CN1774435A - 5元杂环衍生物 - Google Patents

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CN1774435A
CN1774435A CN 200480010326 CN200480010326A CN1774435A CN 1774435 A CN1774435 A CN 1774435A CN 200480010326 CN200480010326 CN 200480010326 CN 200480010326 A CN200480010326 A CN 200480010326A CN 1774435 A CN1774435 A CN 1774435A
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鱼户浩一
石山崇
金谷直明
木村阳一
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渡边俊之
藤井邦彦
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Abstract

本发明涉及通式(I)：表示的化合物、其盐或其溶剂合物，由它们形成的医药品，含有上述化合物的局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂，以及含有上述化合物的血小板凝集抑制剂。本发明化合物作为无COX－1及COX－2抑制作用的强力的血小板凝集抑制剂有用。

Description

5元杂环衍生物
技术领域
本发明涉及具有血小板凝集抑制作用的5元杂环衍生物。
背景技术
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，如动脉硬化所见，在血管内皮损伤或血管变窄时发生凝集，诱发血栓和栓塞，导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍或外周血管障碍等局部缺血性疾病。因此，在局部缺血性疾病的预防和治疗中给患者使用血小板凝集抑制药物。其中，阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被给10万人使用的多个临床试验结果的meta分析APT(AntiplateletTrialists’Collaboration)所证明(BMJ，308卷，81-106页，1994年)。但是，众所周知阿司匹林会引发胃肠出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用并不依赖于给药量，在100人中有1人会出现这种现象(BMJ，321卷，1183-1187页，2000年)。
众所周知，阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低剂量的阿司匹林可选择性地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年及Drugs Today，35卷，251-265页，1999年)。此外，已知非甾体抗炎药可选择性地抑制COX-2，显现出抗炎作用。
如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。
另一方面，作为目前具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(日本专利第2586713号说明书及Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年)或化合物(B)(WO9729774)。
但是，化合物(A)的对胶原诱发的血小板凝集的IC50值为5.3×10-6M，对COX-2它显现出更强的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同样，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其对COX-2的抑制活性。
此外，作为具有抗血小板作用的化合物，已知的有噻唑衍生物(C)(J.Med.Chem.，37卷，1189-1199页，1994年)。
Figure A20048001032600072
但是，该噻唑衍生物(C)也具有COX抑制作用，其血小板凝集抑制作用基于COX抑制作用。
发明的揭示
因此，本发明的目的是提供无COX-1及COX-2抑制作用的强力的血小板凝集抑制药物。
本发明者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(I)表示的5元杂环衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，但显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供了通式(I)：
表示的化合物、其盐或其溶剂合物，
式中，下述通式(1)：
Figure A20048001032600082
表示的基团为下述通式(a)～(c)：
Figure A20048001032600083
表示的基团中的任一种，
式中，Ar1及Ar2分别独立地表示可具有取代基的6元芳族杂环基或可具有取代基的苯基，R2表示选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基及可具有取代基的低级烷基的基团，
X表示羰基或硫代羰基，
Y由下述通式(2)：
表示，
式中，环状结构A表示除了上述式中记载的N之外可具有1个选自N、O及S的杂原子作为构成原子的4～7元环，R1表示环状结构A可具有选自羟基、氰基、氧代基、卤原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的相同或不同的1～4个基团。
本发明还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的医药品。
本发明还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂。
本发明还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的血小板凝集抑制剂。
本发明还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物及药学中允许的载体的医药组合物。
本发明还提供了通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在医药品的制备中的应用。
本发明还提供了通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂的制备中的应用。
本发明还提供了通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在血小板凝集抑制剂的制备中的应用。
本发明还提供了局部缺血性疾病的治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有很强的抑制血栓形成的作用。因此，作为心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、局部缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、外周血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的预防及/或治疗药有用。或者，例如作为伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。
而且，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛以及冷感等各种缺血症状的改善有用。
实施发明的最佳方式
以下，对上述通式(I)中的取代基及部分结构进行说明。
Ar1及Ar2分别独立地表示可具有取代基的6元芳族杂环基或可具有取代基的苯基，6元芳族杂环基的代表例可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。这些6元芳族杂环基中，较好为吡啶基。
以下对Ar1及Ar2的取代基进行说明。
Ar1及Ar2中的取代基可例举低级烷基、卤原子、羟基、氰基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基或可具有取代基的4～7元脂环式杂环基。
以下，对Ar1及Ar2上的取代基进行具体说明。
(1)低级烷基表示碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，作为代表例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。其中，较好的是甲基、乙基及丙基，更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。
(2)作为卤原子可例举氟原子、氯原子及溴原子。其中，较好的是氟原子及氯原子，更好的是氟原子。
(3)低级烷氧基表示具有上述低级烷基的烷氧基，作为代表例可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基等。其中，较好的是甲氧基和乙氧基，更好的是甲氧基。
(4)芳烷氧基中的芳烷基表示取代或无取代的芳基取代上述低级烷氧基而形成的基团，作为代表例可例举苄氧基、苯乙氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基等。其中，较好的是苄氧基、4-甲氧基苄氧基及4-甲基苄氧基，更好的是苄氧基。
(5)低级硫代烷氧基表示具有上述低级烷基的硫代烷氧基，作为代表例可例举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、环戊硫基等。其中，较好的是甲硫基及乙硫基，更好的是甲硫基。
(6)低级烷氧基羰基表示碳原子数2～6的直链状或支链状的低级烷氧基羰基，作为代表例可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。其中，较好的是甲氧基羰基及乙氧基羰基。
(7)低级烷基磺酰基表示具有上述低级烷基的烷基磺酰基，作为代表例可例举甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基等。其中，较好的是甲磺酰基。
(8)可具有取代基的氨基除了无取代的氨基之外，表示一或二低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、一或二低级烷基磺酰基氨基、脲基或一或二低级烷基脲基。
这种情况下的一或二低级烷基氨基表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基，作为代表例可例举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基等。其中，较好的是甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基及二乙基氨基，更好的是二甲基氨基及二乙基氨基。
低级烷酰基氨基表示被碳原子数1～6的直链状或支链状的烷酰基取代的氨基，作为代表例可例举甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基等。其中，较好的是甲酰基氨基及乙酰基氨基。
低级烷氧基羰基氨基表示被碳原子数2～6的直链状或支链状的烷氧基羰基取代的氨基，作为代表例可例举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基等。其中，较好的是甲氧基羰基氨基及乙氧基羰基氨基。
一或二低级烷基磺酰基氨基表示具有1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基的烷基磺酰基氨基，作为代表例可例举甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基、伯～叔丁磺酰基氨基、环丙磺酰基氨基、环丁磺酰基氨基、环戊磺酰基氨基、环己磺酰基氨基、环戊基甲磺酰基氨基等。其中，较好的是甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基及丙磺酰基氨基，更好的是甲磺酰基氨基及乙磺酰基氨基。
一或二低级烷基脲基表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的脲基，作为代表例可例举N1-甲基氨基羰基氨基、N1-乙基氨基羰基氨基、N3-甲基氨基羰基氨基、N1，N1-二甲基氨基羰基氨基、N1，N3-二甲基氨基羰基氨基、N1-甲基-N3-乙基氨基羰基氨基等。其中，较好的是N1-甲基氨基羰基氨基、N3-乙基氨基羰基氨基及N3，N3-二甲基氨基羰基氨基，更好的是N3-甲基氨基羰基氨基及N3，N3-二甲基氨基羰基氨基。
(9)可被低级烷基取代的氨基甲酰基除了表示无取代的氨基甲酰基以外，还表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基甲酰基，作为代表例可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。其中，较好的是氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基，更好的是氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基。
(10)可被低级烷基取代的氨基磺酰基除了表示无取代的氨基磺酰基之外，还表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基磺酰基，作为代表例可例举甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基乙基氨基磺酰基等。其中，较好的是氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基及二乙基氨基磺酰基，更好的是氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基及二乙基氨基磺酰基。
(11)可具有取代基的4～7元的脂环式杂环基中的4～7元的无取代脂环式杂环基的代表例可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基等。
具有取代基的4～7元脂环式杂环基表示被1个或相同或不同的2个选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷基取代或无取代的氨基及烷基取代或无取代的氨基甲酰基的取代基取代的4～7元脂环式杂环基。
这里，低级烷基表示碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，作为代表例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。低级烷氧基表示具有上述低级烷基的基团，作为代表例可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基等。
烷基取代的氨基表示被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基，作为代表例可例举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基等。
烷基取代的氨基甲酰基表示被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基甲酰基，作为代表例可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。
因此，作为可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的代表例，可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基等。其中，较好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、4-甲基哌嗪基及4-氨基甲酰基哌嗪基，更好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基及吗啉基。
以下，对R2进行说明。
卤原子及低级烷氧基与Ar1及Ar2的取代基的说明中的卤原子及低级烷氧基相同。
可具有取代基的低级烷基表示可被羟基、卤原子、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、取代或无取代的氨基、取代或无取代的氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、取代或无取代的氨基磺酰基等取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的低级烷基。作为该低级烷基的代表例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。较好的是甲基、乙基及丙基，更好的是甲基及乙基。
被羟基取代的低级烷基表示被1个羟基取代的上述低级烷基，作为代表例可例举羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、4-羟基丁基、2-羟基丁基、5-羟基戊基。其中，较好的是羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基及2-羟基丙基，更好的是羟基甲基、2-羟基乙基及3-羟基丙基。
被卤原子取代的低级烷基表示被1～3个选自氟原子、氯原子及溴原子的卤原子取代的上述低级烷基，可例举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基等。其中，较好的是2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基及3-氯丙基，更好的是2-氟乙基和2-氯乙基。
被低级烷氧基取代的低级烷基表示被1个具有碳原子数1～3的直链状的低级烷基的烷氧基取代的上述低级烷基，作为代表例可例举甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基等。其中，较好的是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基及3-甲氧基丙基，更好的是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基及3-甲氧基丙基。
被羧基取代的低级烷基表示被1个羧基取代的上述低级烷基，作为代表例可例举羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、4-羧基丁基、2-羧基丁基、5-羧基戊基等。其中，较好的是羧基甲基、1-羧基乙基及2-羧基乙基，更好的是羧基甲基及2-羧基乙基。
被低级烷氧基羰基取代的低级烷基表示被1个具有碳原子数1～3的直链状低级烷基的烷氧基羰基取代的上述低级烷基，作为代表例可例举甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基丙基、2-甲氧基羰基丙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、2-甲氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、2-乙氧基羰基丙基等。其中，较好的是甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基及2-甲氧基羰基乙基，更好的是甲氧基羰基甲基及2-甲氧基羰基乙基。
被取代或无取代的氨基取代的低级烷基除了1个氨基取代上述低级烷基而形成的氨基烷基之外，还表示上述氨基烷基的氮原子上取代了1个或相同或不同的2个碳原子数1～3的直链状低级烷基的低级烷基氨基烷基、上述氨基烷基的氮原子上取代了1个碳原子数1～3的低级烷酰基的低级烷酰基氨基烷基或上述氨基烷基的氮原子上取代了1个碳原子数1～3的低级烷氧基羰基的低级烷氧基羰基氨基烷基，作为代表例可例举2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、4-氨基丁基、2-氨基丁基、5-氨基戊基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、2-乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、2-甲酰基氨基乙基、2-乙酰基氨基乙基、2-丙酰基氨基乙基、2-甲氧基羰基氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、3-甲氧基羰基氨基丙基等。其中，较好的是2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-二乙基氨基乙基、2-甲酰基氨基乙基、2-乙酰基氨基乙基、2-甲氧基羰基氨基乙基及2-乙氧基羰基氨基乙基，更好为2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-二乙基氨基乙基、2-乙酰基氨基乙基、2-甲氧基羰基氨基乙基及2-乙氧基羰基氨基乙基。
被取代或无取代的氨基甲酰基取代的低级烷基除了表示1个氨基甲酰基取代上述低级烷基而形成的氨基甲酰基烷基之外，还表示上述氨基甲酰基烷基的氮原子上取代了1个或相同或不同的2个碳原子数1～3的直链状低级烷基的低级烷基氨基甲酰基烷基，作为代表例可例举氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、2-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、2-(甲基氨基甲酰基)乙基、3-(甲基氨基甲酰基)丙基、2-(甲基氨基甲酰基)丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(乙基氨基甲酰基)乙基、2-(二乙基氨基甲酰基)乙基等。其中，较好的是氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-(甲基氨基甲酰基)乙基、3-(甲基氨基甲酰基)丙基、2-(甲基氨基甲酰基)丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(乙基氨基甲酰基)乙基及2-(二乙基氨基甲酰基)乙基，更好的是氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-(二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)丙基及2-(二乙基氨基甲酰基)乙基。
被低级烷基磺酰基取代的低级烷基表示1个碳原子数1～3的直链状烷基磺酰基取代碳原子数1～6的直链状或支链状的低级烷基而形成的低级烷基磺酰基烷基，作为代表例可例举2-甲基磺酰基乙基、3-甲基磺酰基丙基、2-甲基磺酰基丙基、4-甲基磺酰基丁基、2-甲基磺酰基丁基、5-甲基磺酰基戊基、2-乙基磺酰基乙基、3-乙基磺酰基丙基等。其中，较好的是2-甲基磺酰基乙基、3-甲基磺酰基丙基、2-甲基磺酰基丙基、2-乙基磺酰基乙基及3-乙基磺酰基丙基，更好的是2-甲基磺酰基乙基、3-甲基磺酰基丙基及2-乙基磺酰基乙基。
被取代或无取代的氨基磺酰基取代的低级烷基除了表示碳原子数1～6的直链状或支链状的低级烷基被氨基磺酰基取代的氨基磺酰基烷基之外，还表示该氨基磺酰基烷基的氮原子上取代了1个或相同或不同的2个碳原子数1～3的直链状烷基的低级烷基氨基磺酰基烷基，作为代表例可例举2-(氨基磺酰基)乙基、3-(氨基磺酰基)丙基、2-(氨基磺酰基)丙基、4-(氨基磺酰基)丁基、2-(氨基磺酰基)丁基、5-(氨基磺酰基)戊基、2-(甲基氨基磺酰基)乙基、3-(甲基氨基磺酰基)丙基、2-(甲基氨基磺酰基)丙基、4-(甲基氨基磺酰基)丁基、2-(甲基氨基磺酰基)丁基、5-(甲基氨基磺酰基)戊基、2-(乙基氨基磺酰基)乙基、3-(乙基氨基磺酰基)丙基等。其中，较好的是2-(氨基磺酰基)乙基、3-(氨基磺酰基)丙基、2-(氨基磺酰基)丙基、2-(甲基氨基磺酰基)乙基、3-(甲基氨基磺酰基)丙基、2-(甲基氨基磺酰基)丙基、2-(乙基氨基磺酰基)乙基及3-(乙基氨基磺酰基)丙基，更好的是2-(氨基磺酰基)乙基、3-(氨基磺酰基)丙基、2-(甲基氨基磺酰基)乙基、3-(甲基氨基磺酰基)丙基、2-(甲基氨基磺酰基)丙基、2-(乙基氨基磺酰基)乙基及3-(乙基氨基磺酰基)丙基。
通式(I)中，X为羰基或硫代羰基，较好为羰基。
以下对通式(2)进行说明。
环状结构A的具体例子可例举氮杂环丁烷环、吡咯烷环、咪唑烷环、吡唑啉环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、六氢哒嗪环、六氢嘧啶环、高哌嗪环、氮杂环庚烷(azepane)环、1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)环等。
以下，对取代基(R1)进行说明。
(1)卤原子可例举氟原子、氯原子及溴原子。其中，较好的是氟原子及氯原子，更好为氟原子。多个相同卤原子可在同一碳原子上取代。
(2)可具有取代基的低级烷基与前述R2中的低级烷基相同。
(3)低级烷氧基与Ar1及Ar2的取代基的说明中的低级烷氧基相同。
(4)芳烷氧基的芳烷基表示取代或无取代的芳基取代上述低级烷氧基而形成的基团，作为代表例可例举苄氧基、苯乙氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基等。其中，较好的是苄氧基、4-甲氧基苄氧基及4-甲基苄氧基，更好的是苄氧基。
(5)低级硫代烷氧基表示具有上述低级烷基的硫代烷氧基，作为代表例可例举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、环戊硫基等。其中，较好的是甲硫基及乙硫基，更好的是甲硫基。
(6)低级烷氧基羰基表示碳原子数2～6的直链状或支链状的低级烷氧基羰基，作为代表例可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。其中，较好的是甲氧基羰基及乙氧基羰基，更好的是甲氧基羰基。
(7)芳烷氧基羰基表示上述芳烷氧基和羰基形成的基团，芳烷氧基羰基的代表例可例举苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-甲基苄氧基羰基等。其中，较好的是苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基及4-甲基苄氧基羰基。更好的是苄氧基羰基。
(8)低级酰基表示碳原子数1～6的直链状或支链状的酰基，作为代表例可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基等。其中，较好的是甲酰基和乙酰基，更好的是乙酰基。
(9)烷氧基亚氨基表示碳原子数1～6的直链状、支链状或环状烷基取代羟基亚氨基而形成的烷氧基亚氨基，作为代表例可例举甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、丙氧基亚氨基、异丙氧基亚氨基、环丙氧基亚氨基、环丙基甲氧基亚氨基等。其中，较好的是甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基及环丙氧基亚氨基，更好的是甲氧基亚氨基。
(10)低级烷基磺酰基表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基磺酰基，作为代表例可例举甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基等。其中，较好的是甲磺酰基及乙磺酰基，更好的是甲磺酰基。
(11)可具有取代基的氨基除了无取代的氨基之外，表示一或二低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、一或二低级烷基磺酰基氨基、脲基或一或二低级烷基脲基。
这种情况下的一或二低级烷基氨基表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基，作为代表例可例举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基等。其中，较好的是甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基及二乙基氨基，更好的是二甲基氨基及二乙基氨基。
低级烷酰基氨基表示被碳原子数1～6的直链状或支链状的烷酰基取代的氨基，作为代表例可例举甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基等。其中，较好的是甲酰基氨基及乙酰基氨基。
低级烷氧基羰基氨基表示被碳原子数2～6的直链状或支链状的烷氧基羰基取代的氨基，作为代表例可例举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基等。其中，较好的是甲氧基羰基氨基及乙氧基羰基氨基。
一或二低级烷基磺酰基氨基表示具有1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基的烷基磺酰基氨基，作为代表例可例举甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基、伯～叔丁磺酰基氨基、环丙磺酰基氨基、环丁磺酰基氨基、环戊磺酰基氨基、环己磺酰基氨基、环戊基甲磺酰基氨基等。其中，较好的是甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基及丙磺酰基氨基，更好的是甲磺酰基氨基及乙磺酰基氨基。
一或二低级烷基脲基表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的脲基，作为代表例可例举N1-甲基氨基羰基氨基、N1-乙基氨基羰基氨基、N3-甲基氨基羰基氨基、N1，N1-二甲基氨基羰基氨基、N1，N3-二甲基氨基羰基氨基、N1-甲基-N3-乙基氨基羰基氨基等。其中，较好的是N1-甲基氨基羰基氨基、N3-乙基氨基羰基氨基及N3，N3-二甲基氨基羰基氨基，更好的是N3-甲基氨基羰基氨基及N3，N3-二甲基氨基羰基氨基。
(12)可被低级烷基取代的氨基甲酰基除了表示无取代的氨基甲酰基以外，还表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基甲酰基，作为代表例可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。其中，较好的是氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基，更好的是氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基。
(13)可被低级烷基取代的氨基磺酰基除了表示无取代的氨基磺酰基之外，还表示被1个或相同或不同的2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基磺酰基，作为代表例可例举甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基乙基氨基磺酰基等。其中，较好的是氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基及二乙基氨基磺酰基，更好的是氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基及二乙基氨基磺酰基。
(14)可具有取代基的螺型3～6元脂环式烷基中的无取代的螺型3～6元脂环式烷基可例举环丙烷螺基、环丁烷螺基、环戊烷螺基、环己烷螺基等。
具有取代基的螺型3～6元脂环式烷基表示被1个或相同或不同的2个选自羟基、氧代基、低级烷基、卤原子及烷基取代或无取代的氨基的基团取代的螺型3～6元的脂环式烷基。这里的低级烷基表示碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，作为代表例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。
烷基取代的氨基表示被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基，作为代表例可例举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基等。
作为可具有取代基的螺型3～6元脂环式烷基的代表例，可例举环丙烷螺基、环丁烷螺基、环戊烷螺基、环己烷螺基、1-甲基环丙烷螺基、2-甲基环丁烷螺基、3-甲基环戊烷螺基、4-甲基环己烷螺基、1-氟环丙烷螺基、2-氟环丁烷螺基、3-氟环戊烷螺基、4-氟环己烷螺基、1-氧代环丙烷螺基、2-氧代环丁烷螺基、3-氧代环戊烷螺基、4-氧代环己烷螺基、1-氟环丙烷螺基、2-氟环丁烷螺基、1-羟基环丙烷螺基、2-羟基环丁烷螺基、3-羟基环戊烷螺基、4-羟基环己烷螺基、1-氨基环丙烷螺基、2-氨基环丁烷螺基、3-氨基环戊烷螺基、4-氨基环己烷螺基等。其中，较好的是环丙烷螺基、环丁烷螺基、环戊烷螺基、环己烷螺基、1-甲基环丙烷螺基、1-氟环丙烷螺基、1-氧代环丙烷螺基、1-氟环丙烷螺基及1-氨基环丙烷螺基，更好的是环丙烷螺基、环丁烷螺基、环戊烷螺基及环己烷螺基。
(15)可具有取代基的4～7元的脂环式杂环基中的4～7元的无取代脂环式杂环基的代表例可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基等。
具有取代基的4～7元脂环式杂环基表示被1个或相同或不同的2个选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、烷基取代或无取代的氨基、烷基取代或无取代的氨基甲酰基的取代基取代的4～7元脂环式杂环基。
这里的低级烷基表示碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，作为代表例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。
低级烷氧基表示具有上述低级烷基的基团，作为代表例可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基等。
烷基取代的氨基表示被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基，作为代表例可例举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基等。
烷基取代的氨基甲酰基表示被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基甲酰基，作为代表例可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。
作为可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的代表例，可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基等。其中，较好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、4-甲基哌嗪基及4-氨基甲酰基哌嗪基，更好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基及1，4-氧氮杂环庚烷-4-基。
以下所示为通式(2)表示的基团的具体例子。
作为代表例可例举氮杂环丁烷-1-基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，4-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、2-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、2-甲氧基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、2-羧基氮杂环丁烷-1-基、3-羧基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-甲基氨基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-羧基吡咯烷基、3-羧基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基、2，2-二甲基咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3，5-二氧代吡唑烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、3-羟基哌啶子基、4-羟基哌啶子基、2-羟基亚氨基哌啶子基、3-羟基亚氨基哌啶子基、4-羟基亚氨基哌啶子基、2-甲氧基亚氨基哌啶子基、3-甲氧基亚氨基哌啶子基、4-甲氧基亚氨基哌啶子基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、2-羟基甲基哌啶子基、3-羟基甲基哌啶子基、4-羟基甲基哌啶子基、2-羧基哌啶子基、3-羧基哌啶子基、4-羧基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-羧基甲基哌啶子基、3-羧基甲基哌啶子基、4-羧基甲基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、3-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、3-氨基甲基哌啶子基、4-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、3-甲基氨基甲基哌啶子基、4-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、3-二甲基氨基甲基哌啶子基、4-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、3-氨基乙基哌啶子基、4-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、3-甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、2，3-二氧代哌嗪基、3，5-二氧代哌嗪基、2，6-二氧代哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2-乙基哌嗪基、3-乙基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2-异丙基哌嗪基、3-异丙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、2-环丙基哌嗪基、3-环丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-环丁基哌嗪基、2-环丙烷螺哌嗪基、3-环丙烷螺哌嗪基、2，2-二甲基哌嗪基、3，3-二甲基哌嗪基、2，3-二甲基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、2，6-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪基、3-甲基-4-苄基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、1，2，6-三甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-环丙烷螺哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、4-乙酰基-3-环丙烷螺哌嗪基、2-羟基甲基哌嗪基、3-羟基甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基哌嗪基、2-羟基乙基哌嗪基、3-羟基乙基哌嗪基、4-羟基乙基哌嗪基、2-羟基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟基乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲酰基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羧基哌嗪基、3-羧基哌嗪基、2-甲氧基羧基哌嗪基、3-甲氧基羧基哌嗪基、2-乙氧基羧基哌嗪基、3-乙氧基羧基哌嗪基、2-羧基甲基哌嗪基、3-羧基甲基哌嗪基、4-羧基甲基哌嗪基、2-羧基乙基哌嗪基、3-羧基乙基哌嗪基、4-羧基乙基哌嗪基、4-羧基叔丁基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基哌嗪基、4-甲氧基羰基甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基哌嗪基、4-乙氧基羰基甲基哌嗪基、2-羧基-4-甲基哌嗪基、3-羧基-4-甲基哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-苄氧基羰基哌嗪基、2-氨基甲基哌嗪基、3-氨基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基哌嗪基、2-氨基乙基哌嗪基、3-氨基乙基哌嗪基、4-氨基乙基哌嗪基、2-甲基氨基乙基哌嗪基、3-甲基氨基乙基哌嗪基、4-甲基氨基乙基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基哌嗪基、4-二甲基氨基乙基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、4-甲磺酰基哌嗪基、4-氨基磺酰基哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-1-基)哌嗪基、4-吡咯烷基哌嗪基、4-哌啶子基哌嗪基、吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2-环丙烷螺吗啉基、3-环丙烷螺吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、2-羟基甲基吗啉基、3-羟基甲基吗啉基、2-甲氧基甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、2-羟基乙基吗啉基、3-羟基乙基吗啉基、2-甲氧基乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、2-氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、2-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-羧基吗啉基、3-羧基吗啉基、2-甲氧基羰基吗啉基、3-甲氧基羰基吗啉基、2-羧基甲基吗啉基、3-羧基甲基吗啉基、2-甲氧基羰基甲基吗啉基、3-甲氧基羰基甲基吗啉基、2-乙氧基羰基甲基吗啉基、3-乙氧基羰基甲基吗啉基、2-氨基甲基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、2-氨基乙基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、2-甲基氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、2-二甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基、硫代吗啉基、3-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-甲基硫代吗啉基、3-甲基硫代吗啉基、2-乙基硫代吗啉基、3-乙基硫代吗啉基、2-环丙烷螺硫代吗啉基、3-环丙烷螺硫代吗啉基、2，2-二甲基硫代吗啉基、3，3-二甲基硫代吗啉基、2-羟基甲基硫代吗啉基、3-羟基甲基硫代吗啉基、2-甲氧基甲基硫代吗啉基、3-甲氧基甲基硫代吗啉基、2-羟基乙基硫代吗啉基、3-羟基乙基硫代吗啉基、2-甲氧基乙基硫代吗啉基、3-甲氧基乙基硫代吗啉基、2-氨基甲酰基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、2-氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、2-氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、2-羧基硫代吗啉基、3-羧基硫代吗啉基、2-甲氧基羰基硫代吗啉基、3-甲氧基羰基硫代吗啉基、2-羧基甲基硫代吗啉基、3-羧基甲基硫代吗啉基、2-甲氧基羰基甲基硫代吗啉基、3-甲氧基羰基甲基硫代吗啉基、2-乙氧基羰基甲基硫代吗啉基、3-乙氧基羰基甲基硫代吗啉基、2-氨基甲基硫代吗啉基、3-氨基甲基硫代吗啉基、2-甲基氨基甲基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲基硫代吗啉基、2-二甲基氨基甲基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲基硫代吗啉基、2-氨基乙基硫代吗啉基、3-氨基乙基硫代吗啉基、2-甲基氨基乙基硫代吗啉基、3-甲基氨基乙基硫代吗啉基、2-二甲基氨基乙基硫代吗啉基、3-二甲基氨基乙基硫代吗啉基、六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、4-氨基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲基六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、4，4-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟基甲基六氢哒嗪-1-基、4-羟基甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟基甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟基甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-羧基六氢哒嗪-1-基、4-羧基六氢哒嗪-1-基、5-羧基六氢哒嗪-1-基、6-羧基六氢哒嗪-1-基、2-羧基甲基六氢哒嗪-1-基、3-羧基甲基六氢哒嗪-1-基、4-羧基甲基六氢哒嗪-1-基、5-羧基甲基六氢哒嗪-1-基、6-羧基甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲氧基羧基六氢哒嗪-1-基、4-甲氧基羧基六氢哒嗪-1-基、5-甲氧基羧基六氢哒嗪-1-基、6-甲氧基羧基六氢哒嗪-1-基、2-甲氧基羰基甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲氧基羰基甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲氧基羰基甲基六氢哒嗪-1-基、5-甲氧基羰基甲基六氢哒嗪-1-基、6-甲氧基羰基甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、5-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、6-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、六氢嘧啶-1-基、2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、5-氧代六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲基六氢嘧啶-1-基、2，2-二甲基六氢嘧啶-1-基、4，4-二甲基六氢嘧啶-1-基、5，5-二甲基六氢嘧啶-1-基、6，6-二甲基六氢嘧啶-1-基、2-羟基甲基六氢嘧啶-1-基、4-羟基甲基六氢嘧啶-1-基、5-羟基甲基六氢嘧啶-1-基、6-羟基甲基六氢嘧啶-1-基、2-羧基六氢嘧啶-1-基、4-羧基六氢嘧啶-1-基、5-羧基六氢嘧啶-1-基、6-羧基六氢嘧啶-1-基、2-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-羧基甲基六氢嘧啶-1-基、3-羧基甲基六氢嘧啶-1-基、4-羧基甲基六氢嘧啶-1-基、5-羧基甲基六氢嘧啶-1-基、6-羧基甲基六氢嘧啶-1-基、2-甲氧基羰基甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲氧基羰基甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲氧基羰基甲基六氢嘧啶-1-基、5-甲氧基羰基甲基六氢嘧啶-1-基、6-甲氧基羰基甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、5-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、6-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、2-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、2-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、2-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、3-氧代高哌嗪基、5-氧代高哌嗪基、6-氧代高哌嗪基、7-氧代高哌嗪基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2-甲基高哌嗪基、3-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、5-甲基高哌嗪基、6-甲基高哌嗪基、7-甲基高哌嗪基、2-乙基高哌嗪基、3-乙基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、5-乙基高哌嗪基、6-乙基高哌嗪基、7-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2-环丙烷螺高哌嗪基、3-环丙烷螺高哌嗪基、5-环丙烷螺高哌嗪基、6-环丙烷螺高哌嗪基、7-环丙烷螺高哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、5-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、6-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、7-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、5-环丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、5-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、5-环丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、6-环丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、6-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、6-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、6-环丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、7-环丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、7-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、7-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、2，2-二甲基高哌嗪基、3，3-二甲基高哌嗪基、5，5-二甲基高哌嗪基、6，6-二甲基高哌嗪基、7，7-二甲基高哌嗪基、2，3-二甲基高哌嗪基、2，4-二甲基高哌嗪基、3，4-二甲基高哌嗪基、3，5-二甲基高哌嗪基、2，4，5-三甲基高哌嗪基、2-羟基甲基高哌嗪基、3-羟基甲基高哌嗪基、5-羟基甲基高哌嗪基、6-羟基甲基高哌嗪基、7-羟基甲基高哌嗪基、2-羟基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-羟基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-羟基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-羟基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羟基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羟基乙基高哌嗪基、3-羟基乙基高哌嗪基、4-羟基乙基高哌嗪基、5-羟基乙基高哌嗪基、6-羟基乙基高哌嗪基、7-羟基乙基高哌嗪基、2-羟基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-羟基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-羟基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-羟基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羟基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基高哌嗪基、3-甲氧基乙基高哌嗪基、4-甲氧基乙基高哌嗪基、5-甲氧基乙基高哌嗪基、6-甲氧基乙基高哌嗪基、7-甲氧基乙基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基高哌嗪基、3-氨基甲酰基高哌嗪基、4-氨基甲酰基高哌嗪基、5-氨基甲酰基高哌嗪基、6-氨基甲酰基高哌嗪基、7-氨基甲酰基高哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、4-氨基甲酰基高哌嗪基、5-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-羧基高哌嗪基、3-羧基高哌嗪基、5-羧基高哌嗪基、6-羧基高哌嗪基、7-羧基高哌嗪基、2-羧基-4-甲基高哌嗪基、3-羧基-4-甲基高哌嗪基、5-羧基-4-甲基高哌嗪基、6-羧基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基-4-甲基高哌嗪基、2-羧基甲基高哌嗪基、3-羧基甲基局哌嗪基、4-羧基甲基高哌嗪基、5-羧基甲基高哌嗪基、6-羧基甲基高哌嗪基、7-羧基甲基高哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、4-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、5-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、6-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、7-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、4-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、5-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、6-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、7-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲基高哌嗪基、3-氨基甲基高哌嗪基、5-氨基甲基高哌嗪基、6-氨基甲基高哌嗪基、7-氨基甲基高哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基乙基高哌嗪基、3-氨基乙基高哌嗪基、4-氨基乙基高哌嗪基、5-氨基乙基高哌嗪基、6-氨基乙基高哌嗪基、7-氨基乙基高哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基高哌嗪基、4-甲基氨基乙基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基高哌嗪基、4-二甲基氨基乙基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、4-甲磺酰基高哌嗪基、4-甲磺酰基氨基高哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-1-基)高哌嗪基、4-吡咯烷基高哌嗪基、4-哌啶子基高哌嗪基、[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基、螺[氮杂环丁烷-3，2’-1’-甲基氮杂环丁烷]-1-基、螺[哌啶-4，2’-1’-甲基氮杂环丁烷]-1-基、螺[哌啶-2，3’-1’-甲基氮杂环丁烷]-1-基、螺[哌啶-2，3’-1’-甲基吡咯烷]-1-基、螺[吗啉-3，3’-1’-甲基氮杂环丁烷]-4-基、螺[吗啉-3，3’-1’-甲基吡咯烷]-4-基、螺[哌嗪-3-环丙烷]-1-基、螺[4-甲基哌嗪-3-环丙烷]-1-基等。
这些基团中，较好的例子如下所述。
作为较好的基团可例举氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，4-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、2-甲氧基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3，5-二氧代吡唑烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羟基亚氨基哌啶子基、3-羟基亚氨基哌啶子基、4-羟基亚氨基哌啶子基、2-甲氧基亚氨基哌啶子基、3-甲氧基亚氨基哌啶子基、4-甲氧基亚氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、2，5-二甲基哌啶子基、2-羟基甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-羧基甲基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙酰基-3-环丙烷螺哌嗪基、2-羟基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟基乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羧基-4-甲基哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2-环丙烷螺吗啉基、3-环丙烷螺吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-羟基甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟基乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲氧基羰基吗啉基、3-甲氧基羰基甲基吗啉基、3-乙氧基羰基甲基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基、硫代吗啉基、3-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-甲基硫代吗啉基、3-甲基硫代吗啉基、2-乙基硫代吗啉基、3-乙基硫代吗啉基、2-环丙烷螺硫代吗啉基、3-环丙烷螺硫代吗啉基、2，2-二甲基硫代吗啉基、3，3-二甲基硫代吗啉基、3-羟基甲基硫代吗啉基、3-甲氧基甲基硫代吗啉基、3-羟基乙基硫代吗啉基、3-甲氧基乙基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基硫代吗啉基、3-氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基硫代吗啉基、3-甲氧基羰基硫代吗啉基、3-甲氧基羰基甲基硫代吗啉基、3-乙氧基羰基甲基硫代吗啉基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟基甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟基甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟基甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2-环丙烷螺高哌嗪基、3-环丙烷螺高哌嗪基、5-环丙烷螺高哌嗪基、6-环丙烷螺高哌嗪基、7-环丙烷螺高哌嗪基、2，4-二甲基高哌嗪基、3，4-二甲基高哌嗪基、3，4，5-三甲基高哌嗪基、2-羟基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羟基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羟基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羟基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-羧基高哌嗪基、7-羧基高哌嗪基、2-羧基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基-4-甲基高哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基等。
其中，更理想的基团如下所述。
作为更理想的基团可例举氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶子基、2-羟基甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、2，3-二氧代哌嗪基、3，5-二氧代哌嗪基、2，6-二氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙酰基-3-环丙烷螺哌嗪基、2-羟基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟基乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、吗啉基、2-环丙烷螺吗啉基、3-环丙烷螺吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-羟基甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟基乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基、硫代吗啉基、3-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、3-羟基甲基硫代吗啉基、3-羟基乙基硫代吗啉基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、6-羟基甲基六氢嘧啶-1-基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、3-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、5-环丙基螺-4-甲基高哌嗪基、7-环丙烷螺-4-甲基高哌嗪基等。进-步更好的基团可例举3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-羟基甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、1，4-氧氮杂环庚烷-4-基等。
通式(1)为通式(b)表示的基团时，通式(2)中的R1较好为1～4个选自氰基、氧代基、卤原子、被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元的脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的基团。
此外，较好的情况是通式(2)中的环状结构A为选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌嗪及氧氮杂环庚烷的环，R1为可具有相同或不同的1～4个选自羟基、氰基、氧代基、卤原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元的脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的基团的基团。
更好的情况是通式(2)中的环状结构A为选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌嗪及氧氮杂环庚烷的环，R1为可被相同或不同的1～4个选自氰基、氧代基、卤原子、被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元的脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的基团取代的基团。
进-步更好的情况是通式(2)中的环状结构A为选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌嗪及氧氮杂环庚烷的环，R1为相同或不同的1～4个卤原子或被卤原子取代的低级烷基。
本发明的化合物(I)的盐并不限于所有的本发明的化合物形成的盐，在具有羧基或氨基等基团时以及/或者Ar1或Ar2为吡啶环等时，可形成盐，有时该盐还可形成溶剂合物。这里的盐除了与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸形成的盐之外，还可例举与甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、三氟乙酸等有机酸形成的盐，此外，可例举与钠、钾、钙等碱金属或碱土金属的离子形成的盐。
以下，对本发明的化合物(I)的具有代表性的制备方法进行说明。
Figure A20048001032600381
式中，Ar1及Ar2如前所述，R3表示碳原子数1～6的直链状烷基。
将苯偶姻化合物(1)溶于四氢呋喃等溶剂，在三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺存在下，使其与酰氯(2)反应，制得酯体(3)。反应温度较好为-20～50℃。然后，将所得酯体(3)溶于乙酸等溶剂，加入乙酸铵，通过加热回流制得噁唑体(4)。
通过以下的[A法]或[B法]也可制得噁唑体(4)。
Figure A20048001032600382
式中，Ar1、Ar2及R3如前所述，Boc表示叔丁氧基羰基(Me3COCO-)。
将醛体(5)溶于四氢呋喃和水的混合溶剂等中，添加氨基甲酸叔丁酯、对甲苯亚磺酸钠及甲酸并搅拌，制备化合物(6)。醛体(5)可使用市售品，或者采用按照参考例记载的方法或以此为基准的方法制得的醛体。
然后，将化合物(6)溶于二氯甲烷等溶剂中，添加3-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物、醛体(7)及三乙胺并搅拌，制备化合物(8)。反应温度较好为0～50℃。用于该反应的试剂和条件等基于有机化学常识作适当选择。醛体(7)可使用市售品，或者采用按照参考例记载的方法或以此为基准的方法制得的醛体。
用三氟乙酸对化合物(8)进行处理，将所得化合物溶于二氯甲烷等，添加三乙胺等有机胺，通过在-20～50℃的温度下使其与酰氯(2)反应，获得草酰胺体(9)。化合物(8)的脱保护反应例如可在三氟乙酸/二氯甲烷、盐酸/乙酸乙酯或盐酸/二噁烷等酸/溶剂条件下实施。此时的反应温度为-50～50℃，更好为0℃～室温。上述步骤中，作为氮原子的保护基使用的叔丁氧基羰基可被其它的氮原子保护基替代，但从反应收率、脱保护条件及简便性等考虑，较好为叔丁氧基羰基。
由草酰胺体(9)向噁唑体(4)的转换可通过将三苯膦溶于二氯甲烷等溶剂中，然后依次添加六氯乙烷、三乙胺及草酰胺体(9)并搅拌而实现。
[B法]
式中，Ar1、Ar2、R3及Boc如前所述。
将苯甲胺体(10)溶于二氯甲烷等，添加三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺，通过使其与酰氯(11)反应制得酰胺体(12)。反应温度较好为-20～50℃。苯甲胺体(10)及酰氯(11)可使用市售品，或者采用按照参考例记载的方法或以此为基准的方法制得的产物。
然后，将酰胺体(12)溶于乙腈，在二甲基氨基吡啶等有机胺存在下，用碳酸二叔丁酯进行处理，可制得氨基甲酸体(13)。反应温度较好为-20～50℃。
由氨基甲酸体(13)向化合物(14)的转换可通过在用正丁基锂对二异丙胺和N，N’-二甲基丙基脲的四氢呋喃等惰性溶剂进行处理而调制的试剂中添加氨基甲酸体(13)并搅拌而实现。反应温度为-100～0℃，更好为-100～-50℃。
用盐酸等适当的酸对化合物(14)进行处理后，将其溶于二氯甲烷等溶剂中，于-20～50℃，在三乙胺等有机胺存在下，使其与酰氯(2)反应，形成草酰胺体(1)。化合物(14)的脱保护反应例如可在盐酸/乙醇、盐酸/乙酸乙酯、盐酸/二噁烷或三氟乙酸/二氯甲烷等酸/溶剂条件下实施。反应温度为-50～50℃，更好为0℃～室温。上述步骤中，从反应收率、脱保护条件及简便性等考虑，作为氮原子的保护基使用的叔丁氧基是较理想的基团，但并不仅限于该保护基，也可活用有机化学的常识选择适当的保护基。
由草氨酸体(15)向噁唑体(4)的转换可通过加热回流草酰胺体(15)的氯氧化磷溶液而实现。
式中，Ar1、Ar2及R2如前所述，R4表示碳原子数1～6的直链状烷基。
将化合物(16)溶于四氢呋喃等惰性溶剂，在氩气或氮气流下于-20～40℃用双(三甲基甲硅烷基)胺基钠处理后，添加胺体(17)，可制得脒体(18)。化合物(16)及胺体(17)可采用市售品，或者采用按照参考例记载的方法或以此为准的方法制得的产物。
然后，将脒体(18)溶于乙醇，室温下添加溴丙酮酸烷基酯(19)和碳酸钾加热回流后，添加适量的乙酸，再通过加热回流制得咪唑化合物(20)。
在上述咪唑化合物(20)的制备中，也可不添加乙酸而使脒体(18)和溴丙酮酸烷基酯(19)的乙醇溶液加热回流，根据不同情况，也可不添加碳酸钾和乙酸而获得咪唑化合物(20)。
利用常法对咪唑化合物(20)进行水解制得咪唑体(21)。该步骤中的水解反应可在碱或路易斯酸的存在下进行。作为碱可例举碱金属(例如，锂、钠、钾等)的氢氧化物。此外，作为路易斯酸可例举三溴化硼。反应温度较好为-20～100℃，更好为-10～50℃。
Figure A20048001032600411
式中，Ar1及Ar2如前所述，R5表示碳原子数1～6的直链状烷基。
酰胺体(24)通过羧酸(22)和胺体(23)的缩合制得。或者，将酰氯(11)溶于二氯甲烷，在三乙胺等有机胺的存在下与胺体(23)反应也可制得。
上述缩合反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为常用的肽合成法，可例举叠氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环己基碳化二亚胺)法、活性酯法、碳二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并三唑)法、使用水溶性碳化二亚胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication，NewYork，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany，New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1991年)等中。被用于该缩合反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、乙腈等溶剂或它们的混合溶剂。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。羧酸(22)及酰氯(11)可采用市售品，或者采用按照参考例记载的方法或以此为基准的方法制得的产物。
在将胺体(17)溶于乙酸和浓盐酸、用亚硝酸钠进行处理所得的重氮盐(25)的溶液中慢慢添加酰胺体(24)的丙酮溶液和碳酸钾，不对生成的加成体进行分离精制而是形成无水甲醇溶液，再用甲醇钠进行处理可制得三唑化合物(26)。反应温度较好为-30～20℃。按照常法对三唑化合物(26)进行水解，制得三唑体(27)。上述三唑环形成反应也可采用Helv.Chim.Acta.，73卷，1701页(1990年)记载的方法进行。
上述水解可在碱或路易斯酸存在下进行。碱可例举碱金属(例如，锂、钠、钾等)的氢氧化物。路易斯酸可例举三溴化硼。反应温度较好为-20～100℃，更好为-5～50℃。
使利用上述制备方法获得的噁唑体(4)和胺体(28)反应，可制得本发明的化合物(I)。
Figure A20048001032600421
式中，Ar1、Ar2、R1及R3如前所述。
不使用溶剂加热搅拌噁唑体(4)和胺体(28)，能够制备本发明化合物(I)。反应温度较好为50～120℃。胺体(28)可采用市售品，或者采用按照参考例记载的方法或以此为基准的方法制备的产物。
使通过前述制备方法获得的三唑化合物(26)和胺体(28)反应，可制得本发明的化合物(I)。
Figure A20048001032600422
式中，Ar1、Ar2、R1及R5如前所述。
不使用溶剂加热搅拌三唑化合物(26)和胺体(28)，能够制备本发明化合物(I)。反应温度较好为50～120℃。胺体(28)可采用市售品，或者采用按照参考例记载的方法或以此为基准的方法制备的产物。
采用咪唑体(21)或三唑体(27)和胺体(28)，按照下述方法也可制得本发明的化合物(I)。
Figure A20048001032600431
式中，Ar1、Ar2、R1及R2如前所述。
通过咪唑体(21)或三唑体(27)和胺体(28)缩合，能够制得本发明的咪唑及三唑化合物(I)。
上述缩合反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为常用的肽合成法，可例举叠氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环己基碳化二亚胺)法、活性酯法、碳二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并三唑)法、使用水溶性碳化二亚胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication，NewYork，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany，New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1991年)等中。被用于该缩合反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、乙腈等溶剂或它们的混合溶剂。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。
上述缩合反应中，胺体(28)具有羟基、氨基、羧基等官能团的情况下，有时需要用适当的保护基预先对这些官能团进行保护。羟基的保护基可例举叔丁基、苯甲基等，氨基的保护基可例举三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。官能团为羧基时，生成甲酯或叔丁酯后也可用于缩合反应。这些保护基可在适合于各保护基的条件下被切断。
此外，基于有机化学的常识，通过对利用上述3种方法制得的本发明的化合物(I)进一步进行修饰，可获得本发明的另一化合物(I)。
本发明的化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物具有强力的抗血小板作用，对于高剪切应力诱发的血栓症模型也显现出有效性。因此，本发明的化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物作为心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、局部缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、外周血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的预防及/或治疗药有用。或者，例如作为伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。
此外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛及冷感等阻血性各症状的改善有用。
本发明的化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物作为医药品使用时，其给药量根据患者的年龄、性别、症状等有所不同，但较好是每一成人的1天的给药量为0.1mg～1g，更好为0.5mg～500mg。这种情况下，1天的量可分数次给予，必要时可给予超过上述1天量的给药量。
含有本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物的医药品可根据需要的给药方法及剂型使用，其制剂可通过常用的各种制剂的调制法调制，可根据需要掺入药学中所允许的载体，可选择与给药方法适合的剂型，对给药方法及剂型并无特别限定。
口服制剂除了例如有片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等固体剂型之外，可例举溶液剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、乳液剂等液体制剂。
注射剂可以是将化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物溶解填入容器中，也可使其冷冻干燥等形成为固体，在使用时再进行调制的制剂。
调制上述制剂时，可根据需要选用制剂学中允许的添加剂，例如粘合剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂、填充剂和赋形剂等。
以下，在对本发明的具体化合物的制备方法进行描述的同时，以具体的试验对这些化合物所显现的对COX-1及COX-2无抑制作用和强力的血小板凝集抑制作用进行说明。
实施例
[参考例1]2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure A20048001032600451
1)N-(3-吡啶基)苯甲脒
室温下，用20分钟在双(三甲基甲硅烷基)胺基钠(17.5g)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴入3-氨基吡啶(8.55g)的四氢呋喃(40ml)溶液后搅拌20分钟。然后，用20分钟在反应液中滴入苯甲腈(9.84g)的四氢呋喃(50ml)溶液，搅拌3小时。减压蒸去反应溶剂后，在所得残渣中加水和四氢呋喃，滤取析出的结晶，用己烷-乙醚(7∶3)混合溶剂洗涤后干燥，获得苯甲脒体(14.0g，74.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.57(2H，br s)，7.23-7.45(5H，m)，7.96-8.17(4H，m).
MS(FAB)m/z：198(M+H)+.
2)2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
在上述苯甲脒体(3.94g)的乙醇(80ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(8.67g)和碳酸钾(2.76g)，加热回流3小时。空气冷却后，减压蒸去反应溶剂，将所得残渣溶于乙酸(80ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液。水层用氯仿萃取后，用无水硫酸镁干燥合并的有机层。过滤后减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)对所得残渣精制，获得呈固体的2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.20g，20.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.07Hz)，4.44(2H，q，J＝7.07Hz)，7.28-7.41(6H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.86(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.57Hz)，8.68(2H，dd，J＝4.77，2.57).
MS(FAB)m/z：294(M+H)+.
3)标题化合物
室温下，在上述2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.0g)的乙醇(20ml)溶液中加入2N的氢氧化钠水溶液(17.0ml)搅拌3小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入6N盐酸水溶液使其呈酸性，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸去溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.636g，70.3％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.38(5H，m)，7.49-7.54(1H，m)，7.80-7.85(1H，m)，8.23(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.39Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.77，1.47Hz).
MS(FAB)m/z：266(M+H)+.
[参考例2]2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure A20048001032600461
1)N-(4-吡啶基)苯甲脒
采用4-氨基吡啶(17.1g)，按照与参考例1的1)同样的方法，获得呈固体的N-(4-吡啶基)苯甲脒(15.9g，42.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.67(2H，br s)，6.79(2H，d，J＝5.51Hz)，7.40-7.48(3H，m)，7.90(2H，m)，8.34(2H，d，J＝6.06Hz).
MS(FAB)m/z：198(M+H)+.
2)2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
采用上述N-(4-吡啶基)苯甲脒(15.0g)和溴丙酮酸乙酯(33.0g)，按照与参考例1的2)同样的方法，获得呈固体的2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.30g，5.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.07Hz)，4.44(2H，q，J＝7.07Hz)，7.15(2H，dd，J＝4.59，1.65Hz)，7.29-7.43(5H，m)，7.89(1H，s)，8.68(2H，dd，J＝4.59，1.65Hz).
MS(FAB)m/z：294(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.0g)，按照与参考例1的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.377g，41.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.32-7.41(7H，m)，8.26(1H，s)，8.65(2H，dd，J＝5.09，1.47Hz).
MS(FAB)m/z：266(M+H)+.
[参考例3]5-甲基-1，2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸
1)N-叔丁氧基羰基-L-苏氨酸甲酯
在N-叔丁氧基羰基-L-苏氨酸(50.0g)的丙酮(250ml)溶液中加入碳酸钾(34.7g)和硫酸二甲酯(29.3g)，加热回流1小时。空气冷却后过滤固体，减压下蒸去滤液溶剂，获得呈油状物的L-苏氨酸甲酯体(54.6g，100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.26(3H，d，J＝6.42Hz)，1.46(9H，s)，2.02(1H，d，J＝5.14Hz)，3.78(3H，s)，4.28(1H，m)，5.29(1H，m).MS(FAB)m/z：234(M+H)+.
2)2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰氧基丁酸甲酯
冰冷下，在上述L-苏氨酸甲酯体(54.5g)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入N，N-二异丙胺(54.4g)后，滴入甲磺酰氯(48.2g)的二氯甲烷(100ml)溶液，搅拌1小时后室温下搅拌1小时。然后，在反应液中加入水和二氯甲烷分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的3-甲磺酰氧基丁酸甲酯体(66.3g，91.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.50(3H，d，J＝6.42Hz)，2.98(3H，s)，3.80(3H，s)，4.49-4.52(1H，m)，5.22-5.29(1H，m).
MS(FAB)m/z：312(M+H)+.
3)2-叔丁氧基羰基氨基-2-丁烯酸甲酯
冰冷下，在上述3-甲磺酰氧基丁酸甲酯体(64.0g)的甲醇(1000ml)溶液中加入0.1N的氢氧化钾水溶液(2.261)搅拌1小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈固体的2-丁烯酸甲酯体(38.1g，85.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.81(3H，dd，J＝7.16，0.55Hz)，3.77(3H，s)，6.68(1H，q，J＝7.16Hz).
MS(FAB)m/z：216(M+H)+.
3)3-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丁烯酸甲酯
冰冷下，在上述2-丁烯酸甲酯体(38.0g)的氯仿(950ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(31.4g)，室温下搅拌1小时。冰冷下，在反应液中加入三乙胺(17.9g)，室温下搅拌2小时。然后，在反应液中加水和氯仿分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈固体的3-溴-2-丁烯酸甲酯体(51.9g，99.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.40和2.52(1/2×3H，each s)，3.82和3.83(1/2×3H，eachs).
MS(FAB)m/z：294(M+H)+.
4)3-溴-2-氧代丁酸甲酯
冰冷下，在上述3-溴-2-丁烯酸甲酯体(51.7g)的氯仿(200ml)溶液中加入95％三氟乙酸水溶液(200ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水和氯仿分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(32.9g，96.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.82(3H，d，J＝6.79Hz)，3.94(3H，s)，5.18(1H，q，J＝6.79Hz).
5)5-甲基-1，2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
采用N-苯基苯甲脒(1.00g)和上述3-溴-2-氧代丁酸甲酯(7.95g)，按照与参考例1的2)同样的方法，获得呈油状物的5-甲基-1，2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.535g，35.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.96(3H，s)，7.17-7.24(5H，m)，7.34-7.37(2H，m)，7.47-7.49(3H，m).
MS(FAB)m/z：293(M+H)+.
6)标题化合物
在上述5-甲基-1，2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.50g)的甲醇(10ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(8.56ml)，室温下搅拌7小时。减压下蒸去反应溶剂，在残渣中加入6N盐酸水溶液使其呈酸性，加入氯仿分液。然后，水层用四氢呋喃萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得非晶态的标题化合物(0.423g，88.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.44(3H，s)，7.33-7.56(10H，m).
MS(FAB)m/z：279(M+H)+.
[参考例4]2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
1)5-溴-2-甲氧基吡啶
2，5-二溴吡啶(50.0g)的甲醇(100ml)溶液中加入甲醇钠(55.2g)，加热回流17小时。空气冷却后过滤生成的盐，减压下蒸去滤液溶剂，在所得残渣中加入5％碳酸氢钠水溶液和乙醚分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的5-溴-2-甲氧基吡啶(31.2g，78.6％)。
1H-NM R(300MHz，CDCl3)δ：3.91(3H，s)，6.66(1H，d，J＝8.81Hz)，7.63(1H、dd，J＝8.81，2.39Hz)，8.20(1H，d，J＝2.39Hz).
2)6-甲氧基烟腈(nicotinonitrile)
在上述5-溴-2-甲氧基吡啶(31.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(600ml)溶液中加入氰化铜(24.6g)，于120℃搅拌19小时，于140℃再搅拌22小时。空气冷却后过滤反应液，在滤液中加水和二氯甲烷分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，在所得残渣中残存有N，N-二甲基甲酰胺，所以加水和乙酸乙酯再次分液。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的6-甲氧基烟腈(12.5g，56.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.00(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.81Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.81，2.39Hz)，8.49(1H，d，J＝2.39Hz).
3)6-甲氧基-N-苯基烟脒(nicotineamidine)
氮气氛下，用10分钟在双(三甲基甲硅烷基)胺基钠(10.4g)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴入苯胺(5.29g)的四氢呋喃(20ml)溶液，搅拌20分钟。然后，用10分钟在反应液中滴入上述6-甲氧基烟腈(8.00g)的四氢呋喃(20ml)溶液，室温下搅拌15小时。滤取析出的结晶，用己烷-乙醚洗涤结晶后干燥，获得6-甲氧基-N-苯基烟脒(6.79g)。然后，在滤液中加入己烷，滤取析出的结晶，用己烷-乙醚洗涤后干燥，获得6-甲氧基-N-苯基烟脒(4.95g)，与先前所得的组分合并，获得6-甲氧基-N-苯基烟脒11.7g(88.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.99(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.72Hz)，6.96-7.10(3H，m)，7.43-7.39(2H，m)，8.18(1H，dd，J＝8.72，2.39Hz)，8.61(1H，d，J＝2.39Hz).
MS(FAB)m/z：228(M+H)+.
4)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
在上述6-甲氧基-N-苯基烟脒(6.50g)的乙醇(100ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(12.4g)和碳酸钾(3.95g)，加热回流3小时。在反应液中加入溴丙酮酸乙酯(12.4g)和碳酸钾(3.95g)，加热回流4小时。空气冷却后过滤不溶物，减压下蒸去滤液溶剂，在所得残渣中加入乙酸(100ml)，加热回流1小时。空气冷却后减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.833g，9.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.16Hz)，3.90(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.16Hz)，6.67(1H，d，J＝8.75Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.45-7.47(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.75，2.39Hz)，7.83(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.39Hz).
MS(FAB)m/z：324(M+H)+.
5)标题化合物
在上述2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.80g)的乙醇(15ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(12.4ml)，室温下搅拌4小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯分液。用6N盐酸水溶液使水层呈酸性，加入氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压下蒸去溶剂，获得非晶态的标题化合物(0.345g，47.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.91(3H，s)，6.68(1H，d，J＝8.63Hz)，7.47-7.52(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.63，2.39Hz)，7.90(1H，s)，8.13(1H，d，J＝2.39Hz).
MS(FAB)m/z：296(M+H)+.
[参考例5]2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸的另一种合成方法
1)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
在上述参考例4的3)的6-甲氧基-N-苯基烟脒(9.0g)的四氢呋喃(180ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(12.9g)，室温下搅拌20分钟后加热回流2小时。空气冷却后减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(4.45g，34.8％)。
2)标题化合物
在上述2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(4.40g)的乙醇(80ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(68.0ml)，室温下搅拌3.5小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入6N盐酸水溶液使其呈酸性，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.82g，95.1％)。
[参考例6]2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure A20048001032600511
1)6-甲氧基-N-(4-甲基苯基)烟脒
采用对甲苯胺(6.09g)和参考例4的2)的6-甲氧基烟腈(8.00g)，按照与参考例4的3)同样的方法，获得呈固体的烟脒体(9.15g，63.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，3.99(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.63Hz)，6.86-6.91(2H，m)，7.15-7.20(2H，m)，8.17(1H，dd，J＝8.63，2.39Hz)，8.60(1H，d，J＝2.39Hz).
MS(FAB)m/z：242(M+H)+.
2)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
采用上述烟脒体(4.38g)和溴丙酮酸乙酯(15.7g)，按照与参考例4的4)同样的方法，获得呈油状物的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.43g，23.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.07Hz)，2.41(3H，s)，3.90(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.07Hz)，6.67(1H，d，J＝8.63Hz)，7.08-7.12(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.08Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.08，2.57Hz)，7.79(1H，s)，8.10(1H，d，J＝2.57Hz).
FAB-MS(FAB)m/z：338(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.40g)，按照与参考例4的5)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.815g，63.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.92(3H，s)，6.69(1H，d，J＝8.63Hz)，7.12-7.27(4H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.63，2.7Hz)，7.86(1H，s)，8.13(1H，d，J＝2.57Hz).
MS(FAB)m/z：310(M+H)+.
[参考例7]1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶)-1H-咪唑-4-羧酸
1)N-(4-氟苯基)-6-甲氧基烟脒
采用对氟苯胺(6.64g)和参考例4的2)的6-甲氧基烟腈(8.00g)，按照与参考例4的3)同样的方法，获得呈固体的N-(4-氟苯基)-6-甲氧基烟脒(10.7g，73.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.99(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.63Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.04-7.12(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝8.63，2.39Hz)，8.60(1H，d，J＝2.39Hz).
MS(FAB)m/z：246(M+H)+.
2)1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
(A法)采用上述N-(4-氟苯基)-6-甲氧基烟脒(6.50g)和溴丙酮酸乙酯(23.0g)，按照与参考例4的4)同样的方法，获得呈非晶态的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.58g，17.5％)。
(B法)在上述N-(4-氟苯基)-6-甲氧基烟脒(10.6g)的四氢呋喃(210ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(7.23ml)，加热回流2小时。空气冷却后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(6.90g，46.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.07Hz)，3.91(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.07Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.63，0.73Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.63，2.39Hz)，7.80(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝2.39，0.73Hz).
MS(FAB)m/z：342(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(6.85g)，按照与参考例4的5)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(5.71g，90.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.92(3H，s)，6.70(1H，d，J＝8.63Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.63，2.48Hz)，7.87(1H，s)，8.10(1H，d，J＝1.84Hz).
MS(FAB)m/z：314(M+H)+.
[参考例8]2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure A20048001032600541
1)4-甲基-N-(4-吡啶基)苯甲脒
采用4-氨基吡啶(17.1g)和对甲基苯腈(22.4g)，按照与参考例4的3)同样的方法，获得呈固体的4-甲基-N-(4-吡啶基)苯甲脒(27.4g，70.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.41(3H，s)，4.98(2H，br s)，6.90(2H，d，J＝3.85Hz)，7.26(2H，d，J＝6.97Hz)，7.76(2H，d，J＝6.97Hz)，8.47(2H，s).
MS(FAB)m/z：212(M+H)+.
2)2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
采用上述4-甲基-N-(4-吡啶基)苯甲脒(20.0g)和溴丙酮酸乙酯(41.0g)，按照与参考例4的4)同样的方法，获得非晶态的2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.717g，2.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.07Hz)，2.35(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.07Hz)，7.10-7.16(4H，m)，7.27-7.30(2H，m)，7.87(1H，s)，8.67(2H，dd，J＝4.59，1.65Hz).
MS(FAB)m/z：308(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.600g)，按照与参考例4的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.350g，64.3％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：2.40(3H，s)，7.31(2H，d，J＝8.08Hz)，7.39(2H，d，J＝8.26Hz)，7.75(2H，dd，J＝5.05，1.56Hz)，8.51(1H，s)，8.83(2H，d，J＝6.79Hz).
MS(FAB)m/z：280(M+H)+.
[参考例9]1，3，3-三甲基哌嗪盐酸盐
Figure A20048001032600551
1)[N-[N’-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙酰基]-N-甲基氨基]乙酸乙酯
室温下，在N-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙酸(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入肌氨酸乙酯盐酸盐(7.77g)、1-羟基苯并三唑(6.83g)、三乙胺(7.08ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(9.70g)，搅拌20小时。然后，在反应液中加入1N盐酸水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的[N-(N’-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙酰基)-N-甲基氨基]乙酸乙酯(13.1g，92.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.16Hz)，1.65(6H，s)，3.16(3H，brs)，4.08(1H，brs)，4.18(2H，q，J＝7.16Hz)，5.09(2H，s)，5.55(1H，brs)，7.30-7.38(5H，m).
MS(FAB)m/z：337(M+H)+.
2)1，3，3-三甲基哌嗪-2，5-二酮
在上述[N-(N’-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙酰基)-N-甲基氨基]乙酸乙酯(12.0g)的乙醇(120ml)溶液中加入5％钯-碳(湿，6.0g)，在氢气氛下搅拌6小时。从反应液中滤去催化剂后，减压下蒸去滤液溶剂，获得非晶态的1，3，3-三甲基哌嗪-2，5-二酮(5.16g，92.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.50(6H，s)，2.99(3H，s)，4.00(2H，s)，6.95(1H，br s).
MS(FAB)m/z：157(M+H)+.
3)标题化合物
氮气氛中冰冷下，用10分钟在1M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(7.25ml)中滴入上述1，3，3-三甲基哌嗪-2，5-二酮(0.40g)的四氢呋喃(5ml)溶液，加热回流12小时。冰冷下，在反应液中加入甲醇(1ml)和4N盐酸-二噁烷溶液(2ml)，加热回流1小时。空气冷却后滤取析出的结晶，获得标题化合物(0.529g，100％)。
[参考NMR数据：1，3，3-三甲基哌嗪
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.53(6H，s)，2.30(3H，s)，2.42(2H，s)，2.66(2H，t，J＝5.14Hz)，3.20(2H，t，J＝5.14Hz).]
MS(FAB)m/z：129(M+H)+.
[参考例10]2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
1)6-甲基烟酰胺
采用6-甲基烟酸(5.0g)和28％氨水(7.4ml)，按照与参考例9的1)同样的方法，获得呈固体的6-甲基烟酰胺(1.98g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.58(3H，s)，3.32(2H，br s)，7.39(1H，d，J＝8.26Hz)，8.16(1H，d，J＝8.26Hz)，8.88(3H，s).
MS(FAB)m/z：137(M+H)+.
2)6-甲基烟腈
在上述6-甲基烟酰胺(1.6g)的苯(50ml)溶液中加入氯氧化磷(10.9ml)，加热回流2小时。空气冷却后减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及氯仿分液。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈固体的6-甲基烟腈(1.15g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.65(3H，s)，7.30(1H，d，J＝8.07Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.07，2.20Hz)，8.78(1H，d，J＝2.02Hz).
3)6-甲基-N-苯基烟脒
在35％双(三甲基甲硅烷基)胺基钠的四氢呋喃和枯烯(3∶1)混合溶液(26.6ml)中加入四氢呋喃(50ml)，室温下滴入苯胺(5.0g)的四氢呋喃(10ml)溶液，搅拌30分钟。在反应液中滴入6-甲基烟腈(6.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液，搅拌17小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加水搅拌5分钟。滤取析出的结晶后干燥，获得6-甲基-N-苯基烟脒(2.85g，28％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：2.62(3H，s)，6.98(2H，d，J＝7.34Hz)，7.05-7.11(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.37(2H，t，J＝7.71Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.07，2.20Hz)，8.94(1H，s).
MS(FAB)m/z：212(M+H)+.
4)2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
采用上述6-甲基-N-苯基烟脒(3.0g)和溴丙酮酸乙酯(9.23g)，按照与参考例1的2)同样的方法，获得非晶态的2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(389mg，9.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.16Hz)，2.53(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.16Hz)，7.09(1H，d，J＝8.07Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.44-7.47(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.07，2.20Hz)，7.85(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2.20Hz).
MS(FAB)m/z：308(M+H)+.
5)标题化合物
采用上述2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.30g)，按照与参考例1的3)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.150g，54.8％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：2.58(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.26Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.45-7.48(3H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.92(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.84Hz).
MS(FAB)m/z：280(M+H)+.
[参考例11]1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure A20048001032600581
1)6-甲基-N-对甲苯基烟脒
使用对甲苯胺(6.9g)和参考例10的2)的6-甲基烟腈(8.0g)，按照与参考例10的3)同样的方法，获得呈固体的6-甲基-N-对甲苯基烟脒(13.5g，88.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.62(3H，s)，6.88(2H，d，J＝7.89Hz)，7.16-7.26(4H，m)，8.14(1H，d，J＝6.42Hz)，8.92(1H，s).
MS(FAB)m/z：226(M+H)+.
2)1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
使用上述6-甲基-N-对甲苯基烟脒(1.50g)和溴丙酮酸乙酯，按照与参考例1的2)同样的方法，获得非晶态的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.21g，56.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.16Hz)，2.41(3H，s)，2.53(1H，s)，4.44(2H，q，J＝7.16Hz)，7.08-7.12(3H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.07，2.20Hz)，7.81(1H，s)，8.40(1H，d，J＝2.20Hz).
MS(FAB)m/z：322(M+H)+.
3)标题化合物
使用上述1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(3.5g)，按照与参考例1的3)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(1.7g，58.7％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：2.41(3H，s)，2.56(3H，s)，7.10-7.14(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.07，2.20Hz)，7.88(1H，s)，8.51(1H，d，J＝8.07，2.20Hz).
MS(FAB)m/z：294(M+H)+.
[参考例12]1，2-二甲基哌嗪三氟乙酸盐
1)3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在2-甲基哌嗪(10.0g)的甲醇(200ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.7g)，搅拌24小时。减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(19.3g，96.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.04(3H，d，J＝6.24Hz)，1.46(9H，s)，2.39(1H，br s)，2.70-2.77(3H，m)，2.94(1H，br s)，3.93(2H，br s).
MS(FAB)m/z：201(M+H)+.
2)3，4-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入36％福尔马林溶液(833μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g)，搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液分液。有机层用食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的3，4-二甲基哌嗪体(1.95g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.24Hz)，1.49(9H，s)，1.96-2.05(2H，m)，2.11-2.24(1H，m)，2.28(3H，s)，2.72(1H，d，J＝11.75Hz)，3.00(1H，t，J＝11.20Hz)，3.81(2H，br s).
MS(FAB)m/z：215(M+H)+.
3)标题化合物
室温下，对上述3，4-二甲基哌嗪体(1.7g)的三氟乙酸(10ml)溶液搅拌3小时。减压下蒸去反应溶剂，获得非晶态的标题化合物(3.5g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.36(3H，d，J＝6.24Hz)，2.90(3H，s)，3.13-3.74(7H，m).
MS(FAB)m/z：115(M+H)+.
[参考例13]1-甲基六氢嘧啶
Figure A20048001032600601
0℃冷却下，在36％福尔马林溶液(14.2ml)的甲苯(20ml)溶液中滴入N-甲基-1，3-二氨基丙烷(15.0g)的甲苯(20ml)溶液，用迪安-斯达克装置(Dean andStark)加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，通过蒸馏(沸点98℃/2mmHg)对所得残渣进行精制，获得呈油状物的标题化合物(1.9g，11.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(2H，t，J＝5.69Hz)，2.20(3H，s)，2.43(3H，br s)，2.57(2H，brs)，3.14(2H，br s).
MS(FAB)m/z：101(M+H)+.
[参考例14]1-甲基六氢哒嗪
Figure A20048001032600602
1)肼-1，2-二羧酸苯甲酯乙基酯
0℃冷却下，在肼甲酸乙酯(50.0g)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入三乙胺(100ml)和氯甲酸苯甲酯(103ml)，室温下搅拌18小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液。有机层用食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的肼-1，2-二羧酸苯甲酯乙基酯(31.7g，27.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.16Hz)，4.12(2H，q，J＝7.16Hz)，5.16(2H，s)，7.28-7.36(5H，m).
2)偶氮-1，2-二羧酸苯甲酯乙基酯
室温下，在上述肼-1，2-二羧酸苯甲酯乙基酯(31.0g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中加入次氯酸叔丁酯(19.1ml)，搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸钠水溶液和水分液。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的偶氮体(28.7g，93.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.16Hz)，4.46(2H，q，J＝7.16Hz)，5.41(2H，s)，7.30-7.53(5H，m).
3)3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸1-苯甲酯2-乙酯
-10℃冷却下，在上述偶氮体(28.0g)的苯(100ml)溶液中通入1，3-丁二烯(64.0g)后，室温下搅拌18小时。减压下蒸去反应溶剂，获得呈油状物的含杂质的3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸1-苯甲酯2-乙酯(32g)。
MS(FAB)m/z：291(M+H)+.
4)四氢哒嗪-1-羧酸乙酯
在上述油状物(32g)的乙醇(100ml)溶液中加入10％钯-碳(3.2g)。然后在氢气氛下，于40℃搅拌24小时。空气冷却后过滤反应液，减压下蒸去滤液溶剂，通过蒸馏(沸点81℃/1mmHg)对所得残渣进行精制，获得呈油状物的四氢哒嗪-1-羧酸乙酯(5.96g，2个步骤31.1％)。
1H-NM R(300MHz，CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.16Hz)，1.65(4H，brs)，2.92(2H，t，J＝5.69Hz)，3.57(2H，t，J＝5.69Hz)，4.19(2H，q，J＝7.16Hz).
5)标题化合物
室温下，用1小时在氢化铝锂(2.64g)的乙醚(50ml)悬浮液中滴入上述四氢哒嗪-1-羧酸乙酯(5.5g)的乙醚(20ml)溶液后，加热回流4小时。-10℃冷却下，在反应液中慢慢滴入40％氢氧化钾水溶液(100ml)后，加入乙醚分液。有机层用食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的标题化合物(1.75g，50.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(2H，br s)，1.73-1.81(2H，m)，2.38(3H，s)，2.48(2H，br s)，3.02(2H，t，J＝5.51Hz).
[参考例15]4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯
1)6-甲氧基-3-吡啶甲醛
冰冷下，在氢化铝锂(1.4g)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中加入6-甲氧基烟酸甲酯(3.1g)的四氢呋喃(20ml)溶液，搅拌1个半小时。在反应液中依次加入水、15％氢氧化钠水溶液和水，室温下搅拌1小时后过滤。在滤液中加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得5-羟基甲基-2-甲氧基吡啶，将其溶于二氯甲烷(100ml)，氮气氛下于室温加入二氧化锰(8g)，搅拌88小时。用硅藻土过滤反应液，减压下蒸去滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的醛体(2.4g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.04(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.64(1H，d，J＝3.0Hz)，9.96(1H，s).
2)N-[C-(6-甲氧基-3-吡啶基)-C-(对甲苯磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
室温下，在氨基甲酸叔丁酯(0.23g)的四氢呋喃(0.8ml)和水(0.2ml)悬浮液中加入对甲苯亚磺酸钠(0.36g)、上述6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.3g)和甲酸(0.48ml)，搅拌18个半小时。从反应液滤取析出物，水洗后干燥，获得呈固体的氨基甲酸叔丁酯体(0.52g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26(9H，s)，2.43(3H，s)，3.95(3H，s)，5.63(1H，br s)，5.84(1H，d，J＝9.8Hz)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(FAB)m/z：393(M+H)+.
3)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，在上述N-[C-(6-甲氧基-3-吡啶基)-C-(对甲苯磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g)和3-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(81mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入3-吡啶甲醛(0.31ml)。在反应液中加入三乙胺(6.3ml)，于35℃搅拌23小时。空气冷却后加水分液。然后，用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并后的有机层后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，3.89(3H，s)，5.94(1H，br s)，6.19(1H，d，J＝7.1Hz)，6.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18-8.21(2H，m)，8.73(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，9.14(1H，d，J＝2.2Hz).
4)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]草氨酸乙酯
冰冷下，在上述N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，室温下搅拌15小时。在反应液中加入冰水后用碳酸氢钠中和，再加入氯仿分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于二氯甲烷(30ml)，冰冷下依次加入三乙胺(0.61ml)和乙基草酰氯(0.36ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液分液。再用氯仿对水层进行萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的草氨酸乙酯体(0.45g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.89(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.43(1H，d，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.22-8.25(2H，m)，8.41(1H，br s)，8.76(1H，d，J＝4.4Hz)，9.16(1H，d，J＝2.4Hz).
5)标题化合物
氮气氛下于室温，在三苯膦(0.92g)的二氯甲烷(20ml)溶液中依次加入六氯乙烷(0.69g)、三乙胺(0.98ml)及上述草氨酸乙酯体(0.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液，搅拌20小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液分液。有机层用1N盐酸水溶液萃取，用1N氢氧化钠水溶液对合并的水层进行中和，再加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水对合并的有机层进行洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的标题化合物(0.25g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.97(3H，s)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.8Hz)，8.91(1H，d，J＝2.2Hz).
[参考例16]5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯
1)4-氟-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺
冰冷下，在3-(氨基甲基)吡啶(5.4g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(10.5ml)和4-氟苯甲酰氯(8.7g)的二氯甲烷(20ml)溶液，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液分液。水层用氯仿萃取，合并后的有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的苯甲酰胺体(11.3g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.66(2H，d，J＝5.6Hz)，6.60(1H，br s)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.30(1H，m)，7.71(1H，d，J＝7.2Hz)，7.79-7.83(2H，m)，8.55(1H，d，J＝4.6Hz)，8.60(1H，s).
2)N-(4-氟苯甲酰基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，在上述苯甲酰胺体(11.3g)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g)的乙腈(50ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(16.1g)的乙腈(20ml)溶液，搅拌19小时。减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的氨基甲酸叔丁酯体(14.9g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(9H，s)，4.97(2H，s)，7.07(2H，t，J＝8.5Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，d，J＝4.6Hz)，8.70(1H，s).
3)N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
氮气氛中于-78℃冷却下，在二异丙胺(2.1ml)的N，N’-二甲基亚丙基脲(0.9ml)和四氢呋喃(10ml)混合溶液中加入1.56M正丁基锂的己烷溶液(9.6ml)，搅拌1小时。在反应液中加入上述氨基甲酸叔丁酯体(1.65g)的四氢呋喃(20ml)溶液，搅拌1小时。然后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(9H，s)，6.10(H，br s)，6.26(1H，d，J＝7.1Hz)，7.09(2H，t，J＝7.8Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95-7.99(2H，m)，8.52(1H，d，J＝1.5Hz)，8.65(1H，s).
4)2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)乙酮盐酸盐
将上述N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)溶于饱和盐酸乙醇溶液(10ml)，室温下搅拌14小时。减压下蒸去反应溶剂，获得呈固体的乙酮盐酸盐体(0.9g，定量)，不对其进行精制用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.45(1H，br s)，7.35(2H，t，J＝8.8Hz)，7.51(1H，m)，7.92(1H，brs)，8.10-8.14(2H，m)，8.60(1H，d，J＝4.9Hz)，8.82(1H，s)，8.99(3H，br s).
5)N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]草氨酸乙酯
室温下，在上述乙酮盐酸盐体(1.0g)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中于冰冷下加入三乙胺(1.4ml)和乙基草酰氯(0.44ml)，搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液分液。水层用氯仿萃取，用饱和食盐水对合并的有机层进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的草氨酸乙酯体(1.1g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，6.49(1H，d，J＝7.4Hz)，7.12(2H，t，J＝8.3Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，7.98-8.02(2H，m)，8.54-8.56(2H，m)，8.71(1H，d，J＝1.5Hz).
6)标题化合物
在上述草氨酸乙酯体(1.0g)中加入氯氧化磷(0.85ml)，于105℃搅拌1小时。空气冷却后，将其注入冰水中，用碳酸氢钠中和，再加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的标题化合物(0.22g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13(2H，t，J＝8.3Hz)，7.35-7.38(1H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，8.63(1H，d，J＝4.9Hz)，8.88(1H，s).
[参考例17]4，5-二苯基噁唑-2-羧酸乙酯
Figure A20048001032600661
于0℃，在苯偶姻(5.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(4.93ml)和乙基草酰氯(2.90ml)，室温下搅拌4小时。过滤生成的不溶物，蒸去滤液溶剂，将所得残渣溶于乙酸(100ml)，室温下加入乙酸铵(9.08g)，加热回流14小时。空气冷却后，减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(1.365g，20％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.52(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35-7.41(6H，m)，7.65-7.70(4H，m).
MS(EI)m/z：293(M+).
[参考例18]2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸
1)6-甲氧基-N-(2-吡啶基)烟脒
采用2-氨基吡啶(5.47g)和6-甲氧基烟腈(8.20g)，按照与参考例10的3)同样的方法，获得呈固体的烟脒体(9.13g，69.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.99(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，t，J＝6.2Hz)，7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，7.65(1H，d t，J＝7.7，2.1Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.30(1H，dd，J＝6.2，3.9Hz)，8.68(1H，d，J＝2.1Hz).
MS(FAB)m/z：229(M+H)+.
2)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
加热回流下，在上述烟脒体(1.14g)和溴丙酮酸乙酯(1.3g)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入三乙胺(0.84ml)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中追加溴丙酮酸乙酯(1.3g)，加热回流7小时。再次空气冷却后，追加溴丙酮酸乙酯(1.3g)和四氢呋喃(25ml)，加热回流16小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1H-咪唑-4-羧酸乙酯体(302mg，18.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝6.9Hz)，3.92(3H，s)，4.43(2H，q，J＝6.9Hz)，6.71(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，m)，7.76(2H，m)，8.12(1H，s)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.59(1H，m).
MS(FAB)m/z：325(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述1H-咪唑-4-羧酸乙酯体(600mg)，按照与参考例1的3)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(555mg，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.94(1H，s)，6.73(1H，d，J＝9.3Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.80(1H，dt，J＝7.8，2.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝9.3Hz，1.5Hz)，8.60(1H，m).
MS(FAB)m/z：297(M+H)+.
[参考例19]1，4-氧氮杂环庚烷
Figure A20048001032600681
1)1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮
冰冷下，用40分钟在四氢-4H-吡喃-4-酮(9.80g)的浓盐酸(50ml)溶液中加入叠氮化钠(17.8g)，搅拌30分钟后室温下搅拌16小时。冰冷下，在反应液中加入碳酸钠，使pH为8～9，加入氯仿分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈固体的1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(5.34g，47.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.70-2.74(2H，m)，3.32-3.37(2H，m)，3.75-3.83(4H，m)，6.31(1H，br s).
MS(FAB)m/z：116(M+H)+.
2)标题化合物
氮气流中冰冷下，用20分钟在1.0M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(18.2ml)中滴入上述1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(1.6g)的四氢呋喃(64ml)溶液后，室温下搅拌30分钟，再加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(13ml)和甲醇(6ml)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入1N盐酸水溶液(60ml)、水及乙酸乙酯分液。用4N氢氧化钠水溶液使水层呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。然后，用氯仿对水层进行萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的标题化合物(1.19g，88.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.83-1.91(2H，m)，2.93-2.99(4H，m)，3.70-3.83(4H，m).
[参考例20]3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20048001032600691
于0℃，在2-(叔丁基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(7.87g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入2-甲基哌嗪(3.19g)，搅拌2小时。减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-7N氨/甲醇溶液)精制，获得呈油状物的标题化合物(5.70g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.4Hz)，1.46(9H，s)，2.40(1H，br)，2.65-2.84(3H，m)，2.90-3.00(1H，br)，3.94(2H，br).
MS(ESI)m/z：201(M+H)+.
[参考例21]3，4-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20048001032600692
室温下，在参考例20的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.70g)的甲醇(100ml)溶液中加入10％钯-碳(0.59g)、35％福尔马林溶液(9.7ml)及1M盐酸-乙醇溶液(31.3ml)，氢气氛下搅拌15小时。反应液用氮气置换后过滤不溶物，减压下蒸去滤液溶剂，在所得残渣中加入氯仿-甲醇(9％)，再加入氢氧化钠水溶液使其呈碱性后分液。然后，用氯仿-甲醇(9％)溶液对水层进行萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的标题化合物(3.10g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.46(9H，s)，1.95-2.20(2H，m)，2.28(3H，s)，2.50-2.78(2H，br)，2.90-3.05(1H，br)，3.88(1H，br).
MS(ESI)m/z：215(M+H)+.
[参考例22]1，2-二甲基哌嗪三氟乙酸盐
室温下，在上述参考例21的3，4-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.10g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(15ml)，搅拌1小时。减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用氯仿-乙醚结晶化后滤取，获得标题化合物(2.756g，56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，2.30-3.70(10H，br).
MS(ESI)m/z：115(M+H)+.
[参考例23]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600701
1)2-苯甲酰基氨基丙二酸二乙酯
使苯甲酸(5.0g)的氯化亚硫酰(10ml)溶液加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，将所得残渣溶于二氯甲烷(50ml)，加入氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(7.53g)，加热回流17小时。空气冷却后滤取析出的固体，在滤液中加入水和氯仿分液。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得非晶态的2-苯甲酰体(8.26g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，4.25-4.38(4H，m)，5.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.12(1H，d，J＝6.1Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.83-7.86(2H，m).
LC-MSm/z：280(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
0℃冷却下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(1.5g)的乙酸(8ml)和浓盐酸(2ml)溶液中滴入亚硝酸钠(828mg)的水(5ml)溶液，搅拌15分钟。于-15℃冷却下，慢慢加入上述2-苯甲酰体(3.0g)的丙酮(20ml)溶液和碳酸钾(15.2g)的水(20ml)溶液，于0℃搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于无水甲醇(50ml)，室温下加入28％甲醇钠-甲醇溶液(414mg)，搅拌1.5小时。减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用NH-硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯体(1.56g，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.01(3H，s)，4.06(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.47(3H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：310(M+).
3)标题化合物
室温下，在上述1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯体(1.56g)的甲醇(20ml)和四氢呋喃(10ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，搅拌6小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液将pH调整为8，加入冰水和乙酸乙酯分液。用1N盐酸水溶液使水层呈酸性，加入氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得非晶态的标题化合物(998mg，66％).
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.90(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.48(5H，m)，7.85(1H，br d，J＝7.8Hz)，8.28(1H，s).
LC-MSm/z：297(M+H)+.
[参考例24]5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600721
1)2-(4-氟苯甲酰基)氨基丙二酸二乙酯
采用4-氟苯甲酸(5.5g)，按照与参考例23的1)同样的方法，获得非晶态的4-氟苯甲酰体(7.87g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，4.26-4.38(4H，m)，5.33(1H，d，J＝7.0Hz)，7.06(1H，d，J＝6.3Hz)，7.11-7.17(2H，m)，7.84-7.89(2H，m).
LC-MSm/z：298(M+H)+.
2)5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(1.39g)和上述4-氟苯甲酰体(3.0g)，按照与参考例23的2)同样的方法，获得非晶态的三唑-3-羧酸甲酯体(1.73g，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(3H，s)，4.06(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，t，J＝8.6Hz)，7.54-7.57(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz).
LC-MSm/z：329(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述三唑-3-羧酸甲酯体(1.73g)，按照与参考例23的3)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(1.27g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.99(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.55-7.58(2H，m)，7.63(1H，br d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s).
LC-MSm/z：315(M+H)+.
[参考例25]5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600731
1)6-甲氧基烟酸
室温下，在6-甲氧基烟酸甲酯(6.7g)的甲醇(60ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(45ml)，搅拌7.5小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液将pH调整为4，过滤析出固体后干燥，获得6-甲氧基烟酸(5.19g，85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.92(3H，s)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.6，2.2，Hz)，8.73(1H，d，J＝2.2Hz)，13.04(1H，br s).
LC-MSm/z：154(M+H)+.
2)2-(6-甲氧基-3-烟酰基)氨基丙二酸二乙酯
0℃冷却下，在上述6-甲氧基烟酸(1.98g)、三乙胺(1.98ml)、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(3.0g)及1-羟基苯并三唑(174mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.72g)，室温下搅拌4小时。在反应液中加水和乙酸乙酯分液。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制。用乙醚-己烷固化后滤取干燥，获得氨基丙二酸二乙酯体(3.39g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29-1.34(6H，m)，4.00(3H，s)，4.27-4.38(4H，m)，5.32(1H，d，J＝6.8Hz)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，d，J＝6.5Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.69(1H，d，J＝2.5Hz).
MS(ESI)m/z：311(M+H)+.
3)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
采用苯胺(484μl)和上述氨基丙二酸二乙酯体(1.5g)，按照与参考例23的2)同样的方法，获得非晶态的三唑-3-羧酸甲酯体(1.12g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.94(3H，s)，4.06(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.42(2H，m)，7.46-7.50(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.29(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：311(M+H)+.
4)标题化合物
采用上述三唑-3-羧酸甲酯体(1.1g)，按照实施例23的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(903mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.95(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.44(2H，m)，7.49-7.51(3H，m)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，s).
LC-MSm/z：297(M+H)+.
[参考例26]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600741
1)2-(4-甲基苯甲酰基)氨基丙二酸二乙酯
采用4-甲基苯甲酸(3.0g)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(5.12g)，按照与参考例25的2)同样的方法，获得呈固体的2-(4-甲基苯甲酰基)氨基丙二酸二乙酯(2.45g，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，4.25-4.37(4H，m)，5.34(1H，d，J＝5.2Hz)，7.08(1H，d，J＝6.6Hz)，7.26(2H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz).LC-MSm/z：294(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(700mg)和上述2-(4-甲基苯基)氨基丙二酸二乙酯(1.5g)，按照与参考例23的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(349mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，3.98(3H，s)，4.05(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝7.8，0.7Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.5，0.5Hz)，7.43(2H，dd，J＝6.6，1.7Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).
MS(ESI)m/z：325(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(340mg)，按照与参考例23的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(257mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，3.95(3H，s)，6.75(1H，br d，J＝8.1Hz)，6.72-6.95(2H，br m)，7.25-7.35(2H，br m)，7.61(1H，br d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s).
MS(ESI)m/z：310(M+).
[参考例27]5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
1)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
采用对甲苯胺(456mg)和参考例25的2)的2-(6-甲氧基-3-烟酰基)氨基丙二酸二乙酯(1.2g)，按照与参考例25的3)同样的方法，获得呈固体的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(550mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.29(4H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz).
LC-MSm/z：324(M+H)+.
2)标题化合物
采用上述5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(550mg)，按照与参考例23的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(489mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.43(3H，s)，3.95(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.26-7.32(4H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.5，0.8Hz).
LC-MSm/z：311(M+H)+.
[参考例28]1-(4-甲基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
Figure A20048001032600761
1)2-(6-甲基-3-烟酰基)氨基丙二酸二乙酯
采用6-甲基烟酸(2.0g)和氨基丙二酸二乙酯(3.49g)，按照与参考例25的2)同样的方法，获得呈固体的2-(6-甲基-3-烟酰基)氨基丙二酸二乙酯(2.5g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(6H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.25-4.38(4H，m)，5.33(1H，d，J＝6.6Hz)，7.11(1H，d，J＝5.9Hz)，7.25(1H，d，J＝6.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，8.96(1H，d，J＝2.4Hz).
LC-MSm/z：295(M+H)+.
2)标题化合物
采用对甲苯胺(521mg)和上述2-(6-甲基-3-烟酰基)氨基丙二酸二乙酯(1.3g)，按照与参考例23的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(777mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，2.58(3H，s)，4.05(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26(4H，m)，7.84(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(ESI)m/z：308(M+).
[参考例29]1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600771
1)1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
采用对甲氧基苯胺(461mg)和参考例28的1)的2-(6-甲基-3-烟酰基)氨基丙二酸二乙酯(1.0g)，按照与参考例23的3)同样的方法，获得呈固体的1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(416mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58(3H，s)，3.86(3H，s)，4.06(3H，s)，6.94-6.98(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.32(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.58(1H，d，J＝1.7Hz).
MS(ESI)m/z：325(M+H)+.
2)标题化合物
采用上述1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(200mg)，按照与参考例23的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(82mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.46(3H，s)，3.81(3H，s)，7.03-7.07(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.40(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz).
[参考例30]氮杂环丁烷-2-羧酸二甲基酰胺盐酸盐
Figure A20048001032600781
1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-2-羧酸
室温下，在1-二苯甲基氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯(6.0g)的乙醇(60ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，搅拌4小时。减压下蒸去反应溶剂后，用1N盐酸水溶液将pH调整为7。滤取析出的固体后干燥，获得羧酸体(4.8g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.26(1H，m)，2.51(1H，m)，3.15(1H，q，J＝8.8Hz)，3.64(1H，m)，3.97(1H，t，J＝8.8Hz)，4.69(1H，s)，7.21-7.30(6H，m)，7.35-7.43(4H，m).
MS(ESI)m/z：268(M+H)+.
2)1-二苯甲基氮杂环丁烷-2-羧酸二甲基酰胺
于0℃，在上述羧酸体(2.5g)、2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(7.0ml)、1-羟基苯并三唑(126mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.15g)，室温下搅拌19小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈固体的2-羧酸二甲基酰胺体(2.4g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.11(1H，m)，2.42(1H，m)，2.42(3H，s)，2.66(3H，s)，2.95(1H，q，J＝8.3Hz)，3.43(1H，m)，4.13(1H，t，J＝7.6Hz)，4.56(1H，s)，7.12-7.28(6H，m)，7.44-7.48(4H，m).
MS(ESI)m/z：295(M+H)+.
3)标题化合物
在上述2-羧酸二甲基酰胺体(800mg)的乙醇(10ml)溶液中加入20％氢氧化钯(50％湿，300mg)，氢气氛下于室温搅拌18.5小时。过滤反应液后，在滤液中加入1N盐酸-乙醇溶液(3.6ml)，搅拌30分钟。减压下蒸去反应溶剂，获得呈固体的标题化合物(416mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.42(1H，quin.，J＝10.0Hz)，2.73(1H，m)，2.82(3H，d，J＝1.8Hz)，2.89(3H，d，J＝1.8Hz)，3.69(1H，m)，3.91(1H，q，J＝8.3Hz)，5.26(1H，t，J＝8.3Hz)，9.33(1H，brs).
MS(ESI)m/z：129(M+H)+.
[参考例31]2-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷盐酸盐
1)1-二苯甲基-2-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷
于0℃，在氢化铝锂(116mg)的乙醚(10ml)悬浮液中滴入参考例30的2)的1-二苯甲基氮杂环丁烷-2-羧酸二甲基酰胺(1.2g)的乙醚(10ml)和四氢呋喃(20ml)混合溶液，室温下搅拌2小时。然后，加入氢化铝锂(77mg)，室温下搅拌2小时。在反应液中滴入水和5N氢氧化钠水溶液，搅拌20分钟。过滤反应液，在滤液中加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，用NH-硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷体(878mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz)，1.94(1H，m)，1.96(6H，s)，2.10-2.20(1H，m)，2.75(1H，q，J＝8.9Hz)，3.31-3.39(1H，m)，4.36(1H，s)，7.16-7.31(6H，m)，7.35(2H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，7.42(2H，dd，J＝8.3，1.2Hz).
2)标题化合物
采用上述2-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷体(870mg)，按照与参考例30的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(490mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.33(1H，quin.，J＝8.5Hz)，2.46(1H，m)，2.77(3H，s)，2.78(3H，s)，3.42(1H，d，J＝14.1Hz)，3.71(1H，m)，3.87-3.93(2H，m)，4.86(1H，m)，9.54(1H，br s).
MS(ESI)m/z：115(M+H)+.
[参考例32]1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐
Figure A20048001032600801
1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在哌嗪-2-酮(2.5g)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)混合溶剂中加入三乙胺(3.83ml)和二碳酸二叔丁氧基酯(6.32ml)，搅拌4小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，合并洗涤后的水层，再次用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并后的有机层。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用乙酸乙酯-己烷固化，获得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.37-3.40(2H，m)，3.62-3.65(2H，m)，4.01(2H，s)，6.32(1H，br s).
2)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于0℃，在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入60％氢化钠(960mg)，在反应液中加入甲基碘(2.33ml)，室温下搅拌15小时。然后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，合并洗涤后的水层，再次用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并后的有机层。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.32g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，s)，3.01(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.6Hz)，3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，4.07(2H，s).
3)标题化合物
在上述4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.06g)中加入4N盐酸-二噁烷溶液(20ml)，室温下搅拌1小时。减压蒸去反应溶剂，在残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸去溶剂，干燥所得残渣，获得呈油状物的标题化合物(1.44g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.86(3H，s)，3.34(2H，br m)，3.50(2H，m)，3.64(2H，s).
MS(ESI)m/z：115(M+H)+.
[参考例33]1-环丙基哌嗪盐酸盐
Figure A20048001032600811
1)1-环丙基哌嗪-4-羧酸叔丁酯
室温下，在哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.87g)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(8.05ml)及乙酸(5.72ml)的甲醇(60ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(1.89g)，搅拌5天。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入乙醚，过滤不溶物。在滤液中加入1N氢氧化钠水溶液分液。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-环丙基哌嗪-4-羧酸叔丁酯(1.62g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.41-0.48(4H，m)，1.46(9H，s)，2.54-2.56(4H，m)，3.37-3.44(4H，m).
MS(ESI)m/z：268(M+MeCN)+.
2)标题化合物
采用上述1-环丙基哌嗪-4-羧酸叔丁酯(1.61g，7.11mmol)，按照与参考例32的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.30g，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.79-0.81(2H，m)，1.14(2H，br s)，3.52(8H，br s)，9.94(2H，br).
[参考例34]氮杂环丁烷-3-基二甲胺盐酸盐
Figure A20048001032600821
1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮
冰冷下，在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(4.79g)的三乙胺(27.9ml)溶液中滴入吡啶磺酸(19.7g)的二甲亚砜(84ml)溶液后，于50℃搅拌40分钟。在反应液中加入冰水和乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.85g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.00(4H，s)，4.59(1H，s)，7.19-7.49(10H，m).
2)(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺
在上述1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(1.50g)和40％二甲胺水溶液(4ml)的甲醇(30ml)溶液中加入5％钯-碳(1.5g)，氢气氛下搅拌-晚。从反应液中滤出催化剂后，减压下蒸去滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺(1.55g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08(6H，s)，2.80-2.87(3H，m)，3.36-3.42(2H，m)，4.37(1H，s)，7.15-7.41(10H，m).
MS(ESI)m/z：267(M+H)+.
3)标题化合物
在上述(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺(533mg)的乙醇(15ml)溶液中加入20％氢氧化钯-碳(533mg)，氢气氛下搅拌18小时。从反应液中过滤催化剂，在滤液溶剂中加入1N盐酸-乙醇溶液(4ml)，减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(300mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.70(6H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.38-4.43(2H，m).
LC-MSm/z：101(M+H)+.
[参考例35](2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺盐酸盐
Figure A20048001032600831
1)3-溴-3-甲基丁烷-2-酮
对氯化钾(2.1g)和3-甲基丁烷-2-酮(30ml)的水(20ml)溶液照射250W的白炽灯的同时，于60℃滴入3滴溴。确认颜色消失后，在照射100W的白炽灯的同时于内温40～45℃用1小时的时间再滴入溴(7.6ml)。然后，于40℃搅拌2小时。空气冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，对所得残渣进行蒸馏(沸点：120～130℃)，获得呈油状物的3-溴-3-甲基丁烷-2-酮(5.88g，13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86(6H，s)，2.44(3H，s).
2)3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁烷-2-酮
在上述3-溴-3-甲基丁烷-2-酮(5.88g)的甲醇(30ml)溶液中加入二苯甲胺(5.0ml)、三乙胺(7.5ml)，于70℃加热搅拌24小时。空气冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，在所得固体中加入乙醚，滤去不溶物。减压下蒸去母液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁烷-2-酮(3.3g，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(6H，s)，2.09(3H，s)，4.76(1H，s)，7.17(2H，m)，7.25-7.29(4H，m)，7.37-7.39(4H，m).
LC-MSm/z：268(M+H)+.
3)1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-酮
在上述3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁烷-2-酮(6.5g)的乙酸(20ml)溶液中导入盐酸气体使其饱和后，滴入溴(1.25ml)，搅拌3小时。在反应液中加入20％氢氧化钠水溶液，将pH调整为14，加入四氯化碳分液。有机层用水洗涤。减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(7ml)，搅拌3分钟。在反应液中加入水和四氯化碳分液。用饱和食盐水2次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法精制，获得呈固体的1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-酮(754mg，12％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.20(6H，s)，3.95(2H，s)，4.85(1H，s)，7.18(2H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.52-7.54(4H，m).
4)标题化合物
在上述1-二苯甲基-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-酮(265mg)的甲醇(4ml)悬浮液中加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液(3ml)和10％钯-碳(50％湿，250mg)，在氢气氛下室温下搅拌20小时。过滤反应液，减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入乙醇(4ml)，再加入20％氢氧化钯(50％湿，265mg)，在氢气氛下室温下搅拌22小时。过滤反应液，在滤液溶剂中加入1N盐酸-乙醇溶液(2.2ml)搅拌10分钟。减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用乙醚-乙酸乙酯固化后滤取，获得标题化合物(60mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.62(3H，s)，1.81(3H，s)，2.57(6H，m)，3.89(2H，m)，4.06(1H，m).
LC-MSm/z：129(M+H)+.
[参考例36]4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐
Figure A20048001032600841
1)[(1-苯甲氧基羰基氨基环丙烷羰基)氨基]乙酸乙酯
室温下，在1-苯甲氧基羰基氨基环丙烷羧酸(4.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入三乙胺(3.2ml)、甘氨酸乙酯盐酸盐(3.22g)及1-羟基苯并三唑(283mg)后，于0℃慢慢加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.23g)，搅拌16.5小时。在反应液中加入冰水和乙酸乙酯分液。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，再加入乙醚-己烷固化，获得[(1-苯甲氧基羰基氨基环丙烷羰基)氨基]乙酸乙酯(6.13g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.62(2H，m)，4.03(2H，m)，4.21(2H，d，J＝7.1Hz)，5.14(2H，br s)，5.32(1H，brs)，6.88(1H，br s)，7.29-7.39(5H，m).
LC-MSm/z：321(M+H)+.
2)4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5，8-二酮
在上述[(1-苯甲氧基羰基氨基环丙烷羰基)氨基]乙酸乙酯(5.18g)的乙醇(50ml)溶液中加入10％钯-碳(50％湿，0.5g)，氢气氛下于室温搅拌2.5小时。从反应液过滤催化剂后减压下蒸去滤液溶剂，将所得残渣溶于甲苯(120ml)，再加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.2ml)，加热回流16.5小时。空气冷却后减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入甲醇固化，获得4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5，8-二酮(1.85g，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.89-0.92(2H，m)，1.14-1.17(2H，m)，3.85(2H，s)，8.02(1H，br s)，8.26(1H，br s).
3)标题化合物
于0℃，用30分钟在上述4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5，8-二酮(1.2g)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴入1.04M-硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(24.7ml)，加热回流13小时。于0℃在反应液中加入甲醇(4ml)和4N盐酸-二噁烷溶液(8ml)，加热回流1小时。空气冷却后，滤取析出的固体，用四氢呋喃洗涤，获得含4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷的混合物(1.86g)。在所得混合物(1.4g)的水(25ml)溶液中加入三乙胺(3.16ml)，在该反应液中加入N-苄氧羰基琥珀酰亚胺(4.7g)的乙腈(15ml)溶液，室温下搅拌24小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。然后，用乙酸乙酯对水层进行萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤合并后的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣经硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的N-苄氧羰基体(1.4g)。在所得油状物(1.4g)的乙醇(10ml)溶液中加入10％钯-碳(50％湿，100mg)，氢气氛下于室温搅拌1.5小时。过滤反应液，于0℃在溶剂中加入1N盐酸-乙醇溶液(5.78ml)，搅拌1小时。减压下蒸去反应液，所得残渣用乙醇和乙酸乙酯固化后滤取，获得标题化合物(315mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.96-1.03(2H，m)，1.18-1.21(2H，m)，3.30(2H，s)，8.36(4H，m).
LC-MSm/z：113(M+H)+.
[参考例37]5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600861
1)2-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-氨基丙二酸二乙酯
使3-氟-4-甲基苯甲酸(5.00g)的氯化亚硫酰(50ml)溶液加热回流2小时。空气冷却后，减压下蒸去溶剂，获得酰氯。用该酰氯和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(6.00g)，按照与参考例23的1)同样的方法，获得呈固体的2-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-氨基丙二酸二乙酯(7.01g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，t，J＝7.3Hz)，2.33(3H，d，J＝1.7Hz)，4.27-4.37(4H，m)，5.32(1H，d，J＝6.8Hz)，7.07(1H，d，J＝6.8Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.46-7.52(2H，m).
2)5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
用5-氨基-2-甲氧基吡啶(2.25g)和上述2-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-氨基丙二酸二乙酯(5.11g)，按照与参考例23的2)同样的方法，获得呈固体的1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯体(2.25g，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.30(3H，d，J＝1.7Hz)，3.99(3H，s)，4.06(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.30(3H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.18(1H，d，J＝2.9Hz).
LC-MSm/z：343(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯体(2.00g)，按照与参考例23的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.78g，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.25(3H，d，J＝1.7Hz)，3.92(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.8Hz)，13.61(1H，br).
LC-MSm/z：329(M+H)+.
[参考例38]1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在2-氧代哌嗪(2.61g)的四氢呋喃(40ml)和甲醇(50ml)的混合溶液中加入三乙胺(3.9ml)、二碳酸二叔丁酯(6.31g)，搅拌3小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.54g，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.40(9H，s)，3.15(2H，br)，3.45(2H，br)，3.81(2H，br)，8.03(1H，br).
LC-MSm/z：201(M+H)+.
2)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于0℃，在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.303g)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入氢化钠(用戊烷洗涤后的干燥物44.3mg)，搅拌10分钟。在反应液中加入甲基碘(0.141ml)，室温下搅拌20小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。然后，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并后的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈油状物的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.308g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.99(3H，s)，3.34(2H，t-样，J＝5.3Hz)，3.65(2H，t-样，J＝5.3Hz)，4.07(2H，s).
MS(FAB)m/z：215(M+H)+.
3)标题化合物
室温下，在上述4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.308g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，搅拌1.5小时。减压下蒸去反应溶剂，干燥后获得标题化合物(0.485g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD(15∶1))δ：2.98(3H，s)，3.39(2H，t-样，J＝6.1Hz)，3.54(2H，t-样，J＝6.1Hz)，3.72(2H，s).
MS(EI)m/z：114(M+).
[参考例39]4-甲氧基哌啶盐酸盐
1)4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
氩气氛下于室温，在60％氢化钠(0.477g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中滴入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。搅拌15分钟后，滴入甲基碘(0.742ml)搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.43g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.54(2H，m)，1.46(9H，s)，1.81-1.84(2H，m)，3.05-3.12(2H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.35(3H，s)，3.74-3.77(2H，m).
2)标题化合物
室温下，在上述4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.34g)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中加入4N盐酸-二噁烷溶液(10ml)搅拌30分钟。然后，加入4N盐酸-二噁烷溶液(20ml)搅拌30分钟。减压下蒸去反应溶剂，所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(3.55g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.68(2H，m)，1.93(2H，m)，2.91(2H，m)，3.08(2H，m)，3.23(3H，s)，3.42(1H，q，J＝3.90Hz).
[参考例40]4，4-二氟哌啶盐酸盐
1)N-苯甲基-4，4-二氟哌啶
氩气氛下于0℃，在1-苯甲基-4-哌啶(5.00g)的苯(200ml)溶液中滴入三氟化二乙基氨基硫(8.38ml)搅拌30分钟后，加热回流18小时。于0℃冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.67g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.93-2.04(4H，m)，2.53-2.55(4H，m)，3.54(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).
MS(EI)m/z：211(M+).
2)标题化合物
氩气氛下于0℃，在上述N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.66g)的二氯甲烷(93ml)溶液中滴入氯甲酸1-氯乙酯(2.62ml)后，于55℃搅拌2小时。空气冷却后减压下蒸去反应溶剂，使所得残渣的甲醇(93ml)溶液加热回流4小时。空气冷却后减压下蒸去反应溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.03g，87％)。
MS(FAB)m/z：122(M+H)+.
[参考例41]4-氟哌啶盐酸盐
1)4-氟哌啶-N-羧酸叔丁酯
于氩气氛中-78℃冷却下，在4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(4.00g)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴入三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(7.33ml)，搅拌30分钟后，于0℃和室温分别再搅拌30分钟和2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的4-氟哌啶-N-羧酸叔丁酯(1.77g，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.86-1.76(4H，m)，3.41-3.54(4H，m)，4.70-4.87(1H，m).
MS(EI)m/z：203(M+).
2)标题化合物
采用上述4-氟哌啶-N-羧酸叔丁酯(1.74g)，按照与参考例39的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.87g，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.13-1.92(4H，m)，3.01-3.12(4H，m)，4.83-4.97(1H，m).
MS(FAB)m/z：104(M+H)+.
[参考例42]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
1)2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯
于0℃，在氨基丙二酸二甲酯盐酸盐(18.56g)和三乙胺(35.2ml)的二氯甲烷(210ml)溶液中加入吡啶甲酰氯盐酸盐(15.0g)，室温下搅拌4.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(17.9g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.87(6H，s)，5.43(1H，d，J＝9.2Hz)，7.43-7.53(1H，m)，7.86(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.16-8.19(1H，m)，8.94-9.00(1H，m)，8.58-8.63(1H，m).
MS(ESI)m/z：253(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
于0℃，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.4g)的乙酸(26ml)和浓盐酸(6.5ml)的混合溶液中慢慢滴入亚硝酸钠(3.1g)的水(20ml)溶液后，搅拌15分钟。将反应液冷却至-15℃，慢慢加入上述2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(10g)的丙酮(90ml)溶液和碳酸钾(54.7g)的水(80ml)溶液，于0℃搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200ml)，室温下在该溶液中加入甲醇钠(356mg)搅拌19小时。减压下蒸去反应溶剂，滤取所得固体，用甲醇洗涤，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(2.6g，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.99(3H，s)，4.04(3H，s)，6.82(1H，d，8.8Hz)，7.33(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.1Hz)，7.71(1H，dd，J-8.8，2.7Hz)，7.83(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.22-8.24(2H，m)，8.43(1H，dq，J＝4.7，0.9Hz).
3)标题化合物
室温下，在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(2.4g)的甲醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，滤取析出的固体，干燥后获得呈固体的标题化合物(1.84g，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，8.00(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.11-8.14(1H，m)，8.30-8.34(1H，m)，8.41-8.43(1H，m).
MS(ESI)m/z：298(M+H)+.
[参考例43]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600921
1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶
室温下，在5-羟基-2-甲基吡啶(10.0g)和碳酸钾(38.0g)的乙腈(200ml)溶液中加入苯甲基溴(10.9ml)，搅拌12小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).
MS(EI)m/z：199(M+).
2)2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯
在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(40g)的吡啶(200ml)溶液中加入二氧化硒(40g)，加热回流24小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，在残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸除。将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(1L)，再加入三乙胺(83.94ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(42.33g)、1-羟基苯并三唑(29.8g)及氨基丙二酸二甲酯盐酸盐(37g)，室温下搅拌164小时。在反应液中加入水和二氯甲烷-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，用二氯甲烷-己烷对粗结晶进行重结晶，获得2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.85(6H，s)，5.17(2H，s)，5.42(1H，d，J＝7.4Hz)，7.33-7.44(6H，m)，8.11(1H，d，J＝9.1Hz)，8.32(1H，d，J＝6.1Hz)，8.72(1H，d，J＝7.4Hz).
3)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
于0℃冷却下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.9g)的乙酸(27ml)和浓盐酸(6.75ml)溶液中滴入亚硝酸钠(4.77g)的水(17ml)溶液，搅拌15分钟。于-15℃冷却下，在反应液中加入上述2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)的丙酮(68ml)溶液，再慢慢加入饱和碳酸钾水溶液，将反应液的pH调整为6为止。于0℃搅拌30分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200ml)，室温下加入甲醇钠(356mg)，搅拌19小时。减压下蒸去反应溶剂，滤取所得粗结晶，用冷却后的甲醇洗涤，获得5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(5.3g，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.01(3H，s)，4.06(3H，s)，5.13(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.35(6H，m)，7.70-7.68(1H，m)，8.20-8.16(3H，m).
4)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
在上述5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(5.3g)的甲醇(200ml)、乙酸(50ml)及乙酸乙酯(300ml)混合溶液中加入10％钯-碳(5g)，氢气氛中室温下搅拌24小时。过滤反应液，减压下蒸去滤液溶剂，用乙酸乙酯-己烷对所得粗结晶进行重结晶，获得5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(3.4g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(3H，dd，J＝19.6，10.8Hz)，4.03(3H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz).
5)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯
室温下，在上述5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(3.3g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(1.63ml)和三氟甲磺酸酐(2.04ml)，搅拌2.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于1，2-二氯乙烷(240ml)，加入四(三苯膦)钯(15.85g)和氰化三正丁基锡(2.89g)，于80℃搅拌23小时。空气冷却后，在反应液中加入过量的氟化钾和甲醇，室温下搅拌5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤反应溶液后，在滤液中加入氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.73g，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.00(3H，s)，4.06(3H，s)，6.84(1H，d，J＝6.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.65-8.67(1H，m).
6)标题化合物
室温下，在上述5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.6g)的四氢呋喃(30ml)和水(15ml)溶液中加入氢氧化锂-水合物(290mg)，搅拌5.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液，滤取析出的结晶，获得呈固体的标题化合物(1.07g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.34(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.86-8.88(1H，m).
[参考例44](3S)-氟吡咯烷盐酸盐
1)(3S)-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
-78℃下，在(3R)-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.62g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(2.22ml)，室温下搅拌70分钟。将反应液注入冰水分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(3S)-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(676mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.17-2.26(1H，m)，3.52-3.68(5H，m)，5.20(1H，dt，J＝52.7，3.4Hz).
1)标题化合物
室温下，在上述(3S)-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4N盐酸-二噁烷(5ml)，搅拌1小时。在反应液中加入乙醚，滤取析出固体，获得标题化合物(341mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.00-2.26(2H，m)，3.15-3.56(4H，m)，5.43(1H，dt，J＝52.9，3.8Hz)，9.83(2H，br s).
[参考例45]4-氟甲基哌啶盐酸盐
Figure A20048001032600951
1)4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
冰冷下，在4-羟基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.17g)的二氯甲烷(8ml)溶液中滴入三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(1.2ml)和50％三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫的四氢呋喃溶液(3ml)后，室温下搅拌17小时。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(597mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.22(2H，m)，1.46(9H，s)，1.70(2H，d，J＝12.94Hz)，1.83(1H，m)，2.71(2H，br)，4.13(2H，br)，4.21(1H，d，J＝6.10Hz)，4.32(1H，d，J＝6.10Hz).
2)标题化合物
采用4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(635mg)，按照与参考例39的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(526g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.76(3H，m)，1.96(1H，d，J＝13.4Hz)，2.90(2H，br)，3.54(2H，d，J＝12.1Hz)，4.26(1H，d，J＝6.10Hz)，4.37(1H，d，J＝6.10Hz).
[参考例46]5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸钠盐
Figure A20048001032600961
1)5-氟吡啶-2-甲腈
冰冷下，在氟化氢-吡啶(100ml)中加入5-氨基-2-氰基吡啶(24.5g)，搅拌10分钟。室温下，在反应液中加入亚硝酸钠(15.6g)搅拌10分钟后，于50℃搅拌2小时。空气冷却后，在反应液中加入20％氢氧化钠水溶液和乙醚分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-氟吡啶-2-甲腈(16.0g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(1H，ddd，J＝8.6，8.6，3.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，4.4Hz)，8.60(1H，d，J＝3.1Hz).
MS(EI)m/z：122(M+).
2)2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯
使上述5-氟吡啶-2-甲腈(11.8g)的6N盐酸水溶液(100ml)加热回流4小时。空气冷却后，在反应液中加入食盐使其饱和，再加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(140ml)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(6.0g)、1-羟基苯并三唑(770mg)、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(7.2g)，室温下搅拌19.5小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(9.4g，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，4.27-4.38(4H，m)，5.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.51-7.56(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝10.0Hz).
3)标题化合物
采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.23g)和上述2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(9.3g)，按照与参考例43的3)同样的方法，获得5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯。在该乙酯体的甲醇(150ml)溶液中加入甲醇钠(170mg)，室温下搅拌60小时。减压下蒸去反应溶剂，用乙醚洗涤所得固体，获得标题化合物(9.5g，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.83(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63-7.67(1H，m)，7.75-7.79(3H，m)，8.03-8.05(2H，m).
[参考例47]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600971
1)2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯
在5-甲基吡啶-2-羧酸(6.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(240ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(10.15g)、1-羟基苯并三唑(650mg)、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(12.22g)和三乙胺(20.1ml)，室温下搅拌30.5小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(7.0g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，4.29-4.34(4H，m)，5.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02-8.04(8H，m)，8.43(1H，s)，8.85(1H，d，J＝7.4Hz).
2)标题化合物
采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.42g)和上述2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(10.0g)，按照与参考例43的3)同样的方法，获得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯。在该乙酯体的甲醇(100ml)溶液中加入甲醇钠(130mg)，室温下搅拌13小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得固体的四氢呋喃(120ml)和水(120ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.03g)，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得固体用乙醚洗涤，获得标题化合物(1.58g，21％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.31(3H，s)，3.91(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.80-7.86(2H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.26-8.29(2H，m).
[参考例48](3R)-氟哌啶盐酸盐
采用(2S)-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g)和三氟化二乙基氨基硫(2.95ml)，按照与参考例44的1)同样的方法，获得呈油状物的(3R)-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(346mg)。将该酯体溶于二氯甲烷(20ml)，室温下加入4N盐酸-二噁烷(7ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入乙醚，滤取析出物，获得呈固体的标题化合物(162mg，8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.65-1.93(4H，m)，3.03-3.20(4H，m)，4.97(1H，d d，J＝45.7，2.4Hz)，9.34(2H，br s).
[参考例49]5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
Figure A20048001032600991
1)吡啶-2，5-二羧酸二苯甲酯
在2，5-吡啶二羧酸(60g)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入氯化亚硫酰(250ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加热回流5小时。空气冷却后，减压下蒸去反应液，在所得残渣中加入甲苯，再次减压下共沸蒸除，将所得残渣溶于二氯甲烷(500ml)，于0℃滴入苯甲醇(81.7ml)的二氯甲烷(200ml)，室温下搅拌4小时。在反应液中加水分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，获得呈固体的吡啶-2，5-二羧酸二苯甲酯(65g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.42(2H，s)，5.47(2H，s)，7.38-7.46(10H，m)，8.19(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，9.35-9.36(1H，m).
2)吡啶-2，5-二羧酸5-苯甲酯
在吡啶-2，5-二羧酸二苯甲酯(65g)的甲醇(500ml)悬浮液中加入硫酸铜五水合物(46.7g)，加热回流1小时。空气冷却后，滤取析出物。使该固体悬浮于二噁烷，室温下导入硫化氢气体。过滤反应液，减压下蒸去滤液溶剂，获得呈固体的吡啶-2，5-二羧酸5-苯甲酯(48.1g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.40(2H，s)，7.29-7.42(3H，m)，7.49-7.50(2H，m)，8.20(1H，brs)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，9.19(1H，br s)，10.64(1H，br s).
3)2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯
在吡啶-2，5-二羧酸5-苯甲酯(48.1g)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入氯化亚硫酰(50ml)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入甲苯，再次减压下共沸蒸除。于0℃，在所得残渣的二氯甲烷(500ml)溶液中加入氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(47.49g)，室温下搅拌39小时。在反应液中加水分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(22.5g，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，4.30-4.33(4H，m)，5.37(1H，d，J＝7.4Hz)，5.42(2H，s)，7.37-7.47(5H，m)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，8.92(1H，d，J＝10.0Hz)，9.24(1H，d，J＝2.0Hz).
4)2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯
在2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(22.0g)的二噁烷(250ml)溶液中加入10％钯-碳(2.2g)，氢气氛下于室温搅拌76小时。过滤催化剂后，减压蒸去滤液溶剂，获得2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(17.0g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，4.31-4.35(4H，m)，5.40(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.1Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.96(1H，d，J＝7.6Hz)，9.23-9.24(1H，m).
5)2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯
在2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(12g)的二噁烷(70ml)溶液中加入三乙胺(5.43ml)、二苯基磷酰叠氮(8.4ml)及苯甲醇(7.68ml)，加热回流14.5小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(14.4g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，4.26-4.34(4H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.40(5H，m)，8.10(2H，s)，8.53(1H，s)，8.73(1H，d，J＝7.6Hz).
6)2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯
在2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(14.4g)的二噁烷(200ml)溶液中加入10％钯-碳(1.4g)，氢气氛下于室温搅拌14小时。过滤后减压下蒸去滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(11.5g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.31(6H，t，J＝7.1Hz)，4.04(2H，s)，4.26-4.34(4H，m)，5.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.64(1H，d，J＝10.0Hz).
7)标题化合物
在2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.0g)的乙腈(65ml)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(930μl)和氯化铜(750mg)，于65℃搅拌20分钟。空气冷却后，加入1N盐酸和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得2-[(5-氯吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯。于0℃，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(690mg)的乙酸(4.4ml)和浓盐酸(1.1ml)溶液中滴入亚硝酸钠(780mg)的水(2.5ml)溶液，搅拌15分钟。-15℃冷却下，在反应液中慢慢加入2-[(5-氯吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.1g)的丙酮(10ml)溶液和碳酸钾(3.69g)的水(10ml)溶液，于0℃搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于甲醇(50ml)，室温下加入甲醇钠(40mg)，搅拌13小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸使其呈酸性，再加入乙酸乙酯和食盐分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，用乙醚洗涤所得固体，获得标题化合物(429mg，15％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.92(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，d d，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(3H，t，J＝1.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.1，0.5Hz).
[实施例1]1-[2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
 室温下，在参考例1的2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(600mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(367mg)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(520mg)及1-甲基哌嗪(272mg)，搅拌19小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得非晶态的标题化合物(443mg，56.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.52(4H，t，J＝5.14Hz)，3.84(2H，br s)，4.43(2H，brs)，7.30-7.40(6H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.78(1H，s)，8.56(1H，d，J＝2.57Hz)，8.67(1H，dd，J＝4.86，1.38Hz).
MS(FAB)m/z：348(M+H)+.
[实施例2]1-[2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601022
采用参考例2的2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(340mg)和N-甲基哌嗪(154mg)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(364mg，81.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.51(4H，t，J＝5.05Hz)，3.83(2H，br s)，4.40(2H，brs)，7.15(2H，dd，J＝4.59，1.65Hz)，7.31-7.41(5H，m)，7.82(1H，s)，8.67(2H，dd，J＝4.59，1.65Hz).
MS(FAB)m/z：348(M+H)+.
[实施例3]1-(5-甲基-1，2-二苯基-1H-咪唑-4-羰基)-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601031
采用参考例3的5-甲基-1，2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和N-甲基哌嗪(173mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(140mg，27.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，s)，2.35(3H，s)，2.53(4H，t，J＝5.05Hz)，4.22(4H，br s)，7.16-7.23(5H，m)，7.30-7.33(2H，m)，7.46-7.48(3H，m).
MS(FAB)m/z：361(M+H)+.
[实施例4]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601032
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(320mg)和N-甲基哌嗪(130mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(136mg，33.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.55(4H，t，J＝4.86Hz)，4.45(4H，br s)，3.91(3H，s)，6.65(1H，d，J＝8.81Hz)，7.24-7.26(2H，m)，7.44-7.46(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.81，2.48Hz)，7.75(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.02Hz).
MS(FAB)m/z：378(M+H)+.
[实施例5]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601041
采用参考例6的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(800mg)和N-甲基哌嗪(331mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(625mg，61.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.41(3H，s)，2.52(4H，t，J＝5.05Hz)，4.42(4H，br s)，3.91(3H，s)，6.66(1H，d，J＝8.63Hz)，7.13(2H，d，J＝8.26Hz)，7.24(2H，d，J＝8.26Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.63，2.39Hz)，7.72(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.39Hz).
MS(FAB)m/z：392(M+H)+.
[实施例6]1-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601042
采用参考例7的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(680mg)和N-甲基哌嗪(261mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(557mg，64.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.52(4H，t，J＝5.05Hz)，4.21(4H，br s)，3.92(3H，s)，6.66-6.69(1H，m)，7.12-7.27(4H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.72，2.48Hz)，7.72(1H，s)，8.13-8.14(1H，m).
MS(FAB)m/z：396(M+H)+.
[实施例7]1-[2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
采用参考例8的2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(335mg)和N-甲基哌嗪(144mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(120mg，27.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，2.51(4H，t，J＝5.05Hz)，3.83(2H，br s)，4.39(2H，br s)，7.12-7.16(4H，m)，7.25(2H，d，J＝8.81Hz)，7.80(1H，s)，8.66(2H，dd，J＝4.50，1.56Hz).
MS(FAB)m/z：362(M+H)+.
[实施例8]4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]吗啉
Figure A20048001032601052
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和吗啉(177mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(564mg，91.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(4H，m)，4.46(4H，br s)，3.91(3H，s)，6.65(1H，d，J＝8.63Hz)，7.24-7.26(2H，m)，7.45-7.57(3H，m)，7.78(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.02Hz).
MS(FAB)m/z：365(M+H)+.
[实施例9]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2，2，4-三甲基哌嗪
采用参考例9的1，3，3-三甲基哌嗪盐酸盐(487mg)和参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(550mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(244mg，32.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.58(6H，s)，2.31(5H，s)，2.59(2H，t，J＝5.14Hz)，3.91(3H，s)，4.13(2H，t，J＝5.14Hz)，6.63(1H，d，J＝8.63Hz)，7.22-7.25(2H，m)，7.43-7.45(3H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.63，2.39Hz)，7.64(1H，s)，8.16(1H，d，J＝2.39Hz).
MS(FAB)m/z：406(M+H)+.
[实施例10]1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-二甲基氨基氮杂环丁烷
Figure A20048001032601062
采用参考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(277mg)和参考例34的氮杂环丁烷-3-基二甲胺盐酸盐(180mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(260mg，73.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.23(6H，s)，2.41(1H，s)，2.53(3H，s)，3.18(1H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.19-4.25(1H，m)，4.51-4.56(1H，m)，4.78-4.84(1H，m)，7.05-7.12(3H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝7.98，2.29Hz)，8.50(1H，d，J＝2.02Hz).
MS(FAB)m/z：376(M+H)+.
[实施例11]4-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯
Figure A20048001032601071
采用参考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和哌嗪-1-羧酸苯甲酯(222μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(290mg，57.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.41(3H，s)，2.53(3H，s)，3.63(4H，m)，3.78(2H，br s)，4.40(2H，br s)，5.17(2H，s)，7.07-7.13(3H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.62(1H，d，J＝8.26Hz)，7.76(1H，s)，8.42(1H，d，J＝1.84Hz).
MS(FAB)m/z：496(M+H)+.
[实施例12]1-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601072
采用参考例10的2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(280mg)和N-甲基哌嗪(127mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(212mg，55.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.53(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.08Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.43-7.46(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝2.20，8.08Hz)，7.77(1H，s)，8.47(1H，d，J＝2.20Hz).
MS(FAB)m/z：362(M+H)+.
[实施例13]1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
采用参考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(1.0g)和N-甲基哌嗪(453mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(650mg，45.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.36(3H，s)，2.41(3H，s)，2.53(3H，s)，7.06-7.14(3H，m)，7.23(2H，d，J＝8.07Hz)，7.62(2H，dd，J＝8.07，2.20Hz)，7.74(1H，s)，8.45(1H，d，J＝2.20Hz).
MS(FAB)m/z：376(M+H)+.
[实施例14]4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯
Figure A20048001032601082
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和哌嗪-1-羧酸苯甲酯(447mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(821mg，97.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.62-3.65(4H，m)，3.79(2H，br s)，3.91(3H，s)，4.43(2H，br s)，5.17(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8.81Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.32-7.39(5H，m)，7.44-7.46(3H，m)，7.78(1H，s)，8.15(1H，d，J＝2.57Hz).
MS(FAB)m/z：498(M+H)+.
[实施例15]4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20048001032601091
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(700mg)和参考例12的1)的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(568mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(940mg，83.1％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝6.06Hz)，1.49(9H，s)，1.70(3H，brs)，3.01(1H，brs)，3.15(1H，br s)，3.92(5H，s)，7.23-7.27(2H，m)，7.44-7.53(3H，m)，7.76(1H，s)，8.18(1H，br s).
MS(FAB)m/z：392(M+H)+.
[实施例16]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2-甲基哌嗪三氟乙酸盐
室温下，对实施例15的4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg)的三氟乙酸(10ml)溶液搅拌3小时。减压下蒸去反应溶剂，获得非晶态的标题化合物(890mg，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.55(3H，d，J＝7.16Hz)，3.18-3.62(7H，m)，3.92(3H，s)，6.68(1H，d，J＝8.81Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.46-7.51(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.81，2.20Hz)，7.81(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.20Hz).
MS(FAB)m/z：378(M+H)+.
[实施例17]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2，4-二甲基哌嗪
在实施例16的1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2-甲基哌嗪三氟乙酸(600mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入36％甲醛溶液(83μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(316mg)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得非晶态的标题化合物(260mg，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝6.06Hz)，2.10(2H，t，J＝11.16Hz)，2.24-2.29(2H，m)，2.29(3H，s)，3.91(3H，s)，6.64(1H，d，J＝8.81Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.42-7.46(3H，m)，7.74(1H，s)，8.19(1H，d，J＝2.20Hz).
MS(FAB)m/z：392(M+H)+.
[实施例18]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3，4-二甲基哌嗪
Figure A20048001032601102
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和参考例12的1，2-二甲基哌嗪三氟乙酸盐(602mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(230mg，43.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝6.24Hz)，1.76(1H，br s)，1.84(1H，br s)，2.22(1H，br s)，2.31(3H，s)，2.87(1H，d，J＝11.74Hz)，3.91(3H，s)，4.51(1H，s)，5.20-5.33(1H，m)，6.64(1H.d，J＝8.63Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.42-7.46(3H，m)，7.54(1H，br s)，7.75(1H，s)，8.18(1H，br s).
MS(FAB)m/z：392(M+H)+.
[实施例19]1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]哌啶
Figure A20048001032601111
采用参考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(200mg)和哌啶(90μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(171mg，62.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.62-1.70(10H，m)，2.40(3H，s)，2.53(3H，s)，7.05-7.12(3H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.60-7.65(1H，m)，7.69(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1.84Hz).
MS(FAB)m/z：361(M+H)+.
[实施例20]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-硫代羰基]-4-甲基哌嗪
在实施例4的1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪(280mg)的苯(50ml)溶液中加入2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(ロ-ソン试剂，300mg)，于85℃搅拌6小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得非晶态的标题化合物(205mg，70.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.39(3H，s)，2.66(4H，br s)，3.91(3H，s)，4.48(4H，br s)，7.25-7.29(2H，m)，7.43-7.46(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.81，2.39Hz)，7.88(1H，s)，8.15(1H，d，J＝1.84Hz).
MS(FAB)m/z：394(M+H)+.
[实施例21]4-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吗啉
Figure A20048001032601121
采用参考例11的4-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(200mg)和吗啉(79μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(112mg，45.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60(4H，br s)，2.41(3H，s)，2.53(3H，s)，3.80(4H，br s)，7.06-7.13(3H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.77(1H，s)，8.44(1H，d，J＝2.02Hz).
MS(FAB)m/z：363(M+H)+.
[实施例22]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基[1，4]二氮环庚烷
Figure A20048001032601122
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和1-甲基高哌嗪(152μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(238mg，59.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.10(2H，br s)，2.44(3H，s)，2.65-2.71(1H，m)，2.77-2.81(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.77-3.86(2H，m)，3.92(3H，s)，4.27-4.37(2H，m)，6.64(1H，d，J＝8.76Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.42-7.58(1H，m)，7.75(1H，d，J＝5.87Hz)，8.17-8.19(2H，m).
MS(FAB)m/z：392(M+H)+.
[实施例23]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-甲基六氢嘧啶
Figure A20048001032601131
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和参考例13的1-甲基六氢嘧啶(153mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(331mg，86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.74-1.84(4H，m)，2.37(3H，s)，2.75(2H，t，J＝5.69Hz)，3.78(1H，brs)，3.91(3H，s)，7.23-7.26(2H，m)，7.42-7.54(3H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.81，2.39Hz)，7.77(1H，s)，8.17(1H，t，J＝1.84Hz).
MS(FAB)m/z：378(M+H)+.
[实施例24]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2-甲基六氢哒嗪
Figure A20048001032601132
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和参考例14的1-甲基六氢哒嗪(204mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(212mg，41.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39-1.43(1H，m)，1.70-1.79(1H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.75(3H，s)，2.87-2.92(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.89(3H，s)，4.52-4.57(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.63Hz)，7.25-7.27(2H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8.63Hz)，7.95(1H，s)，8.09(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(FAB)m/z：378(M+H)+.
[实施例25]1-(4，5-二苯基噁唑-2-羰基)-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601141
1)标题化合物
于80℃，对参考例17的4，5-二苯基噁唑-2-羧酸乙酯(200mg)的N-甲基哌嗪(2ml)溶液搅拌3.5小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，用硅胶薄层色谱法(氯仿-7N氨/甲醇)对所得残留物进行精制，获得呈油状物的标题化合物(176mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(3H，s)，2.51(4H，t，J＝4.7Hz)，3.85(2H，t，J＝4.7Hz)，4.29(2H，t，J＝4.7Hz)，7.33-7.40(6H，m)，7.64-7.67(4H，m).
MS(EI)m/z：347(M+).
2)标题化合物的盐酸盐
室温下，在上述1-(4，5-二苯基噁唑-2-羰基)-4-甲基哌嗪(173mg)的乙醇(2ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液(0.55ml)，搅拌2小时。在反应液中加入乙醚，滤取生成的固体后干燥，获得呈固体的标题化合物(168mg，86％)。
MS(EI)m/z：347(M+).
元素分析：C21H21N3O2·1.0HCl·0.5H2O
理论值：C，64.20；H，5.90；N，10.70；Cl，9.02.
实测值：C，64.26；H，5.88；N，10.75；Cl，9.11.
[实施例26]1-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)噁唑-2-羰基]-4-甲基哌嗪
于80℃对参考例15的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯(0.25g)的N-甲基哌嗪(2ml)溶液搅拌2个半小时。空气冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.1g，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.53(4H，br s)，3.87(2H，br s)，3.98(3H，s)，4.27(2H，br s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.7Hz)，8.89(1H，s).M S(EI)m/z：380(M+).
元素分析：C20H21N5O3
理论值：C，63.31；H，5.45；N，18.46.
实测值：C，63.00；H，5.52；N，18.24.
[实施例27]1-[5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601152
1)标题化合物
采用参考例16的5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯(0.21g)和N-甲基哌嗪(2ml)，按照与实施例26同样的方法，获得呈油状物的标题化合物(0.21g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.53(4H，t，J＝5.1Hz)，3.86(2H，br s)，4.28(2H，br s)，7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.62-7.66(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.61(1H，d，J＝3.2Hz)，8.88(1H，d，J＝2.2Hz).
2)标题化合物的盐酸盐
采用上述1-[5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羰基]-4-甲基哌嗪(0.21g)，按照与实施例25的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物的盐酸盐(170mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.82(3H，s)，3.53(4H，m)，4.57-4.61(2H，m)，5.11-5.15(2H，m)，7.40(2H，t，J＝8.8Hz)，7.61(1H，m)，7.67-7.70(2H，m)，8.11(1H，m)，8.68(1H，s)，8.87(1H，s).
MS(FAB)m/z：367(M+H)+.
元素分析：C20H19FN4O2·2HCl·1.5H2O
理论值：C，51.51；H，5.19；N，12.01；F，4.07；Cl，15.20.
实测值：C，51.83；H，5.10；N，11.99；F，4.11；Cl，15.01.
[实施例28]4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-1，4-氧氮杂环庚烷
Figure A20048001032601161
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(350mg)和参考例19的1，4-氧氮杂环庚烷(206mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(341mg，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05-2.17(2H，m)，3.82-3.86(5H，m)，3.91(3H，s)，3.94-3.97(1H，m)，4.34-4.40(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝8.81，0.73Hz)，7.26-7.27(2H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.54(1H，d，J＝8.26Hz)，7.78(1H，s)，8.17(1H，d，J＝6.42Hz).
MS(FAB)m/z：379(M+H)+.
[实施例29]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601171
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(442mg)和哌嗪-2-酮(150mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(461mg，81.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.54(2H，br s)，3.91(3H，s)，4.00(1H，br s)，4.45(1H，br s)，4.70(1H，br s)，5.12(1H，br s)，6.66(1H，d，J＝8.81Hz)，7.24-7.27(3H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.81(1H，s)，8.13(1H，br s).
MS(FAB)m/z：378(M+H)+.
[实施例30]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601172
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和参考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(425mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(448mg，67.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.03(3H，s)，3.49(2H，br s)，3.91(3H，s)，4.02(1H，br s)，4.43(1H，br s)，4.71(1H，br s)，5.07(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.63Hz)，7.24-7.26(2H，m)，7.45-7.48(3H，m)，7.67(1H，br s)，7.79(1H，s)，8.11(1H，br s).
MS(FAB)m/z：392(M+H)+.
[实施例31]1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601181
采用参考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(439mg)和哌嗪-2-酮(150mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(603mg，定量)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.41(3H，s)，2.54(3H，s)，3.55(2H，br s)，4.01(1H.br s)，4.45(1H，br s)，4.70(1H，br s)，5.13(1H，br s)，7.08-7.14(3H，m)，7.23-7.28(3H，m)，7.80(1H，s)，8.38(1H，m).
MS(FAB)m/z：376(M+H)+.
[实施例32]1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601182
冰冷下，在实施例31的1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氧代哌嗪(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入60％氢化钠(63.9mg)，搅拌10分钟。在反应液中加入甲基碘(124μl)，搅拌1小时。然后，在反应液中加水和乙酸乙酯分液。水层用四氢呋喃萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(283mg，54.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.41(3H，s)，2.54(3H，s)，3.03(3H，s)，3.50(2H，br s)，4.02(1H.br s)，4.42(1H，br s)，4.71(1H，br s)，5.07(1H，br s)，7.08-7.13(3H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.78(1H，s)，8.36(1H，m).
MS(FAB)m/z：390(M+H)+.
[实施例33]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐
于0℃，在参考例23的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)、三乙胺(107μl)、N-甲基哌嗪(68μl)及1-羟基苯并三唑(90mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(127mg)，室温下搅拌13.5小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，将所得油状物溶于乙醚(4ml)，于0℃加入1N盐酸-乙醇溶液(0.61ml)，搅拌10分钟。滤取析出的固体后干燥，获得标题化合物(101mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.77(3H，s)，3.12(2H，br m)，3.25-3.65(4H，br m)，3.90(3H，s)，4.58(2H，br m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.51(5H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，11.30(1H，br s).
LC-MSm/z：379(M+H)+.
元素分析：C20H22N6O2·HCl
理论值：C，57.90；H，5.59；N，20.26；Cl，8.55.
实测值：C，57.72；H，5.60；N，20.04；Cl，8.27.
[实施例34]1-[5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐
Figure A20048001032601201
采用参考例24的5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(200mg)和N-甲基哌嗪(85μl)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(219mg，79％).
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.77(3H，s)，3.13(2H，br m)，3.25-3.65(4H，br m)，3.90(3H，s)，4.57(2H，br m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，t，J＝8.6Hz)，7.56(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，7.86(1H，dt，J＝8.8，1.3Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)，11.17(1H，br s).
MS(FAB)m/z：397(M+H)+.
[实施例35]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-环丙基哌嗪
采用参考例23的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和参考例33的N-环丙基哌嗪盐酸盐(112mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(165mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.42-0.51(4H，m)，2.68-2.73(4H，m)，3.82(2H，m)，3.91(2H，m)，3.98(3H，s)，6.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.39(2H，m)，7.44(1H，m)，7.52(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz).
MS(EI)m/z：404(M+).
元素分析：C22H24N6O2·0.25H2O
理论值：C，64.61；H，6.04；N，20.54.
实测值：C，64.47；H，5.96；N，20.40.
[实施例36]1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐
Figure A20048001032601211
采用参考例25的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(68μl)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(140mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.75(3H，s)，3.17(2H，br m)，3.25-3.45(4H，br m)，3.87(3H，s)，4.57(2H，br m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.53(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，10.89(1H，brs).
MS(ESI)m/z：379(M+H)+.
元素分析：C20H22N6O2·HCl·H2O
理论值：C，55.49；H，5.82；N，19.41；Cl，8.19.
实测值：C，55.35；H，5.72；N，19.22；Cl，8.02.
[实施例37]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐
Figure A20048001032601212
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(64μl)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(167mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.33(3H，s)，2.76(3H，s)，3.14(2H，br m)，3.25-3.65(4H，br m)，3.91(3H，s)，4.57(2H，br m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，11.01(1H，br s).
MS(ESI)m/z：393(M+H)+.
元素分析：C21H24N6O2·HCl
理论值：C，58.81；H，5.87；N，19.59；Cl，8.27.
实测值：C，58.47；H，5.89；N，19.28；Cl，8.19.
[实施例38]1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐
采用参考例27的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(64μl)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(148mg，72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.40(3H，s)，2.77(3H，s)，3.15-3.45(4H，br m)，3.37(2H，br m)，3.87(3H，s)，4.59(2H，br m)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.41(4H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.5Hz)，11.38(1H，br s).
LC-MSm/z：393(M+H)+.
元素分析：C21H24N6O2·HCl
理论值：C，58.81；H，5.87；N，19.59.
实测值：C，58.66；H，5.91；N，19.28.
[实施例39]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-3-二甲基氨基氮杂环丁烷
Figure A20048001032601231
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(100mg)和参考例34的3-二甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐(66mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(96mg，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(6H，s)，2.37(3H，s)，3.17(1H，m)，3.98(3H，s)，4.10(1H，dd，J＝10.6，5.9Hz)，4.28(1H，m)，4.48(1H，dd，J＝10.5，5.9Hz)，4.71(1H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，dd，J＝6.9，1.76Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝0.5Hz).
MS(ESI)m/z：393(M+H)+.
元素分析：C21H24N6O2
理论值：C，64.27；H，6.16；N，21.41.
实测值：C，63.92；H，6.16；N，21.21.
[实施例40]1-[5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
采用参考例37的5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(61μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(145mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，2.50-2.54(4H，br m)，3.88(2H，m)，3.95(2H，m)，3.99(3H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.16(1H，s)，7.16-7.24(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz).
MS(ESI)m/z：411(M+H)+.
元素分析：C21H23FN6O2
理论值：C，61.45；H，5.65；N，20.48；F，4.63.
实测值：C，61.07；H，5.65；N，20.16；F，4.53.
[实施例41]1-[1-(4-甲基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐
Figure A20048001032601241
于80℃，对参考例28的1-(4-甲基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(100mg)的N-甲基哌嗪(358μl)溶液搅拌2.5小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，将所得油状物溶于乙醚(4ml)，于0℃加入1N盐酸-乙醇溶液(704μl)搅拌10分钟。减压下蒸去反应溶剂，获得呈固体的标题化合物(113mg，79％).
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，2.79(3H，d，J＝9.6Hz)，3.12(2H，m)，3.36(1H，m)，3.45(1H，d，J＝12.0Hz)，3.51(1H，d，J＝12.0Hz)，3.68(1H，m)，4.61(2H，m)，7.34-7.44(5H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝1.9Hz)，11.22(1H，br s).
MS(ESI)m/z：377(M+H)+.
[实施例42]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]吗啉
Figure A20048001032601242
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和吗啉(50μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(148mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，3.75(2H，t，J＝4.9Hz)，3.80(2H，t，J＝5.1Hz)，3.86(2H，d，J＝5.1Hz)，3.98(3H，s)，4.02(2H，t，J＝4.9Hz)，6.82(1H，d，J＝9.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：380(M+H)+.
[实施例43]7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷
1)标题化合物
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(250mg)和参考例36的4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(150mg)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(252mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.62-0.73(4H，m)，2.37(3H，s)，3.01-3.08(2H，m)，3.69和3.75(2H，each s)，3.82(1H，t，J＝5.1Hz)，3.92(1H，t，J＝5.1Hz)，3.98(3H，s)，6.80和6.81(1H，each d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.57和7.58(1H，each dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16和8.19(1H，each d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：405(M+H)+.
2)标题化合物的盐酸盐
将上述7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷(100mg)溶于乙醚(4ml)，于0℃加入1N盐酸-乙醇溶液(297μl)，搅拌10分钟。减压下蒸去反应溶剂后干燥，获得呈固体的标题化合物的盐酸盐(70mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(2H，m)，1.12(2H，m)，2.32(3H，s)，3.22(4H，m)，3.92(3H，s)，4.00-4.24(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.2Hz)，8.27(1H，s).
MS(ESI)m/z：405(M+H)+.
元素分析：C22H24N6O2·HCl·1.25H2O
理论值：C，57.02；H，5.98；N，18.13；Cl，7.65.
实测值：C，57.16；H，5.97；N，18.13；Cl，7.59.
[实施例44]7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐
在实施例43的7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷(148mg)的甲醇(5ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(186mg)和37％甲醛溶液(246μl)，室温下搅拌4小时。减压下蒸去反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制。将所得油状物溶于乙醚(2ml)，于0℃加入1N盐酸-乙醇溶液(200μl)搅拌10分钟。减压下蒸去反应溶剂后干燥，获得呈固体的标题化合物(54mg，32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.93(2H，m)，1.20(2H，m)，2.33(3H，s)，2.82(3H，s)，3.29(4H，m)，3.86(2H，m)，3.92(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，m)，7.81(1H，m)，8.27(1H，s).
MS(ESI)m/z：419(M+H)+.
[实施例45]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601271
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(124mg)与参考例32的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(72mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(45mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，3.01和3.04(3H，each s)，3.51(2H，m)，3.98(3H，s)，4.08和4.30(2H，each m)，4.47和4.71(2H，each s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36-7.41(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：406(M+).
[实施例46]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐
Figure A20048001032601272
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和参考例35的(2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基)二甲胺盐酸盐(116mg)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(190mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.68(3H，s)，1.70(3H，s)，2.32(3H，s)，2.70(3H，br s)，2.82(3H，br s)，3.91(3H，s)，3.99(1H，m)，4.58(1H，m)，4.80(1H，t，J＝9.7Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，11.22(1H，br s).MS(ESI)m/z：421(M+H)+.
元素分析：C23H28N6O2·HCl·0.75H2O
理论值：C，58.72；H，6.53；N，17.86；Cl，7.54.
实测值：C，58.82；H，6.54；N，17.80；Cl，7.46.
[实施例47]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-氮杂环丁烷-2-羧酸二甲基酰胺
Figure A20048001032601281
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和参考例30的氮杂环丁烷-2-羧酸二甲基酰胺(95mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(158mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.02和2.10(1H，each m)，2.32(3H，s)，2.71(1H，m)，2.78和2.86(3H，each s)，2.87和2.98(3H，each s)，3.90(3H，s)，3.96和4.47(1H，each m)，4.02(1H，m)，5.27和5.83(1H，each dd，J＝9.2，5.3Hz和9.0，4.6Hz)，6.97和6.98(1H，each d，J＝1.9Hz和9.0Hz)，7.24-7.39(4H，m)，7.75和7.84(1H，each dd，J＝8.8，2.7Hz和9.1，2.9Hz)，8.20和8.28(1H，each d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：421(M+H)+.
[实施例48]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-2-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷盐酸盐
Figure A20048001032601291
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(150mg)和参考例31的2-二甲基氨基甲基氮杂环丁烷盐酸盐(108mg)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(181mg，85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.24和2.53(1H，each m)，2.32(3H，s)，2.66(1H，m)，2.86(6H，s)，3.40(1H，dd，J＝13.0，5.6Hz)，3.71(1H，dd，J＝13.0，7.2Hz)，3.90(3H，s)，4.05和4.52(2H，eacht，J＝7.8Hz)，4.94和5.26(1H，each t，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝9.1Hz)，7.24-7.26(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.83和7.90(1H，each dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.28和8.31(1H，each d，J＝2.9和2.7Hz).
MS(ESI)m/z：407(M+H)+.
[实施例49]1-[1-(6-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷
Figure A20048001032601292
采用参考例29的1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(40mg)和参考例35的2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐(31mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(37mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.68(1H，s)，1.71(1H，s)，2.13(6H，s)，2.56(3H，s)，2.70(1H，t，J＝7.5Hz)，3.85(3H，s)，4.21(2H，dd，J＝9.8，7.6Hz)，4.59(2H，dd，J＝9.8，7.8Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.30(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.0，2.1Hz)，8.58(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(ESI)m/z：421(M+H)+.
元素分析：C23H28N6O2·0.25H2O
理论值：C，65.00；H，6.76；N，19.77.
实测值：C，65.06；H，6.68；N，19.72.
[实施例50]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]哌啶
Figure A20048001032601301
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(250mg)和哌啶(125μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(204mg，66.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.55-1.75(6H，m)，3.73(2H，br m)，3.93(3H，s)，4.11(2H，br m)，6.70(1H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.1，8.1，1.8Hz)，7.90(1H，s)，8.16(1H，d，J＝1.8Hz)，8.55(1H，dd，J＝3.9，0.9Hz).
MS(FAB)m/z：364(M+H)+.
[实施例51]1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
采用参考例27的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(182mg)和参考例38的1-甲基-2-氧代哌嗪三氟乙酸盐(270mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(115mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.43(3H，s)，3.03(3H，s)，3.48(2H，t，J＝5.49Hz)，3.95(3H，s)，4.08(1H，t，J＝5.49Hz)，4.29(1H，t，J＝5.49Hz)，4.47(1H，br)，4.71(1H，br)，6.73(1H，d，J＝8.79Hz)，7.27(4H，m)，7.78(1H，dd，J＝8.79，2.44Hz)，8.29(1H，s).
MS(FAB)m/z：407(M+H)+.
元素分析：C21H22N6O3·0.6H2O
理论值：C，60.45；H，5.60；N，20.14.
实测值：C，60.21；H，5.35；N，19.93.
[实施例52]4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吗啉
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(250mg)和吗啉(118μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(215mg，58.9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.70-3.90(6H，m)，3.93(3H，s)，4.38(2H，br m)，6.71(1H，dd，J＝8.7，0.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.80(1H，ddd，J＝7.8，7.8，1.8Hz)，7.99(1H，s)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz).
MS(FAB)m/z：366(M+H)+.
[实施例53]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601321
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(270mg)和参考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(228mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(194mg，54.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.03(3H，s)，3.49(2H，br m)，3.93(3H，s)，4.05(1H，br m)，4.30-4.70(2H，br m)，5.02(1H，br m)，6.71(1H，br d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，m)，7.64(1H，m)，7.81(1H，ddd，J＝8.4，8.4，2.1Hz)，8.03(1H，s)，8.15(1H，br m)，8.56(1H，dd，J＝4.8，0.9Hz).
MS(FAB)m/z：393(M+H)+.
元素分析：C20H20N6O3·0.25HO
理论值：C，60.52；H，5.21；N，21.17.
实测值：C，60.56；H，5.20；N，20.93.
[实施例54]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601322
采用参考例6的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和参考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(407mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(430mg，65.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.03(3H，s)，3.50(2H，br s)，3.91(3H，s)，4.16(1H，br s)，4.42(1H，br s)，4.71(1H，br s)，5.07(1H，br s)，6.67(1H，d，J＝8.63Hz)，7.11-7.15(2H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.61(1H，br s)，7.75(1H，br s)，8.13(1H，br s).
MS(FAB)m/z：406(M+H)+.
[实施例55]1-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20048001032601331
采用参考例7的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和参考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(401mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(513mg，78.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.03(3H，s)，3.47-3.49(2H，m)，3.92(3H，s)，4.02(1H，br s)，4.43(1H，br s)，4.68(1H，br s)，5.05(1H，br s)，6.69(1H，d，J＝8.63Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.70(1H，br s)，7.75(1H，s)，8.09(1H，br s).
MS(FAB)m/z：410(M+H)+.
[实施例56](2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure A20048001032601332
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(350mg)和L-脯氨酰胺(162mg)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(385mg，83.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.74(1H，m)，1.90-2.25(3H，m)，2.42(1H，m)，3.77(0.3H，m)，3.91(0.4H，m)，3.93(3H，br s)，4.25(1H，m)，4.87(0.5H，m)，5.35-5.55(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.7，0.6Hz)，7.15(1H，m)，7.38(1H，m)，7.65(1H，m)，7.80(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05(0.5H，m)，8.06(1H，s)，8.16(0.5H，m)，8.56(1H，d，J＝3.6Hz).
[α]D26-73.8°(c＝0.24，CHCl3).
MS(FAB)m/z：393(M+H)+.
[实施例57]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(350mg)和吡咯烷(125μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(302mg，73.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.96(4H，m)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.7，0.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.79(1H，dt，J＝7.8，1.8Hz)，8.00(1H，s)，8.17(1H，d，J＝1.8Hz)，8.55(1H，m).
MS(FAB)m/z：350(M+H)+.
[实施例58](2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure A20048001032601351
采用参考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和L-脯氨酰胺(174mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(456mg，86.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.01(2H，m)，2.17(1H，m)，2.42(1H，m)，3.77和3.89(1H，eachm)，3.89和3.91(3H，each s)，4.30(1H，m)，4.87和5.53(1H，each m)，5.39，5.52，6.73和7.13(2H，each br s)，6.66(1H，d，J＝8.63Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.45-7.48(3H，m)，7.59和7.68(1H，each d，J＝8.63Hz)，7.83(1H，s)，8.04和8.17(1H，each s).
[α]D 26-94.3°(c＝0.2，CHCl3).
MS(FAB)m/z：392(M+H)+.
[实施例59](2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
采用参考例6的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和L-脯氨酰胺(162mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(262mg，50.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.90-2.21(3H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.42(3H，s)，3.72-3.93(1H，m)，3.91(3H，s)，4.25-4.33(1H，m)，4.87和5.53(1H，each br d，J＝7.16Hz)，5.39和6.75(1H，each br s)，6.67(1H，br d，J＝8.44Hz)，7.11-7.15(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.63和7.72(1H，eachbr d，J＝8.44Hz)，7.80(1H，s)，8.04和8.17(1H，each s).
[α]D 26-36.5°(c＝0.2，CHCl3).
MS(FAB)m/z：406(M+H)+.
[实施例60](2S)-1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
采用参考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和L-脯氨酰胺(171mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(312mg，62.1％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.90-2.21(3H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.41(3H，s)，2.53(3H，s)，3.71-3.88(1H，m)，4.20-4.32(1H，m)，4.87和5.53(1H，each br d，J＝7.16Hz)，5.34和6.65(1H，br s)，7.10-7.14(2H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.65和7.80(1H，each br d，J＝8.63Hz)，7.82(1H，s)，7.95(1H，s)，8.28和8.45(1H，each s).
[α]D 26-50.8°(c＝0.2，CHCl3).
MS(FAB)m/z：390(M+H)+.
[实施例61](2S)-1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
采用参考例27的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(248mg)和L-脯氨酰胺(135mg)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(187mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.88-2.57(4H，m)，2.42(3H×1/5，s)，2.43(3H×4/5，s)，3.83-3.95(2H×1/5，m)，3.94(3H，s)，4.10-4.15(2H×4/5，m)，4.92-4.96(1H×4/5，m)，5.21-5.25(1H×1/5，m)，5.31-5.42(2H×4/5，m)，6.25-6.33(2H×1/5，m)，6.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.35(4H，m)，7.79(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.26(1H×1/5，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H×4/5，d，J＝2.4Hz).
[α]D 26-8.5°(c＝0.5，MeOH).
MS(ESI)m/z：407(M+H)+.
元素分析：C21H22N6O3·0.25H2O
理论值：C，61.38；H，5.52；N，20.45.
实测值：C，61.23；H，5.25；N，20.39.
[实施例62](2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure A20048001032601371
采用参考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(248mg)和L-脯氨酰胺(137mg)，按照与实施例33同样的方法，获得呈固体的标题化合物(172mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.89-2.25(3H×4/5+4H×1/5，m)，2.38(3H，s)，2.31-2.57(1H×4/5，m)，3.82-3.96(2H×1/5，m)，3.98(3H×1/5，s)，3.99(3H×4/5，s)，4.10-4.15(2H×4/5，m)，4.92-4.96(1H×4/5，m)，5.22-5.27(1H×1/5，m)，5.31-5.42(2H×4/5，m)，6.32-6.38(2H×1/5，m)，6.80-6.84(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.50-7.62(1H，m)，8.16(1H×1/5，d，J＝2.7Hz)，8.19(1H×4/5，d，J＝2.7Hz).
[α]D 25-18.1°(c＝0.5，MeOH).
MS(ESI)m/z：407(M+H)+.
元素分析：C21H22N6O3·0.5H2O
理论值：C，60.71；H，5.58；N，20.23.
实测值：C，60.45；H，5.35；N，20.05.
[实施例63]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20048001032601381
在参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(296mg)、1-羟基苯并三唑(54mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(288mg)及参考例40的4，4-二氟哌啶盐酸盐(173mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(697μl)，室温下搅拌3天。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(226mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.63(4H，s)，2.08-2.11(4H，m)，3.94(3H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.5，0.7Hz)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.80(1H，td，J＝7.8，2.0Hz)，8.00(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56-8.57(1H，m).
MS(ESI)m/z：400(M+H)+.
[实施例64]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-氟哌啶
Figure A20048001032601391
采用实施例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(296mg)和参考例41的4-氟哌啶盐酸盐(139mg)，按照与实施例63同样的方法，获得呈固体的标题化合物(203mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60(2H，br s)，1.92-2.06(4H，m)，3.74-4.45(2H，m)，3.93(3H，s)，4.85-4.99(1H，m)，6.70(1H，dd，J＝8.7，0.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.37(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.9Hz)，7.96(1H，s)，8.17(1H，t，J＝1.2Hz)，8.56(1H，dt，J＝4.9，0.9Hz).
MS(ESI)m/z：382(M+H)+.
元素分析：C20H20FN5O2
理论值：C，62.98；H，5.29；N，18.36.
实测值：C，63.02；H，5.11；N，18.18.
[实施例65]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(296mg)和参考例39的4-甲氧基哌啶盐酸盐(152mg)，按照与实施例63同样的方法，获得呈固体的标题化合物(217mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59(1H，s)，1.68(2H，tt，J＝13.1，4.2Hz)，1.99(2H，dt，J＝21.9，7.5Hz)，3.39(3H，s)，3.47-3.53(1H，m)，3.91(3H，s)，4.88-4.60(3H，m)，6.70(1H，t，J＝4.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.36(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.0Hz)，7.64(1H，dt，J＝8.7，1.2Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.9Hz)，7.93(1H，d，J＝1.0Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.55(1H，dt，J＝4.9，0.9Hz).
MS(ESI)m/z：394(M+H)+.
[实施例66]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601401
采用参考例42的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和N-甲基哌嗪(133μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(151mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.50(4H，dt，J＝19.6，5.1Hz)，3.89(2H，t，J＝5.1Hz)，3.95(2H，t，J＝5.0Hz)，3.99(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.32(1H，ddd，J＝7.7，4.8，1.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.82(1H，td，J＝7.8，1.9Hz)，8.16(1H，dt，J＝7.9，1.0Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.44(1H，dq，J＝4.8，0.9Hz).
元素分析：C19H21N7O2
理论值：C，60.15；H，5.58；N，25.84.
实测值：C，60.13；H，5.50；N，25.69.
[实施例67]1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20048001032601411
采用参考例43的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(194mg)和参考例40的4，4-二氟哌啶盐酸盐(89mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(63mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.17-2.08(4H，m)，3.96-4.07(7H，m)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，8.39(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，8.67(1H，q，J＝1.0Hz).
元素分析：C20H17N7O2
理论值：C，56.47；H，4.03；N，23.05.
实测值：C，56.58；H，4.17；N，23.15.
[实施例68]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20048001032601412
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和N-甲基哌嗪(134μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(235mg，61.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.48-2.52(4H，m)，3.75-3.88(2H，m)，3.93(3H，s)，4.25-4.42(2H，m)，6.71(1H，d，J＝0.73Hz)，7.15(1H，d，J＝8.07Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.63，2.39Hz)，7.96(1H，s)，8.16(1H，d，J＝1.65Hz)，8.55(1H，d，J＝4.96，1.10Hz).
MS(FAB)m/z：379(M+H)+.
[实施例69](3S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氟吡咯烷
Figure A20048001032601421
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(50.0mg)和参考例44的(3S)-氟吡咯烷盐酸盐(9.1mg)，按照与实施例63同样的方法，获得呈固体的标题化合物(13.0mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.37(2H，m)，3.75-4.30(3H，m)，3，94(3H，s)，4.61(1H，q，J＝13.0Hz)，5.33(1H，dd，J＝52.7，16.1Hz)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)，7.80(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.9Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，d，J＝4.6Hz).
MS(ESI)m/z：368(M+H)+.
[实施例70]1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-氟甲基哌啶
Figure A20048001032601422
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(50.0mg)和参考例45的4-氟甲基哌啶盐酸盐(27.0mg)，按照与实施例63同样的方法，获得呈固体的标题化合物(21.4mg，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(2H，dd，J＝56.9，9.8Hz)，1.83(2H，d，J＝12.5Hz)，2.04(1H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，2.84(1H，s)，3.17(1H，s)，3.75-3.93(3H，m)，4.31(2H，dd，J＝48.0，6.1Hz)，4.80(1H，s)，5.26(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.37(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.92(1H，t，J＝3.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，dt，J＝4.9，1.0Hz).
MS(ESI)m/z：396(M+H)+.
元素分析：C21H22FN5O2
理论值：C，63.78；H，5.61；N，17.71.
实测值：C，63.54；H，5.45；N，17.58.
[实施例71]1-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20048001032601431
在参考例46的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸钠盐(630mg)的乙腈(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(421mg)、1-羟基苯并三唑(297mg)及参考例40的4，4-二氟哌啶盐酸盐(287mg)，室温下搅拌14.5小时。在反应液中加入水和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(237mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.10-2.14(4H，m)，3.95-4.03(7H，m)，6.81-7.00(1H，m)，7.54(1H，ddd，J＝9.7，6.9，1.9Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.21-8.24(2H，m)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：419(M+H)+.
[实施例72](3R)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氟哌啶
Figure A20048001032601441
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(52.3mg)和参考例48的(3R)-氟哌啶盐酸盐(25mg)，按照与实施例63同样的方法，获得呈固体的标题化合物(30.0mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58(2H，s)，1.95(3H，s)，3.50-4.25(3H，br)，3.93(3H，s)，4.73(1H，d，J＝47.6Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.9Hz)，7.96(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.55(1H，dd，J＝5.2，1.3Hz).
MS(ESI)m/z：382(M+H)+.
元素分析：C20H20FN5O2
理论值：C，62.98；H，5.29；N，18.36；F，5.29.
实测值：C，62.79；H，5.06；N，18.28；F，5.01.
[实施例73]1-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
采用参考例46的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸钠盐(630mg)和N-甲基哌嗪(264μl)，按照与实施例71同样的方法，获得呈固体的标题化合物(48mg，6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.50(4H，dt，J＝20.2，5.1Hz)，3.88-3.89(2H，m)，3.94-3.97(2H，m)，3.99(3H，s)，6.82(1H，t，J＝4.4Hz)，7.52-7.54(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.4，3.7Hz)，8.23-8.26(3H，m).
MS(ESI)m/z：397(M+H)+.
[实施例74]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例47的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和参考例40的4，4-二氟哌啶盐酸盐(143mg)，按照与实施例71同样的方法，获得呈固体的标题化合物(167mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57(3H，s)，2.11(4H，s)，2.36(3H，s)，3.93-4.00(5H，m)，4.04-4.06(2H，m)，6.81(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20-8.25(1H，m)，8.26-8.29(1H，m).
[实施例75]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例47的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和参考例39的4-甲氧基哌啶盐酸盐(184mg)，按照与实施例71同样的方法，获得呈固体的标题化合物(182mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)，1.87-2.01(2H，m)，2.35(3H，s)，3.38(3H，s)，3.48-3.55(1H，m)，3.60-3.69(2H，m)，3.98(3H，s)，4.06-4.08(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝8.1，1.0，0.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.26-8.27(1H，m).
MS(ESI)：408(M+H)+.
[实施例76]1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20048001032601462
采用参考例49的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和参考例40的4，4-二氟哌啶盐酸盐(90.8mg)，按照与实施例71同样的方法，获得呈固体的标题化合物(146mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.11-2.13(4H，m)，3.95-4.06(7H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，8.16(1H，d，J＝9.1Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，d，J＝2.5Hz).
MS(ESI)m/z：435(M+H)+.
[实施例77](2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-2-氟甲基吡咯烷
1)(2S)-N-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-N-苯甲基-3-氟哌啶的混合物
-78℃冷却下，在(2S)-N-苯甲基-2-羟基甲基吡咯烷(10ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(11.2ml)，室温下搅拌50分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(2S)-N-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-N-苯甲基-3-氟哌啶的混合物(7.71g，71％，混合比3∶5)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-2.86(5/8×8H，m)，1.51-2.96(3/8×7H，m)，3.49(3/8×1H，d，J＝13.2Hz)，3.56(5/8×2H，s)，4.04(3/8×1H，d，J＝13.2Hz)，4.25(3/8×1H，ddd，J＝20.0，9.3，5.4Hz)，4.37(3/8×1H，ddd，J＝19.7，9.2，5.4Hz)，4.54-4.70(5/8×1H，m)，7.22-7.34(5H，m).
MS(ESI)m/z：194(M+H)+.
2)(2S)-氟甲基吡咯烷盐酸盐和(3R)-氟哌啶盐酸盐的混合物
在以上所得的(2S)-N-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-N-苯甲基-3-氟哌啶的混合物(1.38g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.857ml)，加热回流2小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，将所得残渣溶于甲醇(20ml)，加热回流1.5小时。空气冷却后，减压下蒸去反应溶剂，加入乙醚，滤取析出物，干燥后获得(2S)-氟甲基吡咯烷盐酸盐和(3R)-氟哌啶盐酸盐的混合物(820mg，82％，混合比3∶5)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.58-2.06(5/8×8H，m)，1.58-3.33(3/8×6H，m)，3.78-3.85(3/8×1H，m)，4.56-4.76(3/8×2H，m)，4.98(5/8×1H，d，J＝45.9Hz)，9.41(2H，br s).
3)标题化合物
采用参考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(158mg)和以上获得的(2S)-氟甲基吡咯烷盐酸盐和(3R)-氟哌啶盐酸盐的混合物(89.3mg)，按照与实施例63同样的方法，获得呈固体的实施例72的(3R)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氟哌啶(13mg，6％)和标题化合物(14mg，7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67-2.11(5H，m)，3.93(3H，s)，4.13(1H，br s)，4.55-4.85(2H，m)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.17(1H，m)，7.37(1H，br s)，7.64(1H，br s)，7.80(1H，br s)，8.16(1H，br s)，8.56(1H，d，J＝5.2Hz).
MS(ESI)m/z：382(M+H)+.
[试验例1]血小板凝集抑制作用
作为凝血抑制剂，使用1/10体积的3.13％柠檬酸钠，采集人血液，以180g离心10分钟，分离出富血小板血浆(PRP)。分取上层的PRP后，对下层以1600g离心10分钟分取上层的贫血小板血浆(PRP)。在200μl的PRP中加入实施例化合物的溶液1μl，于37℃静置2分钟后，添加2μl胶原，引发血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)测定血小板凝集率。将PPP的透光率作为100％凝集值，求出实施例化合物在各浓度下的凝集率，算出IC50值。其结果示于表1。
[试验例2]环氧合酶-1(COX-1)及环氧合酶-2(COX-2)抑制作用
在实施例化合物的COX-1及COX-2抑制活性的测定中，使用CaymanChemical Company的COX抑制剂筛选试剂盒(目录编号560101，560121)。
测定前，准备反应缓冲液、血红素、花生四烯酸、SnCl2、EIA缓冲液、洗涤缓冲液、用于前列腺素(PG)筛选的EIA标准液、用于PG筛选的乙酰胆碱酯酶(AchE)、示踪物(发色酶HRP结合物)、用于PG筛选的EIA抗血清。
(1)利用COX-1或COX-2产生PGF2α
于37℃将含实施例化合物(50μM)及COX-1或COX-2的反应液静置10分钟后，加入10μl的花生四烯酸，于37℃静置2分钟。反应后加入1N-盐酸50μ1使反应停止后，加入100μl的SnCl2溶液，于室温静置5分钟。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量
在涂有小鼠抗兔IgG的96孔的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗体)后，依次加入将上述产生PGF2α的反应液稀释至2000倍的溶液50μl、AchE示踪物50μl，室温静置18小时。用洗涤缓冲液对各孔洗涤5次除去过量的AchE示踪物后，添加Ellman试剂200μl。在暗室静置60分钟后，测定405nm的吸光度。
(3)计算实施例化合物的抑制活性
使用用于PG筛选的EIA标准液作出标准曲线，由上述吸光度求出PGF2α产生量。算出实施例化合物50μM的COX-1或COX-2的抑制率。结果示于表1。
在抑制率的计算中，将使用不含实施例化合物的反应液算出的PGF2α的产生量作为100％。
                              表1
化合物   对胶原诱导血小板凝集的抑制作用IC50(μM)   50μM时COX-1抑制作用(抑制率％)   50μM时COX-2抑制作用(抑制率％)
  6   0.33   28.4   23.4
  25   0.71   3.1   -8.7
  37   0.27   -3.2   -0.8
  38   0.32   3.5   10.7
  32   0.41   5.6   -2.2
  63   0.02   3.4   7.5
  64   0.06   -1.4   4.5
  65   0.12   ND   ND
  66   0.7   ND   ND
  67   0.22   ND   ND
  71   0.19   35.2   ND
  72   0.11   39.0   ND
  74   0.021   46.9   ND
ND：未测定
从表1可明显看出，本发明的化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物具有强力的血小板凝集抑制作用，且未显现出COX-1及COX-2抑制作用。

Claims (22)

1.通式(I)：
表示的化合物、其盐或其溶剂合物，
式中，下述通式(1)：
Figure A2004800103260002C2
表示的基团为下述通式(a)～(c)：
Figure A2004800103260002C3
表示的基团中的任一种，
式中，Ar1及Ar2分别独立地表示可具有取代基的6元芳族杂环基或可具有取代基的苯基，R2表示选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基及可具有取代基的低级烷基的基团，
X表示羰基或硫代羰基，
Y由下述通式(2)：
Figure A2004800103260002C4
表示，
式中，环状结构A表示除了上述式中记载的N之外可具有1个选自N、O及S的杂原子作为构成原子的4～7元环，R1表示环状结构A可具有选自羟基、氰基、氧代基、卤原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的相同或不同的1～4个基团。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(1)为通式(b)表示的基团时，通式(2)中的R1为相同或不同的1～4个选自氰基、氧代基、卤原子、被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元的脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，X为羰基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(I)中的Ar1为可具有取代基的吡啶基或可具有取代基的哒嗪基。
5.如权利要求1～3中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(I)中的Ar1为可具有取代基的苯基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(I)中的Ar2为可具有取代基的吡啶基。
7.如权利要求1～5中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(I)中的Ar2为可具有取代基的苯基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(1)表示的基团为下述通式(a)：
Figure A2004800103260003C1
表示的基团，式中，Ar1及Ar2如前所述。
9.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(1)表示的基团为下述通式(b)：
Figure A2004800103260003C2
表示的基团，式中，Ar1及Ar2及R2如前所述。
10.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(1)表示的基团为下述通式(c)：
Figure A2004800103260004C1
表示的基团，式中，Ar1及Ar2如前所述。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(2)中的环状结构A为选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌嗪及氧氮杂环庚烷的环，R1为可具有相同或不同的1～4个选自羟基、氰基、氧代基、卤原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元的脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的基团的基团。
12.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(2)中的环状结构A为选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌嗪及氧氮杂环庚烷的环，R1为可被相同或不同的1～4个选自氰基、氧代基、卤原子、被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元的脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的基团取代的基团。
13.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(2)中的环状结构A为选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌嗪及氧氮杂环庚烷的环，R1为相同或不同的1～4个卤原子或被卤原子取代的低级烷基。
14.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其特征还在于，通式(2)为选自3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、2-羟基甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、2-环丙烷螺-4-甲基哌嗪基、吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基及1，4-氧氮杂环庚烷-4-基的基团。
15.医药品，其特征在于，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
16.局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
17.血小板凝集抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
18.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物及药学中允许的载体。
19.权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在医药品的制备中的应用。
20.权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂的制备中的应用。
21.权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在血小板凝集抑制剂的制备中的应用。
22.局部缺血性疾病的治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
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CN115745953A (zh) * 2022-06-29 2023-03-07 上海凌凯医药科技有限公司 一种羟基氟代试剂及羟基氟代方法

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