CN102361860A - 用作ampa和nmda受体调节剂的苯并硫杂二氮杂*衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，其中：R1和R2相同或不同地各自表示氢或卤素原子或烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、羧基、羟基、羟基烷基、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基烷基、N-羟基甲脒基或苄氧基基团；R3表示氢原子或烷基、环烷基或环烷基烷基；R4表示氢原子或取代或未取代的烷基基团；本发明还涉及其作为AMPA受体的正向别构调节剂和NMDA受体的拮抗剂的用途。
Description
本发明涉及新的苯并硫杂二氮杂
化合物、其制备方法和包含其的药物组合物，以及其作为AMPA受体的正向别构调节剂和NMDA受体的拮抗剂的用途。
现在已经认识到兴奋性氨基酸类、尤其是谷氨酸盐在神经元可塑性的生理过程和在潜在的学习和记忆机制中起到重要作用。病理生理学研究清楚地揭示了谷氨酸能神经递质的缺陷与阿尔茨海默病的发展密切相关(Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，许多工作证明了兴奋性氨基酸受体亚型的存在及其功能的相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31).
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑-丙酸)受体是谷氨酸盐的受体通道，其可透过Na+和K+，并且对Ca2+具有低通透性。AMPA受体表现为最大程度地参与快速的生理兴奋性突触传递，尤其是在记忆过程中。例如，已经显示学习与海马中的突触接触的AMPA受体数目的增加有关，海马是脑中记忆和认知过程必需的区域之一。类似地，脑代谢改善药例如茴拉西坦已经被描述为以正向方式调节神经元细胞的AMPA受体(J.Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
第二种受体，NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体也属于三类谷氨酸受体通道之一。结合谷氨酸盐及其共-激动剂甘氨酸，对于打开通道和使Ca2+进入细胞来说是必需的(Progress in Neurobiology，1998，54，581-618；Handb.Exp.Pharmacol.，2005，169，249-303)。NMDA受体同样在学习和记忆中起到重要的生理作用。然而，过度激活该受体(这可能在大脑缺血和大脑缺氧、癫痫发作、外伤或神经变性疾病期间发生)导致Ca2+过量进入细胞，可导致细胞由于兴奋性中毒现象而死亡的可能(Progress in Neurobiology，1998，54，369-415；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2002，300，717-723)。事实上，发现由谷氨酸盐引起的某些形式的神经毒性依赖于Ca2+在细胞中的蓄积，导致线粒体的代谢性应激增加和自由基的产生增加。由于这些原因，已经开发了NMDA受体拮抗剂用于其神经保护特性，包括美金刚，其目前推荐用于治疗中等到重度形式的阿尔茨海默病(Neuropharmacology，1999，38，735-767；Dement.Geriatr.Cogn.Disord.，2005，19，229-245)。
在文献中，极少数具有苯并噻二嗪结构的化合物被描述为既是AMPA受体的正向调节剂又具有NMDA受体的拮抗剂活性(Neuropharmacology，2004，46，1105-1113)。具体而言，化合物IDRA-21能够改善记忆性能。
专利说明书WO99/42456特别描述了作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪和苯并硫杂二氮杂
化合物。
本发明涉及的苯并硫杂二氮杂
化合物除了是新的以外，还具有比现有技术中描述的具有类似结构的化合物更好的对AMPA受体和NMDA受体的药理学活性。
更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
R1和R2可以相同或不同地各自表示氢原子；卤素原子；或直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；直链或支链的(C1-C6)烷硫基；直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基；羧基；直链或支链的(C1-C6)酰基；羟基；直链或支链的(C1-C6)羟基烷基；氰基；硝基；氨基，其为未取代的或被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代；氨基，其被直链或支链的(C1-C6)酰基取代；氨基羰基，其为未取代的或被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代；氨基磺酰基，其为未取代的或被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代；(C1-C6)烷基磺酰基氨基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链；N-羟基甲脒基；或苄氧基，
R3表示氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链，
R4表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代，
以及在它们存在时的其光学和位置异构体，和其可药用的酸或碱加成盐。
在可药用酸中可提及但不限于是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可药用碱中可提及但不限于是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和叔丁基胺。
基团R1优选表示氢原子或羟基；直链或支链的(C1-C6)羟基烷基，更特别是羟基甲基；直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基，尤其是乙氧基羰基；氨基，或被直链或支链的(C1-C6)烷基取代的氨基羰基，更特别是N-甲基-氨基羰基。优选基团R1在间位或对位。R1尤其有利地表示氢原子。
基团R2和R4各自优选氢原子。
R3优选表示氢原子或甲基。
本发明优选的化合物是：
8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂1，1-二氧化物；
3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯甲酸乙酯；
3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-8-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺；
{3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-8-基)氧基]苯基}-甲醇；
4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯酚；
4-[(5-甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯酚；
4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯胺。
本发明优选的化合物的可药用酸或碱加成盐形成了本发明的一个完整的部分。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)的化合物作为原料：
其中R5表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基，
与亚硫酰氯在二甲基甲酰胺存在下反应，得到式(III)的化合物：
其中R5如上文所定义，
接着将式(III)的化合物在碱性介质中经过2-氯乙胺的作用，得到式(IV)的化合物：
其中R5如上文所定义，
将式(IV)化合物在酸性介质中脱保护后，接着环化得到式(V)化合物：
其中R5如上文所定义，
接着将式(V)的化合物经过三溴化硼的作用，得到式(VI)的化合物：
将式(VI)的化合物与式(VII)的硼酸化合物反应：
其中R1和R2如式(I)所定义，
得到式(I/a)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R1和R2如上文所定义，
制备式(I/a)的化合物的变通方案包括当式(VI)化合物的偶联步骤完成后，使用常规的化学反应随后对硼酸化合物的取代基进行修饰，
在需要时，该式(I/a)的化合物随后可以进行：
■在2位和5位的氮原子上双烷基化，该反应在烷化剂R′-X存在下通过强碱的作用来进行，其中R′表示直链或支链的(C1-C6)烷基且X表示卤素原子，
得到式(I/b)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R1、R2和R′如上文所定义，
■或者在2位的氮原子上烷基化，该反应在烷化剂R′4-X存在下通过碱的作用来进行，其中R′4表示直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代，且X表示卤素原子，
得到式(I/c)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R1、R2和R′4如上文所定义，
式(I/c)的化合物可以任选地在5位的氮原子上进行烷基化，该反应在烷化剂R′3-X存在下通过碱的作用来进行，其中R′3表示直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链，且X表示卤素原子，
得到式(I/d)的化合物：
其中R1、R2、R′3和R′4如上文所定义，
■或者在5位的氮原子上通过还原氨化反应进行烷基化，该反应使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在下述试剂存在下进行：
-[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷，
-或式(VIII)的化合物：
R″3-CHO (VIII)，
其中R″3表示氢原子或直链或支链的(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C5)烷基，其中烷基部分为直链或支链，
-或式(IX)的化合物：
其中0≤n≤4，
得到式(I/e)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R″′3表示直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链，且R1和R2如上文所定义，
式(I/e)的化合物可以任选地在2位的氮原子上进行烷基化，该反应在烷化剂R″4-X存在下通过碱的作用来进行，其中R″4表示直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代，且X表示卤素原子，
得到式(I/f)的化合物：
其中R1、R2、R″′3和R″4如上文所定义，
所述的式(I/a)到(I/f)的化合物构成了式(I)化合物的全体，它们随后可以按照常规分离技术进行纯化、在需要时转化为其可药用酸或碱加成盐和在适宜情况下按照常规分离技术分离为它们的光学和位置异构体(如果所述异构体存在的话)。
式(II)和(VII)的化合物是可商购的，或者是本领域技术人员使用常规化学反应或文献所述的化学反应容易获得的。
式(VI)的化合物是新的，并且作为合成式(I)化合物的中间体，也构成了本发明的一部分。
本发明的式(I)化合物具有AMPA受体激活性质和NMDA受体拮抗性质，使其可用于治疗或预防进行性神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、亨廷顿病、科尔萨科夫病、精神分裂症、急性神经变性疾病、额叶和皮质下痴呆、血管性痴呆、癫痫、大脑血管意外以及抑郁和焦虑状态。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物和一种或多种适宜的惰性无毒赋形剂。在本发明的药物组合物中，可以提及的特别是适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)、经鼻、经皮、透皮、直肠、经舌、眼部和呼吸系统给药的那些，尤其是片剂或糖锭剂、舌下片剂、小药囊、药包(paquets)、胶囊、锭剂、舌下剂(glossettes)、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、可注射制剂和可饮用的混悬剂。
有效剂量可根据病症的性质和严重性、给药途径以及患者的年龄和体重而变化，其范围为每天0.01mg到1g，以一次或多次给药。
以下实施例举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
所用的原料是已知产品或者可按照已知的操作方法制备。
实施例中描述的化合物的结构是根据常用的波谱技术(红外、NMR、质谱)测定的。
实施例1：8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
将二甲基甲酰胺(0.152mol)逐滴加入2-氨基-5-甲氧基苯磺酸(0.152mol)在亚硫酰氯(0.763mol)的混悬液中。将反应混合物缓慢加热至70℃，并保持在此温度下1.5小时。冷却后，通过加入20mL甲苯来处理该搅拌过的反应溶液。将形成的沉淀迅速滤出，用甲苯冲洗，并随后在40℃下在KOH颗粒的存在下真空干燥，得到标题产物。
将三乙胺(0.517mol)逐滴加入上述步骤的产物(0.152mol)和2-氯乙胺盐酸盐(0.182mol)的混合物在470ml二氯甲烷的混悬液中，将反应混合物的温度保持在30℃以下。搅拌2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并将有机相用水洗涤两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物在乙醚中产生更多固体，过滤后得到标题产物。
熔点：89℃
元素微量分析：
C H N S Cl
理论值％ 45.07 5.67 13.14 10.03 11.09
实测值％ 44.93 5.63 13.07 10.19 11.82
将上述步骤的全部产物悬浮于130ml二
烷和110ml的5M HCl的混合物中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。蒸发二
烷以后，将反应混合物用水稀释，并随后通过加入10％NaHCO3溶液中和。在中性pH下，将水层用乙酸乙酯萃取3次。收集有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，并随后用MgSO4干燥，减压蒸发后得到标题化合物，为油状物。
8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
在1升的带有玻璃封口的PAAR高压反应器中，将上述步骤的全部产物悬浮于300ml乙醇中。将反应混合物在150℃加热8小时。冷却后，滤出固体得到标题产物。
熔点：126℃
向上述步骤的产物(12.3mmol)在30ml二氯甲烷的混悬液中逐滴加入1M的三溴化硼在二氯甲烷(37ml)中的溶液，保持该反应混合物的温度在30℃以下。将该非均质混合物在环境温度下搅拌20小时，并将其倒在约100g冰上。然后通过加入10％Na2CO3溶液中和该溶液。将水相蒸发至干以后，将残余物在丙酮中研磨。将该盐过滤几次，收集不同的滤液(包含所需产物和起始原料)。将其吸收在硅胶上，用二氯甲烷/丙酮从96/4至90/10进行色谱梯度洗脱，并在乙醚中产生更多固体，得到标题产物，为白色粉末。
熔点：183-188℃
将苯基硼酸(8.36mmol)、上述步骤的产物(5.60mmol)、Cu(OAc)2(8.42mmol)、吡啶(16.8mmol)和12g分子筛在200ml二氯甲烷中的混悬液在环境温度下在空气中搅拌过夜。然后加入丙酮，并随后将反应混合物用釉料过滤。蒸发滤液，溶于二氯甲烷中，并在硅胶色谱柱上用二氯甲烷/丙酮96/4的混合物洗脱，在乙醚中产生更多固体后，得到标题产物，为白色粉末。
熔点：146-149℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 57.92 4.56 9.65 11.04
实测值％ 57.90 5.00 9.78 11.08
下述实施例2-9的产物是按照实施例1中步骤F的方法，从中间体2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-醇1，1-二氧化物(实施例1的步骤E)和所描述的合适的硼酸来获得。
实施例2：N-{4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苄基}甲磺酰胺
用(4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)硼酸反应。
熔点：115-117℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 48.35 4.82 10.57 16.13
实测值％ 48.60 4.93 10.50 16.20
实施例3：8-(4-氟-苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
用(4-氟苯基)硼酸反应。
熔点：153-156℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 54.54 4.25 9.09 10.40
实测值％ 54.14 4.41 9.04 10.08
实施例4：8-(3-氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂1，1-二氧化物
用(3-氟苯基)硼酸反应。
熔点：128℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 54.54 4.25 9.09 10.40
实测值％ 54.39 4.17 8.99 9.98
实施例5：8-(3，5-二氟苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
用(3，5-二氟苯基)硼酸反应。
熔点：90-95℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 51.53 3.71 8.58 9.83
实测值％ 51.44 3.86 8.50 9.65
实施例6：3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-8-基)氧基]苄腈
用(3-氰基苯基)硼酸反应。
熔点：172-174℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 57.13 4.15 13.33 10.17
实测值％ 56.41 4.12 13.15 10.61
实施例7：3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-8-基)氧基]苯甲酸乙酯
用[3-(乙氧基羰基)苯基]硼酸反应。
熔点：110℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 56.34 5.01 7.73 8.85
实测值％ 55.70 4.95 7.76 9.03
实施例8：8-[4-(苄氧基)苯氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
用[4-(苄氧基)苯基]硼酸反应。
熔点：134℃
实施例9：8-(4-硝基苯氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
用(4-硝基苯基)硼酸反应。
熔点：162℃
实施例10：3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-8-基)氧基]-N′-羟基苯甲脒
向750μl的DMSO中加入盐酸羟胺(1.90mmol)，并随后加入三乙胺(1.90mmol)。形成大量白色沉淀，通过加入3ml的THF稀释，并在环境温度下搅拌25分钟。减压蒸发THF，并过滤该混悬液。将实施例6的产物(0.317mmol)加入该滤液，并将该溶液在环境温度下搅拌过夜。将水加入该反应混合物后，形成胶状物，通过加入二氯甲烷和乙醚后形成固体。滤出将该固体，并用水和乙醚冲洗，得到标题产物。
熔点：197℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 51.71 4.63 16.08 9.20
实测值％ 51.38 4.58 15.61 8.84
实施例11：3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯甲酸
将实施例7的酯(0.55mmol)在5ml的1N氢氧化钠溶液中的混悬液在80℃下搅拌30分钟。随后将反应混合物用1N HCl溶液中和，用乙酸乙酯萃取，洗涤(饱和NaCl溶液)、干燥(MgSO4)，过滤，并随后减压蒸发，在将该残余物用乙醚研磨和过滤后，得到标题产物。
熔点：212-217℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 53.89 4.22 8.38 9.59
实测值％ 53.41 4.23 8.35 9.82
实施例12：3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-8-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
将实施例11的酸(0.66mmol)在环境温度下在50ml的二氯甲烷中在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(0.80mmol)、二异丙基乙胺(0.80mmol)和2M的甲基胺在THF中的溶液(1.32mmol)的存在下搅拌过夜。随后将反应混合物用1N的HCl溶液中和，用乙酸乙酯萃取，洗涤(饱和NaCl溶液)，干燥(MgSO4)，过滤并随后减压蒸发，将残余物在二氯甲烷/甲醇的混合物中研磨并过滤后，得到标题产物。
熔点：205℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 55.32 4.93 12.10 9.23
实测值％ 54.79 4.88 11.88 9.20
实施例13：{3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯基}甲醇
将实施例7的酯(0.805mmol)溶于10ml的THF中，并分小批加入LiAlH4(2.43mmol)。搅拌30分钟后，将1ml异丙醇和1ml盐水先后加入该反应混合物中。过滤该混悬液，并将该滤液减压蒸发后，经硅胶柱色谱纯化(98/2二氯甲烷/甲醇)，得到标题产物。
熔点：146℃
实施例14：4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]-苯酚
将实施例8的产物(0.76mmol)在大气压下在60ml乙醇中在30mg的10％钯/碳和2滴4N HCl的二
烷溶液的存在下氢化1小时。过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干。将残余物溶于热乙酸乙酯中。将有机相用1％NaHCO3溶液洗涤，并随后用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物在乙酸乙酯/乙醚的混合物中研磨，过滤后得到标题产物。
熔点：175℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 54.89 4.61 9.14 10.47
实测值％ 54.96 4.74 8.89 10.39
实施例15：8-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
将37％的甲醛水溶液(12.6mmol)加入实施例8的产物(2.52mmol)在10ml的乙腈的混悬液中。将该混悬液在环境温度下搅拌1小时。连续加入一勺尖的溴甲酚绿和氰基钠硼氢化物(7.56mmol)。通过加入4N HCl在二
烷中的溶液将反应混合物调至酸性pH。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并随后通过加入10％的NaHCO3溶液中和。用水稀释该反应混合物后，形成沉淀，将其滤出。通过硅胶色谱用二氯甲烷/乙酸乙酯96/4的混合物洗脱纯化该标题产物。
熔点：168-172℃
实施例16：4-[(5-甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂-8-基)氧基]苯酚
通过将实施例15的产物按照实施例14的方法进行催化氢化得到该化合物。经硅胶色谱用二氯甲烷/丙酮95/5的混合物洗脱纯化。
熔点：128-130℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 56.24 5.03 8.74 10.01
实测值％ 56.30 5.03 8.67 10.24
实施例17：4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯胺二盐酸盐
将实施例9的产物(0.51mmol)在大气压下在30ml甲醇中在20mg的10％钯/碳存在下氢化2小时。经过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干。将残余物溶于热甲醇中，并用4N HCl在二
烷中的溶液将该混合物酸化。蒸发至干后，将残余物在乙腈中研磨，过滤后得到标题产物。
熔点：128-134℃
将实施例1的化合物进行还原烷基化获得下述实施例18-21的产物。
实施例18：5-(环丙基甲基)-8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂1，1-二氧化物盐酸盐
向实施例1的产物(1.38mmol)在50ml的CH2Cl2的溶液中加入环丙烷甲醛(4.17mmol)、乙酸(4.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.17mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并随后通过加入10％NaHCO3溶液中和。用二氯甲烷萃取后，收集有机相，洗涤(饱和NaCl溶液)、干燥(MgSO4)并随后蒸发。将该粗产物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98/2)，并通过加入4N HCl在二
烷中的溶液将该产物在乙醇中转化为盐，得到标题产物。
熔点：62℃(糕状)
实施例19：5-环丁基-8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
方法与实施例18中相同，但是将反应混合物在70℃下在二氯乙烷中用环丁酮代替环丙烷甲醛进行搅拌。将粗产物经硅胶色谱用乙酸乙酯/环己烷2/8的混合物洗脱纯化，蒸发后得到标题产物。
熔点：55℃(糕状)
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 62.77 5.85 8.13 9.31
实测值％ 62.81 5.90 7.98 9.34
实施例20：5-甲基-8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
方法与实施例18中相同，使用37％的甲醛水溶液代替环丙烷甲酰基咪唑。将粗产物经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物洗脱纯化，得到标题产物。
熔点：128-131℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 59.19 5.30 9.20 10.54
实测值％ 59.35 5.30 9.07 10.52
实施例21：5-乙基-8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
方法与实施例18中相同，使用乙醛代替环丙烷甲醛。将粗产物经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物洗脱纯化，得到标题产物。
熔点：138℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 60.36 5.70 8.80 10.07
实测值％ 60.25 5.65 8.70 10.18
实施例22：5-环丙基-8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
方法与实施例18中相同，但是将反应混合物在70℃下在二氯乙烷中用[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷代替环丙烷甲醛进行搅拌。将粗产物经硅胶色谱用环己烷/乙酸乙酯70/30的混合物洗脱纯化，得到标题产物。
熔点：119℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 61.80 5.49 8.48 9.71
实测值％ 61.15 5.53 8.25 9.60
实施例23：2，5-二甲基-8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
将氢化钠的60％在矿物油中的溶液(3.05mmol)加入实施例1的产物(1.016mmol)在3ml的二甲基甲酰胺的混悬液中。搅拌10分钟后，逐滴加入2M的碘甲烷在甲基叔丁基醚中的溶液(3.05mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并随后用水稀释，用乙酸乙酯萃取，洗涤(饱和NaCl溶液)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。将残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/丙酮洗脱纯化，得到标题产物。
熔点：130-131℃
元素微量分析：
C H N S
理论值％ 60.36 5.70 8.80 10.07
实测值％ 60.58 5.75 8.64 10.31
实施例24：2-(2-氟乙基)-8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物
将实施例1的产物(2.06mmol)在100ml的乙腈中的混悬液在碳酸铯(4.12mmol)和1-溴-2-氟乙烷(4.12mmol)的存在下搅拌24小时。随后将反应混合物过滤，并将滤液蒸发至干。将粗产物经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇98/2洗脱纯化。通过加入4N HCl在二
烷中的溶液将该产物在乙醇中转化为盐，得到盐酸盐形式的标题产物。
熔点：95-98℃
药理学研究
实施例A：研究化合物对AMPA在大鼠神经元的原代培养物中造成的膜去极化的影响。
该试验包括借助荧光的AMPA结合作用造成培养的大鼠胚胎神经元的膜去极化和化合物在试验中与单独使用AMPA的作用比较的体内测定。脑细胞被放置在培养基中，保持在细胞培养箱中18天。培养后，将培养基吸出，用载有荧光探针的培养基替换，用于测定膜电势(20μl；来自Molecular Devices的膜电势试剂盒)，置于环境温度下1小时。对各孔的基础荧光进行读数(来自Hamamatsu的FDSS装置)，接着对细胞注射AMPA(20μl；浓度范围：3-100μM)，动态测定AMPA的作用。接着将测试化合物引入各孔(20μl；浓度范围与AMPA交叉)，动态测定化合物的作用。在两个动态测定时期的各自终点，各孔的结果是该时期最终15秒的平均读数。对在不同化合物浓度下AMPA的作用绘制曲线。对于化合物的每个浓度，结果为该浓度下的AMPA曲线下面积，计算EC2X(使AMPA造成的膜电势加倍的化合物浓度)。
本发明的化合物显著地增强AMPA的激动性效果。举例来说，实施例1的化合物的EC2X为25μM。
实施例B：CD1小鼠的物体识别
物体识别试验(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)是基于动物自发的探索活动，具有人类的情景记忆的特征。该记忆试验对老龄化敏感(Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和对胆碱能功能障碍敏感(Pharm.Biochem.Behav.，1996，53(2)，277-283)，它是基于对具有相似形状的两个物体的探索差异，一个物体是熟悉的，另一个是新的。试验方法针对CD1小鼠进行调整，包括三个时期，在同一个试验围墙内发生。第一期持续40分钟，使小鼠熟悉环境。第二期发生在第二天，在围墙内放置物体，使小鼠自由地探索它。一旦该探索的时间达到20秒，就将小鼠取出围墙。24小时后，在第三期的过程中(5分钟)，提供相同的物体(获得“熟悉”物体的状态)和新物体。对于这两个物体的各自探索时间计时，以秒表示。对照动物在这三个时期每个之前60分钟预先经口服途径施用载体，其探索“熟悉”物体和“新”物体花费同等的时间，说明以前提供的物体已被遗忘。施用了促进记忆认知的化合物的动物优先探索新物体，说明保留了以前提供的物体的记忆。
当按照实施例B的方法测试时，本发明的式(I)化合物显示它们对改善记忆是有效的。例如，本发明的实施例1的化合物所得结果显示，在1和3mg/kg口服剂量下，与熟悉的物体相比，对新物体的探索时间显著更长。
实施例C：化合物在注射了来自大鼠皮质的poly(A+)mRNA的光滑爪蟾的卵母细胞中对NMDA诱导的电流的影响
在室温下、在连续灌注不含镁(其阻断NMDA受体通道的打开)的OR2溶液的有机玻璃记录槽中，在注射了来自大鼠皮质的poly(A+)mRNA和表达来自大鼠皮质的NMDA型谷氨酸能受体的光滑爪蟾的卵母细胞上进行电生理记录。在静息电位-60mV记录由施用NMDA诱导的内向电流，使用标准的双电极电压钳技术。NMDA(3x10-4M)用存在3x10-5M甘氨酸的灌注溶液每5分钟施用30秒，灌注速率恒定为3ml/min。在电流峰值处测定由NMDA诱导的电流振幅。在每5分钟施用含有3x10-5M甘氨酸的NMDA(3x10-4M)的溶液之前45秒、期间30秒和之后30秒，在灌注溶液中以增加的剂量向同一卵母细胞施用测试化合物。将在化合物存在下由NMDA诱导的电流振幅标准化，表示为在没有化合物存在下同一卵母细胞中诱导的电流振幅(对应于100％响应)的百分比。IC50对应于抑制NMDA诱导电流的50％的产品浓度，通过非线性回归使用变量-斜率乙形浓度-效应模型确定IC50。
本发明的化合物显著地抑制NMDA的作用。举例来说，实施例1的化合物的IC50为9μM。
实施例D：药物组合物
Claims (11)
1.式(I)的化合物：
其中：
R1和R2可以相同或不同地各自表示氢原子；卤素原子；或直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；直链或支链的(C1-C6)烷硫基；直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基；羧基；直链或支链的(C1-C6)酰基；羟基；直链或支链的(C1-C6)羟基烷基；氰基；硝基；氨基，其为未取代的或被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代；氨基，其被直链或支链的(C1-C6)酰基取代；氨基羰基，其为未取代的或被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代；氨基磺酰基，其为未取代的或被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代；(C1-C6)烷基磺酰基氨基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链；N-羟基甲脒基；或苄氧基，
R3表示氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链，
R4表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代，
以及其光学和位置异构体，和其可药用的酸或碱加成盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于基团R1表示氢原子或羟基、羟基甲基、乙氧基羰基、氨基或N-甲基氨基羰基。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物，其特征在于基团R1是在间位或对位。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其特征在于基团R2和R4表示氢原子。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其特征在于基团R3表示氢原子或甲基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其为：
8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
1，1-二氧化物；
3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯甲酸乙酯；
3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺；
{3-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯基}-甲醇；
4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯酚；
4-[(5-甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯酚；
4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂
-8-基)氧基]苯胺，
和其可药用的酸或碱加成盐。
7.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)的化合物作为原料：
其中R5表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基，
与亚硫酰氯在二甲基甲酰胺存在下反应，得到式(III)的化合物：
其中R5如上文所定义，
接着将式(III)的化合物在碱性介质中经过2-氯乙胺的作用，得到式(IV)的化合物：
其中R5如上文所定义，
将式(IV)化合物在酸性介质中脱保护后，接着环化得到式(V)化合物：
其中R5如上文所定义，
接着将式(V)的化合物经过三溴化硼的作用，得到式(VI)的化合物：
将式(VI)的化合物与式(VII)的硼酸化合物反应：
其中R1和R2如式(I)所定义，
得到式(I/a)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R1和R2如上文所定义，
制备式(I/a)的化合物的变通方案包括当式(VI)的化合物的偶联步骤完成后，使用常规的化学反应随后对硼酸化合物的取代基进行修饰，
在需要时，该式(I/a)的化合物随后可以进行：
■在2位和5位的氮原子上双烷基化，该反应在烷化剂R′-X存在下通过强碱的作用来进行，其中R′表示直链或支链的(C1-C6)烷基且X表示卤素原子，
得到式(I/b)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R1、R2和R′如上文所定义，
■或者在2位的氮原子上烷基化，该反应在烷化剂R′x-X存在下通过碱的作用来进行，其中R′4表示直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代，且X表示卤素原子，
得到式(I/c)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R1、R2和R′4如上文所定义，
式(I/c)的化合物可以任选地在5位的氮原子上进行烷基化，该反应在烷化剂R′3-X存在下通过碱的作用来进行，其中R′3表示直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链，且X表示卤素原子，
得到式(I/d)的化合物：
其中R1、R2、R′3和R′4如上文所定义，
■或者在5位的氮原子上通过还原氨化反应进行烷基化，该反应使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在下述试剂存在下进行：
-[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷，
-或式(VIII)的化合物：
R″3-CHO (VIII)，
其中R″3表示氢原子或直链或支链的(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C5)烷基，其中烷基部分为直链或支链，
-或式(IX)的化合物：
其中0≤n≤4，
得到式(I/e)的化合物，其是式(I)化合物的特定例子：
其中R″′3表示直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链，且R1和R2如上文所定义，
式(I/e)的化合物可以任选地在2位的氮原子上进行烷基化，该反应在烷化剂R″4-X存在下通过碱的作用来进行，其中R″4表示直链或支链的(C1-C6)烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素原子取代，且X表示卤素原子，
得到式(I/f)的化合物：
其中R1、R2、R″′3和R″4如上文所定义，
所述的式(I/a)到(I/f)的化合物构成了式(I)化合物的全体，它们随后可以按照常规分离技术进行纯化、在需要时转化为其可药用酸或碱加成盐和在适宜情况下按照常规分离技术分离为它们的光学和位置异构体，如果所述异构体存在的话。
8.根据权利要求7的式(VI)化合物：
其特征在于其是用作合成式(I)化合物的中间体。
9.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-6中任一项的化合物与一种或多种可药用的无毒惰性载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其用于制备用作AMPA受体的调节剂和NMDA受体的拮抗剂的药物。
11.根据权利要求9的药物组合物，其用于制备治疗或预防进行性神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、亨廷顿病、科尔萨科夫病、精神分裂症、急性神经变性疾病、额叶和皮质下痴呆、血管性痴呆、癫痫、大脑血管意外以及抑郁和焦虑状态的药物。
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