CN1264825C - 用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物 - Google Patents
用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1264825C CN1264825C CNB028081811A CN02808181A CN1264825C CN 1264825 C CN1264825 C CN 1264825C CN B028081811 A CNB028081811 A CN B028081811A CN 02808181 A CN02808181 A CN 02808181A CN 1264825 C CN1264825 C CN 1264825C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- amino
- dihydro
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical class O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 608
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 183
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 Pyrrolidyl methyl Chemical group 0.000 claims description 178
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 618
- 239000002585 base Substances 0.000 description 486
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 484
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 376
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 364
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 302
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 271
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 271
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 271
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 220
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 131
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 119
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 67
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 63
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 239000000463 material Substances 0.000 description 56
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 55
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 50
- DJXQBXDUGONRMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC=O DJXQBXDUGONRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 43
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 43
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 30
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 28
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- ZIAZIRSSRXXUAD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)Cl)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)Cl)N(C)C)OC(=O)N ZIAZIRSSRXXUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- VREBHFPYGUGYKO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-amino-5-(dimethylamino)-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropan-2-yl] carbamate Chemical compound C(N)(OC(CC1=C(C=C(C(=C1)N(C)C)C(F)(F)F)N)(C)C)=O VREBHFPYGUGYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 16
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 16
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 16
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- PFGAUVSCHXJROF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)Cl)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)Cl)OC(=O)N PFGAUVSCHXJROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DJFZFXIMRSFVAK-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl Chemical compound CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl DJFZFXIMRSFVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WUWLLDKUKKNKLM-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(CC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])(C)C)=O Chemical compound C(N)(OC(CC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])(C)C)=O WUWLLDKUKKNKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKEFOVJZNPELQH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 QKEFOVJZNPELQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DJMAOMQTONATNZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC(C(Cl)=C1)=CC(CC(C)(C)OC(N)=O)=C1N Chemical compound CC(C)CNC(C(Cl)=C1)=CC(CC(C)(C)OC(N)=O)=C1N DJMAOMQTONATNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UVARRBSAFOKHHH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1Cl)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1Cl)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-] UVARRBSAFOKHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- OPNVJXRECDSQPG-UHFFFAOYSA-N [1-[2-amino-5-[methyl(2-methylpropyl)amino]-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropan-2-yl] carbamate Chemical compound C(N)(OC(CC1=C(C=C(C(=C1)N(C)CC(C)C)C(F)(F)F)N)(C)C)=O OPNVJXRECDSQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- QKYWADPCTHTJHQ-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CNCC(C)C QKYWADPCTHTJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BKBSELCQQTUREI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=C(C=C(C=C1)I)[N+](=O)[O-])OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=C(C=C(C=C1)I)[N+](=O)[O-])OC(=O)N BKBSELCQQTUREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ICKFVDLAKKDPPW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)F)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)F)N(C)C)OC(=O)N ICKFVDLAKKDPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWHURWOGZQWLTK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-iodo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(I)C=C1[N+]([O-])=O KWHURWOGZQWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHHAVIQXOFOTQO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)Cl)N(C)C2CC2)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)Cl)N(C)C2CC2)OC(=O)N XHHAVIQXOFOTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXOOEPXXHHBBLY-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)C(F)(F)F HXOOEPXXHHBBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYUYZHQSCVLREH-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl Chemical compound CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl VYUYZHQSCVLREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJTWVQHMPNJGKI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1N(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)N Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1N(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)N SJTWVQHMPNJGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACFJZTGORFUPOD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1N(C)CC(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)N Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1N(C)CC(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)N ACFJZTGORFUPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJSPVKBQMDNYGH-UHFFFAOYSA-N CCN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl Chemical compound CCN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl FJSPVKBQMDNYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- VUNAQOGRLGNALG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzene-1,4-diamine Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1Cl VUNAQOGRLGNALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJANSRGIKCRCFG-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl benzoate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 JJANSRGIKCRCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAVMZWQUVKTGBS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-1,3-dioxin-4-yl)benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)OC(=O)C=C1C1=CC=CC(C#N)=C1 RAVMZWQUVKTGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLQQNGCHHPSSAI-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(CC1=C(C=CC=C1)N)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OC(CC1=C(C=CC=C1)N)(C)C)=O QLQQNGCHHPSSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIKLIXHNUVSTSK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)C(F)(F)F)N(C)CC2CC2)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)C(F)(F)F)N(C)CC2CC2)OC(=O)N AIKLIXHNUVSTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUEHDAUUIFQCRT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])F)Cl)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])F)Cl)OC(=O)N UUEHDAUUIFQCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOTUXQKRTDMFKK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])I)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])I)N(C)C)OC(=O)N BOTUXQKRTDMFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APEMDAUONINPAR-UHFFFAOYSA-N CCN(C)C1=CC(=C(C=C1C)N)CC(C)(C)OC(=O)N Chemical compound CCN(C)C1=CC(=C(C=C1C)N)CC(C)(C)OC(=O)N APEMDAUONINPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001071429 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILFODKSAVGXKEQ-UHFFFAOYSA-N [1-[2-amino-5-(2-methylpropylamino)-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropan-2-yl] carbamate Chemical compound C(N)(OC(CC1=C(C=C(C(=C1)NCC(C)C)C(F)(F)F)N)(C)C)=O ILFODKSAVGXKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XZDVPSLFTODFHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(5-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound S1C=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1C XZDVPSLFTODFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- DWSBPCLAELVSFD-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC=C1F DWSBPCLAELVSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBICCVMQKCGCST-VOTSOKGWSA-N (e)-1-(3-bromophenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)\C=C\C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FBICCVMQKCGCST-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDILQXVACSSLIV-UHFFFAOYSA-N 3-(triazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2N=NC=C2)=C1 NDILQXVACSSLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBYDSMBICNUTKN-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VBYDSMBICNUTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAMCWLIPRMIPBN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O AAMCWLIPRMIPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSBWMVGOVTYYIW-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)OCC2=NC(=CS2)CO Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)OCC2=NC(=CS2)CO MSBWMVGOVTYYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVDHFYXADCTHNW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)C(F)(F)F)N(C)C2CC2)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)C(F)(F)F)N(C)C2CC2)OC(=O)N TVDHFYXADCTHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGFSFBYUTFMJJZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)C2=CC=CC=C2F)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1N)C2=CC=CC=C2F)N(C)C)OC(=O)N IGFSFBYUTFMJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPDNYINNFTNDY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)F)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)F)OC(=O)N OMPDNYINNFTNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAWDGPCJCRLSBP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)N(C)C)OC(=O)N SAWDGPCJCRLSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJQIQRVYRCNRFN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)N(C)C2CC2)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)N(C)C2CC2)OC(=O)N JJQIQRVYRCNRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFAUOVBRWOTRFR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)N(C)CC2CC2)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F)N(C)CC2CC2)OC(=O)N AFAUOVBRWOTRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBMFADAOTFNQHH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C2=CC=CC=C2F)Cl)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C2=CC=CC=C2F)Cl)OC(=O)N QBMFADAOTFNQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKFJVUNWODJYNU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])Cl)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])Cl)N(C)C)OC(=O)N ZKFJVUNWODJYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSYTWOICLRCMLA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])Cl)N(C)C2CC2)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])Cl)N(C)C2CC2)OC(=O)N JSYTWOICLRCMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBKWIYMRNLGCLW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])F)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])F)N(C)C)OC(=O)N NBKWIYMRNLGCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBKFQXPSUHQKSX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])I)Cl)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])I)Cl)OC(=O)N QBKFQXPSUHQKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZUSRMRHRNPSNL-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F LZUSRMRHRNPSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVVHSSGVPMUITJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl ZVVHSSGVPMUITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTVJWRDYCMAJP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC(C(C(F)(F)F)=C1)=CC(CC(C)(C)OC(N)=O)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)CNC(C(C(F)(F)F)=C1)=CC(CC(C)(C)OC(N)=O)=C1[N+]([O-])=O HBTVJWRDYCMAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMQLDUIQKCRFNB-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound CC(C)CNC1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl NMQLDUIQKCRFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNUIACFJBIMMKF-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F ZNUIACFJBIMMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHHQBHLVEUJGPC-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound CC(C)N(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl LHHQBHLVEUJGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHVNMOSOMVUSNR-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1N(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1N(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-] DHVNMOSOMVUSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJEKINMXFYYCBU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1N(C)CC(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1N(C)CC(C)C)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-] KJEKINMXFYYCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSPDUBPDDQJGQT-UHFFFAOYSA-N CCN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound CCN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl FSPDUBPDDQJGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSMICQZLEAUMBS-UHFFFAOYSA-N CCN(C)C1=CC(=C(C=C1C)[N+](=O)[O-])CC(C)(C)OC(=O)N Chemical compound CCN(C)C1=CC(=C(C=C1C)[N+](=O)[O-])CC(C)(C)OC(=O)N MSMICQZLEAUMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUBICWKSZWUXPL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl Chemical compound CCN(CC)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)N)Cl BUBICWKSZWUXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HICNIBOVVSWZQV-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound CCN(CC)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)[N+](=O)[O-])Cl HICNIBOVVSWZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021957 Ocular injury Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N eglumegad Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- KFSSLUMKUDMRLD-UHFFFAOYSA-N ethyl formate ethynylbenzene Chemical compound C(=O)OCC.C(#C)C1=CC=CC=C1 KFSSLUMKUDMRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPBHWSMZTSSEJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XPBHWSMZTSSEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VHPYGHWGDNXWOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(2,5-dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1C VHPYGHWGDNXWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJFGZNBJAVEEGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-3-(3-pyrazol-1-ylphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC(N2N=CC=C2)=C1 UJFGZNBJAVEEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N tetramethylethylene Natural products CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPMCZWKUSUMKE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1CC1 BFPMCZWKUSUMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVSSARHYZXAPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CS(O)(=O)=O QPVSSARHYZXAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVKOWQCEVFTISF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethyl-6-oxo-1,3-dioxin-4-yl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)OC(=O)C=C1C1=CC=NC(C#N)=C1 ZVKOWQCEVFTISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044174 4-phenylenediamine Drugs 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTRVMCDXCUQEEJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O UTRVMCDXCUQEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- UOHBMRODJBFDPN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O.[Li] Chemical compound C(C)(C)(C)O.[Li] UOHBMRODJBFDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAJKMTPBSLMDIG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(=CC=C1)N2C=CC=N2 Chemical class CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(=CC=C1)N2C=CC=N2 HAJKMTPBSLMDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQFGMLAKCCAAA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=C(C=C(C=C1)C#C)[N+](=O)[O-])OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=C(C=C(C=C1)C#C)[N+](=O)[O-])OC(=O)N QXQFGMLAKCCAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZOPKIUZOGMLE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C(=CN=N3)CN(C)C)Cl)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C(=CN=N3)CN(C)C)Cl)N(C)C)OC(=O)N BUZOPKIUZOGMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYEZSTLYGCWVSI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C=CC=N3)C(F)(F)F)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C=CC=N3)C(F)(F)F)N(C)C)OC(=O)N GYEZSTLYGCWVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOHPZHJNSCWJB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C=CC=N3)Cl)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C=CC=N3)Cl)N(C)C)OC(=O)N XIOHPZHJNSCWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUJQYXUHKGWKR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC=CC(=C2)C3=CC=NN3C)C(F)(F)F)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1NC(=O)CC(=O)C2=CC=CC(=C2)C3=CC=NN3C)C(F)(F)F)N(C)C)OC(=O)N SLUJQYXUHKGWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZQFHFOUJQIHD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C2=CC=CC=C2F)N(C)C)OC(=O)N Chemical compound CC(C)(CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])C2=CC=CC=C2F)N(C)C)OC(=O)N RPZQFHFOUJQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBYBHIWLGCVFKT-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C=CC=N3)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)CN(C)C1=C(C=C(C(=C1)CC(C)(C)OC(=O)N)NC(=O)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)N3C=CC=N3)C(F)(F)F LBYBHIWLGCVFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEJBIODJNSJNT-UHFFFAOYSA-N CCCCC([O])=O Chemical group CCCCC([O])=O PSEJBIODJNSJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JTTIAXADVUVBBB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(C(=O)O)C=C1)C)C(=O)O Chemical class FC1=C(C(=C(C(=O)O)C=C1)C)C(=O)O JTTIAXADVUVBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCFNOKJIMTZSC-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CC=C1 CSCFNOKJIMTZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N dimethyl benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- MGJURKDLIJVDEO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=C MGJURKDLIJVDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- XXOKMYMXDALOEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(I)=C1 XXOKMYMXDALOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBRSLODSVCTGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbamothioylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(N)=S)=C1 MBBRSLODSVCTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNFWFAVDUMMRJN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyrazol-1-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N2N=CC=C2)=C1 FNFWFAVDUMMRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000013326 plasmid cotransfection Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QXKXGQLNZMEQNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1 QXKXGQLNZMEQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZXQJPXPXGYEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC=CC(C(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1 JUZXQJPXPXGYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKONNHBSKSNOFO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound O1C=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1C WKONNHBSKSNOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUFWRNJOBPGMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[5-[(dimethylamino)methyl]triazol-1-yl]phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CN(C)CC1=CN=NN1C1=CC=CC(C(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1 MMUFWRNJOBPGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRUGCDPBLUQTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-3-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC(N2N=CN=C2)=C1 QJRUGCDPBLUQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXXUSSYNGZCIJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-3-[3-(triazol-1-yl)phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC(N2N=NC=C2)=C1 CXXUSSYNGZCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFUBSNPZGYLDE-UHFFFAOYSA-N triazol-1-ylmethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1C=CN=N1 PVFUBSNPZGYLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及通式I的二氢-苯并[b][1，4]二氮杂䓬-2-酮衍生物，其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、X和Y如说明书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物、其制备方法及其在制备用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途。
Description
本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐：
其中
X是单键或亚乙炔基；其中
在X是单键的情况下，
R1是氰基，
卤素，
低级烷基，
C3-C6-环烷基，
低级烷氧基，
氟-低级烷氧基，
氟-低级烷基，
或者是未取代的或被1至3个选自下列的取代基取代的吡咯-1-基：氟、氯、氰基、-(CH2)1-4-羟基、氟-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-低级烷氧基、-(CH2)n-C(O)O-R″、-(CH2)1-4-NR′R″、羟基-低级烷氧基和-(CH2)n-CONR′R″，或者是未取代的或被1个或2个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、低级烷基、氟-低级烷基、低级烷氧基、氟-低级烷氧基和氰基；
在X是亚乙炔基的情况下，
R1是未取代的或被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、低级烷基、氟-低级烷基、C3-C6-环烷基、低级烷氧基和氟-低级烷氧基；
R2是-NR′R″、氟-低级烷氧基、未取代的或其环被R″取代的3-氧代-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；
R′是氢，
低级烷基，
C3-C6-环烷基，
氟-低级烷基或
2-低级烷氧基低级烷基；
R″是氢，
低级烷基，
C3-C6-环烷基，
氟-低级烷基，
2-低级烷氧基低级烷基，
-(CH2)2-4-二-低级烷基氨基，
-(CH2)2-4-吗啉基，
-(CH2)2-4-吡咯烷基，
-(CH2)2-4-哌啶基或
3-羟基-低级烷基；
Y是-CH＝或＝N-；
R3是卤素，
低级烷基，
氟-低级烷基，
低级烷氧基，
氰基，
-(CH2)n-C(O)-OR″，
-(CH2)n-C(O)-NR′R″，
或者是未取代的或被选自下列的取代基取代的5元芳香族杂环：卤素、氟-低级烷基、氟-低级烷氧基、氰基、-(CH2)n-NR′R″、-(CH2)n-C(O)-OR″、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-SO2-NR′R″、-(CH2)n-C(NH2)＝NR″、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷基，所述的低级烷基是未取代的或被氟、羟基、低级烷氧基、氰基或氨基甲酰氧基取代；
n是0、1、2、3或4。
我们惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors)的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量的生理学过程中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据结构参数、对次生代谢物合成的不同影响以及对低分子量化合物的不同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是慢性和急性疼痛、杭廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐本身以及用作药物活性成分的这些化合物、制备上述物质的方法和基于本发明化合物的药物及其生产方法，以及本发明的化合物在控制或预防上述类型的疾病和生产相应药物中的用途。
式I化合物还可以以其前药的形式使用。其例子是酯类、N-氧化物、磷酸酯、glycoamide酯、甘油酯结合物等。前药可以改善该化合物在吸收、分布的药动学以及转运至大脑方面的特性。
本发明的化合物的所有互变异构形式也都包括在内。
优选其中的X是单键的式I化合物。示例性的优选化合物是其中的R1是三氟甲基的化合物，特别是其中的R3是氰基的化合物，例如以下化合物：
4-(4-氧代-8-吡咯烷-1-基-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈，
4-[8-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈，
4-[8-(环丙基甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈，
4-[4-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈和
4-[8-(异丙基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈。
进一步优选的是以下化合物：其中X是单键、R1是三氟甲基且R3是未取代的或被下列取代基取代的5元芳香族杂环：卤素、氟-低级烷基、氟-低级烷氧基、氰基、-(CH2)n-NR′R″、-(CH2)n-C(O)-OR″、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-SO2-NR′R″、-(CH2)n-C(NH2)＝NR″、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷基，所述的低级烷基是未取代的或被氟、羟基、低级烷氧基、氰基或氨基甲酰氧基取代。这样的化合物的例子如下：
7-二甲基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(甲基-丙基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-异丁基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮和
4-[3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
还优选的是其中的X是单键且R1是氯的化合物，例如以下化合物：
8-氯-7-异丁基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-哌啶-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-(3-{5-[(异丁基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b ][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-异丙基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-异丁基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b ][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮和
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
进一步优选的是其中的X是单键且R1是氰基的化合物。这样的化合物的例子如下：
8-二乙基氨基-2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈和
2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-8-哌啶-1-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈。
还优选其中的R3是未取代的或被选自下列的取代基取代的5元芳香族杂环的式I化合物：卤素、氟-低级烷基、氟-低级烷氧基、氰基、-(CH2)n-NR′R″、-(CH2)n-C(O)-OR″、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-SO2-NR′R″、-(CH2)n-C(NH2)＝NR″、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷基，所述的低级烷基是未取代或被氟、羟基、低级烷氧基、氰基或氨基甲酰氧基取代。
特别优选的是其中的R3是未取代的或取代的5元芳香族杂环的式I化合物，所述杂环选自噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、2H-吡唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、[1，3，4]噻二唑基和[1，3，4]噁二唑基。这样的化合物的例子如下：
7-二甲基氨基-8-苯基乙炔基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮和
4-(3-{5-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
还优选其中的R2是-N(CH3)2或吡咯烷的化合物。还优选的是其中的R2是异丙基-氨基、异丙基-甲基-氨基、异丁基-氨基或异丁基-甲基-氨基的化合物。
在本发明的范围内，优选的式I化合物还包括其中的R3是氰基或未取代的或被-CH2OH或-CH2N(CH3)2取代的5元芳香族杂环的式I化合物。
在本说明书中使用的术语“低级烷基”是指含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃残基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的以上定义的低级烷基残基。“低级烷氧基”残基的例子是甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“氟-低级烷基”是指其中的一个或多个氢原子可以被氟取代的低级烷基。
术语“氟-低级烷氧基”是指其中的一个或多个氢原子可以被氟取代的以上定义的低级烷氧基残基。
术语“C3-C6-环烷基”是指含有3至6个碳原子的环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“低级烷硫基”是指通过硫原子连接的以上定义的低级烷基残基，例如甲硫基。
表达式“5元芳香族杂环”包括呋喃、噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑和四唑。优选的5元芳香族杂环是1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、异噁唑、1，3-噁唑、1，3-噻唑、1，3，4-噁二唑或咪唑。
“未取代的或取代的”是指所述的基团可以或不可以被一个或多个、优选1个或2个彼此独立地选自特定基团的取代基所取代。
术语“可药用加成盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
式I化合物及其可药用盐可按照如下方法生产，该方法包括：
a)将式II化合物
与式IV或IVa的化合物反应
或
其中R是烷基，优选乙基或丁基，
生成式III化合物
随后将其进行氨基的脱保护和环化，由此得到式I化合物
其中R1、R2、R3、X和Y如上所述，并且，如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
方案A
按照方案A，其中的X、Y、R1、R2和R3如上所述的式I化合物通过酰化-脱保护-环化步骤从式II化合物进行制备：
例如，将式II化合物与其中的Y和R3如上所述的二噁英酮IV在惰性溶剂诸如甲苯或二甲苯中在升高的温度、优选80℃至160℃下反应生成通式III的化合物。
或者，通式III的化合物还可通过例如使用关于与二噁英酮的反应所述的相同条件将通式II的化合物与其中的Y和R3如上所述的β-酮酯(通式IVa)发生反应来制备。
然后，裂解掉通式III化合物中的BOC保护基并同时进行脱保护的化合物的环化，得到所需的通式I的化合物。任何其它适宜的氨基保护基诸如Fmoc或苄氧基羰基(Z)也可用于代替BOC基团。
脱保护-环化步骤可通过用例如Bronsted酸诸如三氟乙酸在惰性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)中处理式III化合物来进行。反应优选在0℃至50℃下进行。有利的是使用苯甲醚或1，3-二甲氧基苯作为反应混合物中碳正离子的清除剂。
方案B
按照方案B，其中R1是以上关于其中的X是单键且R2如上所述的化合物所定义的未取代或取代的苯基的通式II化合物可根据R1的性质，通过不同的路线从其中的R2如上所述的通式V的碘-化合物制备。如方案B所示，关键步骤是Suzuki型偶联反应以生成通式VIa的化合物。
其中的R1、R2和X如上所定义的通式II的化合物可按照方案B通过将通式VIa的化合物中的硝基还原成氨基来制备。还原例如可以使用氢气在适宜催化剂例如阮内镍或钯/碳的存在下进行。另一种可能的还原方法是使用氯化亚锡(II)(SnCl2·2H2O)在乙醇中于70℃至80℃下进行(如Tetrahedron Lett.1984，25，839所述)，或者在极性非质子溶剂如DMF、DMA或NMP等中、任选地在碱如吡啶或三乙基胺等的存在下在0℃至80℃下进行。另一种适宜的方法是使用锌粉在氯化铵的存在下在质子溶剂如水或乙醇中在20℃至80℃下进行。通式II的各种化合物的确切条件可参见实验部分。
其中的R2如上所定义的通式V的化合物可根据具体的残基R2通过不同的路线制备：
方案C
如方案C所示，化合物B1可通过碘化从可购买到的5-氯-2-硝基苯胺制备，从而得到合成的中间体A1，然后将其脱保护生成化合物B1。
碘化步骤可通过例如使用一氯化碘的乙酸溶液在乙酸钠的存在下进行。该反应可以例如在20℃至80℃下进行。
氨基官能团的保护可应用于大量可购买到的原料或本领域的任何技术人员所合成的化合物以生产通式VII(其中X是单键且R1如上所述)的相应的2-硝基苯胺。该转化可生成通式VIb的关键中间体，在本发明中使用的各种化合物的确切条件可参见实验部分。
对于氨基官能团的保护，一种可能性是例如将通式VII的化合物与二叔丁基碳酸酯在碱诸如碳酸铯的存在下发生反应。反应可以在极性溶剂诸如丙酮或丁酮等中在20℃至60℃下进行。
或者，氨基的保护可通过制备中间体异氰酸酯(用双光气优选在非质子溶剂诸如乙酸乙酯或1，4-二噁烷中在0℃至100℃下处理通式VII的化合物)、随后用叔丁醇在溶剂诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等中在20℃至85℃下处理异氰酸酯来实现，从而得到所需的通式VIb的化合物。
实现该保护步骤的另一种适宜的方法是形成二-Boc化合物的中间体(用二叔丁基碳酸酯在DMAP的存在下在非质子溶剂诸如四氢呋喃等中处理通式VII的化合物)、然后通过用Bronsted酸如TFA在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中在0℃至20℃下进行处理而选择性除去一个BOC基团，从而得到所需的通式VIb的化合物。
按照方案D，通式VII的化合物(其中R1是如上所述的未取代的或取代的吡咯-1-基、X是单键且R是氯)可以从已知的5-氯-2-硝基-1，4-苯二胺[CAS号26196-45-2]通过4-氨基与适当取代的具有通式VIII的2，5-二甲氧基四氢呋喃的选择性缩合来制备，如J.Heterocycl.Chem.1988，25，1003所述。
方案D
反应优选在酸性介质例如乙酸或丙酸等中在40℃至100℃下进行。用于各种化合物的确切条件可参见实验部分。
通式VIII的相应取代的2，5-二甲氧基四氢呋喃(其中Ra、Rb和Rc如以上关于吡咯-1-基化合物的一般要求所述)或者是可购买到的，或者是从适当取代的呋喃合成的，如方案E所示。相应的取代基可任选地用本领域的技术人员已知的适宜保护基进行保护，或者在吡咯环合成之后将其引入。两步反应顺序由以下组成：将呋喃与溴在MeOH中在低温、例如-35℃下反应，然后用碱例如三乙基胺等或碳酸钾或碳酸氢钠等进行处理。将形成的通式VIII的2，5-二甲氧基二氢呋喃(其中Ra、Rb和Rc如上所述)通过催化氢化、优选在MeOH中用催化剂例如钯/碳或阮内镍等进行还原，从而生成所需的通式VIII的2，5-二甲氧基四氢呋喃。该反应顺序的一个例子可参见Tetrahedron 1971，27，1973-1996。
方案E
对于待合成的各种化合物的确切条件可参见实验部分。
如方案F所示，通式VIc的化合物(其中的R2通过氮原子连接并且如上所述)可以从通式VIb的中间体化合物(其单独合成可参见实验部分)通过与各种胺在适宜碱的存在下的亲核取代反应来制备。
方案F
反应优选在极性非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基亚砜等中进行。碱可以选自位阻胺诸如三乙基胺或Hunig碱、醇盐诸如甲醇钠和叔丁醇钠或氢化物诸如氢化钠。根据待合成的具体化合物，反应可以在20℃至110℃下进行。
方案G
按照方案G，通式II的化合物(其中R1如以上关于其中X是亚乙炔基的化合物的描述)可以根据R1和R2的性质通过不同的路线从碘化合物V制备。如方案G所示，转化可通过例如以下步骤进行：
a)将R1-亚炔基-取代基通过Sonogashira型偶联直接连接到通式V的化合物上以生成通式VId的化合物，然后将硝基还原，或者
b)两步Sonogashira型交联，其中将第一个三甲基甲硅烷基-乙炔偶联到通式V的化合物上，在甲醇中用氢氧化钠脱甲硅烷基后得到中间体X，然后通过与适当的反应物R1-I、R1-Br或R1-OSO2CF3的第二次Sonogashira型偶联将其转化成通式VId的化合物，然后硝基的还原生成所需的式II化合物。
对于各种化合物的确切条件可参见实验部分。
方案H
按照方案H，通式IV和IVa的二噁英酮和β-酮酯构件可通过本领域的技术人员已知的方法从相应的羧酸衍生物R3-COR、即游离酸、甲酯或乙酯和酰氯制备。相应化合物的确切条件可参见实验部分。
可药用盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成式I的碱性化合物的可药用盐。
式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是急性或慢性疼痛、杭廷顿舞蹈症、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
式I化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式I化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
本发明还涉及式I化合物及其可药用盐在生产药物、特别是用于控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途。
本发明的化合物是第II组mGluR受体拮抗剂。正如在以下所述的试验中所测定的，化合物显示出的活性为10μM或更小，通常是1μM或更小，优选0.3μM或更小。
下表中描述了优选化合物的某些具体的Ki值。
| 化合物 | KimGlu2(μM) |
| 3-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-苯基乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈 | 0.030 |
| 8-(2，3-二氟-苯基)-7-二甲基氨基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.070 |
| 8-氯-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.025 |
| 8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.023 |
| 8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.030 |
| 8-(2-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.03 |
| 8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.039 |
| 8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.030 |
| 8-氯-7-(二乙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.044 |
| 8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.019 |
| 8-氯-7-(环丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.16 |
| 8-氯-7-二甲基氨基-4-(3-吡唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.11 |
| 7-二甲基氨基-4-[3-(3-吗啉-4-基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.125 |
| 7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲硫基-咪唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.019 |
| 4-[8-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈 | 0.005 |
| 4-[3-(5-环丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.049 |
| 4-[4-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈 | 0.004 |
| 3-[7-甲基-8-(甲基-丙基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈 | 0.025 |
| 8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.02 |
| 8-二乙基氨基-2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈 | 0.009 |
| 4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.015 |
| 8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.089 |
| 7-(甲基-丙基-氨基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.027 |
| 7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b ][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.012 |
| 8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.003 |
| 8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(2-乙基氨基-噻唑-4-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.48 |
| 7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.017 |
| 7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.046 |
| 4-[3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮 | 0.008 |
[3H]-LY354740在mGlu2转染的CHO细胞膜上的结合
转染和细胞培养
在pBluescript II中的编码大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA来自S.Nakanishi教授(Kyoto，日本)，将其亚克隆至来自Invitrogen(NV Leek，荷兰)的真核细胞表达载体pcDNA I-amp内。通过Chen & Okayama(1988)所述的改性的磷酸钙法将该载体构建体(pcD1mGR2)与编码新霉素抗药性基因的psvNeo质粒共转染至CHO细胞内。将细胞保持在Dulbecco改性的Eagle培养基中，培养基中含有还原的L-谷酰胺(2mM最终浓度)和10％经透析的胎牛血清[来自Gibco BRL(Basel，瑞士)]。在G-418(1000μg/ml终浓度)的存在下进行选择。通过如下方式鉴定克隆：逆转录5μg的总RNA，然后用mGlu2受体特异性引物5′-atcactgcttgggtttctggcactg-3′和5′-agcatcactgtgggtggcataggagc-3′在60mM Tris HCl(pH 10)，15mM(NH4)2SO4，2mM MgCl2，25单位/ml Taq聚合酶中进行PCR，在60℃退火1分钟，在72℃扩增30秒，然后在95℃变性1分钟，共进行30个循环。
膜的制备
收获如上培养的细胞，用冷的PBS洗涤3次并于-80℃下冷冻。将细胞团重新悬浮在冷的、含有10mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)中，用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)在10000rpm下匀化10秒。在4℃下离心30分钟后，将沉积物用相同的缓冲液洗涤一次，然后用冷的、含有0.1mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)洗涤一次。采用Pierce方法(Socochim，Lausanne，瑞士)用牛血清白蛋白作为标准物测定蛋白含量。
[3H]-LY354740结合
解冻后，将膜重新悬浮在冷的、含有2mM MgCl2和2mM CaCl2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7)(结合缓冲液)中。在该试验中，膜的最终浓度为25μg蛋白/ml。抑制实验用和10nM[3H]-LY354740一起在各种浓度的待测试化合物的存在下保温1小时的膜进行。保温后，将膜过滤到Whatmann GF/C玻璃纤维滤纸上并用冷的结合缓冲液洗涤5次。在10μMDCG IV的存在下测定非特异性结合。将滤纸转移到含有10ml Ultima-金闪烁计数液(Packard，Zutrich，瑞士)的塑料瓶中，然后通过液体闪烁法在Tri-Carb 2500TR计数器(Packard，Zuirich，瑞士)中测定放射性。
数据分析
用四参数逻辑方程拟合抑制曲线得到Ki值和Hill系数。
实施例
一般方法A
通过2-硝基苯胺的碘化制备4-碘-2-硝基苯胺
[按照Wilson，J.Gerald；Hunt，Frederick C.Aust.J.Chem.1983，36，2317-25的描述进行]
向搅拌中的2-硝基苯胺(1.0mol)的含有无水NaOAc(93-103g，1.125-1.25mol)的HOAc(500mL)溶液中在60分钟内加入一氯化碘(59-66mL，1.125-1.25mol)的HOAc(300mL)溶液。将反应混合物加热至给定温度，直至薄层色谱(tlc)显示原料的完全转化，在23℃下继续搅拌30分钟，然后用H2O(1000mL)缓慢稀释以析出结晶状产物。继续搅拌1小时并滤出产物，然后洗掉HOAc并在60℃下真空干燥。
实施例A1
5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺
标题化合物通过将5-氯-2-硝基苯胺用一氯化碘在HOAc/NaOAc中按照一般方法A碘化(80℃)进行制备。得到橙色固体。
MS(EI)298(M+)和300[(M+2)+]；mp 202-203℃(分解)。
一般方法B
从2-硝基苯胺制备(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
方法a(从2-硝基苯胺制备)：向双光气(4.1mL，34.1mmol)的EtOAc(40mL)溶液中于0℃加入2-硝基苯胺(45.5mmol)的EtOAc(200-500mL)溶液，将混合物加热回流18小时。真空蒸除溶剂得到棕色固体，将其用热己烷(200mL)研制。滤出固体物质并将滤液减压浓缩得到纯净的2-硝基苯基异氰酸酯，为一种黄色固体。将该物质在过量t-BuOH在CH2Cl2中的混合物中回流2.5小时。蒸除溶剂得到橙色固体，将其用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为一种黄色固体。
方法b(从2-硝基苯胺制备)：向2-硝基苯胺(142mmol)和碳酸铯(55.5g，170mmol)在2-丁酮(740mL)中的混合物中滴加Boc2O(37.8g，173mmol)的2-丁酮(170mL)溶液并将形成的混合物在50℃至80℃下搅拌，直至tlc显示完全转化。真空蒸除溶剂，将残余物用H2O(240mL)和MeOH(240mL)的混合物处理并用己烷(3×500mL)萃取。将合并的己烷层用盐水(200mL)洗涤，将所有的水层用己烷(300mL)反萃取。将所有合并的己烷层用MgSO4干燥，过滤然后真空蒸除溶剂得到橙色固体，将其用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为一种黄色固体。
方法c(从2-硝基苯胺制备)：向2-硝基苯胺(550mmol)和DMAP(1.22g，10mmol)的THF(1000mL)溶液中于23℃下在70分钟内滴加Boc2O(246g，1128mmol)的THF(500mL)溶液并在23℃下继续搅拌75分钟。将整个混合物蒸发至干并在高真空下干燥得到深棕色固体。将该物质溶于DCM(1100mL)，冷却至0℃然后滴加TFA(84mL，1100mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，倒入冰冷的饱和NaHCO3溶液中，用DCM萃取，用盐水洗涤然后用MgSO4干燥。真空蒸除溶剂得到深棕色固体，将其涂覆到硅胶上并用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为一种黄色固体。
方法d(从2-硝基乙酰苯胺制备)：向2-硝基乙酰苯胺(100mmol)和DMAP(122mg，1mmol)的THF(100mL)溶液中于23℃下在15分钟内滴加Boc2O(22.92g，105mmol)的THF(100mL)溶液并在23℃下继续搅拌，直至tlc显示完全转化。将整个混合物蒸发至干并在高真空下干燥得到黄色至深棕色的固体。将该物质溶于THF(200mL)并滴加25％NH4OH(77mL，500mmol)。将混合物在23℃下搅拌，直至tlc显示完全转化，将其倒入1NHCl溶液中并用EtOAc萃取，将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸除溶剂得到黄色至棕色的固体，其通常足够纯净以用于进一步的转化，或者，如果需要的话，将其涂覆到硅胶上并用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为一种黄色固体。
实施例B1
(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法a)，先由5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(7.0g，23.45mmol)和双光气(2.12mL，17.6mmol)在EtOAc(30mL)中形成异氰酸酯，然后用t-BuOH(100mL)的CH2Cl2(100mL)溶液处理制得标题化合物。得到黄色固体(7.1g，76％)。
MS(EI)398(M+)和400[(M+2)+]；mp 82-84℃。
实施例B2
(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法c)，先从可购买到的4，5-二氯-2-硝基苯胺(15g，72.5mmol)和Boc2O(32.4g，148.5mmol)制得二-Boc-化合物，随后用2当量TFA的CH2Cl2溶液处理制得标题化合物。得到棕色固体(21.63g，97％)。
MS(ISN)305[(M-H)-]；mp 68-73℃。
实施例B3
(5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法c)，先从5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[通过将可购买到的4-氨基-2-氟三氟甲苯用Ac2O在甲苯中于23℃下乙酰化、用100％硝酸在10-23℃下硝化然后用2N NaOH在THF中于50℃下脱乙酰化制得](5.21g，23.2mmol)和Boc2O(10.63g，48.7mmol)制得二-Boc化合物，随后用2当量TFA的CH2Cl2溶液处理制得标题化合物。得到浅黄色固体(6.33g，84％)。
MS(ISN)323[(M-H)-]；mp 104℃。
实施例B4
[4-碘-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法c)，先从4-碘-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺[通过将5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(8.95g，30mmol)、2，2，2-三氟乙醇(30mL)和KOH(4.36g，66mmol)在DMSO(60mL)中于23℃下搅拌35天制得](10.41g，29mmol)和Boc2O(12.87g，59mmol)制得二-Boc化合物，随后用2当量TFA的CH2Cl2溶液处理制得标题化合物。得到黄色固体(13.34g，100％)。
MS(ISN)461[(M-H)-]。
实施例B5
(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法c)，先从可购买到的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS号35375-74-7](22.61g，94mmol)和Boc2O(42.06g，193mmol)制得二-Boc化合物，随后用2当量TFA的CH2Cl2溶液处理制得标题化合物。得到黄色固体(31.82g，99％)。
MS(ISN)339.1[(M-H)-]和341[(M+2-H)-]；mp 113-115℃。
实施例B6
(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法d)，先从可购买到的3′-氯-4′-氟-6′-硝基乙酰苯胺[CAS号81962-58-5](59g，254mmol)和Boc2O(58.13g，266mmol)制得二-Boc化合物，随后用NH4OH(25％，77.5mL，507mmol)处理制得标题化合物。得到黄色固体(73.53g，100％)。
MS(ISN)289[(M-H)-]和291[(M+2-H)-]；mp 73-74℃。
实施例B7
[2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法c)，先从4-碘-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺[通过将5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)、2，2，2-三氟乙醇和KOH在DMSO中于23℃下搅拌32.5天来制备]和Boc2O制得二-Boc化合物，随后用2当量TFA的CH2Cl2溶液处理制得标题化合物。得到黄色固体(18.955g)。
MS(ISN)403[(M-H)-]。
实施例B8
(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法c)，先从可购买到的5-氯-4-甲基-2-硝基苯胺(10.0g，53.6mmol)和Boc2O(23.9g，109mmol)制得二-Boc化合物，随后用2当量TFA的CH2Cl2溶液处理制得标题化合物。通过柱色谱(甲苯/乙酸乙酯19∶1)得到黄色固体(14.6g，95％)。
MS(ISN)285.1[(M-H)-]。
实施例B9
(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般方法B(方法c)，先从4-氰基-5-氟-2-硝基苯胺(24.9g，137mmol)[Ohmori等，J.Med.Chem.1994，37，467-475]和Boc2O(61.5g，282mmol)制得二-Boc化合物，随后用2当量TFA的CH2Cl2溶液处理制得标题化合物。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到浅黄色固体(14.5g，39％)。
MS(ISN)280.1[(M-H)-]。
一般方法C
5-N-取代的-(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将(5-氯或-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与所需的胺、任选地与DMSO、DMF、DMA、NMP或THF和/或DIPEA或Et3N一起在23℃至130℃下搅拌，直至tlc显示氯化物或氟化物已完全转化。将反应液冷却至23℃，倒入冰水中，滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥。如果产物没有析出沉淀，将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤然后真空蒸除溶剂得到粗产物，如果需要的话，将其用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到纯净标题化合物。
实施例C1
(4-氯-5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(3.0g，9.77mmol)和二甲基胺(5.6N的EtOH溶液，8.7mL，48.8mmol)在DMSO(35mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(2.81g)。
MS(ISP)316[(M+H)+]和318[(M+2+H)+]；mp 136-138℃。
实施例C2
(5-二甲基氨基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C将(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(399mg，1mmol)和二甲基胺(5.6N的EtOH溶液，0.36mL，2mmol)在THF(3mL)中于65℃下在密封管中放置18小时进行制备。得到黄色固体(386mg)。
MS(EI)407(M+)；mp 120-122℃。
实施例C3
{4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(3.07g，10mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(2.43mL，23mmol)和Et3N(4.2mL，30mmol)在DMSO(20mL)中于23℃下进行制备。得到棕色油(3.57g)。
MS(ISP)360[(M+H)+]和362[(M+2+H)+]。
实施例C4
(5-二甲基氨基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B3)(1.62g，5.0mmol)和二甲基胺(5.6的EtOH溶液，4.47mL，25.0mmol)在DMSO(10mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(1.48g)。
MS(ISN)348[(M-H)-]；mp 110℃。
实施例C5
[4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(3.0g，9.77mmol)和N-乙基-甲基胺(2.89g，48.8mmol)在DMSO(35mL)中于室温下进行制备。得到浅棕色固体(3.21g)。
MS(ISP)330.3[(M+H)+]；mp 94℃。
实施例C6
[4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(3.0g，9.77mmol)和N-甲基-丙基-胺(2.50g，34.2mmol)在DMSO(30mL)中于室温下进行制备。得到浅棕色固体(3.58g)。
MS(ISP)344.3[(M+H)+]；mp 68℃。
实施例C7
[4-氯-5-(二乙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(3.0g，9.77mmol)和二乙基-胺(3.57g，48.8mmol)在DMSO(35mL)中于60℃下进行制备。得到黄色固体(2.63g)。
MS(ISP)344.3[(M+H)+]；mp 95℃。
实施例C8
(4-氯-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)和吡咯烷在DMSO中于23℃下进行制备。得到黄色固体(6.65g)。
MS(ISP)342[(M+H)+]和344[(M+2+H)+]；mp 157-158℃。
实施例C9
[4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(3.07g，10mmol)和环丙基-甲基-胺盐酸盐(3.22g，30mmol)和Et3N(6.97mL，50mmol)在DMSO(30mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(3.25g)。
MS(ISP)342.2[(M+H)+]和344[(M+2+H)+]；mp 104-106℃。
实施例C10
(2-硝基-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(6.81g，20mmol)和吡咯烷(8.27mL，100mmol)在DMSO(70mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(7.35g)。
MS(ISN)374[(M-H)-]；mp 138-141℃。
实施例C11
(5-二甲基氨基-4-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B6)(4.94g，17mmol)和Me2NH(40％的H2O溶液，7.9M，10.9mL，86mmol)在DMSO(35mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(4.93g)。
MS(ISP)303[(M+H)+]；mp 144-148℃。
实施例C12
(4-氯-2-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)和哌啶在DMSO中于23℃下进行制备。得到黄色固体(1.173g)。
MS(ISP)356[(M+H)+]和358[(M+2+H)+]；mp 132-133℃。
实施例C13
(4-氟-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-4-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B6)(5.81g，20mmol)和吡咯烷(8.27mL，100mmol)在DMSO(40mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(6.42g)。
MS(ISP)326[(M+H)+]；mp 188-193℃。
实施例C14
(5-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(6.14g，20mmol)、氮杂环丁烷(2.33mL，34mmol)和Et3N(8.4mL，60mmol)在DMSO(40mL)中于23℃下进行制备。得到橙色固体(5.85g)。
MS(EI)327(M+)和329[(M+2)+]。
实施例C15
(5-氮杂环丁烷-1-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)、氮杂环丁烷和Et3N在DMSO中于23℃下进行制备。得到黄色固体(6.925g)。
MS(ISN)360[(M-H)-]。
实施例C16
[5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(5.11g，15mmol)、环丙基甲基-甲基-胺盐酸盐(5.47g，45mmol)和Et3N(10.5mL，75mmol)在DMSO(50mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(5.73g)。
MS(ISN)388[(M-H)-]；mp 51℃。
实施例C17
[5-(环丙基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(3.40g，10mmol)和环丙基-甲基-胺盐酸盐(3.22g，30mmol)和Et3N(6.97mL，50mmol)在DMSO(50mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(3.74g)。
MS(ISP)374.2[(M+H)+]。
实施例C18
(2-二甲基氨基-2′-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(2-氯-2′-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例D3)(9.568g，约26mmol)和Me2NH(60％的H2O溶液，12mL)在DMSO(87mL)中于23℃下进行制备。得到黄色固体(4.54g)。
MS(ISP)376.3[(M+H)+]。
实施例C19
(5-二甲基氨基-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B8)(3.5g，12.2mmol)和二甲基胺(11ml，33％的EtOH溶液，61.0mmol)在DMSO(35mL)中于50℃下进行制备。得到黄色固体(3.50g，97％)。
MS(ISP)296.3[(M+H)+]。
实施例C20
(4-氰基-5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9)(2.0g，7.11mmol)和二甲基胺(6.3ml，33％的EtOH溶液，35.0mmol)在DMSO(30mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(1.87g，86％)。
MS(ISP)307.3[(M+H)+]。
实施例C21
[4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B8)(3.5g，12.2mmol)和N-甲基丙基胺(6.5ml，61.0mmol)在DMSO(35mL)中于55℃下进行制备。得到黄色油(3.89g，98％)。
MS(ISP)324.4[(M+H)+]。
实施例C22
[5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B8)(3.5g，12.2mmol)和N-乙基甲基胺(5.5ml，61.0mmol)在DMSO(35mL)中于55℃下进行制备。得到黄色固体(3.58g，95％)。
MS(ISP)310.3[(M+H)+]。
实施例C23
[4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(5.0g，16.3mmol)和N-异丙基-甲基胺(5.95g，81.4mmol)在DMSO(50mL)中于75℃下进行制备。得到黄色固体(4.07g，73％)。
MS(ISP)344.3[(M+H)+]。
实施例C24
[4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(5.0g，16.3mmol)和N-异丁基-甲基胺(7.09g，81.4mmol)在DMSO(50mL)中于室温下进行制备。得到棕色油(5.79g，99％)。
MS(ISP)358.2[(M+H)+]。
实施例C25
(4-氰基-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9)(2.0g，7.11mmol)和吡咯烷(2.94ml，35.6mmol)在DMSO(30mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(1.97g，83％)。
MS(ISP)331.2[(M-H)-]。
实施例C26
[4-氰基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9)(1.95g，6.93mmol)和N-甲基-丙基胺(3.72ml，34.7mmol)在DMSO(20mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(1.75g，75％)。
MS(ISP)333.3[(M-H)-]。
实施例C27
(4-氰基-5-二乙基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9)(1.95g，6.93mmol)和N，N-二乙基胺(3.60ml，34.7mmol)在DMSO(20mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(1.78g，77％)。
MS(ISP)333.2[(M-H)-]。
实施例C28
[4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9)(1.95g，6.93mmol)和N-异丙基-N-甲基胺(3.60ml，34.7mmol)在DMSO(30mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(1.84g，79％)。
MS(ISP)333.3[(M-H)-]。
实施例C29
[4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9)(1.95g，6.93mmol)和N-异丁基-N-甲基胺(3.02g，34.7mmol)在DMSO(20mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(1.87g，77％)。
MS(ISP)347.4[(M-H)-]。
实施例C30
(4-氰基-2-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9)(2.0g，7.11mmol)和哌啶(3.51ml，35.6mmol)在DMSO(20mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(1.94g，79％)。
MS(ISP)345.3[(M-H)-]。
实施例C31
(4-氯-5-异丁基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(3.0g，9.77mmol)和异丁基胺(3.57g，48.8mmol)在DMSO(20mL)中于55℃下进行制备。得到棕色固体(2.26g，67％)。
MS(ISP)344.2[(M+H)+]。
实施例C32
[5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(4.00g，11.7mmol)、N-甲基-丙基-胺(1.89ml，17.6mmol)和三乙基胺(5.73ml，41.1mmol)在DMSO(30mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(4.04g，91％)。
MS(ISP)378.3[(M+H)+]。
实施例C33
[5-(异丁基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(4.00g，11.7mmol)、N-异丁基-甲基-胺(1.54g，17.6mmol)和三乙基胺(5.73ml，41.1mmol)在DMSO(30mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(4.18g，91％)。
MS(ISP)390.3[(M-H)-]。
实施例C34
[5-(异丙基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(4.00g，11.7mmol)、N-异丙基-甲基-胺(3.67ml，35.2mmol)和三乙基胺(5.73ml，41.1mmol)在DMSO(30mL)中于50℃下进行制备。得到黄色固体(3.27g，74％)。
MS(ISP)376.3[(M-H)-]。
实施例C35
[5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B8)(3.01g，10.5mmol)和N-异丁基-甲基胺(4.56g，52.3mmol)在DMSO(30mL)中于55℃下进行制备。得到黄色油(1.84g，52％)。
MS(ISP)336.3[(M-H)-]。
实施例C36
(4-甲基-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B8)(3.01g，10.5mmol)和吡咯烷(4.33ml，52.3mmol)在DMSO(30mL)中于55℃下进行制备。得到黄色固体(3.27g，97％)。
MS(ISP)320.3[(M-H)-]；mp 145℃。
实施例C37
(4-氯-5-异丙基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(5.0g，16.3mmol)和异丙基胺(7.0ml，81.4mmol)在DMSO(35mL)中于55℃下进行制备。得到棕色固体(3.95g，73％)。
MS(ISP)330.2[(M+H)+]。
实施例C38
(5-异丁基氨基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照一般方法C从(5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(5.00g，14.7mmol)、异丁基-胺(7.36mL，73.4mmol)在DMSO(35mL)中于室温下进行制备。得到黄色固体(5.39g，97％)。
MS(ISP)376.3[(M-H)-]。
一般方法D
通过(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与芳基硼酸的直接Suzuki偶联制备(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0mmol)、芳基硼酸(4.5mmol)和PdCl2(PPh3)2(2mol％)的混合物在1，4-二噁烷(25mL)和2M Na2CO3溶液(7.5mL)中[或者与1M NaHCO3溶液(7.5mL)、LiCl(6.0mmol)和(Ph3P)4Pd(3mol％)的DME(30mL)溶液一起；还可以在100℃下与Et3N(9.0mmol)、Pd(OAc)2(3mol％)、PPh3(6mol％)的DMF(10mL)溶液一起]中回流，直至tlc显示碘化物的完全转化。将混合物转移到分液漏斗中，加入H2O(25mL)，然后将产物用乙醚或EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到棕色残余物，将其用环己烷/乙醚或环己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
实施例D1
(2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(5-二甲基氨基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C2)和2，3-二氟苯基硼酸按照一般方法D进行制备。得到黄色固体(3.096g)。
MS(ISN)392[(M-H)-]。
实施例D2
[2′-氟-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[4-碘-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B4)和2-氟苯基硼酸按照一般方法D进行制备。得到黄色固体(1.39g)。
MS(ISP)491[(M+H)+]；mp 73-75℃。
实施例D3
(2-氯-2′-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(30g，75.3mmol)和2-氟苯基硼酸(13.82g，98.8mmol)按照一般方法D进行制备。得到黄色胶状物(1.39g)。
MS(ISN)365.0[(M-H)-]。
一般方法E
通过(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与二(频哪醇合)二硼[bis(pinacolato)diboron]的Suzuki偶联、随后与芳基卤化物反应来制备(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0mmol)、二(频哪醇合)二硼(2.2mmol)、KOAc(6.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(3mol％)的混合物在1，4-二噁烷(25mL)中于100℃下搅拌，直至tlc显示碘化物的完全转化[参见Tetr.Lett.1997，38，3841-3844]。加入芳基卤化物(4.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(3mol％)和2M Na2CO3溶液(7.5mL)后，将混合物在100℃下搅拌，直至tlc显示中间体硼酸酯的完全转化。将混合物转移到分液漏斗中，加入H2O(30mL)，然后将产物用乙醚或EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到棕色残余物，将其用环己烷/乙醚或环己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
一般方法F
通过5-氯-2-硝基-1，4-苯二胺与2，5-二甲氧基四氢呋喃的缩合制备5-氯-2-硝基-4-吡咯-1-基-苯胺
[参见J.Heterocycl.Chem.1988，25，1003-1005]
将5-氯-2-硝基-1，4-苯二胺(4.69g，25mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(26-32.5mmol)的混合物在HOAc(150mL)中在60-120℃下搅拌，直至tlc显示苯二胺的完全转化。冷却至23℃后，将混合物倒入盐水(500mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂得到棕色残余物，将其用环己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
一般方法G
通过呋喃在MeOH中的溴化作用制备2，5-二甲氧基二氢呋喃
[参见Tetrahedron 1971，27，1973-1996]
在搅拌下，向保持在-35℃的呋喃(177.5mmol)在无水乙醚(54mL)和无水MeOH(79mL)的混合物中的溶液中缓慢加入溴(10.0mL，195mmol)的MeOH(105mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，用气态NH3饱和至pH8，然后升温至23℃。将其倒入冰水中，用乙醚(3×400mL)萃取，用盐水洗涤然后用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到黄色液体，将其通过真空蒸馏纯化得到标题化合物。
一般方法H
通过(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与炔属化合物的Sonogashira偶联制备(4-炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；
以及(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与芳基卤化物的Sonogashira偶联
将卤化物(3.0-4.5mmol)、炔属化合物(3.0-4.5mmol)、Et3N(13.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mol％)和PPh3(2.5mol％)的混合物在THF(12mL)[对于溶解性很差的物质可以加入DMF(最多12mL)]中在23℃下搅拌20分钟，同时用氩气净化。加入CuI(1.2mol％)，然后在60℃及氩气氛下继续搅拌，直至tlc显示用量较少的成分完全转化[参见J.Org.Chem.1998，63，8551]。将混合物转移到分液漏斗中，加入5％柠檬酸(50mL)，然后将产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸除溶剂得到黄色残余物，将其用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化和/或用己烷或含水EtOH研制得到标题化合物。
实施例H1
(5-羟基甲基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(5-二甲基氨基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C2)(386mg，0.97mmol)和苯乙炔(149mg，1.46mmol)按照一般方法H进行制备。得到橙色固体(370mg)。
MS(EI)381(M+)；mp 141-149℃。
一般方法J
通过(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的还原制备(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
方法a：催化氢化
将硝基化合物(1.0mmol)在MeOH或EtOH和THF(1∶1约20mL)[或者对于芳香族氯化物仅仅是EtOAc]中的溶液与10％钯/碳(20mg)、阮内镍(20mg)或5％铂/碳的混合物在23℃及氢气氛下剧烈搅拌，直至tlc显示完全转化。滤出催化剂，用MeOH或EtOH和THF(1∶1)[或EtOAc]充分洗涤，真空蒸除溶剂得到标题化合物，其对于进一步的转化通常是足够纯净的，但是，如果需要的话，可用热己烷结晶。
方法b：用SnCl2·2H2O还原
将硝基化合物(1.0mmol)和SnCl2·2H2O(5.0mmol)的混合物或者在EtOH(30mL)中于70-80℃下或者在吡啶(3mL)和DMF(12mL)中于23℃及氩气氛下搅拌，直至tlc显示完全转化[参见Tetr.Lett.1984，25，839]。通过加入饱和的NaHCO3溶液使反应混合物的pH为8，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到黄色固体，如果需要的话，将其通过硅胶柱色谱纯化。
方法c：用Zn和NH4Cl还原
向硝基化合物(1.0mmol)在EtOH/THF/饱和NH4Cl溶液(1∶1∶1，30mL)中的混合物中加入锌粉(3.0mmol)并将混合物在70℃及氩气氛下搅拌，直至tlc显示完全转化。按照方法b的描述进行水层的后处理。
实施例J1
(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氯-5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C1)(2.76g，8.74mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到橙色固体(2.3g)。
MS(ISP)286[(M+H)+]和288[(M+2+H)+]；mp 96-101℃。
实施例J2
(2-氨基-5-二甲基氨基-4-苯基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例H1)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到棕色固体(1.927g)。
MS(ISP)352[(M+H)+]。
实施例J3
(5-氨基-2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例D1)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到橙色固体(2.206g)。
MS(ISP)364[(M+H)+]。
实施例J4
{2-氨基-4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将{4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例C3)(3.46g，9.62mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到黄色固体(2.25g)。
MS(ISP)330[(M+H)+]和332[(M+2+H)+]；mp 112℃。
实施例J5
[5-氨基-2′-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[2′-氟-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例D2)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到灰色固体(1.17g)。
MS(ISP)401[(M+H)+]。
实施例J6
(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C4)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到无定形黄色物质(1.34g)。
MS(ISP)320[(M+H)+]。
实施例J7
[2-氨基-4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C5)(3.0g，9.09mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(2.64g)。
MS(ISP)300.3[(M+H)+]；mp 81℃。
实施例J8
[2-氨基-4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C6)(3.15g，9.16mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(2.58g)。
MS(ISP)314.3[(M+H)+]；mp 92℃。
实施例J9
[2-氨基-4-氯-5-(二乙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氯-5-(二乙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C7)(2.25g，6.54mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到橙色固体(1.55g)。
MS(ISP)314.3[(M+H)+]；mp 110℃。
实施例J10
(2-氨基-4-氯-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氯-2-硝基-5-吡咯烷-)-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C8)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到红色固体(4.80g)。
MS(ISP)312[(M+H)+]和314[(M+2+H)+]；mp 136-138℃。
实施例J11
[2-氨基-4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C9)(3.2g，9.36mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到棕色固体(2.00g)。
MS(ISP)312[(M+H)+]和314[(M+2+H)+]。
实施例J12
(2-氨基-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(2-硝基-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C10)(7.35g，19.75mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到浅橙色固体(6.75g)。
MS(ISP)346[(M+H)+]；mp 101-103℃。
实施例J13
(2-氨基-5-二甲基氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-4-氟-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C11)(4.88g，16mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到绿色固体(4.55g)。
MS(ISP)270[(M+H)+]；mp 120-123℃。
实施例J14
(2-氨基-4-氯-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氯-2-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C12)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(747mg)。
MS(ISP)326[(M+H)+]和328[(M+2+H)+]；mp 149-151℃。
实施例J15
(2-氨基-4-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氟-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C13)(6.37g，20mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到灰色固体(5.92g)。
MS(ISP)296[(M+H)+]；mp 75-76℃。
实施例J16
(2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(5-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C14)用5％Pt/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到白色固体(3.664g)。
MS(ISP)298[(M+H)+]和300[(M+2+H)+]；mp 176-179℃。
实施例J17
(2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(5-氮杂环丁烷-1-基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C15)用5％Pt/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到白色固体(5.173g)。
MS(ISP)332[(M+H)+]；mp 166-167℃。
实施例J18
[2-氨基-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C16)(5.66g，14.5mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到黄色固体(4.7g)。
MS(ISP)360[(M+H)+]；mp 56℃。
实施例J19
[2-氨基-5-(环丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(环丙基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C17)(3.74g，9.96mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到橙色半固体(2.00g)。
MS(ISP)346.4[(M+H)+]。
实施例J20
(5-氨基-2-二甲基氨基-2′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(2-二甲基氨基-2′-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C18)(4.54g，12.1mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到浅棕色固体(3.324g)。
MS(ISP)346.4[(M+H)+]。
实施例J21
[2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B7)用5％Pt/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到黄色固体(17.374g)。
MS(ISP)375[(M+H)+]。
实施例J22
(2-氨基-5-二甲基氨基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-4-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C19)(3.22g，10.9mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到灰色固体(2.05g，58％)。
MS(ISP)266.3[(M+H)+]；mp 78℃。
实施例J23
(2-氨基-4-氰基-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氰基-5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C20)(3.9g，12.7mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(2.05g，58％)。
MS(ISP)277.2[(M+H)+]；mp 120℃。
实施例J24
[2-氨基-4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C21)(3.59g，11.1mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到紫色固体(3.23g，99％)。
MS(ISP)294.4[(M+H)+]。
实施例J25
[2-氨基-5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C22)(3.28g，10.6mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到紫色固体(2.94g，99％)。
MS(ISP)280.3[(M+H)+]。
实施例J26
[2-氨基-4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C23)(4.07g，11.8mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(3.08g，83％)。
MS(ISP)314.3[(M+H)+]；mp 116℃。
实施例J27
[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C24)(5.55g，15.5mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(3.98g，78％)。
MS(ISP)328.3[(M+H)+]。
实施例J28
(2-氨基-4-氰基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氰基-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C25)(1.82g，5.48mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(1.27g，77％)。
MS(ISP)303.2[(M+H)+]。
实施例J29
[2-氨基-4-氰基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氰基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C26)(1.64g，4.90mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到深红色油(1.24g，83％)。
MS(ISP)305.3[(M+H)+]。
实施例J30
(2-氨基-4-氰基-5-二乙基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氰基-5-二乙基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C27)(1.66g，4.96mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到米白色固体(1.38g，91％)。
MS(ISP)305.3[(M+H)+]；mp 151℃。
实施例J31
[2-氨基-4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C28)(1.73g，5.17mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到米白色固体(1.56g，99％)。
MS(ISP)305.3[(M+H)+]；mp 77℃。
实施例J32
[2-氨基-4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C29)(1.76g，5.05mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(1.55g，96％)。
MS(ISP)319.5[(M+H)+]；mp 88℃。
实施例J33
(2-氨基-4-氰基-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氰基-2-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C30)(2.08g，5.71mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到米白色固体(1.67g，99％)。
MS(ISP)317.2[(M+H)+]；mp 86℃。
实施例J34
(2-氨基-4-氯-5-异丁基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氯-5-异丁基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C31)(1.93g，5.61mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到棕色固体(1.30g，74％)。
MS(ISP)314.3[(M+H)+]。
实施例J35
[2-氨基-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(甲基-丙基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C32)(3.78g，10.0mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到红色油(3.40g，98％)。
MS(ISP)248.4[(M+H)+]。
实施例J36
[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(异丁基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C33)(3.88g，9.91mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到橙色油(2.70g，75％)。
MS(ISP)362.3[(M+H)+]。
实施例J37
[2-氨基-5-(异丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(异丙基-甲基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C34)(2.98g，7.90mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到橙色油(2.42g，88％)。
MS(ISP)348.5[(M+H)+]。
实施例J38
[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C35)(1.48g，4.39mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到白色固体(1.08g，80％)。
MS(ISP)308.3[(M+H)+]；mp 71℃。
实施例J39
(2-氨基-4-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-甲基-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C36)(3.27g，10.2mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到浅棕色固体(2.48g，83％)。
MS(ISP)292.3[(M+H)+]；mp 115℃。
实施例J40
(2-氨基-4-氯-5-异丙基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将(4-氯-5-异丙基氨基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C37)(3.75g，11.3mmol)用SnCl2·2H2O按照一般方法J还原(方法b)进行制备。得到棕色固体(2.90g，86％)。
MS(ISP)303.3[(M+H)+]。
实施例J41
[2-氨基-5-(异丁基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物通过将[5-(异丁基-氨基)-2-硝基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C38)(5.28g，13.99mmol)用10％Pd/C按照一般方法J氢化(方法a)进行制备。得到浅黄色固体(3.69g，76％)。
MS(ISP)348.5[(M+H)+]；mp 141℃。
以下实施例涉及3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯(通式IVa)的制备，将其用作目标化合物合成过程(合成方案H)中的构件：
一般方法K
方法a)：3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯的制备
3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯按照Synthesis 1993，290的描述，在0℃至23℃下从芳基酰氯和丙二酸乙酯或叔丁酯钾盐[CAS号6148-64-7和75486-33-8]在Et3N和MgCl2的存在下在CH3CN中制备。如果在该反应中使用游离的芳基羧酸，则首先将其用氯甲酸乙酯和Et3N的THF/CH3CN溶液在0℃下处理进行活化，然后与丙二酸酯的盐反应。
方法b)：3-芳基-3-氧代-丙酸叔丁酯的制备
3-芳基-3-氧代-丙酸叔丁酯还可以按照Synthesis 1985，45的描述，在叔丁醇锂的存在下通过将甲基或乙基芳基酯类用乙酸叔丁酯锂[通过在-78℃下用二异丙基氨基锂的THF溶液处理乙酸叔丁酯来制得]处理进行制备。如果进行后处理后的产物中含有残余原料，可通过在23℃下用LiOH在THF/MeOH/H2O中进行选择性皂化将其除去。
方法c)：3-芳基-3-氧代-丙酸的制备
3-芳基-3-氧代-丙酸可以从芳基酰氯和二(三甲基甲硅烷基)丙二酸酯按照Synth.Commun.1985，15，1039(方法c1)的描述在0℃下用Et3N和LiBr在CH3CN中制备或者按照Synthesis 1979，787(方法c2)的描述在-60℃至0℃下用n-BuLi在乙醚中制备。
实施例K1
3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯
标题化合物通过将3-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸[通过在三甲基甲硅烷基乙炔中回流3-叠氮基苯甲酸甲酯[CAS号93066-93-4]、然后用NaOH的水溶液在回流的EtOH中进行皂化来制得]用氯甲酸乙酯/Et3N活化然后与丙二酸乙酯钾盐、Et3N和MgCl2在CH3CN中按照一般方法K反应(方法a)进行制备。得到浅黄色固体(2.22g)。
MS(EI)259(M+)；mp 72-74℃。
实施例K2
3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-氰基苯甲酸甲酯[CAS号13531-48-1]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到浅棕色的油状半固体。
MS(EI)245(M+)。
实施例K3
3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将2-氰基-异烟酸乙酯[CAS号58481-14-4]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到浅棕色固体(7.70g)。
MS(ISN)245[(M-H)-]。
实施例K4
3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯甲酸乙酯[通过将3-乙炔基苯甲酸乙酯[CAS号178742-95-5]与NCS、乙醛肟、Et3N和催化量的吡啶的混合物在CHCl3中在50℃下按照Tetrahedron 1984，40，2985-2988进行反应来制得]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色固体(2.54g)。
MS(ISP)302[(M+H)+]；mp 50-56℃。
实施例K5
(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.]将3-叠氮基苯甲酸甲酯[CAS号93066-93-4](15.55g，88mmol)和(RS)-叔丁基-二甲基-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-硅烷[CAS号135294-85-8](33.50g，132mmol)在60℃下加热10天；ii.]将得到的物质(48.2g，约88mmol)在TBAF(300mL，1M的THF溶液)中于70℃下搅拌6天，随后在1N HCl(400mL)中回流2小时；iii.)将得到的物质(16.15g，74mmol)在MeOH(400mL)和浓H2SO4(30mL)中于23℃下搅拌11天。iv.)将得到的物质的一部分(4.60g，19.7mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(2.67mL，29.5mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(38mL)中于23℃下反应20小时。](6.20g，19.5mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(8.47g)。
MS(ISP)402[(M+H)+]。
实施例K6
3-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-异烟酸甲酯[通过如下步骤制备：i.]将2-碘-异烟酸甲酯[CAS号134579-47-8]与三甲基甲硅烷基乙炔按照一般方法H进行反应；ii.)通过与催化量的K2CO3在MeOH中于0℃下反应4小时进行脱甲硅烷基作用；iii.)与NCS、乙醛肟、Et3N和催化量的吡啶的混合物在CHCl3中于50℃下按照Tetrahedron 1984，40，2985-2988进行环加成]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到棕色固体(5.17g)。
MS(EI)302(M+)；mp 59-67℃。
实施例K7
3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备i.)将1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮[CAS号163852-04-8]与甲基肼在EtOH中于23℃下反应2.5天；ii.)将得到异构体进行色谱分离；iii.)将纯化的异构体用n-BuLi在THF中于-78℃下处理1小时，然后用CO2流终止反应，随后用MeOH和浓H2SO4在23℃下酯化48小时]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(5.96g)。
MS(EI)300(M+)。
实施例K8
3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸甲酯[按照实施例K5的制备中所述的合成步骤i.)至iii.)从3-叠氮基苯甲酸甲酯进行制备并将得到的产物与SOCl2在TH F中于0至23℃下反应1小时，然后加入二甲基胺(7.9M的H2O溶液)并在23至70℃下搅拌1小时。](2.14g，8.22mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(2.90g)。
MS(ISP)345[(M+H)+]。
实施例K9
3-[3-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-苯甲酸甲酯[通过将3-乙炔基苯甲酸乙酯[CAS号178742-95-5]与NCS、2-甲氧基乙醛肟[CAS号71494-93-4]、Et3N和催化量的吡啶的混合物在CHCl3中于50℃下按照Tetrahedron 1984，40，2985-2988进行反应来制备]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到浅黄色液体(1.548g)。
MS(EI)331(M+)。
实施例K10
(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.]将3-硫代氨基甲酰-苯甲酸甲酯[CAS号106748-27-0](7.8g)、1，3-二氯-2-丙酮(8.4g)和碳酸氢钠(8.4g)的混合物在1，4-二噁烷(180mL)中在60℃下加热24小时。将反应混合物冷却至20℃并将其加入到搅拌中的甲醇钠(5.4g)的甲醇(200mL)溶液中。继续搅拌0.5小时。将混合物倒入冰冷的2N HCl(200mL)中，然后将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后真空蒸发。将残余物用二氯甲烷/己烷结晶得到浅棕色结晶状的3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯(7.5g)，115-117℃。ii.]将该物质(7.5g)、二氢吡喃(4.1mL)和对甲苯磺酸水合物(0.19g)的混合物在乙酸乙酯(50mL)中在20℃下搅拌1小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后真空蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到浅黄色油状的(RS)-3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯(9.6g)。](3.5g，11mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到浅黄色油(3.8g)。
MS(ISP)418.2[(M+H)+]。
实施例K11
(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.]将3-氨基甲酰基-苯甲酸甲酯[CAS号106748-24-7](17.9g)和1，3-二氯-2-丙酮(14.0g)的混合物在140℃下加热1.5小时。将混合物冷却至20℃并小心地加入浓硫酸(12mL)。将混合物搅拌10分钟，然后倒入冰水中。将产物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后真空蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(11.8g)MS(ISP)252.2[(M+H)+]。ii.]将该物质(7.6g)和一水合氢氧化锂(5.0g)的DMSO(30mL)溶液在60℃下加热7小时。将冷却的反应混合物倒入冰水中并将混合物用二乙醚萃取。通过加入6N HCl将水层酸化至pH 1，然后将形成的沉淀通过过滤收集并用二氯甲烷/己烷结晶。将浅黄色的结晶(5.5g)溶于DMSO(25mL)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基-胍(4.4mL)和碘甲烷(2.2mL)，将混合物在20℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯并将混合物依次用水、1N HCl和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥然后真空蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂，将纯化后的产物用二乙醚/己烷结晶得到白色结晶状的3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(2.1g)，mp 118-119℃。iii.)将该物质(2.1g)、二氢吡喃(1.2mL)和对甲苯磺酸水合物(0.1g)的混合物在乙酸乙酯(15mL)中在20℃下搅拌1小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后真空蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到浅黄色油状的(RS)-3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯(3.5g)。](3.5g，11mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到浅黄色油(3.8g)。
MS(ISP)402.5[(M+H)+]。
实施例K12
(RS)-3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.)将4-(3-溴-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯[CAS号151646-31-0](7.55g，23mmol)和羟基胺盐酸盐(4.74g，68mmol)在EtOH中回流1小时；ii.)将得到的酯(5.94g，20mmol)用LiAlH4(761mg，20mmol)在THF中于-10℃下还原1小时；iii.)将得到的醇(4.90g，19mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中于23℃下反应20小时。iv.)将得到THP-醚(5.24g，15mmol)用n-BuLi在-78℃下处理45分钟，然后用CO2流处理。v.)将得到粗品酸在MeOH(90mL)和浓H2SO4(6.5mL)中于50℃下搅拌12小时。vi.)将得到的物质(2.01g，8.62mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(1.17mL，12.9mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(17mL)中于23℃下反应5小时。](2.44g，7.7mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(3.06g)。
MS(ISP)402[(M+H)+]。
实施例K13
(RS)-3-{3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.]将(3-溴-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯[CAS号21575-91-7]、吡咯烷和TMSOTf在苯中回流16小时(Org.Synth.53，59)；ii.]将得到的3-(3-溴-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙烯酸乙酯与硝基乙烷、POCl3和Et3N在23℃下反应；iii.]将得到的5-(3-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯用LiAlH4在THF中于-10℃下还原1小时；iv.)将得到的[5-(3-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇与3，4-二氢-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中于23℃下反应20小时。iv.)将得到的THP-醚用n-BuLi在-78℃下处理45分钟，然后用CO2流处理。v.)将得到粗品酸在MeOH和浓H2SO4中于50℃下搅拌18小时。vi.)将得到的3-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-苯甲酸甲酯与3，4-二氢-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中于23℃下反应1小时。]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到浅黄色油(972mg)。
MS(EI)416[(M+H)+]。
实施例K14
(RS)-3-{3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.)将4-(3-溴-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯[CAS号151646-31-0](6.135g，21mmol)、MeNHNH2(1.296mL，25mmol)和HCl(4M的二噁烷溶液，6.25mL，25mol)在EtOH(35mL)中回流1.5小时；ii.)将得到的5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.02g，22.7mmol)用LiAlH4(862mg，22.7mmol)在THF(60mL)中于-10℃下还原1小时；iii.)将得到的[5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇(6.34g，24mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(3.25mL，36mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(50mL)中于23℃下反应23小时。iv.)将得到的(RS)-[5-(3-溴-苯基)-1-甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1H-吡唑(8.64g，25mmol)用n-BuLi在-78℃下处理45分钟，然后用CO2流处理。v.)将得到的粗品酸在MeOH(90mL)和浓H2SO4(6.5mL)中于50℃下搅拌5小时。vi.)将得到的3-(5-羟基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(3.41g，13.85mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(1.75mL，20.77mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(28mL)中于23℃下反应18小时。](3.93g，11.9mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(4.90g)。
MS(ISP)415[(M+H)+]。
实施例K15
(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯甲酸甲酯[通过将(Z)-3-(羟基亚氨基-甲基)-苯甲酸甲酯[CAS号91186-80-0]用NCS、催化量的吡啶在CHCl3中处理、然后加入(RS)-四氢-2-(2-丙炔基氧基)-2H-吡喃并在23℃下缓慢加入Et3N的CHCl3溶液来制备]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(3.00g)。
MS(ISN)400.5[(M-H)-]。
实施例K16
3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯[CAS号168618-35-7]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(5.00g)。
MS(EI)286(M+)。
实施例K17
(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.)将3-肼基-苯甲酸甲酯盐酸盐[CAS号167626-26-8](15.14g，75mmol)、2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸苄酯[CAS号32016-27-6](17.36g，75mmol)和Et3N(10.5mL，75mmol)在异丙醇(115mL)中回流1.5小时。ii.)将得到的5-氨基-1-(3-甲氧基羰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(26.0g，74mmol)与亚硝酸异戊酯(30mL，225mmol；10mL)在THF(200mL)中回流22小时。iii.)将得到的1-(3-甲氧基羰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(18.98g，56mmol)在Pd/C(10％Pd/C，600mg，1mol％)的存在下在EtOAc(350mL)和THF(250mL)中于23℃下氢化16小时。iv.)将得到的1-(3-甲氧基羰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(13.70g，55.6mmol)用BH3.SMe2(28.46mL，278.2mmol)在THF(364mL)中于5至23℃下还原16小时。v.)将得到的3-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(10.66g，45.9mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(6.24mL，68.9mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(91mL)中于23℃下反应22小时。](14.18g，44.8mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(15.87g)。
MS(ISN)399[(M-H)-]。
实施例K18
(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.)将(Z)-3-(羟基亚氨基-甲基)-苯甲酸甲酯[CAS号91186-80-0]用NCS、催化量的吡啶在CHCl3中处理，然后加入(E)-3-吡咯烷-1-基-丙烯酸叔丁酯[CAS号340257-76-3]并在23℃下缓慢加入Et3N的CHCl3溶液。ii.)将得到的3-(3-甲氧基羰基-苯基)-异噁唑-4-甲酸叔丁酯在甲酸中于50℃下搅拌18小时。iii.)将得到的3-(3-甲氧基羰基-苯基)-异噁唑-4-甲酸用BH3.SMe2在THF中于5至23℃下还原16小时。iv.)将得到的3-(4-羟基甲基-异噁唑-3-基)-苯甲酸甲酯与3，4-二氢-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中于23℃下反应1小时。]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(1.817g)。
MS(ISN)400[(M-H)-]。
实施例K19
(RS)-3-{3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.]将3-溴苯甲酰氯和3-异丙基氨基-丙烯酸甲酯[CAS号89895-40-9]在甲苯和Et3N中按照Synthesis 1982，318进行反应。ii.]将得到的2-(3-溴-苯甲酰基)-3-异丙基氨基-丙烯酸甲酯与甲基肼在乙醚中于23℃下按照Synthesis 1982，318进行反应。iii.]将得到的5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯用LiAlH4在THF中于-10℃下还原1小时。iv.]将得到的[5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲醇与3，4-二氢-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中于23℃下反应20小时。v.]将得到的(RS)-5-(3-溴-苯基)-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1H-吡唑用n-BuLi在-78℃下处理45分钟，然后用CO2流进行处理。vi.]将得到的粗品酸在MeOH和浓H2SO4中于50℃下搅拌18小时。vii.]将得到的3-(4-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯与1M BBr3溶液在DCM中于-78至23℃下反应1小时。viii.]将得到的粗品溴化物与KOAc在DMF中于60℃下反应30分钟。ix.]将得到的粗品乙酸酯与NaOMe的MeOH溶液于23℃下反应20分钟。x.)将得到的3-(4-羟基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯与3，4-二氢-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中于23℃下反应1小时。]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色固体(11.106g)。
MS(ISN)413[(M-H)-]。
实施例K20
(RS)-3-氧代-3-(3-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-苯基)-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.)将1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮[CAS号163852-04-8]与2-羟基-乙基肼在EtOH中于23℃下反应2.5天。ii.)将得到的吡唑混合物(12.36g，35.19mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(4.79mL，52.8mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(70mL)中于23℃下反应20小时。iii.)将得到的异构体进行色谱分离。iv.)将纯化的异构体(7.35g，73.7mmol)用n-BuLi(13.08mL，20.9mmol)在THF(42mL)中于-78℃下处理45分钟，然后用CO2流进行处理。v.)将得到的(RS)-3-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-苯甲酸(4.56g，14.1mmol)与KHCO3(2.89g，28.8mmol)和MeI(0.99mL，15.9mm0l)在DMF(29mL)中于23℃下反应2小时。](2.96g，8.96mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(3.00g)。
MS(ISP)415[(M+H)+]。
实施例K21
(RS)-3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.)将3-叠氮基苯甲酸甲酯[CAS号93066-93-4]和(RS)-叔丁基-二甲基-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]-硅烷[CAS号198411-20-0]在60℃下加热10天；ii.)将得到的物质在TBAF(1M的TH F溶液)中于70℃下搅拌6天，随后在1N HCl中回流2小时；iii.)将得到的3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸在MeOH和浓H2SO4中于23℃下搅拌11天。iv.)将得到的3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸甲酯与3，4-二氢-2H-吡喃和催化量的p-TsOH.H2O在DCM中于23℃下反应20小时。]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到黄色油(6.748g)。
MS(ISP)416[(M+H)+]。
实施例K22
(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酸乙酯
标题化合物通过将(RS)-3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯甲酸[通过如下步骤制备：i.]将3-肼基-苯甲酸[CAS号38235-71-1]、4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯醇酸乙酯[CAS号67751-14-8]的混合物在乙酸中回流15.5小时。ii.]将得到的2-(3-羧基-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯与DMF-二-叔丁基乙缩醛在甲苯中于80℃下搅拌45小时。iii.]将得到的2-(3-叔丁氧基羰基-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯用3N NaOH在THF中于0-23℃下皂化16小时。iv.)将得到的2-(3-叔丁氧基-羰基-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸用BH3.SMe2在THF中于5至23℃下还原18小时。v.)将得到的3-(5-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸叔丁酯(3.188g，11.62mmol)在甲酸(22mL)中于50℃下搅拌5小时。vi.)将得到的粗品酸在MeOH(50mL)和SOCl2(1.54mL，21.25mmol)中于23℃下搅拌6.5小时。vii.)将得到的3-(5-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(2.84g，12.2mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(1.66mL，18.3mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在DCM(25mL)中于23℃下反应3天。viii.)将得到的(RS)-3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯(2.926g，9.25mmol)用6N NaOH(5mL)在THF(20mL)中于23℃下皂化3小时。](1.90g，6.3mmol)用ClCO2Et(0.63mL，6.6mmol)和Et3N(1mL，7.0mmol)在THF(9mL)/CH3CN(7mL)中于0℃下活化2小时，然后与丙二酸单乙酯钾盐(2.15g，12.6mmol)、MgCl2(1.5g，15.8mmol)和Et3N(2.9mL，20.8mmol)在0-23℃下按照一般方法K(方法a)反应2天来进行制备。得到浅黄色油(1.124g)。
MS(ISP)373.4[(M+H)+]。
实施例K23
3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸[通过在三甲基甲硅烷基-乙炔中回流3-叠氮基苯甲酸甲酯]CAS号93066-93-4]、然后用NaOH水溶液在回流的EtOH中进行皂化来制得](10.0g，52.86mmol)用氯甲酸乙酯/Et3N活化然后与丙二酸单叔丁酯钾盐、Et3N和MgCl2在CH3CN中按照一般方法K反应(方法a)进行制备。得到橙色油(11.55g)。
MS(ISP)288[(M+H)+]。
实施例K24
(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将(RS)-3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯甲酸甲酯[通过如下步骤制备：i.)将3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯甲酸甲酯[CAS号167626-27-9](39.4g，194mmol)在36％甲醛-水(250ml)中在高压釜中于150℃下加热41小时。用水和乙酸乙酯/己烷(1∶1)结晶得到浅棕色固体(24.3g，54％)mp 164℃；ii.]将得到的物质(24.3g，104mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(29.3mL，320mmol)和催化量的p-TsOH.H2O在二氯甲烷(360mL)/THF(300ml)中于23℃下反应20小时。通过硅胶柱色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯1∶1)得到浅棕色油。](16.6g，52.3mmol)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到浅黄色的油(14.3g，68％)。
MS(ISP)400.4[(M-H)-]。
实施例K25
3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酸甲酯[CAS号167626-27-9]用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到橙色固体(2.41g)。
MS(EI)287(M+)。
实施例K26
3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
标题化合物通过将3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯[从3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(J.Med.Chem.1987，30，1342；CAS号[108035-47-8]通过在浓H2SO4/MeOH中回流来制备)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)进行制备。得到橙棕色的油。
MS(ISP)287[(M+H)+]。
实施例K27
3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
a)3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-硫代氨基甲酰基-苯甲酸甲酯(7.8g)、1，3-二氯-2-丙酮(8.4g)和NaHCO3(8.4g)的混合物在1，4-二噁烷(180mL)中于60℃下加热24小时。将反应混合物冷却至20℃并将其加入到搅拌中的NaOMe(5.4g)的MeOH(200mL)溶液中。继续搅拌0.5小时。将混合物倒入冰冷的2N HCl(200mL)中并将产物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并真空蒸发。将残余物用CH2Cl2/己烷结晶得到浅棕色结晶状的3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯(7.5g)，mp 115-117℃。
b)3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将a)中制备的物质(7.5g)、二氢吡喃(4.1mL)和对甲苯磺酸水合物(0.19g)的混合物在AcOEt(50mL)中于20℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥然后真空蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯(9.6g)。
c)3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
将b)中制备的物质(3.3g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(3.25g)，MS(ISP)418.2[(M+H)+]。
实施例K28
3-氧代-3-[3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯基]-丙酸叔丁酯
a)3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯甲酸甲酯
将3-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸[CAS-No 62423-73-8](2.43g)、4-甲苯磺酸水合物(0.38g)和原甲酸三甲酯(5.5ml)的混合物在MeOH(40mL)中加热回流20小时。将冷却后的溶液用AcOEt(0.15L)稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并真空蒸发得到浅黄色油状的3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯甲酸甲酯(3.0g)。
b)3-氧代-3-[3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯基]-丙酸叔丁酯
将3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯甲酸甲酯(3.9g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到黄色油状的3-氧代-3-[3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯基]-丙酸叔丁酯(2.8g)。
实施例K29
3-氧代-3-[3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-丙酸叔丁酯
a)3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸
将3-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(2.43g)和乙酰胺(1.77g)的混合物在搅拌下于130℃下加热40分钟。将混合物冷却并用H2O(30mL)稀释，然后将形成的沉淀通过过滤收集，得到棕色固体状的3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸(1.51g)。
b)3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸(1.42g)在MeOH(30mL)和4NHCl/Et2O(6mL)的混合物中的溶液在40℃下加热4小时。真空蒸发溶液并将残余的油与H2O(30mL)一起搅拌，通过加入饱和的NaHCO3溶液将混合物的pH设定在约为6。通过过滤分离沉淀，得到浅棕色固体状的3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯(1.18g)，MS(ISP)218.2[(M+H)+]。
c)3-氧代-3-[3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-丙酸叔丁酯
将3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯(1.02g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-[3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-丙酸叔丁酯(1.50g)。
实施例K30
3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}丙酸叔丁酯
a)3-(N′-叔丁氧基羰基-肼基硫代羰基)-苯甲酸甲酯
将3-(N′-叔丁氧基羰基-肼基羰基)-苯甲酸甲酯(1.47g)和Lawesson试剂(1.62g)的混合物在甲苯(30mL)中于70℃下加热1.5小时。将混合物真空浓缩然后进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到黄色固体状的3-(N′-叔丁氧基-羰基-肼基硫代羰基)-苯甲酸甲酯(1.31g)，MS(ISP)328.3[(M+NH4)+]。
b)3-肼基硫代羰基-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
将3-(N′-叔丁氧基-羰基-肼基硫代羰基)-苯甲酸甲酯(0.93g)的TFA(9mL)/苯甲醚(2mL)溶液在0℃下搅拌1小时。真空蒸除溶剂得到可形成结晶的油状粗品3-肼基硫代羰基-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.98g)。
c)3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-肼基硫代羰基-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.49g)和2-氯-亚氨基乙酸乙酯盐酸盐(0.47g)的混合物在EtOH(6mL)中于80℃下加热2.5小时。将混合物用AcOEt稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发。将残余的油(0.8g)溶于MeOH(5mL)，加入MeONa(0.08g)并将溶液在65℃下加热0.5小时。将混合物用AcOEt稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，然后将残余物用AcOEt/己烷结晶得到白色固体状的3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.15g)，MS(ISP)251.2[(M+H)+]。
d)3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯(7.8g)、二氢吡喃(5.6mL)和对甲苯磺酸水合物(0.59g)的混合物在AcOEt(80mL)中于20℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并真空蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(5.85g)。
e)3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
将3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(5.85g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(8.9g)。
实施例K31
3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯
a)3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将3-肼基硫代羰基-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.45g)和3-羟基-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.35g)的混合物在吡啶(5mL)中于100℃下加热1.5小时。将混合物用AcOEt稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶1)作为洗脱剂得到白色固体状的3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(0.37g)，MS(ISP)265.3[(M+H)+]。
b)3-[5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将3-[5-(2-羟基-乙基)-]1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(1.86g)、二氢吡喃(0.95mL)和对甲苯磺酸水合物(0.13g)的混合物在AcOEt(25mL)中于20℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并真空蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(1.60g)。
c)3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯
将3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(1.60g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯(2.1g)。
实施例K32
3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
a)3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-肼基羰基-苯甲酸甲酯(0.97g)和2-氯-亚氨基乙酸乙酯盐酸盐(0.95g)的混合物在EtOH(20mL)中于80℃下加热1小时。将混合物用AcOEt稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油(1.1g)溶于DMF(4mL)。加入AcOK(0.59g)和KI(0.07g)后，将混合物在100℃下搅拌0.5小时。冷却至20℃后，加入MeOH(10mL)和NaOMe(0.14g)并在65℃下继续搅拌0.5小时。将混合物用AcOEt稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，然后将残余物用AcOEt/己烷结晶得到白色固体状的3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.72g)，MS(ISP)235.3[(M+H)+]。
b)3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯(9.8g)、二氢吡喃(7.7mL)和对甲苯磺酸水合物(0.80g)的混合物在AcOEt(100mL)中于20℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(12.6g)。
c)3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
将3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(12.6g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(17.0g)。
实施例K33
3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯
a)3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将粗品3-肼基羰基-苯甲酸甲酯(2.90g)和3-羟基-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.76g)的混合物在吡啶(10mL)中于100℃下加热2小时。将混合物用AcOEt稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油用Et2O结晶得到白色固体状的3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(2.5g)，MS(ISP)249.1[(M+H)+]。
b)3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯
将3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(7.45g)、二氢吡喃(4.1mL)和对甲苯磺酸水合物(0.57g)的混合物在AcOEt(80mL)中于20℃下搅拌2小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并真空蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(8.2g)。
c)3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯
将3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(8.2g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯(11.6g)。
实施例K34
3-(3-噁唑-4-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
a)3-噁唑-4-基-苯甲酸甲酯
将3-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(1.94g)和甲酰胺(1.08g)的混合物在搅拌下于130℃下加热3小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油溶于MeOH(30mL)和4N HCl/Et2O(8mL)的混合物。在20℃下放置18小时后，将溶液真空浓缩，用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂得到米白色固体状的3-噁唑-4-基-苯甲酸甲酯(0.85g)，MS(ISP)204.1[(M+H)+]。
b)3-(3-噁唑-4-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
将3-噁唑-4-基-苯甲酸甲酯(0.85g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-(3-噁唑-4-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(1.46g)。
实施例K35
3-氧代-3-(3-噻唑-4-基-苯基)-丙酸叔丁酯
a)3-噻唑-4-基-苯甲酸甲酯
将3-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(1.22g)和硫代甲酰胺(0.46g)的EtOH(5mL)溶液在80℃下加热1小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发。将残余的油溶于MeOH(20mL)和4N HCl/Et2O(5mL)的混合物。在20℃下放置18小时后，将溶液真空浓缩，用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂得到米白色固体状的3-噻唑-4-基-苯甲酸甲酯(0.98g)，MS(ISP)220.2[(M+H)+]。
b)3-氧代-3-(3-噻唑-4-基-苯基)-丙酸叔丁酯
将3-噻唑-4-基-苯甲酸甲酯(0.91g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-(3-噻唑-4-基-苯基)-丙酸叔丁酯(1.54g)。
实施例K36
3-[3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
a)3-叔丁氧基羰基乙酰基-苯甲酸甲酯
将间苯二甲酸二甲酯(67.9g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-叔丁氧基羰基乙酰基-苯甲酸甲酯(74.5g)。
b)3-丙酰基-苯甲酸甲酯
向搅拌中的3-叔丁氧基羰基乙酰基-苯甲酸甲酯(11.1g)和MeI(2.2mL)的DMF(40mL)溶液中在0℃下滴加NaH(55％的矿物油分散液，1.4g)。在0℃下继续搅拌15分钟，然后在20℃下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，通过加入3N HCl将pH设定为7。将有机层干燥并蒸发。将残余物在CH2Cl2(30mL)和TFA(30mL)的混合物中于20℃下搅拌40分钟。蒸除溶剂后，将残余物的AcOEt溶液用冰冷的饱和Na2CO3溶液萃取，将含水的萃取液立即用3N HCl酸化并用AcOEt萃取。蒸除该萃取液中的溶剂，然后将残余物在甲苯(40mL)和3N HCl(3mL)的混合物中于100℃下加热1小时。将冷却后的混合物用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发得到白色固体状的3-丙酰基-苯甲酸甲酯(3.87g)，MS(ISP)193.2[(M+H)+]。
c)外消旋-3-(2-溴-丙酰基)-苯甲酸甲酯
将3-丙酰基-苯甲酸甲酯(3.6g)和CuBr2(7.45g)的混合物在AcOEt(45mL)中加热回流2小时。从冷却后的混合物中滤出不溶物，将澄清溶液用盐水洗涤，干燥并蒸发得到浅黄色油状的粗品外消旋-3-(2-溴-丙酰基)-苯甲酸甲酯(5.0g)。
d)3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将外消旋-3-(2-溴-丙酰基)-苯甲酸甲酯(5.42g)和甲酰胺(3.6ml)在130℃下一起加热5小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶4)作为洗脱剂得到白色固体状的3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯(2.52g)。
e)3-[3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
将3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.87g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-[3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(1.46g)。
实施例K37
3-[3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
a)3-戊-4-烯酰基-苯甲酸甲酯
向搅拌中的3-叔丁氧基羰基乙酰基-苯甲酸甲酯(11.1g)和烯丙基溴(3.0mL)的DMF(40mL)溶液中在0℃下分批加入NaH(55％的矿物油分散液，1.44g)。在0℃下继续搅拌20分钟，然后在20℃下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，通过加入3N HCl将pH设定为7。将有机层干燥并蒸发。将残余的油在CH2Cl2(30mL)和TFA(30mL)的混合物中于20℃下搅拌40分钟。蒸除溶剂。将残余物的AcOEt溶液用冰冷的饱和Na2CO3溶液萃取，将含水萃取液立即用3N HCl酸化并用AcOEt萃取。蒸除该萃液中的溶剂，然后将残余物在甲苯(40mL)和3N HCl(2mL)的混合物中于100℃下加热1小时。将冷却后的混合物用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发得到浅黄色油状的3-戊-4-烯酰基-苯甲酸甲酯(5.11g)，MS(ISP)236.2[(M+NH4)+]。
b)外消旋-3-(2-溴-戊酰基)-苯甲酸甲酯
将3-戊-4-烯酰基-苯甲酸甲酯(3.93g)在5％Pd-C(190mg)的存在下于20℃下在AcOEt(50mL)中氢化30分钟。滤出催化剂，将CuBr2(4.44g)加入到溶液中，然后将混合物加热回流1小时。从冷却后的混合物中滤出不溶物，然后将澄清溶液用1N HCl和盐水洗涤，干燥并蒸发得到浅黄色油状的粗品外消旋-3-(2-溴-戊酰基)-苯甲酸甲酯(3.6g)。
c)3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将外消旋-3-(2-溴-戊酰基)-苯甲酸甲酯(1.50g)和乙酰胺(0.89g)在130℃下一起加热15小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.47g)。
d)3-[3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
将3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.47g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅棕色油状的粗品3-[3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(0.58g)。
实施例K38
3-[3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
a)3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将粗品外消旋-3-(2-溴-丙酰基)-苯甲酸甲酯(2.71g)和硫代甲酰胺(1.83g)的EtOH(20ml)溶液加热回流1小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶4)作为洗脱剂得到白色固体状的3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(2.41g)。
b)3-[3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
将3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(1.05g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-[3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(1.9g)。
实施例K39
3-[3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
a)3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将外消旋-3-(2-溴-丙酰基)-苯甲酸甲酯(6.78g)和硫代乙酰胺(5.63g)的混合物在130℃下加热20分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发，然后将残余的油进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶4)作为洗脱剂得到黄色油状的3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(4.97g)。
b)3-[3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
将3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.99g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的3-[3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(1.12g)。
实施例K40
3-氧代-3-[3-[5-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
a)3-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将外消旋-3-(2-溴-丙酰基)-苯甲酸甲酯(2.71g)和2-(叔丁基羰基氧基)硫代乙酰胺(2.1g)的EtOH(20mL)溶液加热回流6小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发。将残余的油和NaOMe(0.54g)的MeOH(20mL)溶液在60℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥并蒸发得到白色结晶状的3-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(1.17g)，MS(ISP)264.1[(M+H)+]。
b)3-[5-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯
将3-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(1.05g)、二氢吡喃(0.73mL)和对甲苯磺酸水合物(0.07g)的混合物在AcOEt(10mL)中于20℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-[5-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.45g)。
c)3-氧代-3-[3-[5-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
将3-[5-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.45g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-[3-[5-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(2.13g)。
实施例K41
3-氧代-3-[3-[5-丙基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
a)3-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将外消旋-3-(2-溴-戊酰基)-苯甲酸甲酯(0.60g)和2-(叔丁基羰基氧基)硫代乙酰胺(0.36g)在EtOH(4mL)中加热回流5小时。将混合物在AcOEt和5％NaHCO3溶液之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余的油和NaOMe(0.13g)的MeOH(10mL)溶液在60℃下搅拌30分钟。将溶液用AcOEt稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥并蒸发得到油状的3-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.44g)。
b)3-[5-丙基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将3-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.38g)、二氢吡喃(0.73mL)和对甲苯磺酸水合物(0.07g)在AcOEt(10mL)中于20℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-[5-丙基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯(0.36g)。
c)3-氧代-3-[3-[5-丙基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
将3-[5-丙基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯(0.34g)用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K处理(方法b)得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-[3-[5-丙基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.42g)。
实施例K42
3-氧代-3-[3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
a)3-(5-溴甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(3.96g)、N-溴丁二酰亚胺(3.13g)和α，α′-二(异丁腈)(0.02g)在CCl4(60mL)中加热回流30分钟。将冷却后的混合物过滤并蒸除溶剂得到油状粗品3-(5-溴甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(6.2g)。
b)3-(5-羟基甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将3-(5-溴甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯在DMF(16mL)中与KOAc(2.35g)一起在20℃下搅拌20分钟。加入MeOH(32mL)和NaOMe(0.86g)并在50℃下继续搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发。将残余的油进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶1)作为洗脱剂得到白色固体状的3-(5-羟基甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(2.93g)。
c)3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯
将3-(5-羟基甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.38g)、二氢吡喃(2.01mL)和对甲苯磺酸水合物(0.21g)在AcOEt(25mL)中于20℃下搅拌1小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯(3.8g)。
d)3-氧代-3-[3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔丁酯
将3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K(方法b)处理得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-[3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(5.45g)。
实施例K43
3-氧代-3-{[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
a)3-(5-溴甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(2.40g)、N-溴丁二酰亚胺(2.01g)和α，α′-二(异丁腈)(0.02g)的混合物在CCl4(40mL)中加热回流30分钟。将冷却后的混合物过滤并蒸除溶剂得到油状粗品3-(5-溴甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(3.36g)。
b)3-(5-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将3-(5-溴甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯在DMF(10mL)中与KOAc(1.52g)一起在20℃下搅拌30分钟。加入MeOH(20mL)和NaOMe(0.84g)并在50℃下继续搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层干燥并蒸发。将残余的油进行硅胶色谱，用AcOEt/己烷(1∶2)作为洗脱剂得到白色固体状的3-(5-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(1.43g)。
c)3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯
将3-(5-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(1.25g)、二氢吡喃(0.84mL)和对甲苯磺酸水合物(0.10g)在AcOEt(12mL)中于20℃下搅拌3小时。将溶液用AcOEt稀释，用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余的油通过硅胶色谱纯化，用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.60g)。
d)3-氧代-3-{[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基}-丙酸叔丁酯
将3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯甲酸甲酯用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K(方法b)处理得到浅黄色油状的粗品3-氧代-3-{[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(2.3g)。
实施例K44
3-[3-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
a)3-二羟基乙酰基-苯甲酸甲酯
将3-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(2.43g)、DMSO(17mL)和48％HBr(3.4mL)的混合物在55℃下加热30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发得到白色固体状的3-二羟基乙酰基-苯甲酸甲酯(1.06g)。
b)3-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯
将3-二羟基乙酰基-苯甲酸甲酯(0.36g)和2-甲基-丙醛(0.24mL)的5％氨水(6mL)溶液在100℃下加热1小时。将混合物真空蒸发，将残余物在MeOH(10mL)和4N HCl/Et2O(2mL)中的溶液于40℃下加热18小时。将溶液真空浓缩，用AcOEt稀释，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用AcOEt作为洗脱剂得到浅黄色油状的3-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯(0.37g)。
c)3-[3-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
将3-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯用乙酸叔丁酯锂按照一般方法K(方法b)处理得到浅黄色油状的粗品3-[3-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(0.25g)。
以下实施例涉及6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(通式IV)的制备，将其用作目标化合物合成过程(合成方案H)中的构件：
一般方法L
6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮的制备
方法a)
6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮可以从3-芳基-3-氧代-丙酸和催化量的浓H2SO4或三氟乙酸(TFA)在乙酸异丙烯酯中于23℃下按照Chem.Pharm.Bull.1983，31，1896进行制备。将终产物用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化。
方法b)
6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮可以通过将3-芳基-3-氧代-丙酸叔丁酯用三氟乙酸酐(TFAA)于23℃下按照Tetrahedron Lett.1998，39，2253在TFA和丙酮的混合物中处理进行制备。如果需要的话，将终产物用己烷/EtOAc通过硅胶柱色谱纯化。
实施例L1
3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苄腈
将3-氰基苯甲酰氯(828mg，5mmol)和二(三甲基甲硅烷基)丙二酸酯(2.56mL，10mmol)用n-BuLi(1.6M的己烷溶液，6.25mL)在乙醚中于-60℃至0℃下按照一般方法M处理(方法c2)制得3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸。通过按照一般方法L(方法a)在乙酸异丙烯酯和TFA中搅拌将粗品物质(1.04g)转化成标题化合物。得到浅黄色固体(0.8g)。
MS(EI)229(M+)；mp 138℃(分解)。
实施例L2
4-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M10)按照一般方法L(方法b)在TFA/丙酮中与TFAA一起搅拌进行制备。得到棕色固体(3.30g)。
MS(EI)230(M+)；mp 132℃(分解)。
实施例L3
6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮
3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸从3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯盐酸盐[通过用SOCl2处理3-(1H-咪唑-1-基)-苯甲酸(J.Med.Chem.1987，30，1342；CAS号[108035-47-8]来制备)和二(三甲基甲硅烷基)丙二酸酯用Et3N和LiBr在CH3CN中于0℃下按照一般方法K(方法c1)进行制备。按照一般方法L(方法a)在乙酸异丙烯酯和浓H2SO4中搅拌将粗品物质转化成标题化合物。得到橙色半固体(617mg)。
MS(EI)270(M+)。
实施例L4
2，2-二甲基-6-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮
标题化合物通过将3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K23)按照一般方法L(方法b)在TFA/丙酮中与TFAA一起搅拌来进行制备。得到米色固体(7.80g)。
MS(EI)271(M+)；mp 144-147℃(分解)。
一般方法M
通过(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮的反应制备{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0-1.2mmol)和(1.0-1.5mmol)3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮的混合物在甲苯(4-8mL)中于80℃至120℃下加热，直至tlc显示用量较少的成分已完全消耗。将溶液冷却至23℃，此时产物通常将形成结晶(在没有出现结晶的情况下，通过加入己烷或乙醚使其结晶，或者将反应混合物直接进行硅胶柱色谱)。滤出固体，用乙醚或乙醚/己烷的混合物洗涤，真空干燥得到{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，将其直接用于随后的步骤，或者，如果需要的话，将其通过重结晶或硅胶柱色谱纯化。
实施例M1
{4-氯-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(0.5mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯[CAS号62088-13-5；从3-氰基苯甲酰氯按照一般方法K，方法a制备](0.55mmol)按照一般方法M进行制备。得到白色固体(160mg)。
MS(ISP)457[(M+H)+]；mp 159-163℃。
实施例M2
{4-氯-5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(143mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例K1)(150mg，0.58mmol)按照一般方法M进行制备。得到米色固体(160mg)。
MS(ISP)499[(M+H)+]和501[(M+2+H)+]；mp 136-137℃。
实施例M3
(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(143mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(250mg，0.62mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色油(257mg)。
MS(ISP)613[(M+H)+]和615[(M+2+H)+]。
实施例M4
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-4-苯基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J2)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苄腈(实施例L1)按照一般方法M进行制备。得到橙色固体(108mg)。
MS(ISP)523[(M+H)+]。
实施例M5
{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-苯基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J2)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例K1)按照一般方法M进行制备。得到橙色固体(148mg)。
MS(ISP)565[(M+H)+]。
实施例M6
(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(143mg，0.5mmol)和3-[3-(3甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(450mg，0.75mmol)按照一般方法M进行制备。得到白色固体(136mg)。
MS(ISP)513[(M+H)+]和515[(M+2+H)+]；mp 109-114℃。
实施例M7
(RS)-[2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-5-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(5-氨基-2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J3)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(253mg)。
MS(ISP)691[(M+H)+]。
实施例M8
{2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(5-氨基-2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J3)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例K1)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(253mg)。
MS(ISP)577[(M+H)+]。
实施例M9
{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(5-氨基-2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J3)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苄腈(实施例L1)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(145mg)。
MS(ISP)535[(M+H)+]。
实施例M10
(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(143mg，0.5mmol)和3-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K6)(170mg，0.56mmol)按照一般方法M进行制备。得到棕色固体(206mg)。
MS(ISP)514[(M+H)+]和516[(M+2+H)+]；mp 181-183℃。
实施例M11
(4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从{2-氨基-4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例J4)(165mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(165mg，0.55mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(207mg)。
MS(ISP)557[(M+H)+]和559[(M+2+H)+]。
实施例M12
(4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-{3-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从{2-氨基-4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例J4)(165mg，0.5mmol)和3-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K6)(151mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(190mg)。
MS(ISP)558[(M+H)+]和560[(M+2+H)+]；mp 148℃。
实施例M13
(RS)-[4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从{2-氨基-4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例J4)(165mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(200mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(160mg)。
MS(ISP)657[(M+H)+]和659[(M+2+H)+]。
实施例M14
{4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从{2-氨基-4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例J4)(165mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例K1)(165mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(167mg)。
MS(ISP)543[(M+H)+]和545[(M+2+H)+]。
实施例M15
{4-氯-2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(143mg，0.5mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)(123mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(155mg)。
MS(ISP)458[(M+H)+]和460[(M+2+H)+]；mp 110℃。
实施例M16
(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(143mg，0.5mmol)和3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K7)(180mg，0.6mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(160mg)。
MS(ISP)512[(M+H)+]和514[(M+2+H)+]。
实施例M17
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(160mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(201mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(247mg)。
MS(ISP)647[(M+H)+]。
实施例M18
(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(160mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(151mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(94mg)。
MS(ISP)547[(M+H)+]。
实施例M19
(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(143mg，0.5mmol)和3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K8)(172mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(176mg)。
MS(ISP)556[(M+H)+]和558[(M+2+H)+]。
实施例M20
(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)和3-[3-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K9)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(205mg)。
MS(ISP)543[(M+H)+]和545[(M+2+H)+]。
实施例M21
{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(319mg，1.0mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)(246mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(297mg)。
MS(ISP)492[(M+H)+]。
实施例M22
[2′-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[5-氨基-2′-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J5)(200mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(实施例L3)(160mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形棕色物质(167mg)。
MS(ISP)492[(M+H)+]。
实施例M23
[2′-氟-5-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基[-3-氧代-丙酰基氨基}-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[5-氨基-2′-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J5)(200mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(160mg，0.53mmol)按照一般方法M进行制备。得到白色固体(40mg)。
MS(ISN)626[(M-H)-]；mp 121-123℃。
实施例M24
[2′-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[5-氨基-2′-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J5)(200mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例K1)(150mg，0.57mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色固体(110mg)。
MS(ISP)614[(M+H)+]；mp 54-56℃。
实施例M25
(RS)-[2′-氟-5-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[5-氨基-2′-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J5)(200mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(220mg，0.55mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色油(100mg)。
实施例M26
(RS)-[4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J7)(300mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(402mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(500mg)。
MS(ISP)627.1[(M+H)+]。
实施例M27
(RS)-[4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J8)(310mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(402mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(410mg)。
MS(ISP)641.3[(M+H)+]。
实施例M28
(RS)-[4-氯-5-(二乙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(二乙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J9)(310mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(402mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(530mg)。
MS(ISP)641.3[(M+H)+]。
实施例M29
(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J 1)(143mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K12)(201mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(530mg)。
MS(ISP)613.1[(M+H)+]和615[(M+2+H)+]。
实施例M30
(RS)-[4-氯-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J10)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(228mg)。
MS(ISP)639[(M+H)+]和641[(M+2+H)+]。
实施例M31
(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(160mg，0.5mmol)和3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K7)(150mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(90mg)。
MS(ISP)546.2[(M+H)+]。
实施例M32
(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-{3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)和(RS)-3-{3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K13)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色固体(187mg)。
MS(ISN)626[(M-H)-]和628[(M+2-H)-]。
实施例M33
(RS)-[4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J11)(156mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(250mg，0.62mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(215mg)。
MS(ISN)637.1[(M-H)-]和639[(M+2-H)-]；mp 47-49℃。
实施例M34
(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(160mg，0.5mmol)和3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K8)(172mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(195mg)。
MS(ISN)588[(M-H)-]。
实施例M35
(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-{3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(200mg，0.7mmol)和(RS)-3-{3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K14)(290mg，0.7mmol)按照一般方法M进行制备。得到无定形黄色物质(329mg)。
MS(ISN)624.0[(M-H)-]和626[(M+2-H)-]。
实施例M36
{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J12)(173mg，0.5mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)(150mg，0.61mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(140mg)。
MS(ISP)518[(M+H)+]。
实施例M37
(RS)-[2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J12)(173mg，0.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(250mg，0.62mmol)按照一般方法M进行制备。得到橙色泡沫(168mg)。
MS(ISP)673[(M+H)+]。
实施例M38
(RS)-[5-二甲基氨基-4-氟-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J13)(269mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(417mg)。
MS(ISN)595[(M-H)-]。
实施例M39
(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J13)(269mg，1.0mmol)和3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K8)(344mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(211mg)。
MS(ISN)538[(M-H)-]。
实施例M40
(RS)-[5-二甲基氨基-4-氟-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J13)(269mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K12)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(360mg)。
MS(ISN)595[(M-H)-]。
实施例M41
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(565mg，1.77mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K12)(710mg，1.77mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(721mg)。
MS(ISN)645[(M-H)-]。
实施例M42
(RS)-[5-二甲基氨基-4-氟-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J13)(269mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(273mg)。
MS(ISP)497[(M+H)+]。
实施例M43
(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K15)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(232mg)。
MS(ISN)611.1[(M-H)-]和613[(M+2-H)-]。
实施例M44
(RS)-[4-氯-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-哌啶-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J14)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(257mg)。
MS(ISP)653.2[(M+H)+]和655[(M+2+H)+]。
实施例M45
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K15)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(224mg)。
MS(ISP)647.2[(M+H)+]。
实施例M46
{4-氯-5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)和3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K16)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色固体(135mg)。
MS(ISP)498[(M+H)+]和500[(M+2+H)+]；mp 148-149℃。
实施例M47
{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J15)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(196mg)。
MS(ISP)468[(M+H)+]；mp 231℃(分解)。
实施例M48
(4-氟-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J15)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色固体(126mg)。
MS(ISP)468[(M+H)+]；mp 186℃。
实施例M49
(RS)-[4-氟-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J15)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)按照一般方法M进行制备。得到橙色粘稠的油(268mg)。
MS(ISP)623[(M+H)+]。
实施例M50
{5-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J16)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(142mg)。
MS(ISP)470[(M+H)+]和472[(M+2+H)+]；mp 168℃(分解)。
实施例M51
(RS)-[2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J12)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K15)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(522mg)。
MS(ISN)671.2[(M-H)-]。
实施例M52
{5-氮杂环丁烷-1-基-2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J17)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色固体(131mg)。
MS(ISP)470[(M+H)+]；mp 166-167℃。
实施例M53
(5-氮杂环丁烷-1-基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J17)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(218mg)。
MS(ISN)557.2[(M-H)-]；mp 83-84℃。
实施例M54
(RS)-[5-氮杂环丁烷-1-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-氮杂环丁烷-1-基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J17)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(450mg)。
MS(ISN)657.1[(M-H)-]；mp 76-77℃。
实施例M55
{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(319mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K16)(286mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(485mg)。
MS(ISN)530[(M-H)-]。
实施例M56
{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(383mg，1.2mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酸乙酯[CAS号335255-97-5](259mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(290mg)。
MS(ISP)533.3[(M+H)+]；mp 58-62℃。
实施例M57
{5-二甲基氨基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁英-4-酮(实施例L3)按照一般方法M进行制备。得到橙色油(238mg)。
MS(ISP)432[(M+H)+]。
实施例M58
(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(429mg，1.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K17)(601mg，1.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(710mg)。
MS(ISN)610[(M-H)-]和612[(M+2-H)-]。
实施例M59
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(479mg，1.5mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K17)(601mg，1.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到粉红色无定形物质(641mg)。
MS(ISN)644[(M-H)-]。
实施例M60
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-{3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和(RS)-3-{3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K13)按照一般方法M进行制备。得到红色油(424mg)。
MS(ISN)626[(M-H)-]。
实施例M61
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K18)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色固体(145mg)。
MS(ISP)647[(M+H)+]。
实施例M62
(RS)-(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(2-甲硫基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(319mg，1.0mmol)和3-[3-(2-甲硫基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯[CAS号335256-01-4](432mg，1.3mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色无定形物质(493mg)。
MS(ISP)333.2[(M+H)+]。
实施例M63
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-{3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和(RS)-3-{3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K19)按照一般方法M进行制备。得到浅红色固体(576mg)。
MS(ISN)658[(M-H)-]。
实施例M64
{4-氯-5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯[CAS号335255-88-4]按照一般方法M进行制备。得到浅黄色固体(427mg)。
MS(ISN)497[(M-H)-]和499[(M+2-H)-]。
实施例M65
{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯[CAS号335255-88-4]按照一般方法M进行制备。得到浅红色固体(502mg)。
MS(ISN)531[(M-H)-]。
实施例M66
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(320mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二噁英-4-基)-苄腈(实施例L1)(275mg，1.2mmol)按照一般方法M进行制备。得到红色粘稠的油(196mg)。
MS(ISN)489.1[(M-H)-]。
实施例M67
(RS)-[5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J18)(719mg，2.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(803mg，2.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(985mg)。
MS(ISP)687[(M+H)+]。
实施例M68
[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J18)(180mg，0.5mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)(123mg，0.5mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色无定形物质(206mg)。
MS(ISP)532[(M+H)+]。
实施例M69
(RS)-{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(639mg，2.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-(3-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K20)(829mg，2.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到粉红色无定形物质(272mg)。
MS(ISN)658[(M-H)-]。
实施例M70
[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(环丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(环丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J19)(259mg，0.75mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)(192mg，0.78mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(228mg)。
MS(ISN)516.2[(M-H)-]；mp 114-116℃。
实施例M71
{2-二甲基氨基-2′-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(5-氨基-2-二甲基氨基-2′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J20)(691mg，2.0mmol)和2，2-二甲基-6-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮(实施例L4)(543mg，2.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色固体(820mg)。
Mp 125-135℃。
实施例M72
(RS)-{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和(RS)-3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K21)按照一般方法M进行制备。得到浅红色油(527mg)。
MS(ISP)577[(M+H)+]。
实施例M73
(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例K22)按照一般方法M进行制备。得到棕色油(179mg)。
MS(ISP)646[(M+H)+]。
实施例M74
{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(639mg，2.0mmol)和2，2-二甲基-6-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-[1，3]二噁英-4-酮(实施例L4)(543mg，2.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到红色固体(915mg)。
MS(ISP)533.3[(M+H)+]；mp 79-81℃。
实施例M75
[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J21)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色固体(262mg)。
MS(ISN)545.0[(M-H)-]；mp 158℃(分解)。
实施例M76
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-二甲基氨基-5-甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J22)(300mg，1.0mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K2)(245mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(250mg，57％)。
MS(ISP)437.4[(M+H)+]。
实施例M77
(RS)-[5-二甲基氨基-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J22)(265mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(402mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(420mg，71％)。
MS(ISP)593.5[(M+H)+]。
实施例M78
{5-氰基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-二甲基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氰基-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J23)(276mg，1.0mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K2)(245mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到棕色泡沫(290mg，65％)。
MS(ISP)448.3[(M+H)+]。
实施例M79
[2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-甲基-4-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J24)(293mg，1.0mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K2)(245mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色油(170mg，37％)。
MS(ISP)463.3[(M-H)-]。
实施例M80
(RS)-[4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J24)(293mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(402mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(350mg，56％)。
MS(ISP)621.2[(M+H)+]。
实施例M81
(RS)-[5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J25)(279mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(402mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(400mg，66％)。
MS(ISP)607.1[(M+H)+]。
实施例M82
(RS)-[4-氰基-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氰基-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J23)(276mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(402mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(360mg，59％)。
MS(ISP)602.1[(M-H)-]。
实施例M83
(RS)-[4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J26)(300mg，0.96mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(383mg，0.96mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色油(530mg，86％)。
MS(ISP)639.2[(M-H)-]。
实施例M84
[4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J24)(293mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(340mg，65％)。
MS(ISP)519.3[(M-H)-]。
实施例M85
(4-氰基-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氰基-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J23)(276mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(320mg，64％)。
MS(ISP)504.3[(M+H)+]。
实施例M86
(5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J25)(279mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到棕色泡沫(390mg，77％)。
MS(ISP)505.3[(M-H)-]。
实施例M87
(5-二甲基氨基-4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J22)(265mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到棕色泡沫(330mg，67％)。
MS(ISP)491.3[(M-H)-]。
实施例M88
(RS)-[4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J27)(328mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(330mg，50％)。
MS(ISP)655.1[(M+H)+]。
实施例M89
(4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J27)(328mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(360mg，65％)。
MS(ISP)555.1[(M+H)+]。
实施例M90
(RS)-[4-氰基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氰基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J28)(302mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅橙色泡沫(380mg，60％)。
MS(ISP)630.1[(M+H)+]。
实施例M91
(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氰基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J28)(302mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(420mg，79％)。
MS(ISP)530.2[(M+H)+]。
实施例M92
(RS)-[4-氰基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氰基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J29)(304mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅红色泡沫(440mg，70％)。
MS(ISP)630.1[(M+H)+]。
实施例M93
[4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氰基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J29)(304mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(370mg，70％)。
MS(ISP)532.3[(M+H)+]。
实施例M94
(4-氰基-5-二乙基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氰基-5-二乙基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J30)(304mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(360mg，68％)。
MS(ISP)530.2[(M+H)+]。
实施例M95
(4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J31)(304mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(380mg，71％)。
MS(ISP)530.2[(M-H)-]。
实施例M96
(RS)-[4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J31)(304mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(460mg，73％)。
MS(ISP)630.1[(M-H)-]。
实施例M97
(4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J32)(318mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(400mg，73％)。
MS(ISP)544.3[(M-H)-]。
实施例M98
(RS)-[4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J32)(318mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(470mg，73％)。
MS(ISP)644.2[(M-H)-]。
实施例M99
(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氰基-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J33)(316mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(420mg，77％)。
MS(ISP)544.2[(M+H)+]。
实施例M100
(4-氯-5-异丁基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-异丁基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J34)(314mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到米白色泡沫(340mg，63％)。
MS(ISP)542.2[(M+H)+]。
实施例M101
(RS)-[4-氯-5-异丁基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-异丁基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J34)(314mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到红色油(180mg，28％)。
MS(ISP)640.2[(M-H)-]。
实施例M102
(RS)-[5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J35)(380mg，1.09mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(439mg，1.09mmol)按照一般方法M进行制备。得到红色泡沫(150mg，20％)。
MS(ISP)675.4[(M-H)-]。
实施例M103
[2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J35)(360mg，1.04mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(312mg，1.04mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅红色泡沫(270mg，45％)。
MS(ISP)573.2[(M-H)-]。
实施例M104
(RS)-[5-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J36)(370mg，1.02mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(411mg，1.02mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(520mg，74％)。
MS(ISP)687.2[(M-H)-]。
实施例M105
(5-(异丁基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J36)(360mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(302mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(430mg，73％)。
MS(ISP)587.3[(M-H)-]。
实施例M106
(RS)-[5-(异丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J37)(340mg，0.98mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(393mg，0.98mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(510mg，77％)。
MS(ISP)673.3[(M-H)-]。
实施例M107
(5-(异丙基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J37)(350mg，1.01mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(304mg，1.01mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(380mg，66％)。
MS(ISP)573.2[(M-H)-]。
实施例M108
(RS)-[5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J38)(307mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(330mg，52％)。
MS(ISP)635.2[(M+H)+]。
实施例M109
(5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J38)(307mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(330mg，62％)。
MS(ISP)535.4[(M+H)+]。
实施例M110
(RS)-[4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J39)(292mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(410mg，66％)。
MS(ISP)619.3[(M+H)+]。
实施例M111
(4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J39)(291mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(330mg，64％)。
MS(ISP)517.3[(M-H)-]。
实施例M112
(4-氯-5-异丙基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-异丙基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J40)(300mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(301mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(169mg，32％)。
MS(ISP)525.2[(M-H)-]。
实施例M113
(RS)-[4-氯-5-异丙基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-异丙基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J40)(300mg，1.0mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K5)(401mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(375mg，60％)。
MS(ISP)625.1[(M-H)-]。
实施例M114
(RS)-[4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J8)(1.0g，3.19mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K24)(1.28g，3.19mmol)按照一般方法M进行制备。得到黄色泡沫(1.48g)。
MS(ISP)641.3[(M+H)+]。
实施例M115
(RS)-[4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J24)(1.0mg，3.05mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K24)(1.22g，3.05mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(620mg，31％)。
MS(ISP)655.1[(M+H)+]。
实施例M116
(RS)-[5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J38)(1.0g，3.25mmol)和(RS)-3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K24)(1.31g，3.25mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(970mg，47％)。
MS(ISP)635.2[(M+H)+]。
实施例M117
{5-(甲基-丙基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J35)(347mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K25)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(320mg，57％)。
MS(ISP)561.4[(M+H)+]。
实施例M118
{5-(甲基-丙基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J35)(347mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K23)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色油(340mg，61％)。
MS(ISP)561.3[(M+H)+]。
实施例M119
{5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J40)(361mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K16)(286mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(500mg，87％)。
MS(ISP)574.2[(M+H)+]。
实施例M120
[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(异丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J37)(500mg，1.44mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)(355mg，1.44mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅橙色油(670mg，90％)。
MS(ISP)518.1[(M-H)-]。
实施例M121
{4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J27)(500mg，1.53mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K25)(438mg，1.53mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅橙色泡沫(700mg，85％)。
MS(ISP)539.2[(M-H)-]。
实施例M122
{5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J36)(361mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K25)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅红色泡沫(490mg，85％)。
MS(ISP)575.2[(M+H)+]。
实施例M123
{4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J27)(328mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K23)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到橙色油(250mg，46％)。
MS(ISP)539.2[(M-H)-]。
实施例M124
{5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J41)(460mg，1.27mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K23)(364mg，1.27mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色油(480mg，69％)。
MS(ISP)573.1[(M-H)-]。
实施例M125
{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-异丁基氨基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J41)(347mg，1.0mmol)和3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K26)(286mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(430mg，77％)。
MS(ISP)558.2[(M-H)-]。
实施例M126
{4-氯-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-异丁基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-异丁基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J34)(313mg，1.0mmol)和3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K26)(286mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(330mg，63％)。
MS(ISP)524.1[(M-H)-]。
实施例M127
{4-氯-5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J34)(313mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K23)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅棕色泡沫(220mg，42％)。
MS(ISP)525.1[(M-H)-]。
实施例M128
{5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-氨基)-4-三氟-甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J41)(347mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K23)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(340mg，60％)。
MS(ISP)559.2[(M-H)-]。
实施例M129
{4-氯-5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J34)(313mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K25)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(390mg，74％)。
MS(ISP)525.1[(M-H)-]。
实施例M130
{5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物从[2-氨基-5-(异丁基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J41)(347mg，1.0mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯(实施例K25)(287mg，1.0mmol)按照一般方法M进行制备。得到浅黄色泡沫(430mg，77％)。
MS(ISP)559.2[(M+H)+]。
一般方法N
4-芳基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮的制备
将{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯或{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液或悬浮液[如果需要的话，可以加入苯甲醚或1，3-二甲氧基苯(5-15mmol)]在0℃下用TFA(0.5-5.0mL)处理并在23℃下继续搅拌，直至tlc显示原料的完全消耗。
后处理方法a：真空蒸除溶剂，将残余物用少量乙醚处理，由此使其结晶。将固体与饱和NaHCO3溶液或1M Na2CO3溶液一起搅拌，过滤，用H2O和乙醚或乙醚/THF/MeOH的混合物洗涤，然后干燥得到标题化合物，如果需要的话，将其用1，4-二噁烷通过结晶或者用环己烷/EtOAc或EtOAc/EtOH通过硅胶柱色谱纯化。
后处理方法b：将反应混合物用DCM或EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液或1M Na2CO3溶液、盐水洗涤并用MgSO4或Na2SO4干燥。真空蒸除溶剂得到残余物，将其用乙醚或乙醚/THF/MeOH的混合物研制得到标题化合物，或者，如果需要的话，将其用1，4-二噁烷通过结晶或者用环己烷/EtOAc或EtOAc/EtOH通过硅胶柱色谱纯化。
实施例1
3-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
标题化合物通过将{4-氯-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M1)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(85mg)。
MS(ISP)339[(M+H)+]和341[(M+2+H)+]；mp＞250℃。
实施例2
8-氯-7-二甲基氨基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M2)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(87mg)。
MS(ISP)381[(M+H)+]和383[(M+2+H)+]；mp 222-225℃。
实施例3
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M3)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米色固体(60mg)。
MS(ISP)411[(M+H)+]和413[(M+2+H)+]；mp 210-214℃。
实施例4
3-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-苯基乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
标题化合物通过将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基-氨基]-5-二甲基氨基-4-苯基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M4)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(65mg)。
MS(ISP)405[(M+H)+]；mp 215-216℃。
实施例5
7-二甲基氨基-8-苯基乙炔基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-苯基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M5)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(76mg)。
MS(ISP)447[(M+H)+]；mp 185-186℃。
实施例6
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M6)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(68mg)。
MS(EI)394(M+)和396[(M+2)+]；mp 212-215℃。
实施例7
8-(2，3-二氟-苯基)-7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-5-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M7)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(26mg)。
MS(ISP)489[(M+H)+]。
实施例8
8-(2，3-二氟-苯基)-7-二甲基氨基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M8)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(47mg)。
MS(ISP)459[(M+H)+]；mp 197-199℃。
实施例9
3-[7-(2，3-二氟-苯基)-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
标题化合物通过将{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基-氨基]-2-二甲基氨基-2′，3′-二氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M9)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(75mg)。
MS(ISP)417[(M+H)+]；mp 228-229℃。
实施例10
8-氯-7-二甲基氨基-4-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基[-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M10)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(111mg)。
MS(ISP)396[(M+H)+]和398[(M+H+2)+]；mp＞250℃。
实施例11
8-氯-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M11)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(115mg)。
MS(EI)438(M+)和440[(M+2)+]；mp 182℃。
实施例12
8-氯-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-{3-[2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-4-基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M12)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(106mg)。
MS(ISP)440[(M+H)+]和442[(M+H+2)+]；mp 213℃。
实施例13
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M13)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米色固体(50mg)。
MS(ISP)455[(M+H)+]和457[(M+H+2)+]；mp 185℃。
实施例14
8-氯-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M14)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(69mg)。
MS(ISP)425[(M+H)+]和427[(M+H+2)]；mp 156℃。
实施例15
4-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将{4-氯-2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M15)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(50mg)。
MS(ISP)340[(M+H)+]和342[(M+2+H)+]；mp 216℃。
实施例16
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M16)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(67mg)。
MS(ISP)394[(M+H)+]和396[(M+2+H)+]；mp 225℃。
实施例17
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M17)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(62mg)。
MS(ISP)445[(M+H)+]；mp 210℃。
实施例18
7-二甲基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M18)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(28mg)。
MS(ISP)429[(M+H)+]；mp 223℃。
实施例19
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照如下方法制备：将3-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-硫代苯甲酰胺{从3-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈(实施例1)按照如下步骤制备：向六甲基二硅硫烷(0.55mL，2.6mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(2.6mL)溶液中于20℃下加入甲醇钠(0.13g，2.5mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后将形成的蓝色溶液加入到3-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈(实施例1)(0.34g，1.0mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(2mL)溶液中。将混合物在20℃下搅拌3小时，然后倒入水中。通过过滤分离出沉淀并用丙酮研制得到黄色固体状的3-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-硫代苯甲酰胺(0.35g)，mp 234℃(分解)，MS(ISP)373.2[(M+H)+]。}(0.71g，1.9mmol)、1，3-二氯-2-丙酮(0.36g，2.85mmol)和碳酸氢钠(0.24g，2.85mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液在60℃下加热48小时。将澄清溶液真空蒸发。向残余物的1，4-二噁烷(5mL)溶液中加入2N KOH(3.8mL)并将混合物在20℃下搅拌1小时。加入水(100mL)并将混合物搅拌0.5小时。将形成的沉淀通过过滤收集并用二氯甲烷结晶得到浅黄色固体状的标题化合物(0.69g)。
MS(ISP)427.2[(M+H)+]；mp 134℃分解。
实施例20
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M19)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米色固体(34mg)。
MS(ISP)438[(M+H)+]和440[(M+2+H)+]；mp 145-160℃。
实施例21
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M20)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(157mg)。
MS(ISP)425[(M+H)+]和427[(M+2+H)+]；mp 191℃。
实施例22
4-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M21)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(158mg)。
MS(ISP)374[(M+H)+]；mp 248℃。
实施例23
8-(2-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将[2′-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M22)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到棕色固体(50mg)。
MS(EI)494(M+)；mp 208-210℃。
实施例24
8-(2-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将[2′-氟-5-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M23)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(21mg)。
MS(EI)509(M+)；mp 218-220℃。
实施例25
8-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将[2′-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M24)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(45mg)。
MS(EI)495(M+)。
实施例26
8-(2-氟-苯基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[2′-氟-5-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M25)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(10mg)。
MS(ISP)526[(M+H)+]；mp 232-234℃。
实施例27
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J2)(170mg)和(RS)-3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(实施例K11)(270mg)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到浅黄色固体(110mg)。
MS(ISP)411.2[(M+H)+]；mp 193-195℃。
实施例28
8-氯-7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M26)(0.5g，0.8mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(60mg)。
MS(ISP)425.4[(M+H)+]；mp 206℃.(分解)。
实施例29
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M27)(0.41g，0.64mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(110mg)。
MS(ISP)439.3[(M+H)+]；mp 178℃(分解)。
实施例30
8-氯-7-(二乙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(二乙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M28)(0.53g，0.827mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(210mg)。
MS(ISP)439.3[(M+H)+]；mp 208℃(分解)。
实施例31
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-苯基1-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M29)(81mg，0.13mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(38mg)。
MS(ISP)411[(M+H)+]和413[(M+2+H)+]；mp 132℃。
实施例32
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M30)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(58mg)。
MS(ISP)437[(M+H)+]和439[(M+2+H)+]；mp 193-197℃。
实施例33
7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M31)(78mg，0.14mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(48mg)。
MS(ISP)428[(M+H)+]；mp 225℃。
实施例34
4-[7-氯-8-(环丙基-甲基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将[2-氨基-4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J11)(150mg，0.5mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K3)(150mg，0.61mmol)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(69mg)。
MS(ISN)364.1[(M-H)-]和366[(M+2-H)-]；mp 199-201℃。
实施例35
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-{3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M32)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(60mg)。
MS(ISP)425[(M+H)+]和427[(M+2+H)+]；mp 232-233℃。
实施例36
8-氯-7-(环丙基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例J11)(156mg，0.5mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例K4)(170mg，0.56mmol)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(49mg)。
MS(ISP)421.3[(M+H)+]和423[(M+2+H)+]；mp 195-197℃。
实施例37
8-氯-7-(环丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(环丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M33)(200mg，0.313mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(54mg)。
MS(ISP)437.3[(M+H)+]和439[(M+2+H)+]。
实施例38
7-二甲基氨基-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(5-二甲基-氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M34)(126mg，0.214mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(23mg)。
MS(ISP)472[(M+H)+]；mp 200℃。
实施例39
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-{3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M35)(278mg，0.44mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(129mg)。
MS(ISP)424[(M+H)+]和426[(M+2+H)+]；mp 184℃。
实施例40
4-(4-氧代-8-吡咯烷-1-基-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M36)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(65mg)。
MS(ISP)400.4[(M+H)+]；mp 188℃(分解)。
实施例41
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-吡咯烷-1-基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M37)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(33mg)。
MS(ISP)471.2[(M+H)+]；mp 134℃。
实施例42
7-二甲基氨基-8-氟-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-4-氟-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M38)(375mg，0.63mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(115mg)。
MS(ISP)395[(M+H)+]；mp 75℃。
实施例43
7-二甲基氨基-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氟-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(5-二甲基-氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M39)(170mg，0.32mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(34mg)。
MS(ISP)422[(M+H)+]；mp 181℃。
实施例44
7-二甲基氨基-8-氟-4-[3-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-4-氟-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M40)(314mg，0.53mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(95mg)。
MS(ISP)395[(M+H)+]；mp 187℃。
实施例45
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例3)(123mg，0.3mmol)通过用SOCl2(0.044mL，0.6mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液在23℃至回流下处理15分钟来制备，然后蒸发至干。将粗品氯化物溶于DMF(2mL)并在23℃下与催化量的NaI和吡咯烷(0.248mL，3.0mmol)一起搅拌，直至tlc显示氯化物的完全转化。将反应混合物加入到EtOAc中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空蒸除溶剂得到黄色半固体，将其通过硅胶柱色谱纯化得到黄色固体(101mg)。
MS(ISP)464[(M+H)+]和466[(M+2+H)+]；mp 180-182℃。
实施例46
7-二甲基氨基-4-[3-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M41)(680mg，1.05mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(294mg)。
MS(ISP)455[(M+H)+]；mp 219℃。
实施例47
7-二甲基氨基-8-氟-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-4-氟-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M42)(233mg，0.47mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄棕色固体(59mg)。
MS(ISP)379[(M+H)+]；mp 124℃。
实施例48
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例3)(123mg，0.3mmol)用SOCl2(3当量)和氮杂环丁烷(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到黄色固体(17mg)。
MS(ISP)450[(M+H)+]；mp 153℃。
实施例49
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M43)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(113mg)。
MS(ISP)411.3[(M+H)+]和413[(M+2+H)+]；mp 211℃(分解)。
实施例50
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-哌啶-1-基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-哌啶-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M44)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(99mg)。
MS(ISP)451.3[(M+H)+]和453[(M+2+H)+]；mp 246℃(分解)。
实施例51
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M45)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(103mg)。
MS(ISP)445.3[(M+H)+]；mp 211℃(分解)。
实施例52
8-氯-7-二甲基氨基-4-(3-吡唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M46)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(75mg)。
MS(ISP)380[(M+H)+]和382[(M+2+H)+]；mp 231-234℃。
实施例53
7-二甲基氨基-4-[3-(3-吡咯烷-1-基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将7-二甲基氨基-4-[3-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例46)(111mg，0.25mmol)用SOCl2(3当量)和吡咯烷(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到黄色固体(28mg)。
MS(ISP)498[(M+H)+]；mp 160℃。
实施例54
7-二甲基氨基-4-[3-(3-吗啉-4-基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将7-二甲基氨基-4-[3-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例46)(53mg，0.12mmol)用SOCl2(3当量)和吗啉(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到黄色固体(33mg)。
MS(ISP)514[(M+H)+]；mp 165℃。
实施例55
7-二甲基氨基-4-[3-(3-二甲基氨基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将7-二甲基氨基-4-[3-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例46)(53mg，0.12mmol)用SOCl2(3当量)和40％Me2NH水溶液(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到浅黄色固体(21mg)。
MS(ISP)472[(M+H)+]；mp 160℃。
实施例56
4-(7-氟-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将{2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M47)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(54mg)。
MS(ISP)350[(M+H)+]；mp 278-279℃。
实施例57
8-氟-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氟-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M48)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到棕色固体(86mg)。
MS(ISP)405[(M+H)+]；mp 236℃。
实施例58
8-氟-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氟-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M49)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(72mg)。
MS(ISP)421[(M+H)+]；mp 184-185℃。
实施例59
4-(8-氮杂环丁烷-1-基-7-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将{5-氮杂环丁烷-1-基-4-氯-2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M50)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(66mg)。
MS(ISP)352[(M+H)+]和354[(M+2+H)+]；mp 276℃。
实施例60
4-[3-(5-羟基甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-7-吡咯烷-1-基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M51)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(224mg)。
MS(ISP)471.2[(M+H)+]；mp 206-208℃。
实施例61
4-(8-氮杂环丁烷-1-基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将{5-氮杂环丁烷-1-基-2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M52)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到橙色固体(51mg)。
MS(ISN)384.2[(M-H)-]；mp 241℃。
实施例62
7-氮杂环丁烷-1-基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基[-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-氮杂环丁烷-1-基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M53)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(94mg)。
MS(ISP)441.3[(M+H)+]；mp 239℃(分解)。
实施例63
7-氮杂环丁烷-1-基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-氮杂环丁烷-1-基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M54)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(182mg)。
MS(ISP)457.4[(M+H)+]；mp 202℃(分解)。
实施例64
7-二甲基氨基-4-(3-吡唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M55)(438mg，0.82mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(238mg)。
MS(ISP)414[(M+H)+]；mp 176℃。
实施例65
7-二甲基氨基-4-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M56)(280mg，0.526mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(121mg)。
MS(ISP)415.3[(M+H)+]；mp 247-250℃。
实施例66
7-二甲基氨基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-二甲基氨基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M57)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(132mg)。
MS(ISP)414[(M+H)+]；mp 203-205℃。
实施例67
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M58)(642mg，1.05mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(365mg)。
MS(ISP)410[(M+H)+]；mp 211℃。
实施例68
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M58)(590mg，0.91mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(299mg)。
MS(ISP)444[(M+H)+]；mp 175℃。
实施例69
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-{3-[3-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M60)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(64mg)。
MS(ISP)459[(M+H)+]；mp 207-208℃。
实施例70
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-异噁唑-3-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-3-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M61)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(50mg)。
MS(ISP)445[(M+H)+]；mp 217-219℃。
实施例71
7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲硫基-咪唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-2-{3-[3-(2-甲硫基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M62)(450mg，0.78mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(253mg)。
MS(ISP)460[(M+H)+]；mp 192℃。
实施例72
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-{3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氧代-丙酰基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M63)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(272mg)。
MS(ISP)458[(M+H)+]；mp 243-244℃。
实施例73
8-氯-7-二甲基氨基-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M64)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(316mg)。
MS(ISP)381[(M+H)+]和383[(M+2+H)+]；mp 239-241℃。
实施例74
7-二甲基氨基-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M65)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(269mg)。
MS(ISP)415[(M+H)+]；mp 228-230℃。
实施例75
3-(8-二甲基氨基-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
标题化合物通过将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基-氨基]-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M66)(180mg，1.0mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(41mg)。
MS(ISN)371[(M-H)-]；mp 224-227℃。
实施例76
7-二甲基氨基-4-(3-{5-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例17)(133mg，0.3mmol)用SOCl2(3当量)和2，2，2-三氟乙基胺(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到浅黄色固体(19mg)。
MS(ISP)526[(M+H)+]；mp 168-170℃。
实施例77
7-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M67)(939mg，1.37mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(544mg)。
MS(ISN)483[(M-H)-]；mp 212℃。
实施例78
4-[8-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M68)(173mg，0.33mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(81mg)。
MS(ISN)412[(M-H)-]；mp 155℃。
实施例79
4-[3-(4-环丙基氨基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将7-二甲基氨基4-[3-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例68)(133mg，0.3mmol)用SOCl2(3当量)和环丙基胺(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到黄色固体(45mg)。
MS(ISP)483[(M+H)+]；mp 135℃。
实施例80
4-[3-(5-环丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(环丙基甲基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将7-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例78)(145mg，0.3mmol)用SOCl2(3当量)和环丙基胺(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到黄色固体(97mg)。
MS(ISP)524[(M+H)+]；mp 35-46℃。
实施例81
7-二甲基氨基-4-{3-[2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M69)(237mg，0.36mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(48mg)。
MS(ISP)458[(M+H)+]；mp 138℃。
实施例82
4-[3-(5-环丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例17)(444mg，1.0mmo])用SOCl2(3当量)和环丙基胺(10当量)按照实施例45所述的方法处理进行制备。得到黄色固体(248mg)。
Mp 145-148℃。
实施例83
4-[8-(环丙基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(环丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M70)(215mg，0.42mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(87mg)。
MS(ISP)400.4[(M+H)+]；mp 200-205℃。
实施例84
7-二甲基氨基-8-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{2-二甲基氨基-2′-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M70)(810mg，1.45mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(61mg)。
MS(ISP)400.4[(M+H)+]；mp 225-230℃。
实施例85
7-二甲基氨基-4-{3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M72)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(179mg)。
MS(ISP)459[(M+H)+]；mp 172-175℃。
实施例86
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-吡唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M73)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(109mg)。
MS(ISP)444[(M+H)+]；mp 228-229℃。
实施例87
7-二甲基氨基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-二甲基氨基-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M74)(905mg，1.7mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(566mg)。
MS(ISN)413.2[(M-H)-]；mp 210-212℃。
实施例88
4-[4-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M75)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(100mg)。
MS(EI)428.2(M+)；mp 252-255℃。
实施例89
3-(8-二甲基氨基-7-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
标题化合物通过将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基-氨基]-4-二甲基氨基-5-甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M76)(0.24g，0.55mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(114mg，59％)。
MS(ISP)319.3[(M+H)+]；mp 257℃。
实施例90
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-二甲基氨基-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M77)(0.42g，0.71mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(200mg，72％)。
MS(ISP)391.3[(M+H)+]；mp 190℃。
实施例91
2-(3-氰基-苯基)-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将{5-氰基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-4-二甲基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M78)(0.28g，0.63mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(36mg，59％)。
MS(ISP)328.3[(M-H)-]；mp 251℃。
实施例92
3-[7-甲基-8-(甲基-丙基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
标题化合物通过将[2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-甲基-4-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M79)(0.17g，0.37mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(74mg，58％)。
MS(ISP)347.4[(M+H)+]；mp 195℃。
实施例93
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-甲基-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M80)(0.42g，0.71mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(200mg，72％)。
MS(ISP)419.4[(M+H)+]；mp 186℃。
实施例94
7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M81)(0.39g，0.64mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(159mg，61％)。
MS(ISP)405.5[(M+H)+]；mp 207℃。
实施例95
8-二甲基氨基-2-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(RS)-[4-氰基-5-二甲基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M82)(0.35g，0.58mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(149mg，64％)。
MS(ISP)402.5[(M+H)+]；mp 234℃。
实施例96
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M83)(0.53g，0.83mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(120mg，33％)。
MS(ISP)439.5[(M+H)+]；mp 207℃。
实施例97
8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将[4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M84)(0.33g，0.63mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(163mg，64％)。
MS(ISP)403.4[(M+H)+]；mp 194℃。
实施例98
8-二甲基氨基-2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(4-氰基-5-二甲基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M85)(0.31g，0.62mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(171mg，72％)。
MS(ISP)386.3[(M+H)+]；mp 248℃。
实施例99
7-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M86)(0.38g，0.75mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(160mg，55％)。
MS(ISP)389.5[(M+H)+]；mp 198℃。
实施例100
7-二甲基氨基-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-二甲基氨基-4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M87)(0.32g，0.65mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(140mg，57％)。
MS(ISP)375.4[(M+H)+]；mp 204℃。
实施例101
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M88)(0.32g，0.49mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(107mg，48％)。
MS(ISP)453.4[(M+H)+]；mp 201℃。
实施例102
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M89)(0.35g，0.63mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(114mg，41％)。
MS(ISP)437.4[(M+H)+]；mp 194℃。
实施例103
2-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(RS)-[4-氰基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M90)(0.37g，0.59mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(140mg，56％)。
MS(ISP)428.5[(M+H)+]；mp 241℃。
实施例104
2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M91)(0.41g，0.77mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(90mg，28％)。
MS(ISP)412.3[(M+H)+]；mp 267℃。
实施例105
2-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-(甲基-丙基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(RS)-[4-氰基-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M92)(0.43g，0.68mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(100mg，34％)。
MS(ISP)430.5[(M+H)+]；mp 221℃。
实施例106
2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-(甲基-丙基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将[4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M93)(0.36g，0.68mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(94mg，34％)。
MS(ISP)414.4[(M+H)+]；mp 133℃。
实施例107
8-二乙基氨基-2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(4-氰基-5-二乙基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M94)(0.35g，0.66mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(209mg，77％)。
MS(ISP)414.4[(M+H)+]；mp 191℃。
实施例108
8-(异丙基-甲基-氨基)-2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基[-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M95)(0.37g，0.70mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(219mg，76％)。
MS(ISP)414.4[(M+H)+]；mp 197℃。
实施例109
2-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-(异丙基-甲基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(RS)-[4-氰基-5-(异丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M96)(0.45g，0.71mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(236mg，77％)。
MS(ISP)430.5[(M+H)+]；mp 206℃。
实施例110
8-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M97)(0.39g，0.71mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(230mg，75％)。
MS(ISP)428.5[(M+H)+]；mp 170℃。
实施例111
2-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-(异丁基-甲基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(RS)-[4-氰基-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M98)(0.46g，0.71mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(180mg，57％)。
MS(ISP)444.4[(M+H)+]；mp 199℃。
实施例112
2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-8-哌啶-1-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物通过将(4-氰基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M99)(0.41g，0.75mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(226mg，70％)。
MS(ISP)426.4[(M+H)+]；mp 246℃。
实施例113
8-氯-7-异丁基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-异丁基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M100)(0.34g，0.63mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(216mg，81％)。
MS(ISP)423.3[(M+H)+]；mp 249℃。
实施例114
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-异丁基氨基-1，3-二氢-苯并[b[[1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-异丁基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M101)(0.17g，0.27mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(41mg，35％)。
MS(ISP)439.4[(M+H)+]；mp 214℃。
实施例115
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M102)(0.15g，0.22mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(31mg，30％)。
MS(ISP)473.2[(M+H)+]；mp 230℃。
实施例116
4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将[2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M103)(0.26g，0.45mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(127mg，61％)。
MS(ISP)457.4[(M+H)+]；mp 193℃。
实施例117
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M104)(0.51g，0.74mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(169mg，47％)。
MS(ISP)487.3[(M+H)+]；mp 230℃。
实施例118
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-(异丁基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M105)(0.42g，0.71mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(161mg，48％)。
MS(ISP)471.2[(M+H)+]；mp 195℃。
实施例119
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-(异丙基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M106)(0.50g，0.74mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(156mg，45％)。
MS(ISP)473.3[(M+H)+]；mp 234℃。
实施例120
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-(异丙基-甲基-氨基)-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M107)(0.37g，0.64mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到黄色固体(74mg，25％)。
MS(ISP)457.4[(M+H)+]；mp 199℃。
实施例121
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例29)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到黄色泡沫(63mg，26％)。
MS(ISP)492.3[(M+H)+]。
实施例122
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例29)(118mg，0.27mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用氮杂环丁烷在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(65mg，50％)。
MS(ISP)478.3[(M+H)+]；mp 169℃。
实施例123
8-氯-4-[3-(5-二乙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45所述的方法通过8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例29)(219mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用二乙基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(123mg，50％)。
MS(ISP)494.3[(M+H)+]；mp 151℃。
实施例124
8-氯-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例29)(219mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用N-异丙基-甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(129mg，52％)。
MS(ISP)494.3[(M+H)+]；mp 148℃。
实施例125
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(219mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(157mg，64％)。
MS(ISP)492.3[(M+H)+]；mp 172℃。
实施例126
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例101)(226mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DM F中处理进行制备。得到浅黄色固体(163mg，64％)。
MS(ISP)506.3[(M+H)+]；mp 190℃。
实施例127
8-氯-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例99)(219mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用二甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(143mg，61％)。
MS(ISP)566.3[(M+H)+]；mp 225℃。
实施例128
8-氯-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例101)(226mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用二甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(134mg，56％)。
MS(ISP)480.5[(M+H)+]；mp 199℃。
实施例129
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例99)(219mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用氮杂环丁烷在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(102mg，43％)。
MS(ISP)478.3[(M+H)+]；mp 177℃。
实施例130
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例101)(220mg，0.49mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用氮杂环丁烷在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(125mg，52％)。
MS(ISP)492.3[(M+H)+]；mp 191℃。
实施例131
8-氯-4-[3-(5-甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例29)(230mg，0.52mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(122mg，52％)。
MS(ISP)452.4[(M+H)+]；mp 185℃。
实施例132
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M108)(0.33g，0.52mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(188mg，79％)。
MS(ISP)431.4[(M-H)-]；mp 198℃。
实施例133
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M110)(0.41g，0.66mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(239mg，86％)。
MS(ISP)417.3[(M+H)+]；mp 202℃。
实施例134
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M109)(0.33g，0.62mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(136mg，53％)。
MS(ISP)417.3[(M+H)+]；mp 187℃。
实施例135
8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-甲基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M111)(0.33g，0.64mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到米白色固体(223mg，87％)。
MS(ISP)401.5[(M+H)+]；mp 211℃。
实施例136
4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例117)(300mg，0.62mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用二甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(110mg，35％)。
MS(ISP)514.3[(M+H)+]；mp 182℃。
实施例137
8-(异丁基-甲基-氨基)-4-氧代-2-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将2-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-(异丁基-甲基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈(实施例111)(200mg，0.45mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(140mg，63％)。
MS(ISP)497.3[(M+H)+]；mp 174℃。
实施例138
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例117)(300mg，0.62mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到浅橙色泡沫(80mg，24％)。
MS(ISP)540.5[(M+H)+]。
实施例139
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例132)(200mg，0.46mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(50mg，22％)。
MS(ISP)486.4[(M+H)+]；mp 177℃。
实施例140
8-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-{5-[(异丁基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将2-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-(异丁基-甲基-氨基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈(实施例111)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用N-异丁基-甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(100mg，39％)。
MS(ISP)513.4[(M+H)+]；mp 169℃。
实施例141
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例117)(260mg，0.53mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用N-异丙基-甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(70mg，24％)。
MS(ISP)542.3[(M+H)+]；mp 157℃。
实施例142
8-氯-4-[3-(5-环戊基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用环戊基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(170mg，67％)。
MS(ISP)506.3[(M+H)+]；mp 174℃。
实施例143
4-(3-{5-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例132)(250mg，0.58mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用环丙基甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(50mg，18％)。
MS(ISP)486.4[(M+H)+]；mp 184℃。
实施例144
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-哌啶-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例101)(220mg，0.49mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用哌啶在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(250mg，99％)。
MS(ISP)520.3[(M+H)+]；mp 169℃。
实施例145
8-氯-4-{3-[5-(异丙基氨基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用异丙基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(160mg，67％)。
MS(ISP)480.3[(M+H)+]；mp 208℃。
实施例146
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(120mg，47％)。
MS(ISP)510.4[(M+H)+]；mp 119℃。
实施例147
8-氯-4-(3-{5-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用氨基甲基-环丙烷在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(150mg，61％)。
MS(ISP)592.2[(M+H)+]；mp 151℃。
实施例148
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用N-异丙基甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(120mg，49％)。
MS(ISP)494.3[(M+H)+]；mp 180℃。
实施例149
8-氯-4-(3-{5-[(异丁基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用N-异丁基甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(190mg，75％)。
MS(ISP)508.4[(M+H)+]；mp 182℃。
实施例150
4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例119)(200mg，0.42mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用二甲基胺在DMF中处理进行制备。得到米白色固体(80mg，38％)。
MS(ISP)500.4[(M+H)+]；mp 197℃。
实施例151
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例119)(200mg，0.42mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(140mg，63％)。
MS(ISP)526.2[(M+H)+]；mp 175℃。
实施例152
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例119)(220mg，0.47mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用N-异丙基甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(110mg，45％)。
MS(ISP)528.4[(M+H)+]；mp 182℃。
实施例153
4-(3-{5-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例119)(210mg，0.44mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用氨基甲基-环丙烷在DMF中处理进行制备。得到浅棕色固体(110mg，47％)。
MS(ISP)526.2[(M+H)+]；mp 152℃。
实施例154
8-氯-4-[3-(5-环丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用环丙基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(40mg，17％)。
MS(ISP)478.4[(M+H)+]；mp 144℃。
实施例155
4-{3-[5-(异丙基氨基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45所述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例119)(236mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用异丙基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(100mg，39％)。
MS(ISP)514.4[(M+H)+]；mp 191℃。
实施例156
8-氯-4-{3-[5-(异丁基氨基-甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例96)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用异丁基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(160mg，65％)。
MS(ISP)494.4[(M+H)+]；mp 182℃。
实施例157
4-[3-(5-环丙基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例119)(236mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用环丙基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(70mg，27％)。
MS(ISP)512.4[(M+H)+]；mp 178℃。
实施例158
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例132)(180mg，0.42mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到米白色固体(106mg，52％)。
MS(ISP)486.5[(M+H)+]；mp 164℃。
实施例159
4-[3-(5-环丙基氨基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例132)(180mg，0.42mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用环丙基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(108mg，55％)。
MS(ISP)472.4[(M+H)+]；mp 114℃。
实施例160
8-氯-7-异丙基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(4-氯-5-异丙基氨基-2-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例M112)(0.16g，0.31mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(120mg，93％)。
MS(ISP)409.4[(M+H)+]；mp 225℃。
实施例161
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-异丙基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-异丙基氨基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M113)(0.37g，0.60mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(209mg，82％)。
MS(ISP)425.4[(M+H)+]；mp 250℃。
实施例162
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M114)(1.47g，2.29mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(1.0g，99％)。
MS(ISP)439.5[(M+H)+]；mp 192℃。
实施例163
8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将(RS)-[4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M115)(0.61g，0.93mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(290mg，69％)。
MS(ISP)453.5[(M+H)+]；mp 195℃。
实施例164
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例162)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(114mg，46％)。
MS(ISP)492.3[(M+H)+]；mp 183℃。
实施例165
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例163)(200mg，0.44mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用吡咯烷在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(99mg，44％)。
MS(ISP)506.4[(M+H)+]；mp 164℃。
实施例166
8-氯-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例162)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用二甲基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(93mg，540％)。
MS(ISP)466.4[(M+H)+]；mp 170℃。
实施例167
8-氯-4-[3-(5-环丙基氨基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物按照实施例45描述的方法通过将8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例162)(220mg，0.50mmol)与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应然后将相应的酰氯用环丙基胺在DMF中处理进行制备。得到浅黄色固体(95mg，40％)。
MS(ISP)478.4[(M+H)+]；mp 123℃。
实施例168
4-[3-(5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
通过将(RS)-[5-(异丁基-甲基-氨基)-4-甲基-2-(3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M116)(0.96g，1.51mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(480mg，73％)。
MS(ISP)433.6[(M+H)+]；mp 191℃。
实施例169
7-(甲基-丙基-氨基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-(甲基-丙基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M117)(0.31g，0.55mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(192mg，78％)。
MS(ISP)443.4[(M+H)+]；mp 185℃。
实施例170
7-(甲基-丙基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-(甲基-丙基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M118)(0.33g，0.59mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(115mg，44％)。
MS(ISP)443.4[(M+H)+]；mp 147℃。
实施例171
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-吡唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M119)(0.49g，0.85mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(324mg，83％)。
MS(ISP)454.4[(M-H)-]；mp 182℃。
实施例172
4-[8-(异丙基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
标题化合物通过将[2-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-(异丙基-甲基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例M120)(0.67g，1.29mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(210mg，41％)。
MS(ISP)400.3[(M-H)-]；mp 189℃。
实施例173
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-]1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M121)(0.76g，1.41mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅橙色固体(530mg，89％)。
MS(ISP)423.4[(M+H)+]；mp 213℃。
实施例174
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
通过将{5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M122)(0.50g，0.87mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(350mg，88％)。
MS(ISP)457.5[(M+H)+]；mp 198℃。
实施例175
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M123)(0.17g，0.31mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(100mg，75％)。
MS(ISP)423.5[(M+H)+]；mp 85℃。
实施例176
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-(异丁基-甲基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M124)(0.44g，0.77mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(170mg，49％)。
MS(ISP)457.5[(M+H)+]；mp 202℃。
实施例177
4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-异丁基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-异丁基氨基-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M125)(0.43g，0.77mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(260mg，76％)。
MS(ISP)442.4[(M+H)+]；mp 221℃。
实施例178
8-氯-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-异丁基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-5-异丁基氨基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M126)(0.33g，0.63mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(240mg，94％)。
MS(ISP)408.4[(M+H)+]；mp 212℃。
实施例179
8-氯-7-(异丁基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M127)(0.22g，0.42mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅黄色固体(90mg，53％)。
MS(ISP)407.3[(M-H)-]；mp 249℃。
实施例180
7-(异丁基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M128)(0.34g，0.61mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(150mg，56％)。
MS(ISP)443.4[(M+H)+]；mp 212℃。
实施例181
8-氯-7-(异丁基-氨基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{4-氯-5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M129)(0.39g，0.74mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅橙色固体(270mg，89％)。
MS(ISP)407.3[(M-H)-]；mp 222℃。
实施例182
7-(异丁基-氨基)-4-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物通过将{5-(异丁基-氨基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-4-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例M130)(0.43g，0.77mmol)用TFA的二氯甲烷溶液按照一般方法N处理进行制备。得到浅棕色固体(270mg，61％)。
MS(ISP)441.3[(M-H)-]；mp 191℃。
实施例183
8-氯-7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g)(实施例J7)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.23g)(实施例K27)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.14g)。
MS(ISN)439.2[(M-H)-]；mp 136-137℃。
实施例184
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J8)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.23g)(实施例K27)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.10g)。
MS(ISN)453.2[(M-H)-]；mp 211-213℃。
实施例185
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.17g)(实施例J26)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(实施例K27)(0.23g)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到浅棕色固体(0.05g)。
MS(ISP)455.2[(M+H)+]；mp 193-195℃。
实施例186
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.23g)(实施例J27)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.32g)(实施例K27)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.06g)。
MS(ISP)469.1[(M+H)+]；mp 135-136℃。
实施例187
8-氯-7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g)(实施例J7)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.22g)(实施例K11)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.10g)。
MS(ISN)423.1[(M-H)-]；mp 165-166℃。
实施例188
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J8)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.22g)(实施例K11)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.10g)。
MS(ISP)437.2[(M-H)-]；mp 166-167℃。
实施例189
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.17g)(实施例J26)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.22g)(实施例K11)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.05g)。
MS(ISP)439.3[(M+H)+]；mp 143-145℃。
实施例190
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.23g)(实施例J27)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.31g)(实施例K11)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.18g)。
MS(ISP)453.3[(M+H)+]；mp 166-167℃。
实施例191
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
a)8-氯-4-[3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(0.38g)(实施例19)和亚硫酰氯(0.1mL)的混合物在CH2Cl2中于40℃下加热2小时。将多相混合物真空蒸发，将残余物用AcOEt研制得到浅棕色固体状标题化合物(0.44g)，MS(ISP)445.1[(M+H)+]。
b)8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将8-氯-4-[3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-二甲基氯基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(89mg)和KI(3mg)的混合物在8M甲基胺的EtOH(1mL)溶液中于20℃下搅拌20小时。加入H2O(25mL)，通过加入2N NaOH将混合物的pH设定为11。通过过滤收集沉淀并用MeOH作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化。将产物与20％MeOH水溶液(10mL)一起搅拌，然后通过过滤分离出固体，得到黄色粉末状标题化合物(49mg)。
MS(ISP)440.2[(M+H)+]；mp 129-130℃。
实施例192
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将8-氯-4-[3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(89mg)(实施例191a)、吗啉(0.17mL)和KI(3mg)的混合物在EtOH(0.5mL)中于60℃下搅拌3小时。将H2O(25mL)加入到冷却后的溶液中，通过过滤收集沉淀并用AcOEt/丙酮(1∶1)作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化。将产物与20％MeOH水溶液(20mL)一起搅拌。通过加入1NNaOH将混合物的pH设定为11，随后通过过滤分离出固体，得到黄色粉末状标题化合物(55mg)。
MS(ISP)496.2[(M+H)+]；mp 138-143℃。
实施例193
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(2-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯基[-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
a)4-(3-溴乙酰基-苯基)-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将3-氧代-3-[3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯基]-丙酸叔丁酯(2.34g)(实施例K28)和(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J2)(1.57g)的甲苯(16mL)溶液在100℃下加热5小时。真空蒸除溶剂，将粗产物用CH2Cl2/AcOEt(1∶20)作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化。将纯化后的物质(2.4g)的CH2Cl2/TFA(1∶1，30mL)溶液在20℃下搅拌15分钟然后蒸发。将残余的油溶于AcOEt，将溶液用1N HCl和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物用AcOEt/Et2O结晶得到浅棕色固体状的4-(3-溴乙酰基-苯基)-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
b)8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(2-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将4-(3-溴乙酰基-苯基)-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(0.22g)和2-(叔丁基羰基-氧基)硫代乙酰胺(0.11g)的混合物在EtOH(3mL)中于80℃下加热0.5小时。将溶液用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物在MeOH(8mL)和1.5NKOH(8mL)的混合物中于20℃下搅拌20分钟。加入H2O(30ml)，通过过滤收集沉淀产物，得到黄色粉末状标题化合物(0.9g)。
MS(ISP)427.3[(M+H)+]；mp 176-178℃。
实施例194
4-[3-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将4-(3-溴乙酰基-苯基)-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(0.73g)(实施例193a)和硫脲(0.13g)的混合物在THF(10mL)中于60℃下加热15分钟。将混合物用AcOEt稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，将残余物与CH2Cl2一起搅拌得到黄色固体状标题化合物(0.14g)。
MS(ISN)410.2[(M-H)-]；mp 247-248℃。
实施例195
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(2-乙基氨基-噻唑-4-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将4-(3-溴乙酰基-苯基)-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(130mg)(实施例193a)和N-乙基-硫脲(31mg)的混合物在THF(3mL)中于60℃下加热15分钟。将混合物用AcOEt稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，将残余物用AcOEt/己烷(1∶1)作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化。将纯化后的产物用Et2O研制得到黄色固体状标题化合物(24mg)。
MS(ISP)440.3[(M+H)+]；mp 122-123℃。
实施例196
N-{4-[3-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苯基]-噻唑-2-基}-胍
将4-(3-溴乙酰基-苯基)-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(130mg)(实施例193a)和N-眯基-硫脲(35mg)的混合物在THF(3mL)中于60℃下加热1小时。将混合物用AcOEt稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，将残余物用AcOEt/MeOH(20∶1)作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化。将纯化后的产物用丙酮结晶得到黄色固体状标题化合物(22mg)。
MS(ISP)454.2[(M+H)+]；mp 221℃(分解)。
实施例197
8-氯-7-二甲基氨基-4-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将4-(3-溴乙酰基-苯基)-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(130mg)(实施例193a)和1-(4-吡啶基)-2-硫脲(46mg)的混合物在THF(3mL)中于60℃下加热45分钟。将混合物用AcOEt稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发，将残余物用Et2O研制得到黄色固体状标题化合物(55mg)。
MS(ISP)489.2[(M+H)+]；mp 231-234℃。
实施例198
8-氯-4-[3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-氯-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J8)和3-氧代-3-[3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-丙酸叔丁酯(0.17g)(实施例K29)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.07g)。
MS(ISP)423.2[(M+H)+]；mp 163-164℃。
实施例199
4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-甲基-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.21g)(实施例J24)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(实施例K27)(0.31g)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.09g)。
MS(ISP)435.3[(M+H)+]；mp 222-224℃。
实施例200
4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-甲基-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-4-甲基-5-(甲基-丙基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.21g)(实施例J24)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(实施例K11)(0.31g)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.16g)。
MS(ISP)419.3[(M+H)+]；mp 200-202℃。
实施例201
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(实施例K27)(0.23g)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.12g)。
MS(ISP)461.2[(M+H)+]；mp 198-199℃。
实施例202
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噁唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(0.22g)(实施例K11)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.11g)。
MS(ISP)445.0[(M+H)+]；mp 197-198℃。
实施例203
4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.17g)(实施例J35)和3-氧代-3-[3-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-苯基]-丙酸叔丁酯(实施例K27)(0.23g)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.06g)。
MS(ISP)489.2[(M+H)+]；mp 177-180℃。
实施例204
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(0.23g)(实施例K30)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到米白色固体(0.06g)。
MS(ISP)462.1[(M+H)+]；mp 242-246℃。
实施例205
7-二甲基氨基-4-{3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯(0.24g)(实施例K31)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到米白色固体(0.06g)。
MS(ISN)474.2[(M-H)-]；mp 234-237℃。
实施例206
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.44g)(实施例J6)和3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(2.17g)(实施例K32)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到米白色固体(0.88g)。
MS(ISP)463.2[(M+NH4)]。
实施例207
7-二甲基氨基-4-{3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯(0.23g)(实施例K33)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到米白色固体(0.88g)。
MS(ISP)460.2[(M+H)+]；mp 237℃分解。
实施例208
7-二甲基氨基-4-(3-噁唑-4-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(96mg)(实施例J6)和3-(3-噁唑-4-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(103mg)(实施例K34)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(50mg)。
MS(ISP)415.2[(M+H)+]；mp 218-219℃。
实施例209
7-二甲基氨基-4-(3-噻唑-4-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(96mg)(实施例J6)和3-氧代-3-(3-噻唑-4-基-苯基)-丙酸叔丁酯(109mg)(实施例K35)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到米白色固体(61mg)。
MS(ISP)431.2[(M+H)+]；mp 200℃(分解)。
实施例210
7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-[3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(0.18g)(实施例K29)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.04g)。
MS(ISP)429.3[(M+H)+]；mp 192-193℃。
实施例211
7-二甲基氨基-4-[3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-[3-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(0.18g)(实施例K36)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.13g)。
MS(ISP)429.3[(M+H)+]；mp 238-239℃。
实施例212
7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(80mg)(实施例J6)和3-[3-(2-甲基-5-丙基-噁唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(103mg)(实施例K37)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到浅黄色固体(20mg)。
MS(ISP)471.2[(M+H)+]；mp 211-212℃。
实施例213
7-二甲基氨基-4-[3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-[3-(5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(0.19g)(实施例K38)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.06g)。
MS(ISP)445.2[(M+H)+]；mp 214-215℃。
实施例214
7-二甲基氨基-4-[3-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氛杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(48mg)(实施例J6)和3-[3-(2，5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(50mg)(实施例K39)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(38mg)。
MS(ISP)459.2[(M+H)+]；mp 208-209℃。
实施例215
7-二甲基氨基-4-[3-(2-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
a)4-(3-溴乙酰基-苯基)-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J6)(0.32g)和3-氧代-3-[3-(2-溴-1，1-二甲氧基-乙基)-苯基]-丙酸叔丁酯(0.43g)(实施例K28)的甲苯(3mL)溶液在100℃下加热2小时。真空蒸除溶剂，将粗产物用AcOEt/己烷(1∶3)作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化。将纯化后的物质(0.57g)的CH2C12/TFA(1∶1，7mL)溶液在20℃下搅拌15分钟，然后蒸发。将残余的油溶于AcOEt，将溶液用1N HCl和盐水洗涤，干燥并蒸发得到浅棕色固体状的粗品4-(3-溴乙酰基-苯基)-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(0.22g)。
b)7-二甲基氨基-4-[3-(2-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将4-(3-溴乙酰基-苯基)-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(0.40g)和2-(叔丁基羰基氧基)硫代-乙酰胺(0.21g)的混合物在EtOH(5mL)中于80℃下加热0.5小时。将溶液用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物在MeOH(5mL)和1.5N KOH(5mL)的混合物中于20℃下搅拌20分钟。加入H2O，然后通过过滤收集沉淀产物并用AcOEt作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化得到黄色固体状标题化合物(0.01g)。
MS(ISP)461.1[(M+H)+]。
实施例216
7-二甲基氨基-4-[3-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-{3-[5-甲基-2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(0.26g)(实施例K40)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到浅黄色固体(0.11g)。
MS(ISP)475.2[(M+H)+]；mp 190-193℃。
实施例217
7-二甲基氨基-4-[3-(2-羟基甲基-5-丙基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(79mg)(实施例J6)和3-氧代-3-{3-[5-丙基-2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(138mg)(实施例K41)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(45mg)。
MS(ISP)503.2[(M+H)+]；mp 112-114℃。
实施例218
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-{3-[2-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(0.26g)(实施例K42)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.11g)。
MS(ISN)473.0[(M-H)-]；mp 226-227℃。
实施例219
7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)(实施例J6)和3-氧代-3-{[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(0.25g)(实施例K43)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到米白色固体(0.08g)。
MS(ISN)459.3[(M-H)-]。
实施例220
4-(3-{5-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-苯基)-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将7-二甲基氨基-4-[3-(5-羟基甲基-噻唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例219)(65mg)和亚硫酰氯(0.015mL)的混合物在CH2Cl2(0.3mL)中于20℃下搅拌1小时。将多相混合物真空蒸发并将残余物在EtOH(0.5mL)中形成悬浮液。加入氨基甲基-环丙烷(0.12mL)和KI(3mg)并将混合物在80℃下搅拌5小时。将混合物真空蒸发并将残余物用AcOEt/MeOH(50∶1)作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化。将形成的产物与20％MeOH水溶液(10mL)一起搅拌，通过加入1N NaOH将混合物的pH设定为11，然后通过过滤分离出固体，得到米白色固体状标题化合物(44mg)。
MS(ISP)514.3[(M+H)+]；157-158℃。
实施例221
7-二甲基氨基-4-[3-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-5-二甲基氨基-4-三氟-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g)(实施例J6)和3-[3-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(0.20g)(实施例K44)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到米白色固体(0.10g)。
MS(ISP)456.4[(M+H)+]；mp 150℃(分解)。
实施例222
4-[3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从[2-氨基-5-(甲基-丙基-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.17g)(实施例J35)和3-氧代-3-{3-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(0.23g)(实施例K30)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.02g)。
MS(ISP)490.2[(M+H)+]；mp 193-194℃。
实施例223
8-氯-7-二甲基氨基-4-{3-[5-(2-羟基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
标题化合物从(2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例J1)(0.15g)和粗品3-氧代-3-(3-{5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-苯基)-丙酸叔丁酯(0.24g)(实施例K30)按照一般方法M进行制备。将得到的物质按照一般方法N用TFA的二氯甲烷溶液处理进行脱保护和环化。得到黄色固体(0.10g)。
MS(ISN)440.2[(M-H)-]；mp 198-200℃。
实施例I
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
mg/片
活性成分 100
乳糖粉 95
白色玉米淀粉 35
聚乙烯吡咯烷酮 8
羧甲基淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
片重250
实施例II
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
mg/片
活性成分 200
乳糖粉 100
白色玉米淀粉 64
聚乙烯吡咯烷酮 12
羧甲基淀粉钠 20
硬脂酸镁 4
片重400
实施例III
生产具有如下组成的胶囊：
mg/胶囊
活性成分 50
结晶乳糖 60
微晶纤维素 34
滑石 5
硬脂酸镁 1
胶囊填充重量150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
Claims (22)
1、通式I的化合物及其可药用加成盐：
其中
X是单键或亚乙炔基；其中
在X是单键的情况下，
R1是氰基，
卤素，
低级烷基，
氟-低级烷基，
或者是被1个或2个卤素取代的苯基；
在X是亚乙炔基的情况下，
R1是苯基；
R2是-NR′R″、氟-低级烷氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或氮杂环丁烷基；
R′是低级烷基，
C3-C6-环烷基，
C3-C6-环烷基-低级烷基，
氟-低级烷基或
2-低级烷氧基低级烷基；
R″是氢，或
低级烷基；
Y是-CH＝或＝N-；
R3是氰基，
或者是被选自下列的取代基取代的5元芳香族杂环：
-(CH2)n-NR′R″；低级烷基，所述的低级烷基是未取代的或被羟基或低级烷氧基取代；吡咯烷基甲基、氮杂环丁烷基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、吡啶基氨基或胍基；
n是0、1、2、3或4；
其中“低级”代表具有1-7个碳原子的直链或支链饱和烃残基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氰基或被-(CH2)n-NR′R″或低级烷基取代的5元芳香族杂环，所述低级烷基是未取代的或被羟基或低级烷氧基取代。
3、根据权利要求2所述的化合物，其中X是单键。
4、根据权利要求3所述的化合物，其中R1是三氟甲基。
5、根据权利要求4所述的化合物，其中R3是氰基。
6、根据权利要求5所述的化合物，该化合物选自
4-(4-氧代-8-吡咯烷-1-基-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-吡啶-2-甲腈，
4-[8-(环丙基甲基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈，
4-[8-(环丙基甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈，
4-[4-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈和
4-[8-(异丙基-甲基-氨基)-4-氧代-7-三氟甲基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈。
7、根据权利要求4所述的化合物，其中R3是被-(CH2)n-NR′R″或低级烷基取代的5元芳香族杂环，所述低级烷基是未取代的或被羟基或低级烷氧基取代。
8、根据权利要求7所述的化合物，该化合物选自
7-二甲基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(甲基-丙基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-异丁基氨基-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，和
4-[3-(5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
9、根据权利要求3所述的化合物，其中R1是氯。
10、根据权利要求9所述的化合物，该化合物选自
8-氯-7-异丁基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-哌啶-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-(3-{5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-(3-{5-[异丁基-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-异丙基氨基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-异丁基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(乙基-甲基-氨基)-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，和
8-氯-4-[3-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-苯基]-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
11、根据权利要求3所述的化合物，其中R1是氰基。
12、根据权利要求11所述的化合物，该化合物选自
8-二乙基氨基-2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈和
2-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-4-氧代-8-哌啶-1-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈。
13、根据权利要求2所述的化合物，其中所述5元芳香族杂环选自噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、2H-吡唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、[1，3，4]噻二唑基和[1，3，4]噁二唑基。
14、根据权利要求13所述的化合物，该化合物选自
7-二甲基氨基-8-苯基乙炔基-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-(2-氟-苯基)-4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，和
4-(3-{5-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
15、权利要求1的化合物，该化合物为
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
16、权利要求1的化合物，该化合物选自：
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(3-吡咯烷-1-基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b ][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-(异丁基-甲基-氨基)-4-氧代-2-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈，
7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丙基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(异丁基-甲基-氨基)-8-甲基-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-吡咯烷-1-基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-二甲基氨基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(甲基-丙基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丙基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
4-[3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
7-二甲基氨基-4-[3-(3-吗啉-4-基甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-二甲基氨基-4-[3-(4-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-(异丁基-甲基-氨基)-4-[3-(5-哌啶-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，
8-氯-7-二甲基氨基-4-{3-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮，和
N-{4-[3-(7-氯-8-二甲基氨基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苯基]噻唑-2-基}-胍。
17、含有一种或多种权利要求1至16中的任何一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物，该药物用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍。
18、权利要求17的药物，其中所述疾病选自精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
19、制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物
与式IV或IVa的化合物反应
其中R是烷基，
生成式III化合物
随后将其进行氨基的脱保护和环化，由此得到式I化合物
其中R1、R2、R3、X和Y如权利要求1所定义，并且，如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
20、权利要求19的方法，其中式IVa中的基团R为乙基或丁基。
21、权利要求1至16中的任何一项所述的一种或多种化合物和/或其一种或多种可药用酸加成盐在生产用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍的药物中用途。
22、权利要求21的用途，其中所述障碍选自精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01109125 | 2001-04-12 | ||
| EP01109125.3 | 2001-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1535266A CN1535266A (zh) | 2004-10-06 |
| CN1264825C true CN1264825C (zh) | 2006-07-19 |
Family
ID=8177126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028081811A Expired - Fee Related CN1264825C (zh) | 2001-04-12 | 2002-04-02 | 用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物 |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6544985B2 (zh) |
| EP (1) | EP1379511B1 (zh) |
| JP (1) | JP4071115B2 (zh) |
| KR (1) | KR100566171B1 (zh) |
| CN (1) | CN1264825C (zh) |
| AR (1) | AR035816A1 (zh) |
| AT (1) | ATE299868T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002312788B2 (zh) |
| BG (1) | BG108254A (zh) |
| BR (1) | BR0208891A (zh) |
| CA (1) | CA2442557C (zh) |
| CZ (1) | CZ20033003A3 (zh) |
| DE (1) | DE60205100T2 (zh) |
| DK (1) | DK1379511T3 (zh) |
| EC (1) | ECSP034797A (zh) |
| ES (1) | ES2246012T3 (zh) |
| GT (1) | GT200200073A (zh) |
| HK (1) | HK1068888A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20030792A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0400851A3 (zh) |
| IL (2) | IL157873A0 (zh) |
| JO (1) | JO2285B1 (zh) |
| MA (1) | MA27012A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA03009311A (zh) |
| MY (1) | MY140271A (zh) |
| NO (1) | NO20034576L (zh) |
| NZ (1) | NZ528315A (zh) |
| PA (1) | PA8543301A1 (zh) |
| PE (1) | PE20021041A1 (zh) |
| PL (1) | PL367064A1 (zh) |
| PT (1) | PT1379511E (zh) |
| RU (1) | RU2263112C2 (zh) |
| SI (1) | SI1379511T1 (zh) |
| SK (1) | SK13682003A3 (zh) |
| UY (1) | UY27258A1 (zh) |
| WO (1) | WO2002083652A1 (zh) |
| YU (1) | YU79003A (zh) |
| ZA (1) | ZA200307243B (zh) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ518037A (en) * | 1999-10-15 | 2004-04-30 | F | Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors |
| NZ533699A (en) * | 2001-12-27 | 2006-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
| EP1925614A1 (en) * | 2002-03-28 | 2008-05-28 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects |
| KR100865410B1 (ko) | 2002-03-28 | 2008-10-24 | 위시스 테크놀로지 파운데이션, 인크. | 진정 및 운동실조 효과가 감소된 항불안제 |
| EP1651234B1 (en) * | 2003-07-25 | 2007-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of mglur2 antagonist and ache inhibitor for treatment of acute and/or chronic neurological disorders |
| US7329662B2 (en) | 2003-10-03 | 2008-02-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolo-pyridine |
| US20060160823A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-07-20 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole |
| KR100968291B1 (ko) * | 2005-02-11 | 2010-07-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｍｇｌｕｒ２ 길항제로서의 피라졸로-피리미딘 유도체 |
| SI1863818T1 (sl) | 2005-03-23 | 2010-05-31 | Hoffmann La Roche | Derivati acetilenil pirazolo pirimidina kot antagonisti mglur |
| BRPI0611993B1 (pt) * | 2005-06-23 | 2023-11-28 | Array Biopharma, Inc. | Compostos de benzimidazol e seu processo de preparação |
| BRPI0616571A2 (pt) | 2005-09-27 | 2011-06-21 | Hoffmann La Roche | oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo |
| GB0600228D0 (en) * | 2006-01-06 | 2006-02-15 | Fermentas Uab | Inactivation method |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200808751A (en) * | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AU2007299129A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepine derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| MX2009010729A (es) | 2007-04-19 | 2009-10-26 | Hoffmann La Roche | Derivados de dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona-sulfonamida. |
| MY152078A (en) | 2007-09-14 | 2014-08-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones |
| AU2008297877C1 (en) * | 2007-09-14 | 2013-11-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones |
| TW200922566A (en) | 2007-09-14 | 2009-06-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
| CA2704436C (en) | 2007-11-14 | 2016-01-05 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| JP5656848B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-01-21 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 |
| RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
| PT2430022E (pt) | 2009-05-12 | 2013-12-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5996532B2 (ja) | 2010-07-15 | 2016-09-21 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物 |
| WO2012059432A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor |
| WO2012059431A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
| US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| EP2701699B1 (en) | 2011-04-28 | 2019-10-16 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| JP5790195B2 (ja) * | 2011-06-22 | 2015-10-07 | セントラル硝子株式会社 | ピラゾール化合物の製造方法 |
| US9193710B2 (en) | 2011-08-29 | 2015-11-24 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof |
| JP6337255B2 (ja) | 2012-07-27 | 2018-06-06 | ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
| MX2015004604A (es) | 2012-10-23 | 2015-10-08 | Hoffmann La Roche | Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato 2/3 (mglu2/3) para el tratamiento de los trastornos autistas. |
| US9914717B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| AU2013371146C1 (en) | 2012-12-28 | 2019-01-17 | Crystalgenomics, Inc. | 2,3-dihydro-isoindole-1-on derivative as BTK kinase suppressant, and pharmaceutical composition including same |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| LT3828173T (lt) | 2014-03-07 | 2022-11-10 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Pakeistieji pirazolai kaip žmogaus plazmos kalikreino inhibitoriai |
| JP2017513844A (ja) * | 2014-04-23 | 2017-06-01 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 知的障害の処置のためのｍＧｌｕ２／３アンタゴニスト |
| EP3154954B1 (en) | 2014-06-10 | 2022-02-09 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof |
| CN108727345B (zh) * | 2017-04-25 | 2023-06-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种咪唑环中间体的制备方法 |
| CN108586447B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-01-29 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种苯二氮杂卓化合物及其制备方法和应用 |
| CN114206334A (zh) * | 2019-06-06 | 2022-03-18 | 艾库斯生物科学有限公司 | 制备氨基嘧啶化合物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA02001340A (es) * | 1999-08-05 | 2004-07-16 | Prescient Neuropharma Inc | Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos. |
| NZ518037A (en) * | 1999-10-15 | 2004-04-30 | F | Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors |
| SI1224174T1 (en) * | 1999-10-15 | 2003-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
-
2002
- 2002-04-02 NZ NZ528315A patent/NZ528315A/en unknown
- 2002-04-02 ES ES02737911T patent/ES2246012T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 SI SI200230163T patent/SI1379511T1/xx unknown
- 2002-04-02 PT PT02737911T patent/PT1379511E/pt unknown
- 2002-04-02 DK DK02737911T patent/DK1379511T3/da active
- 2002-04-02 KR KR1020037013300A patent/KR100566171B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 CA CA002442557A patent/CA2442557C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 AT AT02737911T patent/ATE299868T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 PL PL02367064A patent/PL367064A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 WO PCT/EP2002/003644 patent/WO2002083652A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-02 HU HU0400851A patent/HUP0400851A3/hu unknown
- 2002-04-02 CN CNB028081811A patent/CN1264825C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 SK SK1368-2003A patent/SK13682003A3/sk unknown
- 2002-04-02 CZ CZ20033003A patent/CZ20033003A3/cs unknown
- 2002-04-02 AU AU2002312788A patent/AU2002312788B2/en not_active Ceased
- 2002-04-02 IL IL15787302A patent/IL157873A0/xx active IP Right Grant
- 2002-04-02 JP JP2002581408A patent/JP4071115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 YU YU79003A patent/YU79003A/sh unknown
- 2002-04-02 EP EP02737911A patent/EP1379511B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 BR BR0208891-6A patent/BR0208891A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 DE DE60205100T patent/DE60205100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 RU RU2003130637/04A patent/RU2263112C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 MX MXPA03009311A patent/MXPA03009311A/es active IP Right Grant
- 2002-04-03 US US10/115,826 patent/US6544985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-09 PA PA20028543301A patent/PA8543301A1/es unknown
- 2002-04-09 AR ARP020101290A patent/AR035816A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-10 PE PE2002000291A patent/PE20021041A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-10 JO JO200232A patent/JO2285B1/en active
- 2002-04-11 UY UY27258A patent/UY27258A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 MY MYPI20021345A patent/MY140271A/en unknown
- 2002-04-11 GT GT200200073A patent/GT200200073A/es unknown
-
2003
- 2003-09-11 IL IL157873A patent/IL157873A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-16 ZA ZA200307243A patent/ZA200307243B/en unknown
- 2003-10-01 HR HR20030792A patent/HRP20030792A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-10-08 EC EC2003004797A patent/ECSP034797A/es unknown
- 2003-10-08 MA MA27346A patent/MA27012A1/fr unknown
- 2003-10-10 BG BG108254A patent/BG108254A/bg unknown
- 2003-10-10 NO NO20034576A patent/NO20034576L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-24 HK HK05101555A patent/HK1068888A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1264825C (zh) | 用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物 | |
| CN1268626C (zh) | 用作mGluR2拮抗剂I的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物 | |
| CN1199954C (zh) | 苯并二氮杂䓬衍生物 | |
| CN1188415C (zh) | 抑制5型环鸟苷3',5'－单磷酸磷酸二酯酶(cG MP PDE5)并用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮类化合物 | |
| CN1195522C (zh) | 苯并二氮杂䓬衍生物 | |
| CN1269813C (zh) | 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶 | |
| CN1227236C (zh) | 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂 | |
| CN1254474C (zh) | 作为多巴胺D<sub>3</sub>受体调节剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物 | |
| CN1549816A (zh) | 作为阿立新受体拮抗药的n-芳酰基环胺衍生物 | |
| CN1713907A (zh) | 作为二肽酰肽酶iv抑制剂的n－取代的吡咯烷衍生物 | |
| CN1852905A (zh) | 具有n－取代的苯并咪唑基的c－kit抑制剂 | |
| CN1897936A (zh) | 环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法 | |
| CN1646502A (zh) | 用作速激肽受体拮抗剂的三唑衍生物 | |
| CN1674906A (zh) | 有丝分裂驱动蛋白抑制剂 | |
| CN1527710A (zh) | 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶 | |
| CN1514833A (zh) | 新型酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN1708493A (zh) | 选择的cgrp拮抗剂、其制法及作为药物的用途 | |
| CN1700918A (zh) | 关于hiv整合酶的n－取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂 | |
| CN1636996A (zh) | 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物 | |
| CN1896078A (zh) | 作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物 | |
| CN1708492A (zh) | 经选择cgrp拮抗剂、其制法及作为药物的用途 | |
| CN1434805A (zh) | 选择性神经激肽拮抗剂 | |
| CN1520296A (zh) | 作为葡糖激酶(glk)调制剂的氨基烟酸盐衍生物 | |
| CN1745063A (zh) | 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物 | |
| CN1204327A (zh) | 药用活性喹唑啉类化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1068888 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060719 Termination date: 20110402 |