CN1708492A - 经选择cgrp拮抗剂、其制法及作为药物的用途 - Google Patents

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斯蒂芬·G·米勒
德克·斯滕坎普
菲利普·勒斯滕伯格
亚历山大·德雷尔
埃克哈特·鲍尔
马库斯·欣德勒
柯尔斯滕·阿恩特
亨里·杜兹
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Abstract

本发明是关于如下通式的CGRP拮抗剂其中A、X、Y、Z及R1至R3均如权利要求1中所定义，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，盐以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸类的生理学上可接受盐，含有所述化合物的药物，其用途，及其制法。

Description

经选择CGRP拮抗剂、其制法及作为药物的用途
发明所属领域
本发明是关于如下通式的CGRP拮抗剂
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸类的生理学上可接受盐，含有所述化合物的药物，其用途，及其制法。
发明内容
在上述通式(I)中，在第一个实施方案中
A表示氧或硫原子、苯基磺酰基亚氨基或氰基亚胺基，
X表示氧或硫原子、视情况被C1-6-烷基取代的亚氨基或视情况被C1-6-烷基取代的亚甲基，
Y与Z各互相独立表示直链或支链C1-6-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
而上文所提及的烷基与其所结合的碳原子一起，可互相连接，形成4-至8-员环，
R1表示饱和、单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧-硫杂-二氮杂的杂环族基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一或两个邻接氮原子的羰基或硫代羰基，
可在其中一个氮原子处被烷基取代，
可在一个或在两个碳原子处，被烷基，被苯基、苯基甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，
而取代基可为相同或不同，且
同时其中上文所提及一个不饱和杂环的一个烯烃双键，可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩基、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环，稠合至视情况在氮原子处被烷基取代的1H-喹啉-2-酮环，
或稠合至咪唑或N-甲基咪唑环，或其中上文所提及的一个不饱和杂环的两个烯烃双键亦可各稠合至苯环，
同时在R1中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基，以及在碳骨架中的苯并-、噻吩并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、二氟甲基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰基、乙酰氨基、丙酰基氨基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
R2表示氢原子，
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被环己基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-吗啉基、六氢-1H-1-氮杂_基、[双-(2-羟乙基)]氨基、4-烷基-1-哌嗪基或4-(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
苯基或吡啶基，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、甲基磺酰基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子，或视情况被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至存在于R2中的烷基，或存在于R2中的苯基或吡啶基环，及其所结合的氮原子，并形成环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010198000371
其中
Y1表示碳原子，或若R5为一对自由电子，则其亦可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0、1或2，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、环烷基、氨基-C2-7-烷基、烷氨基-C2-7-烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、环烷氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基或羧基烷基，
或若Y1不表示氮原子，则为羧基、氨基甲基、烷氨基甲基或二烷氨基甲基，
苯基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其每一个在碳骨架中可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(二烷氨基)烷基、ω-(二烷氨基)羟烷基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，4-至10-员氮杂环烷基、6-至10-员氧氮杂、硫氮杂或二氮杂环烷基、6-至10-员氮杂双环烷基、1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基，
同时上文所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，
在上文所提及的单-与双环状杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的任何亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及单-与双环状杂环以及环中的1-烷基-4-哌啶基羰基-与4-烷基-1-哌嗪基羰基，可被C1-7-烷基单或多取代，被苯基-C1-3-烷基、烷酰基、二烷氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、羧基、羧基烷酰基、羧基-烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基-羰基、烷基磺酰基、环烷基或环烷基烷基或在环中必要时被烷基取代的环烷基羰基、氮杂环烷基羰基、二氮杂环烷基羰基或氧杂氮杂环烷基羰基取代，
同时在这些取代基中所含的脂环族部分各包含3至10个环员，且杂脂环族部分各包含4至10个环员，且
在上述基团中所含的苯基与吡啶基其可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
R5表示氢原子，
C1-4-烷基，其中在ω位置的直链烷基可被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、烷氨基、二烷氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基或六氢-1H-1-氮杂_基取代，
烷氧羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则为一对自由电子，或若Y1不表示氮原子，则也可为氟原子，或
R4与R5及Y1一起表示4-至7-员环脂族环，其中亚甲基可被-NH或-N(烷基)-基团置换，
同时在上文所提及基团R4内结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，
R6与R7，可相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基或二烷氨基，或若Y1不表示氮原子，则为氟原子，及
R8与R9，可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基与烷氧基以及存在于其他所指定基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，同时各亚甲基可被最多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
所有上文所提及的环烷基以及存在于其他所指定基团内的环烷基，除非另有述及，否则可包含3至10个碳原子，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，
所有上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，及
在前文及随后定义中提及的所谓保护基，是指由肽化学中所熟悉的保护基，
苯基烷氧羰基，其烷氧基部分中具有1至3个碳原子，视情况在苯基核中被卤原子，被硝基或苯基，或被一或两个甲氧基取代，
例如苄氧羰基、2-硝基-苄氧羰基、4-硝基-苄氧羰基、4-甲氧基-苄氧羰基、2-氯-苄氧羰基、3-氯-苄氧羰基、4-氯-苄氧羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧羰基，
烷氧羰基，在烷基部分中具有总计1至5个碳原子，
例如，甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧羰基、2-甲基丙氧基-羰基或叔丁氧羰基，
烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基甲氧羰基，或
甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
本发明的第二个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z、R2及R3均如前文第一实施方案中所提及的定义，且
R1表示单-或二个不饱和5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂环族基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一或两个邻近氮原子的羰基，
在碳原子处可被苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基取代，且
其中一个上文所提及不饱和杂环中之一的烯烃双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、噻吩基或喹啉环上，或稠合至1H-喹啉-2-酮环，其视情况在氮原子处被甲基取代，
同时在R1中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基，以及在碳骨架中的苯并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷基-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
同时上文所提及的烷基或在上述基团中所含的烷基，除非另有述及，否则含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及
上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第三个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z、R2及R3均如上文第一实施方案中所定义，且
R1表示单不饱和5-至7-员二氮杂或三氮杂的杂环族基团，
同时上文所提及的杂环是通过氮原子连结，
含有邻近氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上文所提及不饱和杂环中的一个烯烃双键，可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时在R1中所含的苯基以及碳骨架中的苯并稠合的杂环，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未经取代，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
同时，除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及存在于其他基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同。
本发明的第四个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z、R2及R3均如上文第一个实施方案中的定义，且
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及的在碳骨架中的单-与双环杂环可另外被甲氧基单取代，
同时上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第五个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z及R1均如前文第一个实施方案中的定义，且
R2表示氢原子，或
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所提及的杂环族基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至存在于R2中的烷基，或存在于R2中的苯基或吡啶基环，及与其所结合的氮原子，形成5-至7-员环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示0或1的数值，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示1或2的数值，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基或二烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则为二烷氨基甲基，
苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，或被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
4-至7-员氮杂环烷基、6-至7-员氧氮杂或二氮杂环烷基或7-至9-员氮杂_双环烷基，
同时上文所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，
在上文所提及的单-与双环状杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的任何亚甲基，可被一或两个氟原子取代，且
上文所提及的单-与双环状杂环可被C1-3-烷基，被苄基、C3-6-环烷基烷基、C1-4烷酰基、二-(C1-3烷基)-氨基或C1-3烷基磺酰基，被烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或
若Y1表示氮原子，则其亦可表示一对自由电子，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及存在于其他基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第六个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z及R1均如前文第一个实施方案中的定义，
且R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_基-3-基，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010198000431
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由态电子，则其亦可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基或吡啶基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
二甲氨基、二乙氨基、全氢-氮杂_-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基、吡啶-4-基、3-二甲氨基-哌啶-1-基、1-乙基-哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(二甲氨基)-哌啶-1-基、4-(二乙氨基甲基)-哌啶-1-基、对-三氟甲基羰基-苯基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基或4-甲基-哌嗪-1-基，R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况中表示氢原子，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及存在于其他基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羧基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
然而在上文所提及的所有实施方案中，以下化合物是异常有效的，其中
(i)A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，且
Y与Z各相互独立表示直链或支链C1-4-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的烷基与和其结合的碳原子一起，可互相连接，形成5-至7-员环。
而以下化合物具有特别重要性，其中
A表示氧原子或氰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，且
Y与Z各互相独立表示甲基或乙基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的甲基与乙基和与其结合的碳原子一起，可互相连接，形成5-至6-员环
本发明的第七个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧或硫原子，视情况被C1-6-烷基取代的亚氨基或视情况被C1-6-烷基取代的亚甲基，
Y与Z各互相独立表示直链或支链C1-6-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的烷基与和其结合的碳原子一起，可互相连接，形成4-至8-员环，
R1表示单不饱和5-至7-员二氮杂或三氮杂环族基团，
同时上文所提及的杂环是通过氮原子连结，
含有邻接氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上文所提及不饱和杂环中的一个烯烃双键可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时在R1中所含的苯基以及在碳骨架中的苯并稠合的杂环可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未经取代，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
R2表示氢原子，或
苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所提及的杂环族基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至存在于R2中的烷基，或存在于R2中的苯基或吡啶基环，及与其结合的氮原子，是形成5-至7-员环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010198000451
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其亦可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基或二烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则其表示二烷氨基甲基，
苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
4-至7-员氮杂环烷基、6-至7-员氧氮杂或二氮杂环烷基或7-至9-员氮杂双环烷基，
同时上丈所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，
在上文所提及的单-与双环状杂环中，不直接结合至氮、氧或硫原子的任何亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及的单-与双环状杂环可被C1-3-烷基，被苄基、C3-6-环烷基烷基、C1-4-烷酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C1-3-烷基磺酰基，被烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或
若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
而除非另有述及，否则上文所提及的烷基或在上述基团中所含的烷基，是含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第八个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
Y与Z各互相独立表示直链或支链C1-4-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的烷基与和其结合的碳原子一起，可互相连接，形成5-至7-员环，
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氢杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及在碳骨架中的单-与双环状杂环可另外被甲氧基单取代，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其所结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_基-3-基，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010198000471
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由态电子，则其亦可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基或吡啶基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
二甲氨基、二乙氨基、全氢-氮杂_-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-吗啉-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基、吡啶-4-基、3-二甲氨基-哌啶-1-基、1-乙基-哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(二甲氨基)-哌啶-1-基、4-(二乙氨基甲基)-哌啶-1-基、对-三氟甲基羰基-苯基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基或4-甲基-哌嗪-1-基，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况中表示氢原子，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及存在于其他基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上丈所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羧基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第九个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A表示氧原子或氰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
Y与Z于各情况中互相独立表示甲基或乙基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的甲基与乙基和与其所结合的碳原子一起，可连接形成5-至6-员环，
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-]-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及的单-与双环状杂环可另外在碳骨架中被甲氧基单取代，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其所结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_基-3-基，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010198000491
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由态电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基或吡啶基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
二甲氨基、二乙氨基、全氢-氮杂_-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-吗啉-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基、吡啶-4-基、3-二甲氨基-哌啶-1-基、1-乙基-哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(二甲氨基)-哌啶-1-基、4-(二乙氨基甲基)-哌啶-1-基、对-三氟甲基羰基-苯基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基或4-甲基-哌嗪-1-基，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况中表示氢原子，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及存在于其他基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可为相同或不同。
下列是被提及作为上文通式(I)的特佳化合物的实施例：
(1)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(2)
Figure A20038010198000502
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(3)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-双哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基}-酰胺
(4)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)乙基]-酰胺
(5)
Figure A20038010198000512
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(6)
Figure A20038010198000513
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
(7)
Figure A20038010198000514
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(8)
Figure A20038010198000521
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(9)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(10)
Figure A20038010198000523
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-全氢-氮杂_-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
(11)
Figure A20038010198000524
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(12)
Figure A20038010198000531
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(13)
Figure A20038010198000532
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基1-酰胺
(14)
Figure A20038010198000533
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
(15)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(16)
Figure A20038010198000541
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(3-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(17)
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(18)
Figure A20038010198000543
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺
(19)
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(20)
Figure A20038010198000551
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(21)
4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(22)
Figure A20038010198000553
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(23)
Figure A20038010198000554
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
(24)
4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-_-6-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(25)
Figure A20038010198000562
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(26)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(27)
Figure A20038010198000564
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(28)
Figure A20038010198000571
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(29)
Figure A20038010198000572
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(30)
Figure A20038010198000573
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(31)
Figure A20038010198000574
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
(32)
Figure A20038010198000581
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)-乙基]-酰胺
(33)
Figure A20038010198000582
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶基-1′-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(34)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(35)
Figure A20038010198000584
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺
(36)
Figure A20038010198000591
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二乙氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(37)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(38)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(39)
Figure A20038010198000594
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3-哌啶-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-酰胺
(40)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-酰胺
(41)
Figure A20038010198000602
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3-二乙氨基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(42)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-((R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-酰胺
(43)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
(44)
Figure A20038010198000611
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3-氨基甲基-苄基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺
(45)
Figure A20038010198000612
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(5-氨基-戊基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺
(46)
Figure A20038010198000613
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-丁基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺
(47)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3，4-二乙基-苯基)-1-(5-甲氨基-戊基氨甲酰基)-乙基]-酰胺
(48)
Figure A20038010198000621
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(49)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(50)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(51)
Figure A20038010198000624
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(52)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-[4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(53)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-[4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(54)
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(55)
Figure A20038010198000634
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-[4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(56)
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(57)
Figure A20038010198000642
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(58)
Figure A20038010198000643
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(59)
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
(60)
Figure A20038010198000651
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
(61)
Figure A20038010198000652
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(7-二甲氨基甲基-1，2，4-5-四氢-3-苯并氮杂_-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(62)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(63)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(64)
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯
(65)
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯
(66)
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸
(67)
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸
(68)
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯
(69)
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯
(70)
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸
(71)
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸
(72)
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(73)
N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-酰胺
(74)
N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-酰胺
(75)
Figure A20038010198000684
N-[1-[(R)-2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙氨基]-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_--3-基)-哌啶-1-基)-亚甲(Z)-基]-酰胺
(76)
Figure A20038010198000691
1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(3，4-二甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(77)
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(78)
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(79)
Figure A20038010198000694
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(80)
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(81)
Figure A20038010198000702
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(82)
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(83)
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(84)
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(85)
Figure A20038010198000712
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(86)
Figure A20038010198000713
2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(87)
Figure A20038010198000714
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(88)
{1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸甲酯
(89)
{1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸
(90)
(1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
(91)
Figure A20038010198000724
((1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸
(92)
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
(93)
1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
(94)
2-二氢化茚-5-基甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(95)
2-二氢化茚-5-基甲基-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(96)
1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
(97)
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
(98)
1-[4，4′]联哌啶基-1′-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
(99)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4-双-五氟乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺
(100)
Figure A20038010198000751
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3-乙基-4-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺
(101)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酯
(102)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
(103)
Figure A20038010198000754
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙酯
(104)
Figure A20038010198000761
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮
(105)
Figure A20038010198000762
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮
(106)
Figure A20038010198000763
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(107)
Figure A20038010198000764
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(108)
Figure A20038010198000771
(S)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(109)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(110)
(S)-2-(3，4-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(111)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯
(112)
Figure A20038010198000781
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(113)
Figure A20038010198000782
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯
(114)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(115)
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(116)
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(117)
Figure A20038010198000792
(S)-1-4，4′-联哌啶基-1-基-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
(118)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧羧-酸-{(R)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺
(119)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(120)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(121)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(122)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
(123)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(124)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄苯)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
(125)
Figure A20038010198000812
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基}-酰胺
(126)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺
(127)
Figure A20038010198000814
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
其对映异构体、非对映异构体及盐，而以下化合物特别优选：
(1)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(2)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(3)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-1-基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
(4)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(5)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(6)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(7)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(8)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-乙基]-酰胺，
(9)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-全氢-氮杂_-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(10)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(11)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(12)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(13)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(14)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(15)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(16)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(17)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹唑-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(18)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(19)4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(20)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(21)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(22)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(23)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(24)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(25)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(26)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)-乙基]-酰胺，
(27)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(28)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(29)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二乙氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(30)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(31)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺，
(32)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(33)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(34)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(35)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(36)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(37)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(38)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(39)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹唑-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(40)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(41)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(42)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯，
(43)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(44){4-[1-((R-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸，
(45){4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯，
(46)[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯，
(47){4-[1-((R-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸，
(48)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(49)N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氰胺，
(50)N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氰胺，
(51)N-[1-[(R)-2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙氨基]-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-六哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氰胺，
(52)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(53)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(54)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(55)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(56)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(57)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(58)2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(59)2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
其对映异构体、非对映异构体及盐。
通式(I)化合物是通过原则上已知的方法制成。下述方法已证实对制备根据本发明通式(I)化合物是特别令人满意的：
(a)为制备通式(I)化合物，其中X表示氧原子或NH基团，且R1至R3均如前文定义，其条件是，这些基团不含有自由态羧酸官能基：
使如下通式的哌啶类
(其中R1如前文所定义)
(i)与如下通式的碳酸衍生物反应
Figure A20038010198000862
其中A如前文所定义，且G表示离核性基团，优选为苯氧基、1H-咪唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、三氯基甲氧基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基，其条件是X表示NH基团，或
(ii)与如下通式碳酸衍生物反应
其中A表示氧原子，且G表示离核性基团，其可为相同或不同，优选为氯原子或对-硝基苯氧基或三氯甲氧基，其条件是X表示氧原子，
及与如下通式化合物反应
Figure A20038010198000872
其中X表示氧原子或-NH基团，且Y、Z、R2及R3均如前文定义，其条件是，R2与R3不含有任何自由态羧酸基，任何其他自由态的伯或仲脂族氨基或任何其他自由态羟基官能基。
基本上是两步骤反应，通常是以单锅方法进行，其中，在第一个步骤中，优选的是使两种成分(III)或(V)中之一与等摩尔量的通式(IV)碳酸衍生物，在适当溶剂中，于较低温度下进行反应，然后添加至少等摩尔量的其他成分(III)或(V)，并在较高温度下完成反应。与双-(三氯甲基)-碳酸酯的反应优选是在有至少2当量(以双-(三氯甲基)-碳酸酯为基)的叔碱存在下进行，例如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、1，5-二氮杂-双环并-[4.3.0]-壬-5-烯、1，4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环并-[5.5.0]-十一烷-7-烯。作为溶剂应为无水的，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或乙腈，而若使用碳酸双-(三氯甲基)-酯作为羰基成分，则无水氯化烃类，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯为优选。关于第一个反应步骤的反应温度，在-30℃与+25℃之间，优选为-5℃与+10℃之间，关于第二个反应步骤，是在+15℃与所使用溶剂的沸点温度之间，较佳是在+20℃与+70℃之间(参阅：H.A.Staab与W.Rohr，“Synthesen mitheterocyclischen Amiden(Azoliden)”，Neuere Methoden der PraparativenOrganischen Chemie，第V卷，第53-93页，Verlag Chemie，Weinheim/Bergstr.，1967；P.Majer与R.S.Randad，J.Org.Chem.59，第1937-1938页(1994)；K.Takeda，Y.Akagi，A.Saiki，T.Sukahara及H.Ogura，Tetrahedron Letters 24(42)，4569-4572(1983))；S.R.Sandler与W.Karo“有机官能基制备”，第II卷，223-245页，Academis出版社，New York 1971)。
(b)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R1至R3均如前文定义，其条件是，这些基团不含有自由态羧酸及/或没有其他自由态的伯或仲脂族氨基官能基：
使如下通式的羧酸
Figure A20038010198000881
(其中Y、Z、R2及R3均如前文定义)，与如下通式的哌啶偶合
其中R1具有上文所给予的意义。
这种偶合优选使用由肽化学已知的方法进行(参阅例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie第15/2卷)，例如使用碳化二亚胺，譬如二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N′，N′-四甲基_六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度。偶合通常是以等摩尔量的偶合成分以及偶合试剂，在溶剂中，譬如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物，并在-30与+30℃，优选在-20与+25℃间的温度下进行。若必要则优选使用N-乙基-二异丙基胺(DIEA)(Hunig氏碱)作为另一种辅助碱。
作为合成通式(I)化合物的另一种偶合方法是所谓酐方法(亦参阅：M.Bodanszky，“肽化学”，Springer-Verlag 1988，第58-59页；M.Bodanszky，“肽合成的原理”，Springer-Verlag 1984，第21-27页)。“混合酐方法”优选的是Vaughan变型(J.R.Vaugnan Jr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中要偶合的通式(VI)羧酸与碳酸单异丁酯的混合酐，是使用氯碳酸异丁酯，在有譬如4-甲基-吗啉或4-乙基吗啉的碱存在下而获得。这混合酐的制备，及与胺类的偶合，是以单锅方法进行，使用上丈所提及的溶剂，并在-20与+25℃，较佳是在0℃与+25℃间的温度下进行。
(c)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R2与R3均如前文定义，其条件是，这些基团不含有自由态的伯胺或仲胺：
使通式(VII)的化合物与通式(III)的哌啶偶合
Figure A20038010198000891
通式(VII)中Y、Z、R2及R3均如前文定义，其条件是，R2与R3不含有自由态的伯胺或仲胺，且Nu表示一脱离基，例如卤原子，譬如氯、溴或碘原子，在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰基氧基，苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基，视情况被氯或溴原子，或被甲基或硝基单-、二-或三取代，而取代基可为相同或不同，1H-咪唑-1-基，1H-吡唑-1-基，其视情况在碳骨架中被一或两个甲基取代，1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨基氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、2，5-二-氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚胺基氧基、1H-苯并-三唑-1-基氧基或叠氮基团，
Figure A20038010198000892
通式(III)中R1是如前文定义。
反应是在Schotten-Baumann或Einhorn条件下进行，即将各成分在至少一当量的辅助碱存在下，在-50℃与+120℃间的温度下，优选是在-10℃与+30℃之间，及视情况在溶剂存在下进行反应。作为辅助碱优选为碱金属与碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醋酸盐，例如醋酸钠或醋酸钾，以及叔胺类，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一烷-7-烯，作为溶剂可以是例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或醋酸盐作为辅助碱，则也可将水添加至反应混合物中，作为助溶剂。
(d)为制备通式(I)化合物，其中所有基团均如前文所定义：
使如下通式的羧酸
(其中所有基团均如前文定义)，与通式HNR2R3胺偶合，其中R2与R3均如前文定义，其条件是，其不含有自由态羧酸及/或没有其他自由态的伯或仲脂族氨基官能基。
这偶合优选是使用由肽化学得知的方法进行(参阅例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N′，N′-四甲基_六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度，这偶合通常是以等摩尔量的偶合成分以及偶合试剂，在溶剂中，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物，及在-30与+30℃，优选在-20与+25℃间的温度下进行。若必要则优选使用N-乙基-二异丙基胺(DIEA)(Hunig氏碱)作为另一种辅助碱。
作为合成通式(I)化合物的另一种偶合方法是所谓酐方法(亦参阅：M.Bodanszky，”肽化学”，Springer-Verlag 1988，第58-59页；M.Bodanszky，“肽合成的原理”，Springer-Verlag 1984，第21-27页)。混合酐方法以Vaughan变型为优选(J.R.Vaughan Jr，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中要被偶合的通式(VIII)羧酸与碳酸单异丁酯的混合酐，是使用氯碳酸异丁酯，在有如4-甲基-吗啉或4-乙基吗啉的碱存在下而获得。这混合酐的制备，及与胺类的偶合，是以单锅方法，使用上文所提及的溶剂，及在-20与+25℃，优选是在0℃与+25℃间的温度下进行。
(e)为制备通式(1)化合物，其中R1是前文所定义，其条件是，没有自由态的伯胺或仲胺存在：
使通式(IX)的化合物与通式HNR2R3胺偶合，
Figure A20038010198000911
通式(IX)中所有基团均如前文所定义，且Nu表示脱离基，如卤原子，诸如氯、溴或碘原子，在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰基氧基，苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基，视情况可被氯或溴原子，被甲基或硝基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，1H-咪唑-1-基，1H-吡唑-1-基，其视情况可在碳骨架中被一或两个甲基取代，1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨基氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚胺基氧基、1H-苯并三唑-1-基氧基或叠氮化基团，
通式HNR2R3胺中，R2与R3均如前文定义，其条件是，没有自由态的羧酸及/或其他自由态的伯或仲脂族氨基基存在。
反应是在Schotten-Baumann或Einhorn条件下，即将诸成分在有至少一当量的辅助碱存在下，在-50℃与+120℃，优选在-10℃与+30℃间的温度下，及视情况在溶剂存在下进行反应。作为辅助碱优选为碱金属与碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醋酸盐，例如醋酸钠或钾，以及叔胺类，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一烷-7-烯，作为溶剂可以是例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或醋酸盐作为辅助碱，则也可将水添加至反应混合物中，作为助溶剂。
根据本发明的新颖通式(I)化合物含有一个或多个手性中心。若例如有两个手性中心，则化合物能以两个非对映异构体的对映对的形式存在。本发明包括单个异构体以及其混合物。
非对映异构体可根据其不同物理-化学性质，例如由适当溶剂通过分级结晶，使用手性剂或优选为手性固定相，通过高压液相色谱或柱色谱进行分离。
由通式(I)所包含的外消旋物，例如可通过HPLC，在适当的手性固定相(例如Chiral AGP、Chiralpak AD)上进行分离。含有碱性或酸性官能基的外消旋物也可通过非对映异构体光学活性盐进行分离，它是在与光学活性酸，例如(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸单甲酯或(+)-樟脑磺酸，或光学活性碱，例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-番木鳖碱反应时进行。
根据分离异构体的习用方法，是使通式(I)化合物的外消旋物与上文所提及的光学活性酸或碱之一，以等摩尔量，在溶剂中反应，而其所形成的结晶体、非对映异构体、光学活性盐是利用其不同溶解度而分离。此反应可在任何类型的溶剂中进行，只要该盐具有足够不同的溶解度即可。优选使用甲醇、乙醇或其混合物，例如体积比为50∶50。然后，使各旋光性盐溶于水中，以碱，譬如碳酸钠或碳酸钾，或以适当酸，例如稀盐酸或甲烷磺酸水溶液小心中和，并由此获得其相应的以(+)或(-)形式的自由态化合物。
由通式I化合物所包含的单独(R)或(S)对映异构体或两种旋光性非对映异构体的混合物，也可通过上述合成，使用适当的(R)或(S)构型的反应成分而获得。
若通式(III)起始化合物不是文献上已知的或甚至是市购可得的，则其可根据WO 98/11128与DE 19952146中所述方法获得。通式(IV)起始化合物为市购可得。通式(V)化合物可按照肽化学师熟悉的方法，由经保护的苯基丙胺酸与通式HNR2R3胺类而制得。
制备通式(V)光学纯的化合物所需要的苯基丙胺酸衍生物，可通过外消旋物分裂，而由如下通式的化合物制得
Figure A20038010198000931
其中Y与Z均如前文所定义，且R表示直链烷基，优选为甲基或乙基。
此外消旋物分裂可使用酶方法进行，然而外消旋物只有一种对映异构体经转变，然后，使用物理化学方法，优选使用色层方法，将所制成的混合物进行分离。关于此步骤所用的适当酶系统，包括酶Alcalase 2.4LFG(Novozymes A/S；DK 2880 Bagsvaerd)。接着，可使通式(X)化合物通过肽化学师熟悉的方法，转化成通式(V)对映异构上纯的化合物。
若在通式(V)化合物中的基团X表示氧原子，则用以合成所需要的具有以下通式的羟基羧酸
Figure A20038010198000932
其中Y与Z均如前文定义，
可由通式(X)化合物制备，其条件是R表示氢原子。
通式(XI)化合物可通过通式(X)化合物以适当重氮化试剂，优选为亚硝酸钠，在酸性介质中进行重氮化而获得。若使用对映异构上纯的化合物，则获得其相应的对映异构上纯的羟基羧酸化合物，并在保持其构型下进行反应。
获得通式(XI)化合物的另一种方法，包括使以下化合物
以如下通式的相应经取代的苄基氯化物、苄基溴化物或苄基碘化物进行烷基化
其中X表示氯、溴或碘原子，类似于文献上已知的方法(MichaelT.Crimmins，Kyle A.Emmitte与Jason D.Katz，Org.Lett.2，2165-2167[2000])。
然后，可藉助于物理-化学方法，较佳使用色层方法，将所获得的非对映异构产物分离。对手性辅助剂的水解分裂，与通式HNR2R3胺类的偶合，及使苄基保护基的分裂，也提供获取通式(V)对映异构上纯的羟基羧酸化合物的方法。
通式(VI)起始化合物是例如通过使通式HNR2R3胺类与2-(烷氧羰基甲基)-3-芳基-丙酸反应，接着以水解方式使烷基分裂而获得。所需要的2-(烷氧羰基甲基)-3-芳基-丙酸可类似文献上已知的方法制成(David A.Evans，LeesterD.Wu，John J.M.Wiener，Jeffrey S.Johnson，David H.B.Ripin及Jason S.Tedrow，J.Org.Chem.64，6411-6417[1999]；Saul G.Cohen与Aleksander Milovanovic，J.Am.Chem.Soc.90，3495-3505[1968]；Hiroyuki Kawano，Youichi Ishii，Takaolkariya，Masahiko Saburi，Sadao Yoshikawa，Yasuzo Uchida及HidenoriKumobayashi，Tetrahedron Letters 28，1905-1908[1987])。通式(VIII)的羧酸类一般可根据WO 98/11128中所述方法，由通常可取得的起始物质而制得。
所获得的通式I化合物，若其含有适当碱性官能基，特别是在医药中应用的，则其可与无机或有机酸类转化成生理学上可接受的盐。适当酸类，包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苯乙醇酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
再者，新颖式(I)化合物，若其含有羧酸官能基，则若需要可与无机或有机碱转化成其加成盐，特别是关于医药用途，转化成生理学上可接受的加成盐。作为适当碱，包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
若通式(I)化合物仅具有一个手性元素，则本发明是关于外消旋物。但是，本申请案亦包括个别非对映异构体对映体对或其混合物，若通式(I)化合物中有一个以上的手性元素其也有单个旋光性对映异构体并由此得到所提及的外消旋物成分。
亦被包含在本发明的主题中的，是本发明的化合物，包括其盐，其中一个或多个氢原子是被氘置换。
新颖通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐，具有有价值的药理学性质，基于其选择性CGRP-拮抗性质。本发明还关于含有这些化合物的药物制剂，其用途及其制备。
新颖通式I化合物及其生理学上可接受的盐，具有CGRP-拮抗性质，并在CGRP受体结合研究中展示良好亲和力。这化合物在后文所述的药理学试验系统中表示CGRP-拮抗性质。
进行下述实验以证实上文所提及化合物对人类CGRP-受体的亲和力及其拮抗性质：
A.使用SK-N-MC细胞(表达人类CGRP受体)的结合研究
使SK-N-MC细胞在“Dulbecco氏变性Eagle培养基”中培养。将融合培养基移除。将细胞以PBS缓冲剂(Gibco 041-04190M)洗涤两次，通过添加PBS缓冲剂与0.02％EDTA混合溶解、及通过离心分离。再悬浮于20毫升“平衡盐溶液”[BSS(以mM表示)：NaCl 120，KCl 5.4，NaCO3 16.2，MgSO4 0.8，NaHPO4 1.0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖5.5，HEPES 30，pH7.40]中之后，使细胞在100×g下离心两次，及再悬浮于BSS中。在已测得细胞数目后，将细胞使用Ultra-Turrax均化，并于3000×g下离心10分钟。弃去上层清液，并使沉淀在富含1％牛血清白蛋白与0.01％杆菌肽的三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(10mM Tris，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.40)中再离心，并再悬浮(1毫升/1000000个细胞)。使均化产物于-80℃下冷冻。细胞膜制剂在这条件下稳定超过6周。
于解冻后，将均化产物以检测缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mMMgCl2，1mM EDTA，pH7.40)稀释1∶10，并以Ultra-Turrax均化30秒。使230微升均化产物于环境温度下，以50pM125I-碘基酪胺酰基-降钙素-基因-相关的肽(Amersham)，及待测物质的渐增浓度在总体积250微升中，一起培养180分钟。使用细胞采集器，以聚乙烯亚胺(0.1％)处理的GF/B-玻璃纤维滤器迅速过滤而使培养结束。蛋白质结合的放射活性是使用γ计数器测量。非专一性结合被定义为在培养期间，于1μM人类CGRP-α存在下结合的放射活性。
浓度结合曲线是使用计算机辅助的非线性曲线配合进行分析。
在所述试验中，前文提及的化合物显示IC50值≤10000nM。
B.SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗作用
将SK-N-MC细胞(1百万个细胞)以250微升培养缓冲剂(Hanks′HEPES，1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，1％BSA，pH7.4)洗涤两次，并于37℃下预培养15分钟。在以渐增浓度(10-11至10-6M)添加CGRP(10微升)作为激动剂，或以3至4种不同浓度的物质另外添加后，使混合物再培养15分钟。
然后，通过添加20微升1M HCl及离心分离(2000×g，4℃，历经15分钟)，萃取胞内cAMP。使上层清液在液态氮中冷冻，并储存于-20℃下。
试样的cAMP含量是藉助于放射免疫测定法(Messrs.Amersham)测得，而以拮抗方式作用的物质的pA2值是以图形方式测得。
通式I化合物是在所述的活体外试验模式中，于10-12与10-5M间的剂量范围中表示CGRP-拮抗性质。
基于其药理学性质，因此，本发明化合物及其与生理学上可接受酸的盐，是适合头痛的急性与预防治疗，特别是偏头痛或群集头痛、紧张性头痛和慢性头痛。本发明化合物也预防有前驱症状时的偏头痛或预防或治疗月经来时的偏头痛。
再者，本发明化合物亦对下列疾病具有正面作用：非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾病、吗啡耐药性、因梭状芽胞杆菌毒素所造成的腹泻，皮肤病，特别是热与辐射引起的皮肤伤害，包括日晒性皮炎，炎性疾病，例如炎性变性性关节疾病(关节炎)、口腔粘膜的神经性炎症、炎性肺病、过敏性鼻炎、气喘、伴随着过度血管扩张的疾病并引起的减少通过组织血液的供应，例如休克与败血或丹毒(Hautrotung)。此外，根据本发明的化合物具有一般疼痛舒解作用。特别在神经痛时，如区域性疼痛综合症(CRPG)在系统性神经毒性疼痛范围内的神经疼痛状况如糖尿病以及炎症性过程的疼痛状况。
在雌激素缺乏的女性中，因血管扩张与增加血液流量所造成的断经期热潮红的病征，及患有前列腺癌而经激素治疗的患者，通过本申请的CGRP-拮抗剂以预防与急性治疗有有利的影响，此治疗途径与激素置换不同在于没有副作用。
为达到相应作用所需要的剂量，以静脉内方式或皮下方式给药时，合宜地为0.0001至3毫克/公斤体重，优选为0.01至1毫克/公斤体重，而当经口、经鼻或通过吸入给药时，为0.01至10毫克/公斤体重，优选为0.1至10毫克/公斤体重，于各情况中一天为1至3次。
若使用CGRP拮抗剂及/或CGRP释出抑制剂的治疗以习用激素取代进行补充，则最好减少上文所指定的剂量，于此种情况中，剂量可为上文所提的下限的1/5，至高为所指定上限的1/1。
根据本发明制成的化合物无论是独自或视情况与其它用于治疗偏头痛的活性物质组合，可通过静脉内、皮下、肌内、直肠内、鼻内途径，通过吸入、经皮方式或经口方式投药，其中气溶胶剂型特别适于供吸入用。这种组合物可同时或相继进行投药。
可组合使用的活性物质种类，包括例如止吐药、前激动剂、安定药、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、抗抽搐药、组胺-H1受体拮抗剂、抗毒_碱、β-阻断剂、α-激动剂与α-拮抗剂、麦角生物碱、弱止痛剂、非类固醇消炎剂、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1B/1D激动剂或其他抗偏头痛剂，其可与一种或多种惰性习用载剂及/或稀释剂一起调配，例如与玉米淀粉、乳糖、糖、微晶性纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂基醇、羧甲基纤维素，或脂肪物质，如硬脂肪，或其适当混合物，成为习用的盖伦制剂，如片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、经计量的气溶胶或栓剂。
因此，可用于上文所提及的组合的其他活性物质，例如非类固醇消炎剂、醋氯芬酸(aceclofenac)、醋类痛(acemetacin)、乙酰水杨酸、硫唑嘌呤、双氯酚酸钠(diclofenac)、双氟尼酸(Diflunisal)、芬布芬(Fenbufen)、苯氧苯丙酸(fenoprofen)、氟比咯芬、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、来氟洛米(leflunomide)、劳洛克西(lornoxicam)、甲芬那胺酸(Mefenaminsaure)、萘普生(naproxen)、保泰松(phenylbutaxone)、炎痛喜乐(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulphasalazin)、苯酰吡酸(zomepirac)或其药学上可接受的盐，以及美洛昔康(meloxicam)及其他选择性COX2-抑制剂，如罗非克西(rofecoxib)与塞来昔布(celecoxib)。
亦可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、苯海拉明(diphenhydramine)、赛克利嗪(cyclizine)、异丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氨己烯酸(vigabatrin)、噻吗洛尔(timolol)、甲异辛烯胺(isometheptene)、苯唑替芬(pizotifen)、波托克斯(botox)、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramat)、核黄素、孟鲁司特(montelukast)、赖诺普利(lisinopril)、丙氯拉嗪(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂嗪(flunarizine)、右旋丙氧芬、哌替啶(Meperidin)、美多洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、阿替洛尔(atenolo)、可乐定(Clonidine)、吲哚拉明(indoramin)、卡马西平(Carbamazepin)、苯妥英(Phengtoin)、丙戊酸钠(Valproat)、阿米替林(amitryptiline)、利多卡因或地尔硫_(diltiazem)及其他5-HT1B/1D抗拮剂，例如阿莫曲坦(almotriptan)、阿维曲坦(avitriptan)、依拉曲坦(eletriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、雷扎曲坦(rizatriptan)、磺马曲坦(sumatriptan)及佐米曲坦(zolmitriptan)。
这些活性物质的剂量最好为最低推荐剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1，即例如20至100毫克磺马曲坦(sumatriptan)。
本发明另一个主题是根据本发明化合物的用途，作为制造并纯化(通过亲和层析法)抗体的有价值助剂，以及在RIA与ELISA检测中，在适当放射性标记后，例如通过氘化的适当预步骤，例如通过以氘的催化性氢化，或以氘置换卤原子，及在神经递质研究中作为诊断或分析助剂。
实验部分
通常对所制成化合物进行IR、1H-NMR及/或质谱。除非另有述及，否则Rf值是使用现成的硅胶TLC板60 F254(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05714)获得，不规定槽饱和。以Alox为名所获得的Rf值，是使用现成的氧化铝60 F254 TLC板(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05713)而获得，未规定槽饱和。所给定的洗脱剂的比例是涉及各溶剂的体积比单位。所给定的NH3的体积比单位是基于NH3在水中的浓溶液。
除非另有述及，否则处理反应溶液所用的酸、碱及盐溶液是具有特定浓度的水溶液。
关于色层纯化，是使用由Millipore公司制造的硅胶(MATREXTM，35-70微米)。关于色层纯化，是使用Alox(E.Merck，Darmstadt，标准化氧化铝90，63-200微米，物品编号1.01097.9050)。
所提供的HPLC数据是使用下文指定的参数测量：分析柱：Zorbax柱(Agilent技术)、SB(Stable Bond)-C18；3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流量：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；在254毫微米下检测
方法A：
  时间(分钟)   水的体积百分比(具有0.1％甲酸)   乙腈的体积百分比(具有0.1％甲酸)
  0   90   10
  9   10   90
  10   10   90
  11   90   10
在预备的HPLC纯化中，通常使用如用以提高分析HPLC数据的相同的梯度液。产物是在质量控制下收集，并将含有产物的淋洗部分合并，并冻干。如不给出有关构型的详细数据，则不明了其是否为纯对映异构体，或是否已发生部分或甚至完全外消旋作用。
下列缩写是用于实验的描述中：
    abs.          无水
    Boc           叔-丁氧羰基
    CDI           N，N′-羰基二咪唑
    CDT           1，1′-羰基二-(1，2，4-三唑)
    Cyc           环己烷
    DCM           二氟甲烷
    DMF           N，N-二甲基甲酰胺
    EtOAc         醋酸乙酯
    EtOH          乙醇
h               小时
semiconc.       半浓度
HCl             盐酸
HOAc            醋酸
HOBt            1-羟基苯并三唑-水合物
i.vac.          在真空中(于真空中)
KOH             氢氧化钾
conc.           浓缩
MeOH            甲醇
NaCl            氯化钠
NaOH            氢氧化钠
org.            有机
PE              石油醚
RT              室温
TBTU            四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基_
tert.           叔
TFA             三氟醋酸
THF             四氢呋喃
实施例1
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001001
1a)3，4-二乙基苯甲酸
将152.8毫升(3.0摩尔)溴慢慢滴加至394.8克(9.87摩尔)NaOH在3.3升水中的冰冷却溶液内。然后，于10℃下，将174克(0.99摩尔)1-(3，4-二乙基-苯基)-乙酮在400毫升1，4-二噁烷中的溶液滴加入该溶液中。将其在室温下搅拌2小时，分离出所形成的溴仿，将水相以各400毫升乙醚洗涤两次，并以半浓的HCl调整至pH～3。抽气过滤已沉淀的产物，以水洗涤，并自PE再结晶。获得所要的产物，呈白色固体。
产量：100.0克(理论值的57％)
ESI-MS：(M-H)-177
1b)3，4-(二乙基-苯基)-甲醇
于室温下，将90克(0.51摩尔)3，4-二乙基苯甲酸在300毫升THF中的溶液滴加至20.8克(0.55摩尔)氢化锂铝在1500毫升THF中的悬浮液内。将混合物于室温下搅拌30分钟，并回流加热1小时。在以冰冷却时，小心滴加15毫升20％NaOH，然后是足量水，直到形成粒状沉淀物为止。抽气过滤沉滤物，以THF洗涤两次，并于减压下蒸干滤液。获得所要的产物，呈黄色油形式。
产量：75.0克(理论值的90％)
ESI-MS：(M-H)-163
1c)4-溴甲基-1，2-二乙基-苯
将16.1毫升(0.17摩尔)三溴化磷滴加至81.0克(0.49摩尔)3，4-(二乙基-苯基)-甲醇在500毫升乙醚的溶液内，同时以冰冷却。将反应混合物于30℃下搅拌30分钟，小心倾倒在冰上，通过添加NaHCO3溶液中和，并以乙醚彻底萃取。使合并的乙醚萃取液脱水干燥，并于减压下蒸干。获得104.0克(92％)油，无需进一步纯化而进行下一步反应。
EI-MS：M+226/228(Br)
1d)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-N-((1S，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺
于三颈烧瓶中，在氮气氛下，将250毫升锂-双-(三甲基甲硅烷基)-酰胺(250毫摩尔)与15.4克(64.1毫摩尔)(1S，2S)-假麻黄碱(Pseudoephrin)-甘氨酰胺水合物的1摩尔浓度溶液添加至500毫升THF中，同时以冰冷却。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，慢慢与15.4克(67.1毫摩尔)4-溴甲基-1，2-二乙基-苯合并，溶于10毫升THF中，并在0℃下搅拌2小时。在以冰冷却时，逐滴添加10毫升水与6毫升半浓的HCl，再搅拌20分钟，并以浓氨溶液使其呈碱性。以EtOAc彻底萃取反应混合物，使合并的有机相脱水干燥，并于减压下蒸干。使留下的残留物经过硅胶纯化。获得所要的产物，呈固体形式。
产量：7.4克(理论值的31％)
ESI-MS：(M+H)+369
1e)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸
将7.8克(21.2毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-N-((1S，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺、50毫升水及50毫升1，4-二噁烷的混合物回流7天。于减压下蒸干反应混合物，将留下的残留物与EtOH一起搅拌，并抽气过滤。获得所要的产物，呈白色固体形式。
产量：4.0克(理论值的85％)
ESI-MS：(M+H)+222；(M-H)-220
Rf值：0.25(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
1f)(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸
将4.0克(18.1毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸、4.2克(39.2毫摩尔)Na2CO3、100毫升水及25毫升THF的混合物，在冰冷却下与溶于25毫升THF中的5.0克(22.2毫摩尔)二碳酸二-叔-丁酯合并。在冰冷却下将其搅拌30分钟，并于室温下搅拌3小时。分离出有机相，将水相以乙醚重复萃取。合并的有机相以15％K2CO3溶液萃取，以1M KHSO4溶液酸化合并的水相，并以EtOAc彻底萃取。使合并的有机萃取液以MgSO4脱水干燥，并于减压下蒸干。获得所要的产物，呈无色油形式。
产量：4.9克(理论值的84％)
ESI-MS：(M+H)+320
Rf：0.33(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
1g){(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}氨基甲酸叔丁酯
将4.9克(15.25毫摩尔)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸、5.3克(16.5毫摩尔)TBTU、2.1克(15.23毫摩尔)HOBt、17毫升乙基二异丙基胺、15毫升DMF及150毫升THF的混合物于室温下搅拌30分钟，与6.2克(19.9毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪合并，并再搅拌4小时。于减压下蒸干反应混合物，将留下的残留物与15％K2CO3溶液合并，并以DCM萃取三次。使合并的有机萃取液以MgSO4脱水干燥，蒸干，并使留下的残留物经硅胶纯化。获得所要的产物，呈淡黄色油形式。
产量：5.0克(理论值的67％)
EI-MS：M+486
Rf：0.56(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
1h)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮
将5.0克(10.27毫摩尔){(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯、100毫升DCM及20毫升TFA的混合物于室温下搅拌1.5小时。然后，在减压下蒸干反应混合物，将残留物与15％K2CO3溶液合并，并以DCM彻底萃取。使合并的有机萃取液脱水干燥，并于减压下蒸干。获得所要的产物，呈亮黄色油形式。
产量：3.6克(理论值的91％)
ESI-MS：(M+H)+387
Rf：0.22(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
1i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
将溶于25毫升THF中的1.70克(4.39毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]丙-1-酮慢慢滴加至冰冷却下的75毫升THF与0.80克(4.63毫摩尔)CDT的混合物中。然后将混合物在冰浴中搅拌30分钟，并于室温下再搅拌45分钟，接着添加1.1克(4.48毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-2-酮在20毫升DMF中的溶液，并回流4小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与50毫升15％K2CO3溶液合并，并以DCM彻底萃取。将合并的有机萃取液以水洗涤，以MgSO4脱水干燥，蒸干，及经硅胶纯化。自丙酮结晶。获得所要的产物，呈结晶性固体形式。
产量：1.2克(理论值的42％)
ESI-MS：(M+H)+658
Rf：0.28(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙 基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺-二马来 酸酯
使0.5克(0.76毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺与0.176克(1.52毫摩尔)马来酸悬浮于20毫升丙酮中，并在添加5毫升甲醇后，使混合物加热回流。于冷却至环境温度后，滤出所形成的沉淀物，以丙酮洗涤，及干燥。
产量：0.5克(理论值的74％)
熔点：165℃(分解)
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙 基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺-苯磺酸 盐
使1.0克(1.52毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺与0.24克(1.52毫摩尔)苯磺酸在20毫升异丙醇中加热回流。然后，使溶液连续冷却三天，从50℃至25℃，于此段时间内，形成结晶性沉淀物。滤出所形成的固体，以异丙醇洗涤，并干燥。
产量：0.58克(理论值的47％)
熔点：192℃(分解)
实施例2
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
2a){(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将4.2毫升乙基二异丙基胺添加至3.7克(11.52毫摩尔)(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸、3.9克(12毫摩尔)TBTU、1.7克(12毫摩尔)HOBt及2.2克(11.6毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪在100毫升THF中的混合物内，将反应混合物于室温下搅拌过夜。于减压下蒸干反应混合物，将留下的残留物与Na2CO3溶液合并，并以EtOAc萃取。使合并的有机萃取液以Na2SO4脱水干燥。并蒸干。获得所要的产物，呈淡黄色油形式。
产量：5.5克(理论值的97％)
Rf＝0.5(Alox，DCM/MeOH＝30/1)
2b)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
将5.4克(11.1毫摩尔){(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯、100亳升DCM及20毫升TFA的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物滴加至Na2CO3溶液中，搅拌10分钟，然后分离出有机相，并以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除溶剂。获得所要的产物，呈淡黄色油形式。
产量：4.2克(理论值的98％)
Rf＝0.54(Alox，DCM/MeOH＝19/1)
2c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
将溶于50毫升THF中的4.1克(10.61毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮慢慢滴加至150毫升THF与1.9克(11.2毫摩尔)CDT的冰冷混合物中。然后，将混合物在冰浴中搅拌30分钟，并于室温下再搅拌45分钟，接着添加2.7克(11.0毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-2-酮在20毫升DMF中的溶液，并使混合物回流加热4小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与Na2CO3溶液合并，并以EtOAc彻底萃取。将合并的有机萃液以水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，蒸干，及以氧化铝纯化。获得固体状产物。
产量：4.2克(理论值的60％)
Rf＝0.32(Alox，DCM/MeOH＝30/1)
实施例3
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙 基-苄基)-2-{1′甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
3a)2-乙酰氨基-2-(3，4-二乙基-苄基)-丙二酸二乙酯
于氮气氛下，将8.14克(354毫摩尔)钠分批添加至200毫升无水EtOH中，并搅拌直到完全溶解为止。将76.9克(354毫摩尔)2-乙酰氨基丙二酸二乙酯添加至该溶液中，这时所形成的钠盐进行沉淀。在添加150毫升1，4-二噁烷后，将80克(352毫摩尔)4-溴甲基-1，2-二乙基-苯在500毫升1，4-二噁烷中的溶液逐滴添加至这悬浮液中。将反应溶液在50℃下保持2小时，然后在室温下搅拌过夜。于真空中蒸馏出溶剂，将油状残留物与水合并，这时获得产物，呈白色结晶形式。将其抽气过滤，以水洗涤，无需任何进一步纯化而进行反应。
Rf＝0.35(硅胶，PE/EtOAc＝2/1)
3b)(R，S)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸
使实施例3a)中所述的粗产物溶于250毫升AcOH中，并与250毫升浓HCl及150毫升水合并。使反应溶液回流加热3小时，在真空中蒸发浓缩溶剂，使残留物溶于EtOH中，将所形成的沉淀物抽气过滤，并以乙醚洗涤。
产量：45克(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+222
Rf＝0.35(硅胶，EtOAc/MeOH/AcOH＝90∶10∶3)
3c)2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸甲酯
将41克(159毫摩尔)(R，S)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸与300毫升HCl饱和的MeOH合并，并在室温下放置过夜，于这段时间内，沉淀析出所要的盐酸盐。将其加热至50℃，这时放出HCl，并产物进入溶液中。于真空中使溶液蒸干至其原体积的1/3，将已沉淀的产物与乙醚一起搅拌，抽气过滤，并以乙醚洗涤两次。无需进一步纯化而使粗产物反应。
产量：42克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+236
Rf＝0.7(硅胶，MeOH)
3d)3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
将7.4克(45毫摩尔)CDT添加至10.5克(44.6毫摩尔)2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸甲酯在250毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并于此温度下再搅拌30分钟。然后，添加10.9克(44.6毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-2-酮，并于此温度下将反应溶液再保持20分钟，接着回流加热30分钟。于真空中移除溶剂，使残留物溶于饱和NaHCO3溶液中，以乙醚/EtOAc(1∶1)彻底萃取，并以MgSO4脱水干燥。脱除干燥剂与溶剂后，无需进一步纯化而使粗产物反应。
产量：定量
Rf＝0.6(硅胶：EtOAc/石油醚＝6∶4)
3e)3-(3，4-二乙基-苄基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
使26克3d)中所述的粗产物溶于200毫升EtOH中，与2.3克(55毫摩尔)氢氧化锂水合物合并，并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发浓缩反应溶液，残留物溶解于水，以乙醚萃取，以柠檬酸溶液酸化，并以EtOAc彻底萃取。使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，并于真空中蒸干。
产量：19克(理论值的75％)
Rf：0.1(硅胶，EtOAc/石油醚6∶4)
3f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
将0.3毫升三乙胺、323毫克(1.01毫摩尔)TBTU、155毫克(1.01毫摩尔)HOBt及184毫克(1.01毫摩尔)甲基-[4，4′]联哌啶添加至500毫克(1.02毫摩尔)3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸在50毫升THF中的溶液内，并于室温下搅拌4小时，及在40℃下搅拌2小时。蒸干反应混合物，将残留物与40毫升NaHCO3饱和溶液一起搅拌，抽气过滤已沉淀的产物，以水洗涤两次，并以EtOH研制。抽气过滤已沉淀的白色物质，并以乙醚洗涤两次。
产量：420毫克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+657
Rf＝0.45(硅胶，MeOH)
实施例4
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙 基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)-乙基]-酰胺
类似实施例3f)，由3-(3，4-二乙基-苄基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶制备。
产量：270毫克(理论值的42％)
ESI-MS：(M+H)+637
Rf＝0.55(硅胶，MeOH)
实施例5
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-1，4′-联哌 啶基-1′基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
类似于实施例3f)，由3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与[1，4′]-联哌啶制备。
产率：理论值的37％
ESI-MS：(M+H)+643
Rf：0.55(硅胶，MeOH)
实施例6
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙 基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001091
类似于实施例3f)，由3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与1-吡啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的57％
ESI-MS：(M+H)+638
Rf：0.45(硅胶，MeOH)
实施例7
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄 基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001092
7a)3-(3，4-二乙基-苄基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
将3.3毫升乙基二异丙基-胺与2.06克(12.6毫摩尔)CDT添加至2.95克(12.54毫摩尔)2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸甲酯在200毫升THF中的冰冷却的溶液内，并于0-10℃下再搅拌90分钟。然后添加20毫升DMF，将混合物再搅拌30分钟，添加2.91克(12.6毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，并使此悬浮液回流加热10小时。于真空中蒸干反应混合物，与半饱和的NaHCO3溶液合并，以EtOAc彻底萃取，并以MgSO4脱水干燥。脱除干燥剂与溶剂后，无需任何进一步纯化而使粗产物反应。
产量：6.0克(理论值的97％)
Rf：0.8(硅胶，EtOAc/MeOH/AcOH 30∶10∶1)
7b)3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将7a)中所述的粗产物(6克，11.84毫摩尔)放置在120毫升MeOH中，与40毫升1M NaOH(40毫摩尔)合并，并回流加热5小时。于真空中蒸发浓缩反应混合物，将残留物与150毫升水及40毫升1M HCl合并，以DCM彻底萃取，并以MgSO4使合并的有机相脱水干燥。脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以二异丙基醚研制，并抽气过滤。
产量：3.5克(理论值的62％)
ESI-MS：(M+H)+479
Rf：0.5(硅胶，PE/EtOAc/AcOH 70∶30∶3)
7c)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
将336毫克(1.05毫摩尔)TBTU、161毫克(1.05毫摩尔)HOBt、0.75毫升三乙胺及192毫克(1.05毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪添加至500毫克(1.05毫摩尔)3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸在100毫升THF中的溶液内，并于室温下搅拌4小时，及在40℃下搅拌2小时。于真空中移除溶剂，使残留物溶于40毫升饱和的NaHCO3溶液中，以EtOAc彻底萃取，并以MgSO4脱水干燥。脱除干燥剂与溶剂后，使粗产物用色层(硅胶，MeOH/NH3 100∶3)纯化。
产量：350毫克(理论值的52％)
ESI-MS：(M+H)+644
Rf：0.3(硅胶，MeOH/NH3 100∶3)
实施例8
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄 基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
将336毫克(1.05毫摩尔)TBTU、161毫克(1.05毫摩尔)HOBt、1.02毫升三乙胺及326毫克(1.05毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪(以三-盐酸盐使用)添加至500毫克(1.05毫摩尔)3-(3，4-二乙基-苯基-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸在100毫升THF中的溶液内，于室温下搅拌4小时，及在40℃下搅拌2小时。于真空中移除溶剂，将残留物与40毫升饱和NaHCO3溶液一起搅拌，抽气过滤已沉淀的产物，溶于MeOH中，及在硅胶上以色层(MeOH)纯化。蒸干产物淋洗部分，将残留物以乙醚研制，抽气过滤，以乙醚洗涤两次，并干燥。
产量：120毫克(理论值的18％)
ESI-MS：(M+H)+644
Rf：O.35(硅胶，MeOH/NH3 100∶3)
实施例9
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001112
9a)2-乙酰氨基-2-(3，4-二乙基-苄基)-丙二酸二乙酯
于氩气氛下，将6.7克(0.29摩尔)钠添加至300毫升EtOH中。将60.0克(0.27摩尔)乙酰胺基丙二酸乙酯添加至所形成的溶液中，搅拌1.5小时，然后慢慢滴加62.0克(0.27摩尔)4-溴甲基-1，2-二乙基-苯。将反应混合物于室温下搅拌过夜，倾倒在1升水上，并于室温下激烈搅拌1小时。抽气过滤所形成的沉淀物，以少量水悬浮两次，抽气过滤，及干燥。
产量：93.5克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+364
Rf：0.72(硅胶，DCM/MeOH 19∶1)
9b)2-乙酰氨基-2-(3，4-二乙基-苄基)-丙二酸单乙酯
将50克(138毫摩尔)2-乙酰氨基-2-(3，4-二乙基-苄基)-丙二酸二乙酯在300毫升EtOH中的溶液与溶于46毫升水中的5.8克(138.2毫摩尔)氢氧化锂水合物合并，并将反应混合物在室温下搅拌19小时。于减压下蒸干溶剂，将残留物与100毫升水合并，并以叔-丁基甲基醚洗涤两次。然后，通过冷却下添加2M HCl使水相酸化，抽气过滤沉淀物，以水洗涤，及干燥。
产量：37.2克(理论值的81％)
ESI-MS：(M+H)+336
Rf：0.10(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
9c)2-乙酰氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸乙酯
使35.2克(104.9毫摩尔)2-乙酰氨基-2-(3，4-二乙基-苄基)-丙二酸单乙酯与400毫升甲苯的混合物回流加热15小时。于减压下蒸干反应混合物，使残留物溶于DCM中，并将有机相以饱和NaHCO3溶液洗涤。然后使有机相脱水干燥，并于减压下蒸干。
产量：29.7克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+290
Rf：0.70(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
9d)(R)-2-乙酰氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸乙酯
将27毫升Alcalase 2.4L FG(Novozymes A/S；DK 2880 Bagsvaerd)在37℃温度下，添加至38.0克(213.5毫摩尔)磷酸氢二钠二水合物在500毫升水中的溶液内，并通过添加磷酸二氢钠二水合物，将pH值调整至7.5。然后，于37℃下，逐滴添加溶于150毫升丙酮中的29.7克(101.9毫摩尔)2-乙酰氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸乙酯，并搅拌。将反应混合物的pH值通过添加1MNaOH，而保持在pH7.4至pH7.6之间的范围内。在添加结束后，将混合物在37℃下搅拌4小时。以叔丁基甲基醚萃取反应混合物三次，将合并的有机萃液以15％K2CO3溶液洗涤，脱水干燥，并在减压下蒸干。
产量：13.8克(理论值的47％)
ESI-MS：(M+H)+292
Rf：0.77(硅胶，EtOAc)
ee值：＞99％[HPLC：Chiralpak，AD，10微米，4.6×250毫米；洗脱剂：EtOH/己烷15∶85+0.1％二乙胺]
9e)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸
使13.8克(47.4毫摩尔)(R)-2-乙酰氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸乙酯与160毫升6M HCl的混合物在油浴中回流加热3小时。使反应混合物在冰浴中冷却，并抽气过滤所形成的沉淀物。
产量：10.6克(理论值的87％)
ESI-MS：(M+H)+222
9f)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸甲酯
于1.5小时内，将44毫升(607毫摩尔)亚硫酰氯在冰冷却下逐滴添加至600毫升甲醇中。然后，在冰冷却下添加40.2克(156毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸，并将混合物于室温下搅拌过夜。于减压下蒸干反应混合物，与叔-丁基甲基醚一起搅拌两次，抽气过滤，并干燥。
产量：41.7克(理论值的98％)
9g)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
将41.7克(0.153摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸甲酯、800毫升THF及28毫升(0.161摩尔)乙基二异丙基胺的混合物，在冰冷却下，与25.04克(0.157摩尔)CDT合并，然后与38.0克(0.155摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-2-酮合并，并在回流加热下搅拌3小时。接着，将反应混合物以300毫升10％柠檬酸溶液萃取，以每份100毫升的水与200毫升饱和NaCl溶液搅拌三次，脱水干燥，及在减压下蒸干。
产量：74.4克(理论值的96％)
9h)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将溶于600毫升THF中的74.4克(0.147摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，在冰浴冷却下与5.4克(0.221摩尔)氢氧化锂水合物在300毫升水中的溶液合并，并在室温下搅拌过夜。于减压下蒸干反应混合物，添加300毫升水，并将混合物以各200毫升EtOAc搅拌三次。于减压下，自有机溶剂去除水相，并搅拌下与500毫升2M HCl合并，且以冰浴冷却。抽气过滤所形成的沉淀物，以水洗涤，并干燥。
产量：67.8克(理论值的94％)
9i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
将400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸、280毫克(0.87毫摩尔)TBTU、0.17毫升(0.97毫摩尔)乙基二异丙基胺及45毫升THF的混合物在室温下搅拌1小时，然后与130毫克(1.01毫摩尔)二甲基-哌啶-4-基-胺及5毫升DMF合并，并搅拌过夜。通过添加30毫升EtOAc将反应混合物稀释，以30毫升15％K2CO3溶液萃取，并使有机相脱水干燥。于减压下蒸干产物馏分，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及干燥。
产量：490毫克(理论值的41％)
ESI-MS：(M+H)+603
Rf：0.61(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例10
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-全氢-氮杂_-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001141
类似实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与180毫克(0.99毫摩尔)1-哌啶-4-基-氮杂环庚烷制备。
产量：200毫克(理论值的38％)
ESI-MS：(M+H)+657
Rf：0.66(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例11
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}- 酰胺
类似实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与200毫克(1.01毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-[1，4]二氮杂环庚烷制备。
产量：12毫克(理论值的2％)
ESI-MS：(M+H)+672
Rf：0.54(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例12
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与260毫克(1.02毫摩尔)1-甲基-[4，4′]联哌啶制备。
产量：200毫克(理论值的38％)
ESI-MS：(M+H)+657
Rf：0.60(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例13
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3，2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基1-2-氧代- 乙基}-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与320毫克(1.00毫摩尔)8-甲基-3-哌嗪-1-基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛烷三盐酸盐制备。
产量：160毫克(理论值的29％)
ESI-MS：(M+H)+684
Rf：0.60(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例14
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
将500毫克(1.02毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸、320毫克(1.09毫摩尔)TBTU、0.22毫升(0.97毫摩尔)乙基二异丙基胺及45毫升THF的混合物于室温下搅拌1小时，然后与310毫克(1.20毫摩尔)1-苄基-4-哌啶-4-基-哌嗪及5毫升DMF合并，并搅拌过夜。通过添加30毫升EtOAc稀释反应混合物，以30毫升15％K2CO3溶液萃取，并使有机相脱水干燥。于减压下蒸干有机相，并使残留物在硅胶上色层纯化。于减压下蒸干中间产物洗脱部分，使留下的残留物(260毫克)溶于20毫升MeOH中，并于50℃及3巴氢压力下，在热压釜中，于50毫克Pd/C(10％)存在下进行氢化，直到所计算的氢体积已被吸收为止。滤出催化剂，于减压下脱除溶剂，并使残留物在硅胶上色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及干燥。
产量：110毫克(理论值的17％)
ESI-MS：(M+H)+644
Rf：0.50(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例15
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4- 乙酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001181
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与230毫克(1.09毫摩尔)1-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙酮制备。
产量：280毫克(理论值的50％)
ESI-MS：(M+H)+686
Rf：0.57(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例16
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-(3-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001182
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与130毫克(1.01毫摩尔)二甲基-哌啶-3-基-胺制备。
产量：160毫克(理论值的33％)
ESI-MS：(M+H)+603
Rf：0.59(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例17
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二 乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
将400毫克(1.04毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮、205毫克(1.25毫摩尔)CDT、0.2毫升(1.15毫摩尔)乙基二异丙基胺及50毫升THF的混合物在冰浴冷却下搅拌1小时，并于室温下搅拌1小时，然后与270毫克(1.11毫摩尔)5-苯基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮合并，并回流加热4小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与饱和NaHCO3溶液合并，并以DCM彻底萃取。使合并的有机相脱水干燥，于减压下蒸干，并使残留物在硅胶上色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及干燥。
产量：180毫克(理论值的27％)
ESI-MS：(M+H)+657
Rf：0.37(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
类似地获得下列：
实施例18
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄 基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-酮基-乙基}-酰胺
产量：(理论值的50％)
ESI-MS：(M+H)+644
Rf：0.29(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例19
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二 乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
产量：(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+681
Rf：0.20(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例20
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4- 环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
20a)4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于室温下，将1.26克(20.0毫摩尔)氰基硼氢化钠分批添加至1.71克(5.0毫摩尔)4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯二盐酸盐、0.75毫升(10.0毫摩尔)环丙烷羧甲醛、30毫升EtOH及20毫升MeOH的搅拌的混合物中，并于室温下搅拌过夜。于减压下蒸干反应混合物，使残留物溶于饱和NaHCO3溶液中，并以EtOAc萃取。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，抽气过滤，于减压下蒸干，并在硅胶上以柱色层纯化。
产量：1.36克(理论值的84％)
EI-MS：(M)+323
20b)1-环丙基甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪叁-三氟醋酸盐
将5.0毫升TFA在冰浴冷却下逐滴添加至1.36克(4.20毫摩尔)4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯在30毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌4小时。于减压下脱除溶剂，将残留物与乙醚一起搅拌，抽气过滤，及干燥。
产量：1.86克(理论值的78％)
EI-MS：(M)+223
20c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与350毫克(0.62毫摩尔)1-环丙基甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪叁-三氟醋酸盐制备。
产量：100毫克(理论值的18％)
ESI-MS：(M+H)+698
Rf：0.73(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例21
4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
实施例22
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
实施例23
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与160毫克(0.99毫摩尔)4-吡咯烷-1-基-哌啶制备。
产量：170毫克(理论值的33％)
ESI-MS：(M+H)+629
Rf：0.59(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例24
4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-羧酸 -{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}- 酰胺
Figure A20038010198001231
实施例25
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸 -{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}- 酰胺
Figure A20038010198001232
实施例26
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸 -{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}- 酰胺
实施例27
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001241
实施例28
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与550毫克(1.02毫摩尔)1-乙基-4-哌啶-4-基-哌嗪-叁-三氟醋酸盐制备。
产量：250毫克(理论值的46％)
ESI-MS：(M+H)+672
Rf：0.59(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例29
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
类以于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与210毫克(0.99毫摩尔)1-异丙基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产量：80毫克(理论值的14％)
ESI-MS：(M+H)+686
Rf：0.59(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例30
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′- 联哌啶基-1′基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001252
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与170毫克(1.01毫摩尔)[1，4′]联哌啶制备。
产量：230毫克(理论值的44％)
ESI-MS：(M+H)+643
Rf：0.59(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例31
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与170毫克(1.04毫摩尔)1-吡啶-4-基-哌嗪制备。
产量：150毫克(理论值的29％)
ESI-MS：(M+H)+638
Rf：0.56(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例32
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)-乙基]-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与170毫克(1.04毫摩尔)1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶制备。
产量：280毫克(理论值的54％)
ESI-MS：(M+H)+637
Rf：0.62(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例33
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶基-1′-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001271
33a)1′-苄基-4，4-二氟-[1，4′]联哌啶基
在氮气氛及室温下，将6.8克(25.0毫摩尔)1′-苄基-[1，4′]联哌啶基-4-酮与60毫升DCM的混合物，在搅拌下，和7.8毫升(42.4毫摩尔)三氟化[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-硫在40毫升DCM中的溶液合并，然后与0.3毫升EtOH合并。将反应混合物搅拌过夜，再添加15.6毫升三氟化[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-硫与0.6毫升EtOH，将将混合物搅拌24小时。接着，将反应混合物与饱和NaHCO3溶液合并，以DCM彻底萃取，干燥，及在减压下，去除有机溶剂。使残留物在硅胶上以色层纯化。
产量：2.8克(理论值的38％)
ESI-MS：(M+H)+295
Rf：0.50(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
33b)4，4-二氟-[1，4′]联哌啶基
使2.8克(9.5毫摩尔)1′-苄基-4，4-二氟-[1，4′]联哌啶在300毫升MeOH中的溶液，在有1.2克Pd/C(10％)存在下，在50℃及50psi氢压力下，通过添加数滴1M HCl进行氢化，直到计算量的氢体积已被吸收为止。滤出催化剂，并于减压下蒸干滤液。将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，并干燥。
产量：0.56克(理论值的29％)
ESI-MS：(M+H)+204
Rf：0.10(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
33c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶基-1′-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苄基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与200毫克(0.98毫摩尔)4，4-二氟-[1，4′]联哌啶制备。
产量：270毫克(理论值的49％)
ESI-MS：(M+H)+679
Rf：0.65(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例34
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
类似于实施例9i)，由400毫克(0.81毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与170毫克(1.00毫摩尔)4-哌啶-4-基-吗啉。
产量：330毫克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+645
Rf：0.62(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
类似地获得下列：
实施例35
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
产率：理论值的7％
ESI-MS：(M+H)+672
Rf：0.60(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例36
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二 乙氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001292
产率：理论值的15％
ESI-MS：(M+H)+645
Rf：0.60(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例37
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}- 酰胺
Figure A20038010198001301
产率：理论值的59％
ESI-MS：(M+H)+672
Rf：0.45(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例38
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001302
产率：理论值的33％
ESI-MS：(M+H)+630
Rf：0.53(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例39
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3-哌啶-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-酰胺
产率：理论值的42％
ESI-MS：(M+H)+630
Rf：0.70(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例40
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-酰胺
产率：理论值的49％
ESI-MS：(M+H)+601
Rf：0.70(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例41
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3-二 乙氨基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺
产率：理论值的29％
ESI-MS：(M+H)+603
Rf：0.79(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例42
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-((R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基}-酰 胺
产率：理论值的78％
ESI-MS：(M+H)+733
Rf：0.20(硅胶，EtOAc)
实施例43
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001331
类似于实施例14)，由500毫克(1.02毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与720毫克(1.20毫摩尔)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-叁-三氟醋酸盐制备。
产量：160毫克(理论值的25％)
ESI-MS：(M+H)+644
Rf：0.36(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例44
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3-氨 基甲基-苄基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001332
将500毫克(1.02毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸、350毫克(1.09毫摩尔)TBTU、0.5毫升(2.8毫摩尔)乙基二异丙基胺及45毫升THF的混合物在室温下搅拌1小时，然后与290毫克(1.23毫摩尔)(3-氨基甲基-苄基)-氨基甲酸叔-丁酯及5毫升DMF合并，并搅拌过夜。通过添加30毫升EtOAc稀释反应混合物，并以30毫升15％K2CO3溶液萃取。使有机相脱水干燥，于减压下蒸干，并使残留物在硅胶上以色层纯化。蒸干中间产物洗脱部分，将留下的残留物(600毫克)与20毫升DCM及1.5毫升(1.96毫摩尔)TFA合并，并搅拌过夜。接着将反应混合物倾倒在60毫升15％K2CO3溶液上，分离有机相，脱水干燥，并在减压下蒸干。使留下的残留物于硅胶上以色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及干燥。
产量：90毫克(理论值的15％)
ESI-MS：(M+H)+611
Rf：0.55(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
下列化合物是以似方式制成：
实施例45
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(5-氨 基-戊基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001341
产率：理论值的48％
ESI-MS：(M+H)+577
Rf：0.33(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
下列化合物以类似方式制成：
实施例46
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨 基-丁基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺
实施例47
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3，4- 二乙基-苯基)-1-(5-甲氨基-戊基氨甲酰基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001351
实施例48
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
48a)2-乙酰氨基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丙二酸单乙酯
将19毫升6M NaOH(114毫摩尔)逐滴添加至38.5克(106.5毫摩尔)2-乙酰氨基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丙二酸二乙酯在250毫升EtOH中的搅拌下的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在减压下脱除溶剂，并使残留物溶于250毫升水中。在搅拌并以冰浴冷却下，添加120毫升1M HCl，抽气过滤沉淀物，以100毫升水悬浮两次，抽气过滤，及干燥。
产量：30.1克(理论值的85％)
ESI-MS：(M+H)+334
Rf：0.08(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
48b)2-乙酰氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯
使29.2克(87.6毫摩尔)2-乙酰氨基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丙二酸单乙酯与400毫升甲苯的混合物回流加热5小时。然后，将反应混合物以1MNaOH与水洗涤，脱水干燥，并于减压下蒸干。
产量：22.1克(理论值的87％)
ESI-MS：(M+H)+290
Rf：0.40(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
48c)(R)-2-乙酰氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯
将20毫升Alcalase 2.4L FG(Novozymes A/S；DK 2880 Bagsvaerd)添加至37℃温度的28.3克(159毫摩尔)磷酸氢二钠二水合物在500毫升水中的溶液内，并通过添加磷酸二氢钠，将pH值调整至7.5。然后，在37℃并搅拌下，逐滴添加溶于130毫升丙酮中的22.0克(76.0毫摩尔)2-乙酰氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯。将反应混合物的pH通过添加1M NaOH，保持在pH7.4至pH7.6的范围内。添加结束后，将混合物于37℃下搅拌3小时，并在室温下过夜。以叔-丁基甲基醚将反应混合物萃取三次，将合并的有机萃液以15％K2CO3溶液洗涤，脱水干燥，及在减压下蒸干。
产量：10.3克(理论值的47％)
ESI-MS：(M+H)+290
Rf：0.75(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
ee值：99.8％[HPLC(Chiralpak AD，10微米，4.6×250毫米；洗脱液：正-己烷/EtOH 90∶10)]
48d)(R)-2-氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸
使10.0克(34.6毫摩尔)(R)-2-乙酰氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯与120毫升6M HCl的混合物回流加热3小时。使反应混合物在冰浴中冷却，抽气过滤沉淀物，以水与二异丙基醚洗涤，并干燥。
产量：8.4克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+220
Rf：0.10(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
48e)(R)-2-氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯
将3.7克(14.5毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸与150毫升EtOH的混合物在搅拌下和50毫升含乙醇的HCl合并。将反应混合物搅拌2小时，在减压下蒸干，并使残留物溶于DCM中。将有机溶液以15％K2CO3溶液洗涤，脱水干燥，及在减压下蒸干。
产量：3.3克(理论值的92％)
ESI-MS：(M+H)+248
Rf：0.05(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
48f)(R)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯
将20毫升THF、1.65克(6.7毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯及1.25克(7.6毫摩尔)CDT的混合物，在冰浴中搅拌1小时，并于室温下搅拌1小时。然后，添加1.70克(6.9毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-2-酮，并使混合物回流加热3小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与15％K2CO3溶液合并，抽气过滤沉淀物，并干燥。
产量：3.4克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+519
Rf：0.47(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
48g)(R)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸
将20毫升THF与3.4克(6.5毫摩尔)(R)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯的混合物，和0.58克(13.5毫摩尔)氢氧化锂水合物在5毫升水中的溶液合并，并搅拌过夜。于减压下蒸干反应混合物，使残留物溶于水中，并通过添加1MHCl进行酸化。抽气过滤沉淀物，并干燥。
产量：2.9克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+491
Rf：0.47(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
48h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
将500毫克(1.02毫摩尔)(R)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸、350毫克(1.09毫摩尔)TBTU、0.19毫升(1.08毫摩尔)乙基二异丙基胺及30毫升THF的混合物于室温下搅拌30分钟，然后与195毫克(1.06毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪合并，并搅拌过夜。将反应混合物倾倒在100毫升15％K2CO3溶液上，并以DCM萃取两次。使合并的有机萃取液脱水干燥，于减压下蒸干，并使残留物在硅胶上以色层纯化。在减压下蒸干产物洗脱部分，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及干燥。
产量：430毫克(理论值的64％)
ESI-MS：(M+H)+656
Rf：0.49(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
下列是相应获得：
实施例49
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1- 甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
产率：理论值的52％
ESI-MS：(M+H)+656
Rf：0.42(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例50
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1- 苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
产率：理论值的16％
ESI-MS：(M+H)+732
Rf：0.55(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例51
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4- 苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
产率：理论值的42％
ESI-MS：(M+H)+732
Rf：0.57(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例52
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代 -2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001392
使100毫克(0.14毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺(实施例50)在10毫升MeOH中的溶液，在有20毫克Pd/C(10％)存在下，在50℃及3巴氢压力下进行氢化，直到所计量的氢体积已被吸收为止。滤出催化剂，于减压下脱除溶剂，并使残留物在硅胶上以色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，并干燥。
产量：22毫克(理论值的25％)
ESI-MS：(M+H)+642
类似地获得下列：
实施例53
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代 -2-(4-哌嗪-4-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001401
产率：理论值的10％
ESI-MS：(M+H)+642
实施例54
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(1-甲 基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
54a)(R)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯
将15毫升THF、0.825克(3.3毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯及0.63克(3.8毫摩尔)CDT的混合物在冰浴中搅拌1小时，并于室温下搅拌1小时。然后，添加0.95克(3.5毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹唑-2-酮，并回流加热3小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与15％K2CO3溶液合并，抽气过滤沉淀物，并干燥。
产量：1.65克(理论值的91％)
MS：(M-H)540
Rf：0.30(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
54b)(R-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸
将15毫升THF与1.65克(3.0毫摩尔)(R)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯的混合物，和0.40克(6.3毫摩尔)氢氧化锂水合物在5毫升水中的溶液合并，并搅拌过夜。于减压下蒸干反应混合物，使残留物溶于水中，并通过添加1M HCl进行酸化。抽气过滤沉淀物，并干燥。
产量：1.1克(理论值的70％)
ESI-MS：(M+H)+514
Rf：0.14(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
54c)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
将500毫克(0.97毫摩尔)(R)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸、350毫克(1.09毫摩尔)TBTU、0.19毫升(1.08毫摩尔)乙基二异丙基胺及30毫升THF的混合物于室温下搅拌30分钟，然后与195毫克(1.06毫摩尔)1-(1-甲基-吡啶-4-基)-哌嗪合并，并搅拌过夜。将反应混合物倒在100毫升15％K2CO3溶液上，并以DCM萃取两次。使合并的有机萃取液脱水干燥，于减压下蒸干，并使残留物在硅胶上以色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及干燥。
产量：345毫克(理论值的52％)
ESI-MS：(M+H)+677
Rf：0.38(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
类似地获得下列：
实施例55
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(4-苄 基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基1-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001421
产率：理论值的50％
ESI-MS：(M+H)+753
Rf：0.49(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例56
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-氧代 -2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001422
使300毫克(0.40毫摩尔)4-(2-氧代-l，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺在10毫升MeOH中的溶液，在有30毫克Pd/C(10％)存在下，在50℃及3巴氢压力下进行氢化，直到所计量的氢体积已被吸收为止。滤出催化剂，于减压下脱除溶剂，并使残留物在硅胶上以色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，并干燥。
产量：80毫克(理论值的30％)
ESI-MS：(M+H)+665
实施例57
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(1-甲 基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
57a)(R)-2-{[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯
将15毫升THF、0.830克(3.4毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯及0.63克(3.8毫摩尔)CDT的混合物在冰浴中搅拌1小时，并于室温下搅拌1小时。然后添加0.83克(3.4毫摩尔)5-苯基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，并使混合物回流加热3小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与15％K2CO3溶液合并，抽气过滤沉淀物，并干燥。
产量：1.50克(理论值的86％)
ESI-MS：(M-H)-516
Rf：0.34(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
57b)(R)-2-{[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸
类似于实施例54b)，由1.50克(2.9毫摩尔)(R)-2-{[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸乙酯制备。
产量：0.80克(理论值的56％)
ESI-MS：(M+H)+490
Rf：0.15(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
57c)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
类似于实施例54c)，由300毫克(0.61毫摩尔)(R)-2-{[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酸与120毫克(0.66毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪制备。
产量：150毫克(理论值的37％)
ESI-MS：(M+H)+653
Rf：0.41(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
类似地获得下列：
实施例58
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(4-苄 基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
产率：理论值的25％
ESI-MS：(M+H)+729
Rf：0.54(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例59
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-氧代 -2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001442
使80毫克(0.11毫摩尔)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺在10毫升MeOH中的溶液，在有10毫克Pd/C(10％)存在下，在50℃及3巴氢压力下进行氢化，直到所计量的氢体积已被吸收为止。滤出催化剂，于减压下脱除溶剂，并使残留物在硅胶上以色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，并干燥。
产量：15毫克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+641
实施例60
4-(2-氢代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二 乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
60a)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-羟基-丙酸
将3.2克(47毫摩尔)亚硝酸钠在20毫升水中的溶液，在搅拌下慢慢逐滴添加至2.0克(7.8毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸在60毫升0.5MH2SO4中的冰冷混合物内。在冰冷却下将反应混合物搅拌3小时，并于室温下搅拌3天，与80毫升乙醚合并，激烈搅拌，并分离有机相。以80毫升乙醚再一次萃取水相，使合并的有机相脱水干燥，并于减压下蒸干。使残留物于硅胶上以色层纯化，并在减压下蒸干产物洗脱部分。
产量：0.64克(理论值的37％)
ESI-MS：(M-H)-221
60b)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸苄酯
使0.64克(2.9毫摩尔)(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-羟基-丙酸溶于10毫升MeOH与1毫升水中，并通过添加20％Cs2CO3溶液，将pH值调整至7.0。蒸干反应混合物，使残留物溶于10毫升DMF中，并于减压下再一次蒸干溶液。使油状残留物溶于10毫升DMF中，并将冰冷却的溶液与0.34毫升(2.9毫摩尔)苄基溴在氩气氛下合并。将反应混合物在冰浴冷却下搅拌2小时，并于室温下搅拌两天，然后与10毫升水合并，且以20毫升乙醚萃取两次。使合并的有机相脱水干燥，蒸干，及在硅胶上以色层纯化。
产量：0.67克(理论值的74％)
ESI-MS：(M-H)-311
Rf：0.40(硅胶，Cyc/EtOAc 8∶2)
60c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基氯
将6克(12.1毫摩尔)光气(20重量％，在甲苯中)添加至2.5克(10.2毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-2-酮与2.6毫升(14.9毫摩尔)乙基二异丙基胺在75毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于此温度下搅拌30分钟。使其升温至室温，在真空中蒸干至约50毫升，并经过硅胶过滤，将其以200毫升DCM/EtOAc(1∶1)洗涤，且使合并的滤液在真空中再一次蒸干。将残留物与二异丙基醚一起搅拌，抽气过滤，并于真空中干燥。
产量：2.42克(理论值的77％)
Rf＝0.43(硅胶，DCM/EtOAc 1∶1)
60d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-苄氧羰基-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙酯
将87毫克(2.0毫摩尔)氢化钠(在矿油中的55％)添加至600毫克(1.9毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酸苄酯与40毫升THF的冰冷却的混合物中，于室温下搅拌30分钟，在冰浴中冷却，并于10分钟内，逐滴添加在20毫升THF中的660毫克(2.1毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基氯。将反应混合物在冰冷却下再搅拌30分钟，并于室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸干。使残留物溶于EtOAc中，并在硅胶上以色层纯化。
产量：0.36克(理论值的32％)
ESI-MS：(M+H)+584
Rf：0.56(硅胶，EtOAc/Cyc 2∶1)
60e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3，4-二乙基-苄基)-乙酯
使350毫克(0.60毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R-1-苄氧羰基-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙酯与30毫升MeOH的混合物，在有50毫克Pd/C(5％)存在下，在室温及3巴氢压力下进行氢化，直到所计量的氢体积已被吸收为止。滤出催化剂，于减压下脱除溶剂。
产量：0.30克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+494
滞留时间(HPLC)：8.97分钟(方法A)
60f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
将150毫克(0.30毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙酯、98毫克(0.30毫摩尔)TBTU、0.2毫升(1.1毫摩尔)乙基二异丙基胺及15毫升THF以及3毫升DMF的混合物，于室温下搅拌1小时，然后与56毫克(0.30毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪合并，并搅拌2小时。将反应混合物与30毫升半饱和的NaHCO3溶液合并，并以30毫升EtOAc萃取。使有机相脱水干燥，于减压下蒸干，并使残留物在硅胶上以色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及干燥。
产量：39毫克(理论值的20％)
ESI-MS：(M+H)+659
Rf：0.37(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
实施例61
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-1-(3，4- 二乙基-苄基)-2-(7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_-3-基)-2-氧代-乙 基]-酰胺
Figure A20038010198001471
61a)1-(7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_基-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
将11.7毫升(23.4毫摩尔)在THF中的2M二甲胺溶液添加至4.5克(16.59毫摩尔)3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并一氮杂_基-7-羧甲醛在150毫升THF中的溶液内，并以1毫升冰醋酸将溶液调整至pH值5。30分钟后，添加4.62克(21.79毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液小心地与饱和NaHCO3溶液合并，搅拌30分钟，以EtOAc彻底萃取，分离有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物，无需纯化而可进一步反应。
产量：4.5克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+＝301
Rf＝0.76(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
61b)二甲基-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_基-7-基甲基)-胺
将50毫升水与8.5克(61.51毫摩尔)K2CO3添加至4.5克(14.98毫摩尔)1-(7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在50毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌72小时。使反应溶液于真空中蒸干，将残留物与DCM合并，过滤以移除不溶性成分，及在真空中蒸干。获得所要的产物，呈淡褐色油形式。
产量：2.9克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝205
Rf＝0.39(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
61c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
类似于实施例34，由(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与二甲基-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基甲基)-胺。
产率：理论值的45％
ESI-MS：(M+H)+679
Rf：0.56(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例62
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-(4-氮 杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
62a)4-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-哌啶
将1.0毫升(17.5毫摩尔)冰醋酸添加至3.0毫升(16.5毫摩尔)1-苄基-4-哌啶酮、1.0克(17.5毫摩尔)氮杂环丁烷及100毫升DCM的搅拌混合物中。然后，在冰浴冷却下于一小时内，分批添加6.0克(39.5毫莫耳)三乙酰氧基-硼氢化钠，并将混合物于室温下再搅拌12小时。将反应混合物以200毫升EtOAc萃取，使有机相脱水干燥，于减压下蒸干，并使残留物以色层纯化。
产量：3.2克(理论值的84％)
ESI-MS：(M+H)+231
Rf：0.57(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
62b)4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶
使溶于50毫升MeOH中的3.2克(13.9毫摩尔)4-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-哌啶，在热压釜中，在有0.5克Pd/C(10％)存在下，在50℃及3巴氢压力下进行氢化，直到所计量的氢体积已被吸收为止。滤出催化剂，并于减压下脱除溶剂。
产量：1.9克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+141
Rf：0.19(硅胶，DCM/MeOH/NH3 75∶25∶5)
62c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
类似于实施例34，由(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶制备。
产率：理论值的36％
ESI-MS：(M+H)+615
Rf：0.53(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例63
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸[(R)-2(3-氮 杂环庚烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001501
类似于实施例34，由(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与1-氮杂环丁烷-3-基-全氢-氮杂_制备。
产率：理论值的37％
ESI-MS：(M+H)+629
Rf：0.66(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例64
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 _-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯
Figure A20038010198001502
类似于实施例34，由(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯制备。
产率：理论值的42％
ESI-MS：(M+H)+729
实施例65
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯
类似于实施例34，由自(R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯制备。
产率：理论值的33％
ESI-MS：(M+H)+730
实施例66
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸
Figure A20038010198001512
将150毫克(0.21毫摩尔)[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯、20毫升THF及2.5毫升0.1M NaOH的混合物于室温下搅拌12小时。于减压下脱除有机溶剂，并通过添加0.1M HCl，将反应混合物的pH值调整至刚好7.0。抽气过滤沉淀物，以少量水洗涤，并干燥。
产量：139毫克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+701
实施例67
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸
类似于实施例66，由{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯制备。
产量：理论值的99％
ESI-MS：(M+H)+702
实施例68
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉 -3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯
Figure A20038010198001522
类似于实施例1i)，由3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮和(4-{1-[(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯制备。
产率：理论值的64％
ESI-MS：(M+H)+753
实施例69
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3- 基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯
类似于实施例1i)，由3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮与{1′-[(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸乙酯制备。
产率：理论值的49％
ESI-MS：(M+H)+752
实施例70
{4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉 -3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸
Figure A20038010198001532
类似于实施例66，由(4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯制造。
产率：理论值的42％
ESI-MS：(M+H)+725
实施例71
[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3- 基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸
Figure A20038010198001541
类似于实施例66，由[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯制备
产率：理论值的69％
ESI-MS：(M+H)+724
实施例72
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4-二乙 基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001542
类似于实施例17)，由(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮与3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮制备。
产率：理论值的25％
ESI-MS：(M+H)+681
实施例73
N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧 代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚 甲(Z)-基]-氰胺
将390毫克(1.01毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮、270毫克(1.01毫摩尔)二苯氰基-碳亚胺酸酯(carbonimidate)及50毫升DCM的混合物，于室温下搅拌4小时，然后在减压下蒸干。将残留物与30毫升乙腈及270毫克(1.10毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-2-酮合并，并回流加热14小时。于减压下蒸干反应混合物，并使残留物以色层纯化。蒸干产物洗脱部分，将残留物以PE研制，并抽气过滤。
产量：200毫克(理论值的29％)
ESI-MS：(M+H)+682
Rf：0.33(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例74
N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧 代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚 甲(Z)-基]-氰胺
Figure A20038010198001552
类似于实施例73，由3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂_-2-酮与(R)-2-氨基-3-(3，4-二乙基-苯基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮制备。
产量：理论值的26％
ESI-MS：(M+H)+682
Rf：0.47(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例75
N-[1-[(R)-2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙胺 基]-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]- 氰胺
Figure A20038010198001561
类似于实施例73，由3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂_-2-酮与(R)-2-氨基-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-3-(3，4-二乙基-苯基)-丙-1-酮制备。
产量：理论值的15％
ESI-MS：(M+H)+667
Rf：0.49(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例76
1-[1，4′]联哌啶基-1′基-2-(3，4-二甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹 唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
76a)4-(3，4-二甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸-叔-丁酯
将1.56克(35.7毫摩尔)氢化钠(在矿油中的55％)在冰冷却下以分批添加至8.80毫升(34.0毫摩尔)2-乙氧羰基-琥珀酸-4-叔-丁酯在140毫升THF中的溶液内，并将混合物搅拌1小时。然后，将溶于70毫升THF中的6.5克(32.6毫摩尔)4-甲基溴-1，2-二甲基-苯慢慢逐滴添加至冰冷却的混合物中，并在室温下搅拌1小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与20％柠檬酸溶液合并，并以EtOAc萃取三次。使合并的有机相脱水干燥，并于减压下蒸干。
产量：11.6克(理论值的91％)
Rf：0.6(硅胶，PE/EtOAc/冰醋酸8∶2∶0.5)
76b)4-(3，4-二甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸
将11.6克(29.5毫摩尔)4-(3，4-二甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸叔-丁酯与100毫升DCM的混合物和20毫升TFA合并，将反应混合物于室温下搅拌3小时，并在减压下蒸干。
产量：10.0克(理论值的100％)
Rf：0.35(硅胶，PE/EtOAc/冰醋酸8∶2∶0.5)
76c)2-(3，4-二甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
将10.0克(29.7毫摩尔)4-(3，4-二甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸、10.5克(32.7毫摩尔)TBTU、4.2克(30.5毫摩尔)HOBt、5.8毫升(32.4毫摩尔)乙基二异丙基胺、270毫升THF及30毫升水的混合物，于室温下搅拌15分钟，然后，与7.6克(32.9毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮合并。将反应混合物于室温下搅拌5小时，并在减压下蒸干。将残留物与150毫升饱和NaHCO3溶液一起搅拌，抽气过滤，以水洗涤，并在循环空气干燥器中干燥。
产量：15.6克(理论值的96％)
Rf：0.77(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
76d)2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
将15.5克(28.2毫摩尔)2-(3，4-二甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯在100毫升EtOH中的溶液，与溶于150毫升水中的11.2克(169.7毫摩尔)KOH合并，并使混合物回流5小时。于添加另外已溶于150毫升水中的11.2克(169.7毫摩尔)KOH后，使混合物再回流加热5小时，然后与150毫升水合并，并抽气过滤沉淀物。使滤饼溶于500毫升水中，以每次100毫升EtOAc洗涤两次，并通过添加浓HCl调整至pH4。抽气过滤所形成的沉淀物，并在循环空气干燥器中干燥。
产量：6.7克(理论值的53％)
Rf：0.18(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
76e)1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(3，4-二甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
将0.9克(2.0毫摩尔)2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、0.71克(2.2毫摩尔)TBTU、0.28克(2.1毫摩尔)HOBt、0.39毫升(2.2毫摩尔)乙基二异丙基胺、45毫升THF及5毫升水的混合物，于室温下搅拌10分钟，与0.37克(2.1毫摩尔)[1，4′]联哌啶合并，及再搅拌4小时。于减压下蒸干反应混合物，将残留物与饱和NaHCO3溶液合并，并以DCM/MeOH(95∶5)萃取三次。使合并的有机相脱水干燥，于减压下蒸干，及在硅胶上以色层纯化。于减压下蒸干产物洗脱部分，将残留物以二异丙基醚研制，并抽气过滤。
产量：0.6克(理论值的50％)
Rf：0.52(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例77
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001581
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-甲基-[4，4′]联哌啶制备。
产率：理论值的33％
Rf：0.36(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例78
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001591
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪制备。
产率：理论值的27％
Rf：0.35(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例79
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的33％
Rf：0.53(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例80
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-乙基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的29％
Rf：0.61(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例81
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001602
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-异丙基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的18％
Rf：0.59(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例82
2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2- 氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-甲烷磺酰基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的45％
Rf：0.65(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例83
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(3，4-二甲基-苄 基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
83a)2-氨基-3-(3，4-二甲基-苯基)-丙酸乙酯
使18.6克(93.5毫摩尔)4-甲基溴-1，2-二甲基-苯、25.0克(93.5毫摩尔)(二苯亚甲基-氨基)-醋酸乙酯、3.29克(10.0毫摩尔)四丁基溴化铵、42.3克(250毫摩尔)K2CO3×1.5H2O及600毫升乙腈的混合物回流加热过夜。过滤反应混合物，在减压下蒸干滤液，使残留物溶于500毫升乙醚中，并与250毫升半浓HCl合并，且激烈搅拌。然后，分离出有机相，将水相以乙醚萃取两次，并通过添加固体NaHCO3而中和。通过与各200毫升EtOAc一起振荡三次以萃取水相，将合并的有机相以水洗涤一次，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下蒸干。
产量：11.3克(理论值的55％)
Rf：0.62(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
83b)3-(3，4-二甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
将10.0克(57.9毫摩尔)CDT添加至11.0克(49.7毫摩尔)2-氨基-3-(3，4-二甲基-苯基)-丙酸乙酯在250毫升THF中的，在冰浴冷却的溶液中，在冰浴冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。然后添加12.7克(54.7毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，使反应混合物回流加热2.5小时，并于减压下蒸干。使残留物于饱和NaHCO3溶液与EtOAc之间分配，并将水相以EtOAc再萃取两次。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，并于减压下蒸干。
产率：17.5克(理论值的74％)
Rf：0.6(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
83c)3-(3，4-二甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将溶于100毫升MeOH中的17.5克(36.6毫摩尔)3-(3，4-二甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯，与200毫升1M NaOH合并，并于室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液以叔-丁基甲基醚洗涤三次，并与200毫升1M HCl合并。以EtOAc将水相萃取三次，使合并的有机相脱水干燥，过滤，及在减压下蒸干。将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，与乙醚一起搅拌，并于50℃下，在循环空气干燥器中干燥。
产量：6.0克(理论值的36％)
83d)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
将0.90克(2.80毫摩尔)TBTU、0.35克(2.55摩尔)HOBt、0.49毫升(2.80毫摩尔)乙基异丙胺，添加至1.15克(2.55摩尔)3-(3，4-二甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与100毫升THF的混合物中，并将混合物于室温下搅拌30分钟。然后添加20毫升DMF，将混合物搅拌15分钟，并与0.49克(2.65毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪合并。将反应混合物于室温下搅拌过夜，在减压下蒸干，并将残留物与70毫升饱和NaHCO3溶液合并。以DCM将水相萃取三次，使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下蒸干。使残留物于硅胶上以柱色层纯化，在减压下蒸干产物洗脱部分，以乙醚研制，及抽气过滤。
产量：0.45(理论值的29％)
EI-MS：(M+H)+615
Rf：0.49(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例84
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(3，4-二甲基-苄 基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
类似于实施例83d)，由3-(3，4-二甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的19％
EI-MS：(M)+615
Rf：0.25(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例85
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3，4-二甲基-苄 基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001632
类似于实施例83d)，由3-(3，4-二甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与1-甲基-[4，4′]联哌啶制备。
产率：理论值的35％
EI-MS：(M)+614
Rf：0.42(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH370∶15∶15∶2)
实施例86
2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氯-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
86a)4-(3，4-二乙基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸叔-丁酯
类似于实施例76a)，由2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯与4-甲基溴-1，2-二乙基-苯制备。
产率：理论值的97％
Rf：0.35(硅胶，PE/EtOAc 4∶1)
86b)4-(3，4-二乙基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸
类似于实施例76b)，由(3，4-二乙基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸叔-丁酯制备。
产率：理论值的100％
86c)2-(3，4-二乙基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例76c)，由4-(3，4-二乙基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸与3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制备。
产率：理论值的50％
Rf：0.6(硅胶，EtOAc)
86d)2-(3，4-二乙基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实施例76d)，由(3，4-二乙基-苯基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯制备
产率：理论值的67％
Rf：0.6(硅胶，PE/EtOAc/冰醋酸7∶3∶0.3)
86e)2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二乙基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的16％
ESI-MS：(M+H)+643
Rf：0.3(硅胶，MeOH)
实施例87
2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例76e)，由2-(3，4-二乙基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪制备。
产率：理论值的18％
ESI-MS：(M+H)+643
Rf：0.15(硅胶，MeOH/NH310∶0.3)
实施例88
{1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8- 四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸甲酯
88a)3，3-双-乙氧羰基-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁酸叔-丁酯
类似于实施例76a)，由2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯与6-溴基甲基-1，2，3，4-四氢-萘制备。
产率：理论值的66％
88b)3，3-双-乙氧羰基-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁酸
类似于实施例76b)，由3，3-双-乙氧羰基-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁酸叔-丁酯制备。
产率：理论值的100％
88c)2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丙二酸二乙酯
类似于实施例76c)，由3，3-双-乙氧羰基-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁酸与3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制备。
产率：理论值的71％
88d)4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酸
类似于实施例76d)，由2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丙二酸二乙酯制备。
产率：理论值的95％
88e){1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶-1-基}-醋酸甲酯
类似于实施例76e)，由4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酸与[4，4′]双哌啶-1-基-醋酸甲酯制备。
产率：理论值的6％
EI-MS：(M)+697
实施例89
{1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8- 四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸
类似于实施例66)，由{1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸甲酯。
产率：理论值的17％
ESI-MS：(M+H)+684
实施例90
(1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3- 基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
90a)3，3-双-乙氧羰基-4-二氢化茚-5-基-丁酸叔-丁酯
类似于实施例76a)，由2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯与5-溴基甲基-二氢化茚制备。
产率：理论值的100％
90b)3，3-双-乙氧羰基-4-二氢化茚-5-基-丁酸
类似于实施例75b)，由3，3-双-乙氧羰基-4-二氢化茚-5-基-丁酸叔-丁酯制备
产率：理论值的100％
90c)2-二氢化茚-5-基甲基-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例76c)，由3，3-双-乙氧羰基-4-二氢化茚-5-基-丁酸与3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制备。
产率：理论值的61％
90d)2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实施例76d)，由2-二氢化茚-5-基甲基-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]乙基}-丙二酸二乙酯制备。
产率：理论值的100％
90e)(1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
类似于实施例76e)，由2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸甲酯制备。
产率：理论值的5％
ESI-MS：(M+H)+684
实施例91
((1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3- 基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸
类似于实施例66)，由(1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯制备。
产率：理论值的10％
ESI-MS：(M+H)+670
实施例92
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3- 基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
类似于实施例76e)，由4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酸与1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的46％
滞留时间(HPLC)：6.0分钟(方法A)
实施例93
1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
类似于实施例76e)，由4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酸与1-甲基-[4，4′]联哌啶制备。
产率：理论值的44％
滞留时间(HPLC)：6.5分钟(方法A)
实施例94
2-二氢化茚-5-基甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1-4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001701
类似于实施例76e)，由2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备。
产率：理论值的51％
滞留时间(HPLC)：5.7分钟(方法A)
实施例95
2-二氢化茚-5-基甲基-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001702
类似于实施例76e)，由2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与1-甲基-[4，4′]联哌啶制备。
产率：理论值的51％
滞留时间(HPLC)：6.2分钟(方法A)
下列化合物可通过上述方法进行制成：
实施例96
1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-基]-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001711
实施例97
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3- 基)-哌啶-1-基]-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001712
实施例98
1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1- 基]-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮
实施例99
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4- 双-五氟乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
实施例100
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3-乙 基-4-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001722
实施例101
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二 乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酯
Figure A20038010198001723
实施例102
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氧-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二 乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
Figure A20038010198001731
实施例103
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-氧代 -2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙酯
Figure A20038010198001732
实施例104
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3- 基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮
实施例105
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3- 基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001741
实施例106
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
实施例107
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
实施例108
(S)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
实施例109
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4- 双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
实施例110
(S)-2-(3，4-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2- 氢代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001753
实施例111
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-双 -三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯
Figure A20038010198001761
实施例112
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001762
实施例113
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二 乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯
Figure A20038010198001763
实施例114
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-氨 基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001771
实施例115
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶基-1′-基 -1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
实施例116
(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010198001773
实施例117
(S)-1-4，4′-联哌啶基-1-基-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
实施例118
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-乙 基-3-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺
实施例119
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-乙 基-3-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
实施例120
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-乙 基-3-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001791
实施例121
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′- 联哌啶基-1′-基-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001792
实施例122
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二 甲氨基-哌啶-1-基)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010198001793
实施例123
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3-乙 基-4-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001801
实施例124
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3-乙 基-4-三氟甲基-苄苯)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001802
实施例125
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3-乙 基-4-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001803
实施例126
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′- 联哌啶基-1′基-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010198001811
实施例127
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二 甲氨基-哌啶-1-基)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺
下述实施例是说明药物使用剂型的制备，其含有作为活性物质的通式(I)的任何化合物：
实施例I
供粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性成分的
成分：
1个供粉末吸入用的胶囊含有：
活性成分                            1.0毫克
乳糖                                20.0毫克
硬明胶胶囊                          50.0毫克
                                    71.0毫克
制备方法：
将活性成分研磨成吸入物质所需要的粒子大小。将磨碎的活性成分与乳糖均匀地混合。将混合物转移至硬明胶胶囊中。
实施例II
供Respimat _ 用的可吸入溶液，含有1毫克活性成分
成分：
1次喷气含有：
活性成分                            1.0毫克
氯苄烷铵                            0.002毫克
乙底酸二钠                          0.0075毫克
纯水至                              15.0微升
制备方法：
使活性成分与氯苄烷铵溶于水中，并转移至Respimat_药筒中。
实施例III
供雾化器用的可吸入溶液，含有1毫克活性成分的
成分：
1个小玻瓶含有：
活性成分                            0.1克
氯化钠                              0.18克
氯苄烷铵                            0.002克
纯水至                              20.0毫升
制备方法：
使活性成分、氯化钠及氯苄烷铵溶于水中。
实施例IV
有推进剂气体的计量气溶胶，含有1毫克活性成分的
成分：
1次喷气含有：
活性成分                            1.0毫克
卵磷脂                              0.1％
推进剂气体至                        50.0微升
制备方法：
使微粉化的活性成分均匀地悬浮在卵磷脂与推进剂气体的混合物中。将这悬浮液转移至具有计量阀的加压容器中。
实施例V
鼻喷雾剂，含有1毫克活性成分
成分：
活性成分                            1.0毫克
氯化钠                              0.9毫克
氯苄烷铵                            0.025毫克
乙底酸二钠                          0.05毫克
纯水至                              0.1毫升
制备方法：
使活性成分与赋形剂溶于水中，并转移至适当容器内。
实施例VI
可注射溶液，每5毫升含有5毫克活性物质
成分：
活性物质                            5毫克
葡萄糖                              250毫克
人类血清白蛋白                      10毫克
糖糠醛                              250毫克
注射用水至                          5毫升
制备：
使糖糠醛与葡萄糖溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；加热使活性成分溶解；添加Wfl至指定的体积；于氮气体下转移至安瓿瓶中。
实施例VII
可注射溶液，每20毫升含有100毫克活性物质
成分：
活性物质                            100毫克
磷酸二氢单钾＝KH2PO4             12毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O       2毫克
氯化钠                              180毫克
人类血清白蛋白                      50毫克
多乙氧基醚                          20毫克
注射用水至                          10毫升
制备：
使多乙氧基醚、氯化钠、磷酸二氢单钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl充填至所指定的体积；转移至安瓿瓶中。
实施例VIII
冻干物，含有10毫克活性物质
成分：
活性物质                            10毫克
甘露糖醇                            300毫克
人类血清白蛋白                      20毫克
注射用水至                          2毫升
制备：
使甘露糖醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl充填至所指定的体积；转移至小玻瓶中；冻干。
冻干物用的溶剂；
多乙氧基醚Tween 80                  20毫克
甘露糖醇                            200毫克
注射用水至                          10毫克
制备：
使多乙氧基醚与甘露糖醇溶于注射用水(Wfl)中；转移至安瓿瓶中。
实施例IX
片剂，含有20毫克活性物质
成分：
活性物质                            20毫克
乳糖                                120毫克
玉米淀粉                            40毫克
硬脂酸镁                            2毫克
Povidone K25                        18毫克
制备：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀地混合；以Povidone水溶液粒化；与硬脂酸镁混合；在压片机中压缩；片剂重量为200毫克。
实施例X
胶囊，含有20毫克活性物质
成分：
活性物质                            20毫克
玉米淀粉                            80毫克
高度分散的硅酸                      5毫克
硬脂酸镁                            2.5毫克
制备：
将活性物质、玉米淀粉及硅酸均匀地混合；与硬脂酸镁混合；将混合物在胶囊装填机中，装填至3号硬明胶胶囊内。
实施例XI
栓剂，含有50毫克活性物质
成分：
活性物质                            50毫克
硬质脂肪(动物脂固体)足量至          1700毫克
制备：
使硬质脂肪在约38℃下熔解；将磨碎的活性物质均匀地分散在熔融态硬质脂肪中；于冷却至约35℃后，将其倒入已急冷的模具中。
实施例XII
可注射溶液，每1毫升含有10毫克活性物质
成分：
活性物质                            10毫克
甘露糖醇                            50毫克
人类血清白蛋白                      10毫克
注射用水至                          1毫升
制备：
使甘露糖醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人类血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl充填到所指定的体积；于氮气体下转移至安瓿瓶中。

Claims (19)

1.一种通式如下的CGPR拮抗剂
其中
A表示氧或硫原子、苯基磺酰基亚氨基或氰基亚胺基，
X表示氧或硫原子、视情况被C1-6-烷基取代的亚氨基或视情况被C1-6-烷基取代的亚甲基，
Y与Z各互相独立地表示直链或支链C1-6-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
而上文所提及的烷基与其所结合的碳原子一起，可互相连接，形成4-至8-员环，
R1表示饱和、单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧代-硫二氮杂杂环基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一或两个邻接氮原子的羰基或硫代羰基，
可在其中一个氮原子处被烷基取代，
可在一个或在两个碳原子处，被烷基，被苯基、苯基甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，而取代基可为相同或不同，且
同时其中一个上文所提及的不饱和杂环中的一个烯烃双键，可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩基、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环，稠合至视情况在氮原子处被烷基取代的1H-喹啉-2-酮环，或稠合至咪唑或N-甲基咪唑环，或其中一个上文所提及不饱和杂环的两个烯烃双键亦可各稠合至苯环，
同时在R1中包含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基，以及在碳骨架中的苯并-、噻吩并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、二氟甲基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰基、乙酰氨基、丙酰基氨基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可为相同或不同，
R2表示氢原子，
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被环己基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-吗啉基、六氢-1H-1-氮杂_基、[双-(2-羟乙基)]氨基、4-烷基-1-哌嗪基或4(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
苯基或吡啶基，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、甲基磺酰基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子，或视情况被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至R2中存在的烷基，或R2中存在的苯基或吡啶基环，及与其所结合的氮原子相结合而形成环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A2003801019800004C1
其中
Y1表示碳原子，或若R5为一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0、1或2，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、环烷基、氨基-C2-7-烷基、烷氨基-C2-7-烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、环烷氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基或羧基烷基，
或若Y1不表示氮原子，则为羧基、氨基甲基、烷氨基甲基或二烷氨基甲基，
苯基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其每一个可在碳骨架中可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(二烷氨基)烷基、ω-(二烷氨基)羟烷基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
4-至10-员氮杂环烷基、6-至10-员氧氮杂、硫氮杂或二氮杂环烷基、6-至10-员氮杂双环烷基、1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基，同时上文所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，
在上文所提及的单-与双环状杂环中，没有直接结合至氮、氧或硫原子的任何亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及单-与双环状杂环以及环中的1-烷基-4-哌啶基羰基-与4-烷基-1-哌嗪基羰基，可被C1-7-烷基单或多取代，被苯基-C1-3-烷基、烷酰基、二烷氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、羧基、羧基烷酰基、羧基-烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基-羰基、烷基磺酰基、环烷基或环烷基烷基或被视情况在环中经烷基取代的环烷基羰基、氮杂环烷基羰基、二氮杂环烷基羰基或氧杂氮杂环烷基羰基单取代，
同时在这些取代基中所含的脂环部分各包含3至10个环员，且杂脂环族部分各包含4至10个环员，且
在上述基团中所包含的苯基与吡啶基可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
R5表示氢原子，
C1-4-烷基，其中直链烷基可在ω位置被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、烷氨基、二烷氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基或六氢-1H-1-氮杂_基取代，
烷氧羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则也为一对自由电子，
或若Y1不表示氮原子，则也为氟原子，或
R4与R5及Y1一起表示4-至7-员环脂族环，其中亚甲基可被-NH或-N(烷基)-基团替代，
同时在上文所提及的基团R4内结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基或二烷氨基，或若Y1不表示氮原子，则也为氟原子，及
R8与R9，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基与烷氧基以及存在于其他所指定基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
所有上文所提及的环烷基以及其他所述基团内所含的环烷基，除非另有述及，否则可包含3至10个碳原子，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，
所有上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐以及该盐的水合物。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z、R2及R3均如权利要求1中所定义，且
R1表示单-或二个不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂的杂环基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一个或两个邻接氮原子的羰基，
可在碳原子处可被苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基取代，且
其中一个上文所提及的不饱和杂环中的一个烯烃双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、噻吩基或喹啉环，或稠合至视情况在氮原子处被甲基取代的1H-喹啉-2-酮环上，
同时在R1中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基，以及在碳骨架中的苯并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷基-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
同时上文所提及的烷基或被上述基团中所含的烷基，除非另有述及，否则是含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及
上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
3.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z、R2及R3均如权利要求1中所定义，且
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂或三氮杂的杂环基团，
同时上文所提及的杂环是通过氮原子连结，
含有邻接氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上文所提及的不饱和杂环中的一个烯烃双键，可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时在R1中所含的苯基以及碳骨架中的苯并稠合的杂环，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未取代，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
4.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z、R2及R3都如权利要求1中所定义，且
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及碳骨架中的单-与双环状杂环可另外被甲氧基单取代，
同时上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
5.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z及R1均如权利要求1中所定义，且
R2表示氢原子，或
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至R2中所含的烷基，或R2中所含的苯基或吡啶基环，及与其所结合的氮原子，是形成5-至7-员环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A2003801019800008C1
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示0或1的数值，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示1或2的数值，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基或二烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则为二烷氨基甲基，
苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，或被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
4-至7-员氮杂环烷基、6-至7-员氧氮杂或二氮杂环烷基或7-至9-员氮杂_双环烷基，
同时上文所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，
在上文所提及的单-与双环的杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子上的任何亚甲基，可被一或两个氟原子取代，且
上文所提及的单-与双环的杂环可被C1-3-烷基，被苄基、C3-6-环烷基烷基、C1-1烷酰基、二-(C1-3烷基)-氨基或C1-3烷基磺酰基，被烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或
若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7，其可相同或不同，在各情况中表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及存在在其他基团内所含的烷基，包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
6.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A、X、Y、Z及R1均如权利要求1中所定义，且R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_基-3-基，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A2003801019800009C1
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由态电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基或吡啶基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
二甲氨基、二乙氨基、全氢-氮杂_-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-吗啉-4-基、4，4-二氟-1-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基、吡啶-4-基、3-二甲氨基-哌啶-1-基、1-乙基-哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(二甲氨基)-哌啶-1-基、4-(二乙氨基甲基)-哌啶-1-基、对-三氟甲基羰基-苯基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基或4-甲基-哌嗪-1-基，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7在各情况中表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况中表示氢原子，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内所含的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
7.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧或硫原子，视情况被C1-6-烷基取代的亚氨基或视情况被C1-6-烷基取代的亚甲基，
Y与Z各互相独立地表示直链或支链C1-4-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的烷基与和其结合的碳原子一起，可互相连接，形成4-至8-员环，
R1表示单不饱和5-至7-员二氮杂或三氮杂的杂环基团，
同时上文所提及的杂环是通过氮原子连结，
含有邻接氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上文所提及的不饱和杂环中的一个烯烃双键可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时在R1中所含的苯基以及在碳骨架中的苯并稠合的杂环可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未经取代，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
R2表示氢原子，或
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至在R2中所含的烷基，或在R2中所含的苯基或吡啶基环，及与其所结合的氮原子，形成5-至7-员环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基或二烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则其表示二烷氨基甲基，
苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
4-至7-员氮杂环烷基、6-至7-员氧氮杂或二氮杂环烷基或7-至9-员氮杂双环烷基，
同时上文所提及的单-与双环的杂环是通过氮或碳原子结合，
在上文所提及的单-与双环的杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及的单-与双环的杂环可被C1-3-烷基，被苄基、C3-6-环烷基烷基、C1-1-烷酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C1-3-烷基磺酰基，被烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或
若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
而除非另有述及，否则上文所提及的烷基或在上述基团中所含的烷基，是含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
8.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
Y与Z各互相独立地表示直链或支链C1-4-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的烷基与和其结合的碳原子一起，可互相连接，形成5-至7-员环，
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及的在碳骨架中的单-与双环的杂环可另外被甲氧基单取代，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其所结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_-3-基，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由态电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基或吡啶基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，二甲氨基、二乙氨基、全氢-氮杂_-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-吗啉-4-基、4，4-二氟-1-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基、吡啶-4-基、3-二甲氨基-哌啶-1-基、1-乙基-哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(二甲氨基)-哌啶-1-基、4-(二乙氨基甲基)-哌啶-1-基、对-三氟甲基羰基-苯基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基或4-甲基-哌嗪-1-基，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况中表示氢原子，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内所含的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
其对映异构体、非对映异构体及其盐。
9.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示氧原子或氰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基
Y与Z于各情况中互相独立表示甲基或乙基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
同时上文所提及的甲基与乙基和与其所结合的碳原子一起，可相连接形成5-至6-员环，
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及的单-与双环的杂环可另外在碳骨架中被甲氧基单取代，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其所结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂_-3-基，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A2003801019800015C1
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由态电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基或吡啶基，其在各情况中可被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
二甲氨基、二乙氨基、全氢-氮杂_-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-吗啉-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基、吡啶-4-基、3-二甲氨基-哌啶-1-基、1-乙基-哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(二甲氨基)-哌啶-1-基、4-(二乙氨基甲基)-哌啶-1-基、对-三氟甲基羰基-苯基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基或4-甲基-哌嗪-1-基，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由态电子，
R6与R7于各情况下表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况下表示氢原子，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其对映异构体、非对映异构体及盐。
10.根据权利要求1的下列通式(I)化合物：
(1)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(2)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(3)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
(4)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)乙基]-酰胺，
(5)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(6)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(7)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(8)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(9)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(10)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-全氢-氮杂_-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(11)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(12)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(13)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(14)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(15)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(16)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(3-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(17)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(18)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺，
(19)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(20)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(21)4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(22)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(23)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(24)4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(25)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(26)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(27)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(28)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(29)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(30)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(31)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(32)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)-乙基]-酰胺，
(33)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶基-1′-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(34)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(35)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺，
(36)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二乙氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(37)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(38)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(39)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3-哌啶-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-酰胺，
(40)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-酰胺，
(41)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3-二乙氨基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(42)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-((R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-酰胺，
(43)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(44)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3-氨基甲基-苄基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺，
(45)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(5-氨基-戊基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺，
(46)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-丁基氨甲酰基)-2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-酰胺，
(47)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3，4-二乙基-苯基)-1-(5-甲氨基-戊基氨甲酰基)-乙基]-酰胺，
(48)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(49)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(50)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(51)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-苄基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(52)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-[4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(53)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-[4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(54)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(55)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-[4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(56)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(57)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(58)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(59)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(60)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯，
(61)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(7-二甲氨基甲基-1，2，4-5-四氢-3-苯并氮杂_-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(62)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(63)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(3-氮杂_-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(64)[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯，
(65){4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯，
(66)[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸，
(67){4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸，
(68){4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯，
(69)[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯，
(70){4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸，
(71)[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸，
(72)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(73)N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氨基，
(74)N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氨基，
(75)N-[1-[(R)-2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙氨基]-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基)-亚甲(Z)-基]-氨基腈，
(76)1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(3，4-二甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(77)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(78)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(79)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(80)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(81)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(82)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(83)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(84)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(85)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(86)2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(87)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(88){1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸甲酯，
(89){1′-[4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁酰基]-[4，4′]联哌啶基-1-基}-醋酸，
(90)(1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯，
(91)((1′-{2-二氢化茚-5-基甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸，
(92)1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮，
(93)1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮，
(94)2-二氢化茚-5-基甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(95)2-二氢化茚-5-基甲基-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(96)1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮，
(97)1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮，
(98)1-[4，4′]联哌啶基-1′-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-丁-1，4-二酮，
(99)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4-双-五氟乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺，
(100)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氨-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3-乙基-4-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺，
(101)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酯，
(102)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯，
(103)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙酯，
(104)(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(105)(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(106)(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(107)(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(108)(S)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(109)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3，4-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(110)(S)-2-(3，4-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(111)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯，
(112)(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(113)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯，
(114)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(115)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(116)(S)-2-(3，4-二乙基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(117)(S)-1-4，4′-联哌啶基-1-基-2-(3，4-二乙基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(118)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧羧-酸-{(R)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基]-酰胺，
(119)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(120)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(121)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′基-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(122)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-1-(4-乙基-3-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(123)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(124)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄苯)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(125)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
(126)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
(127)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-1-(3-乙基-4-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
其对映异构体、非对映异构体及其盐。
11.根据权利要求1的下列通式(I)化合物：
(1)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(2)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(3)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-1-基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
(4)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(5)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(6)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(7)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(8)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-乙基]-酰胺，
(9)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-全氢-氮杂_-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(10)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂_-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(11)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(12)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(13)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(14)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(15)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(16)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(17)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹唑-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(18)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(19)4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(20)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(21)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(22)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(23)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(24)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(25)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(26)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)-乙基]-酰胺，
(27)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(28)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(29)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-二乙氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(30)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(31)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(32)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(33)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(34)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(35)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(36)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(37)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(38)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(39)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹唑-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(40)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(41)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-乙基]-酰胺，
(42)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯，
(43)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(44){4-[1-((R-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸，
(45){4-[1-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯，
(46)[1′-((R)-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯，
(47){4-[1-((R-3-(3，4-二乙基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸，
(48)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(49)N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氰胺，
(50)N-[1-{(R)-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氰胺，
(51)N-[1-[(R)-2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(3，4-二乙基-苄基)-2-氧代-乙氨基]-1-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂_-3-基)-哌啶-1-基]-亚甲(Z)-基]-氰胺，
(52)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(53)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(54)2-(3，4-二甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(55)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(56)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3，4-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(57)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3，4-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(58)2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(59)2-(3，4-二乙基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
其对映异构体、非对映异构体及其盐。
12.一种根据权利要求1至11中的一项的化合物与无机或有机的酸或碱的生理学上可接受的盐。
13.一种药物制剂，其含有根据权利要求1至11中至少一项的化合物，或权利要求12的生理学上可接受盐，以及视情况一种或多种惰性载剂及/或稀释剂。
14.一种根据权利要求1至12中的至少一项的化合物在药物制剂制备中的用途，该制剂用于急性与预防治疗头痛，特别是偏头痛或群集头痛、紧张性头痛及慢性头痛。
15.一种根据权利要求1至12中的至少一项的化合物在药物制剂制备中的用途，该药物用于当前驱症状出现时预防治疗偏头痛或用于急性和预防治疗在月经前或月经时的偏头痛。
16.一种根据权利要求1至12中的至少一项的化合物在药物制剂中的用途，它用于治疗非胰岛素依赖性的糖尿病。
17.一种根据权利要求1至12中至少一项的化合物在药物制剂制备中的用途，该药物用于治疗心血管疾病、吗啡耐药性、因梭状芽胞杆菌毒素所造成的腹泻，皮肤病，特别是热与辐射导致的皮肤伤害，包括日晒性皮炎，炎性疾病，例如特别是关节的炎性疾病，譬如关节炎、口腔黏膜的神经性炎症、炎性肺病、过敏性鼻炎、气喘，伴随着过度血管扩张的疾病，及由此形成的降低血液循环，例如特别是休克与败血症或红皮病，以一般性地缓和疼痛特别是神经性头痛，在全身神经毒的病症范围的疼痛症，以及炎症过程恢复时的疼痛，或预防或急性治疗在断经期雌激素缺乏妇女中因血管扩张与增加血液流动所造成的热潮红病征，及患有前列腺癌而经激素治疗的病患。
18.一种制备根据权利要求13的药物制剂的方法，其特征在于通过非化学方法，将根据权利要求1至12中的至少一种化合物掺入一种或多种惰性载体及/或稀释剂中。
19.一种制备根据权利要求1至11项中至少一种的通式(I)化合物的方法，其特征在于
(a)为制备通式(I)化合物，其中X表示氧原子或NH基团，且R1至R3均如权利要求1中所定义，其条件是，这些基团不含有自由态羧酸官能基：
使如下通式的哌啶
其中R1如权利要求1中所定义，
(i)与如下通式的碳酸衍生物反应
Figure A2003801019800032C2
其中A如权利要求1中所定义，且G表示离核性基团，其条件是X表示NH基团，或
(ii)与如下通式的碳酸衍生物反应
其中A表示氧原子，且G表示离核性基团，其可相同或不同，其条件是X表示氧原子，
及与如下通式的化合物反应
Figure A2003801019800032C4
其中X表示氧原子或-NH基团，且Y、Z、R2及R3均如权利要求1中所定义，其条件是R2与R3不含有自由态羧酸，没有其他自由态的伯或仲脂族氨基，或其他自由态的羟基，或
(b)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R1至R3均如权利要求1中所定义，其条件是没有自由态的羧酸及/或其他自由态的伯或仲脂族氨基存在：
使通式(VI)的羧酸偶合至通式(III)的哌啶
式(VI)中Y、Z、R2及R3均如权利要求1中所定义，
其中R1如权利要求1中所定义，或
(c)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R2与R3均如权利要求1中所定义，其条件是，没有自由态的伯或仲胺存在：
使通式(VII)的化合物与(III)的哌啶偶合
式(VII)中Y、Z、R2、R3及W均如权利要求1中所定义，其条件是，R2与R3不含有自由态的伯或仲胺，且Nu表示脱离基，
式(III)中R1如权利要求1中所定义，或
(d)为制备通式(I)化合物，其中所有基团均如权利要求1中所定义：使如下通式的羧酸
Figure A2003801019800034C1
(其中所有基团均如权利要求1中所定义)，与通式HNR2R3胺偶合，其中R2与R3均如权利要求1中所定义，其条件是，没有自由态的羧酸及/或其他自由态的伯或仲脂族氨基存在，或
(e)为制备通式(I)化合物，其中R1如权利要求1中所定义，其条件是，没有自由态的伯或仲胺存在：
使通式(IX)的化合物与通式HNR2R3胺偶合，
式(IX)中所有基团均如权利要求1中所定义，且Nu表示脱离基，
式HNR2R3中R2与R3均如权利要求1中所定义，其条件是，没有任何自由态的羧酸及/或其他自由态的伯或仲脂族氨基存在，且
若必要则使上述反应中所使用的保护基再一次进行裂解，及/或必要时使如此获得的化合物中所使用的先驱基团转化，及/或若需要则使如此获得的通式(I)化合物解析成为立体异构体，及/或
使如此获得的通式(I)化合物转化成其盐，特别是涉及医药用途，成为其生理学上可接受的盐。
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