는 탈에스테르화로 시작하는 자명한 순차적 반응 후의 일련의 제거 반응을 통해 세포 내에서 인 포함 누클레오티드를 발생시키는 것으로 밝혀져 있다(참조: Freed et al.. Biochem. Pharm., 38: 3193-3198 (1989)).
Ra가 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이고; 각각의 Rc가 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 헤테로시클로알킬인, 화학식 A에 도시된, 알킬옥시카르보닐옥시메틸 에스테르로 공지된 상기 이중 에스테르의 또 다른 부류가 β-락탐 항생제 분야에서 연구되었다(Nishimura et al., J. Antibiotics, 40(1): 81-90 (1987); 참조: Ferres, H., Drugs of Today, 19: 499 (1983)). 보다 최근에, 문헌[Cathy, M. S., et al. (Abstract from AAPS Western Regional Meeting, April, 1997)]에서 (9-[(R)-2-포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)의 상기 알킬옥시카르보닐옥시메틸 에스테르 프로드러그가 생체이용율이 개에서 30% 이하임이 밝혀졌다.
Figure pat00002
화학식 A1 화학식 A2
상기 식에서, Ra 및 Rc는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 및 알리시클릭이고; (참조: WO 90/08155; WO 90/10636), Rb는, 예를 들어 -OH, -CH3, -H, -0-CH3 또는 모노에스테르 프로드러그 부분으로부터 선택된다.
시클릭 알킬 고리가 화학식 B에 도시된 바와 같이 형성되는 다른 아실옥시알킬 에스테르가 가능하다. 이러한 에스테르는 탈에스테르화로 시작하는 자명한 순차적 반응 후의 일련의 제거 반응을 통해 세포 내에서 인 포함 누클레오티드를 발생시키는 것으로 밝혀져 있다(참조: Freed et al., Biochem. Pharm., 38: 3193-3198 (1989)).
Figure pat00003
화학식 B1 화학식 B2
상기 식에서, Rd는 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 시클로알킬이다.
아릴 에스테르는 포스포네이트 프로드러그로 사용되었다(참조: DeLambert et al., J. Med. Chem. 37(7): 498-511 (1994); Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8): 1372-9 (1995)). 페닐 뿐만 아니라 단일 및 다수 치환된 페닐 프로에스테르가 동물 및 인간에서 수행된 연구에서 모 포스폰산을 발생시켰다(화학식 C). Re가 포스페이트에 대해 오르쏘(ortho)인 카르복실산 에스테르인 또 다른 방법이 기재되어 있다(Khamnei et al., J. Med. Chem. 39: 4109-15 (1996)).
Figure pat00004
화학식 C1 화학식 C2
상기 식에서, Re는 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노 또는 헤테로시클로알킬이고, Rb는, 예를 들어 -OH, - CH3, -H, -O-CH3 또는 모노에스테르 프로드러그 부분으로부터 선택된다.
벤질 에스테르는 모 포스폰산을 발생시키는 것으로 보고되었다. 몇몇 경우에, 파라-위치에서 치환기를 이용하여 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 4-아실옥시 또는 4-알킬옥시기를 지니는 벤질 유사체[화학식 D, X = -H, OR 또는 0(CO)R 또는 0(CO)OR]는 효소, 예를 들어 산화효소, 에스테라아제 등의 작용을 통해 보다 용이하게 4-히드록시 화합물을 발생시킬 수 있다. 이러한 부류의 프로드러그의 예는 문헌[Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); WO 91/19721]에 기재되어 있다.
Figure pat00005
화학식 D1 화학식 D2
상기 식에서, Rf 및 Rg는 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 히드록시, 시아노, 니트로, 퍼할로알킬, 할로 또는 알킬옥시카르보닐이고; Rb는, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 -OH, -CH3, -H, -0-CH3 또는 모노에스테르 프로드러그 부분으로부터 선택된다.
Rh 및 Ri는 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐 또는 시클릭 알킬이다.
티오-포함 포스포네이트 프로에스테르는 또한 간세포로의 약물의 전달에 유용할 수 있다. 이러한 프로에스테르는 화학식 E에 도시된 바와 같이 보호된 티오에틸 부분을 포함한다. 포스포네이트의 하나 이상의 산소가 에스테르화될 수 있다. 탈에스테르화를 발생시키는 메커니즘은 자유 티올레이트의 생성을 필요로 하므로, 다양한 티올 보호기가 가능하다. 예를 들어, 이황화물이 환원 효소 매개 과정에 의해 환원된다(Puech et al., Antiviral Res. 22: 155-174 (1993)). 티오에스테르는 또한 에스테라아제 매개 가수분해 후에 자유 티올레이트를 발생시킬 것이다(Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39(25): 4958-65 (1996)). 시클릭 유사체가 또한 가능하고, 이는 분리된 래트 간세포에서 포스포네이트를 유리시키는 것으로 밝혀졌다. 하기 도시된 시클릭 이황화물은 기존에 기재되지 않았으며 신규하다.
Figure pat00006
화학식 E1 화학식 E1 화학식 E3
상기 식에서, Rj는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 알킬티오이고, Rb는, 예를 들어 -OH, -CH3, -H, -O-CH3 또는 모노에스테르 프로드러그 부분으로부터 선택된다.
적절한 프로드러그의 다른 예는 문헌[Biller and Magnin (U.S. 5,157,027); Serafinowska et al., J. Med. Chem,. 38(8): 1372-9 (1995); Starrett et al., J. Med. Chem, 37: 1857 (1994); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76: 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59: 1853 (1994); 및 EP 0 632 048 A1]에 예시된 프로에스테르 부류를 포함한다. 하기와 같이, 오메가 위치에 결합된 융합된 락톤(화학식 E4 및 E5), 및 메틸렌을 통해 인-산소에 결합된 치환되거나 비치환된 2-옥소-1,3-디옥솔렌(화학식 E6)을 포함하여, 기재된 구조적 부류의 일부가 치환되거나 비치환된다:
Figure pat00007
화학식 E4a 화학식 E4b
Figure pat00008
화학식 E5a 화학식 E5b
Figure pat00009
화학식 E6a 화학식 E6b
상기 식에서, Rm은 -H, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; Rb는, 예를 들어 -OH, -CH3, -H, -O-CH3 또는 모노에스테르 프로드러그 부분으로부터 선택되고, Rk는 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 헤테로시클로알킬 또는 알콕시카르보닐이다.
화학식 E6의 프로드러그는 "시클릭 부분이 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 포함하는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬"의 한 예이다.
프로필 포스포네이트 프로에스테르(에틸 에스테르 포스포네이트 프로에스테르)는 또한 간세포로의 약물 전달에 사용될 수 있다. 이러한 프로에스테르는 화학식 F1에 도시된 바와 같이 프로필기의 3-위치에 히드록실 및 히드록실기 유도체를 포함할 수 있다. Rn 및 Rp 기는 화학식 F2에 도시된 바와 같이 시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다. 포스포네이트의 산소 중 하나 이상이 에스테르화될 수 있다.
Figure pat00010
화학식 F1a 화학식 F1b
Figure pat00011
화학식F2a 화학식 F2b
상기 식에서, Rn은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Rp는 알킬카르보닐옥시 또는 알킬옥시카르보닐옥시이고;
Rb는, 예를 들어 -OH, -CH3, -H, -O-CH3 또는 모노에스테르 프로드러그 부분으로부터 선택되고;
Rq는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로겐, 수소, 히드록시, 아실옥시 또는 아미노이다.
포스포네이트 프로드러그로서 Rr이, 예를 들어 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬인, 하기 화학식 G 및 H에 도시된 바와 같은 포스포라미데이트 유도체가 연구되었다(참조: McGuigan et al., J. Med. Chem., 42: 393 (1999) 및 이에 인용된 참고문헌).
Figure pat00012
화학식 G1 화학식 G2
Figure pat00013
화학식 H1 화학식 H2
비-시클릭 포스포라미데이트에 비한 측정된 높은 안정성으로 인해 포스포네이트 프로드러그로서 시클릭 포스포라미데이트가 또한 연구되었다(참조: Starrett et al., J. Med. Chem., 37: 1857 (1994)).
화학식 J에 도시된 바와 같이, Rc가 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이고, Ra가 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 헤테로시클로알킬인 또 다른 유형의 포스포라미데이트 프로드러그가 S-아실-2-티오에틸 에스테르 및 포스포라미데이트의 조합물로 보고되어 있다(Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 18, 981 (1999)).
Figure pat00014
화학식 J
치환된 에틸, 예를 들어 문헌[McGuigan, et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 3:1207-1210 (1993)]에 기재된 비스(트리클로로에틸)에스테르, 및 문헌[Meier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997)]에 보고된 페닐 및 벤질 조합 누클레오티드 에스테르와 같은 기타 프로드러그가 문헌 레포트에 기초하여 가능하다.
"술포네이트 프로드러그"는 생체 내에서 술폰산기로 화학적 또는 효소적으로 분해되는 화합물이다. 술포네이트 프로드러그의 예는 아릴 에스테르, 예를 들어 니트로페닐술포닐 에스테르를 포함하고, 이는 생리학적 조건하에서 상응하는 술폰산을 발생시키는 것으로 입증되었다(Yan and Muller, J.Med.Chem 47, 1031 (2004)). 니트로페닐술포닐 에스테르 프로드러그의 예는 하기 화합물과 같다:
Figure pat00015
화학식 L의 구조는 R60 둘 모두가 동일한 경우 인-산소 이중결합을 통해 좌우상칭으로 진행하는 평면을 지니고, V=W, 및 V 및 W(상기 정의됨)는 둘 모두 상향이거나 둘 모두 하향이다. 이는 둘 모두의 -NR60이 -O-로 대체된 구조도 마찬가지이다.
Figure pat00016
화학식 L
용어 "1,3-프로판 디올의 시클릭 포스포네이트 에스테르", "1,3-프로판 디올의 시클릭 포스포네이트 디에스테르", "2-옥소-2λ5-[1,3,2]-디옥사포스포난", "2-옥소-[1,3,2]-디옥사포스포난" 및 "디옥사포스포난"은 하기의 화합물을 의미한다:
Figure pat00017
화학식 M
구 "V 및 Z가 추가의 3-5개의 원자를 통해 함께 연결되어 형성된, 인에 결합된 둘 모두의 Y 기로부터의 3개의 원자인 탄소 원자에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환된, 5-7개의 원자를 포함하고, 임의로는 1개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭기"는 하기의 화합물을 포함한다:
Figure pat00018
화학식 N1 화학식 N2
상기 도시된 구조(좌측)는 5개 일원의 시클릭기를 형성하는 추가의 3개의 탄소 원자를 지닌다. 상기 시클릭기는 산화되기 위해 상기 나열된 치환을 포함하여야 한다.
구 "V 및 Z가 추가의 3-5개의 원자를 통해 함께 연결되어 형성된, 인에 결합된 G에 대한 베타 및 감마 위치에 결합된 아릴기에 융합된, 임의로 하나의 헤테로원자를 포함하는 시클릭기"는 하기의 화합물을 포함한다:
Figure pat00019
화학식 O
구 "V 및 W가 추가의 3개의 탄소 원자를 통해 함께 연결되어 형성된, 6개의 탄소 원자를 포함하고, 인에 결합된 Y로부터의 3개의 원자인 추가의 탄소 원자 중 하나에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시 및 아릴옥시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는, 치환되거나 비치환된 시클릭기"는 하기의 화합물을 포함한다:
Figure pat00020
화학식 P
상기 구조는 신규한 6원 고리 상에 Y로부터의 3개의 탄소 원자인 아실옥시 치환기, 및 임의의 치환기 -CH3를 지닌다. 하기 위치 각각에 하나 이상의 수소가 존재하여야 한다: Z에 결합된 탄소; 탄소 표지된 "3"에 대해 알파인 둘 모두의 탄소; 및 상기 "OC(O)CH3"에 결합된 탄소.
구 "W 및 W'가 추가의 2-5개의 원자를 통해 함께 연결되어, 임의로 0-2개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이어야 함"은 하기의 화합물을 포함한다:
Figure pat00021
화학식 Q
상기 구조는 V=아릴, 및 W 및 W'에 대한 스피로-융합된 시클로프로필기를 지닌다.
용어 "시클릭 포스폰(아미드)에이트"는 하기의 화합물을 의미한다:
Figure pat00022
화학식 R
상기 식에서, Y는 독립적으로 -O- 또는 -NR60-이다. V에 결합된 탄소는 C-H 결합을 지녀야 한다. Z에 결합된 탄소는 또한 C-H 결합을 지녀야 한다.
본 발명의 화합물의 시클릭 1,3-프로파닐 포스포네이트 프로드러그에 대해, 용어 "시스" 입체화학은 V기와 6원 고리 상의 인 원자에 결합된 탄소의 공간적 관계를 의미한다. 하기 화학식이 시스 입체화학을 나타낸다.
Figure pat00023
화학식 S
동일한 부분에 대한 용어 "트랜스" 입체화학은 V기와 6원 고리 상의 인 원자에 결합된 탄소의 공간적 관계를 의미한다. 하기 화학식이 트랜스-입체화학을 나타낸다.
Figure pat00024
화학식 T
하기 화학식은 동일한 부분의 또 다른 트랜스-입체화학을 나타낸다.
Figure pat00025
화학식 U
동일 부분의 용어 "S-배열", "S-이성질체" 및 "S-프로드러그"는 탄소 C'의 절대 배열 S를 의미한다. 하기 화학식이 S-입체화학을 나타낸다.
Figure pat00026
화학식 W
동일 부분의 용어 "R-배열", "R-이성질체" 및 "R-프로드러그"는 탄소 C'의 절대 배열 R을 의미한다. 하기 화학식이 R-입체화학을 나타낸다.
Figure pat00027
화학식 Y
용어 "거울상 초과량%(% ee)"는 광학 순도를 의미한다. 이는 하기 식을 이용하여 수득된다:
Figure pat00028
상기 식에서, [R]은 R 이성질체의 양잉고, [S]는 S 이성질체의 양이다. 이러한 식은 R이 우세한 이성질체인 경우의 %ee를 제공한다.
용어 "거울상 농화된(enantioenriched)" 또는 "거울상이성질체가 풍부한"은 다른 거울상 이성질체 보다 하나의 이성질체로 더욱 구성되는 키랄 화합물의 샘플을 의미한다. 샘플이 거울상적으로 농화되는 정도는 거울상 이성질체 비 또는 거울상 초과량에 의해 정량된다.
화합물 및 이의 용도
본 발명의 한 양태는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 공결정 및 프로드러그를 제공한다:
Figure pat00029
상기 식에서,
D는 카르보시클릭 아릴, C1-8-알킬 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로 하나 이상의 추가 기로 치환되고;
L은 수소, 카르보시클릭 아릴, 카르보시클릭 아릴옥시-, 카르보시클릭 아릴알콕시-, 카르보시클릭 아릴알케틸-, 카르보시클릭 아릴케틸-, 카르보시클릭 아릴-N(R12)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시-, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴케틸, 헤테로아릴알케틸, 헤테로아릴 -N(R12)-, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시-, 시클로알킬옥시-, 시클로알킬케틸-, 시클로알킬알케틸-, 시클로알킬-N(R12)-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시-, 헤테로시클릴알콕시-, 헤테로시클릴케틸-, 헤테로시클릴알케틸-, 헤테로시클릴-N(R12)-, 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐로부터 선택된 기이고, 여기서 수소를 제외한 상기 기는 치환되거나 비치환되고;
R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
Z는 -이속사졸-3,5-디일- 또는 -C(O)N(R2)-로부터 선택된 기이고, 단, Z가 -C(O)NH-이고, M이 -NHC(O)-이고, X에 대한 연결이 C(O) 기를 통하고, T가 (CH2)n-인 경우, A는 -CH2CO2H 또는 -(CH2)q 테트라졸-5-일이 아니고;
R2는 수소 또는 C1-8-알킬로부터 선택된 기이거나;
Z 및 D는 함께 기
Figure pat00030
를 형성하고,
여기서, 고리 A1은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-8원 헤테로시클릭이고, 상기 A1은 C1-4-알킬- 또는 C3-5-시클로알킬-로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환되고;
Y는 -C(O)-, -O-, -NR26-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CR26R27- 또는 -CF2-로부터 선택된 기이고;
R26은 수소 또는 C1-6-알킬, C1-6-퍼플루오로알킬 및 플루오로로부터 선택된 기이고;
R1은 수소, 플루오로, 또는 플루오로 내지 퍼플루오로로 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬로부터 선택된 기이거나,
R1은 존재하지 않고, Y는 -CR27=이고, 여기서 상기 -CR27=는 존재시 R1이 달리 결합되는 C에 대한 이중 결합에 의해 결합되고;
R27은 수소, C1-6-알킬, 히드록실 또는 플루오로로부터 선택된 기이고;
E는 각각이 치환되거나 비치환된 C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 카르보시클릭 아릴, t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 기이고;
X는 각각이 치환되거나 비치환된 페닐렌, 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
M은 -C(O)NR30-, -NR30C(O)-, -S(O)2NR30-, -NR30S(O)2-, -C(S)NR30-, -NR30C(S)-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 기이고;
R30은 수소, 또는 플루오로로 내지 퍼플루오로로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 기이고;
T는 각각이 치환되거나 비치환된 -(CHR30)n-, 페닐렌, 또는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 모노아릴렌으로부터 선택된 기이고; 여기서, n=0인 경우, T는 존재하지 않고, A는 M에 직접 연결되고;
A는 -(CHR36)mCO2H, -(CHR36)mR5, -(CHR36)mSO3H, -(CHR36)mQSO2R39 또는 -(CHR36)q테트라졸-5-일로부터 선택된 기이고;
R5는 -P(O)(GR21)G'R21이고;
R36은 수소, C1-6-알킬, 히드록실, 플루오로 또는 -(CH2)pOR38로부터 선택된 기이고;
p는 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서, n + m은 1, 2 또는 3이고, n + q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R38은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬로부터 선택된 기이고;
R39는 -OH, -NHOH 또는 -NH2로부터 선택된 기이고;
Q는 산소 또는 NR43으로부터 선택된 기이고;
R43은 C1-6-알킬 또는 수소로부터 독립적으로 선택된 기이고;
G 및 G'은 각각 독립적으로 -O- 또는 -NRv-로부터 선택되고;
여기서,
G 및 G'가 둘 모두 -O-인 경우, -O-에 결합된 R21은 독립적으로 -H, 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 -CH2-헤테로시클로알킬(여기서, 시클릭 부분은 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 포함함), 치환되거나 비치환된 -알킬아릴, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S-C(O)Ry, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되거나;
G 및 G'가 둘 모두 -NRv-인 경우, -NRv-에 결합된 R21은 독립적으로 -H, -[C(Rz)2]r-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]r-C(O)SRy 및 -시클로알킬렌-COORy로부터 선택되거나;
G가 -O-이고, G'가 NRv인 경우, -O-에 결합된 R21은 독립적으로 -H, 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 CH2-헤테로시클로알킬(여기서, 시클릭 부분은 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 포함함), 치환되거나 비치환된 -알킬아릴, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S-C(O)Ry, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 선택되고, -NRv-에 결합된 R21은 독립적으로 -H, -[C(Rz)2]r-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]r-C(O)SRy 및 -시클로알킬렌-COORy로부터 선택되거나(둘 모두의 R21이 알킬인 경우, 적어도 하나는 고급 알킬임);
G 및 G'가 독립적으로 -O- 및 -NRv-로부터 선택되는 경우, R21 및 R21은 -알킬-S-S-알킬-을 포함하는 시클릭 기를 함께 형성하거나, R21 및 R21은 함께 기
Figure pat00031
이고,
여기서,
V, W 및 W'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 1-알케닐, 및 치환되거나 비치환된 1-알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
J는 -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry, -ORz, -SRz, -CHRzN3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CRz 2)OH, -CH(C≡CRz)OH, -Rz, -NRz 2, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry, -NHCORz, -NHCO2Ry, -CH2NH아릴, -(CH2)r-ORz 또는 -(CH2)r-SRz이거나;
V 및 J는 추가의 3-5개의 원자를 통해 함께 연결되어, 5-7개의 원자를 포함하는 시클릭기를 형성하고, 여기서 0-1개의 원자는 헤테로원자이고, 나머지 원자는 탄소이거나;
V 및 W는 추가의 3개의 탄소 원자를 통해 함께 연결되어, 수소에 의해 치환되고, 인에 결합된 G로부터의 3개의 원자인 탄소 원자 중 하나에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된, 6개의 탄소 원자 또는 탄소를 포함하는 치환되거나 비치환된 시클릭기를 형성하거나;
J 및 W는 추가의 3-5개의 원자를 통해 함께 연결되어 시클릭기를 형성하고, 여기서 0-1개의 원자는 헤테로원자이고, 나머지 원자는 탄소 또는 수소에 의해 치환된 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 추가의 2-5개의 원자를 통해 함께 연결되어 시클릭기를 형성하고, 여기서 0-2개의 원자는 헤테로원자이고, 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하고;
Rz는 Ry 또는 -H이고;
Ry는 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 아르알킬이고;
Rx는 독립적으로 -H 또는 알킬로부터 선택되거나, Rx 및 Rx는 함께 시클로알킬렌기를 형성하고;
Rv는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 저급 아실, C1-6-퍼플루오로알킬 또는 NH(CR43R43)fCH3이고;
f는 0, 1 또는 2이고;
r은 2 또는 3이고;
여기서,
V, J, W, W'는 모두 -H가 아니고,
J가 -Rz인 경우, V, W 및 W' 중 하나 이상은 -H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬이 아니고,
Z가 -C(O)NH-이고, M이 -NHC(O)-(여기서, X로의 연결은 C(O) 기를 통함)이고, T가 (CH2)n-인 경우, A는 -CH2CO2H 또는 -(CH2)q 테트라졸-5-일이 아니다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 1000 nM에서 인간 글루카곤 수용체로부터 방사선 표지된 글루카곤을 15% 이상 대체할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 실시예 A에 기재된 바와 같이 인간 글루카곤 수용체로부터 방사선 표지된 글루카곤을 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 대체할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물의 활성은 실시예 A의 방법에 따라 인간 글루카곤 수용체로부터 방사선 표지된 글루카곤을 50% 대체하는데 필요한 화합물의 농도(IC50 값)에 의해 기재될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 10,000 nM, 9,000 nM, 8,000 nM, 7,000 nM, 6,000 nM, 5,000 nM, 4,000 nM, 3,000 nM, 2,000 nM, 1,000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM 또는 5 nM 미만이다.
또 다른 대안에서, 본 발명의 화합물의 활성은 다양한 종으로부터의 간세포에서의 글루카곤의 기능적 길항작용에 필요한 화합물의 농도에 의해 기재될 수 있다. EC50은 실시예 B의 방법을 이용하여 결정된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 대한 EC50 값은 10,000 nM, 9,000 nM, 8,000 nM, 7,000 nM, 6,000 nM, 5,000 nM, 4,000 nM, 3,000 nM, 2,000 nM, 1,000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM 또는 5 nM 미만이다.
본 발명의 화합물은 또한 동물에서 혈액 글루코오스를 감소시키는 능력을 나타낸다. 본 발명의 다양한 양태에서, 단식 또는 비-단식(자유로운 급식) 동물에서의 순환 혈액 글루코오스는 10% 내지 100% 감소될 수 있다. 100% 감소는 0% 혈액 글루코오스 수준이 아니라, 혈액 글루코오스 수준의 완전한 정상화를 의미한다. 예를 들어, 래트에서의 정상 혈액 글루코오스는 약 80 mg/dl(단식) 및 약 120 mg/dl(급식)이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 10 mg/kg로 투여하여 단식 또는 자유 급식 동물(예를 들어, 래트)에서의 과도한 순환 혈액 글루코오스 수준을 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 감소시키는 것을 고려한다.
일 구체예에서, D는 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, D는 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴으로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-4-알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-4-알콕시-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10 또는 -C(O)R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 독립적으로 포함하고;
여기서, R9은 각각 할로겐, -NO2, -CN, -ORx, -SRx 또는 -NRxSOR10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이고;
여기서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
여기서, Rx는 하나 이상의 할로겐 내지 퍼할로로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 제 1기이고, 여기서 상기 제 1기는 L, 및 제 2기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 치환되어 제 3기를 형성하고; 여기서, 상기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 두개의 인접한 위치에 결합되어 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서, a는 0 또는 1이고; c는 1 또는 2이고; 각각의 R11은 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 제 3기는 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CF3, -CN, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -C1-4-알킬, -C2-4-알케닐, -C2-6-알키닐, -O-C1-4-알킬, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -C3-6-알킬-CF3, -C2-3-퍼플루오로알킬, -OCF3, -OCH2CF3, -O-C3-6-알킬-CF3, -OC2-3-퍼플루오로알킬, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 또는 -OCH2CONR9R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고;
여기서, R9는 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬의 C1-3-알킬은 하나 이상의 할로겐 내지 퍼할로로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CF3, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고, 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CF3, -CN, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-할로알콕시 또는 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고, 상기 기는 L, 및 임의로, F-, Cl-, Br-, -CN, C1-6-알킬, -CF3, -CH2-CF3, -O-CF3, -O-CH2-CF3 또는 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 99원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -CF3, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 각각이 할로겐, -NO2, -CN, -ORx, -SRx 또는 -NRxSOR10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이고;
여기서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
여기서, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 제 2기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- 및 L로 치환된 제 1기이고, 상기 제 1기는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서, 상기 제 1기는 상기 제 2기로 치환되어 제 3기를 형성하고, 상기 제 2기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 두개의 인접한 위치에 결합되어 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서 a는 0 또는 1이고; c는 1 또는 2이고; 각각의 R11은 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, 상기 제 3기는 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CN, -CF3, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -C1-4-알킬, -C2-4-알케닐, -C2-6-알키닐, -O-C1-4-알킬,-CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -C3-6-알킬-CF3, -C2-3-퍼플루오로알킬, -OCF3,-OCH2CF3, -O-C3-6-알킬-CF3, -OC2-3-퍼플루오로알킬, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 또는 -OCH2CONR9R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고;
여기서, R9는 각각이 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬로 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬의 C1-3-알킬은 하나 이상의 할로겐 내지 퍼할로로 치환되거나 비치환되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, Rx은 하나 이상의 할로겐 내지 퍼할로로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, D는 치환된 페닐, 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CF3, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 치환된 페닐, 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CF3, -CN, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-할로알콕시 또는 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 치환된 페닐, 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, F-, Cl-, Br-, -CN, C1-6-알킬, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 또는 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, D는 L로 치환되고, 제 2기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 추가로 치환되어, 제 3기를 형성하는 페닐기이고; 여기서, 상기 제 2기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 두개의 인접한 위치에 결합되어 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서 a는 0 또는 1이고; 여기서, c는 1 또는 2이고; 여기서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 선택되고;
상기 제 3기는 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, CH2NR10R10 또는 -C(O)R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 각각 할로겐, -NO2, -CN, -ORx, -SRx 또는 -NRxSOR10로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하고;
Rx는 하나 이상의 할로겐 내지 퍼할로로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고,
여기서, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CN, -CF3, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -C1-4-알킬, -C2-4-알케닐, -C2-6-알키닐, -C1-4-알콕시-,-CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -C3-6-알킬-CF3, -C2-3-퍼플루오로알킬, -OCF3,-OCH2CF3, -O-C3-6-알킬-CF3, -OC2-3-퍼플루오로알킬, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 또는 -OCH2CONR9R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고;
여기서, R9는 각각 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬로 치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬의 C1-3-알킬은 하나 이상의 할로겐 내지 퍼할로로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CF3, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 임의로, 할로겐, -CF3, -CN, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-할로알콕시 또는 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, D는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 L, 및 임의로, F-, Cl-, Br-, -CN, C1-6-알킬, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 또는 C1-6-알콕시-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기로 치환된다.
상기 논의된 임의의 구체예에서, D는 L, 및 1, 2, 3 또는 4개의 추가 치환기로 치환될 수 있다. 기타 구체예는 D가 L로만 치환된 화합물을 제공한다.
일 구체예에서, L은 수소, CF3, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬, 5원 또는 6원 시클로알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-옥시-, 또는 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기 각각은 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, L은 수소, CF3, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬, 5원 또는 6원 시클로알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-옥시-, 또는 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, 히드록시, 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-6-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CF3, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9, -COOR9, 페닐, 페닐-옥시- 또는 페닐-C1-6-알킬-옥시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, R12 는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, L은 수소, CF3, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 인데닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 또는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-로부터 선택된 제 1기이고;
여기서, 상기 제 1기는 제 2기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 치환되어 제 3기를 형성하고; 여기서, 상기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 두개의 인접한 위치에 결합되어 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서, a는 0 또는 1이고; c는 1 또는 2이고; 각각의 R11은 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 제 3기는 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, CF3, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, L은 수소, CF3, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 인데닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬, 5원 또는 6원 시클로알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-옥시-, 또는 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, CF3, 히드록시, 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-6-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, L은 수소, CF3, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, 벤즈옥사졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)-, C8-시클로알케닐-N(R12)-, C3-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알킬-C2-알콕시, C3-시클로알킬-C3-알콕시, C3-시클로알킬-C4-알콕시, C3-시클로알킬-C5-알콕시, C3-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알킬-C1-알콕시, C4-시클로알킬-C2-알콕시, C4-시클로알킬-C3-알콕시, C4-시클로알킬-C4-알콕시, C4-시클로알킬-C5-알콕시, C4-시클로알킬-C6-알콕시, C5-시클로알킬-C1-알콕시, C5-시클로알킬-C2-알콕시, C5-시클로알킬-C3-알콕시, C5-시클로알킬-C4-알콕시, C5-시클로알킬-C5-알콕시, C5-시클로알킬-C6-알콕시, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C6-시클로알킬-C2-알콕시, C6-시클로알킬-C3-알콕시, C6-시클로알킬-C4-알콕시, C6-시클로알킬-C5-알콕시, C6-시클로알킬-C6-알콕시, C7-시클로알킬-C1-알콕시, C7-시클로알킬-C2-알콕시, C7-시클로알킬-C3-알콕시, C7-시클로알킬-C4-알콕시, C7-시클로알킬-C5-알콕시, C7-시클로알킬-C6-알콕시, C8-시클로알킬-C1-알콕시, C8-시클로알킬-C2-알콕시, C8-시클로알킬-C3-알콕시, C8-시클로알킬-C4-알콕시, C8-시클로알킬-C5-알콕시, C8-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C4-시클로알케닐-C1-알콕시, C4-시클로알케닐-C2-알콕시, C4-시클로알케닐-C3-알콕시, C4-시클로알케닐-C4-알콕시, C4-시클로알케닐-C5-알콕시, C4-시클로알케닐-C6-알콕시, C5-시클로알케닐-C1-알콕시, C5-시클로알케닐-C2-알콕시, C5-시클로알케닐-C3-알콕시, C5-시클로알케닐-C4-알콕시, C5-시클로알케닐-C5-알콕시, C5-시클로알케닐-C6-알콕시, C6-시클로알케닐-C1-알콕시, C6-시클로알케닐-C2-알콕시, C6-시클로알케닐-C3-알콕시, C6-시클로알케닐-C4-알콕시, C6-시클로알케닐-C5-알콕시, C6-시클로알케닐-C6-알콕시, C7-시클로알케닐-C1-알콕시, C7-시클로알케닐-C2-알콕시, C7-시클로알케닐-C3-알콕시, C7-시클로알케닐-C4-알콕시, C7-시클로알케닐-C5-알콕시, C7-시클로알케닐-C6-알콕시, C8-시클로알케닐-C1-알콕시, C8-시클로알케닐-C2-알콕시, C8-시클로알케닐-C3-알콕시, C8-시클로알케닐-C4-알콕시, C8-시클로알케닐-C5-알콕시, C8-시클로알케닐-C6-알콕시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시로부터 선택된 기이고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, 히드록시, 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-6-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, 상기 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, L은 수소, CF3, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)-, C8-시클로알케닐-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, CF3, 히드록시, NRw 2-C(O)-, NRw 2-S(=O)- , NRw 2S(=O)2-, -NRw-C(O)-C1-6-알킬, -NRw-S(=O)-C1-6-알킬 및 -NRwS(=O)2-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C1-8-알콕시, C3-8-알킬티오-, C3-8-시클로알킬알콕시, C3-8-시클로알킬알킬티오-, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬티오, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, Rw는 -H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환기 C1-6-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서, R9는 수소, 또는 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에서, L은 수소, CF3, 할로, 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 인돌릴, 페닐-옥시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알킬-, C6-시클로알케닐, 퍼플루오로메톡시, 퍼플루오로메틸티오로부터 선택된 기이고;
여기서, 상기 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 페닐-옥시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 시클로프로필-, C6-시클로알케닐은 Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, 벤질-옥시-, -OH, CH3O-, CH3-, 시클로프로필-, 시클로헥세닐,-NH-S(=O)2-CH3 또는 -CN으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, L은 수소, CF3, 할로, 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐-옥시-, 벤조티아졸릴, 인데닐, 인돌릴, 페녹시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알킬-, C6-시클로알케닐, 퍼플루오로메톡시 또는 퍼플루오로메틸티오로부터 선택된 기이고;
여기서, 상기 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐-옥시-, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 페닐-옥시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 시클로프로필-, C6-시클로알케닐은 Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, 벤질옥시-, -OH, CH3O-, CH3-, 시클로프로필-, 시클로헥세닐,-NH-S(=O)2-CH3 또는 -CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, L은 -H, CF3, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된(disubstituted) 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, L은 메틸, Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, L은 Cl-, F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F-, -CF3 및 -CH3, -CH3 및 -Cl, 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 하나 이상의 기로 이치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, L은 메톡시로 치환되고, 플루오로로 이치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, L은 -H이다.
일 구체예에서, Z는 이속사졸-3,5-디일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸-3,5-디일이고, 여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 위치 5에 결합된다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸-3,5-디일이고, 여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 위치 3에 결합된다.
또 다른 구체예에서, Z는 -C(O)N(R2)-이고; 여기서, 상기 R2는 수소 또는 C1-3-알킬이다.
또 다른 구체예에서, Z는 -C(O)NH-이다.
또 다른 구체예에서, Z는 -C(O)NCH3-이다.
또 다른 구체예에서, Z는 -C(O)NCH2CH3-이다.
또 다른 구체예에서, Z는 -C(O)NCH2CH2CH3-이다.
일 구체예에서, R1은 수소, -F, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -H이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -CH3이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -CH2CH3이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -CH2CH2CH3이다.
또 다른 구체예에서, R1은 시클로프로필이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -CF3이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -CH2CF3이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -F이다.
일 구체예에서, E는 각각이 치환되거나 비치환된 페닐-C2-6-알케닐-, 페닐-C2-6-알키닐-, 페닐-C3-8-시클로알킬-, 페닐-C3-8-시클로알케닐-, 비페닐, 헤테로아릴-C2-6-알케닐-, 헤테로아릴-C2-6-알키닐-페닐-, C2-6-알케닐-페닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴-, C2-6-알케닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴-t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐 또는 벤질-로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 헤테로아릴 각각은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 구체예에서, E는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 카르보시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C3-8-시클로알킬 또는 C4-8-시클로알케닐로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 기는 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, E는 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐 또는 벤질로부터 선택된 기이고; 여기서 각각의 기는 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OR9, -NR10R10, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, E는 각각이 치환되거나 비치환된 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 페닐-C2-6-알케닐-, 페닐-C2-6-알키닐-, 페닐-C3-8-시클로알킬, 페닐-C5-8-시클로알케닐-, 헤테로아릴-C2-6-알케닐-, 헤테로아릴-C2-6-알키닐-페닐-, C2-6-알케닐-페닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴-, C2-6-알케닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴-, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐- 또는 벤질로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 헤테로아릴의 각각은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 기는 -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, E는 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 비페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 벤조이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 시클로헥세닐, 이속사졸릴, C3-C6-시클로알킬-알킬-, 알킬 또는 벤질로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 기는 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬-, C5-6-시클로알케닐, 페닐, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고, 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하는, 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또 다른 구체예에서, E는 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 세크-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐-시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 세크-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 세크-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 세크-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-, 메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질-시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 세크-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 세크-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이고;
여기서, 각각의 기는 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, E는 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 트리플루오로메틸-페닐-, 트리플루오로메톡시-페닐-, 트리플루오로메틸티오-페닐-, 할로페닐-, 비페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-페닐-, n-헥실-페닐-, n-헥세닐-페닐-, 3-메틸-벤조티오펜-2-일-, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일-페닐, 4-t-부틸-시클로헥센-1-일-페닐-, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐- 또는 5,5-디메틸-시클로헥사-1,3-디엔-2-일-페닐-로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, E는 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이다.
일 구체예에서, Y는 -O-, -CR26R27- 또는 -CF2-이고; 여기서 R26는 수소 또는 C1-3-알킬이고, R27은 수소, C1-3-알킬, 히드록실 또는 플루오로이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -O- 또는 -CR26R27-이고; 여기서, R27은 수소 또는 C1-3-알킬이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CH(CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CH(CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CH(CH(CH3)2)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -C(CH3)2-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -C(CH3)(CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -C(CH2CH3)(CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CF2-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CHF-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CH(CF3)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CH(OH)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -C(CH3)(OH)-이다.
또 다른 구체예에서, Y는 -C(CF3)(CH3)-이다.
일 구체예에서, X는 페닐렌, 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, 상기 기는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C1-6-알키닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R30은 수소 또는 C1-6-알킬이다.
또 다른 구체예에서, X는 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, 상기 기는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -NO2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐, C1-알키닐, C2-알키닐, C3-알키닐, C4-알키닐 또는 C5-알키닐 C6-알키닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, X는 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, 상기 기는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, X는 푸라닐렌, 티오페닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, 상기 기는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, X는 페닐렌이고;
여기서, 상기 페닐은 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, X는 페닐렌이다.
일 구체예에서, M은 -NHC(O)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH3)C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH2CH3)C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH2CH2CH3)C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(C4-6-알킬)C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(O)NH-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(O)N(CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(O)N(CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(O)N(CH2CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(O)N(C4-6-알킬)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -NHS(O)2-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH3)S(O)2-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH2CH3)S(O)2-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH2CH2CH3)S(O)2-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(C4-6-알킬)S(O)2-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -S(O)2NH-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -S(O)2N(CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -S(O)2N(CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -S(O)2N(CH2CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -S(O)2N(C4-6-알킬)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -NHC(S)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH3)C(S)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH2CH3)C(S)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(CH2CH2CH3)C(S)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -N(C4-6-알킬)C(S)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(S)NH-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(S)N(CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(S)N(CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(S)N(CH2CH2CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -C(S)N(C4-6-알킬)-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -O-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -S-이다.
또 다른 구체예에서, M은 -S(O)2-이다.
일 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 M에 직접 연결된다.
또 다른 구체예에서, T는 -CHR30-이고, 여기서 R30은 -H 또는 C1-3-알킬이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CHR30CHR30-이고, 여기서 R30은 -H 또는 C1-3-알킬이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CHR30CHR30CHR30-이고, 여기서 R30은 -H 또는 C1-3-알킬이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CHR30CHR30CHR30-이고, 여기서 R30은 -H 또는 -CH3이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2CH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2CH2CH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CF3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CH3)HCH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CF3)HCH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CH3)HCH2CH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CF3)HCH2CH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2C(CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2C(CF3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2C(CH3)HCH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2CH2C(CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH(CH3)CH(CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH(CH3)CH(CH3)CH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2C(CH3)HC(CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH(CH2CH3)CH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CH2CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CH2CH2CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -C(CH2CH2CH3)HCH2-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2C(CH2CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 -CH2C(CH2CH2CH3)H-이다.
또 다른 구체예에서, T는 페닐렌, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌 고리이다.
또 다른 구체예에서, T는 옥사졸릴렌이다.
또 다른 구체예에서, T는 페닐렌이다.
또 다른 구체예에서, T는 피리딜렌이다.
또 다른 구체예에서, T는 피리미디닐렌이다.
일 구체예에서, A는 -(CHR36)mR5이고; 여기서, R5는 -P(O)(OH)2, -P(O)[-O-알크-SC(O)R53]2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-GR21], -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -P(O)(OH)(GR21), -P(O)(ORe)(ORe), -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](ORe), -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](ORe) 또는 -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](ORe)이고; V는 각각이 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; Re는 각각이 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬, -C2-C12 알케닐, -C2-C12 알키닐, -(CR57 2)n아릴, -(CR57 2)n시클로알킬 또는 -(CR57 2)n헤테로시클로알킬이고; G는 -O- 또는 -NRv-이고; G가 -O-인 경우, -O-에 결합된 R21은 -H, 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 -CH2-헤테로시클로알킬(여기서, 시클릭 부분은 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 포함함), 치환되거나 비치환된 -알킬아릴, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S-C(O)Ry, -알킬-S-S-알킬히드록시 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로부터 독립적으로 선택되거나; G가 -NRv-인 경우, -NRv-에 결합된 R21은 -H, -[C(Rz)2]r-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]r-C(O)SRy 및 -시클로알킬렌-COORy로부터 독립적으로 선택되고; Rv는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 저급 아실, C1-6-퍼플루오로알킬 또는 NH(CR43R43)fCH3이고;
각각의 R57은 수소, 치환되거나 비치환된 -C1-C4 알킬, 할로겐, 치환되거나 비치환된 -O-C1-C4 알킬, -OCF3, 치환되거나 비치환된 -S-C1-C4 알킬, -NR58R59, 치환되거나 비치환된 -C2-C4 알케닐, 및 치환되거나 비치환된 -C2-C4 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 하나의 R57이 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 결합되는 경우, 동일한 C에 결합된 다른 R57은 수소이거나, 탄소 원자를 통해 결합되고;
R58은 수소, 및 치환되거나 비치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R59는 수소, 치환되거나 비치환된 -C1-C4 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-C1-C4 알킬 및 -C(O)H로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)mR5이고; R5는 -PO3H2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR6], -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -P(O)(ORe)(ORe), -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](ORe), -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](ORe), -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](ORe) 또는 -P(O)(OH)(NH2)이고; V는 각각 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; Re는 각각 치환되거나 비치환된 -C1-C12 알킬, -C2-C12 알케닐, -C2-C12 알키닐, -(CRa 2)n아릴, -(CRa 2)n시클로알킬 또는 -(CRa 2)n헤테로시클로알킬이고; R6은 알킬, 아릴, -OH, -NH2 또는 -OR7이고; R7은 알킬, 아릴, 알리시클릭 또는 아르알킬이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)mR5이고; R5는 -P(O)(OH)2, -P(O)[-OCH2OC(O)-t-부틸]2, -P(O)[-OCH2OC(O)O-i-프로필]2, -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], -P(O)[-OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O-], -P(O)[-OCH(피리드-4-일)CH2CH2O-], -P(O)[-OCH2OC(O)-t-부틸](OCH3), -P(O)[-OCH2OC(O)O-i-프로필](OCH3), -P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-t-부틸](OCH3), -P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-i-프로필](OCH3), -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3), -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3) 또는 -P(O)(OH)(NH2)이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)mR5이고; G 및 G'는 각각 독립적으로 -O- 및 -NRv-로부터 선택되고; R21 및 R21은 함께 기
Figure pat00032
이고,
여기서, V는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
한 추가 구체예에서, J는 -H이고, W는 -H이고, W'는 -H이다.
한 추가 구체예에서, V는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-플루오로페닐, 피리드-4-일, 피리드-3-일 또는 3,5-디클로로페닐이다.
한 추가 구체예에서, V-기 치환기와 R5의 P 원자에 결합된 탄소 사이의 상대 입체화학은 시스이다.
한 추가 구체예에서, V-기 치환기와 R5의 P 원자에 결합된 탄소 사이의 상대 입체화학은 트랜스이다.
한 추가 구체예에서, 상기 화합물은 V-기가 결합된 탄소에서 R 입체화학을 지닌다.
한 추가 구체예에서, 상기 화합물은 V-기가 결합된 탄소에서 S 입체화학을 지닌다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)m SO2OR40이고, 여기서 R40은 니트로페닐이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)m SO3H, -(CHR36)m QSO2R39 또는 -(CHR36)q 테트라졸-5-일이고; m은 1, 2 또는 3이고; q는 0, 1, 2 또는 3이고; R36는 수소, 히드록실, -OR38, 플루오로 또는 -(CH2)pOR38이고; Q는 산소 또는 NH이고; 여기서 R38는 C1-3-알킬, CF3, CHF2, CH2CF3 또는 C2-3-퍼플루오로알킬이고, R39는 OH 또는 NH2이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)mSO3H, -(CHR36)mQSO3H 또는 -(CHR36)q 테트라졸-5-일이고; m은 1 또는 2이고; q는 0 또는 1이고; R36는 수소 또는 히드록실이고; Q는 산소이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CH2)mSO3H, -(CH2)mQSO3H 또는 -(CH2)q 테트라졸-5-일이고; T는 존재하지 않고; R36은 -H, C1-6-알킬 또는 -(CH2)pOR38이고, m은 1 또는 2이고; q는 0 또는 1이고; Q는 -NH이고; 여기서 R38는 C1-3-알킬, CF3, CHF2, CH2CF3 또는 C2-3-퍼플루오로알킬이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CH2)mCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)mCO2H, -(CHR36)mSO3H, -(CHR36)mQSO2R39 또는 -(CHR36)q 테트라졸-5-일로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13CO2H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2CO2H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)3CO2H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)3 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-알킬, C1-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-알킬, C1-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)3 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-알킬, C1-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬 또는 C1-3-할로알킬로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬 또는 히드록실로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소 또는 C1-3-알킬 히드록실로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소 또는 히드록실로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR13)2 SO3H이고; 여기서, R13은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬 또는 C1-3-할로알킬로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-알킬, C1-3-할로알킬 또는 히드록실로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소 또는 C1-3-알킬 히드록실로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소, C1-3-할로알킬, 히드록실, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소 또는 히드록실로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소 또는 히드록실로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR13SO3H이고; 여기서, R13은 수소, 클로로 또는 플루오로로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)mCO2H이고, 여기서 R36은 -H, C1-6-알킬 또는 -(CH2)pOR38이고, m은 1 또는 2이고; q는 0 또는 1이고; Q는 -NH이고; 여기서, R38은 C1-3-알킬, CF3, CHF2, CH2CF3 또는 C2-3-퍼플루오로알킬이다.
또 다른 구체예에서, A는 -CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH(OH)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CF3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HCH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2C(CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2CH3)CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH2CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH2CH2CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH2CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, A는 -(CHR36)mCO2H이고, 여기서 R36은 -H, C1-6-알킬 또는 -(CH2)pOR38이고, m은 1 또는 2이고; q는 0 또는 1이고; Q는 -NH이고; 여기서 R38은 C1-3-알킬, CF3, CHF2, CH2CF3 또는 C2-3-퍼플루오로알킬이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, A는 -CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH(OH)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCH2CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CF3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HCH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2C(CH3)HCO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2CH3)CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2CH2CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH(CH2CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H이다.
또 다른 구체예에서, A는 -(CHR36)mSO3H이다.
또 다른 구체예에서, A는 -SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH3)HCH2CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CF3)HCH2CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CF3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HCH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2CH2C(CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH(CH3)SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2CH3)CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH2CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH2CH2CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -C(CH2CH2CH3)H 또는 -CH2SO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH2CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)mQSO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36QSO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)2QSO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)3QSO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)mOSO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)mOSO2OH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)mOSO2 NHOH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)mOSO2 NH2이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m NR43SO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2R39이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m NR43SO2OH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2OH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2OH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m NR43SO2NHOH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NHOH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NHOH이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m NR43SO2NH2이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NH2이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NH2이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)q 테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)2 테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)3테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHF-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)q 테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)2 테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -(CHR36)3테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, Z는 이속사졸릴이고, T는 존재하지 않고, A는 -CHF-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHR36CHF-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(C1-6-알킬) CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(C1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OH) CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OC1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2OC1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(OH) CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CH(CH2OH) CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, T는 존재하지 않고, A는 -CHF CHR36-테트라졸-5-일이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서:
L은 수소, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬, 5원 또는 6원 시클로알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-옥시-, 또는 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기 각각은 치환되거나 비치환되고;
D는 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
Z는 이속사졸-3,5-디일, -C(O)N(R2)-로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 R2는 수소 또는 C1-3-알킬이고;
R1은 수소, -F, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3- 알킬로부터 선택된 기이고;
E는 각각이 치환되거나 비치환된 페닐-C2-6-알케닐-, 페닐-C2-6-알키닐-, 페닐-C3-8-시클로알킬-, 페닐-C4-8-시클로알케닐-, 헤테로아릴-C2-6-알케닐-, 헤테로아릴-C2-6-알키닐-페닐-, C2-6-알케닐-페닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴-, C2-6-알케닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴-, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐 또는 벤질-로부터 선택된 기이고; 여기서 상기 헤테로아릴 각각은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Y는 -O-, -CR26R27- 또는 -CF2-로부터 선택된 기이고; 여기서, R26은 수소 또는 C1-3-알킬이고, R27은 수소, C1-3-알킬, 히드록실 또는 플루오로이고;
X는 페닐렌, 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, X는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C1-6-알키닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R30은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
M은 -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -N(CH2CH3)C(O)-, -N(CH2CH2CH3)C(O)-, -N(C4-6-알킬)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)N(CH2CH3)-, -C(O)N(CH2CH2CH3)-, -C(O)N(C4-6-알킬)-, -NHS(O)2-, -N(CH3)S(O)2-, -N(CH2CH3)S(O)2-, -N(CH2CH2CH3)S(O)2-, -N(C4-6-알킬)S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(CH3)-, -S(O)2N(CH2CH3)-, -S(O)2N(CH2CH2CH3)-, -S(O)2N(C4-6-알킬)-, -NHC(S)-, -N(CH3)C(S)-, -N(CH2CH3)C(S)-, -N(CH2CH2CH3)C(S)-, -N(C4-6-알킬)C(S)-,-C(S)NH-, -C(S)N(CH3)-, -C(S)N(CH2CH3)-, -C(S)N(CH2CH2CH3)-, -C(S)N(C4-6-알킬)-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 기이고;
T는 존재하지 않거나, -CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 도는 -CH3임), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌 고리, 옥사졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이고;
A는 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)m NR43SO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)m NR43SO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)m NR43SO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)m NR43SO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q 테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH) CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHF CHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서:
L은 수소, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬, 5원 또는 6원 시클로알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-옥시-, 또는 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기 각각은 치환되거나 비치환되고;
D는 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CF3, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
Z는 이속사졸-3,5-디일, -C(O)N(R2)-로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 R2는 수소 또는 C1-3-알킬이고;
R1은 수소, -F, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3- 알킬로부터 선택된 기이고;
E는 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 카르보시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C3-8-시클로알킬 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐 또는 C4-8-시클로알케닐로부터 선택된 기이고; 여기서, 각각의 기는 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
Y는 -O-, -CR26R27- 또는 -CF2-로부터 선택된 기이고; 여기서, R26은 수소 또는 C1-3-알킬이고, R27은 수소, C1-3-알킬, 히드록실 또는 플루오로이고;
X는 페닐렌, 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, X는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C1-6-알키닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R30은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
M은 -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -N(CH2CH3)C(O)-, -N(CH2CH2CH3)C(O)-, -N(C4-6-알킬)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)N(CH2CH3)-, -C(O)N(CH2CH2CH3)-, -C(O)N(C4-6-알킬)-, -NHS(O)2-, -N(CH3)S(O)2-, -N(CH2CH3)S(O)2-, -N(CH2CH2CH3)S(O)2-, -N(C4-6-알킬)S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(CH3)-, -S(O)2N(CH2CH3)-, -S(O)2N(CH2CH2CH3)-, -S(O)2N(C4-6-알킬)-, -NHC(S)-, -N(CH3)C(S)-, -N(CH2CH3)C(S)-, -N(CH2CH2CH3)C(S)-, -N(C4-6-알킬)C(S)-, -C(S)NH-, -C(S)N(CH3)-, -C(S)N(CH2CH3)-, -C(S)N(CH2CH2CH3)-, -C(S)N(C4-6-알킬)-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 기이고;
T는 존재하지 않거나, -CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 -CH3임), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌 고리, 옥사졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이고;
A는 -CO2H-, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)m NR43SO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)m NR43SO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)m NR43SO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)m NR43SO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q 테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서:
L은 수소, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬, 5원 또는 6원 시클로알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-옥시-, 또는 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 수소를 제외한 상기 기 각각은 치환되거나 비치환되고;
D는 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -CF3, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
Z는 이속사졸-3,5-디일, -C(O)N (R2)-로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 R2는 수소 또는 C1-3-알킬이고;
R1은 수소, -F, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3- 알킬로부터 선택된 기이고;
E는 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, C1-12-알킬, C2-12-알케닐, C2-12-알키닐, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐 또는 벤질로부터 선택된 기이고; 여기서, 각각의 기는 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OR9, -NR10R10, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭을 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
Y는 -O-, -CR26R27- 또는 -CF2-로부터 선택된 기이고; 여기서 R26은 수소 또는 C1-3-알킬이고, 여기서 R27은 수소, C1-3-알킬, 히드록실 또는 플루오로이고;
X는 페닐렌, 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, X는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C1-6-알키닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서, R30은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
M은 -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -N(CH2CH3)C(O)-, -N(CH2CH2CH3)C(O)-, -N(C4-6-알킬)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)N(CH2CH3)-, -C(O)N(CH2CH2CH3)-, -C(O)N(C4-6-알킬)-, -NHS(O)2-, -N(CH3)S(O)2-, -N(CH2CH3)S(O)2-, -N(CH2CH2CH3)S(O)2-, -N(C4-6-알킬)S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(CH3)-, -S(O)2N(CH2CH3)-, -S(O)2N(CH2CH2CH3)-, -S(O)2N(C4-6-알킬)-, -NHC(S)-, -N(CH3)C(S)-, -N(CH2CH3)C(S)-, -N(CH2CH2CH3)C(S)-, -N(C4-6-알킬)C(S)-, -C(S)NH-, -C(S)N(CH3)-, -C(S)N(CH2CH3)-, -C(S)N(CH2CH2CH3)-, -C(S)N(C4-6-알킬)-, -O-, -S-, -S(O)2-로부터 선택된 기이고;
T는 존재하지 않거나, -CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 C1-3-알킬임), -CHR30CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 -CH3임), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, 페닐렌 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌 고리, 옥사졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이고;
A는 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)m NR43SO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)m NR43SO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)m NR43SO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)m NR43SO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q 테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서:
L은 수소, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, -페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-C(O)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬, 5원 또는 6원 시클로알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-C1-6-알킬-C(O)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클로알킬-N(R12)-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-옥시-, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-옥시-, 또는 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로시클릴-C1-6-알킬-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서, 수소를 제외한 L은 할로겐, 히드록시, 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-6-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
D는 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고, 여기서 상기 기는 L, 및 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-4-알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-4-알콕시-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10 또는 -C(O)R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 독립적으로 포함하고;
여기서, R9는 각각 할로겐, -NO2, -CN, -ORx, -SRx 또는 -NRxSOR10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이고;
여기서, 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
여기서, Rx는 하나 이상의 할로겐 내지 퍼할로로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Z는 이속사졸-3,5-디일 (여기서, D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 위치 5에 결합됨), 이속사졸-3,5-디일 (여기서, D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 위치 3에 결합됨), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- 또는 -C(O)NCH2CH2CH3-로부터 선택된 기이고;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 시클로프로필, -CF3, -CH2CF3 또는 -F로부터 선택된 기이고;
E는 각각이 치환되거나 비치환된 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐-C2-6-알케닐-, 페닐-C2-6-알키닐-, 헤테로아릴-C2-6-알케닐-, 헤테로아릴-C2-6-알키닐-페닐-, C2-6-알케닐-페닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴-, C2-6-알케닐-, C2-6-알키닐-헤테로아릴- 또는 벤질로부터 선택된 기이고; 여기서, 상기 헤테로아릴 각각은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 기는 -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고; 여기서, R9는 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R10R10은 이들이 결합된 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C 원자를 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합을 임의로 포함하고;
Y는 -O- 또는 -CR26R27-로부터 선택된 기이고; 여기서, R27은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
X는 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서, X는 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -NO2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐, C1-알키닐, C2-알키닐, C3-알키닐, C4-알키닐 또는 C5-알키닐 C6-알키닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M은 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 기이고;
T는 존재하지 않거나, -CHR30CHR30CHR30- (여기서, R30은 -H 또는 -CH3임), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-이고, T는 -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-이고, T는 -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, 옥사졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌이고;
A는 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)m NR43SO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)m NR43SO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)m NR43SO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)m NR43SO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)m N(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q 테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH) CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH) CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-C1-6-알킬-옥시-, 페닐-C(O)-, 페닐-C1-6-알킬-C(O)-, 페닐-N(R12)-, 인데닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-옥시-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴케틸-, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-C1-6-알킬-C(O)- 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴-N(R12)-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-옥시-, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴-C1-6-알킬-옥시-로부터 선택된 제 1 기이고;
여기서 상기 제 1 기는 제 2 기-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 치환되어 제 3 기를 형성하고; 여기서 상기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 2개의 인접한 위치에 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서 a는 0 또는 1이고; 여기서 c는 1 또는 2이며; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 선택되고;
여기서 상기 제 3 기는, 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하며; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
D가 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 제 1 기이고;
여기서 상기 제 1 기는 L로 치환되고, 제 2 기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 추가로 치환되어 제 3 기를 형성하며; 여기서 상기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 2개의 위치에 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서 a는 0 또는 1이며; 여기서 c는 1 또는 2이며; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 선택되고;
여기서 상기 제 3 기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Z가 이속사졸-3,5-디일 (여기서, D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 5번 위치에서 결합됨), 이속사졸-3,5-디일 (여기서, D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 3번 위치에서 결합됨), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- 또는 -C(O)NCH2CH2CH3-로부터 선택된 기이고;
R1이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 시클로프로필, -CF3, -CH2CF3 또는 -F로부터 선택된 기이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 비페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 벤조이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 시클로헥세닐, 이속사졸릴, C3-C6-시클로알킬-알킬-, 알킬, 또는 벤질로부터 선택된 기이고; 여기서 상기 기는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬-, C5-6-시클로알케닐, 페닐, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10 은 이들이 결합되는 N과 함께, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않는, 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
Y가 -O- 또는 -CR26R27-로부터 선택된 기이고; 여기서 R27은 수소 또는 C1-3-알킬이며;
X가 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -NO2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐, C1-알키닐, C2-알키닐, C3-알키닐, C4-알키닐, C5-알키닐 또는 C6-알키닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 기이고;
T가 존재하지 않거나, -CHR30CHR30CHR30- (여기서 R30은 -H 또는 -CH3이다), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, - CH2C(CH2CH2CH3)H-, 옥사졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌로부터 선택된 기이고;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H,
-CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H,
-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, 벤즈옥사졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)-, C8-시클로알케닐-N(R12)-, C3-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알킬-C2-알콕시, C3-시클로알킬-C3-알콕시, C3-시클로알킬-C4-알콕시, C3-시클로알킬-C5-알콕시, C3-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알킬-C1-알콕시, C4-시클로알킬-C2-알콕시, C4-시클로알킬-C3-알콕시, C4-시클로알킬-C4-알콕시, C4-시클로알킬-C5-알콕시, C4-시클로알킬-C6-알콕시, C5-시클로알킬-C1-알콕시, C5-시클로알킬-C2-알콕시, C5-시클로알킬-C3-알콕시, C5-시클로알킬-C4-알콕시, C5-시클로알킬-C5-알콕시, C5-시클로알킬-C6-알콕시, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C6-시클로알킬-C2-알콕시, C6-시클로알킬-C3-알콕시, C6-시클로알킬-C4-알콕시, C6-시클로알킬-C5-알콕시, C6-시클로알킬-C6-알콕시, C7-시클로알킬-C1-알콕시, C7-시클로알킬-C2-알콕시, C7-시클로알킬-C3-알콕시, C7-시클로알킬-C4-알콕시, C7-시클로알킬-C5-알콕시, C7-시클로알킬-C6-알콕시, C8-시클로알킬-C1-알콕시, C8-시클로알킬-C2-알콕시, C8-시클로알킬-C3-알콕시, C8-시클로알킬-C4-알콕시, C8-시클로알킬-C5-알콕시, C8-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C4-시클로알케닐-C1-알콕시, C4-시클로알케닐-C2-알콕시, C4-시클로알케닐-C3-알콕시, C4-시클로알케닐-C4-알콕시, C4-시클로알케닐-C5-알콕시, C4-시클로알케닐-C6-알콕시, C5-시클로알케닐-C1-알콕시, C5-시클로알케닐-C2-알콕시, C5-시클로알케닐-C3-알콕시, C5-시클로알케닐-C4-알콕시, C5-시클로알케닐-C5-알콕시, C5-시클로알케닐-C6-알콕시, C6-시클로알케닐-C1-알콕시, C6-시클로알케닐-C2-알콕시, C6-시클로알케닐-C3-알콕시, C6-시클로알케닐-C4-알콕시, C6-시클로알케닐-C5-알콕시, C6-시클로알케닐-C6-알콕시, C7-시클로알케닐-C1-알콕시, C7-시클로알케닐-C2-알콕시, C7-시클로알케닐-C3-알콕시, C7-시클로알케닐-C4-알콕시, C7-시클로알케닐-C5-알콕시, C7-시클로알케닐-C6-알콕시, C8-시클로알케닐-C1-알콕시, C8-시클로알케닐-C2-알콕시, C8-시클로알케닐-C3-알콕시, C8-시클로알케닐-C4-알콕시, C8-시클로알케닐-C5-알콕시, C8-시클로알케닐-C6-알콕시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시 또는 C6-알콕시로부터 선택되는 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소 이외의 L은 할로겐, 히드록시, 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-6-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 상기 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나 R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
D는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CN, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -C1-4-알킬, -C2-4-알케닐, -C2-6-알키닐, -C1-4-알콕시-, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -C3-6-알킬-CF3, -C2-3-퍼플루오로알킬, -OCF3, -OCH2CF3, -O-C3-6-알킬-CF3, -OC2-3-퍼플루오로알킬, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 또는 -OCH2CONR9R10로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되며;
여기서 상기 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로아릴을 포함하고;
여기서 R9는 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬로 치환되거나 비치환되고; 여기서 -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬의 상기 C1-3-알킬은, 최대 퍼할로 및 이를 포함하여, 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
Z가 이속사졸-3,5-디일 (여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 5번 위치에서 결함됨), 이속사졸-3,5-디일 (여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 3번 위치에서 결함됨), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- 또는 -C(O)NCH2CH2CH3-로부터 선택된 기이고;
R1이 -H, -CH3, 또는 -F로부터 선택된 기이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 2차-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐- 시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 2차-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 2차-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 2차-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-, 메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질-시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 2차-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 2차-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이고;
여기서 E는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2, -C(CH3)2-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH3)-, -CF2-, -CHF-, -CH(CF3)-, -CH(OH)-, -C(CH3)(OH)- 또는 -C(CF3)(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H,
-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, 벤즈옥사졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)-, C8-시클로알케닐-N(R12)-, C3-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알킬-C2-알콕시, C3-시클로알킬-C3-알콕시, C3-시클로알킬-C4-알콕시, C3-시클로알킬-C5-알콕시, C3-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알킬-C1-알콕시, C4-시클로알킬-C2-알콕시, C4-시클로알킬-C3-알콕시, C4-시클로알킬-C4-알콕시, C4-시클로알킬-C5-알콕시, C4-시클로알킬-C6-알콕시, C5-시클로알킬-C1-알콕시, C5-시클로알킬-C2-알콕시, C5-시클로알킬-C3-알콕시, C5-시클로알킬-C4-알콕시, C5-시클로알킬-C5-알콕시, C5-시클로알킬-C6-알콕시, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C6-시클로알킬-C2-알콕시, C6-시클로알킬-C3-알콕시, C6-시클로알킬-C4-알콕시, C6-시클로알킬-C5-알콕시, C6-시클로알킬-C6-알콕시, C7-시클로알킬-C1-알콕시, C7-시클로알킬-C2-알콕시, C7-시클로알킬-C3-알콕시, C7-시클로알킬-C4-알콕시, C7-시클로알킬-C5-알콕시, C7-시클로알킬-C6-알콕시, C8-시클로알킬-C1-알콕시, C8-시클로알킬-C2-알콕시, C8-시클로알킬-C3-알콕시, C8-시클로알킬-C4-알콕시, C8-시클로알킬-C5-알콕시, C8-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C4-시클로알케닐-C1-알콕시, C4-시클로알케닐-C2-알콕시, C4-시클로알케닐-C3-알콕시, C4-시클로알케닐-C4-알콕시, C4-시클로알케닐-C5-알콕시, C4-시클로알케닐-C6-알콕시, C5-시클로알케닐-C1-알콕시, C5-시클로알케닐-C2-알콕시, C5-시클로알케닐-C3-알콕시, C5-시클로알케닐-C4-알콕시, C5-시클로알케닐-C5-알콕시, C5-시클로알케닐-C6-알콕시, C6-시클로알케닐-C1-알콕시, C6-시클로알케닐-C2-알콕시, C6-시클로알케닐-C3-알콕시, C6-시클로알케닐-C4-알콕시, C6-시클로알케닐-C5-알콕시, C6-시클로알케닐-C6-알콕시, C7-시클로알케닐-C1-알콕시, C7-시클로알케닐-C2-알콕시, C7-시클로알케닐-C3-알콕시, C7-시클로알케닐-C4-알콕시, C7-시클로알케닐-C5-알콕시, C7-시클로알케닐-C6-알콕시, C8-시클로알케닐-C1-알콕시, C8-시클로알케닐-C2-알콕시, C8-시클로알케닐-C3-알콕시, C8-시클로알케닐-C4-알콕시, C8-시클로알케닐-C5-알콕시, C8-시클로알케닐-C6-알콕시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시 또는 C6-알콕시로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 L은 할로겐, 히드록시, 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-6-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 상기 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원, 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CF3, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Z가 이속사졸-3,5-디일 (여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 5번 위치에서 결함됨), 이속사졸-3,5-디일 (여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 3번 위치에서 결함됨), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- 또는 -C(O)NCH2CH2CH3-로부터 선택된 기이고;
R1이 -H, -CH3, 또는 -F로부터 선택된 기이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-페닐-, 트리플루오로메트-옥시-페닐-, 트리플루오로메트-티오-페닐-, 할로페닐-, 비페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-페닐-, n-헥실-페닐-, n-헥세닐-페닐-, 3-메틸-벤조티오펜-2-일-, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일-페닐-, 4-t-부틸-시클로헥센-1-일-페닐- 또는 5,5-디메틸-시클로헥사-1,3-디엔-2-일-페닐-로부터 선택된 기이고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2, -C(CH3)2-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH3)-, -CF2-, -CHF-, -CH(CF3)-, -CH(OH)-, -C(CH3)(OH)- 또는 -C(CF3)(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않고;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H,
-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일,
-CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, 벤즈옥사졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)-, C8-시클로알케닐-N(R12)-, C3-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알킬-C2-알콕시, C3-시클로알킬-C3-알콕시, C3-시클로알킬-C4-알콕시, C3-시클로알킬-C5-알콕시, C3-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알킬-C1-알콕시, C4-시클로알킬-C2-알콕시, C4-시클로알킬-C3-알콕시, C4-시클로알킬-C4-알콕시, C4-시클로알킬-C5-알콕시, C4-시클로알킬-C6-알콕시, C5-시클로알킬-C1-알콕시, C5-시클로알킬-C2-알콕시, C5-시클로알킬-C3-알콕시, C5-시클로알킬-C4-알콕시, C5-시클로알킬-C5-알콕시, C5-시클로알킬-C6-알콕시, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C6-시클로알킬-C2-알콕시, C6-시클로알킬-C3-알콕시, C6-시클로알킬-C4-알콕시, C6-시클로알킬-C5-알콕시, C6-시클로알킬-C6-알콕시, C7-시클로알킬-C1-알콕시, C7-시클로알킬-C2-알콕시, C7-시클로알킬-C3-알콕시, C7-시클로알킬-C4-알콕시, C7-시클로알킬-C5-알콕시, C7-시클로알킬-C6-알콕시, C8-시클로알킬-C1-알콕시, C8-시클로알킬-C2-알콕시, C8-시클로알킬-C3-알콕시, C8-시클로알킬-C4-알콕시, C8-시클로알킬-C5-알콕시, C8-시클로알킬-C6-알콕시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C4-시클로알케닐-C1-알콕시, C4-시클로알케닐-C2-알콕시, C4-시클로알케닐-C3-알콕시, C4-시클로알케닐-C4-알콕시, C4-시클로알케닐-C5-알콕시, C4-시클로알케닐-C6-알콕시, C5-시클로알케닐-C1-알콕시, C5-시클로알케닐-C2-알콕시, C5-시클로알케닐-C3-알콕시, C5-시클로알케닐-C4-알콕시, C5-시클로알케닐-C5-알콕시, C5-시클로알케닐-C6-알콕시, C6-시클로알케닐-C1-알콕시, C6-시클로알케닐-C2-알콕시, C6-시클로알케닐-C3-알콕시, C6-시클로알케닐-C4-알콕시, C6-시클로알케닐-C5-알콕시, C6-시클로알케닐-C6-알콕시, C7-시클로알케닐-C1-알콕시, C7-시클로알케닐-C2-알콕시, C7-시클로알케닐-C3-알콕시, C7-시클로알케닐-C4-알콕시, C7-시클로알케닐-C5-알콕시, C7-시클로알케닐-C6-알콕시, C8-시클로알케닐-C1-알콕시, C8-시클로알케닐-C2-알콕시, C8-시클로알케닐-C3-알콕시, C8-시클로알케닐-C4-알콕시, C8-시클로알케닐-C5-알콕시, C8-시클로알케닐-C6-알콕시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, 히드록시, 아미도, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-6-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 상기 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클리 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되거나, 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
여기서 R9는 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -ORx, -SRx 또는 -NRxSOR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
여기서 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Z가 이속사졸-3,5-디일 (여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 5번 위치에서 결함됨), 이속사졸-3,5-디일 (여기서 D는 상기 이속사졸-3,5-디일의 3번 위치에서 결함됨), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- 또는 -C(O)NCH2CH2CH3-로부터 선택된 기이고;
R1이 -H, -CH3 또는 -F이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2, -C(CH3)2-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH3)-, -CF2-, -CHF-, -CH(CF3)-, -CH(OH)-, -C(CH3)(OH)- 또는 -C(CF3)(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴렌, C5-8-시클로알킬렌 또는 C5-8-시클로알케닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)- 또는 C8-시클로알케닐-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 L은 할로겐, 히드록시, NRw 2-C(O)-, NRw 2-S(=O)-, NRw 2S(=O)2-, -NRw-C(O)-C1-6-알킬, -NRw-S(=O)-C1-6-알킬 및 -NRwS(=O)2-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C1-8-알콕시, C3-8-알킬티오-, C3-8-시클로알킬알콕시, C3-8-시클로알킬알킬티오-, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 Rw는 -H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 치환기 C1-6-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 또는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이며;
D가 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-할로알콕시 또는 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환되고;
Z가 -C(O)NH-로부터 선택된 기이고;
R1이 -H로부터 선택된 기이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 2차-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐- 시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 2차-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 2차-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 2차-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-,메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질- 시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 2차-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 2차-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 또는 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이고;
여기서 각각의 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CHF-로부터 선택된 기이고;
X가 푸라닐렌, 티오페닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않거나, -CH2-로부터 선택된 기이고;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)- 또는 C8-시클로알케닐-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 L은 할로겐, 히드록시, NRw 2-C(O)-, NRw 2-S(=O)-, NRw 2S(=O)2-, -NRw-C(O)-C1-6-알킬, -NRw-S(=O)-C1-6-알킬 및 -NRwS(=O)2-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C1-8-알콕시, C3-8-알킬티오-, C3-8-시클로알킬알콕시, C3-8-시클로알킬알킬티오-, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 Rw는 -H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 치환기 C1-6-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 또는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고;
D가 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-할로알콕시 또는 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환되고;
Z가 이속사졸-3,5-디일이고;
R1이 -H로부터 선택된 기이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 2차-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐- 시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 2차-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 2차-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 2차-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-,메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질- 시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 2차-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 2차-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 또는 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이고;
여기서 각각의 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CHF-로부터 선택된 기이고;
X가 푸라닐렌, 티오페닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않고;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H,, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -CH2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일 또는 -CHF-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시 -, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)- 또는 C8-시클로알케닐-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, 히드록시, NRw 2-C(O)-, NRw 2-S(=O)-, NRw 2S(=O)2-, -NRw-C(O)-C1-6-알킬, -NRw-S(=O)-C1-6-알킬 및 -NRwS(=O)2-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C1-8-알콕시, C3-8-알킬티오-, C3-8-시클로알킬알콕시, C3-8-시클로알킬알킬티오-, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 Rw는 -H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 치환기 C1-6-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 또는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고; 여기서 상기 기는 L로 치환되고 추가로 치환되거나 비치환되고;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 2차-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐- 시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 2차-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 2차-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 2차-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-,메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질- 시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 2차-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 2차-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이고;
여기서 각각의 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CHF-로부터 선택된 기이고;
X가 푸라닐렌, 티오페닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H,
-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시 -, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)- 또는 C8-시클로알케닐-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, 히드록시, NRw 2-C(O)-, NRw 2-S(=O)-, NRw 2S(=O)2-, -NRw-C(O)-C1-6-알킬, -NRw-S(=O)-C1-6-알킬 및 -NRwS(=O)2-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C1-8-알콕시, C3-8-알킬티오-, C3-8-시클로알킬알콕시, C3-8-시클로알킬알킬티오-, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 Rw는 -H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 치환기 C1-6-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 수소, 또는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고; 여기서 상기 기는 L로 치환되고 추가로 치환되거나 비치환되고;
Z가 이속사졸-3,5-디일이고;
R1이 -H이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 2차-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐- 시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 2차-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 2차-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 2차-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-,메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질- 시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 2차-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 2차-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이고;
여기서 각각의 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CHF-로부터 선택된 기이고;
X가 푸라닐렌, 티오페닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -CH2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일 또는 -CHF-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시-, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)- 또는 C8-시클로알케닐-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, 히드록시, NRw 2-C(O)-, NRw 2-S(=O)-, NRw 2S(=O)2-, -NRw-C(O)-C1-6-알킬, -NRw-S(=O)-C1-6-알킬 및 -NRwS(=O)2-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C1-8-알콕시, C3-8-알킬티오-, C3-8-시클로알킬알콕시, C3-8-시클로알킬알킬티오-, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 Rw는 -H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 치환기 C1-6-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 또는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원, 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 제 1 기이고;
여기서 상기 제 1 기는 L로 치환되고, 제 2 기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 추가로 치환되어 제 3 기를 형성하며; 여기서 상기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 2개의 인접한 위치에서 결합하여 5원 또는 6원의 고리를 형성하고; 여기서 a는 0 또는 1이고; 여기서 c는 1 또는 2이며; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 선택되고;
여기서 상기 제 3 기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 2차-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐- 시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 2차-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 2차-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 2차-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-,메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질- 시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 2차-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 2차-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이며;
여기서 각각의 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CHF-로부터 선택된 기이고;
X가 푸라닐렌, 티오페닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이며;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H,
-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2 테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐-옥시-, 티오페닐-옥시-, 옥사졸릴-옥시-, 티아졸릴-옥시 -, 페닐-옥시-, 피리딜-옥시-, 피리미디닐-옥시-, 벤조푸라닐-옥시-, 벤조티오페닐-옥시-, 벤즈이미다졸릴-옥시-, 페닐-N(R12)-, 피리딜-N(R12)-, 피리미디닐-N(R12)-, 벤조푸라닐-N(R12)-, 벤조티오페닐-N(R12)-, 벤즈이미다졸릴-N(R12)-, C3-시클로알킬옥시, C4-시클로알킬옥시, C5-시클로알킬옥시, C6-시클로알킬옥시, C7-시클로알킬옥시, C8-시클로알킬옥시, C4-시클로알케닐옥시, C5-시클로알케닐옥시, C6-시클로알케닐옥시, C7-시클로알케닐옥시, C8-시클로알케닐옥시, C1-알콕시, C2-알콕시, C3-알콕시, C4-알콕시, C5-알콕시, C6-알콕시, C3-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알킬-N(R12)-, C5-시클로알킬-N(R12)-, C6-시클로알킬-N(R12)-, C7-시클로알킬-N(R12)-, C8-시클로알킬-N(R12)-, C4-시클로알케닐-N(R12)-, C5-시클로알케닐-N(R12)-, C6-시클로알케닐-N(R12)-, C7-시클로알케닐-N(R12)- 또는 C8-시클로알케닐-N(R12)-로부터 선택된 기이고;
여기서 R12는 수소 또는 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 수소를 제외한 상기 기는 할로겐, 히드록시, NRw 2-C(O)-, NRw 2-S(=O)-, NRw 2S(=O)2-, -NRw-C(O)-C1-6-알킬, -NRw-S(=O)-C1-6-알킬 및 -NRwS(=O)2-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C1-8-알콕시, C3-8-알킬티오-, C3-8-시클로알킬알콕시, C3-8-시클로알킬알킬티오-, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 Rw는 -H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 치환기 C1-6-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 또는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원, 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 제 1 기이고;
여기서 상기 제 1 기는 L로 치환되고, 제 2 기인 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 추가로 치환되어 제 3 기를 형성하고; 여기서 상기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 2개의 인접한 위치에서 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서 a는 0 또는 1이고; 여기서 c는 1 또는 2이며; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 선택되고;
여기서 상기 제 3 기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Z가 이속사졸-3,5-디일이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 페닐, 메틸-페닐-, 에틸-페닐-, n-프로필-페닐-, 이소프로필-페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-메틸-페닐-, 시클로프로필-에틸-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, 시클로프로필-부틸-페닐-, n-부틸-페닐-, 2차-부틸-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로부틸-페닐-, 시클로부틸-메틸-페닐-, 시클로부틸-에틸-페닐-, 시클로부틸-프로필-페닐-, n-펜틸-페닐-, 네오펜틸-페닐-, 이소펜틸-페닐-, 시클로펜틸-페닐-, 시클로펜틸-메틸-페닐-, 시클로펜틸-에틸-페닐-, 헥실-페닐-,메틸-펜틸-페닐-, 에틸-부틸-페닐- 시클로헥실-페닐-, 에테닐-페닐-, n-프로페닐-페닐-, 이소프로페닐-페닐-, n-부테닐-페닐-, 2차-부테닐-페닐-, t-부테닐-페닐-, 시클로부테닐-페닐-, n-펜테닐-페닐-, 네오펜테닐-페닐-, 이소펜테닐-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 헥세닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 에티닐-페닐-, n-프로피닐-페닐-, 이소프로피닐-페닐-, n-부티닐-페닐-, 2차-부티닐-페닐-, t-부티닐-페닐-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-페닐-; 벤질, 메틸-벤질-, 에틸-벤질-, n-프로필-벤질-, 이소프로필-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-메틸-벤질-, 시클로프로필-에틸-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, 시클로프로필-부틸-벤질-, n-부틸-벤질-, 2차-부틸-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로부틸-벤질-, 시클로부틸-메틸-벤질-, 시클로부틸-에틸-벤질-, 시클로부틸-프로필-벤질-, n-펜틸-벤질-, 네오펜틸-벤질-, 이소펜틸-벤질-, 시클로펜틸-벤질-, 시클로펜틸-메틸-벤질-, 시클로펜틸-에틸-벤질-, 헥실-벤질-,메틸-펜틸-벤질-, 에틸-부틸-벤질- 시클로헥실-벤질-, 에테닐-벤질-, n-프로페닐-벤질-, 이소프로페닐-벤질-, n-부테닐-벤질-, 2차-부테닐-벤질-, t-부테닐-벤질-, 시클로부테닐-벤질-, n-펜테닐-벤질-, 네오펜테닐-벤질-, 이소펜테닐-벤질-, 시클로펜테닐-벤질-, 헥세닐-벤질-, 시클로헥세닐-벤질-, 에티닐-벤질-, n-프로피닐-벤질-, 이소프로피닐-벤질-, n-부티닐-벤질-, 2차-부티닐-벤질-, t-부티닐-벤질-, n-펜티닐 및 n-헥시닐-벤질-로부터 선택된 기이고;
여기서 각각의 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-6-알킬, 할로겐, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 6개의 기로 치환되거나 비치환되고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Y가 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CHF-로부터 선택된 기이고;
X가 푸라닐렌, 티오페닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미디닐렌으로부터 선택된 기이고;
여기서 X는 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -CH2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일 또는 -CHF-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 할로, 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 인돌릴, 페녹시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알킬-, C6-시클로알케닐, 퍼플루오로메톡시 또는 퍼플루오로메틸티오로부터 선택된 기이고;
여기서 상기 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 페닐-옥시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 시클로프로필-, C6-시클로알케닐은 Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, 벤질옥시-, -OH, CH3O-, CH3-, 시클로프로필-, 시클로헥세닐, -NH-S(=O)2-CH3 또는 -CN으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
D가 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Z가 -C(O)NH-로부터 선택된 기이고;
R1이 -H로부터 선택된 기이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-페닐-, 트리플루오로메트-옥시-페닐-, 트리플루오로메트-티오-페닐-, 할로페닐-, 비페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-페닐-, n-헥실-페닐-, n-헥세닐-페닐-, 3-메틸-벤조티오펜-2-일-, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일-페닐-, 4-t-부틸-시클로헥센-1-일-페닐-, 또는 5,5-디메틸-시클로헥사-1,3-디엔-2-일-페닐로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌이며;
여기서 상기 페닐렌은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H-,
-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2 NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CH(CH2OH)-테트라졸-5-일, -CHR36CHF-테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(OH)CHR36-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)CHR36-테트라졸-5-일 또는 -CHFCHR36-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 할로, 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 인돌릴, 페녹시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알키-, C6-시클로알케닐, 퍼플루오로메톡시 또는 퍼플루오로메틸티오로부터 선택된 기이고;
여기서 상기 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 페닐-옥시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 시클로프로필-, C6-시클로알케닐은 Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, 벤질옥시-, -OH, CH3O-, CH3-, 시클로프로필-, 시클로헥세닐, -NH-S(=O)2-CH3 또는 -CN으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
D가 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이며;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환되고;
Z가 이속사졸-3,5-디일이고;
R1이 -H로부터 선택된 기이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-페닐-, 트리플루오로메트-옥시-페닐-, 트리플루오로메트-티오-페닐-, 할로페닐-, 비페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-페닐-, n-헥실-페닐-, n-헥세닐-페닐-, 3-메틸-벤조티오펜-2-일-, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일-페닐-, 4-t-부틸-시클로헥센-1-일-페닐-, 또는 5,5-디메틸-시클로헥사-1,3-디엔-2-일-페닐로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌이며;
여기서 상기 페닐렌은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐 또는 C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -CH2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일 또는 -CHF-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 할로, 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 인돌릴, 페녹시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알키-, C6-시클로알케닐, 퍼플루오로메톡시, 퍼플루오로메틸티오로부터 선택된 기이고;
여기서 상기 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 페닐-옥시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 시클로프로필-, C6-시클로알케닐은 Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, 벤질옥시-, -OH, CH3O-, CH3-, 시클로프로필-, 시클로헥세닐, -NH-S(=O)2-CH3 또는 -CN로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원, 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이며;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CN, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -C1-4-알킬, -C2-4-알케닐, -C2-6-알키닐, -C1-4-알콕시-, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -C3-6-알킬-CF3, -C2-3-퍼플루오로알킬, -OCF3, -OCH2CF3, -O-C3-6-알킬-CF3, -OC2-3-퍼플루오로알킬, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 또는 -OCH2CONR9R10으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되며;
여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;
여기서 R9는 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬로 치환되거나 비치환되고; 여기서 -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬의 상기 C1-3-알킬은 최대 퍼할로이고 이를 포함하는 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 Rx는 최대 퍼할로이고 이를 포함하는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬이며;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-페닐-, 트리플루오로메트-옥시-페닐-, 트리플루오로메트-티오-페닐-, 할로페닐-, 비페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-페닐-, n-헥실-페닐-, n-헥세닐-페닐-, 3-메틸-벤조티오펜-2-일-, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일-페닐-, 4-t-부틸-시클로헥센-1-일-페닐-, 또는 5,5-디메틸-시클로헥사-1,3-디엔-2-일-페닐로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이며;
X가 페닐렌이고;
여기서 상기 페닐렌은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39,
-(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2 또는 -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 수소, 할로, 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 인돌릴, 페녹시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, C3-시클로알키-, C6-시클로알케닐, 퍼플루오로메톡시, 퍼플루오로메틸티오로부터 선택된 기이고;
여기서 상기 페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, 페닐-옥시-, C3-시클로알킬, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 시클로프로필-, C6-시클로알케닐은 Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, 벤질옥시-, -OH, CH3O-, CH3-, 시클로프로필-, 시클로헥세닐, -NH-S(=O)2-CH3 또는 -CN로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
D가 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴, 9원 또는 10원, 카르보시클릭 비시클릭 아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CN, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -C1-4-알킬, -C2-4-알케닐, -C2-6-알키닐, -C1-4-알콕시-, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -C3-6-알킬-CF3, -C2-3-퍼플루오로알킬, -OCF3, -OCH2CF3, -O-C3-6-알킬-CF3, -OC2-3-퍼플루오로알킬, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 또는 -OCH2CONR9R10으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;
여기서 R9는 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬로 치환되거나 비치환되고; 여기서 -O-C1-3-알킬 또는 -S-C1-3-알킬의 상기 C1-3-알킬은 최대 퍼할로이고 이를 포함하는 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 Rx는 최대 퍼할로이고 이를 포함하는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬이며;
Z가 이속사졸-3,5-디일이고;
R1가 -H이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-페닐-, 트리플루오로메트-옥시-페닐-, 트리플루오로메트-티오-페닐-, 할로페닐-, 비페닐-, 시클로프로필-페닐-, 시클로프로필-프로필-페닐-, t-부틸-페닐-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-페닐-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-페닐-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-페닐-, n-헥실-페닐-, n-헥세닐-페닐-, 3-메틸-벤조티오펜-2-일-, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일-페닐-, 4-t-부틸-시클로헥센-1-일-페닐-, 또는 5,5-디메틸-시클로헥사-1,3-디엔-2-일-페닐로부터 선택된 기이며;
Y가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌이며;
여기서 상기 페닐렌은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C2-알케닐, C3-알케닐, C4-알케닐, C5-알케닐, C6-알케닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -CH2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H, -(CHR36)q테트라졸-5-일, -테트라졸-5-일, -CHR36-테트라졸-5-일, -(CHR36)2테트라졸-5-일, -(CHR36)3테트라졸-5-일, -CH(C1-6-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(C1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OC1-3-알킬)-테트라졸-5-일, -CH(OH)-테트라졸-5-일, -CH(CH2OH)-테트라졸-5-일 또는 -CHF-테트라졸-5-일로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-,F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-,F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시- 치환되고 F-이치환된 페닐이며;
D가 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 기이며;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 F-, Cl-, Br-, -CN, C1-6-알킬, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 또는 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환되고;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌이며;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39,
-(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2R39, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2OH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(C1-3-알킬)HSO2NH2 또는 -(CHR36)mN(C1-3-알킬)2SO2NH2로부터 선택된 기인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-,F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-,F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환된 페닐 및 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 치환된 페닐 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환되며;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이며;
X가 페닐렌이고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이며;
T가 존재하지 않고;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-,F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-,F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환되고 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 치환된 페닐 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴로부터 선택된 치환된 기이며;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-할로알콕시 또는 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환되며;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2-, 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이며;
X가 페닐렌이고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-, F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환되고 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고; 여기서 상기 기는 L로 치환되고, 추가로 치환되거나 비치환되고;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이며;
Y가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-로부터 선택된 기이고;
X가 페닐렌이며;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않고;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-, F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환되고 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 치환된 페닐 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 모노아릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 F-, Cl-, Br-, -CN, C1-6-알킬, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 또는 C1-6-알콕시-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환되고;
Z가 -C(O)NH-이며;
R1이 -H이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2-이며;
X가 페닐렌이고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-,F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-,F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환되고 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이며;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되며;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2-이고;
X가 페닐렌이고;
M가 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-,F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-,F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환되고 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 L로 치환되고 제 2 기, -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-로 추가로 치환되어 제 3 기를 형성하는 페닐 기이며; 여기서 상기 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-는 D 상의 2개의 인접한 위치에서 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성하고; 여기서 a는 0 또는 1이고; 여기서 c는 1 또는 2이고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 플루오로로부터 선택되며;
여기서 상기 제 3 기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2-이며;
X가 페닐렌이며;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-,F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-,F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환되고 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이고;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, CH2NR10R10 또는 -C(O)R9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되며; 여기서 R9는 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -ORx, -SRx 또는 -NRxSOR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Rx가 최대 퍼할로이고 이를 포함하는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬이고;
여기서 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Z가 -C(O)NH-이고;
R1이 -H이며;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2-이며;
X가 페닐렌이고;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-로부터 선택된 기이며;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은,
L이 a) -H, 페닐, CF3O-, CF3S-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인데닐, Br-, 페녹시-, Cl-로 이치환된 페녹시, 시클로헥세닐, 벤질, 또는 Cl-로 이치환된 벤질로부터 선택된 기, b) Cl-,F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, C6-시클로알킬-C1-알콕시, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, 메톡시-, -CN 또는 시클로프로필로부터 선택된 기로 치환된 페닐, c) Cl-,F-, Cl- 및 F-, 벤질옥시- 및 F-, -OH 및 F-, CF3- 및 CF3-, F- 및 CF3-, Cl- 및 CF3-, 메톡시- 및 F-, -CN 및 F- 또는 CH3- 및 F-로부터 선택된 기로 이치환된 페닐, 또는 d) 메톡시-로 치환되고 F-로 이치환된 페닐이고;
D가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴로부터 선택된 치환된 기이며;
여기서 상기 기는 L로 치환되고, 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CF3, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, CH2NR10R10 또는 -C(O)R9로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
여기서 R9는 아르알킬, C1-6-알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -ORx, -SRx 또는 -NRxSOR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않고;
Rx가 최대 퍼할로이고 이를 포함하는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Z가 -C(O)NH-이며;
R1이 -H이고;
E가 t-부틸비닐페닐, (S)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, (R)-4-t-부틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥사디에닐페닐, 4,4-디메틸시클로헥세닐페닐, 시클로헥세닐페닐, 4,4-디에틸시클로헥세닐페닐, 4,4-디프로필시클로헥세닐페닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실페닐, 4-t-부틸페닐페닐, 메톡시페닐-, 에톡시페닐-, 프로필옥시페닐-, 이소프로필옥시페닐-, 부틸옥시페닐-, t-부틸옥시페닐-, 이소-부틸옥시페닐-, 펜틸옥시페닐-, 이소펜틸옥시페닐-, 네오펜틸옥시페닐-, 트리플루오로메틸-벤질-, 트리플루오로메트-옥시-벤질-, 트리플루오로메트-티오-벤질-, 할로벤질-, 페닐-벤질-, 시클로프로필-벤질-, 시클로프로필-프로필-벤질-, t-부틸-벤질-, 시클로펜테닐-페닐-, 시클로헥실-페닐-, 프로페닐-페닐-, 시클로헥세닐-벤질-, 3,3-디메틸-부트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-1-에닐-벤질-, 4,4-디메틸-펜트-2-에닐-벤질-, n-헥실-벤질-, n-헥세닐-벤질- 또는 디메틸-이속사졸-4-일-벤질-로부터 선택된 기이고;
Y가 -CH2-이고;
X가 페닐렌이며;
M이 -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -O-로부터 선택된 기이고;
T가 존재하지 않으며;
A가 -CH2CH2SO3H인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 일면은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pat00033
상기 식에서,
R1은 H, CH3 또는 CH3CH2이고,
R2는 C1-C6 알킬, 알케닐 또는 알콕시이며,
R3은 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 벤조푸란-2-일 또는 벤즈옥사졸-2-일이며;
R4는 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 및 CN이다.
이들 화합물의 다양한 구체예는, R3이 독립적으로 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되는 화합물을 제공한다. 다른 일면들은 R3이 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되며;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않는 화합물을 제공한다.
더욱 다른 구체예는, R2가 (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- 또는 (CH3)3CCH2O-로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 다른 구체예는 R2가 (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- 또는 (CH3)3CCH2O-로부터 선택되고 R3이 독립적으로 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 일면은 R2가 (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- 또는 (CH3)3CCH2O-로부터 선택되고, R3이 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9, -CF3, 또는 -COOR9으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되며;
여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않는 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 일면은, 하기 화학식의 화합물, 이의 프로드러그, 및 이 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure pat00034
상기 식에서,
R44는 H, CH3 또는 CH3CH2이고; R45는 치환되거나 비치환되고, 아릴 고리 상의 임의 위치에 위치하고, C1-C6 알킬, 알케닐 또는 알콕시, C3-6 시클로알킬, 또는 C4-8 시클로알케닐이며; L은 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 인데닐, 벤조푸란-2-일 또는 벤즈옥사졸-2-일이며; R46은 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 및 CN이다. 특정 구체예에서, R45는 아릴 고리의 제 3 또는 제 4 위치에 위치한다. 본 발명의 다른 일면은 L이 독립적으로 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 화합물을 제공한다. 다르게는, L은 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -CF3, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않는다. 다른 특정 일면의 화합물은, R45가 치환되거나 비치환되고, (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-, t-부틸시클로알케닐-, 또는 (CH3)3CCH2O-로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 다양한 다른 일면은, R45가 치환되거나 비치환되고, (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-, t-부틸-시클로알케닐-, 또는 (CH3)3CCH2O-로부터 선택되고, L이 독립적으로 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 화합물을 제공한다. 본 발명의 다른 일면은, R45가 (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- 또는 (CH3)3CCH2O-로부터 선택되고, L이 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6-알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-4-시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C4-8-시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-8-알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬알킬티오-, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 C3-8-시클로알킬티오, 할로겐, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 또는 -COOR9로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며; 여기서 R9는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아르알킬, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되거나, R10R10은 이들이 결합되는 N과 함께 3원 내지 8원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 탄소원자를 포함하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하거나 포함하지 않는 화합물을 제공한다. 몇몇의 구체예에서, R45는 치환되고, R45는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있다.
Y가 -CHR26-이고, X가 1,4-Ph-이며, M이 -HN-CO-이고, T가 -CH2-이고, A가 -CH2-SO3H인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드러그가 바람직하다. 이들 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I*)로 표시된다:
화학식 (I * )
Figure pat00035
바람직한 화합물이, 규칙 E.Q.D.L에 따라 상기 식에서의 E, Q, D 및 L 부분에 할당된 표시 숫자로 하기 표 1에 나열되어 있다. 각각의 부분에 대해서, 구조에 E, Q, D 및 L에 대한 하기 표에 표시된 숫자가 할당되어 있다.
변수 E는 화학식 (I)에 표시된 바와 같이 Z 및 R1에 연결되는 탄소원자에 연결되는 치환기를 나타내는데, 이것은 5개의 그룹으로 나누어지고, 각 그룹은 6개의 상이한 치환기를 나열하고 있다.
변수 E에 대한 그룹 1 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00036
변수 E에 대한 그룹 2 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00037
변수 E에 대한 그룹 3 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00038
변수 E에 대한 그룹 4 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00039
변수 E에 대한 그룹 5 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00040
변수 Q는 화학식 (I*)에 도시돈 바와 같이 Z, R1 및 CHR26을 포함하는 부분을 나타내며, 이는 상기 구조에 표시된 바와 같이 E, D 및 X(여기서 X는 -1,4-페닐렌-이다)에 연결된다. 변수 Q는 5개의 그룹으로 나누어지며, 각 그룹은 6개의 상이한 부분을 나열하고 있다.
변수 Q에 대한 그룹 1 부분은 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00041
변수 Q에 대한 그룹 2 부분은 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00042
변수 Q에 대한 그룹 3 부분은 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00043
변수 Q에 대한 그룹 4 부분은 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00044
변수 Q에 대한 그룹 5 부분은 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00045
변수 D는 화학식 (I*)에 표시된 바와 같이 Z 및 L에 연결되는 부분을 나타내며, 이는 2개의 그룹으로 나누어지는데, 각 그룹은 6개의 상이한 부분을 나열하고 있다.
변수 D에 대한 그룹 1 부분은 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00046
변수 D에 대한 그룹 2 부분은 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00047
변수 L은 화학식 (I*)에 표시된 바와 같이 D에 연결되는 부분을 나타내며, 이는 5개의 그룹으로 나누어지는데, 각 그룹은 6개의 상이한 치환기를 나열하고 있다.
변수 L에 대한 그룹 1 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00048
변수 L에 대한 그룹 2 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00049
변수 L에 대한 그룹 3 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00050
변수 L에 대한 그룹 4 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00051
변수 L에 대한 그룹 5 치환기는 하기 숫자로 할당되어 있다:
Figure pat00052
표 1
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055
따라서, 화학식 (I*)의 표 1에서 구체적으로 명명된 화합물은 각각의 숫자로 표시된다. 예를 들어, 변수 Q에 대해 그룹 1을 이용하고 변수 E에 대해 그룹 1을 이용하고 변수 D에 대해 그룹 1을 이용하고 변수 L에 대해 그룹 1을 이용하여 1.1.1.6으로 명명된 화합물은 하기와 같다:
Figure pat00056
이 화합물은 실시예 1.002에 나타나 있다.
유사하게, 변수 Q에 대해 그룹 2을 이용하고 변수 E에 대해 그룹 1을 이용하고 변수 D에 대해 그룹 1을 이용하고 변수 L에 대해 그룹 5를 이용하여 1.1.6.6으로 명명된 화합물은 하기와 같다:
Figure pat00057
이 화합물은 실시예 2.037에 나타나 있다.
표 1에 나타난 각각의 숫자 식별자 E.Q,D.L은 단일 화합물보다 셋트 화합물을 나타낸다. 특정의 수 명칭 E.Q.D.L에 있어서, E에 대해서는 5개의 가능한 그룹이, Q에 대해서는 5개의 가능한 그룹이, D에 대해서는 2개의 가능한 그룹이, L에 대해서는 5개의 가능한 그룹이 존재한다. 따라서, 특정의 수 명칭 E.Q.D.L은 5 × 5 × 2 × 5 = 250개의 개별 화합물을 나타낸다.
본 발명의 다른 일면은 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일면은 본원에 개시된 화합물의 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일면은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체를 포함하는, 거울상이성질체 풍부 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 단일 거울상이성질체는 조성물에 존재하는 동일 화합물의 다른 모든 거울상이성질체의 전체 퍼센트와 비교하여 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 91% 초과, 92% 초과, 93% 초과, 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과로 풍부하게 존재한다.
다른 일면은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물의 염에는, 무기 염기 부가 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 알루미늄 염 또는 유기 염기 부가 염, 또는 무기산 부가 염, 예컨대 HBr, HCl, 황산, 질산 또는 인산 부가 염 또는 유기 산 부가 염, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 피루브산, 말라닌산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 스테아르산 또는 락트 산 부가 염이 포함된다.
다른 일면은 본 발명의 화합물의 무수화물(anhydrates), 수화물(hydrates) 및 용매화물, 및 본 발명의 약제학적으로 허용되는 무수화물, 수화물 및 용매화물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물의 유리 형태 또는 염의 무수화물, 수화물 또는 용매화물이 포함된다. 수화물에는 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물 및 세스키수화물(sesquihydrates)가 포함된다.
다른 일면은, 하나 이상의 글루카곤 수용체 길항제 또는 역 효능제가 나타내는 질환 또는 병태를 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 상기 질환 또는 병태의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 일면은, 감소된 간 글루코오스 생성에 반응하거나 저하된 혈당 수치에 반응하는 질환 또는 병태에 반응하는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 상기 질환 또는 병태의 발전 또는 진행에 대한 위험을 감소시키기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드러그를 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 하나 이상의 글루카곤 수용체 길항제 또는 역 효능제가 나타내는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나 상기 질환 또는 병태의 발전 또는 진행 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 감소된 간 글루코오스 생성에 반응하거나 저하된 혈당 수치에 반응하는 질환 또는 병태에 반응하는 질환 또는 병태를 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나 상기 질환 또는 병태의 발전 또는 진행에 대한 위험을 감소시키기는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드러그를 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 타입 1 당뇨병을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 타입 1 당뇨병의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 타입 2 당뇨병을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 타입 2 당뇨병의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 내당력 손상(impaired glucose tolerance)을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 당불능증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 인슐린 저항증(insulin resistance)을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 인슐린 저항증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 고혈당증을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 고혈당증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 고인슐린혈증은 식후 고인슐린혈증이다. 다른 구체예에서, 고인슐린혈증은 공복 고인슐린혈증이다.
다른 일면은, 가속화된 글루코오스신합성증을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 가속화된 글루코오스신합성증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 증가된 또는 과도한(정상 수치를 초과하는) 간 글루코오스 배출을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 증가된 또는 과도한(정상 수치를 초과하는) 간 글루코오스 배출의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 고인슐린혈증을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 고인슐린혈증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 고지질혈증을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 고지질혈증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 이상지질혈증을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 이상지질혈증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 고콜레스테롤혈증을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 고콜레스테롤혈증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 죽상경화증을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 죽상경화증의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 비만을 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 비만의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 일면은, 대사 증후군 X를 치료, 예방, 이의 발병 시기를 지연시키거나, 대사 증후군 X의 발전 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제형
하나의 일면에서, 본 발명은 0.01 내지 2500 mg의 전체 일일 용량으로 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 상기 투여량은 편의에 따라 또는 필요에 따라 다수의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
다른 일면에서, 본 발명의 화합물은 0.01 내지 1000 mg 범위의 단위 용량으로 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 1 mg 내지 약 10 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 10 mg 내지 약 1000 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 범위는 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 10 mg이다. 하나의 일면에서, 상기 단위 용량은 25 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 50 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 75 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 100 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 150 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 200 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 250 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 300 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 400 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 500 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 600 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 700 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 800 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 900 mg이다. 하나의 일면에서, 단위 용량은 1000 mg이다.
하나의 일면에서, 상기 화합물은 QD (1일 1회)로 투여된다. 다른 일면에서, 상기 화합물은 BID (1일 2회)로 투여된다. 다른 일면에서 상기 화합물은 TID (1일 3회)로 투여된다. 다른 일면에서 상기 화합물은 QID (1일 4회)로 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 화합물은 식전에 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 화합물은 식후에 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 화합물은 오전 시간에 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 화합물은 오전 중에 깨어있을 때 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 화합물은 오후 시간에 투여된다. 하나의 일면에서, 상기 화합물은 오후 자기 전에 투여된다.
본 발명의 화합물은 다른 약제학적 제제와 함께 사용될 수 있다. 상기 화합물은 일일 용량으로 또는 일일 용량의 적합한 분획(예를 들어, 1일 2회로)으로 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 다른 약제학적 제제가 투여되는 시점에서 또는 이 시점의 근방에서, 또는 상이한 시점에서 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 병용 치료 또는 칵테일 치료로 알려진 다중약물 계획으로 사용될 수 있는데, 여기서 다중 약제는 함께 투여될 수 있거나, 동시에 또는 상이한 간격에서 개별적으로 투여될 수 있거나, 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 계획의 일부로 투여된, 다른 제제를 이용한 치료 과정 중에 다른 제제에 의한 치료 과정 후에 투여될 수 있거나, 치료 프로그램 중의 다른 제제에 의한 치료 전에 투여될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 화합물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 제형으로 투여될 수 있다. 여기서 사용된 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 이용한 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥 내 주사를 포함한다. 본원에 사용된 동맥내 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 정맥내 투여가 일반적으로 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 염에는 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코레네이트, 히푸레이트, 히클레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸설페이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레이트, 팔모에이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타네이트, 타르트레이트, 터프탈레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드가 포함된다.
활성 성분을 포함하는 약제 조성물은 의도된 투여 형태에 적합한 임의 형태로 존재할 수 있다. 경구 사용을 위해 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로치, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 풍미좋은 제제를 제공하도록, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다. 정제를 제조하기에 적합한 비-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 포함하는 정제가 허용가능하다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키기 위해 미세캡슐화를 포함하는 공지된 기술로 코팅될 수 있으며, 이에 의해 더욱 긴 기간 동안 지속된 작용을 제공할 수 있다. 하나의 일면은 조절된- 또는 지연된 방출 수단에 의해 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다. 조절 방출되는 약제학적 제품은 비조절적으로 방출되는 대응물에 의해 달성되는 것보다 개선된 약물 치료의 일반적인 목표를 갖는다.
다양한, 공지된 조절 방출되거나 연장 방출되는 투여 형태, 제형 및 장치가 본 발명의 결정형과 함께 사용하기에 적합할 수 있다. 그 예에는 하기 특허 문헌에 한정되는 것은 아니지만, 미국 특허 제 3,845,770호; 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호; 4,008,719호; 5,674,533호; 5,059,595호; 5,591,767호; 5,120,548호; 5,073,543호; 5,639,476호; 5,354,556호; 5,733,566호; 및 6,365,185호가 포함되며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
이들 투여 형태는 목적하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하기 위해 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 침투가능한 막, 삼투압 시스템(예컨대, 미국 캘리포니아 마운틴 뷰에 소재한 알자 코포레이션의 OROS), 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 또는 미소구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 하나 이상의 활성 성분의 지연되거나 조절된 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 또한, 이온 교환물질은 부동화되고 흡착된 공-결정을 제조하는데 사용되어, 약물의 조절된 전달을 수행할 수 있다. 특정 음이온 교환제(anion exchanger)의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 듀오라이트(Duolite) A 568 및 듀오라이트 AP143(미국 펜실베니아 스프링 하우스에 소재한 롬 앤드 하스(Rohm & Haas) 제품)가 포함된다.
본 발명의 한 일면은 결정형의 본 발명의 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 포함하는데, 상기 약제 조성물, 의약 또는 투여 형태는 조절된 방출에 대해 제형화된다. 다른 일면에서, 투여 형태는 삼투 약물 전달 시스템을 이용한다.
구체적이며 널리 공지된 삼투 약물 전달 시스템은 OROS(미국 캘리포니아 마운틴 뷰에 소재한 알자 코포레이션)로 지칭된다. 이 기술은 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물을 전달하도록 용이하게 적합화될 수 있다. 이 기술의 다양한 특징이, 미국 특허 제 6, 375,978호; 6,368,626호; 6,342,249호; 6,333,050호; 6,287,295호; 6,283,953호; 6,270,787호; 6,245,357호; 및 6,132,420호에 개시되어 있으며, 상기 특허 문헌의 각각은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하는데 사용될 수 있는 OROS의 특정 변형물(adaptation)에는 이들로 제한되는 것은 아니나, OROS; 푸시-풀(Push-Pull), 딜레이드 푸시-풀(Delayed Push-Pull), 다중층 푸시-풀(Multi-Layer Push-Pull), 및 푸시-스틱 시스템(Push-Stick Systems)이 포함되며, 이들 모두는 널리 공지되어 있다[예를 들어 www. alza.com.를 참조]. 본 발명의 화합물 및 조성물의 조절된 경구 전달을 위해 사용될 수 있는 부가적인 OROS 시스템에는 OROS-CT 및 L-OROS가 포함된다[예를 들어 Delivery Times, vol. II, issue II (Alza Corporation)을 참조].
통상적인 OROS 경구 투여 형태는 약물 분말(예를 들어, A 내지 D형으로부터 선택된 결정형)을 경질 정제 내로 압축시키고, 이 정제를 셀룰로오스 유도체로 코팅시켜 반-투과가능한 막을 형성시킨 다음, 코팅 내에 구멍(orifice)을 형성시킴으로써(예를 들어, 레이저를 이용하여) 생성된다[참조:Kim, Cherug-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, PA: 2000)]. 상기 투여 형태의 이점은, 약물의 전달 속도가 생리학적 또는 실험 조건에 의해 영향받지 않는다는 것이다. 심지어 pH 의존적인 가용성을 지닌 약물이라도 전달 매체의 pH와는 무관하게 일정한 속도에서 전달될 수 있다. 그러나, 이러한 이점은 투여 후 투여 형태 내의 삼투압 생성에 의해 제공되는 것이기 때문에, 통상적인 OROS 약물 전달 시스템은 낮은 수 용해도를 갖는 약물을 효과적으로 전달하는데는 사용할 수 없다.
본 발명의 특정 투여 형태는, 공동(cavity)을 형성하는 벽으로서, 상기 벽이 그 내부에 형성되거나 형성가능한 출구를 지니며, 상기 벽의 적어도 일부는 반투과성인 벽; 상기 공동 내에, 출구로부터 멀리 위치하고 벽의 상기 반투과성 부분과 유체 소통되는 팽창가능한 층; 공동 내에 출구와 인접하게 위치하고 팽창가능한 층과 직접 또는 간접적으로 접촉되는, 건조 또는 실질적으로 건조 상태의 약물 층; 및 벽의 내부 표면과 공동 내에 위치한 약물 층의 적어도 외부 표면 사이에 개재된 유동 촉진 층으로서, 상기 약물 층이 결정형의 본 발명의 화합물을 포함하는 유동 촉진 층을 포함한다. 이에 대해서는 미국 특허 제 6,368,626호를 참고하고, 이 특허 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 다른 특정 투여 형태는, 공동을 형성하는 벽으로서, 상기 벽이 그 내부에 형성되거나 형성가능한 출구를 지니며, 상기 벽의 적어도 일부가 반투과성인 벽; 상기 공동 내에, 출구로부터 멀리 위치하고 벽의 상기 반투과성 부분과 유체 소통되는 팽창가능한 층; 및 공동 내에 출구와 인접하게 위치하고 팽창가능한 층과 직접 또는 간접적으로 접촉되는 약물 층으로서, 상기 약물 층이 다공성 입자 내에 흡수된 액체, 활성제 제형을 포함하며, 상기 다공성 입자는 액체, 활성제 제형을 상당량으로 삼출시키지 않고 밀집된 약물 층을 형성하기에 충분한 밀집력(compact force)에 저항하도록 적합화되는 약물 층을 포함하며, 상기 투여 형태는 출구와 약물 층 사이에 플라시보 층을 임의로 지니며, 상기 활성제 제형이 결정형의 본 발명의 화합물을 포함한다. 이에 대해서는 예를 들어 미국 특허 제 6,342,249호를 참고하고, 이 특허 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
다른 일면에서, 결정형의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 의약이 경피로 투여된다. 상기한 경피(TD) 전달은 초회 통과 대사를 회피할 수 있다. 또한, 일일 용량의 단지 일 분획만이 피부를 통해 전달되어 기초 전신 수준을 생성하고 이 위로 경구 치료가 부가되는 "필-앤드-패치(pill-and-patch)" 전략이 취해질 수 있다.
경구 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 포함한다. 상기한 부형제에는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적인 에스테르와의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트 또는 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키드 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 열거된 것들, 및 향미제가 첨가되어 풍미좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르빈산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 본 발명의 분산가능한 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤화제, 현탁화제, 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤화제, 및 현탁화제는 상기 개시된 것들로 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한 수중유형 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키드 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제에는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸쓰 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레이트, 및 이들 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 포함된다. 이 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 진통제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 멸균의 주사가능한 제제, 예컨대 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된, 적합한 분산 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균의 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고상 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 온화한 고상 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사가능한 제제 중에 사용될 수 있다.
상기 주지된 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별 단위, 예컨대 각각 소정 량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 카세이(cachet) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액으로서; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 중에서, 임의로 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유 유동형, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계 중에서, 불활성 액체 희석제로 습윤화된, 분말화된 화합물의 혼합물을 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 자국 형성되고(scored), 목적하는 방출 프로파일을 제공하도록, 예를 들어 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 이용하여 내부에 있는 활성 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하게끔 제형화될 수 있다. 정제에는, 위 이외의 내장 부분에서의 방출을 제공하도록 임의로 장용성 코팅이 제공될 수 있다. 이것은 화학식 (I)의 화합물이 산 가수분해되기 쉬운 경우에, 이 화합물을 사용하였을 때 특히 유리하다.
구강 내에서의 국소 투여에 적합한 제형에는 풍미있는 베이스, 대개는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸레; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척액이 포함된다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 지닌 좌약으로 존재할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에도, 적합할 수 있는 당업계에 공지된 그러한 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형에는, 항산화제, 완충액, 세균발육 저지제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액에 등장성이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형은 단위 용량 또는 다수 용량의 밀봉된 용기, 예를 들어 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균의 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 단지 첨가하기만 하면 되는, 동결 건조된 상태로 저장될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 내재형(indwelling) 펌프를 통해 또는 병원용 백(hospital bag)을 통해 연속적인 주입 방식으로 투여될 수 있다. 연속적인 주입에는 외부 펌프에 의한 주입이 포함된다. 주입은 히크만(Hickman) 또는 PICC를 통해, 또는 비경구적으로 또는 i.v.로 제형을 투여하는 임의의 다른 적합한 수단을 통해 이루어질 수 있다.
바람직한 단위 투여 제형은 약물의, 일일 용량 또는 단위, 일일 서브-용량, 또는 이들의 적합한 분획을 포함하는 것들이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은, 당업자에게 충분히 이해된 바대로, 사용된 특정 화합물의 활성; 치료할 개체의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이(diet); 투여 시간 및 경로; 배설율; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다.
[실시예]
실시예 : 화학식 I의 화합물의 합성:
Figure pat00058
화학식 I의 화합물은 하기 일반적인 합성 설계에 개관된 방법학에 따르거나 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 그러한 설계의 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
다양한 빌딩 블록의 합성:
카르복실산 A1c는 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 하기에 제시된 것과 같이, 에스테르는 적합한 용매(예컨대, THF 또는 DME) 중의 염기(예컨대, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실릴아미드)와의 반응에 후속하여 아랄킬 할라이드와의 반응으로 알킬화될 수 있다. Ra와 Rb 기는 A1c를 제조하기 위해 상기 카르복실산의 유리(liberation)가 선택적으로 일어나도록 적절히 선택되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 표준 Rb 기는 메틸 또는 에틸 기이며, 한편 Ra 기는 벤질, t-부틸, 2-트리메틸실릴에틸 기 또는 상기 다른 에스테르 기 Rb가 온전하게 유지될 수 있는 조건하에서 선택적으로 제거될 수 있는 기타 기일 수 있다.
Figure pat00059
Figure pat00060
이 특별한 빌딩 블록의 합성을 위한 다른 경로는 α,β-불포화 에스테르 중간생성물 A1a을 생성시키는 아세트산 유도체와 알데히드 또는 케톤의 축합을 포함할 수 있다. 에스테르 A1a는 문헌에 잘 보고된 조건(예를 들어, 수소 대기 및 용매, 예컨대, 에탄올 중의 촉매 로서 탄소상 팔라듐)하에서 수소화되어 카르복실레이트 에스테르 A1b(여기서 R1 및 R27 둘 모두 수소임)를 생성시킬 수 있다. 알킬 기의 1,4-첨가가 적합한 탄소 친핵체(예를 들어, 알킬 리튬 또는 알킬 그리나드(Grignard) 시약의 구리 매개 반응)와의 반응으로 발생하여 화합물 A1b(여기서R27은 알킬임)을 생성시킬 수 있다. R27의 도입을 위한 다른 방법은 금속 촉매의 부재 또는 존재하에 디알킬징크 할라이드와의 반응을 포함한다. 기 R1은 적합한 친전자체(예를 들어, R1-Hal(여기서 Hal은 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르 또는 다른 적합한 이탈기임))와의 상기 반응 중에서 생성된 음이온을 켄칭(quenching)시킴으로써 A1b내로 통합될 수 있다. 반면, 위에서 논의된 반응은 적당한 양성자 공급원(예를 들어, 수성 암모늄 클로라이드 또는 묽은 수성 염화수소산)으로 켄칭되어 화합물 A1b(여기서 R1은 H임)를 생성시킬 수 있다. 달리, R1 기는 또한 엔올화(enolization)에 후속하여 적합한 친전자체 R1-Hal과의 반응에 의해 A1b(R1 =H)내로 통합될 수 있다.
Figure pat00061
Figure pat00062
전구체 A1a2에 관한 경로는 비닐릭 할라이드 A1a1과 유기금속성 시약의 반응을 포함한다. 이러한 비닐릭 할라이드 A1a1(여기서 Hal은 브로마이드 또는 아이오다이드를 나타냄)은, 염기 존재하에 상응하는 알데히드 및 할로겐화된 아너-에몬스(Horner-Emmons) 시약(RO)2P(O)CH( Hal)CO2Ra(Toke et al, Tetrahedron 51, 9167 (1995)); Vanderwal et al, J. Am. Chem. Soc, 125 (18), 5393-5407 (2003))으로부터 생성되거나 동일한 출발 알데히드와 할라이드 공급원, 예컨대, 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드 또는 테트라-n-부틸 암모늄 아이오다이드(Huang et al, J. Org. Chem. 67, 8261 (2002))의 존재하에, 디클로로메탄 중의 [Ph3P=C(IPh)CO2Ra](+)[BF4](-)와의 반응에 의해 생성될 수 있다.
Figure pat00063
화학식 A1d의 화합물은 페닐아세트산 유도체와 알데히드 또는 케톤의 축합을 통해 제조될 수 있는데, 상기 축합은 탈수가 일어나지 않는 방식으로 수행된다. 이 전환을 위한 방법의 일예는 적합한 염기로의 페닐아세트산 에스테르 유도체의 탈양성자화에 후속하여 방향족 알데히드 또는 케톤의 첨가일 것이다. 이 히드록실 기는 다양한 확립된 방법에 의해 조작되어 플루오라이드 유사체 A1e를 생성시킬 수 있다. 알코올과 플루오르화제(fluorinating agents)(예컨대, Et2NSF3, (PhSO2)2NF 등)의 반응은 상응하는 플루오라이드를 직접적으로 산출시키는 것으로 공지되어 있다. 대안적으로, 알코올은 좋은 이탈기, 예컨대, 메실레이트로 전환될 수 있고 플루오라이드 공급원, 예컨대, CsF 또는 KF로 처리될 수 있다.
Figure pat00064
A1d에서 R27이 수소인 경우, 산화는 또한 중간생성물 A1h를 야기시킬 수 있다. 이 산화는 적당한 방법, 예컨대, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난으로의 산화, 스베른(Swern) 산화, 또는 다른 적합한 산화제, 예컨대 PCC, PDC, 또는 유사한 시약으로의 산화에 의해 일어날 수 있다.
Figure pat00065
E, Z 및 Y가 부착된 탄소 원자가 비대칭 중심임은 인지된다. 출발 물질 A1bl이 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 존재하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 본 발명의 화합물의 합성은 상기 방법을 활용함으로써 달성될 수 있다. 광학적으로 순수한 전구체 A1b1*은, 라세믹 A1b1의 분별(resloution)에 의해 또는 거울상선택적 방식으로 비대칭 중심을 생성시키는 합성 방법을 사용함으로써 생성될 수 있다.
분별 방법은 광학적으로 활성인 아민을 지니는 카르복실레이트 염의 부분입체이성질체 혼합물의 생성을 포함하는데, 이 혼합물은 분별결정에 의해 분리될 수 있다. 개별 부분입체이성질체 염의 산성화 및 카르복실산의 분리는 카르복실산의 개별 거울상이성질체를 야기시킨다(D.Kozma: 'CRCC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation' CRC Press, 2001). 달리, 에스테르 또는 아미드 유도체의 부분입체이성질체 혼합물은, 각각, 광학적으로 활성있는 알코올 또는 아민과 상기 라세믹 카르복실산의 축합에 의해 제조될 수 있다; 이러한 부분입체이성질체는 크로마토그래피 방법 및/또는 분별결정에 의해 분리될 수 있다. 순수한 거울상이성질체는 이후 문헌에 잘 확립된 방법을 사용하여, 카르복실산으로의 재전환에 의해 개별 부분입체이성질체로부터 생성된다.
Figure pat00066
거울상선택적 방식으로 키랄 중심을 생성시키는 방법은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 키랄 보조체(auxiliary) Xc를 함유하는 전구체의 알킬화를 포함한다. 이것은 양이 불균등한 2개의 부분입체이성질체를 생성시키는데, 상기 부분입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 부분입체이성질체의 분리 후, 이들은 공지의 절차에 의해 상응하는 거울상입체이성질체적으로 풍부한 산으로 전환될 수 있으며 추가로 하기 실시예에 기재된 본 발명의 화합물로 추가로 정교하게 제조될 수 있다.
Figure pat00067
비대칭 중심은 분자의 다른 위치에 존재할 수 있다. 일예로, 시클로헥세닐 기 상의 치환은 화합물 1.267내에 새로운 키랄 중심을 생성시킨다. 이 중심은 목적 분자의 제작에 앞서 적절하게 작용화된(functionalized) 전구체내에서 고정될 수 있다. 이 키랄 전구체에 관한 유력한 경로는 라세믹 케톤의 비대칭화(desymmetrization)를 포함한다. 4-t-부틸시클로헥산온과 키랄 아미드 염기의 반응은 거울상선택적 방식으로 상응하는 키랄 에놀레이트를 생성시키는 것으로 보고되었다[Busch-Petersen and Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo et al, Synlett 1292(2001)]. 에놀레이트의 트리플루오로메탄설포네이트 또는 노나플루오로부탄설포네이트로의 전환[Busch-Petersen and Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941 (2000), Lyapkalo et al, Synlett 1292 (2001)]은, 후속 단계들에서 사용될 수 있는 키랄 전구체를 야기시킨다(특정 거울상이성질체가 아래에 제시되어 있으나, 어느 한 거울상이성질체가 이 방법을 변형하여 합성될 수 있음이 이해되어야 한다). 이후 그렇게 획득된 전구체 B2al은 상기한 바와 같이 단일의 거울상이성질체로 정교하게 제조될 수 있다.
Figure pat00068
A1에서 Y가 헤테로원자, 예컨대, 산소, 질소 또는 황인 경우, 목적 화합물의 합성에 필요한 빌딩 블록은 하기에 제시된 바와 같다. 출발 물질 B2는 작용화되어 중간생성물 B3를 생성시킬 수 있는데, 여기서 Hal은 할로겐 또는 다른 좋은 이탈기(예를 들어, 따뜻한 탄소 테트라클로라이드 중의 N-클로로석신이미드 또는 N-브로모석신이미드와 B2의 반응)이다. 페놀 또는 티오페놀과 또는 적합한 염기 존재하에 적당히 치환된 아닐린과의 중간생성물 B3의 반응은 중간생성물 A1j를 야기시킨다. Y1이 황인 경우, Y1은 적합한 산화제(예를 들어, mCPBA, 퍼옥시아세트산 또는 퍼옥시트리플루오로아세트산)로 산화되어 상응하는 설폭사이드 또는 설폰을 생성시킬 수 있다. 상응하는 카르복실산 A1(Y1 = O, S, SO2)으로의 추가 전환은 위에서 논의된 바와 같이, 보호기 Ra의 선택적 제거에 의해 실행될 수 있다.
Figure pat00069
일반적 구조 A1r을 지니는 전구체의 합성 방법은 페타시스 보론산(Petasis boronic acid) 만니(Mannich) 반응을 이용하는 것을 포함한다(Kurti, L., Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsvier, 2005, 340-342; Petasis, N.A., Akritopoulou, I. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 583-586). 이 경우, 보론산 E-B(OH)2, 작용화된 아닐린 및 글리옥실산(글리옥실산)은 디클로로메탄 중에 동일몰 비율로 혼합되고, 그 결과 전구체 A1r의 형성이 초래된다.
Figure pat00070
A1j(여기서 Y1은 질소임)에 대한 대안적인 경로는 적당히 치환된 아닐린으로 α-케토에스테르의 환원적 아민화를 포함한다, 다른 한편으로, B3에서 'Hal' 기가 히드록실인 경우, 미츠노부(Mitsunobu) 커플링 반응이 중간생성물 A1j(여기서 Y1은 산소 또는 황임)를 생성시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 도식에 제시된 방법은 화합물(여기서 X는 2,4-이치환된 페닐과 상이함)에 대한 접근을 가능케 하기 위해 수정될 수 있다. 예를 들어, 알데히드와 B2(R1 =H)의 반응은 화합물 A1m을 야기시킬 수 있는데, 여기서 상기 X 기는 치환된 시클로알킬, 사클로알케닐, 헤테로아릴, 아키닐 또는 알케닐 기일 수 있다. 유사한 방식으로, 할로겐화된 전구체와 B2 의 반응은 유사체 A1k를 야기시킬 수 있다. 위에 설명된 바와 같이, 이러한 중간생성물의 추가 변형은 본 발명의 화합물을 야시시킬 수 있다.
Figure pat00071
Figure pat00072
화학식 I의 화합물(여기서 Z는 -C(O)NR2-)을 합성하기 위해 사용될 수 있는 방법은 하기에 예시되어 있다. 카르복실산 A1은 아미드 결합 형성 반응으로 잘 알려진 방법에 의해 상응하는 아미드로 전환된다. 일예로, A1으로부터의 산 클로라이드 A2a의 생성은 표준 조건하에서(예를 들어, 톨루엔 중의 티오닐 클로라이드 또는 디클로로메탄 중의 옥살일 클로라이드 및 촉매성 DMF) 생성될 수 있다. 아민 또는 아닐린으로 산 클로라이드 A2a의 처리는 요망되는 아미드 A3a를 생성시킨다. 대안적으로, 아민은 활성화제(예를 들어, 촉매, 예컨대, DMAP와 함께 또는 없이 DCC 또는 EDCl)의 사용에 의해 카르복실산 A1과 직접적으로 커플링되어 아미드 A3a를 생성시킬 수 있다. D가 방향족 기인 경우, 이때 적절한 치환기(예를 들어, 할로(Halo) 기, 예컨대, 아릴 고리 D 상의 브로모 또는 아이오도 기)를 지니는 아릴 아미드 A3a는 금속-매개(예를 들어, 팔라듐) C-C 결합 커플링 반응을 통해 추가로 작용화되어 추가로 작용화된 아미드 A3a를 생성시킬 수 있다. A3a의 에스테르 기(예를 들어 M = -CO2CH3)의 가수분해는 결과적으로 카르복실산 A3a(여기서 M = -CO2H)을 초래하며, 이것은 이후 표준 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 타우린 또는 아민 함유 카르복실산 또는 아미노알킬 포스핀산/포스폰산으로 커플링되어 목적화된 화합물 A4a (M = -NHCO-)을 생성시킬 수 있다.
마지막 단계에서 아미드 결합은 또한 아미드 결합 형성에 관해 알려진 다른 보고된 방법, 예를 들어, N-히드록시석신이미딜 에스테르 및 타우린의 반응에 의해 형성되어 목적하는 타우린 아미드 유도체 A4a를 생성시킬 수 있다. 다른 활성화된 에스테르(예를 들어, 펜타플루오로페닐 에스테르)는 또한 아미드 결합 형성을 달성하는데 사용될 수 있다.
Figure pat00073
Figure pat00074
이속사졸 코어의 합성을 위한 경로는 하기 순서로 예시되어 있다. 카르복실레이트 Al은 상기 카르복실레이트가 알코올 단계로 환원되고 후속하여 알데히드로 재산화되는 방법을 포함하는, 문헌에 공지된 방법에 의해 알데히드 A2b로 전환될 수 있다. 그 결과 얻어진 알데히드 A2b는 2단계 순서로 클로로-옥심 A3b로 전환된다: (i) 옥심 형성(예를 들어, 소듐 아세테이트 또는 기타 적합한 염기의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드의 처리에 후속하여 (ii) 옥심의 클로로화(예를 들어, 적합한 용매, 예컨대, DMF 중의 N-클로로석신이미드를 사용함). 치환된 말단 아세틸렌 유도체로의 A3의 [3+2] 고리첨가 반응(Yao et al, Tetrahedron 1998, 54(5/6), 791-822)은 일반적인 구조 A4b를 갖는 이속사졸을 야기시킨다.
이 단계에서, 변형이 D에 대해 이루어질 수 있는데, 이는 실시예예 도시된 것과 같은 해당 부분(fragment) 상의 요망되는 치환 패턴을 달성하기 위함이다. 부분 M 상의 변형은 아래에 기재될 화학식 I의 화합물의 생성을 가져온다.
Figure pat00075
이속사졸 코어의 제작을 위한 또 다른 유력한 접근법은 적합한 염기 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드 또는 O-보호된 히드록실아민 유도체와 케톤 A5(카르복실산 A1 또는 합성 동등물로부터 생성될 수 있음)의 반응으로 개시된다. 그 결과 얻어진 옥심 유도체 A6의 탈양성자화 및 전구체 D1과의 반응(Singh et al, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47(10), 1501-1505)(여기서 LG는 이탈기, 예컨대 -OEt, -NMe(OMe), -Cl 등임)은 자발적으로 또는 탈수소 조건하에서 고리화되는 중간생성물 A7를 야기시켜 A4b를 생성시킬 것이다.
Figure pat00076
이속사졸의 합성은 또한 니트로 화합물 A8로부터 일어날 수 있는데, 화합물 A8은 아세틸렌 유도체와 [3+2] 고리 첨가 반응(Cereda et al, Tetrahedron Lett. 2001, 42(30) 4951)을 거쳐 이속사졸 A4b를 생성시킨다.
Figure pat00077
또 다른 경로에서, 전구체 A3는 1-트리부틸스탄닐아세틸렌(Lee et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13(22) 4117-4120)과 반응하여 중간생성물 A9를 생성시킬 수 있다. 이 스탄난(stannane)은 금속 촉매 존재하에 아릴 할라이드 또는 트리플레이트와 커플링되어 전구체 A4b를 생성시킬 수 있다. 달리, A9의 요오드화는 A1O을 생성시키는데, A1O은 이후 금속화된 전구체 D-Met와 커플링되어 A4b를 생성시킬 수 있다. 이 경우, Met는 금속, 예컨대, MgBr, MgCl, MgI, Sn(n-Bu)3, ZnCl, B(OH)2 등이다.
Figure pat00078
이속사졸 중간생성물의 3-위치에 치환기의 변형은 또한 요망되는 화합물을 수득하기 위해 계획된다. 예를 들어, 화학적으로 허용가능한 클로로-옥심 A11은 알킨과 [3+2] 고리첨가 반응을 거쳐 중간생성물 A12를 생성시킬 수 있다. A12의 에스테르 또는 이로부터 접근가능한 합성 동등물, 예컨대 산 클로라이드, 활성화된 에스테르 또는 아미드는 유기금속 시약 E-Met와의 반응에 사용되어 케톤 A13을 생성시킬 수 있다. 이 경우에, Met는 금속, 예컨대, Li, MgBr, MgCl, MgI, Sn(n-Bu)3, ZnCl 등이고 E는 위에 정의된 바와 같은, 아릴, 알킬 또는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 등이다.
Figure pat00079
중간생성물 케톤 A13은 다수의 변형을 위한 출발 물질이 될 수 있다. 예를 들어, A13에 유기금속 시약 R1-Met의 첨가는 결과적으로 알코올 A14의 생성을 초래한다. 이 경우, Met는 금속, 예컨대, Li, MgBr, MgCl, MgI, Sn(n-Bu)3, ZnCl 등이다. 중간생성물 알코올 A14는 차례로 할로-치환된 A15(여기서 Hal은 F, Cl, Br, I, 0S02아릴, OSO2CF3 또는 다른 적합한 이탈기임)로 전환될 수 이다. A13내 케토 기의 메틸렌-함유 A16으로의 환원은 통상적인 화학을 이용하여 수행될 수 있는데, 이러한 환원은 A17을 위한 전구체를 제공한다. A13은 또한 A19를 생성시키기 위해 추가로 변형될 수 있는 중간생성물 A18을 초래하는 올레핀화(olefmation) 반응을 위한 기질일 수 있다.
Figure pat00080
유사한 방법이 유사체(여기서, Y는 상기한 바와 같은, O, N 등)의 합성에 사용될 수 있다.
요망되는 A-T-M 부분은 미리형성된 유닛으로 합성의 다양한 지점에 도입될 수 있다. 달리, A-T-M 영역에서 전구체 중간생성물의 변형은 또한 요망되는 A-T-M 배좌(configurations)를 야기시킬 수 있다. 일예를 제공하기 위해, 하기 부분은 A-T-M 부분의 변형을 위한 수많은 실용적인 합성 경로 중 일부를 소개하며, 상기 부분들은 다양한 시점에 합성 경로내로 통합되도록 요망되는 A-T-M 부분을 제조하기 위해 또는 전구체 중간생성물을 변형시키기 위해 사용될 수 있다.
A-T-M 부분에 관한 일예는 아미노 설폰산, 아미노포스폰산 및 아미노포스핀산을 포함한다. 이러한 화합물을 위한 다수의 합성 경로는 계획될 수 있으며 몇몇 예는 하기 부분에 논의된다.
타우린 유사체는 종래 방법(예를 들어: Xu and Xu, Synthesis 2004, pp276-282)을 사용하여 아미노알코올로부터 합성될 수 있다. 적절한 치환기를 지니는 아미노 알코올은 CO2CH2Ph와 같은 기로 보호되어, 아래에 예시된, T2와 같은 중간생성물을 생성시킬 수 있다. 이후 그 결과 얻어진 알코올은 미츠노부 조건(예를 들어, 트리페닐 포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트)하에서 용매, 예컨대, THF 중의 티오아세트산으로 처리되어 티오아세테이트 에스테르 T3를 생성시킨다. 포름산 중의 수소 퍼옥사이드로의 설폰산의 산화는 아미노설폰산 T4를 생성시킨다. 이러한 아미노 설폰산 부분은 통상의 조건(예를 들어, DCC, EDCI 등)하에서 직접적으로 카르복실산과 커플링되거나 적절히 활성화된 카르복실산 유도체(예를 들어, 펜타플루오로페놀 에스테르, N-히드록실석신이미드 에스테르)와 반응하여 목적 화합물 T7을 생성시킬 수 있다.
Figure pat00081
대안적인 경로에서, 아미노 알코올 T1을 카르복실산 전구체와 커플링시켜 화학식 T5의 화합물을 수득할 수 있으며, 이후 T5내 알코올 기를 앞서 제시한 것과 유사한 순서에 의해 설폰산 T7으로 전환시킬 수 있다:
Figure pat00082
Figure pat00083
아미노포스폰산 및 아미노포스핀산은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래 제시된 바와 같이, 포스파이트(예를 들어, (알킬O)3P) 또는 수소 포스포네이트(예를 들어, (알킬O)2POH) 또는 동등한 시약과 적절히 보호된 할로알킬 아민 T8의 아르부조프(Arbuzov) 반응은 결과적으로 포스포네이트 에스테르 T9의 형성을 초래한다. 아민 보호기는 이후 선택적으로 제거되고 그 결과 얻어진 아미노포스포네이트 T1O은 카르복실산과 커플링되어 목적 화합물 T11의 보호된 버전을 생성시킨다. 포스포네이트 에스테르의 알킬 기의 제거는 널리 알려진 조건(예를 들어, 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중의 브로모- 또는 아이오도-트리메틸실란과의 반응)하에서 달성된다. (알킬)P(O-알킬')2가 초기 아르부조프 반응에 사용되는 것을 제외하고, 유사한 순서가 아미노포스핀산의 합성에 채용될 수 있다.
Figure pat00084
관련된 방법은 화합물(여기서 M은 산소, 알켄, 알킨, 설폰아미드 등)의 합성에 활용될 수 있다. 예를 들어, 할로겐화된 전구체 T12(여기서 Hal은 할로겐 또는 적당한 이탈기임)는 인 또는 황 공급원, 예컨대, 포스파이트 또는 티오아세테이트와 반응할 수 있고 위에 기재된 방법들과 유사한 방법들에 의해 요망되는 목적 T13 또는 T14로 전환될 수 있다.
Figure pat00085
하기 경로에서, X에 부착된 아미노 기는 작용화되어 유도체 T16(여기서 M3는 카르보닐 또는 SO2 기이고 Hal은 할로겐 또는 다른 적당한 이탈기임)을 생성시킨다. 앞서 기재한 방법에 따른 포스포네이트, 포스피네이트 또는 설포네이트에 의한 이 할로겐의 대체는 화합물(여기서 A는 포스포네이트, 포스피네이트 또는 설포네이트 기임)을 생성시킬 것이다.
Figure pat00086
카르복실산 T18(또는 이로부터 유래된 활성화된 에스테르)와 디아민 또는 아미노 알코올의 반응은 아미드 T19를 생성시키며, 여기서 Re는 수소 또는 C1-6 알킬이고 U는 산소 또는 NRg(여기서 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬임)이다. T19의 상응하는 설파메이트 또는 설페이트 T20(A3 = HO3S-)로의 전환은 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 그리고 적합한 염기, 예컨대, 트리에틸아민 존재하에 PhOSO2Cl과의 반응에 후속하여, 가수분해에 의해 일어날 수 있다.
Figure pat00087
본 발명의 포스포네이트 프로드럭 화합물의 합성
1) 포스포네이트 프로드럭의 제조
프로드럭은 합성의 상이한 단계에 도입될 수 있다. 매우 자주 이들 프로드럭은 이들의 불안정성(lability) 때문에 화학식 I의 포스폰산에서 만들어 진다. 화학식 I의 포스폰산은 친핵체성 치환 조건하에서 친전자체, 예컨대 알킬 할라이드 및 알킬 설포네이트로 알킬화되어 포스포네이트 에스테르를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물(여기서 GR21은 아실옥시알킬 기임)은 적합한 용매, 예컨대, DMF(J. Med. Chem. 37:1875 (1994)) 중의 적합한 염기(예를 들어, 피리딘, TEA, 디오소프로필에틸아민) 존재하에 적절한 아실옥시알킬 할라이드(예를 들어, Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 54:143 (1990); Synthesis 62 (1988))로의 화학식 I의 화합물의 직접적인 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 아실옥시알킬 할라이드의 카르복실레이트 성분은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 피발레이트, 벤조에이트, 카보네이트 및 기타 카르복실레이트를 포함한다.
디메틸포름아미드 디알킬 아세탈은 또한 포스폰산의 알킬화에 사용될 수 있다(Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)). 화학식 I의 화합물(여기서 GR21은 고리 카보네이트, 락톤 또는 프탈리딜 기임)은 또한 적합한 염기, 예컨대, 예컨대 NaH 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적절한 할라이드로의 유리 포스폰산의 직접 알킬화에 의해 합성될 수 있다(J. Med. Chem. 38: 1372 (1995); J. Med. Chem. 37: 1857 (1994); J. Pharm. Sci 76: 180 (1987)).
대안적으로, 이러한 포스포네이트 프로드럭은 상응하는 디클로로포스포네이트 및 알코올의 반응으로 합성될 수 있다(Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)). 예를 들어, 디클로로포스포네이트는 염기, 예컨대, 피리딘 또는 TEA의 존재하에 치호나된 페놀 및 아릴알킬 알코올과 반응하여 화학식 I의 화합물(여기서 GR21은 아릴 기(J. Med. Chem. 39:4109 (1996); J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:498 (1994)) 또는 아릴알킬 기(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 3#:2345 (1992)임))을 생성시킨다. 디설파이드-함유 프로드럭(Antiviral Res. 22:155 (1993))은 표준 조건하에서 디클로로포스포네이트와 2-히드록시에틸디설파이드로부터 제조될 수 있다. 디클로로포스포네이트는 또한 프로드럭으로써 다양한 포스폰아미드의 제조에 유용하다. 예를 들어, 암모니아로 디클로로포스포네이트의 처리는 모노포스폰아미드 및 디포스폰아미드 둘 모두를 생성시키며; 1-아미노-3-프로판올로 디클로로포스포네이트의 처리는 고리 1,3-프로필포스폰아미드를 생성시키고; 적당한 염기 존재하에 아미노산 에스테르로 클로로포스포네이트 모노페닐 에스테르의 처리는 치환된 모노페닐 모노포스폰아미데이트를 생성시킨다.
이와 같은 반응성 디클로로포스포네이트는 염소화제(chlorinating agent)[예를 들어, 티오닐 클로라이드(J. Med. Chem. 1857 (1994)); 옥살일 클로라이드(Tetrahedron Lett. 37:3261 (1990)); 포스포러스 펜타클로라이드(Synthesis 490 (1974)]를 사용하여 상응하는 포스폰산으로부터 생성될 수 있다. 달리, 디클로로포스포네이트는 이의 상응하는 디실일 포스포네이트 에스테르(Synth. Commu. 77:1071 (1987)) 또는 디알킬 포스포네이트 에스테르(Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. CMm. 130:485 (1993))로부터 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학적으로 결합된 혼합 에스테르, 예컨대, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 (1997)]에 보고된 페닐과 벤질이 결합된 프로드럭을 포함하는 혼합된 포스포네이트 에스테르(예를 들어, 페닐 및 벤질 에스테르, 또는 페닐 및 아실옥시알킬 에스테르)일 수 있다.
디클로로포스포네이트는 또한 프로드럭으로서 다양한 포스폰아미드의 제조에 유용하다. 예를 들어, 적당한 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에 아민(예를 들어, 아미노산알킬 에스테르, 예컨대, L-알라닌 에틸 에스테르)으로 디클로로포스포네이트의 처리는 상응하는 비스포스폰아미드를 생성시키고; 1-아미노-3-프로판올로 디클로로포스포네이트의 처리는 고리 1,3-프로필포스폰아미드를 생성시키며; 적당한 염기 존재하에 아미노산에스테르로 클로로포스포네이트 모노페닐 에스테르의 처리는 치환된 모노페닐 모노포스폰아미데이트를 생성시킨다. 아민과 포스폰산의 직접 커플링(예를 들어, 아미노산알킬 에스테르, 예컨대 L-알라닌 에틸 에스테르)은 또한 무카아야마(Mukaiyama) 조건하에서 상응하는 비스아미데이트를 생성시키는 것으로 보고되어 있다(J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972)).
SATE(5-아세틸 티오에틸) 프로드럭은 DCC, EDCI 또는 PyBOP 존재하에 화학식 I의 포스폰산과 S-아실-2-티오에탄올의 커플링 반응에 의해 합성될 수 있다(J. Med. Chem. 59: 1981 (1996)).
치환된 1,3-프로판 디올의 고리 포스포네이트 에스테르는 치환된 1,3-프로판디올과 상응하는 디클로로포스포네이트의 반응에 의해 또는 적당한 커플링 시약(예를 들어, DCC, EDCI, PyBOP; Synthesis 62 (1988))을 사용하여 커플링 반응에 의해 합성될 수 있다. 반응성 디클로로포스포네이트 중간생성물은 상응하는 산 및 염소화제, 예컨대, 티오닐 클로라이드(J. Med. Chem. 1857 (1994)), 옥살일 클로라이드(Tetrahedron Lett. 57:3261 (1990)) 및 포스포러스 펜타클로라이드(Synthesis 490 (1974))로부터 제조될 수 있다. 달리, 이러한 디클로로포스포네이트는 또한 디실일 에스테르(Synth. Commun. 17: 1071 (1987)) 및 디알킬 에스테르(Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. CMm. Fr., 130:485 (1993))으로부터 제조될 수 있다.
달리, 치환된 1,3-프로판 디올의 이들 고리 포스포네이트 에스테르는 미추노부 반응 조건하에서 디올과의 커플링에 의해, 다른 산 커플링제(이로만 국한되는 것은 아니지만, 카르보디이미드(Colled. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992); Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)), 및 벤조트리아졸일옥시트리스-(디메틸아미노) 포스포니움 염(Tetrahedron Lett. 34:6743 (1993))을 포함함)로의 커플링에 의해 포스폰산으로부터 제조된다.
포스폰산은 또한 치환된 프로판-1,3-디올의 고리 아세탈 또는 고리 오르쏘 에스테르로 고리 프로드럭 형성을 거쳐 카르복실산 에스테르의 경우에서처럼 프로드럭을 제공한다(Helv. Chirn. Acta. 48:1746 (1965)). 달리, 더 반응성인 고리 설파이트 또는 설페이트가 또한 포스폰산 염과 반응하기 위한 적당한 커플링 전구체가 된다. 이들 전구체는 문헌에 기재된 바와 같은 상응하는 디올로부터 제조될 수 있다.
달리, 치환된 1,3-프로판 디올의 고리 포스포네이트 에스테르는 적당한 조건하에서 치환된 1,3-프로판 디올으로 트랜스 에스테르화에 의해 합성될 수 있다. 적절한 조건하에서 동일계에서(in situ) 생성된 모 포스폰산의 혼합된 안히드라이드는 디올과 반응하여 카르복실산 에스테르의 경우에서처럼 프로드럭을 생성시킨다(Bull. Chem. Soc. Jpn. 52:1989 (1979)). 포스포네이트의 아릴 에스테르는 또한 알콕시 중간생성물로 트랜스에스테르화를 거치는 것으로 알려져 있다(Tetrahedron Lett. 38:2597 (1997); Synthesis 968 (1993)).
본 발명의 일 양상은 화학식 1의 포스폰산의 프로드럭의 단일 이성질체를 합성 및 분리하는 방법을 제공한다. 포스포러스가 입체중심(stereogenic) 원자이기 때문에, 치환된-1,3-프로판-디올로 프로드럭의 형성은 이성질체의 혼합물을 생산할 것이다. 예를 들어, 라세믹 1-(V)-치환된-1,3-프로판 디올로 프로드럭의 형성은 시스-프로드럭의 라세믹 혼합물과 트랜스-프로드럭의 라세믹 혼합물을 생성시킨다. 다른 양상에서, R-배열을 지니는 거울상이성질체가 풍부한(enantioenriched) 치환된-1,3-프로판 디올의 사용은 거울상이성질체가 풍부한 R-시스 및 R-트랜스-프로드럭을 생성시킨다. 이러한 화합물은 컬럼 크로마토그래피 및/또는 분별결정의 조합에 의해 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 혼합된 포스포네이트 에스테르(예를 들어, 페닐 벤질 포스포네이트 에스테르, 페닐 아실옥시알킬 포스포네이트 에스테르, 페닐 아미노산 에스테르 등)일 수 있다. 예를 들어, 화학적으로 결합된 페닐-벤질 프로드럭은 메이어 등의 문헌[Meier, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99]에 보고되어 있다.
화학식 I의 치환된 고리 프로필 포스포네이트 에스테르는 상응하는 디클로로포스포네이트와 치환된 1,3-프로판 디올의 반응에 의해 합성될 수 있다. 다음은 치환된1,3-프로판 디올을 제조하기 위한 비제한적인 방법이다.
특별한 프로드럭의 제조에 사용되는 1,3-프로판 디올의 합성
이 단계에 대한 논의는 하기 유형의 프로판-1,3-디올의 제조를 위한 다양한 합성 방법을 포함한다: i) 1-치환된 프로판-1,3-디올; ii) 2-치환된 프로판-1,3-디올; 및 iii) 1,2- 또는 1,3-고리화된(annulated) 프로판-1,3-디올. 분자의 프로드럭 부분 상, 즉, 프로판 디올 부분(moiety) 상의 상이한 기들은 디올의 합성이 진행되는 동안 또는 프로드럭의 합성 후에 도입되거나 변형될 수 있다.
i) 1 -치환된 1,3-프로판 디올
프로판-1,3-디올은 문헌에 잘 알려진 몇몇 방법들에 의해 합성될 수 있다. 1-히드록시프로판-3-알에 대한 아릴 그리나드 첨가는 1-아릴-치환된프로판-1,3-디올을 생성시킨다(경로 a). 이 방법은 다양한 치환된아릴 할라이드를 1-아릴 치환된-l,3-프로판 디올로 전환시킬 수 있을 것이다(Coppi, et. al., J Org. Chem., 1988, 55, 911). 아릴 할라이드는 또한 1,3-디옥스-4-엔의 헥(Heck) 커플링에 후속하여 환원 및 가수분해에 의해 1-치환된 프로판디올을 합성하는데 사용될 수 있다(Sakamoto, et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). 다양한 방향족 알데히드는 비닐 그리나드 첨가에 후속하여 수소붕소화(hydroboration)에 의해 1 -치환된-1,3-프로판 디올로 전환될 수 있다(경로 b). 치환된 방향족 알데히드는 또한 리튬-t-부틸 아세테이트 첨가에 후속하여 에스테르 환원에 유용하다(경로 e)(Turner., J Org. Chem., 1990, 55 4744). 또 다른 방법에서, 상업적으로 가용한 신나밀(cinnamyl) 알코올은 촉매 비대칭 에폭시화 조건하에서 에폭시 알코올로 전환될 수 있다. 이러한 에폭시 알코올은 Red-A1에 의해 환원되어 결과적으로 거울상이성질체적으로 순수한 프로판-1,3-디올을 야기시킨다(경로 c). 달리, 거울상이성질체적으로 순수한 1,3-디올은 히드록시에틸 아릴 케톤 유도체의 키랄 보란 환원에 의해 획득될 수 있다(Ramachandran, et. al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). 피리딜, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린 프로판-3-올 유도체는 N-옥사이드 형성에 후속하여 아세틱 안히드라이드 조건 하에서 재배열에 의해 1-치환된포로판-1,3-디올로 산소첨가(oxygenation)될 수 있다(경로 d)(Yamamoto, et. al., Tetrahedron., 1981, 37, 1871).
Figure pat00088
U) 2-치환된 1,3-프로판 디올:
다양한 2-치환된프로판-1,3-디올은 시중에서 입수가능한 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판 디올로부터 제조될 수 있다. 트리에틸 메탄트리카르복실레이트는 완전한 환원(경로 a)에 의해 트리올로 전환될 수 있거나 디올-모노카르복실산 유도체가 부분적 가수분해 및 디에스테르 환원에 의해 획득될 수 있다(Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). 니트로트리올은 또한 환원적 제거에 의해 트리올을 생성시키는 것을 알려져 있다(경로 b)(Latour, et. al., Synthesis, 1987, 8, 742). 트리올은, 각각, 알카노일 클로라이드, 또는 알킬클로로포름에이트 처리에 의해 모노 아세테이트 또는 카보네이트로 유도체화될 수 있다(경로 d)(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1990). 아릴 치환은 알데히드로의 산화에 후속하여 아릴 그리나드 첨가에 의해 초래되며, 상기 알데히드는 또한 환원적 아민화 반응에 의해 치환된 아민으로 전환될 수 있다(경로 e).
Figure pat00089
iii) 고리화된 1,3-프로판 디올:
화학식 I의 프로드럭(여기서 V-Z 또는 V-W는 3개의 탄소들에 의해 융합됨)은 시클로헥산 디올 유도체로부터 제조된다. 시중에서 입수가능한 시스,시스-1,3,5-시클로헥산 트리올은 프로드럭 형성에 사용될 수 있다. 이 시클로헥산트리올은 또한 2-치환된 프로판-1.3-디올의 경우에 기재된 것과 같이 변형되어 다양한 유사체를 생성시킬 수 있다. 이러한 변형은 프로드럭의 형성 이전 또는 이후에 이루어질 수 있다. 다양한 1,3-시클로헥산 디올은 디엔으로서 피론(pyrone)을 사용하여 디엘스-앨더(Diels-Alder) 방법학에 의해 제조될 수 있다(Posner, et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 시클로헥실 디올 유도체는 또한 니트릴 옥사이드 올레핀-첨가에 의해 제조될 수 있다(Curran, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). 달리, 시클로헥실 전구체는 퀸산(quinic acid)으로부터 제조될 수 있다(Rao, et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).
2) 포스포네이트 탈보호
선택 화합물은 공지의 포스페이트 및 포스포네이트 에스테르 절단 조건을 사용하여 포스포네이트 에스테르로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 실일 할라이드는 다양한 포스포네이트 에스테르를 절단시키는데 사용되어 왔으며, 이러한 절단에 후속하여 그 결과 얻어진 실일 포스포네이트 에스테르의 유순한 가수분해에 의해 요망되는 포스폰산이 얻어진다. 생성물의 안정성에 좌우되어, 이러한 반응들은 일반적으로 산 스캐빈저, 예컨대, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 2,6-루티딘 등의 존재하에 완수된다. 그러한 실일 할라이드는 클로로트리메틸실란(Rabinowitz, J Org. Chem., 1963, 28: 2975), 브로모트리메틸실란(McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1977, 155), 아이오도트리메틸실란(Blackburn, et al, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1978, 870)을 포함한다. 달리, 포스포네이트 에스테르는 극성 용매, 바람직하게는 아세트산(Moffatt, et al, 미국 특허 제3,524,846호, 1970) 또는 물 중의 강산(예를 들어, HBr, HCl 등) 조건하에서 절단될 수 있다. 이들 에스테르는 또한 이 에스테르를 할로겐화제, 예를 들어, 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드, BBr3 등(Pelchowicz, et al, J. Chem. Soc, 1961, 238)으로 처리하고 후속하여 수성 가수분해에 의해 포스폰산을 생성시킴에 의해 제조된, 디클로로포스포네이트를 통해 절단될 수 있다. 아릴과 벤질 포스포네이트 에스테르는 가수분해(Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al, Nature, 1953, 171: 76 ) 또는 용해(dissolving) 금속 환원 조건(Shafer, et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118)하에서 절단될 수 있다. 전자화학(Shono, et al, J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) 및 열분해(Gupta, et al, Synth. Commun., 1980, 10: 299) 조건은 또한 다양한 포스포네이트 에스테르를 절단시키는데 사용되어 왔다.
본 발명의 화합물들은 하나 이상의 글루카곤 수용체 길항제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 이의 발병 시간을 지연시키거나, 이의 발달 또는 진행 위험을 감소시키기 위한 방법에 사용된다.
하기 실시예는 본 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 제한하려는 것으로 고려되지 아니한다.
실시예 1.001:
소듐; 2-{4-[2-(4- 터트 -부틸-페닐)-2-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일-카바모일)에틸]-벤조일아미노}-에탄설포네이트
단계 A: 티오닐 클로라이드(1.8 mL)을 25 mL의 톨루엔 중의 3.137g의 출발물질 카르복실산(문헌[Bioorg. Med. Chem Lett. 2004, 14, 2047 -2050]에 보고된 대로 제조됨)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간의 기간 동안 가열하여 환류시켰다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 노란색 오일로 수득한, 미정제 산 클로라이드를 즉시 사용하였다.
톨루엔(25 ㎖) 중의 1.672g의 상기 산 클로라이드의 샘플을 4-아이오도아닐린(1.547g) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(1.54 ㎖)으로 처리하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 1M 수성 염화수소산과 포화 소듐 클로라이드로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서의 건조 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산 구배) 실시후 아이오도아닐리드(1.179g)를 수득하였다. LCMS (m/z): 542.6 (M+H)+
단계 B:
Figure pat00090
THF:에탄올:물(6mL:3mL:2mL) 중의 상기 단계 A로부터의 아릴 아이오다이드(659mg)의 혼합물을 유리 바이얼에 장입하고 2,4-디클로로페닐 보론산(1.137g), 96 mg의 팔라듐 디클로라이드 비스(트리(o-톨일)포스핀) 및 소듐 카보네이트(659 mg)로 처리하였다. 플라스크를 밀봉하고 반응 혼합물을 6분의 기간 동안 125℃에서 마이크로웨이브 반응기내에서 가열하였다. 그 결과 얻어진 혼합물에 과량의 1M 수성 염화수소산 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 비균질(heterogeneous) 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 분리시키고, 물과 포화된 소듐 클로라이드로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 비페닐아미드(442 mg)를 수득하였다. LCMS (m/z): 560.4 (M+H)+
단계 C:
Figure pat00091
THF:메탄올:물(30 mL: 20 mL: 10 mL) 중의 상기 단계 B에서 획득한 메틸 에스테르(442 mg)의 용액에 소듐 히드록사이드(347 mg)를 첨가하고 반응액을 실온에서 15시간의 기간 동안 교반하였다. THF와 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을
잔여물을 과량의 1M 수성HCl로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 세척하고(물, 포화된 소듐 클로라이드), 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 카르복실산을 얻고 상기 카르복실산을 하기 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z): 546.6 (M+H)+
단계 D
Figure pat00092
DMF(5 mL) 중의 442 mg의 상응하는 메틸 에스테르(상기 단계 C)에서 유래된 미정제 카르복실산에 HOBt-H2O(130 mg), EDCI(183 mg), 타우린(129 mg) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(0.194 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 물 중의 소듐 카보네이트(541mg)의 용액을 첨가하고 역상(C18) 실리카 겔 컬럼의 상단부(top)에 미정제 혼합물을 로딩하였다. 컬럼을 아세토니트릴과 물의 구배로 용리시켰다. 생성물-함유 분획을 농축시키고 아세토니트릴과 톨루엔의 혼합물로 동시증발(coevaporation)시켰다. 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (m/z): 653.6 (M+H)+. C34H35N2O5C12SNa + 4H2O에 대해 계산된 원소 분석: C: 54.62, H: 5.53, N: 3.75. 확인: C:54.38, H: 5.28, N: 3.77
실시예 1.002:
소듐; 2-{4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4- 터트 -부틸-페닐)-에틸]-벤조일아미놀-에탄설포네이트
단계 A
Figure pat00093
200mg의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸- 페닐)-에틸] -벤조산(벤조푸란-2-일 보론산이 단계 B에서 2,4-디클로로페닐 보론산 대신에 사용된 것을 제외하고, 실시예 1.001, 단계 A - C에 따라 제조됨), 65mg의 N-히드록시석신이미드와 91 mg의 DCC의 혼합물을 실온에서 16시간의 기간 동안 THF 중에서 교반하였다. 형성된 흰색 침전물을 여과로 제거하고 THF로 헹구었다. 여액(filtrate)을 농축시키고 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물 N-히드록시석시닐 에스테르를 흰색 기포(foam)(230 mg)으로 수득하였다.
Figure pat00094
단계 B:
Figure pat00095
에탄올(2mL)과 물(1 mL)의 혼합물 중의 위에서 획득된 N-히드록시석시닐 에스테르(230 mg), 타우린(91 mg) 및 트리에틸 아민(0.2 ㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기내에서 6분의 기간 동안 125℃로 가열하였다. 미정제 혼합물을 과량의 수성 소듐 히드록시드로 처리하고 역상 실리카 겔 컬럼의 상단에 로딩하였다. 생성물을 아세토니트릴-물 구배로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00096
실시예 1.003:
4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥스-1-엔일-페닐)-에틸]-벤조일아미노-에탄 설폰산 소듐 염
단계 A:
Figure pat00097
실온에서 DMF(60 mL) 중의 4-브로모페닐 아세트산(7.5 g, 35.0 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(12.41 g. 38.15 mmol) 및 벤질 브로마이드(6.77 g, 39.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 100℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 차가운 1N HCl(50 mL)로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 흰색 고체로서 (4-브로모-페닐) 아세트산 벤질 에스테르(10.65 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H)5 7.25 - 7.34 m, 5H). 7.14 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); TLC 조건: 유니플레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:5); Rf = 0.8.
단계 B:
Figure pat00098
무수 THF(15 mL) 중의 (4-브로모-페닐) 아세트산 벤질 에스테르(14.7 g, 48.3 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 LiHMDS(50.7 mL, 50.7 mmol, 톨루엔 중의 1.0M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고 난 다음 메틸-4-브로모 메틸 벤조에이트(THF 3.OmL 중의 11.6 g, 50.7 mmol)를 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 완료후, 반응액을 포화된 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실온에서 최소량의 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 흰색 고체로서 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-브로모-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(14.2 g, 90%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.25 - 7.28 (m, 3H), 7.1 1 - 7.15 (m, 6H), 5.06 (dd, J = 12.3, 28.5Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 7.5Hz. 1H), 3.41 (dd, J = 8.4, 13.8Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 7.2, 13.5Hz, 1H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:4); Rf = 0.6.
단계 C:
Figure pat00099
실온에서 EtOH(25 mL) 중의 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-브로모-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.7 g, 1.54 mmol)의 교반된 용액에 팔라듐(IV) 옥사이드(0.1 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 H2 기체(1 atm)하에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트 플러그를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 진공하에서 3시간 동안 건조시켜 4-[2-(4-브로모-페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.51 g, 91%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.93 (t, J = 7.8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 8.4, 13.8Hz, 1H), 3.0 (dd, J = 8.1, 13.8Hz, 1H).
단계 D:
Figure pat00100
DME/EtOH/H2O(4:2:1)(700 mL) 중의 4-아이오도-아닐린(25.0 g, 114.1 mmol), 2-벤조푸란-보론산(27.7 g, 171.2 mmol), PdCl2(O-톨일포스핀)(11.66 g, 14.8 mmol), 및 Na2CO3(60.49 g, 570.7 mmol)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 분별시키고(에틸 아세테이트/물), 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용리시키면서, 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체로서 4-벤조푸란-2-일-페닐아민(11)을 수득하였다(23.78 g, 99.5%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0Hz, 2H), 3.83 (bs, 2H) TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/ 헥산(2:1); Rf = 0.45.
단계 E:
Figure pat00101
무수 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 4-[2-(4-브로모-페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.4 g, 1.10 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 옥살일 클로라이드(0.28 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고, CH2Cl2((2x10 ㎖)로 동시증발시켰다. 미정제 물질을 진공하에서 3시간 동안 건조시켰다. 미정제 산 클로라이드(0.4 g, 1.04 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 중의 4-벤조푸란 페닐 아민(상기 단계 E, 0.26 g, 1.25 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6 ㎖, 3.12 mmol)으로 처리하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH로 처리하고 침전물을 여과시키고 차가운 MeOH로 세척하여 갈색을 띤 고체로서 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-브로모-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다(0.4 g, 69%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J- 8.1Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 5H), 7.09 - 7.20 (m, 7H), 6.87 (s, 1 II), 3.81 (s, 3H), 3.53 -3.64 (m, 2H), 3.0 (dd, J = 6.6, 12.9Hz, 1H); LC-MS m/z = 554 [C31H42NBrO4 + H]+; TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/헥산(2:1); Rf = 0.4.
단계 F:
Figure pat00102
DME/EtOH/H2O(4:2:1)(17.5 mL) 중의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-브로모-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.4 g, 0.74 mmol), 시클로헥센-2-일보론산(0.23 g, 1.85 mmol), PdCl2(o-톨일포스핀)(75 mg, 0.096 mmol), 및 Na2CO3(390 mg, 3.70 mmol)의 혼합물을 오일 욕조에서 2시간 동안 130℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 미정제 물질을 에틸 아세테이트:헥산(3:2)으로 용리시키면서, 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥스-1-엔일-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.42 g)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 4H), 7.21 - 7.34 (m, 8H), 6.10 (bt, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 8.7, 13.5Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 6.6, 13.5Hz, 1H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.64 - 1.72 (m, 2H), 1.54 - 1.59 (m, 2H); LC-MS m/z = 556 [C37H33NO4 + H]+; TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/ 헥산(2:1); Rf = 0.45.
단계 G:
Figure pat00103
실온에서 EtOH/THF/H2O(4:2:1)(20 mL)중의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥스-1-엔일-페닐)-에틸]-벤조산 메틸에스테르(6)(0.42 g, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 수성 40% NaOH(2.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응의 완료후, 용매를 감압하에서 제거하고 미정제 물질을 4N HCl(pH = 2)로 산성화시켰다. 그 결과 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 그 결과 얻어진 화합물을 진공하에서 건조시켜 고체로서 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥스-1-엔일-페닐)-에틸]-벤조산(0.35 g)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 10.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 4H), 7.55 - 7.66 (m, 4H), 7.20 - 7.40 (m, 9H), 6.10 (bt, 1H). 4.03 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 5.7, 12.9Hz, 1H), 2.20 - 2.40 (m, 2H), 2.10 - 2.15 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H); LC-MS m/z - 541 [C37H34NO3 + H]+.
단계 H:
Figure pat00104
DMF(15 ㎖) 중의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥스-1-엔일-페닐)-에틸]-벤조산(7)(0.23 g, 0.42 mmol), EDCI(0.162 g, 0.85 mmol), HOBt(130 mg, 0.85 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.31 ㎖, 2.75 mmol)의 혼합물에 타우린(106 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 과량의 소듐 히드록시드로 처리하고 C18 역상 컬럼 상에 로딩하였다. H2O/40% 아세토니트릴로의 용리로 흰색 고체로서 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥스-1-엔일-페닐)-에틸]-벤조일 아미노-에탄 설폰산 소듐 염(8)(0.11 g, 40%)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.24 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.50 - 7.66 (m, 6H), 7.21 - 7.40 (m, 9H), 6.10 (bt, 1H), 4.0 (t, J = 7.2Hz, 1 FI), 3.30 - 3.50 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 6.6, 13.2Hz, 1H), 2.60 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 2.10 - 2.15 (m, 2 IT), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.55 - 1.60 (m, 2H); LC-MS m/z = 671 [C38H35N2O6SNaH - Hf;HPLC 조건: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 이동상 = ACN/(H2O:0.1 TFA) 유속 = 1.0 mL/min; 검출 = UV(% 254. 220 nm 체류시간(분): 23.08; 분석 계산: (MF: C38H35N2O6SNa + 1.9 H2O) 계산: C:64.74, H:5.55, N:3.97 확인: C: 64.73,H:5.49, N:4.35.
실시예 1.004:
4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥실-페닐)-에틸]-벤조일 아미노-에탄 설폰산 소듐 염
단계 A:
Figure pat00105
실온에서 EtOH(15 mL) 중의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥스-1-엔일-페닐)-에틸]-벤조산(실시예 1.003, 단계 F)(0.23 g, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하고 1기압 H2(기체) 하에서 3시간의 기간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀리트 플러그를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 화합물을 진공하에서 건조시켜 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥실-페닐)-에틸]-벤조산(9)(0.21 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.85 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.16 - 7.45 (m, 8H), 7.07 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 6.0, 9.3Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.3, 12.0Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.7, 10.8Hz, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 1.72 - 1.90 (m, 5H), 1.35 - 1.46 (m, 5H); LC- MS m/z = 543 [C37H36NO3+H]+
단계 B:
Figure pat00106
DMF(15 ㎖) 중의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥실-페닐)- 에틸]-벤조산(9)(0.21 g, 0.38 mmol), EDCI(148 g, 1.11 mmol), HOBt(118 mg, 0.77 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 g, 1.54 mmol)의 혼합물에 타우린 (97 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 과량의 소듐 히드록시드로 처리하고, C18 역상 컬럼 상에 로딩하였다. H2O/40% 아세토니트릴로 용리시켜 흰색 고체로서 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-시클로헥실-페닐)-에틸]-벤조일 아미노-에탄 설폰산 소듐 염(10)(124 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.25 (s, 1H), 8.42 (t, J = 4.8Hz, 1H). 7.81 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.55 - 7.70 (m, 6H), 7.18 - 7.40 (m, 9H), 4.0 (dd, J = 6.0, 13.5Hz, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 7.8, 14.1Hz, 1H), 2.63 (1, J = 6.9Hz, 2H), 2.30 - 2.46 (m. 1H). 1.65 - 1.80 (m, 5H), 1.24 - 1.45 (m, 5H); LC- MS m/z = 673 [C38H37N2O6SNa+H]+; HPLC 조건: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 이동상 = ACN/(H2O:0.1 TFA) 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = UV(α)254, 220 nm 체류시간(분): 19.42; 분석 계산: (MF: C38H37N2O6SNa + 1.9 H2O) 계산: C: 64.07, H: 5.86, N: 3.93 확인: C: 63.87, H: 5.78, N: 3.94.
하기 화합물을 당업계의 통상의 기술자에게 명백한 변형과 함께 상기 기재된 방법에 의해 제조하였다:
Figure pat00107
Figure pat00108
Figure pat00109
Figure pat00110
Figure pat00111
Figure pat00112
Figure pat00113
Figure pat00114
Figure pat00115
Figure pat00116
Figure pat00117
Figure pat00118
Figure pat00119
Figure pat00120
Figure pat00121
Figure pat00122
Figure pat00123
Figure pat00124
Figure pat00125
Figure pat00126
Figure pat00127
Figure pat00128
실시예 1.098:
전구체 1:
Figure pat00129
시중에서 입수가능한 2.372g의 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 및 5.0Og의 디에틸메틸포스포니트의 혼합물을 140℃에서 21시간 동안 가열하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄 구배)로 정제하였다. 생성물을 노란색 오일로 수득하였다. HNMR (300MHz, DMSO-d6): 7.8 (4H, m), 3.83 (6H, m), 2.10 (2H, m), 1.46 (3H, d, J = 13.9Hz), 1.10 (311, t, J = 7.0Hz).
7 ㎖의 에탄올 중의 이전 단계에서 수득한 오일(2.454g)을 2.12 ㎖의 히드라진 히드레이트로 처리하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간의 기간 동안 가열하여 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 형성된 흰색 침전물을 여과로 제거하고 용액을 감압하에서 농축시켜 노란색 오일로서 전구체 1을 수득하였다. HNMR (300MHz, DMSO-d6): 3.90 (4H, m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, broad), 1.80 (2H, m), 1.38 (3H, d, J = 13.8Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz)
단계 A:
Figure pat00130
4-[1-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-헵틸옥시]-벤조산을 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 2047-2050]에 기재된 대로 제조하였다. THF 중의 200mg의 출발물질 카르복실산(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2047-2050]에 기재된 대로 제조됨)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (85 mg)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전구체 1(77 mg)을 한번에(in one portion) 첨가하고 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서의 건조 및 농축후, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트- 헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 실시하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.30 (1H, s), 7.80-7.87 (4H, m), 7.72 (1H, m), 7.63-7.66 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.20 - 7.29 (2H, m), 7.00 - 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.97 (1H, s), 4.71 - 4.75 (1H, t, J = 5.7Hz), 4.06 - 4.19 (211, m), 3.74 - 3.82 (2H, m), 2.01 - 2.11 (2H, m), 1.51 - 1.55 (3H, d, J = 13.5Hz), 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.20 - 1.35 (1H, m), 0.86 -0.90 (3H, t, J = 6.7Hz).
단계 B:
Figure pat00131
디클로로메탄 중의 70 mg의 포스피닉 에스테르(상기 단계 A로부터)의 용액을 0.174 mL의 브로모트리메틸실란으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 아세토니트릴(1:1)로 희석하고 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고 에틸 아세테이트와 물사이에 분획화시켰다. 유기상을 물과 포화된 소듐 클로라이드로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 아세토니트릴-물 구배를 사용하여 역상 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 흰색 고체로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (1H, s), 8.47-8.49 (1H, t, J = 5.3Hz), 7.74-7.80 (2H, d, J = 9.3Hz), 7.54 -7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.31-7.35 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.21-7.23 (2H, d, J = 9.1Hz), 4.61 (2H, s), 4.06 (1H, m), 3.45 (2H, m), 1.69-1.89 (2H, m), 1.64-1.75 (4H, m), 1.31-1.34 (3H. d, J = 14Hz), 1.36-1.41 (2H, m), 1.06-1.11 ( 2H, m), 0.84-0.87 (1H, m), 0.81 (9H, s).
실시예 1.099: 2-{4-[2-(4-터트-부틸페닐)-2-(4-시클로헥실메톡시페닐카바모일)-에틸]-페녹시}-에탄설폰산
단계 A:
Figure pat00132
-78℃로 냉각된 300 mL THF에서의 THF(5.4 mL, 10.8 mmol) 중의 2M LDA 용액에 4-터트-부틸페닐 아세트산 메틸 에스테르(2 g, 9.8 mmol)를 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 2.7 g의 1-벤질옥시-4-브로모메틸벤젠(Chow and Mak, J. Org. Chem., 1997, 62(15), 5116)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 포화된 암모늄 클로라이드를 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 노란색 오일로서 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. TLC: Rf = 0.42 헥산/에틸 아세테이트(8:1). 미정제 물질을 다음 단계를 위해 있는 그대로 옮겼다.
단계 B:
Figure pat00133
단계 A로부터의 미정제 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르와 메탄올(75 mL) 중의 10% Pd/C(200 mg)의 혼합물을 H2 대기하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고 진공하에서 농축시켜 연한 노란색 오일로서 2-(4-터트-부틸페닐)-3-(4-히드록시페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. TLC: Rf = 0.15 헥산/에틸 아세테이트 (7:1).
단계 C: 전구체 2
Figure pat00134
0 - 4℃에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 2-벤질옥시에탄올(1.1 g, 7.3 mmol)와 N,N-디이소프로필 에틸아민(1.3 mL, 8.1 mmol)에 트리플루오로메탄 설포닉 안히드라이드(1.4 mL, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고 난 다음 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 분획화시키고 유기물 부분을 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 난 다음 농축시켜 어두운 색 오일로서 트리플루오로메탄설폰산 2-벤질옥시-에테르 에스테르(1.74 g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.41 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.75 (m, 2H).
단계 D:
Figure pat00135
무수 DMF(8 mL) 중의 2-(4-터트-부틸페닐)-3-(4-히드록시페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(419 mg, 1.3 mmol)의 용액에 NaH(54 mg, 1.3 mmol, 60%)를 첨가하였다. H2 발생이 멈춘 후, 전구체 2를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 부분을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 난 다음 농축시켜 호박색 오일로서 3-[4-(2-벤질옥시에톡시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. TLC: Rf = 0.48 헥산/에틸 아세테이트(4:1). 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
단계 E:
Figure pat00136
20 mL의 THF/MeOH/EkO(3:1:1)에 용해된 단계 d로부터의 미정제 3-[4-(2-벤질옥시에톡시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르에 리튬 히드록시드(270 mg, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공하에서 제거하고 반응 잔여물을 물(25 mL)로 추가로 희석시켰다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 반고체 덩어리로서 3-[4-(2-벤질옥시에톡시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산(456 mg, 2 단계에 걸쳐 81%)을 수득하였다.
단계 F:
Figure pat00137
화합물 3-[4-(2-벤질옥시에톡시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시페닐)-프로피온아미드를 실시예 1.001, 단계 A의 합성에 기재된 절차에 따라 3-[4-(2-벤질옥시에톡시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산으로부터 제조하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다. LC-MS m/z = 619 [C41H49NO4 + H]+.
단계 G:
Figure pat00138
메탄올/에틸 아세테이트의 용액(60 mL, 4:1) 중의 3-[4-(2-벤질옥시에톡시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시페닐)-프로피온아미드(200 mg, 0.32 mmol)과 10% Pd/C(20 mg)의 혼합물을 H2 대기하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 20분에 걸쳐 디클로로메탄으로 용리시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피(ISCO 카트리지, 40 g)에 의해 정제하여 2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시페닐)-3-[4-(2-히드록시 에톡시)-페닐]-프로피온아미드(126 mg, 74%)를 수득하였다. LC-MS m/z = 530 [C34H43NO4 + H]+.
단계 H:
Figure pat00139
0℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 트리페닐포스핀(125 mg, 0.48 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(94 uL, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 티노아세트산(34 uL, 0.48 mmol) 및 2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시페닐)-3-[4-(2-히드록시에톡시)-페닐]-프로피온아미드(126 mg, 0.23 mmol)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 밤색 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분별시키고 유기 부분을 진공하에서 농축시켰다. 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하는 분취(preparative) TLC(SiO2, 2 mm)로 미정제 물질을 정제하여 티오아세트산 S-(2-{4-[2-(4-터트-부틸페닐)-2-(4-시클로헥실메톡시페닐 카바모일)-에틸]-페녹시}-에틸) 에스테르(102 mg, 73%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.38 헥산/에틸 아세테이트 (4:1).
단계 I:
Figure pat00140
0℃에서 냉각된 포름산(3 mL, 88%) 중의 단계H로부터의 티오아세트산 S-(2-{4-[2-(4-터트-부틸페닐)-2-(4-시클로헥실 메톡시페닐카바모일)-에틸]-페녹시}-에틸) 에스테르(102 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가 전에 0℃로 미리 냉각된 퍼포름산(1 mL)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 조심스럽게 농축시키고 미정제 물질을 Waters Atlantis dC18 30x150 mm 분취 컬럼을 사용하며 13분에 걸쳐 40%에서 100%까지의 아세토니트릴 구배로 진행시키는 시마주 모듈 HPLC 시스템(Shimadzu modular HPLC system)으로 정제하였다. TFA를 전리장치(ionizer)로 사용하고 0.05%(v/v)로 제공하였다. 검출을 254 nm에서 구동되는 인-라인 UV 검출기를 사용하여 수행하였다. 용매화된 화합물의 로터리 증발은 표제 화합물(7.6 mg)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.35 (s, 4H), 7.25 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.0Hz, J = 9.5Hz, 1H), 3.71 (d, J - 6.5Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 10.0Hz, J = 9.5Hz, 1H). 1.85-1.69 (m, 6H), 1.35-1.21 (m, 11H), 1.10-1.03 (m. 3H). LC-MS m/z = 592 [C34H43N2O6S + H]-.
실시예 1.100: 2-{4-[2-(4- 터트 -부틸페닐)-2-(4-시클로헥실메톡시페닐카바모일)-프로필]-페녹시}-에탄설폰산
Figure pat00141
전구체 3
Figure pat00142
0℃에서 냉각된 메탄올(30 mL) 중의 4-(3-벤질옥시프로폭시)-벤즈알데히드(1.9 g, 6.9 mmol)의 용액에 NaBH4(523 mg, 13.8 mmol)를 부분적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 물로 켄칭시키기 전에 1시간 동안 교반하였다. EtOAc로 추출한 후, 유기 부분을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 무색 오일로서 4-(3-벤질옥시프로폭시)-메탄올(1.86g, 99%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.21 헥산/에틸 아세테이트 (4:1).
0℃에서 냉각된 디에틸 에테르 중의 4-(3-벤질옥시프로폭시)-메탄올(1.86 g, 6.8 mmol)의 용액에 PBr3(1.9 mL, 20,4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 얼음과 이후 물의 첨가로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 분획화시키고 유기 부분을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 무색 오일로서 1-(3-벤질옥시프로폭시)-4-브로모메틸벤젠을 수득하였다.
단계 A:
Figure pat00143
화합물 3-[4-(3-벤질옥시프로폭시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 실시예 1.099, 단계 A의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 4-터트부틸페닐 아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. TLC: Rf = 0.55 헥산/에틸 아세테이트(4:1).
단계 B:
Figure pat00144
화합물 3-[4-(3-벤질옥시프로폭시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산을 실시예 1.099, 단계 E의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 상응하는 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
단계 C:
Figure pat00145
화합물 3-[4-(3-벤질옥시프로폭시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4- 시클로헥실메톡시페닐)-프로피온아미드를 실시예 1.099 단계 F의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 [4-(3-벤질옥시프로폭시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-프로피온산으로부터 제조하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. TLC: Rf = 0.42 헥산/에틸 아세테이트 (4:1).
단계 D:
Figure pat00146
화합물 2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시페닐)-3-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-프로피온아미드를 실시예 1.099, 단계 G의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 3-[4-(3-벤질옥시프로폭시)-페닐]-2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시페닐)-프로피온아미드로부터 제조하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중의 메탄올의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. TLC: Rf = 0.40 디클로로메탄/메탄올(20:1).
단계 E:
Figure pat00147
화합물 티오아세트산 S-(2-{4-[2-(4-터트-부틸페닐)-2-(4-시클로헥실 메톡시페닐카바모일)-프로필]-페녹시}-에틸) 에스테르를 실시예 1.099, 단계 H의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 2-(4-터트-부틸페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시페닐)-3-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-프로피온아미드로부터 제조하였다. (105 mg, 81%). TLC: Rf = 0.36 헥산/에틸 아세테이트(4:1).
단계 F:
Figure pat00148
표제 화합물을 실시예 1.099, 단계 I를 위해 기재된 절차에 따라 티오아세트산 S-(2-{4-[2-(4-터트-부틸 페닐)-2-(4-시클로헥실메톡시페닐카바모일)-프로필]-페녹시}-에틸) 에스테르를 제조하였다. (8 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3Hz, 2H ), 7.34 (s, 4H), 7.12 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 9.6Hz, J = 9.3Hz, 1H), 3.69 (d. J = 6.3Hz, 211), 2.81 (dd, J = 9.6Hz, J = 9.3Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 12H), 1.0-0.95 (m, 2H). LC-MS m/z = 606 [C35H45N2O6S + H]-.
실시예 1.101: 2-{4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메틸설파닐]-벤조일아미노}-에탄설폰산
단계 A:
Figure pat00149
실온에서 벤젠(30 ml) 중의 (4-터트-부틸-페닐)-아세트산(1.5 g, 7.8 mmol)의 교반 용액에 NBS(1.39 g. 7.8 mmol)와 AIBN(15 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 가열하고, EtOAc와 물을 첨가하였다. 유기층을 수집하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 연한 노란색 고체로서 미정제 브로모-(4-터트-부틸-페닐)-아세트산(2.1 g, 99%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.46 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계 B:
Figure pat00150
톨루엔(20 mL) 중의 브로모-(4-터트-부틸-페닐)-아세트산(1.2 g, 4.43 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.8 mL, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 이 미정제 생성물을 톨루엔(20 ml)에 용해시키고, 4-시클로헥실메톡시-페닐아민(0.91 g, 4.43 mmol)과 에틸-디이소프로필-아민(0.85 mL, 4.87 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥산(3:7)로 용리시키면서 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로서 2-브로모-2-(4-터트-부틸-페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-아세트아미드(1.2 g, 59%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H) 7.49 (m, 6H), 6.87 (d, J = 9.3Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.75 (d, J = 6.3Hz, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.27 (m, 12H), 1.09 (m, 2H).
단계 C:
Figure pat00151
실온에서 DMF(20 mL) 중의 4-머캅토-벤조산 메틸 에스테르(0.44 g, 2.6 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(1.7 g, 5.2 mmol)와 DMF(10 mL) 중의 2- 브로모-2-(4-터트-부틸-페닐)-N-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-아세트아미드(1.2 g, 2.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥산(4:6)으로 용리시키면서, 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득한 다음, 상기 생성물을 MeOH로 세척하여 흰색 고체로서 4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)- 메틸설파닐]-벤조산 메틸 에스테르(0.45 g, 32%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59 (m, 8H), 6.86 (d, , J = 9.0Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (d, J = 6.3Hz, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (m, 3H), 1.08 (m, 2H).
단계 D:
Figure pat00152
실온에서 THF(8 mL), 메탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중의 4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메틸설파닐]-벤조산 메틸 에스테르(0.33 g, 0.61 mmol)의 교반 용액에 LiOH(0.145 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 물과 포화된 소듐 클로라이드로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 MeOH-CH2Cl2(5:95)로 용리시키면서 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체로서 4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메틸설파닐]-벤조산(0.24 g, 74%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59 (m, 8H), 6.86 (d, J = 9.0Hz, 2 II), 5.49 (s, 1 II), 3.75 (d, J = 6.3Hz, 2H), 1.69 (m, 6 II), 1.27 (s, 9H), 1.24 (m, 3H), 1.08 (m, 2H). 이후 DMF (15mL) 중의 4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메틸 설파닐]-벤조산(240 mg, 0.45 mmol), HOBt(104 mg, 0.68 mmol), EDCI(130 mg, 0.68 mmol), 타우린(85 mg, 0.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.35 mmol)의 혼합물을 23℃에서 16시간의 기간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트와 수성 1M HCl 사이에 분별시켰다. 유기상을 세척하고(물, 포화 NaCl) 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴:물(아세토니트릴 중의 20% 내지 80%)의 구배를 사용하여 역상 실리카 겔(C18) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 증발시켜 흰색 고체로서 150mg의 2-{4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메틸설파닐]-벤조일아미노}-에탄설폰산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (m. 8H), 6.86 (d, , J = 9.0Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.72 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (m, 3H), 1.08 (m, 2H). LC-MS m/z = 639.3 [C34H42N2O6S2 + H]+; (C34H42N2O6S2 + 2.5 H2O)에 관한 분석 계산: C, 59.71; H, 6.93; N, 4.10. 확인: C, 59.70; H, 6.16; N, 4.20.
실시예 1.102: 2-{4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메탄설포닐]-벤조일아미노}-에탄설폰산
Figure pat00153
실온에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 2-{4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메틸설파닐]-벤조일아미노}-에탄설폰산(실시예 1.101, 80 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 m-CPBA(71 mg, 0.413 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 아세토니트릴:물(아세토니트릴 중의 20% 내지 80%)의 구배를 사용하여 역상 실리카 겔(C18) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 증발시켜 흰색고체로서 50mg의 2-{4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메탄설포닐]-벤조일아미노}-에탄설폰산을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, δ 10.23 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz. 2H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (m, 6H), 6.86 (d, , J = 9.0Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.72 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (m, 3H), 1.08 (m, 2H). LC-MS m/z = 671.2 [C34H42N2O8S2 + H]+; (C34H42N2O8S2 + 2.3 H2O)에 관한 분석 계산: C, 57.33; H, 6.59; N, 3.93. 확인: C, 56.95; H, 6.36; N, 4.46.
실시예 1.103: 2-{4-[(4-터트-부틸-페닐)-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-메탄설피닐]-벤조일아미노}-에탄설폰산
Figure pat00154
실시예 1.101, 단계 C로부터의 중간생성물을 디클로로메탄 중의 MCPBA로 처리하고 상응하는 설폭사이드로 전환시켰다. 실시예 1.101에 제시된 방법을 적용하여 흰색 고체로서 목적으로 삼은 설폰산을 수득하였다. LC-MS m/z = 655.3 [C34H42N2O7S2 + H]+; (C34H42N2O7S2 + 3.3 H2O)에 관한 분석 계산: C, 57.17; H, 6.86; N, 3.92. 확인: C, 56.86: H, 6.43; N, 3.95.
실시예 1.104: 2- {4-[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메톡시]-벤조일아미노}-에탄설폰산
Figure pat00155
2-{4-[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메톡시]- 벤조일아미노}-에탄설폰산을 실시예 1.098에 기재된 방법을 사용하여 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.74 (m, 4H), 7.57 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). LC-MS m/z = 625.6 [C35H34N2O7S-H]-; (C35H34N2O7S + 1.2 H2O)에 관한 분석 계산: C, 64.84; H, 5.66; N, 4.32. 확인: C, 64.54; H, 5.60; N, 4.96.
실시예 1.105: 2-{4-[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)- 메틸설파닐]-벤조일아미노}-에탄설폰산
Figure pat00156
2-{4-[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸설파닐]- 벤조일아미노}-에탄설폰산을 실시예 1.101에 기재된 방법을 사용하여 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.57 (m, 8H), 7.24 (m, 7H), 5.44 (s, 1H), 3.49 (m, 2 II), 2.61 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
LC-MS m/z = 641.4 [C35H34N2O6S2 - H]-; (C35H34N2O6S2 + 1.7 H2O)에 관한 분석 계산: C, 62.43; H, 5.60; N, 4.16. 확인: C, 62.09; H, 5.22; N, 4.04.
실시예 1.106
2-{4-[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메톡시]-3-플루오로-벤조일아미노}-에탄설폰산
Figure pat00157
1H NMR (CD3OD): δ 7.83 - 7.84 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.63 - 7.69 (3H, m), 7.55 - 7.57 (4H, m), 7.45 - 7.48 (3H, m), 7.10 - 7.26 (4H, m), 5.86 (1H, s), 3.75 (2H, m), 3.05 (3H, m), 1.30 (9H, s).
실시예 1.107
단계 A: 5-[(E)-2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-비닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pat00158
(4-터트-부틸-페닐)-아세트산(1.15g, 0.Ommol)에 5-포밀-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(1 g, 5.7mmol), 아세틱 안히드라이드(3.08g, 30.2mmol), 및 트리에틸 아민(574mg, 5.7mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 12O℃에서 16시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 물(1.9ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨으브로 5분 동안 최대 100℃까지 가열하고 23℃로 냉각시켰다. 아세트산과 물의 혼합물(2.5ml:2.5ml)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 반응 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 25% 수성 아세트산과 이후 물로 세척하였다. 고체를 고 진공하에서 건조시켜 갈색을 띤 고체로서 5-[(E)-2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-비닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.32g, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (1H, s), 7.58 - 7.59 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.51 - 7.54 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.17 - 7.20 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.09 - 7.10 (1H, d, J = 4.1Hz), 3.79 (3H, s), 1.39 (9H, s).
단계 B: 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pat00159
50ml THF와 10ml 1N HCl 중의 5-[(E)-2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시- 비닐]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(600mg, 1.7mmol)에 10% 탄소상 팔라듐 (1.5g)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 50psi 수소 기체하에서 2시간 도안 교반하였다. 촉매를 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중에서 30초 동안 초음파분해(sonication)시켰다. 용매를 여과시켜 노란색 고체로서 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(480mg, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.58 - 7.59 (2H, d, J = 3.8Hz), 7.36 - 7.37 (2H, d, J = 4.7Hz), 7.24 - 7.26 (1H, d, J = 3.7Hz), 6.75 - 6.76 (1H, d, J = 3.8Hz), 3.85 (3H, s), 3.85 - 3.92 (1H, m), 3.60 - 3.68 (1H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 1.31 (9H, s).
단계 C: 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pat00160
톨루엔(10ml) 중의 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(424mg, 1.22mmol)에 N',N'-디시클로헥실카르보디이미드(504mg, 2.44mmmol), 4-아이오도아닐린(267mg, 1.22mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(15mg, 0.122mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 대한 크로마토그래피로 흰색 기포로서 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(640mg, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.56 - 7.59 (3H, m), 7.37 - 7.42 (2H, m), 7.20 - 7.35 (4H, m), 7.05 (1H5 s), 6.72 - 6.73 (1H, d, J- 3.7Hz), 3.84 (311, s), 3.80 - 3.85 (1H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 3.22 - 3.26 (1H, m), 1.31 (9H, s).
단계 D: 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐카바모일)-에틸]-티오펜 -2-카르복실산
Figure pat00161
15ml 테트라히드로푸란, 10ml 메탄올, 및 5ml 물 중의 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(640mg, 1.2mmol)에 소듐 히드록시드(234mg, 5.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 헥산 (50ml) 중의 10% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 버렸다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 1N 염화수소산 사이에 분별시켰다. 유기상을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 노란색을 띤 기포로서 5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르복실산(616mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.56 - 7.59 (3H, m), 7.37 - 7.42 (2H, m), 7.20 - 7.35 (4H, m), 7.05 (1H, s), 6.72 - 6.73 (1H, d, J = 3.7Hz), 3.80 - 3.85 (1H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 3.22 - 3.26 (1H, m), 1.31 (9H, s).
단계 E: 2-({5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-에탄설폰산
Figure pat00162
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 2-({5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-에탄설폰산(616mg, 1.15mmol)에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(194mg, 1.27mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(243mg, 1.27mmol), 타우린(216mg, 1.7mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(221mg, 1.84mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(물 중의 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 흰색 고체로서 2-({5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-에탄설폰산(440mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 7.55 - 7.59 (2H, m), 7.29 - 7.40 (8H, m), 6.80 - 6.81 (1H, d, J = 3.8Hz), 3.91 - 3.96 (1H, m), 3.70 - 3.77 (3H, m), 3.00 - 3.19 (3H, m), 1.30 (9H, s).
단계 F: 2-({5-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-에탄설폰산
Figure pat00163
2ml 1,2-디메톡시에탄, 1mL 에탄올, 및 0.5ml 물 중의 2-({5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(4-아이오도-페닐카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-에탄설폰산(1OOmg, O.16 mmol)에 벤조푸란-2-보론산(76mg, 0.47mmol), 소듐 카보네이트(83mg, 0.78mmol), 및 디클로로비스(트리-o-톨일포스핀)팔라듐(II)(12mg, O.Ol6 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 마이크로웨이브로 6분 동안 125℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 대한 크로마토그래피(물 중의 20% 내지 80% 아세토니트릴)로 흰색 고체로서 2-({5-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-에탄설폰산(12mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.80 - 7.83 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 - 7.64 (311, m), 7.40 - 7.50 (5H, m), 7.20 - 7.28 (3H, m), 7.10 (1H, s), 6.84 - 6.85 (1H, d, J = 3.8Hz), 3.97 - 4.02 (1H, m), 3.68 - 3.76 (3H, m), 3.04 - 3.09 (3H, m), 1.32 (9H, s).
실시예 1.108
2-({5-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일카바모일)-에틸]-티오펜-2-카르보닐}-아미노)-에탄설폰산
Figure pat00164
2,4-디클로로페닐보론산을 단계 F에서 벤조푸란-2-보론산 대신 사용한 것을 제외하고, 실시예 1.107에 기재된 대로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.52 - 7.59 (3H, m), 7.31 - 7.42 (9H, m), 6.83 - 6.84 (1H, d, J = 4.1Hz), 3.97 - 4.02 (1H, m), 3.68 - 3.76 (3H, m), 3.04 - 3.09 (3H, m), 1.32 (9H, s).
실시예 1.109: 2-{4-[(E)-2-(4-터트-부틸페닐)-2-(4-시클로헥실메톡시- 페닐카바모일)-비닐]벤조일아미노}-에탄설폰산 및 2-{4-[(Z)-2-(4-터트-부틸페닐)-2-(4-시클로헥실메톡시-페닐카바모일)-비닐]벤조일아미노}-에탄설폰산
단계 A:
Figure pat00165
환류하에서 20 ml의 톨루엔 중의 864mg의 카르복실산(2.56 mmol)(WO 03/048109 Al호에 기재된 대로 수득됨)의 현탁액에 5당량(0.93 mL)의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 용액이 형성될 때까지 추가 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 톨루엔으로 동시증발시켰다. 획득된 884 mg의 미정제 생성물을 추가 정제 또는 특성결정 없이 사용하였다.
단계 B:
Figure pat00166
상기 단계 A로부터의 400 mg의 산 클로라이드에 질소하에서 20 ml의 톨루엔을 첨가하였다. 이 용액에 690 mg의 4-시클로헥실메톡시-페닐아민을 첨가하고 난 다음 1.03 ml의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 이 용액을 12시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응액을 에틸 에테르로 희석하고 1N HCl, 포화된 비카보네이트 용액, 물, 다음에 브라인으로 세척하였다. 용매를 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과시키고, 제거하였다. 이성질체를 용리액으로써 10% EtOAc/헥산을 사용하여 정상(normal phase) 실리카를 이용하여 분리하였다. 이러한 방식으로 5분간 크로마토그래피를 실행한 후, 94 mg의 상부 스폿과 39 mg의 하부 스폿을 분리하였으며 HNMR은 이들 스폿이 순수함을 보여주었다.
상부 스폿(주 이성질체) HNMR 데이터
300MHz - CDCl3 (ppm) - 7.975, s; 7.838, d, J = 8.5Hz; 7.534, d, J = 8.5Hz; 7.388, d, J = 8.8Hz; 7.412, d, J - 8.5Hz; 7.229, s; 7.096, d, J = 8.2Hz; 6.862, d, J = 8.8Hz; 3.757, d, J = 6.48Hz; 1.903 - 1.766, m; 1.424, s; 1.342 - 1.043, m.
하부 스폿(부 이성질체) HNMR 데이터
300 MHz - CDCl3 (ppm) - 8.024, d, J = 8.2Hz; 7.632 - 7.575, m; 7.468, d, J = 8.5; 7.355, d, J = 9.1Hz; 7.237, s; 7.092, s; 6.882, d, J = 9Hz; 3.768, d, J = 6.2Hz; 1.913 - 1.779, m; 1.374, s; 1.314 - 1.052, m.
Figure pat00167
THF:MeOH:H2O(6ml:3mL:1mL) 중의 94 mg(0.179 mmol)의 메틸 에스테르에 6 당량의 리튬 히드록시드를 실온에서 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반하고 감압 조건하에서 휘발성 성분을 제거하였다. 잔여물을 H20/에테르 사이에 분별시켰다. 에테르 층을 버리고 물 층을 1N HCl로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하여 85 mg의 카르복실산을 수득하였다. 상기 카르복실산을 추가 정제없이 사용하였다.
LCMS: (m/z) = 512.3 (M+H)+ (두 이성질체의 경우).
Figure pat00168
출발 카르복실산(1당량)을 1.2 당량의 HOBt 및 1.2당량의 EDCI와 결합시켰다. 이것에 1.5당량의 타우린, 다음에 용매로서 디메틸포름아미드, 그 다음에 염기로서 3 당량의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성물을 10%에서 90%까지의 물/아세토니트릴 + 0.4% TFA의 구배를 사용하여 분취 HPLC에 미정제 반응 혼합물을 주입하여 정제하였다. 생성물 분획을 취합하고 동결건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
주 이성질체 HNMR 데이터:
300 MHz - DMSO (ppm) - 9.940, s; 8.485, bs; 7.629 - 7.577, m; 7.434, d, J = 8.2Hz; 7.302, s; 7.195 - 7.157, m; 6.898, d, J = 9.1Hz; 3.774 - 3.490, m; 2.682 - 2.636, m; 1.838 - 1.703, m; 1.327, s; 1.251 - 1.060, m.
부 이성질체 HNMR 데이터:
300 MHz - DMSO (ppm) - 10.363, s; 8.505, bs; 7.747, d, J = 8.5Hz; 7.631 - 7.461, m; 7.182, s; 6.913, d, J = 9; 3.782 - 3.503, m; 3.186, s; 2.685 - 2.638, bs; 1.844 - 1.713, m; 1.317, s; 1 .257 - 1 .227, m; 1.104 - 1.031 , m.
실시예 1.110:
Figure pat00169
4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-벤조산을 출발 물질로 사용하였다. 이 화합물을, 벤조푸란-2-일 보론산을 단계 B에서 2,4-디클로로페닐 보론산 대신 사용한 것을 제외하고, 실시예 1.001, 단계 A - C에 따라 제조하였다.
단계 A:
t-부틸-N-(2-아미노에틸)카바메이트를 실시예 1.001의 단계 D에 기재된 대로 4-[2-(4-벤조푸란-2-일- 페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-벤조산과 커플링시켰다.
단계 B:
단계 A로부터의 BOC로 보호된 아민(500 mg. 0.75 mmol)을 얼음으로 냉각된 70% 수성 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 반응액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 5% 내지 20%의 MeOH-디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 440 mg의 순수한 탈보호된 생성물을 수득하였다.
실시예 1.111
Figure pat00170
(Kerns et al., Synthetic communications., 1996, 26, 2671-2680)
디클로로메탄(2 mL) 및 트리에틸아민(0.27 ㎖, 2 mmol) 중의, 실시예 1.110 (110 mg, 0.2 mmol)로부터의 아민의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중의 페닐 클로로설페이트(77 mg, 0.4 mmol)룰 첨가하였다(Younker et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 9043-9048). 반응액을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 5% 내지 20% 메탄올-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 70 mg의 순수한 생성물을 수득하엿다.
LCMS: (m/z): 638 (M-H)-. C36H37N3O6S + 2.5 H2O에 대하여 계산된 원소 분석: C: 63.14, H: 6.18, N: 6.14. 확인: C: 62.70, H: 6.24, N: 6.33
실시예 1.112:
Figure pat00171
4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-벤조산을 출발 물질로 사용하였다. 벤조푸란-2-일 보론산을 단계 B에서 2,4-디클로로페닐 보론산 대신 사용한 것을 제외하고, 이 화합물을 실시예 1.001, 단계 A - C에 따라 제조하였다.
2-아미노에탄올을 실시예 1.001의 단계 D에 기재된 대로 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-벤조산과 커플링시켜 목적으로 삼은 생성물을 생성시켰다. LCMS: 561.3 (M+H)+.
실시예 1.113:
Figure pat00172
실시예 1.112로부터의 생성물의 설페이트 형성을 실시예 1.111에 기재된 대로 수행하였다. LCMS: (m/z): 639 (M-H)-.
실시예 1.114: 2-(4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸- 페닐)-메틸]-아미노}-벤조일아미노)-에탄설폰산의 제조
단계 A: (4-{[(4-터트-부틸-페닐)-카르복시-메틸]-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르
Figure pat00173
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, t-부틸 페닐 보론산(850 mg, 4.4 mmol), 글리옥실산(404 mg, 4.4 mmol) 및 4-아미노-벤조산 터트-부틸 에스테르(780 mg,4.4 mmol)을 25 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 30분후, 반응액은 흐려졌으나, 추가 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 20 mL 물로 켄칭시키고 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 1.6 g(95%)의 연한 노란색 분말을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (9H, s), 1.55 (9H, s), 5.17 (1H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.39 (4H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz).
단계 B: 4-{[(4-터트-부틸-페닐)-(4-아이오도-페닐카바모일)-메틸]-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르
Figure pat00174
(4-{[(4-터트-부틸-페닐)-카르복시-메틸] -아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르(760 mg, 2.0 mmol)를 5 mL의 DMF에 용해시키고 후속하여 HOBt(765 mg, 5.0 mmol)와 EDCI(958 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 4-아이오도아닐린(657 mg, 3 mmol)을 첨가하고 후속하여 휴니그(Hunig) 염기(640 mg, 5 mmol)를 첨가하고 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)와 20 mL 물을 첨가하고 분리시켰다. 수성층을 이후 또 다른 10 mL의 EtOAc로 역추출하고, 유기층을 취합하고, 물(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 메탄올로 마쇄하여 흰색 고체(818 mg, 70 %)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (9H, s), 1.58 (9H. s), 4.89 (2H5 d), 5.02 (1H, d), 6.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22-7.95 (1OH, m), 8.81 (1H, s).
단계 C: 4-{[(4-터트-부틸-페닐)-(4-아이오도-페닐카바모일)-메틸]-아미노}-벤조산
Figure pat00175
4-{[(4-터트-부틸-페닐)-(4-아이오도-페닐카바모일)-메틸]-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르(430 mg, 0,74 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 후속하여 1 mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에서 유기층을 제거하고 후속하여 물을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하여 340 mg(87 %)의 흰색 고체를 수득하였다. 1H NMR은 이 화합물이 매우 청결하며 다음 단계에 충분함을 나타내었다. LCMS (M + 1 = 529.6).
단계 D: 4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-아미노}-벤조산
Figure pat00176
4-{[(4-터트-부틸-페닐)-(4-아이오도-페닐카바모일)-메틸]-아미노}-벤조산(340 mg, 0.6 mmol)을 8 mL의 DME, 4 mL의 에탄올 및 2 mL의 물에 용해시켰다. Na2CO3(254 mg, 2.4 mmol), PdCl2(O-톨일)2(61 mg, 0.0078 mmol) 및 벤조[B]푸란-2-보론산(194 mg, 1.2 mmol)을 이후 첨가하고, 질소로 플러시(flush)시키고 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각된, EtOAc(20 mL)를 첨가하고 물(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 다시 물(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 유기층을 감압하에서 제거하여 흰색 고체(120 mg, 100 %)를 수득하였다. 1H NMR은 이 화합물이 매우 청결하며 다음 단계에 충분함을 나타내었다. LCMS (M+1 = 599.4)
단계 E: 2-(4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-아미노}-벤조일아미노)-에탄설폰산
Figure pat00177
(4-{[(4-터트-부틸-페닐)-카르복시-메틸]-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르(340 mg, 0.6 mmol)를 10 mL의 DMF에 용해시키고 후속하여 HOBt(251 mg, 1.6 mmol) 및 EDCl(314 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 타우린(300 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고 후속하여 휴니그 염기(310 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 용액을 프리트를 통해 여과시키고 용액이 역상HPLC 분리를 겪게 하였다. 물/아세토니트릴을 감압하에서 제거하여, 흰색 고체(320 mg, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (9H, s), 2.66 (2H, t), 3.45 (2H, m), 5.02 (1H, d), 6.62 (2H, d), 7.22-7.95 (1OH, m), 8.81 (1H, s). 19F NMR (CDCl3): δ -75.17 (s). C36H37N3O6S + 1.3 H2O + 0.4 TFA에 관한 분석 계산; C = 61.89; H = 5.51; N = 6.05. 확인 C = 62.28; H = 5.87; N = 5.60.
실시예 1.115: 2-(4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-메틸-아미노}-벤조일아미노)-에탄설폰산
단계 A: 4-{[(4-터트-부틸-페닐)-(4-아이오도-페닐카바모일)-메틸]-메틸-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르
Figure pat00178
4-{[(4-터트-부틸-페닐)-(4-아이오도-페닐카바모일)-메틸]-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르(110 mg, 0.19 mmol)를 2 ㎖의 HOAc에 용해시켰다. 파라포름알데히드(51 mg, 0.57 mmol)와 소듐 시아노-보로히드라이드(36 mg, 0.57 mmol)를 이후 첨가하고 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 EtOAc(20 mL)를 첨가하고 물(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 다시 물(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 유기층을 감압하에서 제거하여 흰색 고체(120 mg, 100%)를 수득하였다. 1H NMR은 이 화합물이 매우 청결하며 다음 단계에 충분함을 나타내었다. LCMS (M + 1 = 599.4)
단계 B: 4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-메틸-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르
Figure pat00179
4-{[(4-터트-부틸-페닐)-(4-아이오도-페닐카바모일)-메틸]-메틸-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르(120 mg, 0.19 mmol)를 8 mL의 DME, 4 mL의 에탄올 및 2 mL의 물에 용해시켰다. Na2CO3(81 mg, 2.4 mmol), PdCl2(O-톨일)2(15 mg, 0.0019 mmol) 및 벤조[B]푸란-2-보론산(62 mg, 0.38 mmol)을 이후 첨가하고, 질소로 플러시시키고 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 mL)을 첨가하고 셀리트의 플러그로 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 점성있는 노란색 고체를 수득하였다. 물을 상기 고체에 첨가하여 노란색 침전물을 수득하고, 이 침전물을 여과시키고, 메탄올로 마쇄시켜 140 mg의 흰색 고체를 수득하였다. LCMS (M + 1 = 589.6)
단계 C: 4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-메틸-아미노} -벤조산
Figure pat00180
4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-메틸-아미노}-벤조산 터트-부틸 에스테르(~140 mg, 0.19 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 후속하여 0.5 mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 제거하고 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이 침전물을 여과하여 110 mg(100%)의 핑크색 고체를 수득하였다. LCMS (M - 1 = 531.1).
단계 D: 2-(4-{f(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-메틸-아미노}-벤조일아미노)-에탄설폰산
Figure pat00181
4-{[(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-(4-터트-부틸-페닐)-메틸]-메틸-아미노}-벤조산(110 mg, 0.2 mmol)을 3 mL의 DMF에 용해시키고 후속하여 HOBt(79 mg, 0.52 mmol)와 EDCI(99 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 타우린(103 mg, .083 mmol)을 첨가하고 후속하여 휴니그 염기(107 mg, 0.083 mmol)를 첨가하고 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 용액을 프리트를 통해 여과시키고 DMF가 역상 HPLC 정제를 겪게 하였다. 감압하에서 아세토니트릴/물을 제거한후, 후속하여 메탄올로 마쇄시켜 흰색 고체(50 mg, 39 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (9H, s), 2.61 (2H, bit), 3.44 (2H, br), 4.30 (3H, brt), 5.83 (1H, s), 6.87 (2H, d5 J = 8.4Hz), 7.19-7.86 (1OH, m), 8.19 (1H, brs), 10.54 (1H, brs). C36H37N3O6S + 2 H2O에 관한 분석 계산; C = 63.98; H = 6.12; N = 6.22. 확인 C = 63.91; H = 6.16; N = 6.10.
실시예 1.1 16: 2-(4-{[시클로헥스-1-엔일-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-메틸]-아미노}-벤조일아미노)-에탄설폰산
Figure pat00182
이 화합물을 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 변형과 함께, 상기한 방법을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼: 602. 7 (M+H)+. 화학식: C30H30F3N3O5S + 1.5 H2O + 0.5 CF3CO2H. 원소 분석: 계산: C: 54.30, H: 4.92, N: 6.13. 확인: C: 54.38, H: 4.96, N: 6.45
실시예 1.117: N-{4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-페닐}-석시남산
단계 A:
Figure pat00183
테트라히드로푸란(50ml) 중의 (4-터트-부틸-페닐)-아세트산 벤질 에스테르(92g, 7.1mmol)에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드(8.5mmol)를 첨가하였다. 30분후, 4-니트로벤질 브로마이드(1.6g, 7.5mmol)를 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 내로 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 1N 암모늄 클로라이드 사이에 분별시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔여물에 대한 크로마토그래피(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)로 노란색 오일로서 2-(4-터트-부틸-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르(2.46g, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 - 8.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.33 - 7.39 (4H, m), 7.21 - 7.32 (5H, m), 7.09 - 7.12 (2H, m), 4.95 - 5.12 (2H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 3.46 - 3.49 (1H, m), 3.11 - 3.16 (1H, m), 1.31 - 1.32 (9H, s).
단계 B:
Figure pat00184
30ml 테트라히드로푸란, 20ml 메탄올 및 10ml 물 중의 2-(4-터트-부틸-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르(8.6g, 20.6mmol)에 소듐 히드록시드(0.6g, 24.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 4N 염화수소산으로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분별시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색을 띤 오일로서 2-(4-터트-부틸-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산(8.04g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.08 - 8.11 (211, d, J = 8.8Hz), 7.27 - 7.38 (4H, m), 7.21 - 7.24 (2H, d, J = 8.2Hz), 3.84 - 3.88 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.10 - 3.17 (1H, m), 1.31 (9H, s).
단계 C:
Figure pat00185
100ml 톨루엔 중의 2-(4-터트-부틸-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산 (4.58g, 14mmol)에 4-아이오도아닐린(3.37g, 15.4mmol), N,N'-다시클로헥실-카르보디이미드(3.2g, 15.4mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(171mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔여물을 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)하여 회색 분말로서 2-(4-터트-부틸-페닐)-N-(4-아이오도-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온아미드(3g, 41%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 - 8.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 - 7.59 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.36 - 7.39 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.17 - 7.26 (4H, m), 6.95 (1H, s), 3.67 - 3.75 (2H, m), 3.08 - 3.17 (1H, m), 1.32 (9H, s).
단계 D:
Figure pat00186
8ml 1,2-디메톡시 에탄, 4ml 에탄올, 및 2ml 물 중의 2-(4-터트-부틸-페닐)-N-(4-아이오도-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온아미드(1056mg, 2mmol)에 벤조[b]푸란-2-보론산(972mg, 6mmol), 비스(트리-o-톨일포스핀)팔라듐(II), 디클로라이드 (158mg, 0.2mmol), 및 소듐 카보네이트(1060mg, lOmmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 6시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물에 대한 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 노란색 기포로서 N-(4-벤조푸란-2-일-페닐)-2-(4-터트-부틸- 페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온아미드(830mg, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.05 - 8.11 (4H, m), 7.77 - 7.79 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50 - 7.60 (6H, m), 7.38 - 7.41 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.20 - 7.23 (3H, m), 6.95 (1H, s), 3.74 - 3.77 (2H, m), 3.15 - 3.17 (1H, m), 1.31 (9H, s).
단계 E:
Figure pat00187
테트라히드로푸란(20ml) 중의 N-(4-벤조푸란-2-일-페닐)-2-(4-터트-부틸-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-프로피온아미드(830mg, 1.6 mmol)에 20% 탄소상 팔라듐 히드록시드(172mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소하에서 16시간 동안 교반하, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물에 대한 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 흰색 고체로서 3-(4-아미노-페닐)-N-(4-벤조푸란-2-일-페닐)-2-(4-터트-부틸-페닐)-프로피온아미드(600mg, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.17 (1H, s). 7.79 - 7.82 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.66 - 7.69 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.35 (4H, s), 7.21 - 7.29 (3H, m), 6.87 - 6.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.41 - 6.42 (2H, d, J = 8.2Hz), 4.82 (2H, s), 3.87 - 3.92 (2H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 1.25 (9H, s).
단계 F:
Figure pat00188
2ml 디에틸 에테르, 2ml 톨루엔 및 1mL 1,4-디옥산 중의 3-(4-아미노-페닐)-N-(4-벤조푸란-2-일-페닐)-2-(4-터트-부틸-페닐)-프로피온아미드(1OOmg, 0.2mmol)에 석시닉 안히드라이드(22mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 실리카 겔에 로딩시켰다. 크로마토그래피(12 컬럼 부피로 물 중의 20% 아세토니트릴 내지 80% 아세토니트릴)로, 요망되는 생성물을 함유한 분획을 취합하고 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(1ml)로 희석하고 침전물 형성이 종결될 때까지 물을 적가하였다. 흰색 침전물을 여과로 제거하고 5O℃에서 고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(6.3mg, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (1H, s), 9.88 (1H, s), 7.79 - 7.82 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 - 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.42 - 7.45 (2H, d, J = 8.51Iz), 7.36 (4H, s), 7.21 - 7.31 (3H, m), 7.13 - 7.16 (2H, d, J = 8.5Hz), 3.94 - 3.98 (2H, m), 3.30 - 3.40 (2H, m), 2.73 - 2.92 (1H, m), 2.42 - 2.56 (2H, m), 1.25 (9H, s).
실시예 1.118: {4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-페닐 카바모일}-메탄설포네이트 소듐 염
Figure pat00189
단계 A:
Figure pat00190
1.5 당량의 클로로아세틸클로라이드를 둥근 바닥 플라스크에서 아세토니트릴에 용해시켰다. 이 혼합물에 3-(4-아미노-페닐)-N-(4-벤조푸란-2-일-페닐)-2-(4-터트-부틸-페닐)-프로피온아미드(실시예 1.117, 단계 E, 1당량), 및 아세토니트릴 from an 첨가 퓨널로부터의 아세토니트릴 중의 N,N-디이소프로필-에틸 아민(3 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음 물을 쏟아 부어 켄칭시키고 침전물을 취합하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
HNMR (DMSO-d6) (ppm): 10.287 (s) IH, 10.186 (d, J = 4.8Hz) 1H, 7.960 (d, J = 9.3Hz) 2H, 7.808 - 7.551 (m) 5H, 7.453 - 7.171 (m) 1OH, 4.181 (s) 2H, 3.985 - 3.936 (m) 1H, 2.909 - 2.881 (m) 1H, 1.237 (s) 911.
단계 B:
Figure pat00191
에탄올에 용해된 N-(4-벤조푸란-2-일-페닐)-2-(4-터트-부틸-페닐)-3-[4-(2-클로로- 아세틸아미노)-페닐]-프로피온아미드에 마이크로웨이브 바이얼내의 물을 함유한 5 당량의 Na2S2O6의 용액을 첨가하였다. 용매 비율은 에탄올:물(2:1)이었다. 반응액을 6분 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상(C18) 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 소듐 염을 수득하였다.
HNMR (ppm): (CD3OD): 7.774 (dd, J = 1.8Hz, J = 6.9Hz) 2H, 7.572 - 7.368 (m) 911, 7.267 - 7.064 (m) 6H, 3.921 (dd, J = 6Hz, J = 9.5Hz) 1H, 3.816 (s) 2H, 3.436 (dd, J = 9.3Hz, J = 13.65Hz) 1H, 2.978 (dd, J = 6Hz, J = 13.5Hz) 1H, 1.297 (s) 9H.
실시예 1.119: 2-{4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-페닐카바모일}-에탄설포네이트 소듐 염
이 화합물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.118에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure pat00192
HNMR (ppm): (CD3OD), 7.799 - 7.762 (m) 2H. 7.576 - 7.370 (m) 1OH, 7.268 - 7.075 (m) 5H, 3.917 (dd, J = 6Hz, J = 9.3Hz) 1H, 3.432 (dd, J = 13.5Hz, J = 9.3Hz) 1H, 3.146 - 3.093 (m) 2H, 2.975 (dd, J = 6Hz, J = 13.8Hz) 1H, 2.823 - 2.770 (m) 2H, 1.302 (s) 9H
실시예 1.120:
단계 A:
Figure pat00193
50 ㎖의 에틸 아세테이트 중의 벤질 브로모아세테이트(8.309g, 36.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(9.546g, 36.4 mmol)의 혼합물을 18시간의 기간 동안 가열하여 환류시켰다. 주위 온도에서 냉각시킨 후, 형성된 흰색 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 고체를 1N NaOH(수성) 및 에틸 아세테이트 사이에 분별시켰다. 유기상을 물과 포화된 소듐 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발로 연한 노란색 오일이 얻어졌는데, 이 오일을 다음 단계에서 특성결정없이 사용하였다. 미정제 물질 수율: 8.223g
단계 B:
Figure pat00194
메탄올(10 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 생성물(4.742g, 11.6 mmol)의 용액을 아세톤/얼음 욕조에서 냉각시켰다. 메탄올(15 mL) 중의 PhI(OAc)2(3.757g, 11.7 mmol) 및 HBF4(에테르 중의 1.6 mL의 7.26M 용액, 11.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 흰색 침전물을 여과하고, 메탄올로 헹구고, 감압하에서 건조시켰다. 생성물을 추가 특성결정 없이 사용하였다. 미정제 물질 수율: 6.564g
단계 C:
Figure pat00195
디클로로메탄(30 mL) 중의 4-포밀-메틸 벤조에이트(1.547g, 9.4 mmol) 및 6.564g(9.4 mmol)의 상기 단계 B로부터의 생성물의 혼합물을 테트라-n-부틸 암모늄 아이오다이드(3.468g, 9.4 mmol)로 처리하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 4일 기간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 수성 소듐 비설피트, 및 물로 세척였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 증발후 수득된 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 획득된 제 1 분획은 596 mg로 계량되었다. HNMR (300 MHz,. DMSO-d6): 8.35 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.00 - 7.85 (3H5 m), 7.5 - 7.3 (4H, m), 5.31 (2H, s), 3.86 (3H, s). 획득된 제 2 분획은 2.095g으로 계량되었다. HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.35 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.95 - 7.87 (3H, m), 7.5 - 7.3 (4H, m), 5.31 (2H, s), 3.86 (3H, s). 두 분획은 오염물질을 함유하는 것으로 나타났으나 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 D:
Figure pat00196
THF(6 mL), 에탄올(4 ㎖) 및 물(2 mL)의 혼합물 중의 343 mg(0.81 mmol)의 상기 단계 C로부터 수득된 아이오다이드, 705 mg(3.3 mmol)의 6-에톡시-2-나프탈렌 보론산, 디클로로비스(트리-o-톨일포스핀)팔라듐(67 mg, 0.085 mmol) 및 소듐 카보네이트(496 mg, 4.7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기내에서 125℃로 6분의 기간 동안 가열하였다. 과량의 1M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화된 소듐 클로라이드 용액로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실시하였다. 178 mg의 생성물을 수득하였다. LCMS: 467.3 (M+H)+
단계 E:
Figure pat00197
THF(5 mL)와 에탄올(9 mL) 중의 상기 단계 D로부터의 생성물(178 mg, 0.38 mmol) 및 10% Pd/C의 혼합물을 수소 벌룬하에서 1.75 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 농축후에 수득된 생성물(139 mg)을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: 379.4 (M+H)+
단계 F:
Figure pat00198
DMF(5.6 mL) 중의 상기 단계 E로부터의 카르복실산(139 mg, 0.37 mmol), 4- (벤조푸란-2-일-아닐린(96 mg, 0.46 mmol), EDCI(291 mg, 1.52 mmol),HOBt-H2O(309 mg, 2.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필-N-에틸아민(0.303 mL, 1.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간의 기간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 연속적으로 물, 10% 수성 NaHCO3, 물, 1M 수성HCl, 물 및 포화된 소듐 클로라이드로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 노란색을 띤 고체로서 수득하였다. 수율: 74 mg. LC/MS: 570.6 (M+H)+
단계 G:
Figure pat00199
상기 단계 F로부터의 메틸 에스테르(74 mg, 0.13 mmol)를 실시예 1.001, 단계 C에 기재된대로 처리하여 상응하는 카르복실산(53 mg)을 수득하고, 이것을 추가 특성결정없이 다음 단계에 사용하였다.
단계H:
Figure pat00200
생성물을, 실시예 1.001, 단계 D에 기재된 방법을 사용하여(생성물을 아세토니트릴-물 구배를 사용하는 역상 컬럼 상에서 분취 HPLC로 정제한 것을 예외함(이때 두 용매는 0.05%의 트리플루오로아세트산을 함유하였음)), 상기 단계 G로부터의 53mg(0.095 mmol)의 카르복실레이트로부터 합성하였다.
LCMS: 661.6 (M-H)- HNMR (300MHz, DMSO-d6): 10.32 (1H, s), 8.39 (1H, m), 7.83 - 7.11 (19H, m), 4.2 - 4.0 (3H, m), 3.46 (1H, m), 3.14 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz).
실시예 1.121:
Figure pat00201
단계 A:
Figure pat00202
건식 얼음/이소프로판올 욕조에서 -78℃로 냉각된 THF(15 mL) 중의 벤질 디메틸 포스포노아세테이트(1.94 g, 7.5 mmol)의 용액에 LHMDS(THF 중의 9.0 mL의 1M 용액, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 10℃로 가온시킨 다음, -78℃로 재냉각시켰다. NBS(1.6 g, 9.0 mmol)를 THF(20 mL) 중의 용액으로 첨가하고, 반응액을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화된 암모늄 클로라이드를 임의이 잔여 염기를 켄칭시키기 위해 첨가하고, 반응액을 건조물로 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물과 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 노란색 오일로서 수득하고 후속하여 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 오일로서, 요망되는 생성물, 브로모-(디메톡시-포스포릴)-아세트산 벤질 에스테르를 수득하였다(1.61 g, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.36 (m, 5H), 5.24 (s, 2 II), 4.44 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.83 (q, J = 4.8Hz, 6H). LC-MS m/z = 417 [C11H15O5P + H]+
단계 B:
Figure pat00203
THF 10 mL) 중의 브로모-(디메톡시-포스포릴)-아세트산 벤질 에스테르(500 mg, 1.5 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 LHMDS(THF 중의 1.2 mL의 1M 용액, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃로 가온시키고 30분 동안 교반하고 난 다음, -78℃로 재냉각시켰다. THF(2 mL) 중의 4-포밀-벤조산 메틸 에스테르(163 mg, 1.0 mmol)를 적가하고, 반응액을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 로터리 증발기로 건고물로 증발시키고 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E와 Z 이성질체의 혼합물로서 4-(2-벤질옥시카르보닐-2-브로모-비닐)-벤조산 메틸 에스테르(358 mg, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 5.33 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.93-3.91 (s, 3H). LC-MS m/z = 376 [C18H15BrO4 + H]+.
단계 C:
Figure pat00204
4-(2-벤질옥시카르보닐-2-브로모-비닐)-벤조산 메틸 에스테르(2.0 g, 5.33 mmol)를 4-이소부틸페닐보론산(2.85 g, 15.99 mmol), 소듐 카보네이트(2.83 g, 26.65 mmol), 및 디클로로비스(트리-o-톨일포스핀)팔라듐(II)(544 mg, 0.69 mmol)을 담은 100 mL RB 플라스크에 첨가하였다. 디메톡시에탄(16 mL), 에탄올(8 mL), 및 물(4 mL)을 첨가하고, 반응액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였는데, 이 시점에서 TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응액을 셀리트를 통해 뜨겁게 여과시키고 건고물로 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 40 gram 미리 패킹된 컬럼을 사용하며 22분에 걸쳐 10% EtOAc에서 시작하여 40% EtOAc로 종결되는 헥산 중의 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용리시키는 ISCO Sg-1OOc 시스템에서 실시하였다. 이 정제로 연한 오일로서 요망되는 생성물, 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-이소부틸-페닐)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르(1.8 g, 79%)를 수득하였다. LC-MS m/z = 429 [C28H28O4 + H]+.
단계 D:
Figure pat00205
아세트산(30 mL) 중의 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-이소부틸-페닐)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르(1.8 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액을 활성화된 탄소 상 팔라듐(~150 mg)에 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼지시키고 수소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC/MS 분석은 반응이 완료되어짐을 나타내었다. 반응액을 셀리트를 통해 여과하고 로터리식 증발로 농축시켰다. 톨루엔(100 mL)을 첨가하고 반응액을 건고물로 농축시켜 무색 고체로서 4-[2-카르복시-2-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(1.33g, 93%)를 수득하였다. LC-MS m/z = 341 [C21H24O4 + H]+.
단계 E - H
Figure pat00206
표제 화합물을 적절한 치환과 함께 실시예 1.001에 기재된 방법에 따라 4-[2-카르복시-2-(4-이소부틸-페닐)-에틸]- 벤조산 메틸 에스테르로부터 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 10.17 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 7.6-7.4 (m, 5H), 7.4-7.2 (m, 8H), 7.10 (d, J = 7.5Hz, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.3Hz 2H), 2.36 (d, J = 6.5Hz 2H), 1.77 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.4Hz, 6H). LC-MS m/z = 655 [C34H34C12N2O5S + H]+. (C34H34Cl2N2O5S + 1.8 H2O + 0.3 TFA)에 관한 분석 계산: C, 57.70; H, 5.30; N, 3.89. 확인: C, 57.81; H, 5.30; N, 3.91. HPLC 조건: 컬럼 = Waters Atlantis; dC18-150×4.6 mm; 이동상 = 용매 A:H2O/0.05% TFA; 용매 B: ACN/0.05% TFA. 유속 = 2.0 mL/min; UV@ 254 nm. 체류시간(분), (실온 = 9.20/20.00, 98% 순도). LC/MS: 625.6 (M+H)+.
화학식: C36H36N2O6S + 2.6 H2O + 0.05 CF3CO2H 원소 분석: 계산: C:64.02 H:6.14, N: 4.14. 확인: C: 64.33, H:6.52, N:4.42
실시예 1.122:
Figure pat00207
이 생성물을, 4- 벤족사졸-2-일 페닐 아민을 4-아이오도아닐린 대신에 사용하고 스즈키 커플링 단계를 생략한 것을 제외하고, 실시예 1.001에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 626.6 (M+H)+.
화학식: C35H35N3O6S + 1.4 H2O. 원소 분석: 계산: C: 64.58, H: 5.85, N: 6.46. 확인: C:64.97, H:6.29, N:6.32
실시예 1.123
Figure pat00208
이 생성물을 적절한 변형과 함께, 실시예 1.001에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 626.6 (M+H)+.
화학식: C35H35N3O6S + 1.4 H2O. 원소 분석: 계산: C: 64.58, H: 5.85 N: 6.46. 확인: C: 64.97, H:6.29, N:6.32
실시예 1.124
Figure pat00209
이 생성물을 적절한 변형과 함께, 실시예 1.001에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 641.4 (M-H)-.
화학식: C36H36N2O6FSNa + 1.4 H2O + 0.1 CH3CN. 원소 분석: 계산: C: 62.65, H: 5.39, N: 4.24. 확인: C: 62.39, H: 5.56, N: 4.48
실시예 1.125
Figure pat00210
이 생성물을 적절한 변형과 함께, 실시예 1.003에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 683.6(M-H)-.
화학식: C38H37N2O6C1S + 0.7 H2O. 원소 분석: 계산: C: 65.40, H: 5.55, N: 4.01. 확인: C: 65.37, H: 5.04, N: 3.85
실시예 1.126
Figure pat00211
이 생성물을 적절한 변형과 함께, 실시예 1.001에 기재된 대로 합성하였다.
LC/MS: 665.6(M-H)-.
화학식: C35H36N2O5C12S + 1.9 H2O. 원소 분석: 계산: C: 59.89, H: 5.72, N: 3.99. 확인: C: 60.15, H: 6.09, N: 3.81
실시예 1.127
Figure pat00212
이 생성물을 적절한 변형과 함께, 실시예 1.001에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 645.4(M-H)-.
화학식: C36H39N2O5C1S + 2.5 H2O + 0.8 CF3COOH + 0.1 CH3CN. 원소 분석: 계산: C: 57.65H: 5.77, N: 3.73. 확인: C: 57.40, H: 5.77, N: 4.00
실시예 1.128: 2-{4-[2-(4-벤조푸란-2-일페닐카바모일)-3-(시클로헥스-2-엔일페닐)-프로필]-벤조일아미노}-에탄설폰산
Figure pat00213
단계 A:
Figure pat00214
DCM(50 mL 중의 멜드럼(Meldrum) 산(2 g, 13.9 mmol), 테레프탈산 모노메틸 에스테르(2.5 g, 13.9 mmol), EDC(3.5 g, 18 mmol) 및 DMAP(2.2 g, 18 mmol)로 이루어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(~ 내지 ~100 mL)로 희석하고 난 다음 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 노란색 고체로서 3.9 g의 미정제 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-카르보닐)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 미정제 물질을 다음 단계에 그대로 옮겼다.
단계 B:
Figure pat00215
단계 A로부터의 미정제 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-카르보닐)-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물을 DCM(50 mL)과 AcOH(5 mL)에 용해시키고 얼음-욕조 온도로 냉각시켰다. 이 용액에, 30분에 걸쳐, NaBH4(722 mg, 19.1 mmol)를 부분적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 가온시켰다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 10분 동안 교반하고 난 다음 DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오프-화이트 고체를 수득하고, 이 고체를 Et2O에 현탁시켜 흰색 고체로서 순수한 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르(2.24 g, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, J = 8Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8Hz, 2H), 4.86 (t, 7.87 (d, J = 5Hz, 1H), 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (d, J = 5Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.64 (s, 3H)
단계 C:
Figure pat00216
DMF(15 mL) 중의 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르(3 g, 10.3 mmol) 및 K2CO3(2.1 g, 15.4 mmol)에 4-브로모벤질 브로마이드(3 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. Et2O와 물 사이에 분별시키고 난 후, 유기 부분을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 난 다음 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 상기 물질을 MeOH에서 결정화시켜 흰색 고체로서 4-[5-(4-브로모벤질)-2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르(4.12 g, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8 FIz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 0.71 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
단계 D:
Figure pat00217
건식 NMP(10 ㎖) 중의 4-[5-(4-브로모벤질)-2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르(1.35 g, 2.93 mmol) 및 4-벤조푸란-2-일페닐아민(736 mg, 3.52 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 5분 동안 220℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 난 다음 EtOAc로 추출하였다. 농축시킨 후, 미정제 물질을 30분에 걸쳐 0 내지 35%의 헥산 중의 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(ISCO 카트리지, 40 g), 로 정제하여 4-[2-(4-벤조푸란-2-일페닐카바모일)-3-(4-브로모페닐)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르(935 mg, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.64-7.17 (m, 13H). 3.81 (s, 3H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2,85-2.71 (m, 2H).
단계 E:
Figure pat00218
DME(8 mL), EtOH(4 mL) 및 물(2 mL) 중의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일페닐카바모일)-3-(4-브로모 페닐)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르(200 mg, 0.35 mmol), 디클로로비스(트리-o-톨일 포스핀)-팔라듐(II), 1-시클로헥세닐 보론산(222 mg, 1.76 mmol) 및 소듐 카보네이트(373 mg, 3.5 mmol)로 이루어진 용액을 마이크로웨이브에서 7분 동안 125℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분별시켰다. 유기 부분의 증발로 미정제 4-[2-(4-벤조푸란-2-일페닐카바모일)-3-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 옮겼다. LC-MS m/z = 570 [C3SH35NO4 + H]+.
단계 F:
Figure pat00219
20 mL의 THF/MeOH/H2O(3:1:1)에 용해시킨 단계 e로부터의 미정제 4-[2-(4-벤조푸란-2-일페닐카바모일)-3-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르에 리튬 히드록시드(74 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 반응 잔여물을 물(25 mL)로 추가로 희석시켰다. 수성 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 4-[2-(4-벤조푸란-2-일페닐카바모일)-3-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-프로필]-벤조산을 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 옮겼다.
단계 G:
Figure pat00220
DMF(10 mL) 중의 상기 단계 f로부터의 4-[2-(4-벤조푸란-2-일페닐카바모일)-3-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-프로필]-벤조산, EDC(101 mg, 0.53 mmol),HOBT 히드레이트(80 mg, 0.53 mmol), 타우린(66 mg, 0.53 mmol) 및 디이소프로필 디에틸아민(0.18 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 1N HCl을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, Waters Atlantis dC18 30x75 mm 분취 컬럼을 사용하며 13분에 걸쳐 40%에서 100%까지의 아세토니트릴 구배로 전개시키는 시마주 모듈HPLC 시스템 상의 분휘HPLC로 정제하였다. TFA를 이온화장치로 사용하였으며 0.05%(v/v)로 존재하였다. 검출을 254 nm에서 구동하는 인-라인 UV 검출기를 사용하여 수행하였다. 용매화된 화합물의 로터리 증발로 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.12Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4Hz, 2H) 7.64-7.21 (m, 11H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 12.6Hz, J = 6.3Hz, 2H), 3.1- 2.9 (m, 3H), 2.8-2.4 (m, 4H), 2.38 (s, 1H), 2.35-2.25 (br m, 2H), 2.19-2.09 (br m, 2H), 1.77-1.67 (br m, 2H), 1.6-1.5 (br m, 2H). LC-MS m/z = 661 [C349H38N2O6S + H]-.
실시예 1.129: 2-{4-[2-(4-벤조푸란-2-일-2-플루오로페닐카바모일)-헵트-4-인일]-벤조일아미노}-에탄설폰산
Figure pat00221
단계 A:
Figure pat00222
화합물 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-5-펜트-2-인일-[1,3]디옥산-5-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르를 1-브로모-2-펜틴을 사용하여 실시예 1.128, 단계 C에 기재된 대로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 0.98 (br m, 3H), 0.84 (s, 3H).
단계 B:
Figure pat00223
화합물 4-[2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐카바모일)-헵트-4-인일]-벤조산 메틸 에스테르를 2-플루오로-4-아이오도아닐린을 사용하여 실시예 1.128, 단계 D의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 상기 단계 a로부터의 상응하는 메틸 에스테르로부터 제조하였다. TLC: Rf = 0.45 헥산/에틸 아세테이트(4:1).
단계 C:
Figure pat00224
화합물 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-플루오로페닐카바모일)-헵트-4-인일]-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 1.128, 단계 E의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 4-[2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐카바모일)-헵트-4-인일]-벤조산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. LC-MS m/z = 484 [C30H26FNO4 + H]+.
단계 D:
Figure pat00225
화합물 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-플루오로페닐카바모일)-헵트-4-인일]-벤조산을 실시예 1.128, 단계 F의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 상기 단계 c로부터 수득한 상응하는 에스테르로부터 제조하였다. 미정제 물질을 다음 단계를 위해 정제 없이 옮겼다.
단계 E:
Figure pat00226
표제 화합물을 실시예 1.128, 단계 G의 합성을 위해 기재된 절차에 따라 4-[2-(4-벤조푸란-2-일-플루오로페닐카바모일)-헵트-4-인일]-벤조산으로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.1Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.81-7.61 (복잡한 m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.36- 7.24(복잡한 m, 4H), 6.81-6.77 (m. 4H), 3.48 (dt. J = 12.6Hz, J = 7.2Hz, 2H), 3.17-2.81 (m, 4H), 2.64 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.4-2.1 (복잡한 m, 4H), 1.01 (t, (t, J = 7.5Hz, 3H); LC-MS m/z = 575 [C31H29FN2O6S + H]-.
실시예 1.130
Figure pat00227
단계 A: (4-벤질옥시-페닐) 아세트산 벤질 에스테르
Figure pat00228
실온에서 DMF(70 mL) 중의 4-히드록시-페닐 아세트산(10.0 g, 65.72 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(47.11 g, 144.5 mmol) 및 벤질 브로마이드(17.29 mL, 144 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1시간 동안 100℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 H2O에 쏟아 부었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산에서 재결정화시켜 노란색 고체로서 (4-벤질옥시-페닐) 아세트산 벤질 에스테르(20.5 g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.34 (m, 10 II), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 2 II), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:5); Rf = 0.8.
단계 B: 4-[2-벤질옥시카르보닐-2(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00229
무수 THF(60 mL) 중의 (4-벤질옥시-페닐) 아세트산 벤질 에스테르(단계 A, 8.0 g, 24.08 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 LiHMDS(25.28 ㎖, 25.28 mmol, 톨루엔 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 난 다음, 메틸-4-브로모 메틸 벤조에이트(THF 10 mL 중 5.79 g, 25.28 mmol)를 적가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 난 다음, 실온에서 1시간 동안 가온시켰다. 반응이 완료된 후, NH4Cl 포화 용액(20 mL)으로 켄칭시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실온에서 최소량의 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 노란색 고체로서 4-[2-벤질옥시카르보닐-2(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(7.4 g, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.42 - 7.12 (m, 14H), 6.89 (d, J- 8.7Hz, 2H), 5.10 (d, J = 6.0,Hz, 1H), 5.06 - 5.03 (m, 2H), 4.95 (d, J = 12.6Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 9.0, 13.8Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 7.2, 13.8Hz, 1H): TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:4); Rf = 0.6.
단계 C: 4-[2-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00230
실온에서 EtOH:EtOAc(50 ㎖, 1:1 비율) 중의 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(단계 C, 3.0 g, 6.66 mmol)교반된 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.3 g)을 첨가하고, 1기압 H2(기체)에서 수소화시키고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트 플러그를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 진공하에서 3시간 동안 건조시키고 흰색 고체로서 4-[2-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(1.6 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 4.62, 12.5Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 6.6, 12.5Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8.1Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.4, 13.5Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 7.2, 13.8Hz, 1H).
단계 D: 4-[2-(4-히드록시-페닐)-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00231
실온에서 무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 4-[2-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(단계 C, 1.5 g, 5.0 mmol)의 교반된 현탁액에 옥살일클로라이드(1.57 g, 12.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 CH2Cl2(2x10 mL)로 공비혼합시키고(azeotroped) 진공하에서 3시간 동안 건조시켰다. 미정제 산 클로라이드(1.8 g, 5.66 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 중의 4-아이오도아닐린(1.48 g, 6.79 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.0 mL, 16.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2로 처리하여 고체 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 여과시키고, CH2Cl2로 세척하여 노란색을 띤 고체로서 4-[2-(4-히드록시-페닐)-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(1.6 g, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H, NH), 9.28 (s, 1H, OH), 7.81 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.4Hz, 4H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.9Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 6.0, 12.9Hz, 1H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/ 헥산(1 :2); Rf = 0.5.
단계 E: 4-[2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-페닐]-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00232
실온에서 DMF(15 mL) 중의 4-[2-(4-히드록시-페닐)-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(단계 D, .6 g, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(2.07 g, 6.38 mmol) 및 네오펜틸아이오다이드(2.53 g, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시키고 반응 완료후, 용매를 감압하에서 제거하고 H2O(50 mL)에 쏟아 부었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산에서 재결정화시켜 노란색 고체로서 4-[2-(4-(2,2-디메틸프로폭시)-페닐)-2-(4-아이오도-페닐-카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(1.6 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H, NH), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 6.82 (A J = 8.7Hz, 2H), 3.93 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (dd, J = 9.0, 13.5Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.6, 13.8Hz, 1H), 0.94 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/헥산(1:3); Rf = 0.7.
단계 F, G 및 H:
Figure pat00233
단계 E로부터의 전구체를 사용하여 적절한 변형과 함께 실시예 1.001에 기재된 경로에 의해 목적 화합물을 합성하였다
실시예 1.131
Figure pat00234
단계 A: (4-터트-부틸-페닐) 아세트산 벤질 에스테르
Figure pat00235
실온에서 DMF(30 mL) 중의 4-터트-부틸-페닐 아세트산(5.0 g, 26.04 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(12.72 g, 39.06 mmol)와 벤질 브로마이드(4.89 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 난 다음 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 차가운 1N HCl(50 ㎖)에 쏟아 부었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시키고, 진공항에서 건조시켰다. (4-터트-부틸-페닐) 아세트산 벤질 에스테르를 노란색을 띤 액체로서 수득하였다(5.96 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.33 (m, 7H), 7.25 (dd, J = 5.4, 13.2Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:5); Rf = 0.8.
단계 B: 4-(l-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00236
0℃에서 MeOH(25 mL) 중의 4-아세틸-벤조산 메틸 에스테르(5.0 g, 28.06 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드라이드(NaBH4)(2.12 g, 56.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, H2O로 희석하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 진공하에서 3시간 동안 건조시키고 4-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(4.9 g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.0 (d, J = 7.8Hz. 2H), 7.47 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.20 (q, J = 6.9Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.02 (d. J = 7.2Hz, 3H). TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:2); Rf = 0.5.
단계 C: 4-(l-브로모-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00237
0℃에서 CH2Cl2(25 mL) 중의 4-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(단계 B, 2.12 g, 11.7 mmol)의 교반된 용액에 탄소 테트라 브로마이드(5.07 g, 15.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.71 g, 14.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응이 완료된 후, H2O(50 mL)에 쏟아 부었다. 수성 용액을 CH2Cl2(2x100 mL)로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(5%) 중에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 4-(1-브로모-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(2.45 g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.0 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (d. J = 8.1Hz, 2H). 5.11 (q, J = 6.9Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.83 (d, J = 6.9Hz. 3 II): TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:5); Rf = 0.8.
단계 D: 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-터트-부틸-페닐)-1-메틸-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00238
-78℃에서 무수 THF(15 mL) 중의 (4-터트-부틸-페닐) 아세트산 벤질 에스테르 (단계 C, 1.8 g, 6.38 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(9.57 mL, 9.57 mmol, 톨루엔 중의 1.0M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고 난 다음 4-(1-브로모-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(THF 5.OmL 중의 1.7 g, 7.02 mmol)를 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하고 난 다음 실온에서 1시간 동안 가온시켰다. 반응 완료후, 포화된 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실온에서 최소량의 EtOAc와 헥산으로부터 재결정화시키고 부분입체이성질체의 혼합물로서 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-터트-부틸-페닐)-1-메틸-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(2.3 g, 80%)를 수득하였다(d/r(2:l)): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 7H), 7.06 (d, J = 6.9Hz, 2H), 5.1 1 (dd, J = 6.0, 12.9Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.9,Hz, 3H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트-헥산(1:4); Rf = 0.6.
단계 E: 4-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-1-메틸-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00239
실온에서 EtOH(25 mL) 중의 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-터트-부틸-페닐)-1 -메틸-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(단계 D, 2.3 g, 5.38 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(탄소상에서 활성화된 10%)(0.25 g)를 첨가하고, 1기압의 H2(기체)에서 수소화시키고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트 플러그를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 정제 생성물을 진공하에서 3시간 동안 건조시켜 4-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-1-메틸-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(7)(1.66 g, 90%)를 수득하였다. LC-MS m/z = 355 [C22H26O4 + H]
단계 F, G, H 및 I:
Figure pat00240
적절한 변형과 함께 실시예 1.001에 기재된 경로를 활용하여 상기 단계 E로부터의 전구체를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 목적 화합물을 합성하였다. LCMS: 677 (M+Na)+. 원소 분석: C37H37N2O7SNa + (3.0) H2O에 관한 계산; C: 60.81, H: 5.93, H: 3.83. 확인: C: 60.83, H: 5.75, H: 3.76.
실시예 1.132
Figure pat00241
이 생성물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.003에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 675 (M+H)+.
화학식: C40H37N2O6SNa + 2.4 H2O. 원소 분석: 계산: C: 64.92, H: 5.69, N: 3.79 확인: C: 64.86, H: 5.48, N: 3.71
실시예 1.133
Figure pat00242
단계 A:
Figure pat00243
DME/EtOH/H2O(4:2:1)(70 mL) 중의 4-(브로모페닐) 아세트산(4 g, 18.6 mmol), 터트-부틸-비닐 보론산(3.57 g, 27.90 mmol), PdCl2(트리-o-톨일포스핀)2 (1.90 g. 2.42 mmol), 및 소듐 카보네이트(9.85 g, 93.0 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 아세토니트릴로 세척하고, 여과하였다. 그 결과 얻어진 고체를 1N HCl(50 mL)로 처리하고 CH2Cl2(2X200 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 이후 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 [4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일) 페닐]-아세트산(4.0 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.1 1 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 16.5, 20.7Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.05 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = CH2Cl2MeOH (10%); Rf = 0.45.
단계 B:
Figure pat00244
-20℃에서 무수 THF(30 mL) 중의 4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일) 페닐]-아세트산(단계 A, 1.0 g, 4.62 mmol) 및 4-(1-브로모-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (1.34 g, 5.55 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(톨루엔 중의 13.8 mL, 13.8 mmol, 1.0 M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고 난 다음, 실온에서 1시간 동안 가온하였다. 반응이 완료된 후, NH4Cl(20 mL)의 포화 용액을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 (4-{2-카르복시-2-[4-(3,3-디메틸-1-부트-1-엔일)-페닐]-1-메틸-에틸}-벤조산 메틸 에스테르(0.57 g, 33%)를 수득하였다(d/r(9.5:0.5)): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 4H), 6.24 (dd, J = 16.0, 20.1Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.9,Hz, 3H);
단계 B에서 수득한 중간생성물을 사용하여, 생성물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.003에 기재된 대로 합성하엿다. LCMS: 679 (M+H)+.
화학식: C36H35N2O5C12SNa + 2.5 H2O. 원소 분석: 계산: C: 57.91, H: 5.40, N: 3.75 확인: C: 57.81, H: 5.33, N: 3.62
실시예 1.134
Figure pat00245
이 생성물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.003에 따라 합성하였다. LC/MS: 663 (M+H)+.
화학식: C36H35C1FN2O5S + 2.5 H2O. 원소 분석: 계산: C: 59.21, H: 5.52, N: 3.84 확인: C: 59.16, H: 5.42, N: 4.06
실시예 1.135
Figure pat00246
이 생성물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.003에 따라 합성하였다. LC/MS: 713 (M+H)+.
화학식: C37H35N205F3ClSNa + 2.4 H2O. 원소 분석: 계산: C: 57.09, H: 5.15, N: 3.60. 확인: C: 57.05, H: 4.77, N: 3.59
실시예 1.136
Figure pat00247
이 생성물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.130에 따라 합성하였다. LCMS: 683 (M+H)+. C35H35N2C12O6SNa + (3.4) H2O에 대한 계산: C: 54.82, H: 5.49, N: 3.65. 확인: C: 54.62, H: 5.31, N: 3.52
실시예 1.137
Figure pat00248
이 화합물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.131에 따라 합성하였다.
LCMS: 715 (M+Na)+. C35H35N2C12O6SNa + (3.4) H2O에 대한 계산: C: 59.69, H: 5.44, N: 3.76. 확인: C: 59.81, H: 5.61, N: 3.66
실시예 1.138
Figure pat00249
단계 A:
Figure pat00250
1 당량의 4-t-부틸시클로헥산온(0.3mol) 및 0.1 당량의 피페리딘(0.03mol)을 실온에서 10OmL의 무수 피리딘에 용해시켰다. 이 용액에, 실온에서 20OmL의 무수 피리딘에 용해된 1 당량의 멜드럼 산(0.3mol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24 시간 후, 용매를 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1:1) 및 0.1N HCl 사이에 분별시켰다. 취합된 유기상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 그 결과 얻어진 잔여물을 이후 10OmL의 메탄올/디클로로메탄(1:1)에 용해시키고 얼음 욕조에 두었다. 소듐 보로히드라이드 고체를 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 대략 매 15분마다 교반하면서 용액에 첨가하였다. 첨가를 2당량의 소듐 보로히드라이드가 이 방식으로 첨가될 때까지 반복하였다. (주의: 기체 발생과 함께 극도로 발열성임). 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 500 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고 ~500 mL의 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시켰다. 층들을 분리시키고 유기물을 수집하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 메탄올 중에서 재결경화에 의해 잔여물로부터 단리하여 2Og(23%)를 수득하였다.
1당량(35mmol)의 재결정 생성물에 1.5 당량(52.5mmol)의 포타슘 카보네이트, 1 당량(35mmol)의 메틸-(4-브로모메틸)-벤조에이트 및 50 mL의 무수 디메틸 포름아미드를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1:1)로 희석시키고 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 물, 이후 브라인으로 세척하였다.
유기층을 취합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 제거하였다. 그 결과 얻어진 잔여물을 메탄올로부터 재결정화하여 14 g(93%)의 시스-트랜스 혼합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 500 MHz (ppm): 7.894-7.878 (m, 2H), 7.227-7.199 (m, 2H), 3.815 (s, 3H), 3.337-3.310 (m, 2H), 2.300-2.271 (m, 0.7H), 2.098-2.004 (m, 0.3H), 1.973-1.795 (m, 1H), 1.625-1.585 (m, 3H), 1.519-1.504 (m 3H), 1.490-1.382 (m 3H), 1.215-0.839 (m 3), 0.809 (s, 9H), 0.584 (s, 3H) LCMS: 431.6 (M+1)
단계 B: 4-[2-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-시클로헥실)-에틸] -벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00251
1 당량(2.32mmol)의 4-[5-(4-터트-부틸-시클로헥실)-2,2-디메틸-4,6-디옥소- [1,3]디옥산-5-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르에 마이크로웨이브 바이얼내 2mL의 n-메틸-피롤리디논 중의 1.5 당량(3.5mmol)의 4-브로모아닐린을 첨가하였다. 반응을 220℃에서 8분 동안 진행시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (1:1)/1N HCl로 분별시키고 워크업(worked up)하였다. 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 40% 에틸 아세테이트 헥산 크로마토그래피 구배로 분리시켰다.
HNMR CD3OD (300MHz) (ppm): 7.885-7.848 (m, 2H), 7.370-7.192 (m, 6H), 3.851-3.844 (m. 3H), 3.091-2.757 (m, 3H), 2.090-2.007 (m, 2H), 1.915-1.053 (m, 10H). 0.908 (s, 6.4H), 0.861 (s, 2.6H)
단계 C, D 및 E:
Figure pat00252
목적 화합물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.001에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 657.4 (M-H)-
원소 분석: C34H39N2O5C12SNa + (1.5) H2O에 대한 계산: C:57.62,H: 5.97, N: 3.95. 확인: C: 57.65, H: 6.07, N: 3.98
실시예 1.139
Figure pat00253
목적 화합물을 적절한 변형과 함께 실시예 1.138에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 657.4 (M-H)-
원소 분석: C36H41N2O6SNa + 1.8 H2O + 0.2 NaHC03에 대한 계산: C: 61.94, H: 6.43, N: 3.99. 확인: C: 61.85, H: 6.14, N: 3.88
실시예 1.140
Figure pat00254
이 생성물을 적절한 변형과 함께, 실시예 1.003에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 707.6 (M+Na)+.
화학식: C40H31N2O7SNa + 2.5 H2O. 원소 분석: 계산: C: 63.91, H: 4.83, N: 3.73. 확인: C: 63.87, H: 4.46, N: 3.91
실시예 1.141
Figure pat00255
이 생성물을 적절한 변형과 함께, 실시예 1.003에 기재된 대로 합성하였다. LC/MS: 769.9 (M+Na)+.
화학식: C39H29N2O6F3 SNa + 4H2O. 원소 분석: 계산: C: 58.13, H: 4.63, N: 3.48. 확인: C: 58.05, H: 4.59, N: 3.87
하기 화합물들을 위에 기재된 방법을 활용하여 합성하였다:
Figure pat00256
Figure pat00257
Figure pat00258
Figure pat00259
Figure pat00260
Figure pat00261
Figure pat00262
Figure pat00263
Figure pat00264
Figure pat00265
Figure pat00266
Figure pat00267
Figure pat00268
Figure pat00269
Figure pat00270
Figure pat00271
Figure pat00272
Figure pat00273
Figure pat00274
Figure pat00275
Figure pat00276
Figure pat00277
Figure pat00278
Figure pat00279
Figure pat00280
Figure pat00281
Figure pat00282
Figure pat00283
Figure pat00284
Figure pat00285
Figure pat00286
Figure pat00287
Figure pat00288
Figure pat00289
Figure pat00290
Figure pat00291
Figure pat00292
Figure pat00293
Figure pat00294
Figure pat00295
Figure pat00296
Figure pat00297
Figure pat00298
Figure pat00299
Figure pat00300
Figure pat00301
Figure pat00302
Figure pat00303
Figure pat00304
Figure pat00305
Figure pat00306
Figure pat00307
Figure pat00308
Figure pat00309
Figure pat00310
Figure pat00311
Figure pat00312
Figure pat00313
Figure pat00314
Figure pat00315
Figure pat00316
Figure pat00317
Figure pat00318
Figure pat00319
Figure pat00320
Figure pat00321
Figure pat00322
Figure pat00323
Figure pat00324
실시예 1.146의 화합물과 같은 화합물 합성에 요구되는 벤족사졸 함유 아닐린을 하기 제시된 공지의 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pat00325
PPA(~85 g) 중의 4-아세틸아미노-2-메틸-벤조산(2.0 g. 10.3 mmol)의 현탁액에 아미노페놀(1.2 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 200℃에서 2시간 동안 가열하고 난 다음, 실온에서 수성 소듐 카보네이트(~50% 포화됨)로 조심스럽게 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물과 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 오렌지색 오일로 수득하고 후속하여 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 컬럼 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 요망되는 생성물, 4-벤족사졸-2-일-3-메틸-페닐아민(290 mg (13%))을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.81 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 2.61 (s, 3H). LC-MS m/z = 225 [C14H12N2O + H]+.
실시예 1.497
Figure pat00326
단계 1: 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-터트-부틸-페닐)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00327
톨루엔(1.0M, 1.6mL, 1.6 mmol) 중의 LiHMDS의 용액을 드라이아이스 욕조(-78℃)에서 냉각시키고 3 mL의 THF로 희석시켰다. 5 mL의 THF 중의 4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(675mg, 문헌[Bioorg. Med. Chem Lett. 2004, 14, 2047-2050]에 기재된대로 제조됨)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 이후 아세톤/얼음 욕조로 옮기고, 상기 욕조에서 혼합물을 1.5 시간의 기간에 걸쳐 -10℃로 가온시켰다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 아이오도메탄(0.11 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 이후 2시간의 기간 동안 교반하고, 이때 혼합물을 실온(대략 2시간)으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음으로 냉각시킨 수성 암모늄 클로라이드의 혼합물에 쏟아 부었다. 유기상을 물과 포화된 수성 소듐 클로라이드로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 제거후에 수득한 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트로 처리하여 형성을 중단시키고 표제 화합물(307 mg, 44%)을 침전시켰다.
HNMR(500MHz, DMSO-d6, 선별된 신호): 5.12 (211, ABquartet), 3.82 (3H, s), 3.47 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.22 (1H, d, J = 13.2Hz), 1.37 (3H, s), 1.28 (9H, s)
단계 2: 4-[2-(4-터트-부틸-페닐-2-카르복시-프로필]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00328
4-[2-벤질옥시카르보닐-2-(4-터트-부틸-페닐)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르(307 mg), 에탄올(10 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)의 혼합물에 디이소프로필 에틸 아민(0.15 mL)과 10% Pd/C(351 mg)을 첨가하였다. 비균질 혼합물을 3시간의 기간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 고체를 여과로 이 시점에 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 0.5M 수성 염화수소산 사이에 분별시켰다. 유기상을 세척하고(물, 포화된 소듐 클로라이드) 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조켰다. 농축하여 흰색 고체로서 카르복실산을 수득하였다. LCMS: 355.6 (M+H)+
단계 3: 2-{4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-(4-터트-부틸-페닐)-프로필]-벤조일아미노}-에탄설폰산
적절한 변형과 함께 실시예 1.001에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: 637.9 (M-H)- 원소 분석: C37H38N2O6S + (2.0) H2O에 대한 계산: C: 65.86, H: 6.27, N: 4.15; 확인: C: 65.92, H: 6.23, N: 3.98
이 부류의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 아래에 도시된 방법을 사용하여 합성하였다:
4-{3-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐)-3-옥소-프로필}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00329
단계 1
실온에서 CH2Cl2(25 mL) 중의 4-[2-카르복시-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(1)(1.5 g, 4.0 mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드(1.03 g, 8.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 진공하에서 3-4시간 동안 건조시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
-78℃에서 THF(30 mL) 중의 R-(+)-4-벤질-옥사졸리디논(2)(0.89 g, 4.9 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중의 4.9 mL, 4.9 mmol, 1.0M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반하고 난 다음 산 클로라이드(1.6 g, 4.16 mmole)를 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 또 다른 시간 동안 교반하였다(TLC로 모니터링함). 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(50 mL)로 켄칭시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x150 mL)로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2-헥산(40%)으로로 용리시키면서 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 혼합물로서 4-{3-(4-(R)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐)-3-옥소-프로필}-벤조산 메틸 에스테르(3) 및 (4)의 (R)- 및 (S)-부분입체이성질체를 분리시켰다(0.82 g, 및 0.8 g, 75%):
(R)-부분입체이성질체
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35 - 7.00 (m, 9H), 7.0 - 6.96 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.42 (dd, J = 6.3, 9.0Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 9.3, 13.5Hz, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 6.3, 9.0Hz, 1H), 1.11 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/ 헥산(4:1); Rr = 0.55.
(S)-부분입체이성질체
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.88 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 9H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 6.27 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 7.2, 9.0Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 9.3, 13.5Hz, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 9.0Hz, 1H), 1.12 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/ 헥산(4:1); Rf = 0.4.
Figure pat00330
(R)-4-[2-카르복시-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
실온에서 THF/H2O(20 mL)(3:1) 중의 4-{3-(4-(R)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐)-3-옥소-프로필}-벤조산 메틸 에스테르의 (R)-부분입체이성질체(0.43 g, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 H2O2(H2O 중의 2.2 mL, 8.1 mmol, 35%)에 후속하여 LiOH(40 mg, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0.1N HCl로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 상응하는 산을 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2/MeOH 2%-15%로 용리시키면서 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.4 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7Hz, 4H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 4.5, 13.4Hz, 2H)5 3.90 (t, J = 6.9Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 7.2, 12.9Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 7.2, 12.9Hz, 1H), 1.05 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = CH2Cl2/MeOH (10%); Rf = 0.35.
키랄 HPLC 조건: Kromasil 100-5-TBB 키랄 컬럼 250x4.6 cm, (5% 헥산/2-프로판올 내지 30 %), 35분, 유속 1 mL/분, RT= 12.41 mm (거울상이성질체 과량 = > 96% 단일 거울상이성질체)
(S)-4-[2-카르복시-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00331
(R)-이성질체의 합성을 위해 기재된 절차를 적절한 변형과 함께 따랐다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7Hz, 4H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 4.5, 13.4Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.9Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 7.2. 12.9Hz, 1H). 2.95 (dd, J = 7.2, 12.9Hz, 1H), 1.05 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = CH2Cl2/MeOH (10%); Rf = 0.35. 키랄 HPLC 조건: Kromasil 100-5-TBB 키랄 컬럼 250x4.6 cm, (5% 내지 30% 헥산/2-프로판올), 35분, 유속 1 mL/분, RT= 14.03 분(거울상이성질체 과량 = > 96% 단일 거울상이성질체)
(R)-4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00332
실온에서 무수 CH2Cl2(20 mL) 중의 4-[2-카르복시-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.56 g, 1.10 mmol)의 교반된 현탁액에 옥살일클로라이드(0.38 g, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고 CH2Cl2(2x10 mL)와 공비시켰다. 미정제 산 클로라이드(0.062 g, 1.61 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(25 mL) 중의 4-벤조푸란 페닐 아민(0.37 g, 1.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.83 g, 6.44 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2-헥산(30%-100%)으로 용리시키면서 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 (R)-4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.35 g, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 4 II), 7.28 - 6.94 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 7.2, 12.9Hz, 1H), 1.04 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/헥산(2:1); Rf = 0.55.
(S)-4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00333
(R)-이성질체의 합성을 위해 기재된 절차를 적절한 변형과 함께 따랐다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.34 - 7.11 (m, 8H), 6.93 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 7.5, 12.6Hz, 1H), 1.11 (s, 9H); LC-MS m/z = 554 [C31H42NBrO4 + H]+; TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/ 헥산(2:1); Rf = 0.55.
(R)-4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐-에틸] -벤조산
Figure pat00334
실온에서 EtOH/THF/H2O(4:2:1)(12 mL) 중의 (R)-4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐-에틸]-벤조산 메틸 에스테르 (0.29 g, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 40% 수성 NaOH(2.5 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 4NHCl로 pH 2에 도달시키고 그 결과 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 그 결과 얻어진 화합물을 진공하에서 건조시켜 고체로서 4-[2-(4-벤조푸란-2-일- 페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐-에틸]-벤조산(0.27 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 10.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 4H), 7.55 - 7.66 (m, 4H), 7.20 - 7.40 (m, 9H), 6.10 (bt, 1H), 4.03 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 5.7, 12.9Hz, 1H), 2.20 - 2.40 (m, 2H), 2.10 - 2.15 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H); LC-MS m/z = 541 [C37H34NO3 + H]+.
실시예 1.498: (R)-2-(4-{2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐]-에틸}-벤조일아미노-에탄 설폰산 소듐 염
Figure pat00335
DMF(7 mL) 중의 (R)-4-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐-에틸]-벤조산(0.14 g, 0.25 mmol), EDCI(95 mg, 0. 5 mmol), HOBt(79 mg, 0.5 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(134 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 후속하여 타우린(65 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 14시간 동안 교반하고 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 과량의 소듐 비카보네이트로 처리하고 C-18 크로마토그래피 컬럼의 상부 상에 로딩하였다. 컬럼을 0%-100% H2O/아세토니트릴으로 용리시키고, 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 흰색 고체로서 2-(4-{2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐]-에틸}-벤조일아미노-에탄 설폰산 소듐 염(95 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.5Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 6H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 8H), 6.28 (d, J = 9.9Hz, 2H), 4.0 (t, J = 4.8Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 4.2, 8.4Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.0Hz, 2 II), 1.09 (s, 9H); LC-MS m/z = 651 [C38H35N2O6SNa + H]+; HPLC 조건: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 이동상 = ACN/(H2O:0.1 TFA) 유속 = 1.0 ㎖/분; 검출 = UV @ 254 및 220 nm 체류시간(분): 24.03; 분석 계산: (MF: C38H37N2O6SNa + 2.5 H2O) 계산: C:63.58, 11:5.90, N:3.90 확인: C: 63.49, H: 5.90, N:3.71. 키랄 HPLC 조건: Regis-Whelh-01-786615 T=30℃; 이동상 = 100% ACN/(5% 포스페이트 pH =7.0, ACN) 유속 = 1.0 ㎖/분; 검출 = 320 nm. 체류시간(분): 26.34 분(거울상이성질체 과량 = 75.8%)
실시예 1.499: (S)-2-(4-{2-(4-벤조푸란-2-일-페닐카바모일)-2-[4-(3,3-디메틸-부트-1-엔일)-페닐]-에틸} -벤조일아미노-에탄 설폰산 소듐 염(13)
Figure pat00336
(R)-이성질체의 합성을 위해 기재된 절차를 적절한 변형과 함께 따랐다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (s, 1H)5 8.39(t, J = 5.5Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 6H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 8H), 6.28 (dd, J = 16.5, 25.5Hz, 2H), 4.0 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 4.2, 6.5Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.07 (s, 9H); LC-MS m/z = 651 [C38H35N2O6SNa + H]+;HPLC 조건: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 이동상 = ACN/(H20: 0.1 TFA) 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = UV @ 254 및 220 nm 체류시간(분): 23.55; 분석 계산: (MF:C38H37N2O6SNa + 3.7 H2O) 계산: C: 61.73,H: 6.05, N: 3.79 확인: C: 61.52, H: 5.74, N: 3.74.
키랄 HPLC 조건: Regis-Whelh-01-786615 T=30℃; 이동상 = 100% ACN/(5% 포스페이트 pH =7.0, ACN) 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = 320 nm. 체류시간(분): 20.29분(거울상이성질체 과량 = 66.4%)
실시예 2.001: 2-{4-[2-[5-(4-브로모-페닐)-이속사졸-3-일]-2-(4-터트-부틸-페닐)-에틸]-벤조일아미노}-에탄설폰산
단계 A:
Figure pat00337
THF 중의 1Og(30 mmol)의 카르복실산의 용액을 0℃로 냉각시키고 THF (60mmol) 중의 1M 보란 용액 6OmL로 처리하였다. 냉각 욕조를 제거하고 실온에서 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 아세트산과 물의 1:1 혼합물 8mL를 첨가하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 소듐 비카보네이트 사이에 분별시켰다. 유기상을 세척하고(물, 포화된 소듐 클로라이드), 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축은 노란색 오일로서 9.73g의 알코올을 남겼다. HNMR (300MHz, CDC13): 7.90 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.18 - 7.11 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.77 (2H5 m), 3.09 (2H5 m), 2.95 (1H, m), 1.31 (9H, s)
단계 B:
Figure pat00338
디클로로메탄 중의 알코올(9.73g, 30mmol)의 용액에 피리디니움 클로로크로메이트(4.8g, 150 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. PCC(2.0 당량)를 추가로 첨가하고 추가 1시간 동안 교반하고, 후속하여 3.0 당량 초과의 PCC를 첨가하고 3시간 이상 교반하였다. 혼합물을 실리카 플러스를 통해 여과시키고 용액을 농축시키고 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 하였다. 노란색 오일로서 7.9 g의 알데히드를 수득하였다.
HNMR (300MHz, CDC13): 9.72 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2Hz), 3.91 (3H, s), 3.90 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.03 (1H, m), 1.34 (9H, s)
다른 산화 조건: 0℃에서 디클로로메탄(100 mL) 중의 알코올(9.73Og)의 용액에 디클로로메탄 중의 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난(20.43 g) 15% w/w 용액을 서서히 첨가하였다. 반응을 23℃로 가온시키고 3시간의 기간 동안 동일한 온도에서 교반하였는데, 이때 포화된 소듐 비카보네이트를 첨가하여 켄칭시켰다. 유기상을 분리시키고, 브라인으로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 9.7g의 알데히드를 수득하였다
단계 C:
Figure pat00339
THF 중의 7.9g (24.4 mmol)의 알데히드, 4g(48.8 mmol)의 소듐 아세테이트 및 1.7g(24.4 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 0.17g의 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하고 추가 3시간 후 혼합물을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 세척하고(물, 포화된 소듐 클로라이드) 건조시켰다(마그네슘 설페이트). 농축시키고 에틸 아세테이트와 헥산의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 옥심의 기하이성질체 혼합물(5.19g)을 수득하였다. LCMS (C21H25NO3 + H): 340
단계 D:
Figure pat00340
DMF 중의 3.53g(10.4 mmol)의 출발 옥심의 용액을 1.39g의 N-클로로석신이미드(10.4 mmol)로 처리하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 에테르와 물 사이에 분별시켰다. 유기상을 세척하고(물, 포화된 소듐 클로라이드) 건조시켰다(마그네슘 설페이트). 노란색 오일로서 3.5g의 생성물을 수득하였다. LCMS (C21H24C1NO3 + H): 374.1
단계 E:
Figure pat00341
디클로로메탄 (1OmL) 중의 1.Og (5.5 mmol)의 4-브로모페닐 아세틸렌 및 0.767mL(5.5 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물에 516mg(1.4 mmol)의 출발 클로로옥심의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 수성 염화수소산과 절반 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척함으로써 워크업시켰다. 용액을 건조시키고(마그네슘 설페이트), 감압하에서 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 헥산 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 연한 노란색 기포(280mg)를 수득하였다. LCMS (C29H28BrNO3 + H): 520.2
단계 F:
Figure pat00342
THF(6mL), 메탄올(4mL) 및 물(2 mL) 중의 출발 메틸 에스테르 280 mg(0.54 mmol)에 소듐 히드록시드(24mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 추가로 24mg(0.6mmol)의 소듐 히드록시드를 첨가하고 추가 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 물과 포화된 소듐 클로라이드로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축으로 흰색 고체를 수득하고 이 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (C28H26BrNO3 + H): 505
단계 G:
Figure pat00343
DMF(5mL) 중의 출발 카르복실산(1OOmg, 0.2 mmol), HOBt-H2O(33mg, 0.22 ramol), EDCI(42mg, 0.22 mmol), 타우린(38 mg, 0.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(49mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 23℃에서 16시간의 기간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트와 수성 4M HCl 사이에 분별시켰다. 유기상을 세척하고(물, 포화 NaCl) 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 반응을 동일한 규모(scale)로 반복하고 2 회분(batches)을 취합하고 아세토니트릴:물(아세포니트릴 중의 0% 내지 80%) 구배를 사용하여 역상 실리카 겔(C18) 상에서 크로마토그래피를 하였다. 생성물을 함유한 분획을 증발시켜 20mg의 흰색 고체를 수득하였다.
HNMR (300MHz, CD3OD): 7.71 - 7.61 (6H, m), 7.35 - 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 4.33 (1H, t, J = 8.2Hz), 3.8 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.06 (1H, m), 1.28 (9H, s)
실시예 2.002: 2-(4-{2-(4-터트-부틸-페닐)-2-[5-(2', 4'-디클로로비페닐-4-일)-이속사졸-3-일]-에틸}-벤조일아미노)-에탄설폰산
Figure pat00344
DME(2mL), 에탄올(1mL) 및 물(0.5mL) 중의 출발 브로마이드(단계 G, 50 mg, 0.08mmol)를 2,4-디클로로페닐 보론산(46mg, 0.24 mmol), 비스트리(o-톨일포스핀) 팔라듐 디클로라이드(6mg, 0.008 mmol) 및 소듐 카보네이트(42mg, 0.4 mmol)으로 처리하고 용기를 밀봉하고 125℃에서 6분의 기간 동안 마이크로웨이브 반응기내에서 조사하였다. 침전된 팔라듐을 여과로 제거하였다. 잔여물을 역상 실리카 컬럼(C18)의 상부에 로딩시키고 아세토니트릴-물 구배(아세토니트릴 중의 20% 내지 80%)로 용리시켰다. 생성물의 소듐 염을 흰색 고체로 수득하였다. C36H33C12N2O5S(-)에 관한 LCMS: 675.6; 677.6. HNMR (300Mz, CD3OD): 7.88 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.61 (1H. s), 7.58 (2H, d, J = 11.1 Hz), 7.53 - 7.26 (8H, m), 6.81 (1H, s), 4.46 (1H, t, J = 7.9Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.7Hz). 3.6 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.5Hz), 1.30 (9H, s)
하기 화합물들을 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 변형과 함께, 위에 기재된 방법들로 제조하였다.
Figure pat00345
Figure pat00346
Figure pat00347
Figure pat00348
Figure pat00349
Figure pat00350
Figure pat00351
Figure pat00352
Figure pat00353
Figure pat00354
Figure pat00355
Figure pat00356
Figure pat00357
Figure pat00358
Figure pat00359
Figure pat00360
Figure pat00361
Figure pat00362
Figure pat00363
Figure pat00364
Figure pat00365
Figure pat00366
Figure pat00367
Figure pat00368
Figure pat00369
이 부류의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 아래 기재한 바와 같이 합성하였다:
4-[3-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-[2-(4-터트-부틸-페닐)-3-옥소-프로필]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00370
단계 1 :
실온에서 CH2Cl2(50 mL) 중의 4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(2.5 g, 5.20 mmol, 문헌[Bioorg. Med. Chem Lett. 2004, 14, 2047 -2050)]에 보고된 대로 제조됨)의 용액에 옥살일 클로라이드(0.98 g, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 진공하에서 3-4시간 동안 건조시켰다. 미정제 산 클로라이드를 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: -78℃에서 THF(20 mL) 중의 R-(+)-4-벤질-옥사졸리디논(1.48 g, 8.37 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중의 5.2 ㎖, 8.37 mmol, 1.6M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 난 다음, 산 클로라이드(2.5 g, 6.98 mmol)를 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하고 난 다음 실온으로 가온시키고 또 다른 시간 동안 교반하였다(TLC로 모니터링함). 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 5-15%로 용리시키면서 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R) 및 (S) 부분입체이성질체의 혼합물로서 4-[3-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-[2-(4-터트-부틸-페닐)-3-옥소-프로필]-벤조산 메틸 에스테르(각각, 1.56 g 및 1.25 g, 전체 수율 79%)를 수득하였다.
(R)-부분입체이성질체
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.97 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 9H), 7.0 - 6.97 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 5.7, 9.6Hz, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.04 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (dd, J - 9.6, 13.2Hz, 1H), 3.16- 3.07 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 9.3, 13.5Hz, 1H), 1.34 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/헥산(2:1); Rf = 0.55.
(S)-부분입체이성질체
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 9H), 6.90 (dd, J = 7.5, 12.5Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 5.7, 9.9Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 9.9, 13.8Hz, 1H), 3.16- 3.02 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 8.4, 13.8Hz, 1H), 1.35 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = 에틸 아세테이트/ 헥산(2:1); Rf = 0.4.
입체화학은 X-선 결정 구조에 의해 선정되었다.
(R)-4-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00371
실온에서 THF/H2O(20 mL)(3:1) 중의 상기 단계에서 수득한 (R)-부분입체이성질체(0.62 g, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 H2O2(H2O 중의 0.42 g, 12.4 mmol, 30%)를 첨가하고 후속하여 LiOH(60 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0.1N HCl로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 상응하는 산을 수득하였다. 미정제 표제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(0.34 g, 80%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 6H). 3.86 (s, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 5.4, 8.4Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.2, 8.4Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = CH2Cl2/MeOH (10%); Rf = 0.35.
키랄 HPLC 조건: Kromasil 100-5-TBB 키랄 컬럼 250x4.6 cm, 5% 헥산/2-프로판올, 1 mL/분, RT = 4.2분. 거울상이성질체 과량: > 90%
(S)-4-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00372
표제 화합물을 이속사졸론 전구체의 (S)-부분입체이성질체로부터 위에 기재한 바와 같이 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 5.4, 8.4Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.2, 8.4Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); TLC 조건: 유니클레이트 실리카 겔, 250 미크론; 이동상 = CH2Cl2/MeOH (10%); Rt = 0.35.
키랄 HPLC 조건: Kromasil 100-5-TBB 키랄 컬럼 250x4.6 cm, 5% 헥산/2-프로판올, 1 mL/분, RT= 3.5분. 거울상이성질체 과량: > 94%
(R)- 및 (S)-4-{2-(4-터트-부틸-페닐)-2-[5-(4'-클로로-비페닐-3-일)-이속사졸-3-일]-에틸}-벤조산)
Figure pat00373
실시예 2.002에 기재된 방법을 사용하여, 각각, (R)-4-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르 및 (S)-4-[2-(4-터트-부틸-페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 2.120: (S)-2-(4-{2-(4-터트-부틸-페닐)-2-[5-(4'-클로로-비페닐-3-일)-이속사졸-3-일]-에틸}-벤조일아미노)-에탄 설폰산(29)
Figure pat00374
DMF(10 mL) 중의 (S)-4-{2-(4-터트-부틸-페닐)-2-[5-(4'-클로로-비페닐-3-일)-이속사졸-3-일]-에틸}-벤조산(0.25 g, 0.46 mmol), EDCI(133 mg, 0.69 mmol), HOBt(107 mg, 0.69 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.25 mL, 1.95 mmol)의 혼합물에 타우린(116 mg, 0.093 mmol)을 후속하여 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 14시간 동안 교반하고 LCMS로 모니터링하고 반응 완료후 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 H2O/아세토니트릴 40%로 용리시키면서 C-18 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체로서 (4-{2-(4-터트-부틸-페닐)-2-[5-(4'-클로로-비페닐-3-일)-이속사졸-3-일]-에틸}-벤조일아미노)에탄 설폰산(29)(125 mg, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD): 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.70 - 7.47 (m, 6H), 7.35 (d. J = 9.0Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.47 (t, J = 6.9Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 4.9, 13.2Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); LC-MS m/z = 643 [C36H35C1N2O5S]+; HPLC 조건: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 이동상 = ACN/(H2O:0.1 TFA) 유속 = 1.0 mL/min; 검출 = UV @ 254 및 220 nm 체류시간(분): 21.20; 분석 계산: (MF:C36H35ClN2O5S + 1.5 H2O + 0.2 CH2C12) 계산: C:63.27,H:5.63,N:4.08 확인: C: 63.24,H:5.75, N:3.96. αD[25] MeOH (1.O mL 중 4.66 mg) = + 13.487.
실시예 2.121: (R)-2-(4-{2-(4-터트-부틸-페닐)-2-[5-(4'-클로로-비페닐-3-일)-이속사졸-3-일)-에틸}-벤조일아미노)-에탄 설폰산(30)
Figure pat00375
(R)-4-{2-(4-터트-부틸-페닐)-2-[5-(4'-클로로-비페닐-3-일)-이속사졸-3-일]-에틸}-벤조산을 출발 물질로 사용한 것을 예외로하고, 실시예 2.120에 기재된 방법을 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD): 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.73 - 7.49 (m, 6H), 7.36 (d, J = 9.3Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.48 (t, J- 6.9Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 4.9, 13.2Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 5.7, 14.1Hz, 1H), 3.08 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.31 (s, 9H); LC-MS m/z = 644 [C36H35C1N2O5S + H]+; HPLC 조건: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 이동상 = ACN/(H2O:0.1 TFA) 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = UV @ 254 및 220 nm, 체류시간(분): 21.20; 분석 계산: (MF:C36H35ClN2O5S + 2.0 H2O) 계산: C:63.66, H:5.79, N:4.12 확인: C: 63.53, H:5.68, N:4.34. αD[25] MeOH (1.0 mL 중 4.12 mg) = -15.460
실시예: 생물학적 실시예
실시예 A - 사람 글루카곤 수용체 친화력:
본 발명의 화합물을 10 mM 농도로 적합한 용매(예를 들어, 디메틸설폭시드)에 용해시키고 1 nM 내지 100 μM 범위의 농도로 버퍼(50 mM Hepes, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.2% BSA)에 희석시켰다. 화합물(20 μl/웰) 및 [125I]글루카곤(Perkin Elmer; 최종 농도: 0.125 nM; 20 μl/웰)을 첨가하고 120 μl의 버퍼를 함유한 96-웰 플레이트(Costar, Corning)의 웰에서 혼합하였다. 그 다음에, 사람 글루카곤 수용체(사람 간 샘플로부터 분리하거나 재조합 세포주로부터 수득함)를 함유하는 막 제조물의 적절한 앨리쿼트(aliquot)를 웰에 첨가하였다. 빌딩 혼합물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 한편, MultiScreen 96-웰 플레이트(Millipore)를 200 μl의 버퍼와 함께 인큐베이션시키고, 결합 혼합물을 플레이트로 옮기기 바로 직전에 필터를 통해 상기 버퍼를 소거(vacuum)하였다. 인큐베이션 말기에, 결합 혼합물을 MultiScreen 96-웰 필터 플레이트의 웰에 옮기고 진공을 적용함으로써 여과시켰다. 상기 플레이트를 웰 당 200 μl의 버퍼로 1회 세척하고 상기 필터를 건조시키고 감마 계측기를 사용하여 계수하였다.
예시된 화합물은 사람 글루카곤 수용체로부터의 방사선표지된 글루카곤을 1000 nM에서 >15%까지 치환하거나 < 10,000 nM의 IC50을 가진다.
실시예 B - 다양한 종들로부터의 간세포에서 기능적 길항작용:
주요 사람, 원숭이, 개, 래트 또는 마우스 간세포를 Williams E 배지(10% 우태아 혈청으로 보충됨) 중의 콜라겐으로 코팅된 24-웰 플레이트에 파종(seeding)하고 37℃에서 밤새 M199 배지(15 mM 글루코오스 및 10 nM 사람 인슐린이 보충됨) 중에서 인큐베이션하였다. 다음날 세포를 0.1% BSA를 함유한 무-글루코오스 Kreb-비카보네이트 버퍼(pH 7.4)로 2회 세척하였다. 이후 세포를 1 nM 글루카곤과 다양한 농도의 글루카곤 길항제(0 - 100 μM)를 함유한 앞서 언급한 버퍼와 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 글루카곤 또는 길항제가 없는 대조 웰을 또한 포함시켰다. 1시간 후, 배지의 앨리쿼트를 제거하고 글루코오스 옥시다제 방법을 이용하여 글루코오스 함량에 대해 분석하였다. 대조 웰에서 관찰된 백그라운드 글루코오스 수준을 글루카곤과 길항제를 함유한 웰에서 감하였다. 글루코오스 농도 대 약물 농도(%)의 그래프를 플로팅하고 Sigmaplot 소프트웨어(SAS, Cary, North Carolina)를 사용하여 글루코오스 생성 억제에 관한 EC50 값을 생성시켰다. 달리, 세포내 cAMP 수준을 표준 키트 및 약물 농도에 대하여 이들의 수준을 플로팅함으로써 결정된 EC50 값을 사용하여 측정하였다. 글루카곤 수용체의 길항제는 글루카곤-유도 cAMP 생성을 억제시킨다.
실시예 C - 당뇨병 동물에서 글루코오스 저하(lowering):
혈액 글루코오스 수준에 대한 본 발명의 화합물의 영향은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, db/db 마우스, 저커 패티(Zucker fatty, ZF) 래트, 커커 당뇨(Zucker diabetic, ZDF) 래트, 글루카곤으로 공격된(glucagon-challenged) 개, 알록산- 또는 스트렙토조토신-처리된 마우스 또는 래트, NOD 마우스 또는 BB 래트와 같은, 타입 1 또는 2 당뇨병의 동물 모델내에서 평가된다.
화합물을 폴리에틸렌 글리콜-400 또는 시클로덱스트린과 같은 적절한 비히클에 용해시키고 복강내 주사, 정맥내 주사, 또는 경구 영양공급(gavage)에 의해 동물에게 0.1 내지 100 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 이 평가에 사용된 동물 모델[예를 들어, db/db 마우스, ZF 래트, ZDF 래트, 글루카곤으로 공격된(0.3-5 μg/kg) 개, 알록산- 또는 스트렙토조토신-처리된 마우스 또는 래트, NOD 마우스, 또는 BB 래트]은 자유롭게 급식시키거나 화합물 투여 3내지 24시간 전에 금식시켰다. 일부 경우에 있어서, 동물은 최대 2g/kg의 글루코오스의 정맥내 또는 경구 투여에 의해 화합물을 투여한 후 글루코오스 내성 시험을 받게 될 수 있다. 혈액 글루코오스 수준을 주사기 또는 카테터를 사용하여 꼬리 채혈 또는 적절한 혈관 샘플링으로 수득한 혈액 샘플에서 평가하였다. 글루코오스는 휴대용 혈당측정기, 예컨대, OneTouch 또는 HemoCue 측정기를 사용하여 최대 24시간 동안 일정한 시간 간격으로 측정하였다. 본 발명의 화합물에 의해 유도된 혈중 글루코오스 저하의 정도는 비히클 만이 투여된 대조 동물에서의 정도와 비교하여 결정된다. 달성된 혈중 글루코오스 저하 백분율을 비히클로 처리된 비당뇨병 또는 글루카곤으로 공격받지 않은 대조 동물내 혈중 글루코오스 수준과 대비하여 계산하였다.
실시예 D - db/db 마우스에서 글루코오스 저하
목적: 타입 2 당뇨병 동물 모델인, db/db 마우스에서 혈중 글루코오스 수준에 관한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하기 위함.
방법: 화합물을 폴리에틸렌 글리콜-400에 용해시키고 자유-급식 상태에서 경구 영양공급으로 30 및/또는 100 mg/kg의 투여량으로 db/db 마우스에 투여하였다. 혈중 글루코오스 수준을 휴대용 혈당측정기, 예컨대, OneTouch 또는 HemoCue 측정기를 사용하여 기준선(약물 투여 전) 및 24시간에 걸쳐 일정한 시간 간격으로 꼬리 채혈로 획득한 혈액 샘플내에서 평가하였다. 본 발명의 화합물에 의해 유도된 혈중 글루코오스 강화의 규모를 비히클만 투여된 db/db 마우스에서의 규모와 비교하여 측정하였다. 글루코오스 저하 백분율을 비히클로 처리된 마른 db/+(이형접합체) 마우스의 혈중 글루코오스 수준으로 나눔(factoring)으로써 계산하였다(100%는 고혈당 상태(비히클-처리된 db/db 마우스)에서 정상혈당 상태(비히클-처리된 db/+ 마우스)까지 혈중 글루코오스 수준의 표준화(normalization)를 나타냄).
결과: 하기 표에 제시되어 있는 것과 같이, 본 발명의 화합물은 자유 급식 상태에서 db/db 마우스의 혈중 글루코오스를 19 내지 172 mg/dL까지 저하시켰다. 획득된 혈중 글루코오스 저하 백분율은 연약한 대조 동물과 대하여 6 내지 68% 범위였다.
Figure pat00376
결론: 본 발명의 화합물은 타입 2 당뇨병 동물 모델에서 항고혈당 활성을 나타내었으며 따라서 타입 2 당뇨병 치료에 유용성을 지닌다.
실시예 E - 글루카곤으로 공격된 비이글(Beagle) 개에서 글루코오스 저하.
목적: 글루카곤으로 공격된 비이글 개에서 혈중 글루코오스에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하기 위함.
방법: 비이글(n=3)를 경구 영양공급으로 비히클(폴리에틸렌글리콜-400)로 처리하였다. 1.5시간 후, 글루카곤(20 μg)을 피하로 투여하였다. 혈중 글루코오스 수준을 글루카곤 투여 전에 그리고 투여후 최대 1시간 동안 10분 간격으로 측정하였다. 이러한 측정을 위한 혈액 샘플을 외부 귀 정맥으로부터 얻고 OneTouch 혈당측정기를 사용하여 측정하였다. 1주간 세척한 후, 동물에게 38 mg/kg(폴리에틸렌글리콜-400 제형)의 투여량으로 실시예 2.009의 화합물을 경구 영양공급으로 처리하였다. 이후 글루카곤 공격 및 혈액 샘플추출을 앞에서와 같이 수행하였다.
결과: 하기 그래프에 제시되어 있는 바와 같이, 실시예 2.009의 화합물로의 처리는 대략 40%까지 글루카곤-유도된 글루코오스 변화폭(excursion)을 감소시켰다.
Figure pat00377
결론: 실시예 2.009의 화합물은 개에서 유효한 글루카곤 길항제이다. 획득된 생체내(in vivo) 프로파일은 실시예 2.009의 화합물이, 부적절하게 증강된 글루카곤 수준에 의해 부분적으로 야기되는 것으로 여겨지는 장애인 타입 2 당뇨병을 앓고 있는 환자에서, 고혈당증의 치료에 유용성을 가질 수 있음을 제시한다.

Claims (1)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
    Figure pat00378
KR1020207030498A 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제 KR20200123866A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88918307P 2007-02-09 2007-02-09
US60/889,183 2007-02-09
US98928707P 2007-11-20 2007-11-20
US60/989,287 2007-11-20
PCT/US2008/053581 WO2008098244A1 (en) 2007-02-09 2008-02-11 Novel antagonists of the glucagon receptor

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197032519A Division KR20190126460A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200123866A true KR20200123866A (ko) 2020-10-30

Family

ID=39682141

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197032519A KR20190126460A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020207030498A KR20200123866A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020147036395A KR20150008922A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020097016602A KR101538810B1 (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020177019679A KR20170085615A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020187024604A KR20180099916A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020167011147A KR20160052792A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197032519A KR20190126460A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147036395A KR20150008922A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020097016602A KR101538810B1 (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020177019679A KR20170085615A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020187024604A KR20180099916A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제
KR1020167011147A KR20160052792A (ko) 2007-02-09 2008-02-11 글루카곤 수용체의 길항제

Country Status (13)

Country Link
US (5) US8710236B2 (ko)
EP (2) EP2786985B1 (ko)
JP (4) JP5322951B2 (ko)
KR (7) KR20190126460A (ko)
CN (3) CN101610995B (ko)
AU (3) AU2008212816B2 (ko)
CA (2) CA2894112C (ko)
DK (1) DK2129654T3 (ko)
ES (2) ES2494294T3 (ko)
HK (1) HK1244694A1 (ko)
MX (2) MX351656B (ko)
PT (1) PT2129654E (ko)
WO (1) WO2008098244A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190126460A (ko) 2007-02-09 2019-11-11 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
PL2799428T3 (pl) * 2008-08-13 2017-05-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Antagoniści glukagonu
WO2010019828A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon receptor antagonists
US20110281795A1 (en) 2009-01-28 2011-11-17 Songnian Lin Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2330137B1 (de) * 2009-12-04 2013-06-26 LANXESS Deutschland GmbH Methylenaminoethylsulfonsäure-Chelatharze
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8822516B2 (en) 2010-06-10 2014-09-02 Technion Research & Development Foundation Limited Process for the preparation of iodides
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
DK2673260T3 (en) 2011-02-08 2016-10-10 Pfizer Glucagonreceptormodulator
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8859098B2 (en) * 2012-05-18 2014-10-14 Lord Corporation Acrylic adhesion promoters
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
EP3154956A4 (en) * 2014-06-12 2018-01-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
CA2987914C (en) * 2015-06-30 2022-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
CN106336387A (zh) * 2015-07-10 2017-01-18 浙江海正药业股份有限公司 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN105001174A (zh) * 2015-07-14 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端腈基苄基类结构的化合物及其用途
CN104987314A (zh) * 2015-07-14 2015-10-21 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端硝基苄基类结构的化合物及其用途
CN105384703A (zh) * 2015-10-29 2016-03-09 河南大学 一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法
CN109071420B (zh) * 2016-06-14 2021-06-18 上海昂睿医药技术有限公司 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2018035172A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon receptor antagonists
KR20240110661A (ko) 2016-08-30 2024-07-15 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 글루카곤 수용체 신호전달을 간섭함에 의한 중증 인슐린 저항성의 치료 방법
EP3529278A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of lowering blood glucose levels
HUE058153T2 (hu) * 2017-01-24 2022-07-28 Alphala Co Ltd Amid vegyületek és ezek alkalmazása
WO2019040471A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING UREA CYCLE DISORDERS BY INTERFERING WITH GLUCAGON RECEPTOR SIGNALING
TW202003453A (zh) 2018-02-13 2020-01-16 美商利根德製藥公司 升糖素受體拮抗劑

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3524846A (en) 1967-06-02 1970-08-18 Syntex Corp Process for the didealkylation of phosphonate esters
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
JPS5322951B2 (ko) 1974-06-05 1978-07-12
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS55100859A (en) 1979-01-16 1980-08-01 Kikai Syst Shinko Kyokai Dummy bar containing device
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
JPH0738070B2 (ja) * 1986-07-25 1995-04-26 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
DE3860351D1 (de) * 1987-03-09 1990-08-30 Eastman Kodak Co Photographische silberhalogenidmaterialien und verfahren, das einen pyrazoloazolkuppler enthaelt.
JPH081079B2 (ja) 1987-10-12 1996-01-10 大和ハウス工業株式会社 複数階の構造物
JPH01197740A (ja) * 1988-02-01 1989-08-09 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5780058A (en) 1995-07-21 1998-07-14 Alza Corporation Oral delivery of discrete units
US6132420A (en) 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
JPH09241284A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Koji Yamashita 新規なオキシアザホスホリン誘導体
MY125849A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
JPH1197740A (ja) 1997-09-19 1999-04-09 Showa Denko Kk ＧａＰ発光ダイオード用エピタキシャルウェーハおよびＧａＰ発光ダイオード
JP4215188B2 (ja) 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
AU1828599A (en) 1997-12-29 1999-07-19 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
DE69834213T2 (de) 1997-12-31 2007-01-25 Alza Corp., Mountain View Osmotisches Abgabesystem für ein nützliches Mittel
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6365185B1 (en) 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
JP2002528486A (ja) 1998-11-02 2002-09-03 アルザ・コーポレーション 有効物質の送達制御
US6375975B1 (en) 1998-12-21 2002-04-23 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
EP1183229B1 (en) 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2000071508A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE60028791T2 (de) 1999-09-10 2007-05-24 Novo Nordisk A/S Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
DE10008329A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Merck Patent Gmbh Aminosulfonylbiphenylderivate
CA2411552A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002040444A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2003048109A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US20030212119A1 (en) 2001-12-20 2003-11-13 Jesper Lau Novel glucagon receptor antagonists/inverse agonists
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
AU2003233780A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
US20060116366A1 (en) 2002-12-04 2006-06-01 Parmee Emma R Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use
US7132425B2 (en) 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
US20040152750A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Kodra Janos Tibor Novel glucagon antagonists
DE602004030318D1 (de) 2003-01-27 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
US7138529B2 (en) * 2003-04-16 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists
CN1774435A (zh) 2003-04-21 2006-05-17 第一制药株式会社 5元杂环衍生物
JP2006528687A (ja) * 2003-05-09 2006-12-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ベンズイミダゾール、こうした化合物を含有する組成物および使用方法
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005054213A1 (ja) * 2003-12-02 2005-06-16 Shionogi & Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を有するイソキサゾール誘導体
US20070015757A1 (en) 2003-12-19 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Novel Glucagon Antagonists/Inverse Agonists
EP1699453A4 (en) 2003-12-19 2009-07-01 Merck & Co Inc CYCLIC GUANIDINES, COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION CONTAINING SUCH COMPOUNDS
WO2005118542A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2005121097A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US7816557B2 (en) 2004-06-14 2010-10-19 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1768954A4 (en) * 2004-06-24 2008-05-28 Incyte Corp 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
ATE449604T1 (de) 2004-07-07 2009-12-15 Merck & Co Inc Pyrazolamid-derivate, diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen und anwendungsverfahren
ATE468853T1 (de) 2004-07-22 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, derartige verbindungen enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
CN101115735B (zh) 2005-02-11 2013-01-09 伊莱利利公司 作为高血糖素受体拮抗剂的取代的噻吩衍生物、制备和治疗用途
WO2006102067A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
AU2006229904A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
KR100738004B1 (ko) 2005-05-23 2007-07-13 (주)주빅스테크놀러지 하이브리드 ｐ2ｐ 네트워크 지능형 분산 컴파일러 시스템및 그 방법과 상기 방법을 실현시키기 위한 프로그램을기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체
US7709658B2 (en) 2005-07-26 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a substituted pyrazole
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP1951661B1 (en) 2005-11-17 2012-08-08 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA2629223C (en) 2005-11-17 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
DK1951659T3 (da) 2005-11-18 2010-10-11 Lilly Co Eli Glucagonreceptorantagonister, fremstilling og terapeutisk anvendelse heraf
US8691856B2 (en) 2005-11-22 2014-04-08 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2007120284A2 (en) 2005-11-23 2007-10-25 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7989472B2 (en) 2006-03-23 2011-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CA2650619A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck And Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US7512570B2 (en) 2006-05-30 2009-03-31 Zaracom Technologies Inc. Artificial intelligence analyzer and generator
EP2045253A4 (en) 2006-06-29 2013-01-23 Nissan Chemical Ind Ltd alpha-amino acid derivative and pharmaceutical agent containing it as an active ingredient
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CN102863362A (zh) * 2006-12-02 2013-01-09 财团法人首尔大学校产学协力财团 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
KR20190126460A (ko) 2007-02-09 2019-11-11 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
PL2799428T3 (pl) 2008-08-13 2017-05-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Antagoniści glukagonu
BR112014001440A2 (pt) 2011-07-18 2017-02-21 Tokai Pharmaceuticals Inc novas composições e métodos para o tratamento de câncer de próstata

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170085615A (ko) 2017-07-24
CA2678265C (en) 2015-10-13
PT2129654E (pt) 2014-09-04
EP2129654B1 (en) 2014-05-28
US20120214769A1 (en) 2012-08-23
MX351656B (es) 2017-10-23
CA2894112A1 (en) 2008-08-14
HK1244694A1 (zh) 2018-08-17
KR20180099916A (ko) 2018-09-05
KR20090110895A (ko) 2009-10-23
US10807946B2 (en) 2020-10-20
JP5322951B2 (ja) 2013-10-23
EP2129654A1 (en) 2009-12-09
US20160009639A1 (en) 2016-01-14
ES2720430T3 (es) 2019-07-22
CN107669669A (zh) 2018-02-09
CA2678265A1 (en) 2008-08-14
JP2013177426A (ja) 2013-09-09
CN105566265A (zh) 2016-05-11
CN101610995B (zh) 2017-08-08
ES2494294T3 (es) 2014-09-15
EP2786985A2 (en) 2014-10-08
KR20160052792A (ko) 2016-05-12
KR101538810B1 (ko) 2015-07-22
AU2014204420A1 (en) 2014-07-31
JP2018115169A (ja) 2018-07-26
EP2786985B1 (en) 2018-11-28
JP6377589B2 (ja) 2018-08-22
AU2008212816A1 (en) 2008-08-14
JP6790007B2 (ja) 2020-11-25
EP2129654A4 (en) 2012-08-01
AU2017219117A1 (en) 2017-09-14
WO2008098244A1 (en) 2008-08-14
US20140135400A1 (en) 2014-05-15
JP2016041702A (ja) 2016-03-31
MX2009008534A (es) 2009-11-23
US20170275246A1 (en) 2017-09-28
DK2129654T3 (da) 2014-08-25
US8710236B2 (en) 2014-04-29
KR20190126460A (ko) 2019-11-11
AU2014204420B2 (en) 2017-08-31
KR20150008922A (ko) 2015-01-23
CA2894112C (en) 2020-09-15
US20190218176A1 (en) 2019-07-18
EP2786985A3 (en) 2015-01-28
AU2008212816B2 (en) 2014-08-07
JP2010518124A (ja) 2010-05-27
US9701626B2 (en) 2017-07-11
US9169201B2 (en) 2015-10-27
US10239829B2 (en) 2019-03-26
CN101610995A (zh) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10807946B2 (en) Antagonists of the glucagon receptor
CN101821276B (zh) 新颖的葡糖激酶活化剂
EP2820010B1 (en) Benzofuran-2-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent