CN1738805A - N－(1－苄基－2－氧代－2－(1－哌嗪基)乙基)－1－吡啶甲酰胺衍生物及相关化合物作为治疗头痛病的cgrp－拮抗剂的用途 - Google Patents

N－(1－苄基－2－氧代－2－(1－哌嗪基)乙基)－1－吡啶甲酰胺衍生物及相关化合物作为治疗头痛病的cgrp－拮抗剂的用途 Download PDF

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卡伊·格拉克
鲁道夫·赫诺斯
斯蒂芬·G·米勒
克劳斯·鲁道夫
马库斯·欣德勒
德克·斯滕坎普
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Abstract

本发明涉及通式I的羧酸及酯，其中Ar、R、R1、X1、X3、X4、Y、Y1都按权利要求1中所定义，本发明也涉及其互变异构体，对映异构体混合物及其盐。特别是涉及含有有机或无机的酸或碱的生理上可接受的盐，含有所述化合物的药物，使用其作为CGRT拮抗剂以治疗头痛以及用于生产的方法以及其用于生产的用途及清洁抗体并作为用于RIA和ELISA生物剂量的标记化合物并最后用于中子传递的辅助诊断或分析。

Description

N-(1-苄基-2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基)-1-吡啶甲酰胺衍生物及 相关化合物作为治疗头痛病的CGRP-拮抗剂的用途
本发明的主题涉及一种新型的通式I的羧酸和其酯，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物和其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱形成的生理可接受的盐、含这些化合物的药物、其用途和制备方法。
在上述通式I中，
R代表单不饱和5元至7元的二氮杂-、三氮杂-或S，S-二氧代-硫杂二氮杂-杂环，其中上述杂环通过氮原子连接，其特征在于每种情况下都具有置于两个氮原子两侧的羰基或磺酰基，
1个或2个碳原子可以被烷基、苯基、吡啶基、噻吩基或1，3-噻唑基取代，并且取代基可以相同或不同，
其中上述不饱和杂环的双键可以与苯环、吡啶环或喹啉环缩合，
而且R中所含的基团苯基、吡啶基、噻吩基、或1，3-噻唑基以及碳骨架中的苯并、吡啶并和喹啉并缩合的杂环还可以被氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、三氟甲基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基、羟基、氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、亚甲基二氧基、氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基一、二或三取代，其中取代基可以相同或不同，
Ar代表苯基、1-萘基、2-萘基、四氢-1-萘基、四氢-2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，
其中上述碳骨架中的芳香和杂芳香基团还可以被氟、氯或溴原子、烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、甲基磺酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基一次、二次或三次取代，其中取代基可以相同或不同，
Y代表亚甲基或-NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或Y1代表碳原子时，X1代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧酸基，
X3和X4分别代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧基，
其条件是X1、X2、X3或X4中的至少一个，但是最多也就是一个基团必要时是含有酯化的羧酸基，和
R1代表通式IIa的基团
Figure A20048000220900221
式中：
Y2代表碳原子或，m取值为0时也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
CH2CO2R2，(III)式中：R2代表氢原子或C1-5烷基，或者Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧酸基，
m代表0或1数值，
p代表0、1、2或3数值和
q代表0、1或2数值，
其中m、p和q的总数可以取1、2或3，或者是基团(IIb)、(IIc)或(IId)中之一
Figure A20048000220900231
或
式中：
X2b、X2c和X2d分别代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧酸基，
o代表0、1、2或3数值和
R3代表氢原子、氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、乙酰基或氰基，
其中在没有另外指出的情况下，上述烷基或上述基团中所含的烷基都可以代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基。
如通式I的化合物只包括手性元素本发明涉及外消旋物。但是，本申请也包括单个非对映体的对映体对或其混合物，如通式I的化合物中有1个以上的手性元素存在，则本申请还包括各种光学活性的对映异构体，由该光学活性的对映异构体组成所述的外消旋物。
通式I的化合物具有实用的药物特性，这种特性是基于其选择性的CGRP拮抗性。本发明的另一主题涉及含这种化合物的药物，其用途和制备方法。
上述通式I的优选的化合物是如下的一类化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物和其盐，其中
R代表单不饱和的5-7元的二氮杂、三氮杂或S，S-二氧代-硫杂二氮杂-杂环，
其中上述的杂环通过一个氮原子连接，其特征在于每种情况下都具有置于两个氮原子两侧的羰基或磺酰基，
1个碳原子上可以被苯基、吡啶基、噻吩基或1，3-噻唑基取代，
并且上述的不饱和杂环的双键可以与苯环、吡啶环或喹啉环缩合，
其中R中所含的苯基、吡啶基、噻吩基、或1，3-噻唑基以及碳骨架上的苯并、吡啶并和喹啉并缩合的杂环还可以被氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基或乙酰基氨基一、二或三取代，并且取代基可以相同或不同，
Ar代表苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基或2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基，
其中碳骨架中的上述芳香和杂芳香基团还可以被氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、氨基羰基、乙酰基或氰基一、二或三取代，其中取代基可以相同或不同，
Y代表亚甲基或NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或者Y1代表碳原子，则X1代表氢原子或必要时为与低级脂肪醇酯化的羧酸基，
X3和X4分别代表氢原子或必要时为与低级脂肪醇酯化的羧酸基，
其条件是基团X1、X2、X3或X4中的至少一个，但是最多也只有一个基团必要时含有酯化的羧酸基，并且
R1代表通式IIa的基团
Figure A20048000220900241
其中：
Y2代表碳原子；或m为0时，也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
CH2CO2R2，(III)其中：
R2代表氢原子或C1-5-烷基，或Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧酸基，
m代表0或1，
p代表0、1或2，和
q代表0、1或2，
其中m、p和q的总和可以为1或2，
或基团IId
Figure A20048000220900251
或
Figure A20048000220900252
其中：
X2b和X2d分别代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧酸基，
o代表0、1、2或3的数，和
R3代表氢原子、氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基或氰基，
其中上述的烷基或上述基团中所包含的烷基如果没有另外的说明，则是指具有1-4个碳原子的烷基，并且可以是支链或直链的。
上述通式I中特别优选的化合物是如下的一类化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体和其盐，其中
R代表单不饱和的5-7元二氮杂、三氮杂或S，S-二氧代-硫杂二氮杂-杂环，其中上述的杂环通过一个氮原子连接，并且其特征在于每种情况下都具有在两个氮原子两侧的羰基或磺酰基，
1个碳原子可以被苯基取代，并且上述的不饱和杂环的双键可以与苯环、吡啶环或喹啉环缩合，
其中R中所含的苯基以及碳骨架上的与苯并、吡啶并和喹啉并缩合的杂环还可以被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或氰基一次或二次取代，并且取代基可以相同或不同，
Ar代表苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基或2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基，
其中碳骨架中的上述芳香和杂芳香基团还可以被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基或氨基一次、二次或三次取代，其中取代基可以相同或不同，
Y代表亚甲基或NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或者Y1代表碳原子，则X1代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
X3和X4分别代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
其条件是基团X1、X2、X3或X4中的至少一个，但是最多也只有一个基团必要时含有酯化的羧酸基，并且
R1代表通式IIa的基团
Figure A20048000220900261
其中：
Y2代表碳原子；或m为0时，也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
CH2CO2R2，(III)
其中：
R2代表氢原子或直链或支链的C1-4-烷基，
或Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
m代表0或1，
p代表0、1或2，和
q代表0、1或2，
其中m、p和q的总和可以为1或2，
或基团IId
Figure A20048000220900262
或
Figure A20048000220900263
其中：
X2b和X2d分别代表氢原子或必要时与甲醇或乙醇酯化的羧基，
o代表0、1或2的数，和
R3代表氢原子、氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基或三氟甲基
其中上述的烷基或上述基团中所含的烷基如果没有另外的说明，则是指具有1-4个碳原子的烷基，并且可以是支链或直链的。
上述通式I中更特别优选的化合物是如下的一类化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体和其盐，其中
R代表3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基、1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑[4，5-c]喹唑啉-3-基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基、3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基或3，4-二氢-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二嗪-3-基，
Ar代表3，5-二溴-4-羟基苯基、4-氨基-3，5-二溴苯基、4-溴-3，5-二甲基苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、3，4-二溴苯基、3-溴-4，5-二甲基苯基、3，5-二溴-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-羟基苯基、1-萘基、3，5-二溴-4-氟苯基、3，5-二-(三氟甲基)-苯基、3，4，5-三甲基苯基、3-(三氟甲基)-苯基、3，5-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氨基-3，5-二氯苯基、2，4-二-(三氟甲基)-苯基、3，4，5-三溴苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、4-溴-3，5-二氯苯基、2-萘基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基、1，2，3，4-四氢-1-萘基或2，3-二氯苯基，
Y代表亚甲基或NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或者Y1代表碳原子，则X1代表氢原子、羧基或甲氧基羰基，和
R1代表通式IIa的基团
其中：
Y2代表碳原子；或m为0时，也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
CH2CO2R2，(III)
其中：
R2代表氢原子或直链或支链的C1-4-烷基，
或Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
m代表0或1，
p代表0、1或2，和
q代表0、1或2，
其中m、p和q的总和可以为1或2，
或基团IIb或基团IId
或
Figure A20048000220900282
其中：
X2b代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
X2d代表氢原子或必要时为与甲醇酯化的羧酸基，
o代表0、1或2的数，和
R3代表氢原子或三氟甲基
其中上述的烷基或上述基团中所含的烷基如果没有另外的说明，则是指具有1-4个碳原子的烷基，并且可以是支链或直链的。
特别优选的化合物的实例如下：
(1)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(2)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(3)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-4-哌嗪基}-1-哌啶乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(4)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸，
(5)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸甲酯，
(6)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸，
(7)内-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸乙酯，
(8)内-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸，
(9)外-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸乙酯，
(10)外-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸，
(11)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸乙酯，
(12)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶-4-乙酸甲酯，
(13)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶-4-乙酸，
(14)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-1-哌啶乙酸乙酯，
(15)4-{1-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(16)4-{1-[3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(17)4-{1-[3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(18)4-{1-[3-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(19)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(20)4-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(21)4-{4-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸乙酯，
(22)4-{1-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(23)4-{1-[3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(24)4-{1-[3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(25)4-{1-[3-溴-N-[[4-3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(26)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(27)4-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(28)4-{4-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸，
(29)4-{1-[3，4-二氟-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(30)1′-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸甲酯，
(31)4-{1-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(32)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(33)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(34)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(35)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(36)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(37)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(38)1-{1-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(39)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(R)-吡咯烷-2-羧酸，
(40)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-(R)-吡咯烷-2-羧酸，
(41)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(R)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(42)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-(R)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(43)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(S)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(44)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-(S)-[1，4]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(45)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(R)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸，
(46)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-(R)-[1，4]联哌啶基-2-羧酸，
(47)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-(S)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸，
(48)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(S)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸，
(49)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸甲酯，
(50)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸甲酯，
(51)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸，
(52)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸，
(53)1′-[N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸，
(54)4-{1-[N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(55)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸乙酯，
(56)3-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸乙酯，
(57)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-苯甲酸甲酯，
(58)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基甲基}-苯甲酸乙酯，
(59)4-{2-[1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基-乙基}-苯甲酸乙酯，
(60)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-3-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯，
(61)3-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-苯甲酸甲酯，
(62)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸乙酯，
(63)3-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸乙酯，
(64)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸甲酯，
(65)4-{2-[1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基]-乙基}-苯甲酸甲酯，
(66)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-3-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯，
(67)3-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-苯甲酸甲酯，
(68)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸，
(69)3-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸，
(70)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-苯甲酸，
(71)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶甲基}-苯甲酸，
(72)4-{2-[1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基]-乙基}-苯甲酸，
(73)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-3-(三氟甲基)-苯甲酸，
(74)3-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-苯甲酸，
(75)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸，
(76)3-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-苯甲酸，
(77)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-苯甲酸，
(78)4-{2-[1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基]-乙基}-苯甲酸，
(79)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-3-(三氟甲基)-苯甲酸，
(80)3-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-苯甲酸，
(81)4-{1-[3-(1-萘基)-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(82)4-{1-[3-(1-萘基)-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(83)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-5-噻唑羧酸甲酯，
(84)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-4-噻唑羧酸乙酯，
(85)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-5-噻唑羧酸，
(86)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-4-噻唑羧酸，
(87)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-4-噻唑羧酸甲酯，
(88)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-5-噻唑羧酸甲酯，
(89)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-4-噻唑羧酸，
(90)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-5-噻唑羧酸，
(91)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸，
(92)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸，
(93)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(94)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(95)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(96)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(97)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(98)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(99)(R，S)-4-{1-[2-[4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(100)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-氟苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(101)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-哌啶基]-2-[(1-萘基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(102)(R，S)-4-{1-[2-[[3，5-二-(三氟甲基)-苯基]甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(103)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，4，5-三甲基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(104)(R，S)-4-{1-[2-[3-溴-4，5-二甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(105)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(106)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(107)(R，S)-4-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(108)(R，S)-4-{1-[2-[[2，4-二-(三氟甲基)-苯基]甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(109)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(110)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，4，5-三溴苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(111)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(112)(R，S)-4-{1-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(113)(R，S)-4-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(114)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(2-萘基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(115)(R，S)-4-{1-[2-[(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(116)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(1，2，3，4-四氢-1-萘基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(117)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二嗪-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(118)(R，S)-4-{1-[2-[(2，3-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(119)(R，S)-4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(120)(R，S)-4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(121)(R，S)-4-{4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸，
(122)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-2氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(123)1-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(124)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(125)1-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(126)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(127)1-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(128)4-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(129)4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(130)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(131)4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(132)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(133)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(134)4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(135)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2-哌嗪羧酸，
(136)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-哌嗪羧酸，
(137)4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(138)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(139)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2-哌嗪羧酸，
(140)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(141)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(142)4-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(143)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2-哌嗪羧酸，
(144)4-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(145)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-哌嗪羧酸，
(146)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-哌嗪羧酸，
(147)4-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(148)4-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(149)4-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(150)4-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(151)1-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(152)1-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(153)1-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(154)1-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(155)1-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(156)1-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(157)1-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(158)1-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(159)1-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(160)1-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(161)4-{1-[(3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(162)4-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(163)1′-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸甲酯，
(164)1′-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸，
(165)4-{1-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶基}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(166)1-{1-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
和它们的盐。
原则上，通式I的化合物可按照已知的方法制备。下面描述的本发明通式I化合物的制备方法特别可靠：
a)制备通式(I)的化合物时，其中Y代表NH-基团，而且X1、X3、X4和R1都不包含有游离的羧酸官能团，而其余所有的基团一般具有上述的定义：
使通式(IV)的哌啶与通式(V)的碳酸衍生物反应，并且与通式(VI)的伯胺反应，
Figure A20048000220900391
式(IV)中，R具有上述的定义，
Figure A20048000220900392
式(V)中，X5代表成核基团，优选代表1H-咪唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，三氯甲氧基或2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基，
Figure A20048000220900393
式(VI)中，X1、X3、X4和R1都不含有游离的羧酸官能团，而所有其它的基团具有上述的定义。
原则上，两步法的反应一般是按一锅法(Eintopfverfahren)进行的，尽管优选在第一步中，在合适溶剂中，两种组分(IV)或(VI)与等摩尔量的通式(V)的碳酸衍生物在较低温度下进行反应，接着加入至少等摩尔量的另外的组分(IV)或(VI)，并使反应在较高温度下结束。与二-(三氯甲基)-碳酸酯的反应优选在有至少2当量(按二-(三氯甲基)-碳酸酯计)的叔碱，例如三乙胺、N-乙基-二异丙胺、吡啶、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环-[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯的存在下进行。作为溶剂应选择无水的，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或乙腈，使用二-(三氯甲基)-碳酸酯作为羰基组分时，则优选为无水的氯代烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯。第一步的反应温度为-30℃至+25℃，优选-5℃至+10℃，第二步的反应温度为+15℃至所用溶剂的沸点，优选+20℃至+70℃(参见：H.A.Staab和W.Rohr，“杂环酰胺的合成(Synthesen mit heterocyclischen Amiden(Azoliden))”有机化学制备新方法(Neuere Methoden der Prparativen Organischen Chemie)，第五卷，第53-93页，化学出版社，Wemheim/Bergstr.，1967；P.Majer和R.S.Randad，J.Org.Chem.59，1937-1938(1994)；K.Takeda，Y.Akagi，A.Saiki，T.Sukahara和H.Ogura，Tetrahedron Letters 24(42)，4569-4572(1983))。
b)制备通式(I)的化合物时，其中Y代表CH2-基团，并且X1、X3、X4和R1都不包含有游离的羧酸官能团，而所有其余的基团一般具有上述的定义：
使通式(VII)的羧酸与通式(IV)的哌啶进行偶合反应，
Figure A20048000220900401
式(VII)中，X1、X3、X4和R1不含有游离的羧酸官能团，所有其余的基团具有上述的定义，
Figure A20048000220900402
式(IV)中，R具有上述的定义。
偶合反应优选采用由《肽化学》已知方法进行，(参见例如，Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischen Chimie)，Bd.15/2)，反应中例如使用了碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N，N-四甲基尿鎓六氟磷酸酯(HBTU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N，N-四甲基尿鎓四氟硼酸酯(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸酯(BOP)。添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或者3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)可以加速反应。偶合反应通常是在加入等摩尔量的偶合组分以及偶合试剂的情况下在溶剂中进行，例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或这些溶剂的混合物，反应温度为-30℃至+30℃，优选-20℃至+25℃。如果需要的话，优选加入其他的助碱，即N-乙基-二异丙胺(DIEA)(Hünig碱)。
合成通式(I)化合物的另一种偶合方法是所谓的“酐合成法”(也参见：M.Bodanszky，“肽化学(Peptide Chemistry)”，Springer出版社1988，第58-59页；M.Bodanszky，“肽合成原理(Principles ofPeptide Synthesis”，Springer出版社1984，第21-27页)。优选的方法是根据Vaughan(J.R.VaughanJr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))的“混合酐合成法”进行，该方法使用了氯碳酸异丁酯在有碱，例如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉的存在下，混合酐由需偶合的通式(VII)的羧酸和碳酸一异丁酯获得。这种混合酐的制备和与胺的偶合反应是按一锅法进行并使用上述的溶剂，反应温度为-20℃至+25℃，优选0℃至+25℃。
c)制备通式(I)的化合物时，其中Y代表CH2-基团，而X1、X3、X4和R1不包含有游离的羧酸官能团，而其余所有的基团一般具有上述的定义：
偶合通式(VIII)的化合物和通式(IV)的哌啶，
Figure A20048000220900411
通式(VIII)中，X1、X3、X4和R1不包含有游离的羧酸官能团，其余所有的基团一般具有上述的定义，Nu代表离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，C1-10-烷基磺酰氧基，必要时被氯或溴原子、甲基或硝基一次、二次或三次取代的苯基磺酰氧基或萘基磺酰氧基，其中的取代基可以相同或不同，1H-咪唑-1-基、必要时在碳骨架上被1个或2个甲基取代的1H-咪唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲基氨基氧-、2(1H)-氧代吡啶-1-基氧-、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧-、邻苯二甲酰亚胺氧-、1H-苯并-三唑-1-基氧-或叠氮基，
Figure A20048000220900421
式(IV)中，R具有上述的定义。
反应是在Schotten-Baumann或Einhom的条件下进行，即各组分在有至少1当量的助碱存在下，在-50℃至+120℃，优选-10℃至+30℃反应温度下，必要时在有溶剂存在的条件下进行。作为助碱优选碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如乙酸钠或乙酸钾，以及叔胺，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-乙基-二环己胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯，作为溶剂例如选择二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或这些溶剂的混合物；如果使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐作为助碱，则反应混合物中也可以使用水作为助溶剂。
d)制备通式(I)的化合物时，其中X1、X3、X4或R1都不含有游离的羧酸官能团，而其余所有的基团具有上述的定义：
偶合通式(IX)的羧酸和通式(X)的环状仲胺，
Figure A20048000220900422
式(IX)中，Ar、R和Y具有上述定义，
Figure A20048000220900423
式(X)中，X1、X3、X4或R1不含有游离的羧酸官能团，而其余所有的基团具有上述的定义。
偶合反应优选采用由《肽化学(Peptid chemie)》的已知方法进行，(参见例如，Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischen Chimie)，Bd.15/2)，反应中例如使用了碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N，N-四甲基尿鎓六氟磷酸酯(HBTU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N，N-四甲基尿鎓四氟硼酸酯(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸酯(BOP)。添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或者3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)可以加速反应。偶合反应通常是在加入等摩尔量的偶合组分以及偶合试剂的情况下在溶剂中进行的，所用溶剂例如为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或这些溶剂的混合物，反应温度为-30℃至+30℃，优选-20℃至+25℃。如果需要的话，优选加入N-乙基-二异丙胺(DIEA)(Hünig碱)作为另外的助碱。
作为合成通式(I)化合物的另外的偶合方法是所谓的“酐合成法”(也参见：M.Bodanszky，“肽化学(Peptide Chemistry)”，Springer出版社1988，第58-59页；M.Bodanszky，“肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis”，Springer出版社1984，第21-27页)。优选的方法是根据Vaughan(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc. 73，3547(1951))的“混合酐合成法”，该方法在有碱，例如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉的存在下使用了氯碳酸异丁酯，混合酐由需要偶合的通式(IX)的羧酸和碳酸一异丁基酯获得。这种混合酐的制备和与通式(X)的胺的偶合反应是按单锅法进行，该方法使用了上述的溶剂，反应温度为-20℃至+25℃，优选0℃至+25℃。
e)制备通式(I)的化合物时，其中X1、X3、X4或R1不包含有游离的羧酸官能团，而其他所有的基团具有上述的定义：
偶合通式(XI)的化合物和通式(X)的环状仲胺，
式(X1)中，Ar、R和Y具有上述定义，Nu代表离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，C1-10-烷基磺酰氧基，必要时被氯或溴原子、甲基或硝基一次、二次或三次取代的苯基磺酰氧基或萘基磺酰氧基，其中的取代基可以相同或不同，1H-咪唑-1-基、必要时在碳骨架上被1个或2个甲基取代的1H-吡唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲基氨基氧、2(1H)-氧代吡啶-1-基氧-、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧、邻苯二甲酰亚胺氧-、1H-苯并三唑-1-基氧或叠氮基，
Figure A20048000220900441
式(X)中，X1、X3、X4或R1不包含有游离的羧酸官能团，而其他的基团具有上述的定义。
反应是在Schotten-Baumann或Einhom的条件下进行，即各组分在有至少1当量的助碱存在下，在反应温度为-50℃至+120℃下，优选-10℃至+30℃如果有必要，在溶剂存在进行。作为助碱优选碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如乙酸钠或乙酸钾，以及叔胺，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-乙基-二环己胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯，作为溶剂例如选择二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或这些溶剂的混合物；如果使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐作为助碱，则反应混合物中也可以使用水作为助溶剂。
f)制备通式(I)的化合物时，其中，X1、X3、X4或R1包含有游离的羧酸官能团，其他所有的基团具有上述的定义：
水解通式(I)的羧酸酯，其中X1、X3、X4或R1包含有羧酸酯官能团，所有的其他基团具有上述的定义。水解可以在有酸性或碱性催化剂存在下并且在专业人员熟悉的条件下进行。酸性催化的水解可在有较强的有机酸或无机酸，例如甲磺酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸或硫酸，优选在有与水可混合的溶剂中进行，例如甲醇、乙醇或1，4-二噁烷，温度为0℃至水解混合物的沸点温度之间。优选的是通式(I)的羧酸酯，必要时也可在有水可混合的助溶剂存在下碱性地进行皂化。要进行反应，基于各羧酸酯计使用至少1当量的无机碱，例如氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化钡水溶液。合适的反应温度是0-50℃，优选室温。用已知的方法将首先通过酸化，放出所需要的酸。
本发明通式(1)的新型羧酸和羧酸酯包括有一个或多个手性中心，例如，如果有两个手性中心存在，那么化合物可以有两个非对映异构体形式的对映体对。本发明包括各个异构体和它们的混合物。
各非对映异构件的分离是根据化合物物理化学性质的差异，例如从合适的溶剂中进行分步结晶、通过高压液体柱色谱或柱色谱法，使用手性或优选非手性的固定相下进行的。
通过HPLC在合适的手性固定相(例如手性AGP、手性AD)中分离通式(I)的外消旋物。含有碱性或酸性官能团的外消旋物也可以通过非对映异构体、光学活性的盐进行分离，将它们与光学活性的酸或光学活性的碱进行反应，光学活性的酸的实例包括(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)-或(-)-一甲基酒石酸或(+)-樟脑磺酸，光学活性的碱的实例包括(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-番木鳖碱。
按照常规方法分离异构体时，使通式(I)化合物的外消旋物与等摩尔量的上述光学活性酸或碱在溶剂中进行反应，将得到的结晶、非对映异构体、光学活性盐根据其各种溶解性进行分离。只要盐的溶解性存在足够的差别，反应就可以在各种溶剂中进行。优选使用甲醇、乙醇或它们的混合物，其体积比为50∶50。然后将各种光学活性的盐溶解在水中，用一种碱，例如碳酸钠或碳酸钾，或者用一种合适的酸，例如稀盐酸或甲磺酸水溶液小心地进行中和，因而，获得相应的(+)-或(-)-形式的相应的游离化合物。
每当只有(R)-或(S)-对映异构体或其两种光学活性的混合物，也可以用各种合适的(R)-或(S)-构形的反应组分进行上述的合成，来制得通式(I)的非对映异构体化合物。
通式(IV)的起始化合物既不是文献中已知的，或者很易买到，按照WO98/11128和DE19952146公开的方法制备的。通式(V)的起始化合物可以买到。通式(VI)的化合物则是按照《肽化学》通常使用的方法由经保护的苯基丙氨酸和通式(X)的胺制备。通式(VII)的起始化合物例如通过使通式(X)的环状仲胺与2-(烷氧基羰基甲基)-3-芳基-丙酸反应，接着水解裂解烷基而制备。必要的2-(烷氧基羰基甲基)-3-芳基-丙酸可以按照文献已知的类似方法制备(Saul G.Cohen和Aleksander Milovanovic，J.Am.Chem.Soc.90，3495-3502[1968]；Hiroyuki Kawano，Youichi Ishii，Takao Ikariya，MasahikoSaburi，Sadao Yoshikawa，Yasuzo Uchida和Hidenori Kumobayashi，Tetrahedron Letters 28，1905-8[1987])。通式(IX)的羧酸描述于WO98/11128中，或者可以按照其方法由一般常用的原料制备。通式(X)的环状仲胺可以由通式(XII)的化合物制备，例如通过氢解苯基甲基，
其中，PG代表可裂解的保护基团。合成通式(XII)化合物用的前体可以购买到或者是按照可行的方法容易制得原料。通式(VIII)和(XI)的起始化合物可以按照已知的制备方式由相应的羧酸(VII)或(IX)制备。
得到的通式(I)的化合物如包含适当的碱官能团，则可用无机或有机酸将其转变成可药用的生理可接受的盐。酸的实例包括盐酸、溴氢酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
此外，通式(I)的新颖化合物如含有羧酸官能团，则可用无机或有机碱将它们转变成加成盐，尤其是可药用的生理可接受的加成盐。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
通式(I)的新型化合物和其生理可接受的盐具有CGRP拮抗特性，并且在CGRP-受体结合研究中表现出优异的亲和性。该化合物在下面描述的药物试验体系中具有CGRP拮抗特性。
为了证实通式(I)化合物对人体CGRP受体的亲和性和拮抗特性，进行下面的试验：
A.与SK-N-MC细胞的结合研究(用人体的CGRP受体进行试验)
在“Dulbecco′s改性的Eagle培养基”中培养SK-N-MC-细胞。取出汇集培养物的培养基。加入PBS缓冲液(Gibco041-04190M)，用该PBS缓冲液洗涤细胞两次，加入0.02％EDTA，溶解并进行离心分离。在将分离物再悬浮在20ml“平衡的盐溶液”[BSS(按mM计)：NaCl 120，KCl 5.4，NaHCO3 16.2，MgSO4 0.8，NaHPO4 1.0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖5.5，HEPES 30，pH 7.40]后，以100×g离心分离细胞两次，分离物再悬浮在BSS中。测定细胞数后，用Ultra-Turrax均化细胞，以3000×g离心分离10分钟。丢弃上清液并将沉淀物在Tris缓冲液(10mM Tris，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.40，富含1％牛血清蛋白和0.1％杆菌肽)中再次进行离心分离和再悬浮(1ml/1000000细胞)。均化物在-80℃下凝固。膜制剂在该条件下稳定6周以上。
溶解后，用Assay缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mM MgCl2，1mMEDTA，pH 7.40，)以1∶10稀释均化物，用Ultra-Turrax均化30秒。将230μl的均化物于室温下用50pM125I-碘酪氨酰-降钙素-基因相关性肽(Amersham)，以及在250μl的总体积的提高测试物质的浓度下进行培养180分钟，培养是藉助于细胞收集器通过用聚乙烯亚胺(0.1％)处理的GF/B-玻璃纤维过滤器快速过滤而结束。用γ计数器测定在蛋白质上结合的放射性。当培养固定时，作为非特异性结合是在有1μM人CGRP-α存在下的结合放射性。
用与计算机计算的非线性曲线的吻合性来分析浓度-结合曲线。
在上述试验中，通式(I)化合物具有的IC50值≤10000nM。
B.SK-N-MC-细胞中的CGRP拮抗性
用250μl培养缓冲液(Hanks′HEPES，1mM 3-异丁基-1-甲基黄质，1％BSA，pH7.4)洗涤SK-N-MC-细胞(1百万细胞)两次，在37℃下预培养15分钟。在以提高浓度(10-11-10-6M)加入CGRP(10μl)作为拮抗剂后或以3-4种不同浓度加入物质后，再培养15分钟。
接着向胞内cAMP中加入20μl 1M HCl，离心分离(2000×g，4℃，15分钟)进行提取。在液氮中冷冻于上清液，在-20℃下贮存。
用放射免疫度测定仪(Amersham公司)测定试样的cAMP含量，并图解分析拮抗活性物质的pA2-值。
在上述的玻璃试管内的试验模式中，通式(I)的化合物在10-11-10-5M的计量范围内具有CGRP拮抗特性。
根据其可药用特性，通式I的化合物和与生理可接受的酸或碱所形成的盐可用于紧急和预防性治疗头痛，尤其是偏头痛或簇性头痛。另外，通式(I)的化合物也对下面的疾病有积极的治疗作用：“综合性局部疼痛综合症”、非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾病、吗啡耐药性、因梭菌毒素引起的腹泻、皮肤病，尤其是包括因受热和射线引起的皮肤损伤内在的晒斑、炎症疾病，例如关节炎(Arthritis)、肺炎、过敏性鼻炎、哮喘、过度血管扩展和组织血流减少引发的疾病，例如休克和败血症。绝经期综合症、因血管扩展和大量出血引发的热潮红的雌激素缺少的妇女通过上述使用的CGRP拮抗药对预防和紧急治疗都有积极的影响，其中，激素替代前，表明这种治疗的副作用较低。通式I的化合物通常对疼痛有镇定作用。
为了达到相应的作用，在静脉或皮下用药时，必要的适宜剂量为0.001-30mg/kg体重，优选0.01-5mg/kg体重，口服、经鼻给药或吸入给药的剂量为0.01-50mg/kg体重，优选0.1-30mg/kg体重，每日1-3次。
必要时可以将本发明制造的通式I的化合物与其他的活性物质组合使用，例如止吐药、升白细胞药(Prokinetica)、精神抑制药、抗抑郁药、神经激肽-拮抗药、抗惊厥药、组胺-H1-受体拮抗药、抗毒蕈碱药、β-阻滞剂、α-激动剂和α-拮抗药、麦角生物碱(Ergotalkaloiden)、衰弱止痛药、非类固醇消炎药、皮质类固醇、钙拮抗药、5-HT1D-激动剂或其他的抗偏头痛药，可以与一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂一起使用，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六十八烷醇、羧甲基纤维素或含脂肪的物质，例如硬脂或其适当的混合物，通常将它们加工成适当的剂形，例如片剂、糖衣药丸、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量气溶胶或栓剂。
用于在上述组合物的，其他活性物质还包括例如美洛昔康(Meloxicam)、麦角胺(Ergotamin)、二氢麦角胺、甲氧氯普胺(Metalopramid)、多潘立酮(Domperidon)、苯海拉明(Diphenhydramin)、塞克利嗪(Cyclizin)、异丙嗪(Promethazin)、氯丙嗪(chlorpromazin)、地塞米松(Dexamethason)、氟桂嗪(Flunarizin)、右旋丙氧吩(Dextropropoxgphen)、度冷丁(Meperidin)、普萘洛尔(Propranolol)、纳多洛尔(Nadolol)、阿替洛尔(Atenolol)、可乐定(Clonidin)、吲哚拉明(Indoramin)、卡马西平(Carbamazepin)、苯妥英(Phenytoin)、丙戊酸酯(Valproat)、阿米替林(Amitryptilin)、利多卡因(Lidocain)、地尔硫(Diltiazem)或舒马曲坦(Sumatriptan)和其他的5-HT1D-拮抗药，例如那拉曲坦(Naratriptan)、佐米曲坦(Zolmitriptan)、阿维曲坦(Avitriptan)、雷札曲担(Rizatriptan)和依拉曲担(Eletriptan)。这些活性物质的剂量视情况为通常推荐低剂量的1/5至标准推荐剂量的1/1，例如20-100mg的舒马曲坦。
本发明的另一主题涉及通式(I)化合物的用途，用于生产和提纯抗体(亲和色谱)的有效助剂以及根据适宜的放射性标记，例如用1251或1311直接标记，或通过氚化的适当的预备步骤，例如用氚替代卤素原子，应用在RIA-和ELISA分析中并在神经传递研究中用作诊断或分析助剂。
下面借助实施例详细说明本发明：
注释：
一些化合物是按常规合成方法制备的，一些化合物是利用组合化学法制备的。
合成用的自动装置是Chemspeed股份有限公司的仪器ASW2000，Rheinstrasse 32，CH-4302 Augst，Schweiz。
所有按常规方法制备的化合物进行IR-，1H-NMR和常规的质谱。如果未加明确说明，Rf值是利用DC-预制板，硅胶60 F254(E.Merck，Darmstadt，Artikel号105714)而未进行室内饱和而测定的。如果对构型未加详细说明，则常常要考虑是否是纯的对映异构体或者部分对映异构体或者完全是外消旋物。进行色谱时使用下面的洗脱剂或洗脱剂混合物：
FMA＝乙酸乙酯/甲醇100/5 v/v
FMB＝乙酸乙酯/甲醇9/1 v/v
FMC＝乙酸乙酯/甲醇/浓氨水80/20/1 v/v/v
FMD＝二氯甲烷/环己烷/甲醇/浓氨水70/15/15/2 v/v/v/v
FME＝乙酸乙酯/乙酸99/1 v/v
FMF＝乙酸乙酯/甲醇/乙酸90/10/1 v/v/v
FMG＝二氯甲烷/甲醇/浓氨水90/9/1 v/v/v
FMH＝石油醚/乙酸乙酯4/6 v/v
FMI＝二氯甲烷/甲醇/乙酸90/10/2.5 v/v/v
FMK＝二氯甲烷/异丙醇9/1 v/v
FMM＝二氯甲烷/甲醇/浓氨水75/25/5 v/v/v
FMN＝二氯甲烷/乙酸乙酯1/1 v/v
FMO＝二氯甲烷/甲醇9/1 v/v
FMP＝二氯甲烷/乙酸乙酯/环己烷/甲醇/浓氨水60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v
FMQ＝二氯甲烷/甲醇/浓氨水80/20/2 v/v/v
FMR＝二氯甲烷/甲醇/乙酸80/20/1 v/v/v
FMS＝二氯甲烷/甲醇9/1 v/v(Alox-DC-板[E.Merck，Darmstadt])
FMT＝二氯甲烷/甲醇/乙酸70/30/3 v/v/v
FMU＝乙酸乙酯/石油醚2/1 v/v
FMV＝乙酸乙酯/石油醚1/4 v/v
FMW＝乙酸乙酯/石油醚3/7 v/v
FMX＝石油醚/乙酸乙酯/乙酸8/2/0.5 v/v/v
FMY＝乙酸乙酯/石油醚1/9 v/v
FMZ＝甲苯/石油醚/乙酸乙酯5/5/2 v/v/v
FMAA＝乙酸乙酯/石油醚/三乙胺5/5/0.1 v/v/v
FMBB＝二氯甲烷/甲醇3/1 v/v(Alox-DC-板[E.Merck，Darmstadt])
FMDD＝乙酸乙酯/甲醇/浓氨水70/30/3 v/v/v
FMEE＝二氯甲烷/乙醇9/1 v/v
FMFF＝二氯甲烷/乙醇50/1 v/v
FMGG＝二氯甲烷/乙醇40/1 v/v
FMHH＝二氯甲烷/甲醇5/1 v/v
FMII＝乙酸乙酯/甲醇/浓氨水90/10/1 v/v/v
FMKK＝乙酸乙酯/甲醇/浓氨水60/40/4 v/v/v
FMLL＝乙酸乙酯/甲醇/浓氨水50/50/5 v/v/v
FMMM＝乙酸乙酯/环己烷1/1 v/v
FMNN＝乙酸乙酯/环己烷2/8 v/v
FMOO＝二氯甲烷/甲醇/浓氨水70/30/3 v/v/v
在描述试验时使用下面的缩写：
Fp.：熔点
(Z)：(分解)
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
Boc：(1，1-二甲基乙氧基)羰基
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓-四氟硼酸
HOBt：1-羟基苯并三唑-水合物
CDT：1，1′-羰基二-(1，2，4-三唑)
PyBroP：溴-三-吡咯烷酮-鏻六氟磷酸酯
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓六氟磷酸酯
THF：四氢呋喃
DNF：二甲基甲酰胺
EE：乙酸乙酯
PE：石油醚
LM：溶剂
ZT：室温
Lfd.Nr.：流水号
实施例中采用的由字母和数字一起组成的符号所代表的意思如下：
Figure A20048000220900521
Figure A20048000220900531
Figure A20048000220900551
Figure A20048000220900571
Figure A20048000220900581
A.制备中间化合物
实施例A1
(R，S)-3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H]-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-苯 基丙氨酸
向20.0g(0.033摩尔)(R，S)-3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-苯基丙氨酸乙酯在500ml乙醇中的溶液中加入150ml 1M氢氧化钠溶液，接着在室温下搅拌混合物3.5小时。在旋转蒸发器中蒸发掉溶剂，用1M的盐酸调节残留物呈酸性，吸滤形成的沉淀物，用水充分地洗涤，在70℃的循环空气干燥器中进行干燥。获得10.0g(52％的理论值)所需的无色晶体物质，Rf值为0.62(FM M)。IR(KBr)：1705，1645cm-1(C＝O)
相应的制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Fp.[℃]
  N1   B6   OH   N1-CO-B6-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   96   ESI(M-H)-＝527/529(Br)   1630，1701(C＝O)   173-175
  N1   B7   OH   N1-CO-B7-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   62   D   0.19   1705(C＝O)   无色晶体
  N1   B10   OH   N1-CO-B10-OMe与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   79   ESI(M+Na)+＝481   无色晶体
  N1   B11   OH   N1-CO-B11-OMe与1M LiOH水溶液，然后柠檬酸水溶液   61   ESI(M+H)+＝439   无色晶体
  N1   B3   OH   N1-CO-B3-OEt与1M LiOH水溶液，然后柠檬酸水溶液   95   无色晶体
  N1   B4   OH   N1-CO-B4-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   96   B   0.12   ESI(M-H)-＝503/505/507(Cl2)   无色晶体
  N1   B12   OH   N1-CO-B12[α-CO2Et]-OEt与40％ NaOH水溶液，然后5MHCl水溶液   100   G   0.11   ESI(M-H)-＝594/596/598(Br2)   无色晶体
  N1   B15   OH   N1-CO-B15[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   46   F   0.60   ESI(M-H)-＝462；(M+H)+＝464   1647(C＝O)   无色晶体
  N1   B16   OH   N1-CO-B16[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   100   F   0.49   ESI：(M-H)-＝526；   1645(C＝O)   无色晶体
  N1   B19   OH   N1-CO-B19[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   50   无色晶体
  N1   B20   OH   N1-CO-B20[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   55   D   0.23   M+＝557；ESI：(M-H)-＝556   无色晶体
  N1   B22   OH   N1-CO-B22[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   91   D   0.25   ESI：(M-H)-＝654/656/658/660(Br3)   1641(C＝O)   无色晶体
  N1   B25   OH   N1-CO-B25[α-CO2Et]-OEt与1M KOH水溶液，然后1MHCl水溶液   62   F   0.4   无M+，分解，结构可纯化   1726，1705，1641(C＝O)   无色晶体
  N1   B27   OH   N1-CO-B27[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   87   F   0.55   无色晶体
  N1   B29   OH   N1-CO-B29[α-CO2Et]-OEt与KOH水溶液，然后10MHCl水溶液   100   D   0.46   无M+，分解，结构可纯化   1640，(C＝O)   无色晶体
  N1   B21   OH   N1-CO-B21[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   71   D   0.16   无M+，分解，结构可纯化   1724，1643，(C＝O)   无色晶体
  N1   B8   OH   N1-CO-B8-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   90   Q   0.23   1730，1665，(C＝O)   无色晶体
  N1   B30   OH   N1-CO-B30[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH，然后1MHCl   100   F   0.45   ESI：(M-H)-＝576/578/580(Br2)   无色晶体
  N1   B23   OH   N1-CO-B23-OMe与1M NaOH，然后1MHCl水溶液   96
  N1   B24   OH   N1-CO-B24[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH，然后1MHCl水溶液   98   F   0.29   无色晶体
  N6   B21   OH   N6-CO-B21[α-CO2Et]-OEt与1M NaOH水溶液，然后1MHCl水溶液   89   ESI：(M-H)-＝626/628/630(Br2)   无色晶体
  N2   B2   OH   N2-CO-B2-OMe与1M LiOH水溶液，然后1MHCl水溶液   96   M   0.49   ESI：(M-H)-＝606/608/610(Br2)   1724，1660(C＝O)   无色晶体
实施例A2
3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰 基]-D，L-苯 基丙氨酸乙酯
向18.0g(0.051摩尔)(R，S)-3，4-二溴-苯基丙氨酸乙酯在300ml THF的经冰冷却的悬浮液中加入9.7g(0.056摩尔)CDT。接着在0℃下搅拌反应混合物1小时，再于室温下搅拌混合物1小时，然后用11.9g(0.051摩尔)3-(4-哌啶)-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮进行混合。回流加热混合物4小时，使混合物在室温下放置过夜。在旋转蒸发器中蒸发反应混合物，向残留物中加入300ml碳酸氢钠水溶液，并且搅拌30分钟。倾析水溶液，向残留物中加入150ml乙醇，并且进行回流加热。冷却后，吸滤形成的白色固体，用乙醇洗涤，于50℃下干燥，获得20.0g(64％的理论值)的产物，Rf值为0.68(FM D)，
IR(KBr)：1734，1680，1662(C＝O)cm-1
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Ep.[℃]
  N1   B6   OEt   N1-H.CDT和H-B6-OEt在THF中   90   B   0.67   M+＝557   1732，1662(C＝O)   无色晶体
  N1   B7   OEt   N1-H.CDT和H-B7-OEt在THF中   100   D   0.45   无色晶体
  N1   B11   OMe   N1-H，CDT和H-B11-OMe*HCl和DIEA在THF中   97   ESI(M-H)-＝471
  N1   B10   OMe   N1-H，CDT和H-B10-OMe*HCl和DIEA在THF中   63   G   0.55   ESI(M+H)+＝453
  N1   B3   OEt   N1-H，CDT和H-B3-OEt*HCl和NEt3在THF/DMF 2/1 v/v中   92   1739，1682，1664(C＝O)   无色晶体
  N1   B4   OEt   N1-H，CDT和H-B4-OEt在THF中   73   B   0.50   ESI(M+H)+＝533   3402(NH)；1741，1680，1662(C＝O)   200-202
  N1   B8   OEt   N1-H，CDT和H-B8-OEt在THF中   72   M+＝498/500(Cl)   1736，1664(C＝O)   无色晶体
  N2   B2   OMe   N2-H，CDT和H-B2-OMe*HCl和DIEA在THF中   96   D   0.76   ESI：(M-H)-＝620/622/624(Br2)；(M+Na)+＝644/646/648(Br2)   1728，1664(C＝O)   无色晶体
实施例A3
2-[(3，5-二溴-4-氟-苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氧-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1- 哌啶]-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁酸乙酯
将由4.39g(0.019摩尔)3，4-二氢-3-(4-哌啶)-2(1H)-喹唑啉酮，9.25g(0.019摩尔)β，β-双-(乙氧基羰基)-3，5-二溴-4-氟-苯基丁酸，6.08g(0.019摩尔)TBTU，6.9ml(0.05摩尔)三乙胺，200mlTHF和70ml DMF组成的混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，向残留物中加入二氯甲烷和10％的柠檬酸水溶液，分离出有机相，用碳酸氢钠溶液进行萃取，在硫酸钠上干燥。经干燥除去溶剂后，向残留物中加入叔丁基甲醚，吸滤沉淀的固体物质。获得11.0g(83％的理论值)的所要产物，Fp＝167-170℃。
IR(KBr)：1734，1662(C＝O)cm-1
ESI-MS：(M+H)+696/698/700(Br2)
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Fp.[℃]
  NI   B15[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B15[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和NET3在THF/DMF220/70v/v中   89   AcOEt   0.7   1734，1666(C＝O)   无色晶体
  N1   B16[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B16[α-CO2Et]-OEt，TBTU和NEt3在THF/DMF150/50v/v中   72   AcOEt   0.33   ESI：(M+H)+＝628/630(Br)   1739，1653(C＝O)   189-191
  N1   B20[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B20[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和DIEA在THF/H2O 10/1v/v中   100   D   0.73   M+＝657   1736，1668，1649(C＝O)   无色粘稠的油
  N1   B22[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B22[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和DIEA在THF/H2O 10/1v/v中   88   D   0.78   1734，1668(C＝O)   无色晶体
  N1   B25[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B25[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和DIEA在THF/H2O 10/1v/v中   83   AcOEt   0.55   M+＝667/669/671/673(BrCl2)   1728，1664，1645(C＝O)   无色粘稠的油
  N1   B27[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B27[α-CO2Et]-OEt，TBTU和NEt3在THF/DMF 250/10v/v中   88   AcOEt   0.56   1732，1668(C＝O)   无色晶体
  N1   B29[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B29[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和DIEA在THF/H2O 10/1v/v中   87   D   0.79   1753，1728，1660(C＝O)
  N1   B21[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B21[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和DIEA在THF/H2O 10/1v/v中   75   D   0.74   无色晶体
  N1   B30[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B30[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和DIEA在THF/H2O 10/1v/v中   93   F   0.90   ESI：(M+H)+＝678/680/682(Br2)   无色晶体
  N1   B23   OMe   N1-H，HO2C-B23-OMe，TBTU，HOBt和NEt3在THF中   100
  N1   B24[α-CO2Et]   OEt   N1-H，HO2C-B24[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和DIEA在THF/H2O 10/1v/v中   95   D   0.82   无色晶体
  N6   B21[α-CO2Et]   OEt   N6-H，HO2C-B21[α-CO2Et]-OEt，TBTU，HOBt和NEt3在THF/DMF5/1v/v中   86   AcOEt   0.9   M+＝727/729/731(Br2)   1734(C＝O)   无色粘稠油
实施例A4
(R，S)-3，4-二溴-苯基丙氨酸乙酯
将由37.40g(0.140摩尔)N-(二苯基亚甲基)-苷氨酸乙酯，55.0g(0.167摩尔)(3，4-二溴苯基)-甲基溴化物，6.40g(0.020摩尔)四丁基铵溴化物，57.80g(0.35摩尔)碳酸钾倍半水合物和1000ml乙腈组成的混合物在回流下煮沸15小时。过滤掉固体，真空下蒸发母液。将残留物溶解在400ml二乙醚中，加入200ml半浓缩的盐酸后，在室温下搅拌1小时。分离有机相，水相再用二乙醚洗涤两次，每次用量为50ml，然后在外部用冰冷却下，用固态的碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯进行完全萃取。合并的乙酸乙酯萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下浓缩。获得淡褐色的油状产物。产率：33.0g(67％的理论值)。Rf：0.65(FM D)。IR(KBr)：1734(C＝O)cm-1
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
 N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Fp.[℃]
 H   B6   OEt   Ph2C＝NCH2CO2Et和3-Br-4，5-Mc2-C6H2-CH2Br   60   ESI：(M+H)+＝300/302(Br)   1738(C＝O)   无色油
 H   B7   OEt   Ph2C＝NCH2CO2Et和3，5-Br2-4-Me-C6H2-CH2Br   60   P   0.75   1738(C＝O)   无色油
 H   B4   OEt   Ph2C＝NCH2CO2Et和3，5-Cl2-4-Me-C6H2-CH2Br   70   B   0.73   ESI：(M+H)+＝276/278/280(Cl2)   1728(C＝O)   无色晶体Fp.44-46
 H   B8   OEt   Ph2C＝NCH2CO2Et和3-Cl-4-Me-C6H3-CH2Cl   83   O   0.46   1736(C＝O)
实施例A5
(R，S)-3，4-二氟苯基丙氨酸甲酯-盐酸盐
向0.5g(2.485毫摩尔)3，4-二氟苯基丙氨酸在10ml甲醇中的悬浮液中加入4.0ml饱和甲醇化的氯化氢溶液，在室温下搅拌混合物4小时。然后进行真空蒸发，再一次向残留物中加入10ml甲醇，真空下再蒸馏掉溶剂。获得0.6g(96％的理论值)的无色晶体，Rf：0.7(FM二氯甲烷)。ESI-MS：(M+H)+＝216
实施例A6
β，β-二-(乙氧基羰基)-3，5-二溴-4-氟-苯-丁酸
向13.1g(0.037摩尔)β，β-二-(乙氧基羰基)-3，5-二溴-4-氟-苯基丁酸-1，1-二甲基乙酯在450ml二氯甲烷中的以冰冷却的溶液中滴加70ml三氟乙酸，移去冷却，在室温下搅拌混合物过夜，接着进行真空浓缩。残留物通过石油醚的辅助蒸发而两次干燥，以石油醚进行研磨，吸滤和真空干燥。获得9.3g(79％的理论值)的无色晶体。IR(KBr)：1707(C＝O)cm-1，ESI-MS：(M-H)-＝481/483/485(Br2)
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS  IR[cm-1]   Fp.[℃]
  HO   B15[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B15[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2中   81   V   0.1  1709(C＝O)
  HO   B16[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B16[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2中   100  1738(C＝O)   无色粘稠油
  HO   B20[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B20[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2中   77   V   0.24  3321(OH)；1714(C＝O)；1161，1124(CF3)   无色晶体
  HO   B22[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B22[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2中   69   W   0.21  1736(C＝O)   无色晶体
  HO   B25[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B25[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2中   72  1730，1711(C＝O)   无色粘稠油
  HO   B27[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B27[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2中   93  1736(C＝O)
  HO   B24[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B24[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2   68   X   0.28   1709(C＝O)   无色晶体
  HO   B19[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B19[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2   46
  HO   B30[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B30[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2   81   ESI：(M-H)-＝463/465/467(Br2)   无色晶体
  HO   B24[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3CO2C-B24[α-CO2Et]-OEt和TFA在CH2Cl2   54   ESI：(M-H)-＝375/377/379(Cl2)   无色晶体
实施例A7
3，5-二溴-4-氟-β，β-双-(乙氧基羰基)-苯基丁酸-1，1-二甲基乙酯
在外部用冰水冷却下，向在6.69g(0.024摩尔)[(1，1-二甲基乙氧基-羰基)甲基]-丙二酸二乙酯在170ml的无水四氢呋喃的溶液中加入0.64g(0.0266摩尔)95％的氯化钠。搅拌1小时后，在保持0-+5℃的反应温度下滴加8.35g(0.024摩尔)3，5-二溴-4-氟苄基溴化物在30ml四氢呋喃中的溶液，然后加热混合物至室温，放置14小时。真空除去反应混合物中的溶剂，向残留物中加入200ml 10％的柠檬酸，并用叔丁基甲醚进行完全萃取。再对合并的萃取液进行常规处理，获得13.1g(100％的理论值)的无色油，Rf＝0.14(FM Y)，在随后的步骤中无需提纯便可使用。
IR(KBr)：1732(C＝O)cm-1，ESI-MS：(M+Na)+＝561/563/565(Br2)
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B  C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Fp.[℃]
  Me3CO   B15[α-CO2Et]  OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，3，4，5-Me3-C6H2CH2Br和NaH在THF中   100   V   0.6   无色油
  Me3CO   B16[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，3Br-4，5-Me2-C6H2CH2Br和NaH在THF中   67   CH2Cl2   0.71   1736(C＝O)   无色油
  Me3CO   B20[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，2，4-(CF3)2-C6H3CH2Br和NaH在THF中   100   V   0.72   无M+：(M-C4H8)+＝444   1736(C＝O)
  Me3CO   B22[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，3，4，5Br3-C6H2CH2Br和NaH在THF中   91   W   0.78   1734(C＝O)   无色油
  Me3CO   B25[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，4-Br-3，5Cl2-C6H2CH2Br和NaH在THF中   100   Y   0.75   无色粘稠油
  Me3CO   B27[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，3，4-(CH2)2O-C6H3CH2Br和NaH在THF中   58   Y   0.31   M+＝406   1734(C＝O)
  Me3CO   B29[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，2，3Cl2-C6H3CH2C1和NaH在THF中   89   X   0.49   1736(C＝O)   无色油
  Me3CO   B19[α-CO2Et]   OEt   (H3C)3COCO-CH2C(CO2Et)2，4NH2-3，5Cl2-C6H2CH2Br和NaH在THF中   88   无色油
实施例A8
3，4-二甲氧基-β-(甲氧基羰基)-苯基丁酸
将58.0g(0.205摩尔)4-[(3，4-二甲氧基苯基]-3-(甲氧基羰基)-3-丁酸在500ml甲醇中的溶液在有3.0g10％铂/活性炭存在下在5巴的氢压下，进行氢化，直到氢用尽时结束反应。进行常规处理后，获得26.0g(46％的理论值)的无色晶体，Fp＝104-107℃
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf  Fp.[℃]
  HO   B26   OMe   4-(2-萘基)-3-(甲氧基羰基)-3-丁酸，H2和Pd-C，在MeOH中   X   0.85
实施例A9
4-[(3，4-二甲氧基-苯基]-3-(甲氧基羰基)-3-丁酸
向4.6g(0.2摩尔)钠在250ml无水甲醇中的新制备的溶液中加入26.6ml(0.2摩尔)琥珀酸二甲酯，搅拌1小时后，在室温下滴加33.3g(0.2摩尔)3，4-二甲氧基苯甲醛在100ml无水甲醇中的溶液。回流加热6小时后，真空下除去甲醇，在80℃的反应温度下加热留下的浆料(Sumpf)30分钟。将获得的粘稠状浆料溶解在500ml水中，用20％的柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯完全萃取得到的混合物。合并的乙酸乙酯萃取液用5％的氨水溶液萃取5次。小心地用20％的柠檬酸水溶液酸化氨碱化的萃取液，接着用乙酸乙酯完全萃取。用水洗涤萃取液，在硫酸钠上进行干燥，真空除去溶剂。获得的粗产物(产率：定量)无需提纯便可进一步使用。
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf
  4-(2-萘基)-3-(甲氧基羰基)-3-丁酸   2-萘甲醛，琥珀酸二甲酯和NaOMe，在MeOH中   65   X   0.8
实施例A10
[1，4′]联哌啶-4-乙酸甲酯
在0.669g(2.024毫摩尔)1′-苯基甲基-[1，4′]联哌啶-4-乙酸甲酯在20ml甲醇中的溶液中加入100mg 10％的钯上碳后，在5巴的压力下进行氢化，直到氢用尽结束反应。过滤掉催化剂，除去滤液中的溶剂，将残留物溶解在20ml THF中，过滤掉形成的溶液，并重新进行蒸发。残留物无需进一步提纯便可使用。无色油。产率：490mg(100％的理论值)。ESI-MS：(M+H)+＝241，(M+Na)+＝253
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
 N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   Fp.[℃]
 H   -   C5   PhCH2-C5，H2和Pd/C在MeOH中   100   G   0.22   ESI：(M+H)+＝241；(M+Na)+＝253   无色油
  H -   C12   PhCH2-C12，H2和Pd/C在EtOH中   98   D   0.17   ESI：(M+H)+＝284   无色晶体
  H -   C9   PhCH2-C9，H2和Pd/C在EtOH中   78   O   0.1   无色油
  H -   C3   PhCH2-C3，H2和Pd/C在MeOH中   99   ESI：(M+H)+＝284；(M+Na)+＝306   无色油
  H -   C1   PhCH2-C1，H2和Pd/C在EtOH中   97   M   0.38   ESI：(M+H)+＝256
  H -   C14   PhCH2-C14，H2和Pd/C在MeOH中   79   G   0.14   ESI：(M+H)+＝213   无色晶体
  H -   C16   PhCH2-C16，H2和Pd/C在MeOH中   67   G   0.16   ESI：(M+H)+＝213   无色晶体
  H -   C19   PhCH2-C19，H2和Pd/C在Me0H中   100   G   0.20   ESI：(M+H)+＝227   无色油
  H -   C22   PhCH2-C22，H2和Pd/C在MeOH中   100   C   0.06   ESI：(M+H)+＝227   无色晶体
  H -   C26   PhCH2-C26，H2和Pd/C在MeOH中   100   无色晶体
  H -   C28   4-[(1-苯甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-苯甲酸甲基酯，H2和Pd/C在MeOH中   70   S   0.4   无色晶体
  H -   C18   乙酸酯，PhCH2-C18，H2和Pd/C在MeOH中   88   G   0.20   ESI：(M+H)+＝227   无色粘稠油
  H -   C7   PhCH2-C7，H2和Pd/C在EtOH中   92   O   0.15   ESI：(M+H)+＝241；(M+Na)+＝263   无色油
  H -   C50   PhCH2-C50，H2和Pd(OH)2(pearlman催化剂)在EtOH中   100   KK   0.21   ESI：(M+H)+＝256   无色粘稠油
  4-甲基-2-哌嗪-羧酸-乙酯   1-(苯甲基)-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，H2和Pd(OH)2(pearlman催化剂)在EtOH中   99   无色油
  H -   C46   PhCH2-C46，H2和Pd(OH)2(pearlman催化剂)在EtOH中   100   DD   0.24   ESI：(M+H)+＝256   无色粘稠油
  H -   C45   PhCH2-C45，H2和Pd(OH)2(pearlman催化剂)在EtOH中   100   LL   0.1   ESI：(M+H)+＝256   无色油
  2-哌嗪-羧酸乙酯   1，4-双-(苯甲基)-2-哌嗪羧酸乙酯，H2和10％Pd/C在EtOH中   100   MM   0.2   ESI：(M+H)+＝159
实施例A11
1′-(苯甲基)-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸甲酯
向由4.549ml(24.54毫摩尔)1-(苯甲基)-4-哌啶酮，4.753g(24.54毫摩尔)4-哌啶乙酸-甲酯-盐酸盐和40ml THF组成的混合物中加入4.0ml乙酸和20g 3分子筛，接着在室温下搅拌混合物2小时，冷却至0℃，在该温度下，在8小时内以小部分地加入总量为6.358g(30.0毫摩尔)的三乙酸基硼氢化钠。接着在室温下再搅拌混合物16小时，然后加入碳酸氢钠碱式盐，用乙酸乙酯完全萃取，在硫酸钠上干燥合并的萃取液，在硅胶上对蒸发的残留物进行色谱分离，开始使用30/1二氯甲烷/甲醇以后使用20/1，最后10/1作为洗脱液。处理相应的馏分，获得1.804g(22％的理论值)的轻质易流动的油，使该油过夜以凝固成无色晶体。Rf＝0.56(FM B)。
ESI-MS：(M+H)+＝331。
同样制备通式为N-B-C的下列化合物：
  N   B  C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   Fp.[℃]
  PhCH2  -  C7+C9   1-(苯甲基)-哌嗪，4-氧代环己基羧酸乙酯和Na(CN)BH3/AcOH在MeOH中pH5-6；在硅胶上分离两种非对映异构体，FM二氯甲烷/MeOH30/1v/v   顺式：147+反式：138+顺式/反式：5.8   AA   顺式：0.40；反式：0.30   顺式：ESI：(M+H)+＝331；(M+Na)+＝353；反式；ESI：(M+H)+＝331   无色液体
  PhCH2  -  C3   1-(苯甲基)-哌嗪，4-氧代-1-哌啶乙酸-1，1-二甲基乙酯和Na(CN)BH3/AcOH在MeOH中pH5-6下   58   O   0.67   ESI：(M+H)+＝374；(M+Na)+＝396   无色晶体
  4-[1-(苯甲基)-4-哌啶]-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基哌嗪)   1-(苯甲基)-4-哌啶酮1-(1，1-二甲基乙氧基羰基哌嗪和NaBH(OAc)3/AcOH在THF中   100   D   0.60   ESI：(M+H)+＝360:(M+Na)+＝382；(2M+Na)+＝741   无色油
  PhCH2  -  C14   1-(苯甲基)-4-哌啶酮，L-脯氨酸甲酯-盐酸盐和NaBH(OAc)3/AcOH在THF中   51   G   0.50   ESI：(M+H)+＝303   无色油
  PhCH2 -   C16   1-(苯甲基)-4-哌啶酮，D-脯氨酸甲酯盐酸盐和NaBH(OAc)3/AcOH在THF中   54   G   0.50   ESI：(M+H)+＝303；M+Na)+＝325   无色油
  PhCH2 -   C19   1-(苯甲基)-4-哌啶酮，L-均脯氨酸甲酯-盐酸盐[Bachem]和NaBH(OAc)3在CH2Cl2中   51   G   0.40   ESI：(M+H)+＝317；(M+Na)+＝339   无色油
  PhCH2 -   C18   1-(苯甲基)-4-吡啶酮，D-均脯氨酸甲酯-盐酸盐[Bachem]和NaBH(OAc)3在CH2Cl2中   57   G   0.40   ESI：(M+H)+＝317   无色粘稠油
  PhCH2 -   C50   1-(苯甲基)-4-哌啶酮，4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯和NaBH(OAc)3在THF中   22   DD   0.84   ESI：(M+H)+＝346
  PhCH2 -   C46   1-甲基-4-哌啶酮，1-(苯甲基)-2-哌嗪羧酸乙酯-双-(三氟乙酸酯)和NaBH(OAc)3在THF中   100   C   0.53   ESI：(M+H)+＝346   无色油
  PhCH3 -   C45   1-(苯甲基)-4-哌啶酮，1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯-双(三氟乙酸酯)和NaBH(OAc)3在THF中   100   C   0.41   M+＝345   无色油
  Boc -   C44   1-甲基-4-哌啶酮，4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯-双(三氟乙酸酯)和NaBH(OAc)3在THF中   57   C   0.46   ESI：(M+H)+＝356   无色粘稠油
实施例A12
4-[1-(苯甲基)-4-哌啶]-1-哌嗪乙酸乙酯
向2.0g(3.325毫摩尔)1-(苯甲基)-4-(1-哌嗪)-哌啶-三-(三氟乙酸酯)在50ml二氯甲烷中的悬浮液中加入3.5ml(19.892毫摩尔)DIEA，在室温下搅拌混合物10分钟。然后加入0.38ml(3.365毫摩尔)溴乙酸乙酯，在室温下搅拌过夜。以每次50ml水晃动反应混合物，共4次，在硫酸钠上干燥并蒸发。获得0.70g(61％的理论值)的所需产物，Rf＝0.63(FM D)，ESI-MS：(M+H)+＝346。
同样制备通式为N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   Fp.[℃]
  PhCH2   -   C12   1-(苯甲基)-4-(1-哌嗪)-哌啶-三-(三氟乙酸酯)，溴乙酸-1，1-二甲基乙酯和K2CO3在CH3CN中   65   D   0.51   ESI：(M+H)+＝374；(M+Na)+＝396   无色晶体
实施例A13
1-(苯基甲基)-4-(1-哌嗪)-哌啶-三-(三氟乙酸酯)
将由77.6g(0.216摩尔)4-[1-(苯甲基)-4-哌啶]-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-哌嗪，150ml(1.941摩尔)三氟乙酸和450ml二氯甲烷组成的混合物回流下煮沸1小时，在室温下搅拌2小时。蒸馏掉溶剂，用二乙醚研磨残留物，进行吸滤，并空气干燥。获得119.0g(92％的理论值)的无色晶体，Rf＝0.20(FM D)，ESI-MS：(M+H)+＝260。
同样制备通式为N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   Fp.[℃]
  H   -   C29   4-[[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶]甲基]-苯甲酸乙酯和TFA在CH2Cl2中   89   BB   0.70   无色晶体
  H   -   C44   4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸乙酯和TFA在CH2Cl2中   100   DD   0.11   M+＝255   无色粘稠油
  1-(苯甲基)-2-哌嗪羧酸-乙酯-双-(三氟乙酸酯)   4-(1，1-二甲基乙氧基羰基-(1-苯甲基)-2-哌嗪羧酸乙酯)和THF在CH2Cl2中   100   AcOEt   0.00   ESI：(M+H)+＝249   无色油
  1-甲基-2-哌嗪-羧酸乙酯-双-(三氟乙酸酯)   4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯和TFA在CH2Cl2   100   DD   0.16   ESI：(M+H)+＝173   无色粘稠油
实施例A14
1′-(苯甲基)-[1，4′]联哌啶-4′-羧酸甲酯
向1.0g(3.307毫摩尔)1′-(苯甲基)-[1，4′]联哌啶-4′-羧酸在30ml DMF中的溶液中加入1.124g(3.5毫摩尔)TBTU和1.0ml(7.175毫摩尔)三乙胺，在室温下搅拌20分钟，然后加入20ml甲醇，再在室温下搅拌3小时。蒸发混合物，将残留物溶解在50ml乙酸乙酯中，并且进行过滤。浓缩滤液，在硅胶柱上对残留物进行柱色谱法，先使用乙酸乙酯进行洗脱，然后用乙酸乙酯和不超过5％甲醇/浓氨水(9/1)的混合物进行洗脱。获得0.231g(22％的理论值)的无色晶体，Fp.84.7℃，R1＝0.73(FM F)，ESI-MS：(M+H)+＝317。
实施例A15
3-(4-哌啶)-苯甲酸甲酯-盐酸盐
将由500mg(2.069毫摩尔)3-(4-哌啶)-苯甲酸-盐酸盐和10ml饱和的甲醇化氯化氢溶液组成的混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发反应混合物，使残留物与3m1异丙醇搅拌，进行吸滤，用二乙醚洗涤，并在60℃流通循环空气的干燥器中进行干燥。获得390mg(74％的理论值)的无色晶体，Rf＝0.34(FMD)，
IR(KBr)：1728(C＝O)cm-1，ESI-MS：(M+H)+＝220，
(M+Cl+HCl)-＝290/292/294(Cl2)
同样制备通式为N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Fp.[℃]
  H   -   C31   二氯化氢；H-C38[BAYER]，MeOH和HCl   76   D   0.58   ESI：(M+H)+＝289；(M+Cl+HCl)-＝359/361/363(Cl2)   1722(C＝O)   无色晶体
  PhCH2   -   C41   PhCH2-C43，MeOH和HCl   52   D   0.88   ESI：(M+H)+＝318；(M+Na)+＝340；(2M+Na)+＝657
 2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯-盐酸盐   2-氨基噻唑-5-羧酸，MeOH和HCl   100   D   0.59   ESI：(M+H)+＝159；(M-H)-＝157
4-[1-(苯甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶]-苯甲酸甲酯   4-[1-(苯甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶]-苯甲酸，MeOH和HCl   85   ESI：(M+H)+＝308   1707(C＝O)
实施例A16
1′-(苯甲基)-[1，4′]联哌啶-4-羧酸
向15ml的浓硫酸中分批加入总量为5.0g(17.642毫摩尔)的1′-(苯甲基)-[1，4′]联哌啶-4′-腈。将该腈加入溶液中后，在室温下搅拌3小时，然后加入10ml水，回流下煮沸混合物15小时。将经冷却的反应物在50ml冰水中搅拌，并用浓氨水，调节pH至7。吸滤形成的沉淀物，用少量的水进行洗涤，再与10ml的二氯甲烷搅拌，再次进行吸滤，然后真空干燥。获得1.56g(29％的理论值)的无色晶体，Rf＝0.0(FM DD)，ESI-MS：(M+H)+＝303。
实施例A17
3-(1-哌啶)-苯甲酸乙酯
在室温下，向18.5mg(0.055摩尔)3-[4-苯基甲氧基羰基)-1-哌嗪]-苯甲酸乙酯在30ml乙酸中的溶液中滴加30ml氢溴酸在乙酸中的饱和溶液，并在室温下搅拌4小时。向混合物中加入300ml二乙醚，接着吸滤形成的沉淀物，用二乙醚充分地进行洗涤，并通入空气干燥。产率17.8g(82％的理论值)。无色晶体，Fp.226℃(Z)和Rf＝0.24(FM EE)，
C13H18N2O2*2HBr(396.13)，
计算值.：C 39.42 H 5.09 N 7.07 Br 40.34
测得值.：39.27   5.06   7.15   40.35
实施例A18
3-[4-(苯甲氧基羰基)-1-哌嗪]-苯甲酸-乙酯
在16小时的时间内，向26.0g(0.08摩尔)3-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪]-苯甲酸乙酯在260ml二氯甲烷中的溶液中分两次加入氯碳酸苄酯，每次加入15.0g(共计0.176摩尔)，并在室温下搅拌共32小时。真空除去溶剂，将残留物在硅胶柱上进行柱色谱提纯，使用二氯甲烷作为洗脱剂。获得18.8g(70％的理论值)。一种无色油，Rf＝0.67(FM FF)。
实施例A19
3-[4-(苯甲基)-1-哌嗪]-苯甲酸乙酯-盐酸盐
将由53.6g(0.2摩尔)N，N-二-(2-氯乙基)-苯甲胺-盐酸盐，40.2g(0.2摩尔)3-氨基苯甲酸乙酯-盐酸盐，30.0g(0.2摩尔)碘化钠，20.0g碳酸钠和1升正-丙醇组成的混合物回流下煮沸2小时。冷却混合物至80℃，在缓慢加入另外15g碳酸钠后，再次回流下煮沸2小时。冷却至80℃后，加入剩余的碳酸钠，使其总量为53.0g(0.5摩尔)，再于回流温度下保持2小时。经冷却、过滤分离出难溶的盐，真空浓缩滤液，将残留物溶解在200ml二氯甲烷中，分别以每次50ml 1N盐酸洗涤二氯甲烷溶液两次，然后进行蒸发。再用乙醇重结晶残留的残留物，获得43.0g(48％的理论值)的无色晶体，Fp.180-182℃，Rf＝0.62(FMGG)。
实施例A20
4-[1-(苯甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶]-苯甲酸
在氮气氛下，向13.13g(0.040摩尔)4-(4-溴苯基)-1-(苯甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶在190ml无水THF中的溶液中并使反应温度控制在-70℃至-60℃下，滴加25.0ml(0.04摩尔)的1.6摩尔的正-丁基锂在正己烷中的溶液，30分钟后，在-60℃充分搅拌下，将反应物倒在500g细碎的干冰上，然后在室温下放置混合物过夜。加入300ml二乙醚稀释，并且以每次100ml水萃取两次。在外部冷却的条件下，加入2N的盐酸将合并的萃取物水溶液调节至pH7.5。吸滤形成的沉淀物，用50ml的热甲醇进行搅拌，经冷却后，再进行吸滤。在干燥器中进行干燥，获得8.3g(71％的理论值)的无色晶体，Rf＝0.5(FM HH)。ESI-MS：(M+H)+＝294，(M-H)-＝292。
实施例A21
4-(4-溴苯基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇
向23.591g(0.10摩尔)1，4-二溴苯在250ml无水THF中的溶液中在反应温度控制在-60℃至-50℃下滴加62.5ml(0.1摩尔)的1.6摩尔的正-丁基锂在正己烷中的溶液，在上述温度下搅拌混合物20分钟，然后滴加18.926g(0.10摩尔)1-(苯甲基)-4-哌啶酮在50ml无水THF中的溶液。加热混合物至室温，在再该温度下搅拌过夜，然后将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯进行完全萃取。用水和饱和的氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，在硫酸钠上进行干燥，真空蒸发。用二异丙醚再结晶残留物。获得23.1g(67％的理论值)的无色晶体，Rf＝0.4(FM BB)。
实施例A22
4-[[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶]甲基]-苯甲酸乙酯
将38.7g(0.112摩尔)1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(乙氧基羰基)-苯基亚甲基]-哌啶在350ml乙酸乙酯中的溶液在反应温度为室温，氢压为5巴下在有4.82g 10％碳上钯的存在下进行氢化，直到氢用尽时结束反应，经常规处理后，获得35.8g(92％的理论值)的无色油，无需进一步处理便可使用。
实施例A23
1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(乙氧基羰基)-苯基亚甲基]-哌啶
在氩保护气氛下，向19.2ml(0.135摩尔)二异丙胺在400ml无水THF中的溶液中在反应温度控制在-20℃至-10℃下滴加85.0ml(0.136摩尔)的1.6摩尔的正-丁基锂在正己烷中的溶液，在上述温度下保持混合物20分钟，然后滴加39.35g(0.131摩尔)[4-(乙氧基羰基)苯基]-甲基磷酸二乙酯在100ml THF中的溶液。再于-20℃至-10℃的温度下搅拌20分钟，接着滴加28.1g(0.131摩尔)1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶酮在100ml THF中的溶液，并将混合物加热至室温过夜。将反应物在冰水中搅拌，用乙酸乙酯完全萃取形成的混合物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的萃取液，在硫酸钠上干燥，除去溶剂，残留物在硅胶柱上进行色谱提纯，使用7/1 v/v的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂。获得38.7g(86％的理论值)的无色油，在有石油醚存在下凝固成无色的晶体。
实施例A24
[4-(乙氧基羰基)苯基]-甲基磷酸二乙酯
在搅拌装置中加入55ml(0.316摩尔)亚磷酸三乙酯，预加热至90℃的内温，分批缓慢加入60.0g(0.247摩尔)4-(溴甲基)-苯甲酸乙酯在100ml二氯甲烷中的悬浮液，连续蒸馏掉形成的乙基溴化物和蒸发的二氯甲烷。此后产生乙基溴化物的量明显地下降，缓慢地将反应温度升高到140℃，并保持该温度直到形成乙基溴化物的反应结束(约2小时)。真空除去过量的亚磷酸三乙酯，将残留物悬浮在少量的乙酸乙酯中，使用乙酸乙酯/石油醚(递度1/1→1/0v/v)作为洗脱液在硅胶柱上进行色谱提纯，。经常规处理后，得到56.3g(76％的理论值)的上述无色油状的标题化合物。
实施例A25
4-[2-(4-哌啶)乙基]-苯甲酸乙酯
将22.0g(0.076摩尔)4-[2-(4-吡啶)乙烯基]-苯甲酸乙酯盐酸盐在800ml乙醇中的溶液在有2g氧化铂(IV)催化剂的存在下在3.8巴氢化压力下，进行氢化8小时。除去催化剂和溶剂，将残留物溶解在5％的盐酸中，并以每次50ml二乙醚萃取两次。用苏打碱调节水相，用乙酸乙酯进行完全振荡。合并的乙酸乙酯萃取物用饱和的氯化钠溶液进行洗涤，在硫酸钠上进行干燥并且蒸发。获得油状的产物(17.0g，86％的理论值)无需进一步提纯便可使用。
实施例A26
(E)-4-[2-(4-吡啶)乙烯基]-苯甲酸乙酯-盐酸盐
向1.87g(78毫摩尔)氢化钠在150ml THF中的悬浮液中在反应温度保持-10～0℃下滴加9.1g(85.0毫摩尔)4-吡啶-甲醛、25.0g(83.3毫摩尔)[4-(乙氧基羰基)-苯基]甲基磷酸二乙酯在150ml THF中的溶液。在氮气氛下搅拌混合物35小时。然后将混合物分配在水和二乙醚之间，在硫酸钠上干燥乙醚相，蒸发掉约200ml体积，并加入乙醚化的氯化氢溶液直到沉淀反应结束。吸滤形成的无色晶体，用二乙醚洗涤，进行空气干燥。产率：22.0g(87％的理论值)。Fp.215-225℃。
实施例A27
2-(1-哌嗪)-噻唑-5-羧酸甲酯
向4.2g(23.647毫摩尔)2-氯噻唑-5-羧酸甲酯在5ml乙醇中的溶液中加入10.0g(116.09毫摩尔)的无水哌嗪，回流下煮沸3小时。使反应混合物与饱和的碳酸氢钠水溶液进行混合，用乙酸乙酯进行完全萃取。用水充分洗涤合并的有机萃取液，在硫酸钠上干燥并进行真空蒸发。获得1.8g(34％的理论值)的无色晶体，Rf＝0.44(FM D)。
实施例A28
2-氯噻唑-5-羧酸甲酯
向14.0g(71.927毫摩尔)2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯-盐酸盐在8ml浓盐酸中的悬浮液中加入20g捣碎的冰，在外部冷却下，滴加5.0g(72.464毫摩尔)亚硝酸钠在30ml水中的溶液，反应温度保持在0℃。30分钟后，加入7.2g(72.735毫摩尔)氯化铜(I)，在冷却下搅拌1小时，接着在1.5小时内，缓慢升至室温。用二乙醚完全萃取混合物，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的萃取液，在硫酸钠上干燥并浓缩。获得4.3g(34％的理论值)的无色油，Rf＝0.94(FM D)，在下面的步骤中无需进一步提纯便可使用。
MS：M+＝177/179(Cl)
实施例A29
2-(1-哌嗪)-噻唑-4-羧酸甲酯-盐酸盐
向8.0g(15.752毫摩尔)2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪]-噻唑-4-羧酸甲酯在60ml1，2-二氯乙烷中的经冰冷却的溶液中加入4.0ml(35.973毫摩尔)氯甲酸-1-氯乙酯，在0℃下搅拌20分钟，回流煮沸过夜，然后蒸馏掉溶剂。向残留物中加入60ml甲醇，并再回流煮沸4小时。真空除去溶剂，用3ml甲醇研制残留物，然后进行吸滤。在真空干燥箱中干燥后，获得2.5g(60％的理论值)的无色晶体，Rf＝0.49(FM D)。ESI-MS：(M+H)+＝228；(M+Na)+＝250
实施例A30
2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪]-噻唑-4-羧酸盐酸盐
向18.0g(76.482毫摩尔)1-(氨基硫羰基)-4-(苯甲基)-哌嗪在300ml乙醇中的溶液中加入12.7g(76.066毫摩尔)溴丙酮酸，并回流煮沸3小时。放置过夜，吸滤沉淀的固态产物，用乙醇洗涤。干燥后，获得23.0g(79％的理论值)的无色晶体。Rf＝0.10(FM D)。
ESI-MS：(M-H)-＝302；(M+Na)+＝326
实施例A31
1-(氨基硫羰基)-4-(苯甲基)-哌嗪
向19.08g(108.25毫摩尔)1-(苯甲基)-哌嗪在150ml二氯甲烷中的经冰冷却的溶液中在保持反应温度在+5℃下滴加12.596g(108247毫摩尔)的异硫氰酸叔丁酯。在室温下搅拌过夜，除去溶剂，将残留的残留物与100ml的浓盐酸一起煮沸1.5小时。冷却后，在外部冷却的条件下用12M氢氧化钠溶液中和，并用二氯甲烷完全萃取。在硫酸钠上干燥合并的二氯甲烷萃取液并在真空下蒸发。获得25.2g(99％的理论值)的浅黄色晶体，Rf＝0.45(FM D)。ESI-MS：(M+H)+＝236；(M-H)-＝234；(M+Na)+＝258
实施例A32
4-甲基-1-(苯甲基)-2-哌嗪羧酸乙酯
在室温下，向由15.12g(31.739毫摩尔)1-(苯甲基)-2-哌嗪羧酸乙酯-二-(三氟乙酸)、20ml DIEA和250ml THF组成的混合物中滴加2.2ml(35.029毫摩尔)碘代甲烷在50ml THF中的溶液，室温下再搅拌4小时。过滤，真空蒸发残留物，并在硅胶柱上对残留物进行色谱分离，使用FM II进行洗脱。对适当的馏分进行常规的处理后，获得2.34g(29％的理论值)的无色油，该油无需进一步提纯处理便可在下一步骤中使用。
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   Fp.[℃]
  4-(1，1-二甲基乙氨基羰基)-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯   4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯，CH3l和DIEA在THF中   79   AcOEt   0.58   ESI：(M+H)+＝273   无色油
  4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1-(苯甲基)-2-哌嗪羧酸乙酯   4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯，PhCH2Br和DIEA在THF中   90   NN   0.51   ESI：(M+H)+＝349
实施例A33
4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯
在冰冷却下，向17.07g(0.108摩尔)2-哌嗪羧酸乙酯在400ml乙醇中的溶液中加入22.0g(0.101摩尔)焦碳酸-二-叔丁酯，并在外部用冰冷却下再搅拌3小时。真空蒸馏除去溶剂，将残留的残留物分配在水和乙酸乙酯之间。在硫酸钠上干燥有机相，真空浓缩，将残留物在硅胶柱上进行色谱提纯，使用95/5v/v的乙酸乙酯/乙醇进行洗脱。产率：11.798g(42％的理论值)，一种无色的固态物质。
实施例A34
1，4-二-(苯甲基)-2-哌嗪羧酸乙酯
在强力搅拌下，向52.190g(217.141毫摩尔)N，N′-二苄基乙二胺、60ml三乙胺在165ml甲苯中的经加热到40℃的溶液中滴加56.441g(217.141毫摩尔)2，3-二溴丙酸乙酯在55ml甲苯中的溶液，在80℃的浴温下搅拌3小时。接着进行冷却、过滤、以每次50ml水洗涤滤液两次，然后用100ml的饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸钠上干燥并进行真空蒸发。获得73.4g(100％的理论值)的无色粘稠状的油。Rf＝0.79(FM MM)，无需进一步提纯便可用于下一步骤。
ESI-MS：(M+H)+＝339
B.最终化合物的制备
实旋例1
4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D- 酪氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯(序号1)
向由954.048mg(1.6毫摩尔)3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酸、955.898mg(1.6毫摩尔)4-(4-哌啶)-1-哌嗪-乙酸乙酯、802.75mg(2.5毫摩尔)TBTU、216.208mg(1.6毫摩尔)HOBt、2.4ml(14.02毫摩尔)DIEA和8mlTHF-DMF混合液(5/3 v/v)组成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在50ml饱和的碳酸氢钠水溶液中进行搅拌，沉淀的固体在硅胶柱上使用FM G进行洗脱而进行色谱提纯。对适宜的洗脱液进行常规处理后，获得283mg(21％的理论值)的无色无定形产物。
Rf＝0.39(FM G)。
IR(KBr)：3405(NH，OH)；1731(C＝O)cm-1
ESI：(M-H)-＝830/832/834(Br2)；(M+Na)+＝854/856/858(Br2)
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  序号   N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Fp.[℃]
  3   N1   B1   C3   N1-CO-B1-OH，H-C3，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   71   G   0.34   ESI：(M-H)-＝858/860/862(Br2)；(M+Na)+＝882/884/886(Br2)   1740(C＝O)   无色无定形物质
  5   N1   B1   C5   N1-CO-B1-OH，H-C5*2CF3CO2H，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   56   G   0.36   ESI：(M-H)-＝815/817/819(Br2)；(M+Na)+＝839/841/843(Br2)   无色无定形物质
  7   N1   B1   C7   N1-CO-B1-OH，H-C7，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   53   G   0.37   ESI：(M-H)-＝815/817/819(Br2)；(M+Na)+＝817/819/821(Br2)；(M+Na)+＝839/841/843(Br2)   3421宽(NH，OH)；1726(C＝O)   无色无定形物质
  9   N1   B1   C9   N1-CO-B1-OH，H-C9，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   46   G   0.40   ESI：(M-H)-＝815/817/819(Br2)；(M+H)+＝817/819/821(Br2)   无色无定形物质
  11   N1   B1   C11   N1-CO-B1-OH，H-C11，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   51   G   0.32   ESI：(M-H)-＝830/832/834(Br2)；   3317宽(NH，OH)；1738(C＝O)   无色无定形物质
  12   N2   B2   C5   N2-CO-B2-OH，H-C5，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   96   G   0.61   ESI：(M+H)+＝830/832/834(M+HCO2)-＝874/876/878(Br2)   3377宽(NH，NH2)；1734(C＝O)   无色无定形物质
  14   N2   B2   C11   N2-CO-B2-OH，H-C11，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   82   G   0.57   ESI：(M+HCO2)-＝889/891/893(Br2)；   3446宽(NH，NH2)；17384(C＝O)   无色无定形物质
  15   N1   B3   C1   N1-CO-B3-OH，H-C1*3CF3CO2H，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   26   ESI：(M+H)+＝766/768(Br)；   1669(C＝O)
  16   N1   B4   C1   N1-CO-B4-OH，H-C1*3CF3CO2H，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   24   ESI：(M+H)+＝742/744/746(Cl2)；
  17   N1   B5   C1   N1-CO-B5-OH，H-C1*3CF3CO2H，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   37   ESI；(M+H)+＝816/818/820(Br2)；
  18   N1   B6   C1   N1-CO-B6-OH，H-C1*3CF3CO2H，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   26   ESI：(M+Na)+＝788/790(Br)
  19   N1   B7   C1   N1-CO-B7-OH，H-C1*3CF3CO2H，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   18   ESI：(M+Na)+＝852/854/856(Br2)
  20   N1   B8   C1   N1-CO-B8-OH，H-C1*3CF3CO2H，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   13   ESI：(M+H)+＝708/710(Cl)
  21   N1   B3   C11   N1-CO-B3-OH，H-C11，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   26   ESI：(M+Na)+＝788/790(Br)
  29   N1   B9   C12   N1-CO-B9-OH，H-C12，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   40   ESI：(M+H)+＝724
  30   N1   B10   C5   N1-CO-B10-OH，H-C5，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   66   G   0.35   ESI：(M+H)+＝661   1662(C＝O)   无色无定形物质
  31   N1   B10   C1   N1-CO-B10-OH，H-C1，TBTU，HOBt和DIEA在DMF中(Chemspeed)   22   ESI：(M+H)+＝676   1734，1660(C＝O)   无色无定形物质
  32   N1   B21   C1   N1-CO-B21-OH，H-C1，TBTU和NEt3在THF/DMF(10/1v/v)中   13   ESI：(M-H)-＝827/829/831(Br2)；(M+H)+＝829/831/833(Br2)   1670(C＝O)   无色无定形物质
  33   N1   B2   C14   N1-CO-B2-OH，H-C14，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   33   S   0.67   ESI：(M+H)+＝788/790/792(Br2)；(M+Na)+＝810/812/814(Br2)   3435，3373(NH，NH2)；1734，1668(C＝O)   184.6
  34   N1   B1   C14   N1-CO-B1-OH，H-C14，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   6   S   0.67   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)；(M+H)+＝789/791/793(Br2)   1653(C＝O)   141.9
  37   N1   B2   C16   N1-CO-B2-OH，H-C16，TBTU和NEt3在THF/DMF((1/1 v/v)中   53   S   0.67   ESI：(M+H)+＝788/790/792(Br2)   3437(NH，NH2)；1653(C＝O)   无色晶体
  38   N1   B1   C16   N1-CO-B1-OH，H-C16，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   32   S   0.67   ESI：(M+H)+＝789/791/793(Br2)   3321(NH，OH)；1662(C＝O)   无色晶体
  41   N1   B2   C18   N1-CO-B2-OH，H-C18*AcOH，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   26   G   0.35   ESI：(M+H)+＝802/804/806(Br2)   无色晶体
  42   N1   B1   C18   N1-CO-B1-OH，H-C18*AcOH，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   35   G   0.47   ESI：(M+H)+＝803/805/807(Br2)   无色晶体
  43   N1   B2   C19   N1-CO-B2-OH，H-C19，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   52   Q   0.73   ESI：(M+H)+＝802/804/806(Br2)；(M+Na)+＝824/826/828(Br2)   无色晶体
  44   N1   B1   C19   N1-CO-B1-OH，H-C19，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   63   Q   0.72   ESI：(M+H)+＝803/805/807(Br2)   无色晶体
49 N1 B1 C22 N1-CO-B1-OH，H-C22，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中 49 G 0.44 ESI：(M-H)-＝801/803/805(Br2) 无色晶体
  50   N1   B2   C22   N1-CO-B2-OH，H-C22，TBTU和NEt3在THF/DMF(1/1 v/v)中   70   G   0.65   ESI：(M+H)+＝802/804/806(Br2)   无色晶体
  55   N1   B1   C26   N1-CO-B1-OH，H-C26，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   52   D   0.55   ESI：(M-H)-＝809/811/813(Br2)   无色晶体
  56   N1   B1   C27   N1-CO-B1-OH，H-C27*2HBr，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   54   D   0.56   ESI：(M-H)-＝809/811/813(Br2)   无色晶体
  57   N1   B1   C28   N1-CO-B1-OH，H-C28，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   33   D   0.56   ESI：(M-H)-＝794/796/798(Br2)   无色晶体
  58   N1   B1   C29   N1-CO-B1-OH，H-C29，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   32   D   0.57   ESI：(M-H)-＝822/824/826(Br2)   无色晶体
  59   N1   B1   C30   N1-CO-B1-OH，H-C30，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   25   D   0.68   ESI：(M-H)-＝836/838/840(Br2)；(M+Na)+＝860/862/864(Br2)   1716，1662(C＝O)   无色晶体
60 N1 B1 C31 N1-CO-B1-OH，H-C31*2HCl，TBTU，HOBt和DIEA在THF中 55 D 0.59 ESI：(M-H)-＝863/865/867(Br2) 无色晶体
  61   N1   B1   C32   N1-CO-B1-OH，H-C32*HCl，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   45   D   0.59   ESI：(M-H)-＝794/796/798(Br2)；(M+Na)+＝818/820/822(Br2)   无色晶体
  62   N2   B2   C26   N2-CO-B2-OH，H-C26，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   62   D   0.81   ESI：(M-H)-＝822/824/826(Br2)；(M+Na)+＝846/848/850(Br2)   无色晶体
  63   N2   B2   C27   N2-CO-B2-OH，H-C27*2HBr，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   65   D   0.79   ESI：(M+Na)+＝846/848/850(Br2)   无色晶体
  64   N2   B2   C28   N2-CO-B2-OH，H-C28，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   38   D   0.81   ESI：(M-H)-＝807/809/811(Br2)   无色晶体
  65   N2   B2   C30   N2-CO-B2-OH，H-C30，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   54   D   0.87   ESI：(M+Na)+＝873/875/877(Br2)   无色晶体
  66   N2   B2   C31   N2-CO-B2-OH，H-C31*2HCl，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   50   D   0.85   ESI：(M+Na)+＝900/902/904(Br2)   无色晶体
  67   N2   B2   C32   N2-CO-B2-OH，H-C32*HCl，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   52   D   0.88   ESI：(M-H)-＝807/809/811(Br2)；(M+Na)+＝831/833/835(Br2)   1723(C＝O)   无色晶体
  83   N1   B1   C40   N1-CO-B1-OH，H-C40，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   17   D   0.50   ESI：(M-H)-＝802/804/806(Br2)；(M+Na)+＝826/828/830(Br2)   无色晶体
  84   N1   B1   C41   N1-CO-B1-OH，H-C41*HCl，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   82   D   0.41   ESI：(M-H)-＝802/804/806(Br2)
  87   N1   B2   C41   N1-CO-B2-OH，H-C41*HCl，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   75   D   0.62   ESI：(M-H)-＝801/803/805(Br2)
  88   N1   B2   C40   N1-CO-B2-OH，H-C40，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   62   D   0.52   ESI：(M+Na)+＝825/827/829(Br2)
93 N1 B2 C12 N1-CO-B2-OH，H-C12，TBTU，HOBt和DIEA在THF中 55 D 0.47 ESI：(M-H)-＝857/859/861(Br2)；(M+H)+＝859/613/863(Br2)；(M+Na)+＝881/883/885(Br2) 1665(C＝O) 无色晶体
  94   N2   B2   C12   N2-CO-B2-OH，H-C12，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   65   D   0.49   ESI：(M-H)-＝871/873/875(Br2)；(M+Na)+＝895/897/899(Br2)   无色晶体
  95   N1   B2   C1   N1-CO-B2-OH，H-C1，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   57   D   0.68   ESI：(M+H)+＝831/833/835(Br2)   1665(C＝O)   无色晶体
  96   N2   B2   C1   N2-CO-B2-OH，H-C1，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   58   D   0.72   ESI：(M-H)-＝843/845/847(Br2)；(M+H)+＝845/847/849(Br2)   1658(C＝O)   无色晶体
  119   N1   B30   C1   N1-CO-B30-OH，H-C1，TBTU，HOBt和DIEA在THF中   50   ESI：(M+H)+＝815/817/819(Br2)   无色晶体
  122   N1   B7   C14   N1-CO-B7-OH，H-C14，TBTU和NEt3在DMF中   26   ‖   0.44   ESI：(M+H)+＝787/789/791(Br2)   无色无定形物质
  123   N1   B8   C14   N1-CO-B8-OH，H-C14，TBTU和NEt3在DMF中   28   C   0.68   ESI：(M+H)+＝665/667(Cl)   高粘稠油
  124   N1   B7   C16   N1-CO-B7-OH，H-C16，TBTU和NEt3在DMF中   20   C   0.80   ESI：(M+H)+＝787/789/791(Br2)   高粘稠油
  125   N1   B8   C16   N1-CO-B8-OH，H-C16，TBTU和NEt3在DMF中   11   ‖   0.58   ESI：(M+H)+＝665/667(Cl)   无色无定形物质
  128   N1   B32   C45   N1-CO-B32-OH，H-C45，TBTU，HOBt和NEt3在DMF中   4   C   0.45   ESI：(M+H)+＝703   无色固体物质
  129   N1   B30   C45   N1-CO-B30-OH，H-C45，TBTU和DIEA在THF中   19   C   0.72   ESI：(M+H)+＝815/817/819(Br2)   无色固体物质
  130   N1   B30   C44   N1-CO-B30-OH，H-C44，TBTU和DIEA在THF中   18   C   0.81   ESI：(M+H)+＝815/817/819(Br2)   无色固体物质
  131   N1   B21   C45   N1-CO-B21-OH，H-C45，TBTU和DIEA在THF中   14   C   0.67   ESI：(M+H)+＝829/831/833(Br2)   无色固体物质
  132   N1   B21   C44   N1-CO-B21-OH，H-C44，TBTU和DIEA在THF中   24   C   0.48   ESI：(M+H)+＝829/831/833(Br2)   无色固体物质
  133   N1   B30   C46   N1-CO-B30-OH，H-C46，TBTU和DIEA在THF中   16   C   0.55   ESI：(M+H)+＝815/817/819(Br2)   无色固体物质
  138   N1   B21   C46   N1-CO-B21-OH，H-C46，PyBroP和DIEA在THF中   26   Q   0.65   ESI：(M+H)+＝829/831/833(Br2)   无色固体物质
  140   N1   B31   C44   N1-CO-B31-OH，H-C44，PyBroP和DIEA在THF中   22   Q   0.57   ESI：(M+H)+＝830/832/834(Br2)   无色固体物质
  141   N1   B31   C46   N1-CO-B31-OH，H-C46，PyBroP和DIEA在THF中   15   Q   0.47   ESI：(M+H)+＝830/832/834(Br2)   无色固体物质
  142   N1   B31   C45   N1-CO-B31-OH，H-C45，PyBroP和DIEA在THF中   11   Q   0.59   ESI：(M+H)+＝830/832/834(Br2)   无色固体物质
  148   N1   B32   C44   N1-CO-B32-OH，H-C44，HATU和DIEA在THF中   24   Q   0.50   ESI：(M+H)+＝703   1736，1664，1637(C＝O)   无色固体物质
  149   N1   B32   C46   N1-CO-B32-OH，H-C46，HATU和DIEA在THF中   3   Q   0.50   M+＝702   无色固体物质
  151   N1   B25   C45   N1-CO-B25-OH，H-C45，TBTU和DIEA在THF中   10   G   0.38   ESI：(M+H)+＝805/807/809(Cl2)   无色固体物质
  152   N1   B30   C50   N1-CO-B30-OH，H-C50，TBTU和DIEA在THF中   21   G   0.28   ESI：(M+H)+＝815/817/819(Br2)   无色固体物质
  153   N1   B21   C50   N1-CO-B21-OH，H-C50，TBTU和DIEA在THF中   34   G   0.36   ESI：(M+H)+＝829/831/833(Br2)   3439(NH)；1738，1666，1639(C＝O)   无色固体物质
  154   N1   B32   C50   N1-CO-B32-OH，H-C50，TBTU和DIEA在THF中   46   G   0.35   ESI：(M+H)+＝703   1736，1660，1628(C＝O)   无色固体物质
  155   N1   B31   C50   N1-CO-B31-OH，H-C50，TBTU和DIEA在THF中   30   Q   0.66   ESI：(M+H)+＝830/832/834(Br2)   3458(NH，NH2)；1734(C＝O)   无色固体物质
  156   N1   B25   C50   N1-CO-B25-OH，H-C50，TBTU和DIEA在THF中   29   Q   0.68   ESI：(M+H)+＝806/807/809/911(Br2，Cl)   3439(NH)1639(C＝O)   无色固体物质
  162   N1   B5   C45   N1-CO-B5-OH，H-C45，TBTU和DIEA在THF/DMF(3/1 v/v)中   22   C   0.69   ESI：(M+H)+＝816/818/820(Br2)   无色固体物质
  164   N1   B33   C5   N1-CO-B33-OH，H-C5，TBTU和DIEA在THF中   70   C   0.79   ESI：(M+H)+＝801/803/805(Br2)   无色固体物质
  166   N1   B7   C45   N1-CO-B7-OH，H-C45，TBTU和DIEA在THF/DMF中   25   C   0.69   ESI：(M+H)+＝830/832/834(Br2)   1738，1660(C＝O)   无色固体物质
  167   N1   B7   C50   N1-CO-B7-OH，H-C50，TBTU和DIEA在THF/DMF中   41   C   0.71   ESI：(M+H)+＝830/832/834(Br2)   1736，1662(C＝O)   无色固体物质
实施例2
4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氧-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D- 酪氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸(序号2)
在室温下，向85.0mg(0.102毫摩尔)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯在3.5ml甲醇中的溶液中加入0.5ml 1M氢氧化钠水溶液，在40℃的反应温度下搅拌1小时。真空除去溶剂，并在外部用冰冷却下，加入0.5ml 1M的盐酸进行中和，在室温下放置2小时，然后收集析出的晶体。再蒸发母液，滴加少量的水蒸煮残留物，以除去无机盐，竖放过滤2小时。真空干燥合并的固体，用二乙醚进行研磨，获得80.0mg(97％的理论值)的无色晶体。
ESI-MS：(M+Na)+＝826/828/830(Br2)
        (M-H)-＝802/804/806(Br2)
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  序号   N   B   C   说明   ％产率   FM   Rf   MS   IR[cm-1]   Fp.[℃]
  4   N1   B1   C4   N1-CO-B1-C3和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   88   G   0.02   ESI(M-H)-＝802/804/806(Br2)；(M+Na)+＝826/828/830(Br2)   无色晶体
  6   N1   B1   C6   N1-CO-B1-C5和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   88   G   0.02   ESI：(M-H)-＝801/803/805(Br2)；(M+H)+＝803/805/807(Br2)；(M+Na)+＝825/827/829(Br2)；   3420(NH，OH)，1734，1653(C＝O)   无色晶体
  8   N1   B1   C8   N1-CO-B1-C7和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   96   G   0.02   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)；(M+Na)+＝811/813/815(Br2)   3420(NH，OH)，1709，1653(C＝O)   无色晶体
  10   N1   B1   C10   N1-CO-B1-C9和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   72   G   0.03   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)；(M+Na)+＝813/813/815(Br2)   3413(NH，OH)，1707，1653(C＝O)   无色晶体
  13   N2   B2   C6   N2-CO-B2-C5和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   78   G   0.024   ESI：(M-H)-＝814/816/818(Br2)；(M+H)+＝816/818/820(Br2)；(M+HCO2)-＝859/861/863(Br2)   3431(NH，NH2)；1653(C＝O)   无色晶体
  22   N1   B3   C2   N1-CO-B3-C1和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   97   ESI：(M+H)+＝738/740(Br)   3425(NH)，1659，1632(C＝O)   无色晶体
  23   N1   B4   C2   N1-CO-B4-C1和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   99   ESI：(M+Cl)-＝748/750/752/754(Cl2)；(M+Na)+＝736/738/740(Br2)   3419(NH)，1655，1628(C＝O)   无色晶体
  24   N1   B5   C2   N1-CO-B5-C1和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   98   ESI：(M+Cl)-＝822/824/826/828(Br2)；(M+Na)+＝810/812/814(Br2)   3419(NH)，1655，1635(C＝O)   无色晶体
  25   N1   B6   C2   N1-CO-B6-C1和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   98   ESI：(M+Cl)-＝772/774/776(Br)；(M+Na)+＝760/762(Br)   3427(NH)，1630(C＝O)   无色晶体
  26   N1   B7   C2   N1-CO-B7-C1和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   99   ESI：(M+Cl)-＝836/838/840/842(Br2)；(M+Na)+＝824/826/828(Br2)   3419(NH)，1655，1635(C＝O)   无色晶体
  27   N1   B8   C2   N1-CO-B8-C1和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   89   ESI：(M+Cl)-＝714/716/718(Cl)；(M+Na)+＝702/704(Cl)   3419(NH)，1655，1635(C＝O)   无色晶体
  28   N1   B3   C4   N1-CO-B3-C11和aq.1M NaOH，然后aq.1M HCl   97   ESI：(M+Cl)-＝772/774/776(Br)；(M+Na)+＝760/762(Br2)   3416(NH)，1655，1635(C＝O)   无色晶体
  35   N1   B2   C15   N1-CO-B2-C14和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   78   T   0.46   ESI：(M+Na)+＝796/798/800(Br2)   3339(NH2)，1653(C＝O)   无色晶体
  36   N1   B1   C15   N1-CO-B1-C14和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   78   T   0.42   ESI：(M-H)-＝773/775/779(Br2)；(M+H)+＝775/777/779(Br2)；(M+Na)+＝797/799/801(Br2)   无色晶体
  39   N1   B2   C17   N1-CO-B2-C16和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   76   T   0.46   ESI：(M-H)-＝772/774/776(Br2)；(M+Na)+＝796/798/800(Br2)   3429(NH，NH2)；1653(C＝O)   无色晶体
  40   N1   B1   C17   N1-CO-B1-C16和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   70   T   0.42   ESI：(M-H)-＝773/775/777(Br2)；(M+Na)+＝797/799/801(Br2)   3420(NH，OH)；1653(C＝O)   无色晶体
  45   N1   B2   C20   N1-CO-B2-C18和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   96   ESI：(M-H)-＝786/788/790(Br2)   无色晶体
  46   N1   B1   C20   N1-CO-B1-C18和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   97   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)   无色晶体
  47   N1   B1   C21   N1-CO-B1-C19和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   86   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)   无色晶体
  48   N1   B2   C21   N1-CO-B2-C19和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   2   ESI：(M-H)-＝786/788/790(Br2)；(M+Na)+＝810/812/814(Br2)   无色晶体
  51   N1   B1   C23   N1-CO-B1-C22和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   12   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)   无色无定形物质
  52   N1   B2   C23   N1-CO-B2-C22和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   14   ESI：(M+H)+＝788/790/792(Br2)   无色无定形物质
  53   N1   B10   C6   N1-CO-B10-C5和aq.1M LiOH，然后aq.柠檬酸   36   ESI：(M+H)+＝647   无色无定形物质
  54   N1   B10   C2   N1-CO-B10-C1和aq.1M LiOH，然后aq.柠檬酸   21   ESI：(M+H)+＝648  1711，1639(C＝O)   无色晶体
  68   N1   B1   C33   N1-CO-B1-C26和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   77   1   0.51   ESI：(M-H)-＝781/783/785(Br2)  1655(C＝O)   无色晶体
  69   N1   B1   C34   N1-CO-B1-C27和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   75   1   0.50   ESI：(M-H)-＝781/783/785(Br2)；(M+Na)+＝805/807/809(Br2)  1637(C＝O)   无色晶体
  70   N1   B1   C35   N1-CO-B1-C28和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   82   1   0.52   ESI：(M-H)-＝780/782/784(Br2)；(M+Na)+＝804/806/808(Br2)   无色晶体
  71   N1   B1   C36   N1-CO-B1-C29和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   76   1   0.54   ESI：(M-H)-＝794/796/798(Br2)；(M+Na)+＝818/820/822(Br2)  1658(C＝O)   无色晶体
  72   N1   B1   C37   N1-CO-B1-C30和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   75   1   0.53   ESI：(M-H)-＝808/810/812(Br2)；(M+Na)+＝832/834/836(Br2)  1707，1659(C＝O)   无色晶体
  73   N1   Bl   C38   N1-CO-B1-C31和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   73   1   0.47   ESI：(M-H)-＝849/851/853(Br2)；(M+Na)+＝873/875/877(Br2)   无色晶体
  74   N1   B1   C39   N1-CO-B1-C32和aq.1M LiO H，然后aq.1M HCl   68   1   0.49   ESI：(M-H)-＝780/782/784(Br2)  1711，1657(C＝O)   无色晶体
  75   N2   B2   C33   N2-CO-B2-C26和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   82   1   0.55   ESI：(M-H)-＝794/796/798(Br2)；(M+Na)+＝818/820/822(Br2)   无色晶体
  76   N2   B2   C34   N2-CO-B2-C27和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   76   1   0.54   ESI：(M-H)-＝794/796/798(Br2)；(M+Na)+＝818/820/822(Br2)   1709，1637(C＝O)   无色晶体
  77   N2   B2   C35   N2-CO-B2-C28和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   76   1   0.54   ESI：(M-H)-＝793/795/797(Br2)；(M+Na)+＝817/819/821(Br2)   1657(C＝O)   无色晶体
  78   N2   B2   C37   N2-CO-B2-C30和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   86   I   0.56   ESI：(M-H)-＝821/823/825(Br2)；(M+Na)+＝845/847/849(Br2)   无色晶体
  79   N2   B2   C38   N1-CO-B2-C31和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   77   I   0.56   ESI：(M-H)-＝862/864/866(Br2)；(M+Na)+＝886/888/890(Br2)   无色晶体
  80   N2   B2   C39   N2-CO-B2-C32和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   71   I   0.57   ESI(M-H)-＝793/795/797(Br2)   1711(C＝O)   无色晶体
  82   N2   B11   C2   N2-CO-B11-C1和aq.0.1MLiOH，然后aq.0.1M HCl   83   ESI：(M+H)+＝696   无色无定形物质
  85   N1   B1   C42   N1-CO-B1-C40和aq.0.1MLiOH，然后aq.0.1M HCl   97   O   0.12   ESI：(M-H)-＝788/790/792(Br2)   无色晶体
  86   N1   B1   C43   N1-CO-B1-C41和aq.0.1MLiOH，然后aq.0.1M HCl   82   O   0.16   ESI：(M-H)-＝788/790/792(Br2)   无色晶体
  89   N1   B2   C43   N1-CO-B2-C41和aq.0.1MLiOH，然后aq.0.1M HCl   76   D   0.15   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)   无色晶体
  90   N1   B2   C42   N1-CO-B2-C40和aq.0.1MLiOH，然后aq.0.1M HCl   86   D   0.16   ESI：(M-H)-＝787/789/791(Br2)   无色晶体
  91   N1   B2   C4   N1-CO-B2-C11和aq.0.1MLiOH，然后aq.0.1M HCl   86   M   0.24   ESI：(M-H)-＝801/803/805(Br2)；(M+H)+＝803/805/807(Br2)   1653(C＝O)   无色晶体
  92   N2   B2   C4   N2-CO-B2-C11和aq.0.1MLiOH，然后aq.0.1M HCl   69   M   0.31   ESI：(M-H)-＝815/817/819(Br2)；(M+Na)+＝839/841/843(Br2)   无色晶体
  97   N1   B2   C2   N1-CO-B2-C1和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   61   D   0.06   ESI：(M-H)-＝801/803/805(Br2)；(M+Na)+＝825/827/829(Br2)   1653(C＝O)   无色晶体
  98   N2   B2   C2   N2-CO-B2-C1和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   73   D   0.05   ESI：(M-H)-＝815/817/819(Br2)；(M+H)+＝817/819/821(Br2)；(M+Na)+＝839/841/843(Br2)   无色晶体
  120   N1   B30   C2   N1-CO-B30-C1和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   40   ESI：(M-H)-＝785/787/789(Br2)；(M+H)+＝787/789/791(Br2)   无色无定形物质
  121   N1   B30   C4   N1-CO-B30-C11和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   48   ESI：(M-H)-＝785/787/789(Br2)；(M+H)+＝787/789/791(Br2)   无色无定形物质
  126   N1   B7   C15   N1-CO-B7-C14和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   77   C   0.00   ESI：(M+H)+＝773/775/777(Br2)   无色固体物质
  127   N1   B8   C15   N1-CO-B8-C14和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   100   C   0.00   ESI：(M+H)+＝651/657(Cl)   无色固体物质
  134   N1   B30   C47   N1-CO-B30-C45和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   68   KK   0.25   ESI：(M+H)+＝787/789/791(Br2)   无色固体物质
  135   N1   B30   C48   N1-CO-B30-C44和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   29   KK   0.14   ESI：(M+H)+＝787/789/791(Br2)   无色固体物质
  136   N1   B30   C49   N1-CO-B30-C46和aq 1M LiOH，然后aq.1M HCl   78   KK   0.10   ESI：(M-H)-＝785/787/789(Br2)   无色固体物质
  137   N1   B21   C47   N1-CO-B21-C45和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   81   KK   0.24   ESI：(M+H)+＝801/803/805(Br2)   无色固体物质
  139   N1   B21   C48   N1-CO-B21-C44和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   51   KK   0.11   ESI：(M+H)+＝801/803/805(Br2)   无色固体物质
  143   N1   B31   C48   N1-CO-B31-C44和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   74   KK   0.11   ESI：(M+H)+＝802/804/806(Br2)   无色固体物质
  145   N1   B31   C47   N 1-CO-B31-C45和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   72   KK   0.23   ESI：(M+H)+＝802/804/806(Br2)   无色固体物质
  146   N1   B31   C49   N1-CO-B31-C46和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   62   KK   0.07   ESI：(M+H)+＝802/804/806(Br2)   无色固体物质
  147   N1   B21   C49   N1-CO-B21-C46和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   92   KK   0.08   ESI：(M+H)+＝801/803/805(Br2)   无色固体物质
  150   N1   B32   C47   N1-CO-B32-C45和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   17   KK   0.14   ESI：(M+H)+＝675   无色固体物质
  157   N1   B21   C51   N1-CO-B21-C50和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   75   Q   0.35   ESI：(M+H)+＝801/803/805(Br2)   无色无定形物质
  158   N1   B32   C51   N1-CO-B32-C50和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   20   KK   0.13   ESI：(M-H)-＝673；(M+H)+＝675   无色无定形物质
  159   N1   B31   C51   N1-CO-B31-C50和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   91   OO   0.60   ESI：(M+H)+＝802/804/806(Br2)   无色无定形物质
  160   N1   B25   C51   N1-CO-B25-C50和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   82   Q   0.25   ESI：(M+H)+＝777/779/781/783(BrCl2)   无色无定形物质
  161   N1   B30   C51   N1-CO-B30-C50和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   73   Q   0.32   ESI：(M+H)+＝787/789/791(Br2)   无色无定形物质
  163   N1   B25   C47   N1-CO-B25-C45和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   90   KK   0.17   ESI：(M+H)+＝777/779/781/783(BrCl2)   无色无定形物质
  165   N1   B33   C6   N1-CO-B33-C5和aq.1M LiOH，然后aq.1M HCl   78   KK   0.16   ESI：(M+H)+＝787/789/791(Br2)   无色固体物质
实施例3
4-{1-[3-(1-萘基)-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌 啶基]羰基-D-丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯(序号81)
将380.0mg(0.84毫摩尔)4-{1-[3-(1-萘基)-D-丙氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(20ml)在-5℃下冷却40分钟，并滴加149.356mg(0.91毫摩尔)CDT在10ml四氢呋喃中的搅拌下的悬浮液。接着在-5℃下搅拌反应混合物1小时，并在室温下搅拌1小时，加入206.075mg(0.84毫摩尔)3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮在10ml DMF中的悬浮液。为了获得均匀的混合物，在常压下蒸馏四氢呋喃，再次加入15ml DMF，接着在100℃下加热混合物2小时。真空浓缩反应混合物，使用一种室内(im House)展开的梯度法在硅胶柱上用由二氯甲烷、甲醇和浓氨水组成的混合物，进行提纯，用乙醚研制相应的馏分，吸滤并干燥沉淀的固体(450.0mg；74％的理论值)。
ESI-MS：(M+H)+＝724
实施例4
(R，S)-4-{1-[2-[4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[-4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑 啉-3-基)-1-哌啶基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸(序号99)
用合成自动装置Chemspeed ASW2000(Chemspeed Ltd.，Rheinstrasse 32，CH-4302 Augst，Schweiz)进行下面的合成。
原料：
AGV1：118.862mg(0.200毫摩尔)(R，S)-2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-4-氧代丁酸在3ml THF溶液中；
AGV2：51.073mg(0.200毫摩尔)4-(4-哌啶基)-1-哌嗪乙酸乙酯的2mlTHF溶液；
AGV3：64.220mg(0.200毫摩尔)TBTU的2ml DMF溶液；
AGV4：1.00ml(1.00毫摩尔)三乙胺；
AGV5：1.00ml 4M氢氧化钠溶液；
AGV6：1.00ml 4M盐酸；
AGV7：6ml THF。
将AGV1-4进行相应的定位，然后利用自动装置一起移液，并在室温下振荡8小时。蒸发反应混合物，一次加入7ml乙酸乙酯，并用10ml 10％的碳酸钾水溶液和6ml水洗涤形成的溶液，并再一次除去溶剂。将残留物溶解在AGV7中，添加AGV5后，在室温下搅拌6个小时。加入AGV6以中和反应混合物，然后蒸发。获得的残留物再溶解在1.9ml DMF中，加在微滴定板上。在HPLC-MS-仪器(Agilent Technologies，Agilent 1100 Series Modules andSystems for HPLC and LC/MS)上分离试样，收集控制量的所要产物。对最终产物进行自然干燥。产率：26.0mg(15％的理论值)。
ESI-MS：(M-H)-＝800/802/804(Br2)
        (M+H)+＝802/804/806(Br2)
同样制备通式N-B-C的下列化合物：
  序号   N   B   C   说明   ％产率   MS
  100   N1   B12   C2   偶合N1-CO-B12-OH与HCl，并接着用NaOH水溶液皂化   8   ESI：(M-H)-＝803/805/807(Br2)；(M+H)+＝805/807/809(Br2)
  101   N5   B13   C2   偶合N5-CO-B13-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   6   ESI：(M+H)+＝682
  102   N1   B14   C2   偶合N1-CO-B14-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   6   ESI：(M+H)+＝767
  103   N1   B15   C2   偶合N1-CO-B15-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   6   ESI：(M+H)+＝673
  104   N1   B16   C2   偶合N1-CO-B16-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   6   ESI：(M-H)-＝735/737(Br)；(M+H)+＝737/739(Br)
  105   N1   B17   C2   偶合N1-CO-B17-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   10   ESI：(M+H)+＝699
  106   N1   B18   C2   偶合N1-CO-B18-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M+H)+＝689
  107   N1   B19   C2   偶合N1-CO-B19-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M-H)-＝712/714/716(Cl2)；(M+H)+＝714/716/718(Cl2)
  108   N1   B20   C2   偶合N1-CO-B20-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M+H)+＝767
  109   N1   B21   C2   偶合N1-CO-B21-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   13   ESI：(M-H)-＝799/801/803(Br2)；(M+H)+＝801/803/805(Br2)
110 N1 B22 C2 偶合N1-CO-B22-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化 4 ESI：(M+H)+＝865/867/869/871(Br2)
  111   N1   B23   C2   偶合N1-CO-B23-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   12   ESI：(M+H)+＝691
  112   N1   B24   C2   偶合N1-CO-B24-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   2   ESI：(M+H)+＝699/701/703(Cl2)
  113   N1   B25   C2   偶合N1-CO-B25-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M+H)+＝777/779/781(Br2)
  114   N1   B26   C2   偶合N1-CO-B26-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   3   ESI：(M+H)+＝681
  115   N1   B27   C2   偶合N1-CO-B27-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M-H)-＝671；(M+H)+＝673
  116   N1   B28   C2   偶合N1-CO-B28-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M+H)+＝685
  117   N6   B21   C2   偶合N6-CO-B21-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M+H)+＝837/839/841(Br2)
  118   N1   B29   C2   偶合N1-CO-B29-OH和H-C1，并接着用NaOH水溶液皂化   4   ESI：(M+H)+＝699/701/703(Cl2)
下面的实施例描述了药物使用剂型的制备方法，任何通式(I)的化合物作为活性物质：
实施例1
含1mg活性物质的粉末吸入用胶囊
组成：
1粒粉末吸入用胶囊含：
活性物质                       1.0mg
乳糖                           20.0mg
硬明胶胶囊                     50.0mg
                               71.0mg
制备方法：
研磨活性物质至吸入所要求的颗粒大小，将研磨的活性物质与乳糖均匀混合，将混合物装在硬明胶胶囊中。
实施例II
含1mg活性物质的用于Respimat2 的吸入溶液
组成：
1次吸入含：
活性物质                            1.0mg
氯苄烷铵                            0.002mg
依地酸二钠                          0.0075mg
纯化水加至                          15.0μl
制备方法：
将活性物质和氯苄烷铵溶解在水中，并装入Respimat药包中。
实施例III
含1mg活性物质的雾化器用吸入溶液
组成：
1瓶含：
活性物质                            0.1g
氯化钠                              0.18g
氯苄烷铵                            0.002g
纯化水加至                          20.0μl
制备方法：
将活性物质、氯化钠和氯苄烷铵溶解在水中。
实施例IV
含1mg活性物质的推进气体定量气雾剂
组成：
1次吸入含：
活性物质                            1.0mg
卵磷脂                              0.1％
推进气加至                          50.0μl
制备方法：
将微粒化活性物质均匀悬浮在由卵磷脂和推进气体组成的混合物中。以计量阀将悬浮液装填到压力容器中。
实施例V
含1mg活性物质的鼻吸喷雾剂
组成：
活性物质                             1.0mg
氯化钠                               0.9mg
氯苄烷铵                             0.025mg
依地酸二钠                           0.05mg
纯化水加至                           0.1ml
制备方法：
将活性物质和助剂溶解在水中并装入相应的容器中。
实施例VI
每5ml含5mg活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                             5mg
葡萄糖                               250mg
人血清白蛋白                         10mg
糖糠醛(Glykofurol)                   250mg
注射用水加至                         5ml
制备方法：
将糖糠醛和葡萄糖溶解在注射用水中(Wfl)；加入人血清白蛋白；加热溶解活性物质；用Wfl加到使用体积；在以氮充气下装填到安瓿中。
实施例VII
每20ml含100mg活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                             100mg
磷酸二氢一钾＝KH2PO4              12mg
磷酸氢二钠＝Na2HPO4-2H2O         2mg
氯化钠                               180mg
人血清白蛋白                         50mg
Polysorbat 80                        20mg
注射用水加至                         20ml
制备方法：
将Polysorbat 80、氯化钠、磷酸二氢一钾和磷酸氢二钠溶解在注射用的水中(Wfl)；加入人血清白蛋白；加热溶解活性物质；用Wfl加到使用体积；并装入安瓿中。
实施例VIII
含10mg活性物质的冻干物
组成：
活性物质                            10mg
甘露醇                              300mg
人血清白蛋白                        20mg
制备方法：
将甘露醇溶解在注射用水中(Wfl)；加入人血清白蛋白；加热溶解活性物质；用Wfl加到使用体积；装入小瓶中并冻干。
用于冻干物的溶剂：
Polysorbat 80＝Tween80              20mg
甘露醇                              200mg
注射用水加到                        10ml
制备方法：
将Polysorbat 80和甘露醇溶解在注射用水中(Wfl)；装入安瓿中。
实施例IX
含20mg活性物质的片剂
组成：
活性物质                            20mg
乳糖                                120mg
玉米淀粉                            40mg
硬脂酸镁                            2mg
Povidon K25                         18mg
制备方法：
均匀混合活性物质、乳糖和玉米淀粉；用聚乙烯吡咯酮的水溶液进行粒化；与硬脂酸镁混合；在压片机上压制；片剂重200mg。
实施例X
含20mg活性物质的胶囊
组成：
活性物质                         20mg
玉米淀粉                         80mg
硅酸，高分散体                   5mg
硬脂酸镁                         2.5mg
制备方法：
均匀混合活性物质、玉米淀粉和硅酸；与硬脂酸镁混合；用灌胶囊机将混合物装入规格为3的硬明胶胶囊中。
实施例XI
含50mg活性物质的栓剂
组成：
活性物质                         50mg
适量硬脂肪(Adeps solidus)加至    1700mg
制备方法：
在约38℃下熔化硬脂肪；将磨细的活性物质均匀分散在熔化的硬脂肪中；在冷却到约35℃时以预冷的形式灌注。
实施例XII
每1ml含10mg活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                         10mg
甘露糖糖                         50mg
人血清白蛋白                     10mg
注射用水加至                     1ml
制备方法：
将甘露糖醇溶解在注射用水中(Wfl)；加入人血清白蛋白；加热溶解活性物质；用Wfl装至应用体积；并在氮充气下装入安瓿中。

Claims (8)

1.一种通式I的羧酸和其酯，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物和其盐，
在通式I中，
R代表单不饱和5元至7元的二氮杂-、三氮杂-或S，S-二氧代-噻二氮杂-杂环，其中上述杂环通过氮原子连接，其特征在于每种情况下都具有置于两个氮原子两侧的羰基或磺酰基，
1个或2个碳原子可以被烷基、苯基、吡啶基、噻吩基或1，3-噻唑基取代，并且取代基可以相同或不同，
其中上述不饱和杂环的双键可以与苯环、吡啶环或噻啉环缩合，
而且R中所含的苯基、吡啶基、噻吩基、或1，3-噻唑基以及碳骨架中的苯并、吡啶并和喹啉并缩合的杂环还可以被氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、三氟甲基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基、羟基、氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、亚甲基二氧基、氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基一次、二次或三次取代，其中取代基可以相同或不同，
Ar代表苯基、1-萘基、2-萘基、四氢-1-萘基、四氢-2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，
其中上述碳骨架中的芳香和杂芳香基团还可以被氟、氯或溴原子、烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、甲基磺酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基硫、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基一次、二次或三次取代，其中取代基可以相同或不同，
Y代表亚甲基或-NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或Y1代表碳原子时，X1代表氢原子或必要时是与一个低级脂肪醇酯化的羧基，
X3和X4分别代表氢原子或必要时是与一个低级脂肪醇酯化的羧基，
条件是X1、X2、X3或X4中的至少一个，但是最多也就是一个基团必要时含酯化的羧酸基，和
R1代表通式IIa的基团
Figure A2004800022090003C1
式中：
Y2代表碳原子或，如m取值为0时也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
              CH2CO2R2，(III)
式中：
R2代表氢原子或C1-5烷基，
或者Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时是与一个低级脂肪醇酯化的羧基，
m代表0或1，
p代表0、1、2或3和
q代表0、1或2，
其中m、p和q的总数可以取1、2或3，
或者基团(IIb)、(IIc)或(IId)中之一
Figure A2004800022090004C1
或
Figure A2004800022090004C3
式中：
X2b、X2c和X2d分别代表氢原子或必要时是与一个低级脂肪醇酯化的羧基，
o代表0、1、2或3和
R3代表氢原子、氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、乙酰基或氰基，
其中如没有另外的说明，上述烷基或上述基团中包含的烷基均可以代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基。
2根据权利要求1的通式I的羧酸和酯，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、及其盐，其中
R代表单不饱和的5-7元的二氮杂、三氮杂或S，S-二氧代-硫杂二氮杂-杂环，其中上述的杂环通过一个氮原子连接，其特征在于每种情况下都具有在两个氮原子两侧的羰基或磺酰基，
1个碳原子可以被苯基、吡啶基、噻吩基或1，3-噻唑基取代，
并且上述的不饱和杂环的双键可以与苯环、吡啶环或喹啉环缩合，
其中在R所含的苯基、吡啶基、噻吩基、或1，3-噻唑基以及碳骨架上的苯并、吡啶并和喹啉并缩合的杂环还可以被氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基或乙酰基氨基一、二或三取代，并且取代基可以相同或不同，
Ar代表苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基或2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基，
其中碳骨架中的上述芳香和杂芳香基团还可以被氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、氨基羰基、乙酰基或氰基一、二或三取代，其中取代基可以相同或不同，
Y代表亚甲基或NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或者Y1代表碳原子，则X1代表氢原子或必要时是与低级脂肪醇酯化的羧酸基，
X3和X4分别代表氢原子或必要时与低级脂肪醇酯化的羧酸基，
条件是基团X1、X2、X3或X4中的至少一个，但是最多也只有一个基团必要时含有酯化的羧酸基，并且
R1代表通式IIa的基团
Figure A2004800022090005C1
其中：
Y2代表碳原子；或m为0时，也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
                  CH2CO2R2，(III)
其中：
R2代表氢原子或C1-5-烷基，或Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧酸基，
m代表0或1，
p代表0、1或2，和
q代表0、1或2，
其中m、p和q的总和可以为1或2，
或基团IIb或IId
Figure A2004800022090005C2
或
Figure A2004800022090005C3
其中：
X2b和X2d分别代表氢原子或必要时为与一个低级脂肪醇酯化的羧酸基，
o代表0、1、2或3的数，和
R3代表氢原子、氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基或氰基，
其中上述的烷基或上述基团中所含的烷基如果没有另外说明，则是指具有1-4个碳原子的烷基，并且可以是支链或直链的。
3根据权利要求1的通式I的羧酸和酯、其互变异构体、非对映异构体、对映异构体和其盐，其中
R代表单不饱和的5-7元的二氮杂、三氮杂或S，S-二氧代-硫杂二氮杂-杂环，
其中上述的杂环通过一个氮原子连接，其特征在于每种情况下都具有在两个氮原子两侧的羰基或磺酰基，
1个碳原子可以被苯基取代，
并且上述的不饱和杂环的双键可以与苯环、吡啶环或喹啉环缩合，
其中R中所含的苯基以及碳骨架上的苯并、吡啶并和噻啉并缩合的杂环还可以被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或氰基一或二取代，并且取代基可以相同或不同，
Ar代表苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基或2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基，其中碳骨架中的上述芳香和杂芳香基团还可被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基或氨基一、二或三取代，其中取代基可以相同或不同，
Y代表亚甲基或NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或者Y1代表碳原子，则X1代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
X3和X4各代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
条件是基团X1、X2、X3或X4中的至少一个，但是最多也只有一个基团含有必要时酯化的羧酸基，并且
R1代表通式IIa的基团
Figure A2004800022090007C1
其中：
Y2代表碳原子；或m为0时，也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
                    CH2CO2R2，(III)
其中：
R2代表氢原子或直链或支链的C1-4-烷基，
或Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧基，
m代表0或1，
p代表0、1或2，和
q代表0、1或2，
其中m、p和q的总和可以为1或2，
或基团IIb或IId
Figure A2004800022090007C2
或
Figure A2004800022090007C3
其中：
X2b和X2d各代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
o代表0、1或2的数，和
R3代表氢原子、氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基或三氟甲基
其中上述的烷基或上述基团中所含的烷基如果没有另外的说明，则是指具有1-4个碳原子的烷基，并且可以是支链或直链的。
4.根据权利要求1的通式I的羧酸和酯、其互变异构体、非对映异构体、对映异构体和其盐，其中
R代表3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基、1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑[4，5-c]喹啉-3-基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基、3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基或3，4-二氢-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二嗪-3-基，
Ar代表3，5-二溴-4-羟基苯基、4-氨基-3，5-二溴苯基、4-溴-3，5-二甲基苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、3，4-二溴苯基、3-溴-4，5-二甲基苯基、3，5-二溴-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-羟基苯基、1-萘基、3，5-二溴-4-氟苯基、3，5-二-(三氟甲基)-苯基、3，4，5-三甲基苯基、3-(三氟甲基)-苯基、3，5-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氨基-3，5-二氯苯基、2，4-二-(三氟甲基)-苯基、3，4，5-三溴苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、4-溴-3，5-二氯苯基、2-萘基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基、1，2，3，4-四氢-1-萘基或2，3-二氯苯基，
Y代表亚甲基或NH-基团，
Y1代表碳原子或氮原子，
如果Y1代表氮原子，则X1代表游离的电子对，或者Y1代表碳原子，则X1代表氢原子、羧基或甲氧基羰基，和
R1代表通式IIa的基团
Figure A2004800022090008C1
其中：
Y2代表碳原子；或m为0时，也代表氮原子，
Y3始终与Y1不同，代表碳原子或氮原子，
X2代表通式III的基团
                     CH2CO2R2，(III)
其中：
R2代表氢原子或直链或支链的C1-4-烷基，
或Y2代表碳原子时，R2也代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
m代表0或1，
p和q代表0、1或2，
其中m、p和q的总和可以为1或2，
或基团IIb或基团IId
Figure A2004800022090009C1
或
Figure A2004800022090009C2
，(IId)
其中：
X2b代表氢原子或必要时为与甲醇或乙醇酯化的羧酸基，
X2d代表氢原子或必要时为与甲醇酯化的羧酸基，
o代表0、1或2的数，和
R3代表氢原子或三氟甲基
其中上述的烷基或上述基团中所含的烷基如果没有另外的说明，则是指具有1-4个碳原子的烷基，并且可以是支链或直链的。
5.根据权利要求1通式I的下列羧酸和酯和其盐：
(1)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(2)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶基}-1-哌嗪乙酸，
(3)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-4-哌嗪基}-1-哌啶乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(4)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸，
(5)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸甲酯，
(6)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸，
(7)内-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸乙酯，
(8)内-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸，
(9)外-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸乙酯，
(10)外-4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-环己基羧酸，
(11)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪基}-1-哌啶乙酸乙酯，
(12)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸甲酯，
(13)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸，
(14)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]-羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-1-哌啶乙酸乙酯，
(15)4-{1-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(16)4-{1-[3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(17)4-{1-[3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(18)4-{1-[3-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(19)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(20)4-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(21)4-{4-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-1-哌啶乙酸乙酯，
(22)4-{1-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(23)4-{1-[3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(24)4-{1-[3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(25)4-{1-[3-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(26)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(27)4-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(28)4-{4-[4-溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-3，5-二甲基-D，L-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-1-哌啶乙酸，
(29)4-{1-[3，4-二氟-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(30)1′-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸甲酯，
(31)4-{1-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(32)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(33)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(34)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(35)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(36)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(37)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(38)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(39)1-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(R)-吡咯烷-2-羧酸，
(40)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-(R)-吡咯烷-2-羧酸，
(41)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(R)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(42)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-(R)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(43)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(S)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(44)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-(S)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸甲酯，
(45)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(R)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸，
(46)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-(R)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸，
(47)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-(S)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸，
(48)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-(S)-[1，4′]联哌啶基-2-羧酸，
(49)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸甲酯，
(50)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸甲酯，
(51)1′-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸，
(52)1′-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4′-羧酸，
(53)1′-[N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸，
(54)4-{1-[N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(55)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸乙酯，
(56)3-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸乙酯，
(57)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸甲酯，
(58)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶甲基}-苯甲酸乙酯，
(59)4-{2-[1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶-乙基}-苯甲酸乙酯，
(60)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-3-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯，
(61)3-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸甲酯，
(62)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸乙酯，
(63)3-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸乙酯，
(64)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸甲酯，
(65)4-{2-[1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶]-乙基}-苯甲酸甲酯，
(66)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-3-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯，
(67)3-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸甲酯，
(68)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸，
(69)3-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸，
(70)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸，
(71)4-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶甲基}-苯甲酸，
(72)4-{2-[1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶]-乙基}-苯甲酸，
(73)4-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-3-(三氟甲基)-苯甲酸，
(74)3-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸，
(75)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸，
(76)3-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-苯甲酸，
(77)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸，
(78)4-{2-[1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶]-乙基}-苯甲酸，
(79)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-3-(三氟甲基)-苯甲酸，
(80)3-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-苯甲酸，
(81)4-{1-[3-(1-萘基)-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(82)4-{1-[3-(1-萘基)-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(83)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-5-噻唑羧酸甲酯，
(84)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-4-噻唑羧酸甲酯，
(85)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-5-噻唑羧酸，
(86)2-{4-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-酪氨酰]-1-哌嗪}-4-噻唑羧酸，
(87)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-4-噻唑羧酸甲酯，
(88)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-5-噻唑羧酸甲酯，
(89)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-4-噻唑羧酸，
(90)2-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-5-噻唑羧酸，
(91)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-1-哌啶乙酸，
(92)4-{4-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-1-哌嗪}-1-哌啶乙酸，
(93)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(94)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙酯，
(95)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-5氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(96)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(97)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(98)4-{1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-1-哌啶]羰基]-D-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(99)(R，S)-4-{1-[2-[4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(100)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-氟苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(101)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-哌啶]-2-[(1-萘基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(102)(R，S)-4-{1-[2-[[3，5-二-(三氟甲基)-苯基]甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(103)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，4，5-三甲基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(104)(R，S)-4-{1-[2-[3-溴-4，5-二甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(105)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]-1，4-二氧丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(106)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(107)(R，S)-4-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(108)(R，S)-4-{1-[2-[[2，4-二-(三氟甲基)-苯基]甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(109)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(110)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，4，5-三溴苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(111)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(112)(R，S)-4-{1-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(113)(R，S)-4-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(114)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(2-萘基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(115)(R，S)-4-{1-[2-[(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(116)(R，S)-4-{1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(1，2，3，4-四氢-1-萘基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(117)(R，S)-4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二嗪-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(118)(R，S)-4-{1[2-[(2，3-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(119)(R，S)-4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸乙酯，
(120)(R，S)-4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-哌嗪乙酸，
(121)(R，S)-4-{4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-氧代丁基]-1-哌嗪}-1-哌啶乙酸，
(122)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(123)1-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(124)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(125)1-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯，
(126)1-{1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(127)1-{1-[3-氯-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-(S)-吡咯烷-2-羧酸，
(128)4-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(129)4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(130)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(131)4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(132)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(133)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(134)4-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(135)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸，
(136)4-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-3-哌嗪羧酸，
(137)4-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(138)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(139)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸，
(140)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(141)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(142)4-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(143)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸，
(144)4-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(145)4-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-3-哌嗪羧酸，
(146)4-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-3-哌嗪羧酸，
(147)4-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-2-哌嗪羧酸乙酯，
(148)4-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-1-(1-甲基-4-哌啶)-3-哌嗪羧酸乙酯，
(149)4-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(150)4-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(151)1-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(152)1-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(153)1-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(154)1-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(155)1-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(156)1-{1-[2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(157)1-{1-[4-[4-[(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-2-[(3，5-二甲基-4-羟基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(158)1-{1-[2-[(4-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(159)1-{1-[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(160)1-{1-[2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸，
(161)4-{1-[(3，4-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(162)4-{1[2-[(4-溴-3，5-二氯苯基)甲基]-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]-1，4-二氧代丁基]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸，
(163)1′-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶-4-乙酸甲酯，
(164)1′-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-苯基丙氨酰]-[1，4′]联哌啶基-4-乙酸，
(165)4-{1-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-1-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯，
(166)1-{1-[(3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶]羰基]-4-甲基-D，L-苯基丙氨酰]-4-哌啶}-4-甲基-2-哌嗪羧酸乙酯。
6.权利要求1-5中之一项的化合物与无机或有机的酸或碱形成的生理可接受的盐。
7.药物，含权利要求1-5中之一项的化合物或权利要求6的生理可接受的盐和必要时的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
8.权利要求1-6中之一项的化合物的用途，它用于制备用于急性和预防性治疗头痛，尤其是治疗非胰岛素依赖性糖尿病、心血管疾病、耐吗啡性、皮肤病、炎症疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过度血管扩展和组织血流减少引发的疾病，急性或预防性治疗妇女因雌激素减少引起的绝经热潮红或治疗疼痛状态的药物。
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RS (1) RS20050538A (zh)
WO (1) WO2004063171A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102361860A (zh) * 2009-03-20 2012-02-22 瑟维尔实验室 用作ampa和nmda受体调节剂的苯并硫杂二氮杂*衍生物

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100558728C (zh) * 2002-06-05 2009-11-11 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 降钙素基因相关肽受体拮抗剂
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AR046787A1 (es) * 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
BR0318637A (pt) * 2003-12-05 2007-02-13 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptores de peptìdios relacionados com o gene de calcitonina
WO2005084672A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2575706A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
ES2425567T3 (es) 2004-12-24 2013-10-16 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Método de tratamiento o profilaxis
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) * 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
US20070178141A1 (en) * 2005-09-07 2007-08-02 Bebaas, Inc. Vitamin B12 compositions
US20130131007A1 (en) 2005-09-07 2013-05-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
EP1770087A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP2952185A1 (en) 2006-03-20 2015-12-09 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis of inflammatory pain
EP2210885A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199900537T2 (xx) * 1996-09-10 1999-07-21 Dr. Karl Thomae Gmbh D�n��t�r�lm�� amino asitler, bunlar� i�eren farmas�tik preparatlar.
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
US6521609B1 (en) * 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
CN100558728C (zh) * 2002-06-05 2009-11-11 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 降钙素基因相关肽受体拮抗剂
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102361860A (zh) * 2009-03-20 2012-02-22 瑟维尔实验室 用作ampa和nmda受体调节剂的苯并硫杂二氮杂*衍生物
CN102361860B (zh) * 2009-03-20 2014-09-10 瑟维尔实验室 用作ampa和nmda受体调节剂的苯并硫杂二氮杂*衍生物

Also Published As

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