ES2896487T3 - Derivados de urea sustituidos para el tratamiento del dolor - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, enantiómero, diaestereoisómero o tautómero del mismo: **(Ver fórmula)** en el que **(Ver fórmula)** A se selecciona de entre el grupo que consiste en y B1 se selecciona de entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** , y B2 es H; o B1 y B2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en -CH3 y -CH2CH3, o B1 y B2 se combinan para formar un sustituyente divalente seleccionado de entre el grupo que consiste en -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2OCH2CH2-; R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH3 sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, hidroxilo y nitro; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y CH3 X se selecciona de entre el grupo que consiste en S, O y N-R3; cada vez que aparece R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido; cada vez que aparece m se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; n se selecciona de entre el grupo que consiste en 1, 2 y 3; y cada vez que aparece p se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de urea sustituidos para el tratamiento del dolor
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad a tenor de 35 U.S.C. § 119(e) a la solicitud de patente provisional n.° 62/382.530, presentada el jueves, 1 de septiembre de 2016.
Antecedentes de la invención
El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable. El dolor, sin embargo, puede ser informativo y útil. Por ejemplo, el dolor nociceptivo es a menudo indicativo de lesión (por ejemplo, daño tisular) y dicho dolor suele evocar conductas de escape o protectoras en los animales, incluyendo seres humanos. Sin embargo, la inflamación, el daño celular y neuronal y otros procesos resultantes de una lesión o enfermedad pueden conducir a estados de dolor patológico crónico. La hiperalgesia es una afección en la que hay una mayor sensibilidad a los estímulos nocivos y, por lo tanto, la percepción del dolor es exagerada. La alodinia es una afección en la que los estímulos normalmente no nocivos se vuelven dolorosos. El dolor persistente o crónico, manifestado como hiperalgesia y/o alodinia, sigue siendo difícil de tratar. Muchos pacientes no responden a los tratamientos existentes o su dolor no se maneja de manera adecuada (es decir, un alivio inadecuado) o experimentan un alivio de una duración inadecuada.
El dolor crónico contribuye a más de $600 mil millones en gastos de atención médica anualmente, más que el coste anual del cáncer, las enfermedades cardíacas y la diabetes combinadas. El dolor neuropático afecta a entre el 6 y el 10 % de la población y se asocia con una disminución de la calidad de vida y con cargas socioeconómicas que superan a todos los demás trastornos de dolor crónico. Un metaanálisis reciente de más de 200 ensayos clínicos de dolor neuropático indica que la cantidad de medicamentos necesarios para lograr incluso el 50 % de alivio del dolor en esta población está entre 4 y 10. Esta falta de eficacia tiene una profunda influencia en la calidad de vida del paciente y es una fuente de frustración para los cuidadores. Muchas terapias existentes para el dolor neuropático tienen mecanismos desconocidos o se cree que reducen el dolor al reducir la excitabilidad neuronal.
La administración de opioides para tratar el dolor es una terapia bien reconocida y comúnmente empleada en medicina. Los opioides mu de origen natural han sido utilizados por los seres humanos durante milenios para una amplia variedad de fines, incluido el alivio de la disentería y el dolor. Los alcaloides del opio no se aislaron hasta el siglo XIX y los opioides sintéticos, ya sean recapitulaciones de la naturaleza o moléculas de nuevo diseño, vinieron mucho después. Los agonistas opioides mu se consideran agentes analgésicos de referencia y se usan ampliamente para el tratamiento de diversas afecciones de dolor, en su mayoría moderadas a graves, en seres humanos.
Sin embargo, durante el curso de la terapia a menudo se pueden producir taquifilaxia, tolerancia a los opioides e hiperalgesia inducida por opioides. En tales pacientes, se necesitan dosis cada vez más altas de opioides para proporcionar un nivel aceptable de alivio del dolor y, al hacer esto, el paciente está, por tanto, sujeto a un mayor riesgo de efectos secundarios adversos y problemas de seguridad, que incluyen depresión respiratoria, estreñimiento, náuseas y vómitos. La terapia prolongada con opioides para tratar estados de dolor crónico puede hacer que el paciente desarrolle dependencia a los opioides, sufra abstinencia de opioides al suspender el tratamiento y algunos pacientes pueden ser más susceptibles a abusar de estos medicamentos. Estos fenómenos presentan importantes desafíos clínicos para el tratamiento del dolor.
Los receptores acoplados a proteína G son proteínas unidas a la membrana que contienen siete dominios transmembrana, un extremo N-terminal extracelular, bucles intracelulares y un extremo C-terminal intracelular. La familia de GPCR constituye la clase más grande de receptores de superficie celular en el genoma humano (~ 800 miembros diferentes) y las moléculas pequeñas que modulan los GPCR representan casi un tercio de todos los fármacos comercializados.
Históricamente, desde una perspectiva conceptual, se pensaba que los GPCR se comportaban como interruptores (apagado/encendido), tras lo cual la unión del agonista induce un único cambio conformacional para reclutar el acoplamiento de proteína G, produciendo así segundos mensajeros, tales como AMPc, para alterar las funciones celulares (por ejemplo, polarización (neuronas), contractilidad (miocitos), transcripción, traducción, etc.). Los antagonistas bloquean el acceso a los agonistas, proporcionando así un medio para evitar la activación de GPCR, que también es útil terapéuticamente dependiendo del GPCR específico.
Tras la unión del ligando, los GPCR no solo pueden interactuar con las proteínas G como se ha descrito anteriormente, sino que también pueden reclutar proteínas citosólicas de la familia de la arrestina. El reclutamiento de arrestina a menudo se produce como resultado de la fosforilación por una familia de quinasas receptoras de proteína G (GRK). Un papel de la ruta de la p-arrestina, en contraste con la unión a proteína G, es apagar la señalización, posiblemente sirviendo como "freno" evolutivo para evitar los efectos perjudiciales de la señalización constitutiva. Las p-arrestinas logran la terminación de la señal de varias maneras: 1) el desacoplamiento de la proteína G provoca desensibilización (pérdida de señalización); 2) la degradación del segundo o los segundos mensajeros desactiva o apaga la señalización; y 3) la internalización del receptor excluye la unión y señalización del agonista ya que el receptor no está expuesto/presente en la membrana celular. Además, existen modalidades de señalización no clásicas (por ejemplo, m A p quinasa) que pueden ser activadas por p-arrestinas.
El documento WO 2009/118171 A1 se refiere a compuestos que tienen afinidad por el receptor u-opioide y el receptor ORL1 y al uso de dichos compuestos para la producción de productos farmacéuticos.
Chen, X.-T. y col., J. Med. Chem., vol. 56, n.° 20 (2013), pág. 8019-8031 se refiere a las relaciones estructura-actividad y al descubrimiento de un ligando del receptor opioide u sesgado por la proteína G para el tratamiento del dolor agudo intenso.
El documento WO 2007/079930 A1 se refiere a derivados de ciclohexilmetilo sustituidos y a su uso para producir productos farmacéuticos.
Por tanto, existe la necesidad en la técnica de nuevos compuestos y/o composiciones que puedan usarse para tratar el dolor y/o reducir la hiperalgesia y la alodinia. En determinadas realizaciones, los compuestos y/o composiciones no inducen depresión respiratoria significativa (o ninguna), estreñimiento y/o tolerancia. La presente invención aborda esta necesidad no satisfecha.
Descripción detallada de la invención
La invención se define en las reivindicaciones.
La invención se refiere en un aspecto a compuestos y composiciones que comprenden dichos compuestos, que se pueden usar para tratar y/o prevenir el dolor en un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En otras realizaciones, el mamífero es un perro o gato. En otras realizaciones más, el mamífero es un ser humano.
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, enantiómero, diaestereoisómero y/o
tautómero del mismo
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que: A se selecciona de entre el grupo que consiste en
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y
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B1 se selecciona de entre el grupo que consiste en
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es H; o B1 y B2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en -CH3 y -CH2CH3, o B1 y B2 se combinan para formar un sustituyente divalente seleccionado de entre el grupo que consiste en -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2OCH2CH2-; R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH3 sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, hidroxilo y nitro; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y CH3; X se selecciona de entre el grupo que consiste en S, O y N-R3; cada vez que aparece R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido; cada vez que aparece m se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; n se selecciona de entre el grupo que consiste en 1, 2 y 3; y cada vez que aparece p se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se unen al receptor opioide mu (Mu Opioid Receptor, MOR). En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención activan y/o actúan como agonistas del receptor opioide mu. En determinadas realizaciones, tras la unión al MOR, los compuestos de la invención inducen cierta señalización de mensajeros secundarios manifestada como respuestas intracelulares, tales como, pero sin limitaciones, la señalización de proteína G y reclutamiento de p-arrestina. En determinadas realizaciones, tras la unión al MOR, los compuestos de la invención disminuyen los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). En determinadas realizaciones, tras la unión al MOR, los compuestos de la invención activan y/o actúan como agonistas del MOR, inducen respuestas intracelulares tales como, pero sin limitaciones, señalización de proteína G, y producen una disminución del AMPc.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención no inducen significativamente señalización del mensajero secundario, tales como, aunque sin limitaciones, reclutamiento, unión y/o asociación con p-arrestinas. Más específicamente, los compuestos de la presente invención tienen valores de concentración efectiva semimáxima (CE50) para p-arrestina que son más altos que aproximadamente 1 micromolar (CE50> 1 pM) y/o exhiben una actividad de p-arrestina menor o igual al 20 % de la respuesta máxima producida por el péptido opioide sintético conocido como DAMGO (H-Tyr-D-Ala-Gly-NMe-Phe-Gly-OH) como se define mediante los ensayos descritos en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención inducen respuestas intracelulares tales como reclutamiento y unión a proteína G, tal como para las proteínas conocidas como Gi, disminuyen los niveles de AMPc y no inducen significativamente reclutamiento, unión y/o asociación con p-arrestinas.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención inducen respuestas intracelulares tales como el reclutamiento y la unión a proteína G, tales como para las proteínas conocidas como Gi, producen una disminución de AMPc y no inducen significativamente reclutamiento, unión y/o asociación con p-arrestinas. En otras realizaciones más, los compuestos de la invención son agonistas sesgados de la proteína G.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención proporcionan alivio y/o mitigación del dolor en un sujeto. En otras realizaciones, los compuestos de la invención se unen al MOR de manera sesgada, disminuyendo los niveles de AMPc con un reclutamiento, asociación y/o interacción con p-arrestinas mínimos o nulos.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir depresión respiratoria, tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir estreñimiento, tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir náuseas, tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir tolerancia significativa (o ninguna), tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir taquifilaxia significativa (o ninguna), tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir vómitos, tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir efectos adversos asociados con la abstinencia, tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir dependencia, tal como causa la morfina y otros opioides y narcóticos conocidos y ampliamente utilizados. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención disminuyen el dolor sin producir uno o más de los siguientes fenómenos: náuseas, vómitos, estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia, taquifilaxia, dependencia y/o adicción.
La invención proporciona además procedimientos para administrar un compuesto de la invención para proporcionar alivio del dolor. En determinadas realizaciones, el dolor comprende dolor crónico. En otras realizaciones, el dolor comprende dolor neuropático. En otras realizaciones más, el dolor comprende dolor nociceptivo. En otras realizaciones más, el dolor comprende hiperalgesia. En otras realizaciones más, el dolor comprende alodinia.
Antes de la comprensión actual de las rutas de la p-arrestina, se desarrollaron muchos ligandos de GPCR en busca de la optimización de la unión al receptor 7-transmembrana (7-TM) y, sin que sea sorprendente, ahora se sabe que muchas terapias ampliamente utilizadas que son promiscuas, ya que participan tanto en las rutas de la proteína G como de la p-arrestina. Por ejemplo, la morfina, el clásico agonista prototípico del receptor opioide mu, produce analgesia a través de la señalización de proteína G. Sin embargo, este efecto se "compensa" terapéuticamente por los efectos dirigidospor la p-arrestina que producen internalización y desensibilización del receptor, que dan como resultado una tolerancia que requiere dosis crecientes para mantener el efecto analgésico. Además, la señalización dirigida por la p-arrestina conduce a la producción de efectos secundarios, tales como estreñimiento y depresión respiratoria.
Sistemáticamente, los ratones que carecen de p-arrestina2 presentan una analgesia mejorada y prolongada con muy poca tolerancia, así como depresión respiratoria atenuada y estreñimiento agudo, en comparación con el tipo salvaje. Esto proporciona evidencia de que los agonistas de MOR que son selectivos para la señalización de proteína G, pero que carecen de efectos mediados por p-arrestina, pueden proporcionar analgesia similar a la morfina sin el perfil clásico de efectos adversos. El agonista MOR sesgado, oliceridina o N-[(3-metoxi-tiofen-2-il)metil]-2-[(9R)-9-piridin-2-il-6-oxaspiro[4.5] decan-9-il]etanamina, que es selectiva para la señalización de proteína G (CE50= 8 nM, Emáx = 83 % frente a morfina) con un reclutamiento solo menor de p-arrestina (14 % de Emáx) en ensayos basadosen células, mostró una disminución de los efectos adversos en el objetivo (tales como náuseas y disminución del impulso respiratorio) en voluntarios sanos y produjo un mayor nivel de analgesia en pacientes después de una juanetectomía. Este trabajo demuestra el poder de los ligandos sesgados para la señalización de GPCR, que mantienen/mejoran los beneficios terapéuticos deseados al tiempo que eliminan los efectos secundarios adversos.
En determinadas realizaciones, la capacidad de un compuesto para activar la proteína G o la p-arrestina no es un interruptor de encendido/apagado para una ruta determinada, sino más bien una función continua. Para capturar esto, se mide la actividad de cada compuesto en ensayos celulares que están vinculados al reclutamiento de p-arrestina y la señalización de proteína G. Al comparar la actividad entre estas dos medidas (teniendo en cuenta tanto la CE50 como la respuesta máxima alcanzada, Emáx) se determina un valor de actividad relativa (AR).
EMÁXp_Arr EMÁXprotel'na Q
AAR = LOG -L O G
CE50P - A r r . CE50 protelna Q
En el caso de MOR, es deseable tener una alta activación de la ruta de la proteína G al tiempo que se reduce la activación de la p-arrestina. En el caso de la fórmula anterior, esto significa una AR más baja.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, cada uno de los siguientes términos/expresiones tiene los significados asociados con él en esta sección. A menos que se definan de otro modo, todos los términos/expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen, generalmente, el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Generalmente, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en farmacología animal, ciencia farmacéutica, ciencia de separación y química orgánica son los conocidos y usados habitualmente en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, los artículos "un" y "uno/una" se refieren a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
Tal como se usa en el presente documento, los expertos en la técnica entienden el término "aproximadamente" y varía en cierta medida en el contexto en el que se use. Como se usa en el presente documento, cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, el término "aproximadamente" pretende abarcar variaciones de ± 20% o ± 10%, más preferentemente ±5%, incluso más preferentemente ±1 % y aún más preferentemente ±0,1 % con respecto al valor especificado, ya que dichas variaciones son adecuadas para realizar los procedimientos desvelados.
En un aspecto, los términos "coadministrado" y "coadministración" relacionados con un sujeto se refieren a administrar al sujeto un compuesto de la invención o una sal del mismo junto con un compuesto que también puede tratar cualquier enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento y/o con un compuesto que es útil en el tratamiento de otras afecciones médicas pero que por sí mismos pueden causar o facilitar cualquier enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos coadministrados se administran por separado o en cualquier tipo de combinación como parte de un único enfoque terapéutico. El compuesto coadministrado se puede formular en cualquier tipo de combinaciones como mezclas de sólidos y líquidos en diversas formulaciones sólidas, en gel y líquidas, y como solución.
Tal como se usa en el presente documento, el término "CYP450" aplicado a enzimas se refiere a la familia de enzimas del citocromo P450.
Tal como se usa en el presente documento, una "enfermedad" es un estado de salud de un sujeto en el que el sujeto no puede mantener la homeostasis y en el que si la enfermedad no mejora, la salud del sujeto continúa deteriorándose.
Tal como se usa en el presente documento, un "trastorno" en un sujeto es un estado de salud en el que el sujeto puede mantener la homeostasis, pero en el que el estado de salud del sujeto es menos favorable de lo que sería en ausencia del trastorno. Si no se trata, un trastorno no necesariamente causa una disminución adicional en el estado de salud del sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, el término "DE50" se refiere a la dosis eficaz de una formulación que produce el 50 % del efecto máximo en sujetos a los que se administra esa formulación.
Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" de un compuesto es la cantidad de compuesto que es suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al sujeto al que se administra el compuesto.
"Material de instrucciones" como se usa dicha expresión en el presente documento, incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que pueda usarse para comunicar la utilidad de la composición y/o compuesto de la invención en un kit. El material de instrucciones del kit puede, por ejemplo, prefijarse a un recipiente que contiene el compuesto y/o la composición de la invención o enviarse junto con un recipiente que contiene el compuesto y/o la composición. Como alternativa, el material de instrucciones puede enviarse por separado desde el recipiente con la intención de que el receptor utilice el material de instrucciones y el compuesto de manera cooperativa. La entrega del material de instrucciones puede ser, por ejemplo, mediante entrega física de la publicación u otro medio de expresión que comunique la utilidad del kit o, como alternativa, puede lograrse mediante transmisión electrónica, por ejemplo, por medio de un ordenador, tal como por correo electrónico o descargar desde un sitio web.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" o "composición" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto útil dentro de la invención, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se puede administrar a un sujeto sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la cual está contenido.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, estabilizante, agente dispersante, agente de suspensión, diluyente, excipiente, agente espesante, disolvente o material de encapsulación, implicados en llevar o transportar un compuesto útil dentro de la invención dentro o al sujeto de modo que pueda realizar su función prevista. Normalmente, dichas construcciones se portan o transportan desde un órgano, o parte del cuerpo, hasta otro órgano o parte del cuerpo. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, incluido el compuesto útil dentro de la invención y no perjudicial para el sujeto. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Tal como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye también todos y cada uno de los recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción y similares que son compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención, y son fisiológicamente aceptables para el sujeto. Los compuestos activos complementarios también pueden incorporarse en las composiciones. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" puede incluir adicionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. En la técnica se conocen otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto administrado preparado a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos, bases inorgánicas, ácidos orgánicos, bases inorgánicas, solvatos, hidratos y clatratos de los mismos.
El término "prevenir", "que previene" o "prevención", tal como se usa en el presente documento, significa evitar o retrasar la aparición de síntomas asociados con una enfermedad o afección en un sujeto que no ha desarrollado tales síntomas en el momento en que comienza la administración de un agente o compuesto. Enfermedad, afección y trastorno se usan indistintamente en el presente documento.
Por el término "se unen específicamente" o "se une específicamente", tal como se usa en el presente documento, significa que una primera molécula se une preferentemente a una segunda molécula (por ejemplo, un receptor o enzima en particular), pero no necesariamente se une solo a esa segunda molécula.
Tal como se usa en el presente documento, un "sujeto" puede ser un mamífero humano o no humano o un ave. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado y mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y murinos. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
El término "tratar", "que trata" o "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, significa reducir la frecuencia o gravedad con la que un sujeto experimenta los síntomas de una enfermedad o afección en virtud de la administración de un agente o compuesto al sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique de otro modo, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez átomos de carbono) e incluye grupos sustituyentes de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. El más preferido es alquilo(C1-C6), tales como, aunque sin limitaciones, etilo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-pentilo y n-hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez átomos de carbono) e incluye grupos sustituyentes cíclicos o de cadena lineal o ramificada, en los que el grupo tiene dos valencias abiertas. Los ejemplos incluyen metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno y 1,3-propileno.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique de otro modo, un hidrocarburo de cadena cíclica que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C3-C6 significa un grupo cíclico que comprende un grupo de anillo que consta de tres a seis átomos de carbono) e incluye lineal, grupos sustituyentes cíclicos de cadena lineal, ramificada o cíclicos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Lo más preferido es cicloalquilo(C3-C6), tales como, aunque sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo", empleado en solitario o junto con otros términos, significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada monoinsaturado o diinsaturado estable que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, propenilo (o alilo), crotilo, isopentenilo, butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y los homólogos e isómeros superiores. Un grupo funcional que representa un alqueno se ilustra como -CH2-CH=CH2.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo", empleado en solitario o junto con otros términos, significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada con un triple enlace carbono-carbono, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen etinilo y propinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "propargílico" se refiere a un grupo ilustrado por -CH2-CECH. El término "homopropargílico" se refiere a un grupo ilustrado por -CH2CH2-CECH. El término "propargílico sustituido" se refiere a un grupo ilustrado por -CR2-CECR, en el que cada vez que aparece R es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, con la condición de que al menos un grupo R no sea hidrógeno. La expresión "homopropargílico sustituido" se refiere a un grupo ilustrado por -CR2CR2-CeCR, en el que cada vez que aparece R es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, con la condición de que al menos un grupo R no sea hidrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "alquenilo sustituido" o "alquinilo sustituido" significa alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo, tal como se ha definido anteriormente, sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, tetrahidro-2H-piranilo, -NH2, -N(CH3)2, (1-metil-isotiazol-2-ilo), piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, -C(=O)OH, trifluorometilo, -C=N, -C(=O)Oalquilo (C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-C4), -C(=O)N(alquilo (C1-C4W2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2 y -NO2, que contiene preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alcoxi, -NH2, trifluorometilo, -N(CH3)2 y -C(=O)OH, más preferentemente seleccionado de entre halógeno, alcoxi y -OH. Los ejemplos de alquilos sustituidos incluyen, aunque sin limitaciones, 2,2-difluoropropilo y 3-cloropropilo. En determinadas realizaciones, el alquilo sustituido no está sustituido con un grupo hidroxi.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" empleado en solitario o en combinación con otros términos significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono, tal como se ha definido anteriormente, conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Son preferidos alcoxi (C1-C3), tales como, aunque sin limitaciones, etoxi y metoxi.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" en solitario o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente, flúor, cloro o bromo, más preferentemente, flúor o cloro.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo alquilo estable de radical lineal o ramificada, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroátomos pueden estar situados en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluido entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está unido, así como unido al átomo de carbono más distal del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen: -O-CH2-CH2-CH3,-CH2-CH2-CH2-OH,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-S-CH2-CH3 y -CH2CH2-S(=O)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 o -CH2-CH2-S-S-CH3.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroalquenilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo hidrocarbonado monoinsaturado o diinsaturado estable de cadena lineal o ramificada que consiste en el número indicado de átomos y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en O, N y S y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Hasta dos heteroátomos pueden estar colocados de forma consecutiva. Los ejemplos incluyen -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3y -CH2-CH=CH-CH2-SH.
Tal como se usa en el presente documento, el término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo con uno o más anillos poliinsaturados y que tiene carácter aromático, es decir, que tienen (4n+2) electrones n (pi) deslocalizados, en el que n es un número entero.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo", empleado en solitario o junto con otros términos, significa, a menos que se indique de otro modo, un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos) en el que dichos anillos pueden estar unidos entre sí de manera colgante, tal como un bifenilo, o pueden estar condensados, tal como naftaleno. Los ejemplos incluyen fenilo, antracilo y naftilo. Se prefieren fenilo y naftilo, el más preferido es fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "aril-alquilo (C1-C3)" significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno de uno a tres carbonos está unida a un grupo arilo, por ejemplo, -CH2CH2-fenilo o -CH2-fenilo (bencilo). Se prefiere arilo-CH2- y arilo-CH/CH3)-. La expresión "aril-alquilo (C1-C3) sustituido" significa un grupo funcional aril-alquilo (C1-C3) en el que el grupo arilo está sustituido. Se prefiere arilo(CH2)- sustituido. Del mismo modo, el término "heteroaril-alquilo (C1-C3)" significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno de uno a tres carbonos está unida a un grupo heteroarilo, por ejemplo, -CH2CH2-piridilo. Se prefiere heteroaril-(CH2)-. La expresión "heteroaril-alquilo (C1-C3) sustituido" significa un grupo funcional heteroaril-alquilo (C1-C3) en el que el grupo heteroarilo está sustituido. Se prefiere heteroarilo-(CH2)- sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocíclico" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique de otro modo, un sistema de anillo heterocíclico, monocíclico o multicíclico estable no sustituido o sustituido que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El sistema heterocíclico puede estar unido, a menos que se indique de otro modo, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable. Un heterociclo puede ser de naturaleza aromática o no aromática. En determinadas realizaciones, el heterociclo es un heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo que tiene carácter aromático. Un heteroarilo policíclico puede incluir uno o más anillos que están parcialmente saturados. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolina y 2,3-dihidrobenzofurilo.
Los ejemplos de heterociclos no aromáticos incluyen grupos monocíclicos tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolidina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4-dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina y óxido de hexametileno.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo (tales como, aunque sin limitaciones, 2 -y 4-pirimidinilo), piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Los ejemplos de heterociclos policíclicos incluyen indolilo (tales como, aunque sin limitaciones, 3-, 4-, 5-, 6- y 7-indolilo), indolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolinilo (tales como, aunque sin limitaciones, 1- y 5-isoquinolinilo), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo (tales como, aunque sin limitaciones, 2- y 5-quinoxalinilo), quinazolinilo, ftalazinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocoumarina, 1,5-naftiridinilo, benzofurilo (tales como, aunque sin limitaciones, 3-, 4-, 5-, 6 -y 7-benzofurilo), 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotienilo (tales como, aunque sin limitaciones, 3-, 4-, 5-, 6- y 7-benzotienilo), benzoxazolilo, benzotiazolilo (tales como, aunque sin limitaciones, 2-benzotiazolilo y 5-benzotiazolilo), purinilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirrolizidinilo y quinolizidinilo.
Se pretende que la lista antes mencionada de restos heterociclilo y heteroarilo sea representativa y no limitante.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos tiene hidrógeno reemplazado como sustituyente unido a otro grupo.
Para los grupos arilo, aril-alquilo (C1-C3) y heterociclilo, el término "sustituido" aplicado a los anillos de estos grupos se refiere a cualquier nivel de sustitución, a saber, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, cuando se permite dicha sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. En determinadas realizaciones, los sustituyentes varían en número entre uno y cuatro. En otras realizaciones, los sustituyentes varían en número entre uno y tres. En otras realizaciones más, los sustituyentes varían en número entre uno y dos. En otras realizaciones más, los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, -OH, alcoxi C1-6, halo, amino, acetamido y nitro. Tal como se usa en el presente documento, cuando un sustituyente es un grupo alquilo o alcoxi, la cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada, siendo preferida la lineal.
Las siguientes abreviaturas se usan en el presente documento: Ar, argón; p-arrestina, beta-arrestina-2 (proteína); B0C2O, dicarbonato de di-terc-butilo; C, carbono; AMPc, monofosfato de adenosina cíclica; CHCI3, cloroformo; DCM (o CH2Cl2), cloruro de metileno (diclorometano); DIPEA, N,N-diisopropiletilamina; DMF, N,N-dimetilformamida; Emáx, respuesta máxima alcanzada; ESI, ionización por electronebulización; Et2O, éter (di)etílico; EtOAc, acetato de etilo; GCMS, cromatograma de gases - espectrometría de masas; H2, gas hidrógeno; HCl, ácido clorhídrico; iPrOH, isopropanol; K2CO3, carbonato potásico; KOH, hidróxido potásico; LCMS, cromatografía de líquidos - espectrometría de masas; MeCN (o CH3CN), acetonitrilo; MHz, megahercios; MgSO4, sulfato de magnesio; MOR, receptor opioide mu; MS, espectrometría de masas; NaHCO3, bicarbonato sódico; Na2SO4, sulfato sódico; nc, no calculado; nr, no realizado (no llevado a cabo); RMN, resonancia magnética nuclear; Pd, paladio (metal); PE, éter de petróleo; ppm, partes por millón; AR, actividad relativa; Ra/Ni, Raney Níquel; TEA, trimetilamina.
A lo largo de la presente divulgación, pueden presentarse varios aspectos de la presente invención en un formato de intervalo. Debe entenderse que la descripción en formato intervalo tiene como único fin una mayor facilidad y brevedad y no se deberá interpretar como una limitación inflexible del ámbito de la invención. Por consiguiente, se debe considerar que la descripción de un intervalo ha desvelado específicamente todos los posibles subintervalos, así como los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo y, cuando sea apropiado, números enteros parciales de los valores numéricos dentro de los intervalos. Por ejemplo, deberá considerarse que la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 desvela específicamente subintervalos tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6 , de 3 a 6 , etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1,2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 y 6. Esto se aplica independientemente de la amplitud del intervalo.
Compuestos y composiciones
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, enantiómero, diaestereoisómero y/o tautómero del mismo:
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que:
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A se selecciona de entre el grupo que consiste en
cons
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o B1 y B2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en -CH3 y -CH2CH3 o
B1 y B2 se combinan para formar un sustituyente divalente seleccionado de entre el grupo que consiste en -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2OCH2CH2-;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH3 sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, hidroxilo y nitro;
R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y CH3;
X se selecciona de entre el grupo que consiste en S, O y N-R3;
cada vez que aparece R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido;
cada vez que aparece m se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; n se selecciona de entre el grupo que consiste en 1, 2 y 3; y
cada vez que aparece p se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3.
En determinadas realizaciones, el alquilo es alquilo C1-C6. En otras realizaciones, el alquilo sustituido es alquilo C1-C6 sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro e hidroxilo. En otras realizaciones más, el alquenilo es alquenilo C2-C6. En otras realizaciones más, el alquenilo sustituido es alquenilo C2-C6 sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, flúor, cloro, fenilo y fenilo sustituido. En otras realizaciones más, el alquinilo es alquinilo C2-C6. En otras realizaciones más, el alquinilo sustituido es alquinilo C2-C6 sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y fenilo sustituido. En otras realizaciones más, el fenilo sustituido es fenilo sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, ácido carboxílico, carboxialquilo y carboxamida.
En determinadas realizaciones, A es isoindolin-2-ilo. En otras realizaciones, A es 5-fluoroisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-cloroisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-metoxiisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-metilisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-hidroxiisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-cianoisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones, A es 4-fluoroisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 4-cloroisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 4-metoxiisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 4-metilisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 4-hidroxiisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 4-ciano isoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5,6-difluoroisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5,6-dicloroisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 6-cloro-5-fluoroisoindolin-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-cloro-6-fluoroisoindolin-2-ilo.
En determinadas realizaciones, A es 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. En otras realizaciones, A es 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo.
En determinadas realizaciones, A es 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones, A es 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo. En otras realizaciones más, A es 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo.
En determinadas realizaciones, A es 3-fenilpirrolidin-1-ilo. En otras realizaciones, A es fenilpirrolidin-1-ilo sustituido en 3.
En determinadas realizaciones, B1 es 3-tienilo. En otras realizaciones, B1 es 2-tienilo. En otras realizaciones más, B1 es 2-cloro-4-fluorofenilo. En otras realizaciones más, B1 es 4-cloro-2-fluorofenilo. En otras realizaciones más, B1 es 4-metoxifenilo. En otras realizaciones más, B1 es 4-hidroxifenilo. En otras realizaciones más, B1 es fenilo. En otras realizaciones más, B2 es H.
En determinadas realizaciones, B1 es -CH3 y B2 es -CH3. En otras realizaciones, B1 es -CH3 y B2 es -CH2CH3. En otras realizaciones más, B1 es -CH2CH3 y B2 es -CH3. En otras realizaciones más, B1 es -CH2CH3 y B1 es -CH2CH3.
En determinadas realizaciones, B1 y B2 se combinan para formar -CH2CH2CH2CH2-. En otras realizaciones, B1 y B2 se combinan para formar -CH2CH2CH2CH2CH2-. En otras realizaciones más, B1 y B2 se combinan para formar -CH2CH2OCH2CH2-.
En determinadas realizaciones, R es flúor. En otras realizaciones, R es cloro. En otras realizaciones más, R es bromo. En otras realizaciones más, R es yodo. En otras realizaciones más, R es ciano. En otras realizaciones más, R es nitro.
En otras realizaciones más, R es hidroxilo. En otras realizaciones más, R es alquilo. En otras realizaciones más, R es alquilo sustituido. En otras realizaciones más, R es alquenilo. En otras realizaciones más, R es alquenilo sustituido. En otras realizaciones más, R es alquinilo. En otras realizaciones más, R es alquinilo sustituido. En otras realizaciones más, R es fenilo. En otras realizaciones más, R es fenilo sustituido.
En determinadas realizaciones, en A al menos un R es flúor. En otras realizaciones, en A al menos un R es cloro. En otras realizaciones más, en A al menos un R es bromo. En otras realizaciones más, en A al menos un R es yodo. En otras realizaciones más, en A al menos un R es ciano. En otras realizaciones más, en A al menos un R es nitro. En otras realizaciones más, en A al menos un R es hidroxilo. En otras realizaciones más, en A al menos un R es alquilo. En otras realizaciones más, en A al menos un R es alquilo sustituido. En otras realizaciones más, en A al menos un R es alquenilo. En otras realizaciones más, en A al menos un R es alquenilo sustituido. En otras realizaciones más, en A al menos un R es alquinilo. En otras realizaciones más, en A al menos un R es alquinilo sustituido. En otras realizaciones más, en A al menos un R es fenilo. En otras realizaciones más, en A al menos un R es fenilo sustituido.
En determinadas realizaciones, en B1 al menos un R es flúor. En otras realizaciones, en B1 al menos un R es cloro. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es bromo. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es yodo. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es ciano. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es nitro. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es hidroxilo. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es alquilo. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es alquilo sustituido. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es alquenilo. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es alquenilo sustituido. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es alquinilo. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es alquinilo sustituido. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es fenilo. En otras realizaciones más, en B1 al menos un R es fenilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R1 es H. En otras realizaciones, R1 es CH3. En otras realizaciones más, R2 es H. En otras realizaciones más, R2 es CH3.
En determinadas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2. En otras realizaciones, m es 3. En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2. En otras realizaciones, n es 3. En otras realizaciones, p es 0. En otras realizaciones, p es 1. En otras realizaciones, p es 2. En otras realizaciones, p es 3.
En determinadas realizaciones, el compuesto de la invención es al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-isoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; (-)-ent-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; (+)-ent-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida; 5-cloro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5,6-difluoroisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida; 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metilisoindolin-2-carboxamida; 3-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea; N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)isoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida; 1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; 3-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-1-metil-1-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilurea; (2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido (R)-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico; (2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido (S)-3-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico; [2-dimetilamino-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida de ácido (S)-3-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico; [2-dimetilamino-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida de ácido (R)-3-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico; (2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 4-ciano-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; 3-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-1-metil-1-(R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-urea; (1-dimetilaminociclohexilmetil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(R)-1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-2-il-urea; (2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-((R)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-urea; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-urea; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(S)-1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-2-il-urea; (2-dimetilamino-2-tiofen-3-iletil)-amida de ácido 6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; (1-dimetilamino-ciclohexilmetil)-amida de ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; (R)-1-((1-(dimetilamino)ciclohexil)metil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; (S)-1-((1-(dimetilamino)ciclohexil)metil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; (-)-N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida; (+)-N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-urea; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-((S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-urea; (4-dimetilamino-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; (2-dimetilamino-2-metil-propil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; (1-dimetilaminociclopentilmetil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; (1-dimetilaminociclopentilmetil)-amida de ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; 1-(1-dimetilamino-ciclopentilmetil)-3-(S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il-urea; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3il-etil)-3-(R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il-urea; 1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il-urea; N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-carboxamida; 1-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; 1-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; 1-((S)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; 1-((S)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea; (R)-N-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-fenilpirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-fenilpirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-((S)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-fenilpirrolidin-1 -carboxamida; (-)-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida; (+)-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida; (-)-4-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida; (+)-4-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida; (-)-5-fluoro-N-(2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida; (+)-5-fluoro-N-(2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida; (R)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; (S)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida; 5-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida; N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida; (-)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida; (+)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida; o una sal, solvato, enantiómero, diaestereoisómero y/o tautómero de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más estereocentros y cada estereocentro puede existir independientemente en la configuración (R) o (S). En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento están presentes en formas ópticamente activas o racémicas. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento abarcan formas racémicas, ópticamente activas, regioisoméricas y estereoisoméricas, o combinaciones de las mismas que poseen las propiedades terapéuticamente útiles descritas en el presente documento. La preparación de formas ópticamente activas se logra de cualquier manera adecuada, incluidos a modo de ejemplo no limitante, por resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, síntesis quiral o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. En determinadas realizaciones, se utiliza una mezcla de uno o más isómeros como el compuesto terapéutico descrito en el presente documento. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan por cualquier medio, incluidos síntesis estereoselectiva, síntesis enantioselectiva y/o separación de una mezcla de enantiómeros y/o diaestereómeros. La resolución de compuestos e isómeros de los mismos se logra por cualquier medio, incluidos, a modo de ejemplo no limitante, procedimientos químicos, procedimientos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación y cromatografía. Se contemplan todas las configuraciones estereoquímicas posibles de un compuesto dado que contiene uno o más centros quirales. Se contemplan todas las posibles mezclas enriquecidas con uno o más enantiómeros o diaestereómeros en particular. Se contemplan todos los enantiómeros o diaestereómeros individuales puros.
Los procedimientos y formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), solvatos, fases amorfas y/o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen la estructura de cualquier compuesto de la invención, así como metabolitos y metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Los solvatos incluyen agua, éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter metil-ferc-butílico) o solvatos de alcohol (por ejemplo, etanol), acetatos y similares. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua y etanol. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma no solvatada.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. La "tautomerización" es una forma de isomerización que implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización, (por ejemplo, en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo bien conocido de tautomerización es entre una cetona y su enol correspondiente. Los heterociclos pueden formar tautómeros tales como la interconversión de pirrolidinona e hidroxipirrol. Todos los tautómeros están incluidos dentro del ámbito de los compuestos presentados en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden preparar como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte in vivo en el fármaco precursor. En ciertos casos, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En otros casos, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos hasta llegar a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
En ciertos casos, los sitios en, por ejemplo, la porción de anillo aromático de los compuestos de la invención son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras del anillo aromático puede reducir, minimizar o eliminar esta ruta metabólica. En ciertos casos, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, únicamente a modo de ejemplo, un deuterio, un halógeno o un grupo alquilo.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos descritos en el presente documento incluyen y no se limitan a 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P y 35S. En determinadas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. En otras realizaciones, la sustitución por isótopos más pesados, tales como el deuterio, puede proporcionar una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o necesidad de dosis reducidas). En otras realizaciones más, la sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, es útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente se preparan mediante cualquier procedimiento adecuado o mediante procesos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden marcar mediante otros medios, incluyendo, aunque sin limitaciones, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Los compuestos de la invención pueden, en determinadas realizaciones, formar ácidos o bases. En determinadas realizaciones, la invención contempla sales de adición de ácido. En otras realizaciones, la invención contempla sales de adición de base. En otras realizaciones más, la invención contempla sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones más, la invención contempla sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales de aquellas bases o ácidos que no son tóxicos o biológicamente indeseables de otro modo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico (incluidos sulfato e hidrogenosulfato) y fosfórico (incluidos hidrogenofosfato y dihidrogenofosfato). Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de entre las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, malónico, sacarina, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas, incluyendo sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y de metales de transición, tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio, litio y cobre, hierro y cinc. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas hechas de aminas básicas tales como, por ejemplo, N,N'-dibenciletilen-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto.
Los compuestos descritos en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan utilizando técnicas y materiales descritos en el presente documento y como se describe, por ejemplo, en Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., volúmenes A y B (Plenum 2000, 2001) y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., (Wiley 1999). Los procedimientos generales para la preparación del compuesto como se describe en el presente documento se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas según se proporcionan en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan usando cualquier procedimiento adecuado a partir de compuestos que están disponibles en fuentes comerciales o se preparan usando los procedimientos descritos en el presente documento.
En determinadas realizaciones, los grupos funcionales reactivos, tales como grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxi, están protegidos para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y evitar que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que se elimine el grupo protector. En otras realizaciones, cada grupo protector es extraíble por diferentes medios. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requisito de eliminación diferencial. En determinadas realizaciones, los grupos protectores se eliminan con ácido, base, condiciones reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenólisis) y/o condiciones oxidativas. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles a los ácidos y se utilizan para proteger restos reactivos de carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que son extraíbles por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a las bases. Los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi se bloquean con grupos lábiles a las base, tales como, aunque sin limitaciones, metilo, etilo y acetilo, en presencia de aminas que están bloqueadas con grupos lábiles a los ácidos, tales como carbamato de t-butilo, o con carbamatos que son estables tanto en ácidos como en bases pero que se pueden eliminar hidrolíticamente. En determinadas realizaciones, los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi están bloqueados con grupos protectores que se eliminan hidrolíticamente, tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de formar puentes de hidrógeno con ácidos están bloqueado con grupos lábiles a bases, tales como Fmoc. Los restos reactivos con ácido carboxílico se protegen mediante conversión en compuestos éster simple como se ilustra en el presente documento, que incluyen la conversión en ésteres de alquilo, o están bloqueados con grupos protectores que se eliminan oxidativamente, tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes están bloqueados con carbamatos de sililo lábiles al fluoruro. Los grupos bloqueantes de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácidos y bases, ya que los primeros son estables y posteriormente se eliminan mediante catalizadores metálicos o de ácido pi. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo se desprotege con una reacción catalizada por paladio en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo lábil en ácido o acetato amina lábil en base. Otra forma más de grupo protector es una resina a la que se une un compuesto o intermedio. Siempre que el residuo esté adherido a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no reacciona. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Normalmente, los grupos de bloqueo/protección se pueden seleccionar de entre:
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Otros grupos protectores, además de una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se describen en Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999 y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas generales.
En determinadas realizaciones, se hace reaccionar una isoindolina con un agente activador similar, tales como, aunque sin limitaciones, para-nitrofenil-cloroformiato para proporcionar un carbamato electrofílico, que luego se acopla con una N1,N1-dialquil-1-(aril)etano-1,2-diamina, tal como, pero sin limitaciones, N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina (Esquema 1).
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Esquema 1
En determinadas realizaciones, una N1,N1-dialquil-1-(aril)etano-1,2-diamina, tal como, pero sin limitaciones, N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina se hace reaccionar con un agente activador, tal como, pero sin limitaciones, para-nitrofenil-cloroformiato, para producir un carbamato electrofílico, que se acopla con una isoindolina (Esquema 2).
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En determinadas realizaciones, se hace reaccionar una tetrahidroquinolina con un agente activador, tal como, pero sin limitaciones, para-nitrofenil-cloroformiato, para producir un carbamato electrofílico, que se acopla con una N1,N1-dialquil-1-(aril)etano-1,2-diamina, tal como, pero sin limitaciones, N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina (Esquema 3).
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Esquema 3
En determinadas realizaciones, una N1,N1-dialquil-1-(aril)etano-1,2-diamina, tal como, pero sin limitaciones, N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina, se hace reaccionar con un agente activador, tal como, pero sin limitaciones, para-nitrofenil-cloroformiato, para producir un carbamato electrofílico, que se acopla con una tetrahidroquinolina (Esquema 4).
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En determinadas realizaciones, se hace reaccionar una aminotetralina con un agente activador, tal como, pero sin limitaciones, para-nitrofenil-cloroformiato, para producir un carbamato electrofílico, que se acopla con una N1,N1-dialquil-1-(aril)etano-1,2-diamina, tal como, pero sin limitaciones, N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina (Esquema 5).
Esquema 5
En determinadas realizaciones, una N1,N1-dialquil-1-(aril)etano-1,2-diamina, tal como, pero sin limitaciones, N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina, se hace reaccionar con un agente activador, tal como, pero sin limitaciones, para-nitrofenil-doroformiato, para producir un carbamato electrofílico, que se acopla con una aminotetralina (Esquema 6).
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Esquema 6
En determinadas realizaciones, se hace reaccionar una (fe/-c-butil)sulfinamida (i) ópticamente pura con un arilcarboxaldehído o aralquilcarboxaldehído, en presencia de una base orgánica, tal como, pero sin limitaciones, pirrolidina, para producir una N-aralquilen-sulfinamida (ii). La reacción posterior con el anión (basado en carbono) de acetonitrilo produce la N-(2-ciano-1-(aril)alquil)-2-sulfinamida (iii) diaestereomérica que se separan mediante un procedimiento, tal como, pero sin limitaciones, cromatografía o cristalización. La hidrólisis de la sulfinamida proporciona 3-amino-3-aril)propanonitrilo (iv) enriquecido ópticamente. La alquilación reductora, utilizando, por ejemplo, un aldehído y un agente reductor, tal como, pero sin limitaciones, triacetoxiborohidruro (sódico), proporciona el correspondiente 3-(dialquilamino)-3-arilpropanonitrilo (v) enriquecido ópticamente. El tratamiento de (v) con un agente reductor fuerte, tal como, pero sin limitaciones, hidruro de litio aluminio, produce una N1,N1-dialquil-1-(aril)propano-1,3-diamina (vi). La diamina se activa mediante reacción con un cloroformiato, tal como, pero sin limitaciones, cloroformiato de para-nitrofenilo para proporcionar el carbamato (vii), que reacciona con una isoindolina, tetrahidroisoquinolina o aminotetralina, para producir compuestos de la presente invención (Esquema 7).
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Administración/Dosificación/Formulaciones
La invención también abarca composiciones farmacéuticas y procedimientos para su uso. Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender un principio activo (que puede ser uno o más compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables) opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones expuestas en el presente documento se pueden usar en solitario o en combinación con compuestos adicionales para producir efectos aditivos, complementarios o sinérgicos.
El régimen de administración puede afectar a lo que constituye una cantidad eficaz. Las formulaciones terapéuticas se pueden administrar al sujeto antes o después del inicio de una enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento. Además, varias dosis divididas, así como dosis escalonadas se pueden administrar diaria o secuencialmente, o la dosis se puede infundir continuamente o puede ser una inyección en bolo. Además, las dosis de las formulaciones terapéuticas pueden aumentarse o disminuirse proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
La administración de las composiciones de la presente invención a un paciente, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, puede llevarse a cabo utilizando procedimientos conocidos, en dosis y durante periodos de tiempo eficaces para tratar una enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento. Una cantidad eficaz del compuesto terapéutico necesaria para lograr un efecto terapéutico puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad o trastorno en el paciente; la edad, el sexo y el peso del paciente; y la capacidad del compuesto terapéutico para tratar una enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas a diario o puede reducirse la dosis proporcionalmente según indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Un ejemplo no limitante de un intervalo de dosis eficaz para un compuesto terapéutico de la invención es de aproximadamente 1 a 5.000 mg/kg de peso corporal/día. Un experto en la técnica sería capaz de estudiar los factores relevantes y realizar la determinación con respecto a la cantidad eficaz del compuesto terapéutico sin experimentación indebida.
Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden variar para obtener una cantidad de principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición y modo de administración, sin que sean tóxicos para el paciente.
En particular, el nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto en particular usado, el momento de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, los compuestos o materiales usados en combinación con el compuesto, la edad, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general y los antecedentes médicos del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un doctor en medicina, por ejemplo, médico o veterinario, que tenga experiencia en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores al requerido para conseguir el efecto terapéutico deseado y gradualmente aumentar la unidad de dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
En realizaciones particulares, es especialmente ventajoso formular el compuesto en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los pacientes que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Las formas farmacéuticas de dosis unitaria de la invención está dictada y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico concreto que se debe conseguir y (b) de las limitaciones inherentes en la técnica de mezclar/formular tal compuesto terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se formulan usando uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, o polialcoholes tales como manitol o sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se administran al paciente en dosis que varían de una a cinco veces al día o más. En otras realizaciones, las composiciones de la invención se administran al paciente en un intervalo de dosis que incluyen, aunque sin limitaciones, una vez al día, cada dos, días, cada tres días a una vez por semana y una vez cada dos semanas. Es evidente para un experto en la técnica que la frecuencia de administración de las diversas composiciones de combinación de la invención varía de un individuo a otro dependiendo de muchos factores, que incluyen, aunque sin limitaciones, la edad, la enfermedad o trastorno que se va a tratar, el sexo, el estado de salud general y otros factores. Por tanto, la invención no debe interpretarse como limitada a ningún régimen de dosificación en particular y la dosis y composición precisas que se administrarán a cualquier paciente las determina el médico que lo atiende teniendo en cuenta todos los demás factores del paciente.
Los compuestos de la invención para administración pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 9.500 mg, de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 9.000 mg, de aproximadamente 75 jg a aproximadamente 8.500 mg, de aproximadamente 150 jg a aproximadamente 7.500 mg, de aproximadamente 200 jg a aproximadamente 7.000 mg, de aproximadamente 350 jg a aproximadamente 6.000 mg, de aproximadamente 500 jg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 750 jg a aproximadamente 4.000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.500 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2.000 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1.500 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg, y todos y cada uno de los incrementos totales o parciales entre ellos.
En determinadas realizaciones, la dosis de un compuesto de la invención es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2.500 mg. En otras realizaciones, una dosis de un compuesto de la invención usada en composiciones descritas en el presente documento es menor de aproximadamente 10.000 mg, o menor de aproximadamente 8.000 mg, o menor de aproximadamente 6.000 mg, o menor de aproximadamente 5.000 mg, o menor de aproximadamente 3.000 mg, o menor de aproximadamente 2.000 mg, o menor de aproximadamente 1.000 mg, o menor de aproximadamente 500 mg, o menor de aproximadamente 200 mg, o menor de aproximadamente 50 mg. De forma análoga, en otras realizaciones, una dosis de un segundo compuesto como se describe en el presente documento es menor de aproximadamente 1.000 mg, o menor de aproximadamente 800 mg, o menor de aproximadamente 600 mg, o menor de aproximadamente 500 mg, o menor de aproximadamente 400 mg, o menor de aproximadamente 300 mg, o menor de aproximadamente 200 mg, o menor de aproximadamente 100 mg, o menor de aproximadamente 50 mg, o menor de aproximadamente 40 mg, o menor de aproximadamente 30 mg, o menor de aproximadamente 25 mg, o menor de aproximadamente 20 mg, o menor de aproximadamente 15 mg, o menor de aproximadamente 10 mg, o menor de aproximadamente 5 mg, o menor de aproximadamente 2 mg, o menor de aproximadamente 1 mg, o menor de aproximadamente 0,5 mg, y todos y cada uno de los incrementos totales o parciales de los mismos.
Los compuestos de la invención se pueden suministrar en forma de una composición farmacéutica empaquetada que comprende un recipiente que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en solitario o en combinación con un segundo agente farmacéutico; e instrucciones para el uso del compuesto para tratar, prevenir o reducir uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento.
Las formulaciones se pueden usar en mezclas con excipientes convencionales, es decir, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para uso oral, parenteral, nasal, intravenosa, subcutánea, enteral o cualquier otro modo de administración adecuado, conocido en la técnica. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre los tampones de presión osmótica, sustancias colorantes, aromatizantes y/o aromáticas, y similares. También se pueden combinar cuando se desee con otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes analgésicos.
Las vías de administración de cualquiera de las composiciones de la invención incluyen oral, nasal, rectal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual o tópica. Los compuestos para su uso en la invención pueden formularse para su administración por cualquier vía adecuada, tal como para administración oral o parenteral, por ejemplo, transdérmica, transmucosal (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, transvaginal y perivaginal), (intra)nasal y (trans)rectal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenosa, intrabronquial, inhalación y tópica.
Las composiciones y formas de dosificación adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas de gel, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, gránulos, perlas, parches transdérmicos, geles, polvos, microesferas, magmas, pastillas para chupar, cremas, pastas, vendas enyesadas, lociones, discos, supositorios, aerosoles líquidos para administración nasal u oral, polvos secos o formulaciones en aerosol para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical y similares. Debe entenderse que las formulaciones y composiciones que serían útiles en la presente invención no se limitan a las formulaciones y composiciones en particular que se describen en el presente documento.
Administración oral
Para aplicación oral, son particularmente adecuados los comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas, comprimidos y cápsulas de gel. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que consiste en excipientes inertes farmacéuticamente no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte, tal como lactosa; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes, tales como almidón; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para elegancia o para retardar la liberación de los principios activos. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente inerte.
Para administración oral, los compuestos de la invención pueden estar en forma de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); se disgrega (por ejemplo, almidón glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir usando procedimientos y materiales de recubrimiento adecuados tales como los sistemas de recubrimiento de película OPADRY™ disponibles en Colorcon, West Point, Pa. (por ejemplo, OPADRY ™ OY Type, OYC Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OY-A Type, OY-PM Type y OPADRY™ White, 32K18400). La preparación líquida para administración oral puede estar en forma de soluciones, jarabes o suspensiones. Las preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Las técnicas de granulación son bien conocidas en la técnica farmacéutica para modificar polvos de partida u otros materiales particulados de un principio activo. Los polvos se mezclan típicamente con un material aglutinante en aglomerados o gránulos de flujo libre permanentes más grandes, denominados "granulación". Por ejemplo, los procedimientos de granulación "en húmedo" con disolvente se caracterizan generalmente porque los polvos se combinan con un material aglutinante y se humedecen con agua o un disolvente orgánico en condiciones que dan como resultado la formación de una masa granulada húmeda a partir de la cual se debe evaporar el disolvente.
La granulación por fusión generalmente consiste en el uso de materiales que son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente (es decir, que tienen un intervalo de punto de fusión o reblandecimiento relativamente bajo) para promover la granulación de materiales en polvo u otros, esencialmente en ausencia de agua añadida u otros disolventes líquidos. Los sólidos de bajo punto de fusión, cuando se calientan a una temperatura en el intervalo de punto de fusión, se licuan para actuar como aglutinante o medio de granulación. El sólido licuado se esparce sobre la superficie de los materiales en polvo con los que entra en contacto y, al enfriarse, forma una masa sólida granulada en la que se unen los materiales iniciales. La granulación por fusión resultante se puede proporcionar luego a una prensa de comprimidos o encapsularse para preparar la forma de dosificación oral. La granulación por fusión mejora la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de una sustancia activa (es decir, un fármaco) formando una dispersión sólida o una solución sólida.
La patente de Estados Unidos n.° 5.169.645 desvela gránulos que contienen cera directamente comprimibles que tienen propiedades de flujo mejoradas. Los gránulos se obtienen cuando las ceras se mezclan en la masa fundida con ciertos aditivos que mejoran el flujo, seguido de enfriamiento y granulación de la mezcla. En determinadas realizaciones, solo la cera misma se funde en la combinación de fusión de la o las ceras y el o los aditivos y, en otros casos, tanto la o las ceras como el o los aditivos se funden.
Otra posibilidad es un comprimido de múltiples capas que comprende una capa que proporciona la liberación retardada de uno o más compuestos de la invención y una capa adicional que proporciona la liberación inmediata de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos. Usando una mezcla de polímero sensible al pH/cera, se puede obtener una composición gástrica insoluble en la que el principio activo está atrapado, asegurando su liberación retardada.
Administración parenteral
Para la administración parenteral, los compuestos de la invención pueden formularse para inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea o para la administración en una dosis en bolo y/o infusión continua. Las suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, que contienen opcionalmente otros agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Formas de administración adicionales
Las formas de dosificación adicionales de la presente invención incluyen formas de dosificación como se describe en las patentes de Estados Unidos N.° 6.340.475; 6.488.962; 6.451.808; 5.972.389; 5.582.837; y 5.007.790. Las formas de dosificación adicionales de la presente invención también incluyen formas de dosificación como se describe en las solicitudes de patente de Estados Unidos n.° 20030147952; 20030104062; 20030104053; 20030044466; 20030039688; y 20020051820. Las formas de dosificación adicionales de la presente invención también incluyen formas de dosificación como se describe en las solicitudes PCT n.° WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; W o 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; y WO 90/11757.
Formulaciones de liberación controlada y sistemas de administración de fármacos
En determinadas realizaciones, las formulaciones de la presente invención pueden ser, aunque sin limitaciones, formulaciones de liberación a corto plazo, de desplazamiento rápido, así como controlada, por ejemplo, sostenida, retardad y formulaciones de liberación pulsátil.
La expresión liberación sostenida se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona la liberación gradual de un fármaco durante un período de tiempo prolongado, y que puede, aunque no necesariamente, dar como resultado niveles en sangre sustancialmente constantes de un fármaco durante un período de tiempo prolongado. El período de tiempo puede ser de hasta un mes o más y debe ser una liberación más larga que la misma cantidad de agente administrada en forma de bolo.
Para una liberación sostenida, los compuestos se pueden formular con un polímero o material hidrofóbico adecuado que proporcione propiedades de liberación sostenida a los compuestos. Como tales, los compuestos para su uso en el procedimiento de la invención pueden administrarse en forma de micropartículas, por ejemplo, por inyección o en forma de obleas o discos por implantación.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención. se administran a un mamífero, en solitario o en combinación con otro agente farmacéutico, usando una formulación de liberación sostenida.
La expresión liberación retardada se usa en el presente documento en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona una liberación inicial del fármaco después de algún retraso después de la administración del fármaco y ello, aunque no necesariamente, incluye un retraso de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 12 horas.
La expresión liberación pulsátil se usa en el presente documento en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona la liberación del fármaco de tal manera que produce perfiles de plasma pulsado del fármaco después de la administración del fármaco.
La expresión liberación inmediata se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona la liberación del fármaco inmediatamente después de la administración del fármaco.
Tal como se usa en el presente documento, corto plazo se refiere a cualquier período de tiempo hasta e incluyendo aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos o aproximadamente 10 minutos y cualquiera o todos los incrementos totales o parciales de los mismos después de la administración del fármaco después de la administración del fármaco.
Tal como se usa en el presente documento, desplazamiento rápido se refiere a cualquier período de tiempo hasta e incluyendo aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos o aproximadamente 10 minutos, y todos y cada uno de los incrementos totales o parciales de los mismos después de la administración del fármaco.
Dosificación
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención depende de la edad, el sexo y el peso del paciente, el estado médico actual del paciente y la progresión de una enfermedad o trastorno contemplado en el presente documento en el paciente que está siendo tratado. El experto en la técnica puede determinar las dosis adecuadas en función de estos y otros factores.
Una dosis adecuada de un compuesto de la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5.000 mg al día, tales como de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg al día. La dosis se puede administrar en una sola dosis o en múltiples dosis, por ejemplo, de 1 a 4 o más veces al día. Cuando se utilizan múltiples dosis, la cantidad de cada dosis puede ser igual o diferente. Por ejemplo, se puede administrar una dosis de 1 mg al día en dos dosis de 0,5 mg, con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre dosis.
Se entiende que se puede administrar la cantidad de compuesto dosificado al día, en ejemplos no limitativos, cada día, en días alternos, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días o cada 5 días. Por ejemplo, con administración en días alternos, se puede iniciar una dosis de 5 mg al día el lunes con una primera dosis posterior de 5 mg al día administrada el miércoles, una segunda dosis posterior de 5 mg al día administrada el viernes, y así sucesivamente.
En el caso de que el estado del paciente mejore, a discreción del médico, la administración del inhibidor de la invención se administra opcionalmente de forma continua; de manera alternativa, la dosis del fármaco que se está administrando se reduce de forma temporal o se suspende de forma temporal durante un determinado periodo de tiempo (es decir, unas "descanso del fármaco"). La duración del descanso del fármaco varía entre 2 días y 1 año, incluyendo únicamente a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. La reducción de la dosis durante el descanso del fármaco incluye del 10 %-100 %, incluyendo, únicamente a modo de ejemplo, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 %.
Una vez que se ha producido mejora de las afecciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reduce, en función de la carga viral, a un nivel en el que se conserva la afección mejorada. En determinadas realizaciones, los pacientes requiere tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas y/o infección.
Los compuestos para su uso en el procedimiento de la invención pueden formularse en forma de dosificación unitaria. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para pacientes en tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una sola dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 4 o más veces al día). Cuando se utilizan múltiples dosis diarias, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos se determinan, opcionalmente, en cultivos celulares o en animales experimentales, incluyendo, aunque sin limitaciones, la determinación de la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, que se expresa como la relación entre la DL50 y la DE50. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y estudios animales se pueden usar en la formulación de in intervalo de dosificación para su uso en un ser humano. La dosificación de tales compuestos cae, preferentemente, dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. Opcionalmente, la forma de dosificación varía dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la ruta de administración utilizada.
Debe entenderse que siempre que se proporcionen valores e intervalos en el presente documento, todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos, están destinados a estar incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Además, todos los valores que caen dentro de estos intervalos, así como los límites superior o inferior de un intervalo de valores, también se contemplan en la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran además aspectos de la presente invención.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES
La invención se describe ahora con referencia a los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1: Ensayo de proteína G que mide el AMPc
La señalización de la proteína G se midió mediante la modulación de AMPc de segundo mensajero. La detección de la modulación de AMPc se logró en la línea celular PathHunter humana OPRM1 (p, MOR) Arrestin CHO-K1 usando el kit Dynamic2 cAMP de Cisbio. Los valores de la Emáx de la señal quimioluminiscente están todos normalizados a DAMGO, que se define como el 100 %.
Ejemplo 2: Ensayo de p-arrestina
Se usa el ensayo Discoverx PathHunter® p-Arrestin para medir la actividad de p-arrestina-2. La tecnología se basa en la complementación de fragmentos enzimáticos (EFC) con p-galactosidasa (p-Gal) como indicador. La enzima se divide en dos porciones complementarias inactivas (AE para aceptor enzimático y DE para donante enzimático) expresadas como proteínas de fusión en la célula. El AE se fusiona con p-arrestina-2 y el DE se fusiona con el extremo C-terminal del GPCR de interés. Cuando un ligando se une y se activa el GPCR, La p-arrestina-2 se recluta en el receptor, dando como resultado una complementación de DE/AE, restaurando la actividad de p-Gal, que se mide mediante quimioluminiscencia. Para este ensayo, se utilizó la línea celular PathHunter humana OPRM1 (p, MOR) Arrestin CHO-K1. Los valores de la Emáx de la señal quimioluminiscente se normalizaron todos a DAMGO, que se define como el 100 %.
Ejemplo 3: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-isoindolin-2-carboxamida (1) y la sal clorhidrato correspondiente (1a)
Figure imgf000022_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida ( 1 )
Una mezcla de N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina (150 mg, 0,88 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (180 pl, 1,05 mmol) en CH2CI2 (10 ml ) se purgó con argón y se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (213 mg, 1,05 mmol) en CH2O 2 (5 ml) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió clorhidrato de isoindolina (137 mg, 0,88 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (300 pl, 1,77 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y después se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, se extrajeron los volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (10:1) para dar N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolina-2-carboxamida (1) como un aceite (170 mg, rendimiento del 61 %). 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,31 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H) 7,28-7,23 (m, 4H) 7,10 (dd, J=3,0, 1,3 Hz, 1H) 7,01 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 5,01-4,89 (m, 1H) 4,73-4,56 (m, 4H) 3,74-3,63 (m, 2H) 3,61-3,49 (m, 1H) 2,21 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 316 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida ( 1a )
Se añadió HCl 2 M/éter dietílico (260 pl, 0,51 mmol) a la solución de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (1) (160 mg, 0,51 mmol) en éter dietílico/MeOH (45 ml/0,5 ml). La mezcla se agitó durante 2h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se secó sobre P2O5 al vacío a 65 °C durante 24 horas, para dar clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (1a) (140 mg, rendimiento del 78 %).
400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,85-7,79 (m, 1H) 7,66 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,35-7,28 (m, 5H) 4,78-4,65 (m, 5H) 4,13 (dd, J=15,1, 8,9 Hz, 1H) 3,65 (dd, J=15,1, 4,8 Hz, 1H) 2,95-2,70 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 316 [M+H]+; punto de fusión: 145-150 °C (dec.).
Ejemplo 4: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2) y la sal clorhidrato correspondiente (2a)
Figure imgf000022_0002
Una mezcla de N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina (300 mg, 1,76 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (360 pl, 2,11 mmol) en CH2Cl2 (10 ml ) se purgó con argón y se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (2) (426 mg, 2,11 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió clorhidrato de 5-fluoroisoindilina (306 mg, 1,76 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (610 pl, 3,52 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con CH2O 2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2Cl2 a CH2Ch/MeOH (10:1) para dar un producto bruto como una espuma incolora. Este material se solidificó con éter etílico seco para dar rac-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2) puro como un polvo gris (300 mg, rendimiento del 51 %). 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,32 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H) 7,24-7,17 (m, 1H) 7,11 (dd, J=3,0, 1,3 Hz, 1H) 7,02 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 6,99-6,92 (m, 2H) 5,03-4,87 (m, 1H) 4,72-4,55 (m, 4H) 3,77-3,49 (m, 3H) 2,21 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 334 [M+H]+.
Ejemplo 5: (-)-ent-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2-ent-(-)) y la sal clorhidrato correspondiente (2a-ent-(-))
Ejemplo 6: (+)-ent-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2-ent-(+)) y la sal clorhidrato correspondiente (2a-ent-(+))
Figure imgf000023_0001
(a) (-)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2-ent -(-)) y
(+)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2-ent-(+))
rac-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2) se separó en sus enantiómeros en una cromatografía de fase estacionaria quiral usando una columna (Daicel Chiralpak® AY -H 250 mm x 10mm) y Hex/EtOH (7:3) como fase móvil en Shimadzu LC-8A para obtener (-)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2-ent-(-)) y (+)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2-ent-(+)). Tr enantiómero (-)= 58 min, Tr enantiómero (+)= 82 min a un caudal de 1 ml/min.
(b) Clorhidrato de (-)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2a-ent-(-))
Se añadió una solución de HCl 2M/éter dietílico (75 pl, 0,15 mmol) a la solución de (-)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2-ent-(-)) (50 mg, 0,15 mmol) en éter dietílico/MeOH (20 ml/0,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se secó sobre P2O5 al vacío a 65 °C durante 24 horas para dar clorhidrato de (-)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2a-ent-(-)) (45 mg, rendimiento del 81 %). 400 Mhz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,82 (dd, J=2,9, 1,4 Hz, 1H) 7,66 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,36-7,30 (m, 2H) 7,12-7,02 (m, 2H) 4,74 (dd, J=8 ,8 , 4,7 Hz, 1H) 4,78-4,62 (m, 4H) 4,12 (dd, J=15,1, 8,8 Hz, 1H) 3,65 (dd, J=15,1, 4,7 Hz, 1H) 2,88 (s, 3H) 2,77 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 334 [M+H]+; punto de fusión: 150-155 °C (dec.).
(c) Clorhidrato de (+)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2a-ent-(+))
Se añadió una solución de HCl 2M/éter dietílico (60 pl, 0,12 mmol) a la solución de (+)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2a-ent-(+)) (40 mg, 0,12 mmol) en éter dietílico/MeOH (15 ml/0,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se secó sobre P2O5 al vacío a 65 °C durante 24 horas para dar clorhidrato de (+)-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (2a-ent-(+)) (35 mg, rendimiento del 79 %). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,81 (dd, J=2,9, 1,4 Hz, 1H) 7,66 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,35-7,29 (m, 2H) 7,12-7,02 (m, 2H) 4,74 (dd, J=8 ,8 , 4,7 Hz, 1H) 4,78-4,62 (m, 4H) 4,12 (dd, J=15,1, 8,8 Hz, 1H) 3,65 (dd, J=15,1,4,7 Hz, 1H) 2,88 (s, 3H) 2,78 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 334 [M+H]+; punto de fusión: 150-155 °C (dec.).
Ejemplo 7: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida (3) y la sal clorhidrato correspondiente (3a)
Figure imgf000023_0002
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida (3)
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (183 mg, 1,05 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Chusando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida (3) (120 mg, rendimiento del 41 %). Es I-MS (m/z): 334 [M+H]+
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida (3a)
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida (3) (125 mg, 0,37 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (20 ml/0,5 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida (3a). 400 MHz r MN 1H (CD3OD, ppm): 7,82 (dd, J=2,9, 1,4 Hz, 1H) 7,66 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,39-7,30 (m, 1H) 7,32 (dd, J=5,0, 1,4 Hz, 1H) 7,18-7,12 (m, 1H) 7,07-7,00 (m, 1H) 4,82-4,65 (m, 5H) 4,12 (dd, J=15,1, 9,0 Hz, 1H) 3,65 (dd, J=15,1, 4,9 Hz, 1H)2,83 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 334 [M+H]+; punto de fusión: 150-155 °C (dec.).
Ejemplo 8: 5-cloro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil) isoindolin-2-carboxamida (4) y la sal clorhidrato correspondiente 4(a)
Figure imgf000024_0001
(a) 5-doro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolina-2-carboxamida ( 4 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 5-fluoroisoindolina (167 mg, 0,88 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Chusando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar 5-cloro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (4) (110 mg, rendimiento del 36%). 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,33 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,28-7,23 (m, 2H) 7,21-7,17 (m, 1H) 7,14-7,10 (m, 1H) 7,02 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 5,05-4,91 (m, 1H) 4,72-4,57 (m, 4H) 3,78-3,63 (m, 2H) 3,62-3,52 (m, 1H) 2,24 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 350, 352 [M+H]+
(b) Clorhidrato de 5-doro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida ( 4a )
Se trató 5-cloro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (4) (90 mg, 0,26 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (20 ml/3 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) para producir clorhidrato de 5-cloro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (4a) (85 mg, rendimiento del 85 %). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,85-7,79 (m, 1H) 7,66 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,38-7,35 (m, 1H) 7,34-7,29 (m, 3H) 4,76-4,62 (m, 5H) 4,11 (dd, J = 15,0, 8,7 Hz, 1H) 3,65 (dd, J = 15,0, 4,9 Hz, 1H) 2,82 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 350, 352 [M+H]+; punto de fusión: 210-215 °C (dec.).
Ejemplo 9: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (5) y la sal clorhidrato correspondiente (5a)
Figure imgf000024_0002
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida ( 5 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 5-metoxiisoindolina (163 mg, 0,88 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (5) (190 mg, rendimiento del 62 %). 300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,32 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,12 (dd, J=2,9, 1,3 Hz, 1H) 7,02 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 6,83 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1H) 6,79 (d, J=2,5 Hz, 1H) 5,03-4,94 (m, 1H) 4,71-4,53 (m, 4H) 3,80 (s, 3H) 3,75-3,70 (m, 1H) 3,67 (dd, J=8,7, 3,8 Hz, 1H) 3,59-3,52 (m, 1H) 2,22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 346[M+H]+
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida ( 5a )
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (5) (135 mg, 0,39 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (25 ml/5 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (5a) (102 mg, rendimiento del 68 %). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,82 (dd, J=2,9, 1,4 Hz, 1H) 7,66 (dd, J=5,1,2,9 Hz, 1H) 7,32 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1H) 7,23-7,18 (m, 1H) 6,90-6,85 (m, 2H) 4,75 (dd, J=9,0, 4,8 Hz, 1H) 4,72-4,57 (m, 4H) 4,12 (dd, J=15,1, 9,0 Hz, 1H) 3,79 (s, 3H) 3,65 (dd, J=15,1, 4,8 Hz, 1H) 2,88 (s, 3H) 2,78 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 346 [M+H]+; punto de fusión: 210-215 °C (dec.).
Ejemplo 10: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5,6-difluoroisoindolin-2-carboxamida (6) y la sal clorhidrato correspondiente (6a)
Figure imgf000025_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5,6-difluoroisoindolin-2-carboxamida ( 6 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 5,6-difluoroisoindolina (150 mg, 0,78 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Chusando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5,6-fluoroisoindolin-2-carboxamida (6) (90 mg, rendimiento del 33%). 400 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,32 (dd, J=4,9, 2,9 Hz, 1H) 7,11 (dd, J=2,9, 1,2 Hz, 1H) 7,07 (dd, J=8,5, 8,5 Hz, 2H) 7,01 (dd, J=5,0, 1,2 Hz, 1H) 4,98-4,91 (m, 1H) 4,66-4,57 (m, 4H) 3,73-3,61 (m, 2H) 3,59-3,52 (m, 1H) 2,20 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 352 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5,6-difluoroisoindolin-2-carboxamida (6a)
La (2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 5,6-difluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (6) (85 mg, 0,24 mmol) se trató con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5,6-difluoroisoindolin-2-carboxamida (6a) (80 mg, rendimiento del 85 %). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,80 (dd, J=2,9, 1,2 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,32 (dd, J=5,0, 1,2 Hz, 1H) 7,26 (dd, J=8 ,8 , 8,8 Hz, 2H) 4,73 (dd, J=8,8, 4,9 Hz, 1H) 4,67 (s, 4H) 4,11 (dd, J=15,1, 8,8 Hz, 1H) 3,65 (dd, J=15,1, 4,9 Hz, 1H) 2,82 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 352 [M+H]+; punto de fusión: 210-212 °C.
Ejemplo 11: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida (7) y la sal clorhidrato correspondiente (7a)
Figure imgf000025_0002
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida ( 7 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (165 mg, 0,88 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Chusando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida (7) (120 mg, rendimiento del 39 %). 400 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,31 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,09-7,04 (m, 1H) 7,00-6,92 (m, 2H) 6,83 (dd, J=8,9, 2,9 Hz, 1H) 6,75 (ddd, J=8,5, 8,5, 3,0 Hz, 1H) 5,43 (s, 1H) 3,77-3,61 (m, 4H) 3,53-3,46 (m, 1H, 2,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H) 2,17 (s, 6 H) 1,93-1,84 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 348 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil) -6-fluoro-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxamida ( 7a )
La N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida (7) (120 mg, 0,35 mmol) se trató con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxamida (7a) (133 mg, rendimiento del 100 %). 400 MHz RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 10,48 (s, 1H) 7,86 (dd, J=2,9, 0,9 Hz, 1H) 7,71 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,37 (dd, J=5,0, 0,9 Hz, 1H) 7,27 (dd, J=9,0, 5,4 Hz, 1H) 7,01 (t, J=5,4 Hz, 1H) 6,95 (dd, J=9,3, 3,0 Hz, 1H) 6,87 (ddd, J=8,7, 8,7, 3,0 Hz, 1H) 4,74-4,65 (m, 1H) 3,98-3,86 (m, 1H) 3,65-3,48 (m, 3H) 2,74 (d, J=4,4 Hz, 3H) 2,66 (t, J=6,3 Hz, 2H) 2,59 (d, J=4,4 Hz, 3H) 1,82-1,72 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 348 [M+H]+.
Ejemplo 12: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida (8) y la sal clorhidrato correspondiente (8a)
Figure imgf000026_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolina-1(2H) -carboxamida ( 8 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (165 mg, 0,88 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Chusando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida (8) (70 mg, rendimiento del 23%).
300 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,31 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,09 (dd, J=2,9, 1,3 Hz, 1H) 7,06-7,01 (m, 1H) 7,00-6,93 (m, 2H) 6,69 (ddd, J=8,3, 8,3, 2,6 Hz, 1H) 5,75-4,64 (m, 1H) 3,75-3,62 (m, 4H) 3,59-3,51 (m, 1H) 2,71-2,65 (m, 2H) 2,18 (s, 6H) 1,88 (quinteto, J=6,4 Hz, 2H). ESI-MS (m/z): 348 [M+H]+.
(b) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida ( 8a )
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida (8) (52 mg, 0,15 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) a N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida (8a) (45 mg, rendimiento del 78%).
400 MHz RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 10,15 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 7,71 (dd, J=4,8, 2,9 Hz, 1H) 7,36 (d, J=4,8 Hz, 1H) 7,30 (dd, J=12,3, 2,6 Hz, 1H) 7,25-7,17 (m, 1H) 7,13-7,06 (m, 1H) 6,74 (ddd, J=8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H) 4,74 (s, 1H) 4,02-3,86 (m, 1H) 3,65-3,48 (m, 3H) 2,80-2,70 (m, 3H) 2,69-2,59 (m, 5H) 1,84-1,75 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 348[M+H]+.
Ejemplo 13: N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida (9) y la sal clorhidrato correspondiente (9a)
Figure imgf000026_0002
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida ( 9 )
Se hicieron reaccionar 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (132 pl, 1,06 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Cl2usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida (9) como un aceite de color naranja (126 mg, rendimiento del 36 %). 400 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,31 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,11 (d, J=7,0 Hz, 1H) 7,09-7,05 (m, 1H) 7,04 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, 1H) 7,01-6,95 (m, 3H) 5,57 (s, 1H) 3,82-3,61 (m, 4H) 3,54-3,45 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,94-1,86 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 330 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida ( 9a )
La N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida (9) (120 mg, 0,36 mmol) se trató con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxamida (9a) (120 mg, rendimiento del 90 %).
400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,79 (dd, J=2,9, 1,3 Hz, 1H) 7,67 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,30 (dd, J=5,0, 1,3 Hz 1H) 7,16-7,12 (m, 1H) 7,12-7,05 (m, 2H) 7,05-7,00 (m, 1H) 4,74 (t, J=7,1 Hz, 1H) 4,09 (dd, J=14,5, 7,6 Hz, 1H) 3,72-3,55 (m, 3H) 2,83 (s, 6H) 2,72 (t, J = 6,5 Hz, 2H) 1,91 (quinteto, J=6,5 Hz, 2H). ESI-MS (m/z): 330 [M+H]+.
Ejemplo 14: 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea (10) y la sal clorhidrato correspondiente (10a)
Figure imgf000027_0001
(a) [1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronafíalen-2-il)urea ( 10 )
Se hicieron reaccionar 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (173 mg, 1,17 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2CI2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar [1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea (10) (135 mg, rendimiento del 33%). 400 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,30 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,16-7,03 (m, 5H) 7,00-6,95 (m, 1H) 4,90-4,81 (m, 1H) 4,77-4,62 (m, 1H) 4,15-4,01 (m, 1H) 3,67 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 1H) 3,62-3,52 (m, 1H) 3,48-3,39 (m, 1H) 3,12 (dd, J=16,4, 5,6 Hz, 1H) 2,96-2,80 (m, 2H) 2,62 (dd, J=16,4, 7,7 Hz, 1H) 2,14 (s, 6H) 2,10-2,00 (m, 1H) 1,83-1,70 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 344 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de [1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea ( 10a )
La [1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea (10) (120 mg, 0,35 mmol) se trató con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH usando el procedimiento descrito para el compuesto (1a) para producir clorhidrato de [1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea (10a) (105 mg, rendimiento del 79 %). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,77 (dd, J=2,9, 1,3 Hz, 1H) 7,65 (dd, J=5,1, 2,9 Hz, 1H) 7,29 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1H) 7,09-7,00 (m, 4H) 4,68-4,62 (m, 1H) 4,06-3,92 (m, 2H) 3,66-3,58 (m, 1H) 3,04 (dd, J=16,2, 5,1 Hz, 1H) 2,96-2,82 (m, 6H) 2,73 (s, 3H) 2,64 (dd, J=16,2, 8,6 Hz, 1H) 2,09-1,98 (m, 1H) 1,78-1,66 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 344 [M+H]+; punto de fusión: 151-153 °C.
Ejemplo 15: 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (11) y la sal clorhidrato correspondiente (11a)
Figure imgf000027_0002
(a) 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea ( 11 )
Se hicieron reaccionar 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (173 mg, 0,94 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2O 2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (11) (155 mg, rendimiento del 48 %). 400 m Hz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,36-7,31 (m, 1H) 7,30 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,18-7,12 (m, 2H) 7,10-7,04 (m, 2H) 6,97 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 5,00-4,91 (m, 1H) 4,91-4,77 (m, 1H) 3,71-3,64 (m, 1H) 3,63-3,54 (m, 1H) 3,49-3,40 (m, 1H) 2,85-2,67 (m, 2H) 2,13 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) 2,07-1,94 (m, 1H) 1,88-1,67 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 344 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea ( 11a )
La 1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (11) (141 mg, 0,41 mmol) se trató con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de [1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (11a) (115 mg, rendimiento del 74 %). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,80-7,77 (m, 1H) 7,68-7,64 (m, 1H) 7,32-3,29 (m, 1H) 7,24-7,20 (m, 1H) 7,15-7,09 (m, 2H) 7,09-7,04 (m, 1H) 5,92-4,82 (m, 2H) 4,69 (ddd, J=10,2, 7,5, 6,2 Hz, 1H) 4,05 (ddd, J=14,8, 7,5, 1,3 Hz, 1H) 3,67 (ddd, J=14,8, 8,3, 6,2 Hz, 1H) 3,01-2,65 (m, 8H) 2,07-1,95 (m, 1H) 1,94-1,70 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 344 [M+H]+; punto de fusión: 179-181 °C.
Ejemplo 16: Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metilisoindolin-2-carboxamida (12) y la sal de clorhidrato correspondiente (12a)
Figure imgf000028_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metilisoindolin-2-carboxamida ( 12 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 5-metoxiisoindolina (140 mg, 1,06 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (12) (140 mg, rendimiento del 40%). 300 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,32 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,16-7,13 (m, 1H) 7,12(dd, J=2,9, 1,3 Hz, 1H) 7,10-7,07 (m, 2H) 7,02 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 5,01-4,88 (m, 1H) 4,70-4,54 (m, 4H) 3,77-3,70 (m, 1H) (dd, J=8,5, 3,7 Hz, 1H) 3,62-3,50 (m, 1H) 2,36 (s, 3H) 2,22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 352 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metilisoindolin-2-carboxamida ( 12a )
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metilisoindolin-2-carboxamida (12) (120 mg, 0,36 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metilisoindolina-2-carboxamida (12a) (110 mg, rendimiento del 82%). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,81 (dd, J=2,9, 1,4 Hz, 1H) 7,66 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,35-7,30 (m, 1H) 7,22-7,16 (m, 1H) 7,16-7,09 (m, 2H) 4,75 (dd, J=9,0, 4,7 Hz, 1H) 4,71-4,58 (m, 4H) 4,12 (dd, J=15,1, 9,0 Hz, 1H) 3,64 (dd, J=15,1, 4,7 Hz, 1H) 2,82 (s, 6H) 2,35 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 330 [M+H]+; punto de fusión: 200-202 °C (dec.).
Ejemplo 17: 3-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (13) y la sal clorhidrato correspondiente (13a)
Figure imgf000028_0002
(a) 3-(2-(Dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea ( 13 )
Se hicieron reaccionar N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (150 mg, 0,93 mmol) y N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)etano-1,2-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar 3-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil) -1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (13) (64 mg, rendimiento del 19 %). 400 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,31 (dd, J=4,9, 2,9 Hz, 1H) 7,16-7,04 (m, 5H), 7,03-6,98 (m, 1H) 5,58-5,38 (m, 1H) 5,10­ 4,92 (m, 1H) 3,74-3,62 (m, 2H) 3,61-3,49 (m, 1H) 2,84-2,71 (m, 2H) 2,60-2,50 (m, 3H) 2,23-2,13 (m, 6H) 2,09-1,92 (m, 2H) 1,87-1,49 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 358 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de 3-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea ( 13a )
La 3-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (13) (60 mg, 0,17 mmol) se trató con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de 3-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea (13a) (55 mg, rendimiento del 83 %). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,83-7,75 (m, 1H) 7,71-7,64 (m, 1H) 7,31 (dd, J=5,0, 1,2 Hz, 1H) 7,17-7,05 (m, 3H) 7,03-6,91 (m, 1H) 5,46 (s, 1H) 4,75 (ddd, J=14,3, 7,8, 5,6 Hz, 1H) 4,16-4,01 (m, 1H) 3,69 (ddd, J=14,7, 5,6, 3,5 Hz, 1H) 2,98-2,72 (m, 8H) 2,56-2,53 (m, 3H) 2,07-1,93 (m, 2H) 1,88 -1,71 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 358 [M+H]+; punto de fusión: 188-190 °C.
Ejemplo 18: N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida (14) y la sal clorhidrato correspondiente (14a)
Figure imgf000029_0001
(a) N-(2-(2-doro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida ( 14 )
Se hicieron reaccionar isoindolina (99 mg, 0,83 mmol) y 1-(2-doro-4-fluorofenil)-N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en CH2CI2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida (14) (185 mg, rendimiento del 62 %). 300 MHz Rm N 1H (CDCh, ppm): 7,45 (dd, J=8 ,6 , 6,2 Hz, 1H) 7,31-7,23 (m, 3H) 7,14(dd, J=8 ,6 , 2,6 Hz, 1H) 7,05-6,97 (m, 1H) 4,71-4,54 (m, 5H) 4,04 (t, J=6,3 Hz, 1H) 3,82-3,72 (m, 1H) 3,49 (ddd, J=13,3, 6,3, 5,2 Hz, 1H) 2,26 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 362, 364 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(2-doro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida ( 14a )
Se trató N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida (14) (170 mg, 0,47 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-isoindolin-2-carboxamida (14b) (160 mg, rendimiento del 86 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,74 (dd, J=8,5, 5,8 Hz, 1H) 7,48 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H) 7,37-7,25 (m, 5H) 5,17-5,05 (m, 1H) 4,73-4,54 (m, 4H) 4,10 (dd, J=14,8, 6,8 Hz, 1H) 3,73 (dd, J=14,8, 5,9 Hz, 1H) 3,11-2,73 (m, 6 H). ESI-MS (m/z): 362, 364 [M+H]+; punto de fusión: 147-149 °C.
Ejemplo 19: N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)isoindolin-2-carboxamida (15) y la sal clorhidrato correspondiente (15a)
Figure imgf000029_0002
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)isoindolin-2-carboxamida ( 15 )
Se hicieron reaccionar isoindolina (123 mg, 1,03 mmol) y 1-(4-metoxifenil)-N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)isoindolin-2-carboxamida (15) (190 mg, rendimiento del 54 %). 300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,30­ 7,22 (m, 4H) 7,21-7,14 (m, 2H) 6,92-6,85 (m, 2H) 4,78-4,55 (m, 5H) 3,85-3,74 (m, 1H) 3,81 (s, 3H) 3,51-3,37 (m, 2H) 2,20 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 340 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)isoindolin-2-carboxamida ( 15a )
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)isoindolin-2-carboxamida (15) (165 mg, 0,49 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (25 ml/2 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)-etil) isoindolin-2-carboxamida (15a) (148 mg, rendimiento del 81 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,51-7,42 (m, 2H) 7,36-7,23 (m, 4H) 7,11-7,03 (m, 2H) 4,77-4,59 (m, 4H) 4,55 (dd, J=8,7, 5,0 Hz, 1H) 4,16 (dd, J=15,0, 8,7 Hz, 1H) 3,83 (s, 3H) 3,66 (dd, J=15,0, 5,0 Hz, 1H) 2,81 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 340 [M+H]+; punto de fusión: 149-151 °C (dec.).
Ejemplo 20: N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (16) y la sal clorhidrato correspondiente (16a)
Figure imgf000030_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 16 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 5-fluoroisoindolina (115 mg, 0,59 mmol) y 1-(4-metoxifenil)-N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (16) (120 mg, rendimiento del 81 %). 300 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,23-7,14 (m, 3H) 7,01-6,92 (m, 2H) 6,92-6,86 (m, 2H) 4,80-4,71 (m, 1H) 4,68-4,50 (m, 4H) 3,84-3,72 (m, 1H) 3,81 (s, 3H) 3,51-3,37 (m, 2H) 2,20 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 358 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 16a )
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (16) (115 mg, 0,32 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH ( 25 ml/0,5 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (16a) (104 mg, rendimiento del 82 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,50-7,42 (m, 2H) 7,31 (dd, J=8,3, 5,0 Hz, 1H) 7,12-6,99 (m, 4H) 4,77-4,57 (m, 4H) 4,53 (dd, J=8 ,6 , 5,1 Hz, 1H) 4,14 (dd, J=15,0, 8,6 Hz, 1H) 3,83 (s, 3H) 3,65 (dd, J=15,0, 5,1 Hz, 1H) 2,87 (s, 3H) 2,75 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 358 [M+H]+; punto de fusión: 145-149 °C (dec.).
Ejemplo 21: N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (17) y la sal clorhidrato correspondiente (17a)
Figure imgf000030_0002
(a) N-(2-(2-doro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 17 )
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 5-fluoroisoindolina (71 mg, 0,41 mmol) y 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (17) (135 mg, rendimiento del 87 %). 300 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,44 (dd, J=8,7, 6,3 Hz, 1H) 7,20 (dd, J=8,0, 5,0 Hz, 1H) 7,14 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H) 7,06­ 6,92 (m, 3H) 4,70-4,51 (m, 5H) 4,05 (t, J=6,3 Hz, 1H) 3,80-3,70 (m, 1H) 3,54-3,43 (m, 1H) 2,26 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 380, 382 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 17a )
Se trató N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (17) (120 mg, 0,34 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (17a). 300 m Hz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,75 (dd, J=8,5, 5,8 Hz, 1H) 7,49 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H) 7,37-7,25 (m, 2H) 7,10-6,98 (m, 2H) 5,17­ 5,05 (m, 1H) 4,73-4,54 (m, 4H) 4,10 (dd, J=14,8, 6,8 Hz, 1H) 3,74 (dd, J=14,8, 5,9 Hz, 1H) 3,16-2,58 (m, 6 H). ESI-MS (m/z): 380, 382 [M+H]+; punto de fusión: 173-174 °C (dec.).
Ejemplo 22: N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (18) y la sal clorhidrato correspondiente (18a)
Figure imgf000031_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida ( 18 )
Se hicieron reaccionar isoindolina (100 mg, 0,84 mmol) y N1,N1-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina en CH2CI2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (18) (120 mg, rendimiento del 46 %). 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,40-7,22 (m, 9H) 4,80-4,70 (m, 1H) 4,70-4,56 (m, 4H) 3,89-3,77 (m, 1H) 3,56-3,42 (m, 3H) 2,24 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 310 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida ( 18a )
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (18) (109 mg, 0,35 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil) isoindolin-2-carboxamida (18a) (100 mg, rendimiento del 82 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,62-7,47 (m, 5H) 7,38-7,22 (m, 4H) 4,77-4,61 (m, 4H) 4,57 (dd, J=8,1, 5,1 Hz, 1H) 4,16 (dd, J=15,0, 8,1 Hz, 1H) 3,71 (dd, J=15,0, 5,1 Hz, 1H) 2,86 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 310 [M+H]+; punto de fusión: 107-108 °C.
Ejemplo 23: 1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea (19) y la sal clorhidrato correspondiente (19a)
Figure imgf000031_0002
(a) 1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronañalen-2-il)urea ( 19 )
Se hicieron reaccionar 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (80 mg, 0,54 mmol) y N1,N1-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para proporcionar 1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea (19) (155 mg, rendimiento del 85 %). 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,38-7,28 (m, 3H) 7,23-7,17 (m, 2H) 7,14-7,01 (m, 4H) 4,76-4,60 (m, 2H) 4,11-3,96 (m, 1H) 3,77-3,63 (m, 1H) 3,50-3,34 (m, 2H) 3,06-3,02 (m, 1H) 2,91-2,80 (m, 2H) 2,60 (dd, J=16,3, 7,9 Hz, 1H) 2,16 (s, 6H) 2,08-1,95 (m, 1H) 1,82-1,65 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 338 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea ( 19a )
Se trató 1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea (19) (150 mg, 0,44 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)urea (19a ) (120 mg, rendimiento del 85 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,59-7,43 (m, 5H) 7,13-6,96 (m, 4H) 4,48 (td, J=6,6, 2,1 Hz, 1H) 4,10-3,90 (m, 2H) 3,69 (ddd, J=14,8, 6,6, 3,6 Hz, 1H) 3,02 (dd, J=16,3, 5,2 Hz, 1H) 3,02-2,59 (m, 6H) 2,97-2,67 (m, 2H) 2,62 (dd, J=16,3, 8,5 Hz, 1H) 2,08-1,95 (m, 1H) 1,79-1,62 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 338 [M+H]+; punto de fusión: 160-161 °C.
Ejemplo 24: N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (20) y la sal clorhidrato correspondiente (20a)
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 20 )
Una mezcla de N1,N1-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina (176 mg, 1,07 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,50 mmol) en CH2CI2 (10 ml ) se purgó con argón y se enfrió a -70 °C. Se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (2) (216 mg, 1,07 mmol) en CH2O 2 (5 ml) y la solución resultante se agitó a -70 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, Se añadió clorhidrato de 5-fluoroisoindolina (130 mg, 0,75 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (390 pl, 2,24 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con CH2O 2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, se extrajeron los volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (10:1) para dar N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (20) como un aceite (178 mg, rendimiento del 73 %). 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,40-7,30 (m, 3H) 7,30-7,24 (m, 2H) 7,19 (dd, J=8,1,4,9 Hz, 1H) 7,02-6,91 (m, 2H) 4,81-4,69 (m, 1H) 4,69-4,49 (m, 4H) 3,91-3,72 (m, 1H) 3,56-3,41 (m, 2H) 2,23 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 328 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil) -5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 20a )
Se trató N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil) -5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (20) (174 mg, 0,53 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH usando el procedimiento descrito para el compuesto (1) para producir clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (20a) (185 mg, rendimiento del 96 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,54 (s, 5H) 7,31 (dd, J=8,2, 5,2 Hz, 1H) 7,15-6,96 (m, 2H) 4,71-4,61 (m, 4H) 4,58 (dd, J=8,1, 5,1 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=15,0, 8,1 Hz, 1H) 3,71 (dd, J=15,0, 5,1 Hz, 1H) 2,85 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 328 [M+H]+; punto de fusión: 148-150 °C.
Ejemplo 25: N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (21) y la sal clorhidrato correspondiente (21a)
Figure imgf000032_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 21 )
Se añadió gota a gota una solución 1M de BBr3/CH2Cl2 (2,80 ml, 2,80 mmol) a la solución de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (16) (100 mg, 0,28 mmol) en CH2O 2 (3 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de este tiempo, se añadió MeOH (3 ml y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se extrajeron los volátiles al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando elución por gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH (4:1) para dar N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (21) (70 mg, rendimiento de 73 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,34-7,21 (m, 3H) 7,10-6,97 (m, 2H) 6,90-6,82 (m, 2H) 4,72-4,48 (m, 4H) 4,17-4,06 (m, 1H) 4,01 (dd, J=14,0, 7,8 Hz, 1H) 3,55 (dd, J=14,0, 5,9 Hz) 2,56 (s, 6H); ESI-MS (m/z): 344 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida ( 21a )
Se añadió una solución 2M de HCl/éter dietílico (100 pl, 0,20 mmol) a la solución de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (21) (70 mg, 0,20 mmol) en éter dietílico/MeOH (5ml/1,5ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se secó sobre P2O5 al vacío a 65 °C durante 24 horas, para dar clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (21a) (65 mg, rendimiento del 84 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,40-7,26 (m, 3H) 7,14-6,97 (m, 2H) 6,97-6,84 (m, 2H) 4,77-4,58 (m, 4H) 4,50 (dd, J=8,8, 5,0 Hz, 1H) 4,14 (dd, J=15,0, 8,8 Hz, 1H) 3,63 (dd, J=15,0, 5,0 Hz, 1H) 2,84 (s, 3H) 2,75 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 344 [M+H]+; punto de fusión: 180-185 °C (dec.).
Ejemplo 26: Bromhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida (22a) Se añadió gota a gota una solución 1M de BBr3/CH2Cl2 (1,45 ml, 1,45 mmol) a la solución de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (5) (50 mg, 0,14 mmol) en CH2O 2 (10 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de este tiempo, Se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los volátiles se extrajeron al vacío y el residuo aceitoso resultante se trató con CH2O 2. El precipitado resultante se filtró, se lavó con CH2O 2, luego con Et2O y se secó para dar bromhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida (22a) (70 mg, rendimiento del 73 %). 300 MHz RMN 1H (DMSO-da, ppm): 10,2-8,6 (s a, 1H) 9,47 (s, 1H) 7,92 (dd, J=2,9, 1,2 Hz, 1H) 7,73 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,36 (dd, J=5,0, 1,2 Hz, 1H) 7,15-7,08 (m, 1H) 6,80-6,67 (m, 3H) 4,76-4,66 (m, 1H) 4,60-4,43 (m, 4H) 3,90 (ddd, J=15,0, 8 ,8, 6,2 Hz, 1H) 3,55-3,42 (m, 1H) 2,71 (d, J=4,8 Hz, 3H) 2,64 (d, J=4,8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z): 32 [M+H]+; punto de fusión: 134 °C (dec.).
Ejemplo 27: W-(2-(d¡met¡lammo)-2-(4-metox¡feml)et¡l)-5-metox¡¡somdolm-2-carboxam¡da (23) y bromhidrato de W-(2-(d¡met¡lammo)-2-(4-h¡drox¡feml)et¡l)-5-h¡drox¡¡somdolm-2-carboxam¡da (24a)
Figure imgf000033_0001
(a) N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (23)
Una mezcla de 1-(4-metoxifenil)-Ní,N í-dimetiletano-1,2-diamina (78 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (70 pl, 0,40 mmol) en CH2Cl2 (10 ml ) se purgó con argón y se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (81 mg, 0,40 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la solución resultante se agitó a -70 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió clorhidrato de 5-metoxiisoindolina (50 mg, 0,27 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (93 pl, 0,54 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml), luego con una solución de salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro sólido. Después de la filtración, se extrajeron los volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2O 2 a CH2Ch/MeOH (1:1) para dar N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (23) (79 mg, rendimiento del 79%). 300 MHz Rm N 1H (CDCl3, ppm): 7,23-7,10 (m, 2H) 6,94-6,86 (m, 2H) 6,86-6,76 (m, 3H) 4,64-4,52 (m, 4H) 3,86-3,77 (m, 1H) 3,82 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 3,53-3,46 (m, 2H) 2,20 (s, 6 H); ESI-MS (m/z): 370 [M+H]+.
(b) Bromhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida (24a)
Se hicieron reaccionar N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil) etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida (23) (75 mg, 0,20 mmol) y BBr31M/ CH2O 2 en CH2O 2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (22a) para obtener bromhidrato de N-(2-(dimetilamino) -2-(4-hidroxifenil)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida (24a) (65 mg, rendimiento del 94 %). 300 MHz RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 10,7-8,7 (s a, 2H) 9,79 (s a, 1H) 9,52-9,30 (m, 1H) 7,41-7,27 (m, 2H) 7,15-7,05 (m, 1H) 6,91-6,78 (m, 2H) 6,77-6,61 (m, 3H) 4,60-4,37 (m, 5H) 3,91 (ddd, J=14,8, 8,5, 6,3 Hz, 1H) 3,47 (ddd, J=14,8, 4,9, 4,9 Hz, 1H) 2,69 (d, J=4,8 Hz, 3H) 2,59 (d, J = 4,8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z): 342 [M+H]+; punto de fusión: 185 °C (dec.).
Ejemplo 28: (R)-N-(3-(d¡met¡lammo)-3-(t¡ofen-3-¡l)prop¡l)-5-fluoro¡somdolm-2-carboxam¡da (30-R) y clorh¡drato de (R)-N-(3-(d¡met¡lammo)-3-(t¡ofen-3-¡l)prop¡l)-5-fluoro¡somdolm-2-carboxam¡da (30a-R)
Figure imgf000034_0001
Una mezcla de tiofeno-3-carboxaldehído (1,50 g, 13,38 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (1,62 g, 13,38 mmol), pirrolidina (111 pl, 1,34 mmol) y tamices moleculares (3Á) (0,1 g) en CH2Ó 2O 8 ml) se calentó a 50 °C durante 10 horas en un vial cerrado. Después de enfriar, los volátiles se extrajeron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2 como eluyente para dar (R)-2-metil-N-(tiofen-3-ilmetilen)propano-2-sulfmamida (25-R) (2,68 g, rendimiento del 93 %). 300 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 8,58 (s, 1H) 7,86 (dd, J=2,9, 1,1 Hz, 1H) 7,58 (dd, J=5,1, 1,1 Hz, 1H) 7,37 (ddd, J=5,1, 2,9, 0,6 Hz, 1H) 1,25 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 216 [M+H]+.
(b) (R)-N-((R)-2-dano-1-(tiofen-3-il)etil)-2-metilpmpano-2-sulfinamida (26-R,R) y (R)-N-((S)-2-ciano-1-(tiofen-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (26-R, S)
Un matraz secado al horno con N,N-diisopropilamina (1,16 ml, 8,27 mmol) en THF (10 ml) se purgó con argón y se enfrió a -78 °C (baño de hielo seco/acetona). Se añadió una solución de n-butillitio en hexano (3,75 ml, 2,2 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió una solución de acetonitrilo (0,43 ml, 8,26 mmol) en THF (5 ml). Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos se añadió gota a gota una solución de (R)-2-metil-N-(tiofen-3-ilmetilen)propano-2-sulfinamida (25-R) (1,78 g, 8,26 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos, después de lo cual se añadió NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), luego con una solución de salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro sólido. Después de la filtración, se extrajeron los volátiles al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando gradiente con eluyente de CH2Cl2 a C ^ C l2/Et2O (1:4) para dar (R)-N-((R)-2-ciano-1-(tiofen-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (26-R,R) (0,88 g, rendimiento del 41 %) y (R)-N-((S)-2-ciano-1-(tiofen-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (26-R,S) (1,00 g, rendimiento del 47%).
(26-R,R): 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,42-7,33 (m, 2H) 7,21-7,14 (m, 1H) 4,89-4,81 (m, 1H) 3,63 (d, J=4,0 Hz, 1H) 3,01 (dd, J=16,8, 5,8 Hz, 1H) 2,85 (dd, J=16,8, 5,2 Hz, 1H) 1,29 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 257 [M+H]+.
(26-R,S): 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,41-7,30 (m, 2H) 7,10 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1H) 4,87-4,78 (m, 1H) 3,76 (d, J=6,5 Hz, 1H) 3,03 (dd, J=16,8, 5,8 Hz, 1H) 2,98 (dd, J=16,8, 5,4 Hz, 1H) 1,29 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 257 [M+H]+.
(c) cloruro de hidrógeno de (R)-3-amino-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (27-R)
Se añadió una solución 4N de HCl/1,4-dioxano (2,1 ml, 8,40 mmol) a una solución de (R)-N-((R)-2-ciano-1-(tiofen-3 il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (26-R,R) (540 mg, 2,11 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto crudo se suspendió en éter dietílico (30 ml) y se añadió EtOH (0,5 ml). Los disolventes se decantaron y el precipitado restante se lavó con éter dietílico (2 x 30 ml) y se secó para dar cloruro de hidrógeno de (R)-3-amino-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (27-R) (390 mg, rendimiento del 98 %). 400 MHz RMN 1H (DMSO-da, ppm): 9,02 (s, 3H) 7,81 (dd, J=3,0, 1,3 Hz, 1H) 7,81 (dd, J=5,1, 3.0 Hz, 1H) 7,40 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1H) 4,80 (dd, J=8 ,6 , 5,2 Hz, 1H) 3,46-3,23 (m, 2H); ESI-MS (m/z): 153 [M+H]+.
(d) (R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (28-R)
A una suspensión de cloruro de hidrógeno de (R)-3-amino-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (27-R) (410 mg, 2,17 mmol) y solución de formaldehído en agua (37 %) (0,77 ml, 9,56 mmol) en MeCN (20 ml), se añadió en porciones Na(AcO)3BH sólido (2,30 g, 10,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH2O 2 (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando gradiente con eluyente de CH2Cl2 a CH2C^/Et2O (1:4) para dar (R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (28-R) (370 mg, rendimiento del 95%). 300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,34 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,20-7,15 (m, 1H) 7,06 (dd, J=5,0, 1,4 Hz, 1H) 3,87-3,80 (m, 1H) 2,84 (dd, J=16,7, 6,3 Hz, 1H) 2,76 (dd, J=16,7, 7,3 Hz, 1H) 2,23 (s, 6 H). ESI-MS (m/z): 181 [M+H]+.
(e) (R)-N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)propano-1,3-diamina (29-R)
Se añadió gota a gota una solución de (R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (28-R) (370 mg, 2,05 mmol) en éter dietílico (10 ml) (1 ml/min) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (230 mg, 6,16 mmol) en éter dietílico (20 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos, luego se enfrió en un baño de agua helada y finalmente se inactivó mediante la adición de agua (370 pl), NaOH acuoso 2N (370 pl) y agua (1,11 ml). El precipitado blanco resultante se filtró a través de un tapón de Celite y el tapón se lavó con éter dietílico (50 ml). El filtrado se evaporó para dar R)-N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)propano-1,3-diamina (29-R) (375 mg, rendimiento del 99 %). 300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,30-7,26 (m, 1H) 7,07-7,01 (m, 1H) 6,99 (dd, J=4,9, 1,3 Hz, 1H) 3,56 (dd, J=8 ,8 , 6,0 Hz, 1H) 2,66-2,58 (m, 2H) 2,16 (s, 6 H) 2,09-1,93 (m, 1H) 1,92-1,78 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 185 [M+H]+.
(f) (R)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30-R)
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (80 mg, 0,46 mmol) y (R) -N1N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)propano-1,3-diamina (0,12 g, 0,66 mmol) en CH2O 2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (3) para proporcionar (R)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30-R) (135 mg, rendimiento del 87%).
300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,31 (dd, J=4,9, 2,9 Hz, 1H) 7,20 (dd, J=8,1, 5,0 Hz, 1H) 7,10 (dd, J=2,9, 1,1 Hz, 1H) 7.01 (dd, J=4,9, 1,1 Hz, 1H) 7,00-6,93 (m, 2H) 5,96 (t, J=4,7 Hz, 1H) 4,66-4,55 (m, 4H) 3,80-3,67 (m, 1H) 3,54-3,41 (m, 1H) 3,38-3,26 (m, 1H) 2,24 (s, 6 H) 2,23-2,14 (m, 1H) 2,03-1,89 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 348 [M+H]+. [a2D°\. - 7.2 (1,35, acetona).
(e) Clorhidrato de (R)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30a-R)
Se añadió una solución 2M de HCl/éter dietílico (194 pl, 0,39 mmol) a la solución de (R)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2 -carboxamida (30-R) (135 mg, 0,39 mmol) en éter dietílico/MeOH (25 ml/1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron por decantación. El precipitado resultante se lavó con éter dietílico (2 x 30 ml) y se secó sobre P2O5 al vacío a 65 °C durante 24 horas para dar (R)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30a-R) (138 mg, rendimiento del 93 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,86-7,72 (m, 1H) 7,60 (dd, J=5,1,2,9 Hz, 1H) 7,38-7,24 (m, 2H) 7,11-6,97 (m, 2H) 4,72­ 4,47 (m, 5H) 3,40-3,11 (m, 2H) 2,77 (s, 3H) 2,73 (s, 3H) 2,51-2,23 (m, 2H); ESI-MS (m/z): 348 [M+H]+.
Ejemplo 29: (S)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30-S) y clorhidrato de (S)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30a-S)
(a) Clorhidrato de (S)-3-amino-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (27-S)
Se hicieron reaccionar (R)-N-((5)-2-ciano-1-(tiofen-3-il) etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (26-R,S) (650 mg, 2,53 mmol) y HCl 4N/1,4-dioxano (2,1 ml, 8,42 mmol) en THF usando el procedimiento descrito para el compuesto (27-R) para proporcionar el compuesto deseado (27-S) (470 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
(b) (S)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (28-S)
Se hicieron reaccionar clorhidrato de (5)-3-amino-3-(tiofen-3-il) propanonitrilo (27-S) (470 mg, 2,49 mmol) y solución de formaldehído en agua (37 %) (0,89 ml, 10,96 mmol) en MeCN usando el procedimiento descrito para el compuesto (28-R) para proporcionar el compuesto deseado (28-S) (185 mg, rendimiento del 38 % en 2 etapas de (26-R,S). 300 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,34 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,20-7,15 (m, 1H) 7,06 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 3,87-3,79 (m, 1H) 2,84 (dd, J=16,7, 6,3 Hz, 1H) 2,76 (dd, J=16,7, 7,3 Hz, 1H) 2.23 (s, 6 H); ESI-MS (m/z): 181 [M+H]+.
(c) (S)-N1, N1-dimetil-1- (tiofen-3-il) propano-1,3-diamina (29-S)
Se hicieron reaccionar (S)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo 23-S (220 mg, 1,22 mmol) e hidruro de litio y aluminio en éter dietílico usando el procedimiento descrito para el compuesto (28-R) para proporcionar el compuesto deseado (28-S) (185 mg, rendimiento del 82 %). 300 MHz RMN 1H (CDCls, ppm): 7,30-7,26 (m, 1H) 7,04-7,01 (m, 1H) 6,98 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 3,56 (dd, J=8 ,8 , 6,0 Hz, 1H) 2,66-2,58 (m, 2H) 2,16 (s, 6 H) 2,09-1,93 (m, 1H) 1,92-1,78 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 185 [M+H]+.
(d) (S)-N-(3- (Dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30-S)
Se hicieron reaccionar clorhidrato de 4-fluoroisoindolina (82 mg, 0,47 mmol) y (S)-N1,N1-dimetil-1-(tiofen-3-il)propano-1,3-diamina en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (3) para proporcionar el compuesto deseado (30-S) (135 mg, rendimiento del 82 %). 300 MHz RMN 1H (CDCla, ppm): 7,30 (dd, J=4,9, 2,9 Hz, 1H) 7,20 (dd, J=8,1, 5,0 Hz, 1H) 7,10 (dd, J=2,9, 1,1 Hz, 1H) 7,00 (dd, J=4,9, 1,1 Hz, 1H) 7,00-6,93 (m, 2H) 5,96 (t, J=4,7 Hz, 1H) 4,66-4,55 (m, 4H) 3,77-3,67 (m, 1H) 3,55-3,43 (m, 1H) 3,38-3,25 (m, 1H) 2,24 (s, 6 H) 2,23-2,14 (m, 1H) 2,03-1,89 (m, 1H); ESI-MS (m/z): 348 [M+H]+.
(e) Clorhidrato de (S)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (26-S)
(S)- Se trató (S)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30-S) (130 mg, 0,37 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (25 ml/2 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (25-R) para producir clorhidrato de (S)-N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida (30a-S) (131 mg, rendimiento del 91 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,79-7,72 (m, 1H) 7,61 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,35­ 7,25 (m, 2H) 7,11-7,00 (m, 2H) 4,67-4,51 (m, 5H) 3,40-3,17 (m, 2H) 2,75 (s, 6 H) 2,50-2,21 (m, 2H); ESI-MS (m/z): 348 [M+H]+.
Ejemplo 30: (2-(5-fluoroisoindolin-2-carboxamido)-1-(tiofen-3-il)etil)(metil)carbamato de tere-butilo (34)
Figure imgf000036_0001
Se añadió una solución de metilamina (40 %, acuosa) (4,62 ml, 53,50 mmol) a una solución de tiofeno-3-carboxaldehído (3,00 g, 26,75 mmol) en metanol (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadió TMSCN (5,35 ml, 40,132 mmol) y se continuó agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (7 ml) y la suspensión resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, los volátiles se extrajeron para dar 2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)acetonitrilo (31) (3,78 g, rendimiento del 93 %), que se usó en la etapa siguiente sin purificación. 300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,48­ 7,44 (m, 1H) 7,37 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H) 7,17 (dd, J=5,0, 1,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,58 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 153 [M+H]+.
(b) (Ciano(tiofen-3-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo (32)
Se añadió gota a gota descarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) (4,75 ml, 20,67 mmol) en metanol (10 ml) a la solución de 2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)acetonitrilo (31) (2,42 g, 15,90 mmol) y trietilamina (4,43 ml, 31,80 mmol) en metanol (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación (rotatoria), el residuo se disolvió en CH2Ch (50 ml), se lavó con una solución de HCl 1N (30 ml), después con agua (30 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro sólido. Después de la filtración, los volátiles se extrajeron para dar (ciano(tiofen-3-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo (32) (3,75 g, rendimiento del 94 %), que se usó en la etapa siguiente sin purificación. 300 MHz RMN 1H (CDCI3 , ppm): 7 ,48-7,44 (m, 1H) 7,39 (dd, J=5,0 , 3,0 Hz, 1H) 7,01 (dd, J=5,0, 1,4 Hz, 1H) 6,65-6,31 (m, 1H) 2,77 (s, 3H) 1,51 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 253 [M+H]+.
(c) (2-amino-1- (tiofen-3-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (33)
Se cargó un recipiente de acero con una solución de (ciano(tiofen-3-il)metil)(metil)-carbamato de terc-butilo (32) (1,05 g, 4,16 mmol) en etanol (20 ml) y NH4OH (25 %) (10 ml). Se añadió una suspensión de níquel Raney en H2O (700 mg) y se añadió gas hidrógeno a una presión de 1,013x106 Pa. El recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la despresurización, la mezcla se filtró a través de Celite y el lecho de Celite se lavó con etanol (100 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en CH2Ch (50 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro sólido. Después de la filtración, se extrajeron los volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2Ch a CH2Ch/MeOH (1:1) para dar (2-amino-1-tiofen-3-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (33) (740 mg, rendimiento del 69 %). 300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,30 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,11­ 7,05 (m, 1H) 6,98 (dd, J=5,0, 1,4 Hz, 1H) 5,63-5,05 (m, 2H) 3,84-3,63 (m, 1H) 3,27-3,15 (m, 1H), 3,15-3,02 (m, 1H) 2,62 (s, 3H) 1,50 (s, 9H). ESI-MS (m/z):257 [M+H]+.
(d) (2-(5-fluoroisoindolin-2-carboxamido)-1-(tiofen-3-il)etil)(metil) carbamato de terc-butilo (34)
Una mezcla de (2-amino-1-(tiofen-3-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (33) (310 mg, 1,21 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (300 jl, 1,73 mmol) en CH2Ch (15 ml) se purgó con argón y se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (244 mg, 1,21 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -70 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió clorhidrato de 5-fluoroisoindilina (150 mg, 0,86 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (450 |jl, 2,60 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml), luego con una solución de salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro sólido. Después de la filtración, se extrajeron los volátiles al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2Ch a CH2Ch/MeOH (1 :1 ), después cromatografía de fase inversa usando eluyente de H2O/MeCN (9:1) MeCN, para dar (2-(5-fluoroisoindolin-2-carboxamido)-1-(tiofen-3-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (34) (150 mg, rendimiento del 41 %). 300 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,32 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,24-7,14 (m, 2H) 7,05-6,91 (m, 3H) 5,63-5,41 (m, 1H) 5,09-4,91 (m, 1H) 4,68 (s, 2H) 4,64 (s, 2H) 4,15-3,88 (m, 1H) 3,77-3,57 (m, 1H) 2,56 (s, 3H) 1,45 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 420 [M+H]+; punto de fusión: 182-184 °C.
Ejemplo 31: 5-fluoro-M-(2-(metilammo)-2-(tiofen-3-N)etil)isomdolm-2-carboxamida (35) y la sal clorhidrato correspondiente (35a)
Figure imgf000037_0001
(a) 5-Fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (35)
Se añadió una solución 4M de HCl/1,4-dioxano (343 jl , 1,37 mmol) a (2-(5-fluoroisoindolin-2-carboxamido)-1-(tiofen-3-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (34) (115 mg, 0,27 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se calentó a 80 °C durante 4 horas. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, se extrajeron los volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2Ch a CH2Ch/MeOH (10:1) para dar 5-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (35) (44 mg, rendimiento del 50 %). 300 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,34 (dd, J=5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,24­ 7,16 (m, 2H) 7,08 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 7,02-6,92 (m, 2H) 4,89-4,78 (m, 1H) 4,74-4,54 (m, 4H) 3,89 (dd, J = 7,0, 5,5 Hz, 1H) 3,64-3,42 (m, 2H) 2,39 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
(b) Clorhidrato de 5-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (35a)
Se trató 5-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (35) (44 mg, 0,14 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (10ml/1 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2) para producir clorhidrato de 5-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida (35a) (45 mg, rendimiento del 92 %). 300 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,67 (dd, J=2,9, 1,3 Hz, 1H) 7,63 (dd, J= 5,0, 2,9 Hz, 1H) 7,32 (dd, J=8,3, 5,0 Hz, 1H) 7,26 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H) 7,14-6,98 (m, 2H) 4,73-4,62 (m, 4H) 4,54 (dd, J=7,7, 4,5 Hz, 1H) 3,83 (dd, J=14,8, 7,7 Hz, 1H) 3,66 (dd, J= 14,8, 4,5 Hz, 1H) 2,59 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 320 [M+H]+.
Ejemplo 32: N-(2-(Metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38), (-)-N-(2-(MetMamino)-2-feni letil)isoindolin-2-carboxamida (38-ent-A), (+)-N-(2-(Metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38-ent-B) y las sales clorhidrato correspondientes
Figure imgf000038_0001
(a) (2-amino-1-feniletil)(metil)carbamato de terc-butilo (36)
Se preparó (2-amino-1-feniletil)(metil)carbamato de terc-butilo (36) a partir de benzaldehído usando los procedimientos descritos para preparar el compuesto (33). 300 MHz RMN 1H (c Dc I3, ppm): 7,40-7,18 (m, 6 H) 5,24 (s, 1H) 3,30-3,08 (m, 2H) 2,63 (s, 3H) 1,49 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+.
(b) (2-(isoindolin-2-carboxamido)-1-feniletil)(metil) carbamato de terc-butilo (37)
Se hicieron reaccionar isoindolina (500 mg, 4,20 mmol) y (2-amino-1-feniletil)(metil)carbamato de terc-butilo (36) en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito para el compuesto (34) para obtener (2-(isoindolin-2-carboxamido)-1-feniletil)(metil)carbamato de terc-butilo (37) (1,49 g, rendimiento del 90 %). 400 MHz RMN 1H (CDCh, ppm): 7,41-7,33 (m, 2H) 7,33-7,29 (m, 2H) 7,29-7,23 (m, 5H) 5,62-5,41 (m, 1H) 5,19-5,00 (m, 1H) 4,71 (s, 4H) 4,19-3,93 (m, 1H) 3,84­ 3,62 (m, 1H) 2,55 (s, 3H) 1,46 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 396 [M+H]+.
(c) N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38)
Se añadió ácido trifluoroacético (1,00 ml, 13,02 mmol) a (2-(isoindolin-2-carboxamido)-1-feniletil)(metil)carbamato de terc-butilo (37) (1,49 g, 3,77 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajeron los volátiles, se añadió una solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y la suspensión resultante se extrajo con C ^ C h (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y se secaron sobre MgSO4. se extrajeron los volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando eluyente de CH2Cl2 a CH2Ch/MeOH (10:1) para dar N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (42a) (530 mg, rendimiento del 48 %). 400 MHz RMN 1H (CDCl3, ppm): 7,59-7,53 (m, 2H) 7,47-7,34 (m, 3H) 7,25-7,19 (m, 4H) 6,00-5,84 (m, 1H) 4,84-4,64 (m, 4H) 4,21 (dd, J=8,4, 4,2 Hz, 1H) 3,89-3,76 (m, 2H) 2,51 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 296 [M+H]+.
(-)-N-(2-(metílammo)-2-feniletíl)isoindolm-2-carboxamida (38-ent-A)
(+)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38-ent-B)
Los enantiómeros se separaron en cromatografía de fase estacionaria quiral usando (Chiralpak® IC 250x30 mm, columna de 5 pm y C^Ch/MeOH/etanolamina (99:1:0,1) como fase móvil a un caudal de 40 ml/min: Tr enantiómero (-) (38-ent-A)= 11 min y Tr enantiómero (+) (38-ent-B) = 19min. (-)-Enantiómero 38-ent-A) [a¿ 0]: - 12,7 (1,00, acetona); (+)-enantiómero (38-ent-B) [a¿ 0]: 13,2 (1,02, acetona).
(d) Clorhidrato de rac-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38a)
Se trató N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38) (56 mg, 0,19 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (10 ml/1 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2a) para producir clorhidrato de N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38a) (63 mg, rendimiento del 100%). 400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,56-7,45 (m, 5H) 7,34-7,27 (m, 4H) 4,69 (s, 4H) 4,37 (dd, J=7,8, 4,5 Hz, 1H) 3,85 (dd, J=14,8, 7,8 Hz, 1H) 3,67 (dd, J=14,8, 4,5 Hz, 1H) 2,59 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 296 [M+H]+.
(e) Clorhidrato de (-)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38a-ent-A)
Se trató (-)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38-ent-A) (115 mg, 0,39 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (12 ml/0,1 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2a) para producir clorhidrato de (-)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38a-ent-A) (102 mg, rendimiento del 79%).
400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,56-7,45 (m, 5H) 7,34-7,27 (m, 4H) 4,69 (s, 4H) 4,36 (dd, J=7,8, 4,5 Hz, 1H) 3,84 (dd, J=14,8, 7,8 Hz, 1H) 3,66 (dd, J=14,8, 4,5 Hz, 1H) 2,58 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 296 [M+H]+.
(f) Clorhidrato de (+)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38a-ent-B)
Se trató (+)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38-ent-B) (125 mg, 0,42 mmol) con HCl 2M/éter dietílico en éter dietílico/MeOH (10 ml/0,5 ml) usando el procedimiento descrito para el compuesto (2a) para producir clorhidrato de (+)-N-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida (38a-ent-B) (109 mg, rendimiento del 78%).
400 MHz RMN 1H (CD3OD, ppm): 7,54-7,43 (m, 5H) 7,34-7,27 (m, 4H) 4,69 (s, 4H) 4,30 (dd, J=7,8, 4,5 Hz, 1H) 3,81 (dd, J=14,8, 7,8 Hz, 1H) 3,63 (dd, J=14,8, 4,5 Hz, 1H) 2,55 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 296 [M+H]+; [a2D°\. +27,9 (0,66, metanol).
Otros ejemplos:
Usando los procedimientos sintéticos ilustrados anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Figure imgf000039_0001
continuación
Figure imgf000040_0001
continuación
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 33: Factor de sesgo de compuestos seleccionados de la invención EMÁXp_Arr EMÁXPr0tefna G
AAR = LOG - LOG
CE50 p_Arr , CE50 PrOtefna G
Figure imgf000047_0002
continuación
Figure imgf000048_0001
______ ______
continuación
Figure imgf000049_0001
______ ______

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, enantiómero, diaestereoisómero o tautómero del mismo:
Figure imgf000050_0001
A se selecciona de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
B1 se selecciona de entre el grupo que consiste seleccionan independientemente de entre el grupo
Figure imgf000050_0004
B1 y B2 se combinan para formar un sustituyente divalente seleccionado de entre el grupo que consiste en -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2OCH2CH2-;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH3 sustituido con al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, hidroxilo y nitro;
R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y CH3
X se selecciona de entre el grupo que consiste en S, O y N-R3;
cada vez que aparece R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido;
cada vez que aparece m se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1,2 y 3;
n se selecciona de entre el grupo que consiste en 1,2 y 3; y
cada vez que aparece p se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en 0, 1,2 y 3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
Figure imgf000050_0005
o
Figure imgf000050_0006
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Figure imgf000051_0001
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona de entre el grupo que consiste en isoindolin-2-ilo, 5-fluoroisoindoMn-2-ilo, 5-cloroisoindolin-2-ilo, 5-metoxiisoindolin-2-ilo, 5-metilisoindolin-2-ilo, 5-hidroxiisoindolin-2-ilo, 5-cianoisoindolin-2-ilo, 4-fluoroisoindolin-2-ilo, 4-cloroisoindolin-2-ilo, 4-metoxiisoindolin-2-ilo, 4-metilisoindolin-2-ilo, 4-hidroxiisoindolin-2-ilo, 4-cianoisoindolin-2-ilo, 5,6-difluoroisoindolin-2-ilo, 5,6-dicloroisoindolin-2-ilo, 6-cloro-5-fluoroisoindolin-2-ilo, 5-cloro-6-fluoroisoindolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1- ilo, 6-fluoro- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 7-hidroxi-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-1-ilo, 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 7-fluoro-1.2.3.4- tetrahidronaftalen-1-ilo, 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ilo, 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, pirrolidin-1-ilo y 3-fenilpirrolidin-1-ilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B2 es H y en el que B1 se selecciona de entre el grupo que consiste en 3-tienilo, 2-tienilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo y fenilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B1 es -CH3 y B2 es CH3.
7. Un compuesto, o una sal, solvato, enantiómero, diaestereoisómero o tautómero del mismo, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-isoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
(-)-ent-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
(+)-ent-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-4-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
5-cloro-N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metoxiisoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5,6-difluoroisoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida;
1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
1-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea;
N-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-metilisoindolin-2-carboxamida;
3-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-1-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)urea;
N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)isoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida;
1-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
3-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-1-metil-1-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-urea;
(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido (R)-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico;
(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido (S)-3-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico; [2-dimetilamino-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida de ácido (S)-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico;
[2-dimetilamino-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida de ácido (R)-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico;
(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 4-ciano-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
3-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-1-metil-1-(R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-urea;
(1-dimetilamino-ciclohexilmetil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-urea-;
(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-((R)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-urea;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-urea;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-urea;
(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-amida de ácido 6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
(l-dimetilamino-cidohexilmetil)-amida de ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
(R)-1-((1-(dimetilamino)ciclohexil)metil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
(s)-1-((1-(dimetilamino)ciclohexil)metil)-3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
(-)-N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida;
(+)-N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-urea;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-((S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-urea;
(4-dimetilamino-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
(2-dimetilamino-2-metil-propil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
(l-dimetilamino-ciclopentilmetil)-amida de ácido 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
(l-dimetilamino-ciclopentilmetil)-amida de ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
1-(1-dimetilamino-ciclopentilmetil)-3-(S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-urea;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-urea;
1-(2-dimetilamino-2-tiofen-3-il-etil)-3-(s)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-urea;
N-(2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)etil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H) -carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-feniletil)-6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-carboxamida;
1-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
1-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((s)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
1-((s)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
1-((s)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-((s)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea;
(R) -N-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-fenilpirrolidin-1-carboxamida;
(S) -N-((R)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-fenilpirrolidin-1-carboxamida;
(S)-N-((S)-3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-3-fenilpirrolidin-1-carboxamida;
(-)-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida;
(+)-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida;
(-)-4-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida;
(+)-4-fluoro-N-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida;
(-)-5-fluoro-N-(2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida;
(+)-5-fluoro-N-(2-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)etil)isoindolin-2-carboxamida;
(R) -N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
(S) -N-(3-(dimetilamino)-3-(tiofen-3-il)propil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-fluoroisoindolin-2-carboxamida;
W-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida;
W-(2-(dimetilamino)-2-(4-hidroxifenil)etil)-5-hidroxiisoindolin-2-carboxamida;
5-fluoro-A/-(2-(metilamino)-2-(tiofen-3-il)etil)isoindolin-2-carboxamida;
W-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida;
(-)-W-(2-(metilamino)-2-feniletil)isoindolin-2-carboxamida; y
(+)-W-(2 -(metilamino)-2 -feniletil)isoindolin-2-carboxamida.
8. Una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
9. Al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y/o al menos una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o prevención del dolor en un sujeto.
10. El al menos un compuesto y/o al menos una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en el que el dolor comprende dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, hiperalgesia y/o alodinia.
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