CN109843379B - 取代脲及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代脲和包含其的组合物，其在某些实施方式中可用于治疗和/或预防对其有需要的对象中的疼痛。

Description

取代脲及其制备和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请按照35 U.S.C.§119(e)的规定要求2016年9月1日提交的美国临时专利申请号62/382,530的优先权，其整体通过引用并入本文。
背景技术
疼痛被定义为令人不快的感官和情绪体验。然而，疼痛可以提供信息的和有用的。例如，伤害性疼痛通常表示受伤(例如，组织损伤)，并且这种疼痛一般引起动物(包括人)的逃避或保护行为。然而，炎症、细胞和神经元损伤以及由受伤或疾病引起的其它过程可导致慢性病理性疼痛的状态。痛觉过敏(hyperalgesia)是其中对有害刺激的敏感性增强并因此夸大了对疼痛的感知的状况。异常性疼痛是其中通常非有害刺激变得疼痛的状况。持续或慢性疼痛，表现为痛觉过敏和/或异常性疼痛，仍然难以治疗。许多患者对现有的治疗剂没有反应，或者其疼痛管控不良(即缓解不足)，或者经历了持续时间不足的缓解。
慢性疼痛导致每年超过6000亿美元价值的医疗保健支出，超过了癌症、心脏病和糖尿病组合的年度成本。神经病性疼痛影响6％至10％的人群，并且与生活质量下降和社会经济负担相关，超过所有其它慢性疼痛障碍。最近对超过200个神经病性疼痛临床试验的荟萃分析表明，在这个人群中实现甚至50％疼痛缓解所需的药物数量在4到10之间。这种疗效缺乏对患者生活质量具有高度影响并且是照顾人员感到沮丧的根源。许多现有的神经病性疼痛治疗剂具有未知的机制或被认为通过降低神经元兴奋性来减轻疼痛。
给予阿片样物质来治疗疼痛是医学中公认的和常用的疗法。来自天然来源的Mu阿片样物质已被人类使用数千年，用于各种目的，包括缓解痢疾和疼痛。阿片生物碱直到19世纪才被分离出来，并且合成的阿片样物质，无论是自然的重演还是新设计的分子，都来得更迟得多。Mu阿片类激动剂被认为是黄金标准镇痛剂，并且广泛用于治疗人类的各种大部分中度至重度疼痛状况。
然而，在治疗过程中通常会出现快速耐受(tachyphylaxis)，对阿片样物质的耐受性和阿片样物质引起的痛觉过敏。在这种患者中，需要越来越高剂量的阿片样物质来提供可接受的疼痛缓解水平，并且在这样做时，患者因此遭受更高的有害副作用和安全性问题的风险，包括呼吸抑制、便秘、恶心、和呕吐。治疗慢性疼痛状态的长期阿片样物质治疗可使患者对阿片样物质产生依赖性，在停止治疗时经历阿片样物质戒断(withdrawal)，并且一些患者可能较容易从事滥用这些药物。这些现象对疼痛治疗提出了重大的临床挑战。
G蛋白偶联受体是膜结合蛋白，其含有七个跨膜结构域，细胞外N-末端、细胞内环和细胞内C末端。GPCR家族构成人类基因组中最大类的细胞表面受体(约800个不同成员)，并且调节GPCR的小分子占所有上市药物的近三分之一。
历史上，从概念性角度来看，GPCR被认为表现如同开关(关/开)，因此激动剂结合引起单一构象变化以招募G蛋白偶联，从而产生第二信使如cAMP以改变细胞功能(例如，极化(神经元)、收缩性(肌细胞)、转录、翻译等)。拮抗剂阻断激动剂访问(access)，从而提供预防GPCR活化的手段，这在治疗上也是有用的——取决于具体的GPCR。
配体结合后，GPCR不仅可以如上所述与G蛋白相互作用，而且还可以招募抑制蛋白(arrestin)家族的胞质蛋白。抑制蛋白招募通常因G蛋白受体激酶(GRK)家族导致的磷酸化而发生。与G蛋白结合相比，β-抑制蛋白途径的一个作用是关闭信号传导，可能充当进化“制动”以避免组成型信号传导的有害作用。β-抑制蛋白以如下几种方式实现信号终止：1)G蛋白解偶联导致脱敏(信号传导丧失)；2)第二信使(一种或多种)的退化调低/关闭信号传导；和3)受体内化阻碍激动剂结合和信号传导，因为受体不暴露/存在于细胞膜上。此外，存在可以被β-抑制蛋白激活的非典型信号传导模式(例如MAP激酶)。
因此，本领域需要可用于治疗疼痛和/或减轻痛觉过敏和异常性疼痛的新化合物和/或组合物。在某些实施方式中，该化合物和/或组合物不引起显着(或任何)呼吸抑制、便秘和/或耐受。本发明解决了这种未被满足的需求。
发明内容
本发明一方面涉及化合物和包含这种化合物的组合物，该化合物可用于治疗和/或预防对其有需要的对象的疼痛。在某些实施方式中，对象是哺乳动物。在其它实施方式中，哺乳动物是狗或猫。在再其它实施方式中，哺乳动物是人。
本发明包括式(I)化合物、或其盐、溶剂化物、对映体、非对映体和/或互变异构体：
Figure BDA0002035047980000021
其中：A选自
Figure BDA0002035047980000022
Figure BDA0002035047980000023
Figure BDA0002035047980000024
和B2是H；或B1和B2独立地选自-CH3和-CH2CH3，或B1和B2组合形成选自-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH2OCH2CH2-的二价取代基；R1和R2独立地选自H、CH3、和用选自氟、氯、氰基、羟基和硝基的至少一种取代的CH3；R3选自H和CH3；X选自S、O、和N-R3；R3选自氢、烷基和取代烷基；每次出现的R独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、和取代苯基；每次出现的m独立地选自0、1、2和3；n选自1、2和3；和每次出现的p独立地选自0、1、2和3。
在某些实施方式中，本发明的化合物结合mu阿片样物质受体(MOR)。在某些实施方式中，本发明的化合物活化和/或充当mu阿片样物质受体的激动剂。在某些实施方式中，在结合MOR后，本发明的化合物引起某种第二信使信号传导，表现为细胞内响应，如但不限于G蛋白信号传导和β-抑制蛋白招募。在某些实施方式中，在结合MOR后，本发明的化合物降低环一磷酸腺苷(cAMP)水平。在某些实施方式中，在结合MOR后，本发明的化合物活化或充当MOR激动剂，引起细胞内响应——如但不限于G蛋白信号传导，和产生减少的cAMP。
在某些实施方式中，本发明的化合物不显著引起第二信使信号传导，如但不限于，β-抑制蛋白的招募、结合、和/或缔合(association)。更具体地，本发明的化合物对β-抑制蛋白的半数最大有效浓度(EC50)值高于大约1微摩尔(EC50＞1μM)，和/或呈现β-抑制蛋白活性小于、或等于通过被称为DAMGO(H-Tyr-D-Ala-Gly-NMe-Phe-Gly-OH)的合成阿片样肽所产生的最大响应的20％，如本文描述的测定限定。在某些实施方式中，本发明的化合物引起细胞内响应如G蛋白招募和结合——如对于被称为Gi的蛋白质，减少cAMP水平，并且不显著引起β-抑制蛋白的招募、结合、和/或缔合。
在某些实施方式中，本发明的化合物引起细胞内响应如G蛋白招募和结合——如对于被称为Gi的蛋白质，产生cAMP减少，并且不显著引起β-抑制蛋白的招募、结合和/或缔合。在再其它实施方式中，本发明的化合物是G蛋白偏向型激动剂。
在某些实施方式中，本发明的化合物提供对象的疼痛的缓解和/或缓和。在其它实施方式中，本发明的化合物以偏向型形式结合MOR，减少cAMP水平，具有最低限度或不具有β-抑制蛋白招募、缔合和/或相互作用。
在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生呼吸抑制，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生便秘，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生恶心，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生显著(或任何)耐受性，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生显著(或任何)快速耐受，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生呕吐，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生戒断相关的不利影响，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生依赖性，如吗啡和其它公知和广泛使用的阿片样物质和毒品所导致的那种。在某些实施方式中，本发明的化合物减轻疼痛而不产生下列现象中的一种或多种：恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、耐受性、快速耐受、依赖性和/或成瘾。
本发明进一步提供给予本发明的化合物以提供疼痛缓解的方法。在某些实施方式中，疼痛包括慢性疼痛。在其它实施方式中，疼痛包括神经病性疼痛。在再其它实施方式中，疼痛包括伤害性疼痛。在再其它实施方式中，疼痛包括痛觉过敏。在再其它实施方式中，疼痛包括异常性疼痛。
在目前对β-抑制蛋白途径的理解之前，许多GPCR配体被开发出来，寻求7-跨膜(7-TM)受体结合的优化，并且毫不奇怪，现在已知许多广泛使用的治疗剂是杂乱的，同时参与G蛋白和β-抑制蛋白途径。例如，吗啡——典型的原型μ阿片样受体激动剂——通过G蛋白信号传导产生镇痛作用。然而，这种效果在治疗上被β-抑制蛋白驱动的效应“抵消”，β-抑制蛋白驱动的效应产生受体内化和脱敏，这导致耐受性，需要增加剂量以维持镇痛效果。此外，β-抑制蛋白驱动的信号传导导致诸如便秘和呼吸抑制的副作用产生。
一致地，与野生型相比，缺乏β-抑制蛋白2的小鼠表现出增强和延长的镇痛，具有非常小的耐受性以及减弱的呼吸抑制和急性便秘。这提供了证据表明对G蛋白信号传导具有选择性但缺乏β-抑制蛋白介导的效果的MOR激动剂可以提供吗啡样镇痛而没有典型的不利影响。偏向型MOR激动剂，奥瑞尼定(oliceridine)或N-[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]-2-[(9R)-9-吡啶-2-基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙胺——其对G蛋白信号传导具有选择性(EC50＝8nM，Emax＝83％vs吗啡)，并且在基于细胞的检测中仅有少量β-抑制蛋白招募(14％Emax)——在健康志愿者中表现出减少的对目标的不良影响(如恶心和呼吸驱动减少)，并且在囊肿切除术后患者中产生较高水平的镇痛。该工作证明了GPCR信号传导的偏向配体的能力，其维持/增强所需的治疗益处，同时消除不良副作用。
在某些实施方式中，化合物活化G蛋白或β-抑制蛋白的能力不是给定途径的开/关切换，而是持续功能。为获取这一点，测量各化合物在与β-抑制蛋白招募和G蛋白信号传导关联的细胞测定中的活性。通过在这两种度量(说明EC50和所达到的最大响应Emax)之间比较活性，确定相对活性(RA)值。
Figure BDA0002035047980000041
在MOR的情况下，期望G蛋白途径高度活化，同时降低β-抑制蛋白活化。在上式的情况下，这意味着RA较低。
定义
如本文所用，以下术语中的每一个具有其在本节中相关的含义。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语总体上具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。总体上，本文使用的命名法和动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学中的实验室程序是本领域公知和常用的那些。
如本文所用，冠词“一”和“一个/种”指的是该冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一元素”表示一种元素或多于一种元素。
如本文所用，术语“约”是本领域普通技术人员所理解的，并且在某种程度上取决于使用它的上下文。如本文所用，当提及诸如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意指包括相对于指定值±20％或±10％，更优选±5％，甚至更优选±1％，以及还更优选±0.1％的变化，因为这些变化适于进行本公开的方法时。
在一个方面，与涉及对象的术语“共同给予”和“共给予”是指向对象给予本发明化合物或其盐以及还可以治疗本文考虑的任何疾病或障碍的化合物和/或可用于治疗其它医学病症但其本身可能引起或促进本文考虑的任何疾病或障碍的化合物。在某些实施方式中，共同给予的化合物被单独给予，或以任意种组合作为单一治疗方法的一部分给予。共同给予的化合物可以在各种固体、凝胶和液体制剂下以任意种组合作为固体和液体的混合物以及作为溶液配制。
如本文所用，术语“CYP450”在用于酶时是指细胞色素P450家族的酶。
如本文所用，“疾病”是对象的这样的健康状态：其中对象不能维持稳态，并且其中如果疾病未得到改善，则对象的健康继续恶化。
如本文所用，对象的“障碍”是这样的健康状态：其中对象能够维持稳态，但其中对象的健康状态不如没有障碍时的健康状态好。如果不治疗，障碍并不一定会导致对象的健康状态进一步下降。
如本文所用，术语“ED50”是指在被给予制剂的对象中产生最大效果的50％的制剂有效剂量。
如本文所用，化合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是足以对被给予化合物的对象提供有益效果的化合物量。
“说明材料”，在该术语用于本文时，包括出版物、记录、图表或可用于传达试剂盒中本发明组合物和/或化合物的有用性的任何其它表达介质。试剂盒的说明材料可以例如固定在含有本发明化合物和/或组合物的容器上，或者与含有该化合物和/或组合物的容器一起装运。或者，说明材料可以与容器分开装运，为的是接收者协作地使用说明材料和化合物。说明材料的递送可以例如通过物理递送出版物或传达试剂盒有用性的其它表达媒介，或者可替代地通过电子传输来实现，例如通过计算机，如通过电子邮件，或从网站下载。
如本文所用，术语“药物组合物”或“组合物”是指本发明中有用的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物给予对象。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除在本发明中有用的化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的，即该材料可以被给予对象，而不引起不期望的生物学效应，或者以有害的方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指在对象体内或向对象携载或运输在本发明中有用的化合物以使其可以执行其预期功能时涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。一般，这种构建体从身体的一个器官或部分被携载或运输到身体的另一个器官或部分。各载体必须在与制剂的其它成分(包括在本发明中有用的化合物)相容的意义上是“可接受的”，并且对对象无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明中有用的化合物的活性相容的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌剂、和吸收延迟剂等，并且对于对象是生理学上可接受的。补充的活性化合物也可以被掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。在本发明实践中使用的药物组合物中可以包括的其它另外的成分是本领域已知的并且被描述于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro，Ed.，Mack Publishing Co.，1985，Easton，PA)，其通过引用并入本文。
如本文所用，用语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸和碱制备的被给予化合物的盐，包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、溶剂化物、水合物和其笼合物。
本文所用的术语“预防”、“防止”或“阻止”是指避免或延迟对象中疾病或状况的相关症状的发作，在用剂或化合物的给予开始时该对象还未出现这种症状。疾病、状况和障碍在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“特异性结合”或“特异性地结合”是指第一分子优先结合第二分子(例如，特定受体或酶)，但不一定仅结合该第二分子。
如本文所用，“对象”可以是人或非人哺乳动物或鸟。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。在某些实施方式中，对象是人。
本文所用的术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)是指通过向对象给予剂或化合物来降低对象经历疾病或状况的症状的频率或严重程度。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数量的碳原子的直链或支链烃(即，C1-C10表示1-10个碳原子)，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-C6)烷基，如但不限于乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。
除非另有说明，本文所用的术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数量的碳原子的直链或支链烃基团(即，C1-C10表示1-10个碳原子)，并且包括直链、支链或环状取代基，其中该基团具有两个开放的效价。实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基和1，3-亚丙基。
除非另有说明，本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定数量的碳原子的环状链烃(即，C3-C6表示包含由3至6个碳原子组成的环基团的环状基团)，并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最优选的是(C3-C6)环烷基，如但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，除非另有说明，单独或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指具有指定数量的碳原子的稳定的单不饱和或双不饱和的直链或支链烃基团。实例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、以及更高级的同系物和异构体。表示烯烃的官能团以-CH2-CH＝CH2示例。
如本文所用，除非另有说明，单独或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指具有指定数量的碳原子的具有三碳-碳键的稳定的直链或支链烃基团。非限制性实例包括乙炔基和丙炔基、以及更高级的同系物和异构体。术语“炔丙基”是指以-CH2-C≡CH示例的基团。术语“高炔丙基(homopropargylic)”是指以-CH2CH2-C≡CH示例的基团。术语“取代炔丙基”是指以-CR2-C≡CR示例的基团，其中每次出现的R独立地是H、烷基、取代烷基、烯基或取代烯基，条件是至少一个R基团不是氢。术语“取代高炔丙基”是指以-CR2CR2-C≡CR示例的基团，其中每次出现的R独立地是H、烷基、取代烷基、烯基或取代烯基，条件是至少一个R基团不是氢。
如本文所用，术语“取代烷基”、“取代环烷基”、“取代烯基”或“取代炔基”意为被一个、两个或三个取代基取代的如上限定的烷基、环烷基、烯基或炔基，该取代基选自卤素、烷氧基、四氢-2-H-吡喃基、-NH2、-N(CH3)2、(1-甲基-咪唑-2-基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、和-NO2，优选含有一个或两个取代基，该取代基选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2、和-C(＝O)OH，更优选选自卤素、烷氧基和-OH。取代烷基的实例包括但不限于，2，2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。在某些实施方式中，取代烷基不被羟基取代。
如本文所用，除非另有说明，单独或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”意为与分子其余部分通过氧原子连接的如上限定的具有指定数量的碳原子的烷基基团，如，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选(C1-C3)烷氧基，如，但不限于，乙氧基和甲氧基。
如本文所用，除非另有说明，单独或作为其它取代基的一部分的术语“卤”或“卤素”意为氟、氯、溴、或碘原子，优选氟、氯、或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，除非另有说明，本身或与其它术语组合的术语“杂烷基”意为由指定数量的碳原子和一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，该杂原子选自O、N、和S，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化以及氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)可被置于杂烷基的任何位置处，包括杂烷基其余部分和其所附接的片段之间、以及附接至杂烷基的最远碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。上至两个杂原子可以是连续的，如，例如、-CH2-NH-OCH3、或-CH2-CH2-S-S-CH3。
如本文所用，除非另有说明，本身或与其它术语组合的术语“杂烯基”意为由指定数量的碳原子和一个或两个杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和的或双不饱和的烃基团，该杂原子选自O、N、和S，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化以及氮杂原子可任选地被季铵化。上至两个杂原子可连续布置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、和-CH2-CH＝CH-CH2-SH。
如本文所用，术语“芳香族”指代具有一个或多个多不饱和环并且具有芳香族特征(即具有(4n+2)离域化π(pi)电子，其中n是整数)的碳环或杂环。
如本文所用，除非另有说明，单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”意为含有一个或多个环(一般一个、两个或三个环)的碳环芳香族系统，其中这种环可以悬垂方式附接在一起，如联苯基，或可稠合，如萘。实例包括苯基、蒽基、和萘基。优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，术语“芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1-3个碳亚烷基链附接至芳基的官能团，例如，-CH2CH2-苯基或-CH2-苯基(苄基)。优选芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代芳基-(C1-C3)烷基”意为其中芳基是取代型的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中1-3个碳亚烷基链附接至杂芳基的官能团，例如，-CH2CH2-吡啶基。优选杂芳基-(CH2)-。术语“取代杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中杂芳基是取代型的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代杂芳基-(CH2)-。
如本文所用，除非另有说明，本身或作为其它取代基的一部分的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环型”意为由碳原子和至少一个杂原子组成的、未取代的或取代的、稳定的、单环或多环的杂环型环系统，该杂原子选自N、O、和S，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，以及氮原子可任选地被季铵化。除非另有说明，杂环系统可附接在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处。杂环的属性可以是芳香族或非芳香族的。在某些实施方式中，杂环是杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族”指代具有芳香族特征的杂环。多环的杂芳基可包括一个或多个部分饱和环。实例包括四氢喹啉和2，3-二氢苯并呋喃基。
非芳香族杂环的实例包括单环基团如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-多虑平(dioxepin)和环氧己烷。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(如但不限于，2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
多环杂环的实例包括吲哚基(如但不限于，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基(quinolyl)、四氢喹啉基、异喹啉基(如但不限于，1-和5-异喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(如但不限于，2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基，酞嗪基、1，8-萘啶基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1，5-萘啶基、苯并呋喃基(如但不限于，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(如但不限于，3-、4-、5-、6-、和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(如但不限于，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、双吡咯烷基、和喹诺里西啶基。
以上对杂环基和杂芳基部分的列举意图是代表性的而非限制性的。
如本文所用，术语“取代”意为原子或原子团的氢被置换成附接至另一基团的取代基。
对于芳基、芳基-(C1-C3)烷基和杂环基基团，术语“取代”在用于这些基团的环时指代任何水平的取代，即单-、二-、三-、四-、或五-取代——在允许这种取代的情况下。取代基被独立地选择，并且取代可处于任何化学上可及的位置。在某些实施方式中，取代基的数量在1和4之间变化。在其它实施方式中，取代基的数量在1和3之间变化。在再其它实施方式中，取代基的数量在1和2之间变化。在再其它实施方式中，取代基独立地选自C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基和硝基。如本文所用，在取代基是烷基或烷氧基的情况下，碳链可以是支链、直链或环状的，其中直链是优选的。
下列简称在本文中使用：Ar，氩；β-抑制蛋白，β-抑制蛋白-2(蛋白质)；Boc2O，二碳酸二叔丁酯；C，碳；cAMP，环一磷酸腺苷；CHCl3，氯仿；DCM(或CH2Cl2)，二氯甲烷(二氯甲烷)；DIPEA，N，N-二异丙基乙基胺；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；EMAX，所达到的最大响应；ESI，电喷雾电离；Et2O，(二)乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；GCMS，气相色谱-质谱；H2，氢气；HCl，盐酸；iPrOH，异丙醇；K2CO3，碳酸钾；KOH，氢氧化钾；LCMS，液相色谱-质谱；MeCN(或CH3CN)，乙腈；MHz，兆赫；MgSO4，硫酸镁；MOR，mu阿片样物质受体；MS，质谱；NaHCO3，碳酸氢钠；Na2SO4，硫酸钠；nc，未计算；nd，未完成(未进行)；NMR，核磁共振；Pd，钯(金属)；PE，石油醚；ppm，份/百万份；RA，相对活性；Ra/Ni，雷尼镍(Raney Nickel)；TEA，三甲基胺。
贯穿本公开，本发明的各个方面可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应该被解释为是对本发明范围的僵硬限制。因此，应该认为范围的描述已经具体公开了该范围内的所有可能的子范围以及个体数值以及在适当时范围内的数值的部分整数。例如，应当认为诸如1至6的范围描述已经具体地公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的个体数值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围宽度如何，这都适用。
化合物和组合物
本发明包括式(I)化合物、或其盐、溶剂化物、对映体、非对映体和/或互变异构体：
Figure BDA0002035047980000091
其中：
A选自
Figure BDA0002035047980000101
Figure BDA0002035047980000102
B1选自
Figure BDA0002035047980000103
并且B2是H；或B1和B2独立地选自-CH3和-CH2CH3、或
B1和B2组合形成选自-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH2OCH2CH2-的二价取代基；
R1和R2独立地选自H、CH3、和被选自氟、氯、氰基、羟基、和硝基的至少一种取代的CH3；
R3选自H和CH3；
X选自S、O、和N-R3；
R3选自氢、烷基、和取代烷基；
每次出现的R独立地选自氟，氯，溴，碘，氰基、硝基、羟基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、和取代苯基；
每次出现的m独立地选自0、1、2、和3；
n选自1、2、和3；以及
每次出现的p独立地选自0、1、2、和3。
在某些实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在其它实施方式中，取代烷基是被选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、和羟基的至少一种取代的C1-C6烷基。在再其它实施方式中，烯基是C2-C6烯基。在再其它实施方式中，取代烯基是被选自氢、烷基、氟、氯、苯基、和取代苯基的至少一种取代的C2-C6烯基。在再其它实施方式中，炔基是C2-C6炔基。在再其它实施方式中，取代炔基是被选自氢、烷基、苯基、和取代苯基的至少一种取代的C2-C6炔基。在再其它实施方式中，取代苯基是被选自烷基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧酸、羧基烷基、和甲酰胺的至少一种取代的苯基。
在某些实施方式中，A是异二氢吲哚-2-基。在其它实施方式中，A是5-氟异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5-氯异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5-甲氧基异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5-甲基异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5-羟基异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5-氰基异二氢吲哚-2-基。在其它实施方式中，A是4-氟异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是4-氯异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是4-甲氧基异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是4-甲基异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是4-羟基异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是4-氰基异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5，6-二氟异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5，6-二氯异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是6-氯-5-氟异二氢吲哚-2-基。在再其它实施方式中，A是5-氯-6-氟异二氢吲哚-2-基。
在某些实施方式中，A是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是5-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是7-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。在其它实施方式中，A是8-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。
在某些实施方式中，A是1，2，3，4-四氢萘-1-基。在其它实施方式中，A是1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是7-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是8-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是5-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是8-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基。在再其它实施方式中，A是5-氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是6-氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是7-氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是8-氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是5-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基。在再其它实施方式中，A是8-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基。
在某些实施方式中，A是3-苯基-吡咯烷-1-基。在其它实施方式中，A是3-取代苯基-吡咯烷-1-基。
在某些实施方式中，B1是3-噻吩基。在其它实施方式中，B1是2-噻吩基。在再其它实施方式中，B1是2-氯-4-氟苯基。在再其它实施方式中，B1是4-氯-2-氟苯基。在再其它实施方式中，B1是4-甲氧基苯基。在再其它实施方式中，B1是4-羟基苯基。在再其它实施方式中，B1是苯基。在再其它实施方式中，B2是H。
在某些实施方式中，B1是-CH3并且B2是-CH3。在其它实施方式中，B1是-CH3并且B2是-CH2CH3。在再其它实施方式中，B1是-CH2CH3并且B2是-CH3。在再其它实施方式中，B1是-CH2CH3并且B1是-CH2CH3。
在某些实施方式中，B1和B2组合形成-CH2CH2CH2CH2-。在其它实施方式中，B1和B2组合形成-CH2CH2CH2CH2CH2-。在再其它实施方式中，B1和B2组合形成-CH2CH2OCH2CH2-。
在某些实施方式中，R是氟。在其它实施方式中，R是氯。在再其它实施方式中，R是溴。在再其它实施方式中，R是碘。在再其它实施方式中，R是氰基。在再其它实施方式中，R是硝基。在再其它实施方式中，R是羟基。在再其它实施方式中，R是烷基。在再其它实施方式中，R是取代烷基。在再其它实施方式中，R是烯基。在再其它实施方式中，R是取代烯基。在再其它实施方式中，R是炔基。在再其它实施方式中，R是取代炔基。在再其它实施方式中，R是苯基。在再其它实施方式中，R是取代苯基。
在某些实施方式中，在A中至少一个R是氟。在其它实施方式中，在A中至少一个R是氯。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是溴。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是碘。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是氰基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是硝基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是羟基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是烷基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是取代烷基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是烯基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是取代烯基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是炔基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是取代炔基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是苯基。在再其它实施方式中，在A中至少一个R是取代苯基。
在某些实施方式中，在B1中至少一个R是氟。在其它实施方式中，在B1中至少一个R是氯。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是溴。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是碘。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是氰基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是硝基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是羟基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是烷基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是取代烷基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是烯基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是取代烯基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是炔基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是取代炔基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是苯基。在再其它实施方式中，在B1中至少一个R是取代苯基。
在某些实施方式中，R1是H。在其它实施方式中，R1是CH3。在再其它实施方式中，R2是H。在再其它实施方式中，R2是CH3。
在某些实施方式中，m是0。在其它实施方式中，m是1。在其它实施方式中，m是2。在其它实施方式中，m是3。在其它实施方式中，n是1。在其它实施方式中，n是2。在其它实施方式中，n是3。在其它实施方式中，p是0。在其它实施方式中，p是1。在其它实施方式中，p是2。在其它实施方式中，p是3。
在某些实施方式中，本发明的化合物是选自下列的至少一种：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；(-)-ent-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；(+)-ent-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-4-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；5-氯-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5，6-二氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲基异二氢吲哚-2-甲酰胺；3-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲；N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；1-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-1-甲基-1-(S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基-脲；(R)-3-苯基-吡咯烷-1-羧酸(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺；(S)-3-苯基-吡咯烷-1-羧酸(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺；(S)-3-苯基-吡咯烷-1-羧酸[2-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；(R)-3-苯基-吡咯烷-1-羧酸[2-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；4-氰基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺；3-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-1-甲基-1-(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基-脲；5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基-环己基甲基)-酰胺；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-(R)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基-脲；7-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-((R)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-脲；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-(S)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基-脲；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-(S)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基-脲；6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺；1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基-环己基甲基)-酰胺；(R)-1-((1-(二甲基氨基)环己基)甲基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；(S)-1-((1-(二甲基氨基)环己基)甲基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-(5-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-((S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-脲；5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(4-二甲基氨基-四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-2-甲基-丙基)-酰胺；5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基-环戊基甲基)-酰胺；1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基-环戊基甲基)-酰胺；1-(1-二甲基氨基-环戊基甲基)-3-(S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基-脲；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-(R)-1，2，3，4-四氢萘-2-基-脲；1-(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-3-(S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基-脲；N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；1-((R)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-3-((R)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；1-((R)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-3-((S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；1-((S)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-3-((R)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；1-((S)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-3-((S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲；(R)-N-((R)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；(S)-N-((R)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；(S)-N-((S)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(-)-4-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(+)-4-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(-)-5-氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(+)-5-氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；(S)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺；5-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；或其盐、溶剂化物、对映体、非对映体和/或互变异构体。
本发明的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以以(R)或(S)构型独立存在。在某些实施方式中，本文描述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应理解，本文所述的化合物包括具有本文所述治疗有用性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。光学活性形式的制备通过任何合适的方式实现，作为非限制性实例包括，通过重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性原料合成、手性合成、或利用手性固定相进行色谱分离。在某些实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗化合物。在其它实施方式中，本文描述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物可通过任何方法制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映体和/或非对映体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分通过任何方式实现，作为非限制性实例包括，化学方法、酶促方法、分级结晶、蒸馏和色谱法。考虑含有手性中心(一个或多个)的给定化合物的所有可能的立体化学构型。考虑富含具体对映体或非对映体的所有可能的混合物。考虑所有纯个体对映体或非对映体。
本文所述的方法和制剂包括使用N-氧化物(如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)、溶剂化物、无定形相和/或具有本发明任何化合物结构的化合物的药学上可接受的盐、以及具有相同活性类型的这些化合物的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如乙醇)溶剂化物、乙酸盐(酯)等。在某些实施方式中，本文所述的化合物以溶剂化形式与药学上可接受的溶剂如水和乙醇一起存在。在其它实施方式中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
在某些实施方式中，本发明的化合物可作为互变异构体存在。“互变异构化”是异构化的一种形式，涉及质子的迁移，伴随着键级(bond order)的变化，通常是单键与相邻双键的交换。在可能发生互变异构化的情况下(例如在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个公知实例是在酮和其相应的烯醇之间。杂环可以形成互变异构体，如吡咯烷酮和羟基吡咯的相互转化。所有互变异构体都被包括在本文提供的化合物的范围内。
在某些实施方式中，将本文所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。在某些实施方式中，在体内给予后，前药化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在其它实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
在某些实施方式中，在例如本发明化合物的芳环部分上的位点容易发生各种代谢反应。在芳环结构上加入适当的取代基可以减少、最小化或消除这种代谢途径。在某些实施方式中，适于降低或消除芳环对代谢反应的易感性的取代基，仅作为实例，是氘、卤素或烷基。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子替代，但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数。适于包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15 N、15O、17O、18O、32P、和35S。在某些实施方式中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在其它实施方式中，利用较重同位素(如，氘)的取代提供更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)。在其它实施方式中，利用正电子发射型同位素(如11C、18F、15O和13N)进行的取代可用于在正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或过程，利用适当的同位素标记的试剂代替否则使用的无标记试剂来制备。
在某些实施方式中，本文所述的化合物通过其它方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以形成酸或碱。在某些实施方式中，本发明涉及酸加成盐。在其它实施方式中，本发明涉及碱加成盐。在再其它实施方式中，本发明涉及药学上可接受的酸加成盐。在再其它实施方式中，本发明涉及药学上可接受的碱加成盐。药学上可接受的盐是指那些无毒或否则在生物学上不期望的碱或酸的盐。
合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸(包括硫酸盐和硫酸氢盐)和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。合适的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸、其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、丙二酸、糖精、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、p-甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，如钙、镁、钾、钠、锂和铜、铁和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，如例如N，N′-二苄基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因(procaine)。所有这些盐可以相应的化合物制备——通过使例如适当的酸或碱与该化合物反应。
本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物利用本文所述的技术和材料并且如以下所述来合成：例如Fieser&Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(JohnWiley and Sons，1991)，Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)，March，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey&Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，第A和B卷(Plenum 2000，2001)；以及Green&Wuts，Protective Groups in有机Synthesis 3rd Ed.(Wiley 1999)(所有这些都通过引用并入该公开内容)。通过使用适当的试剂和条件改动制备本文所述化合物的一般方法，以引入本文提供的公式中存在的各种部分。
本文所述的化合物利用任何合适的程序从可从商业来源获得或利用本文所述的程序制备的化合物开始合成。
在某些实施方式中，保护反应性官能团，如羟基、氨基、亚氨基、硫或羧基，以避免其不希望地参与反应。保护基团用于阻断一些或所有反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到除去保护基团。在其它实施方式中，各保护基团可通过不同方式除去。在完全不同的反应条件下切割的保护基团满足差异性去除的要求。在某些实施方式中，通过酸、碱、还原条件(如，例如，氢解)和/或氧化条件除去保护基团。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且用于在Cbz基团(可通过氢解除去)和Fmoc基团(碱不稳定的)保护的氨基存在时保护羧基和羟基反应性部分。在存在被酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯或酸和碱均稳定但可水解除去的氨基甲酸酯阻断的胺的情况下，羧酸和羟基反应性部分被碱不稳定基团阻断，如但不限于甲基、乙基和乙酰基。在某些实施方式中，羧酸和羟基反应性部分用可水解除去的保护基团如苄基阻断，而能与酸形成氢键的胺基团用碱不稳定基团如Fmoc阻断。羧酸反应性部分通过转化成本文示例的简单酯化合物而得到保护——包括转化成烷基酯，或被可氧化除去的保护基团如2，4-二甲氧基苄基阻断，而共存的氨基被氟不稳定的氨基甲酸甲硅烷酯阻断。烯丙基阻断基团在酸-和碱-保护基团存在下是有用的，因为前者是稳定的并且随后通过金属或π酸催化剂除去。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团存在下，用钯催化反应使烯丙基阻断的羧酸脱保护。另一种形式的保护基团是化合物或中间体附接的树脂。只要残基(residue)附接至树脂，该官能团就被阻断并且不发生反应。一旦从树脂释放，官能团就可以进行反应。
一般，阻断/保护基团可选自：
Figure BDA0002035047980000171
其它保护基团以及适用于产生保护基团及其去除的技术的详述被描述于Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，通过引用并入本文该公开内容。
在某些实施方式中，本发明的化合物可按照以下一般方案制备。
在某些实施方式中，使异二氢吲哚与类似的活化剂(如但不限于，对硝基苯基-氯甲酸酯)反应以提供亲电子氨基甲酸酯，该亲电子氨基甲酸酯然后进行与N1，N1-二烷基-1-(芳基)乙烷-1，2-二胺(如但不限于N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺)的偶联(方案1)。
Figure BDA0002035047980000172
方案1
在某些实施方式中，N1，N1-二烷基-1-(芳基)乙烷-1，2-二胺(如但不限于N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺)与活化剂(如但不限于对硝基苯基-氯甲酸酯)反应以提供亲电子氨基甲酸酯，该亲电子氨基甲酸酯进行与异二氢吲哚的偶联(方案2)。
Figure BDA0002035047980000173
方案2
在某些实施方式中，使四氢喹啉与活化剂(如但不限于对硝基苯基-氯甲酸酯)反应以提供亲电子氨基甲酸酯，该亲电子氨基甲酸酯进行与N1，N1-二烷基-1-(芳基)乙烷-1，2-二胺(如但不限于N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺)的偶联(方案3)。
Figure BDA0002035047980000181
方案3
在某些实施方式中，N1，N1-二烷基-1-(芳基)乙烷-1，2-二胺(如但不限于N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺)与活化剂(如但不限于对硝基苯基-氯甲酸酯)反应以提供亲电子氨基甲酸酯，该亲电子氨基甲酸酯进行与四氢喹啉的偶联(方案4)。
Figure BDA0002035047980000182
方案4
在某些实施方式中，使氨基四氢萘与活化剂(如但不限于对硝基苯基-氯甲酸酯)反应以提供亲电子氨基甲酸酯，该亲电子氨基甲酸酯进行与N1，N1-二烷基-1-(芳基)乙烷-1，2-二胺(如但不限于N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺)的偶联(方案5)。
Figure BDA0002035047980000183
方案5
在某些实施方式中，使N1，N1-二烷基-1-(芳基)乙烷-1，2-二胺(如但不限于N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺)与活化剂(如但不限于对硝基苯基-氯甲酸酯)反应以提供亲电子氨基甲酸酯，该亲电子氨基甲酸酯进行与氨基四氢萘的偶联(方案6)。
Figure BDA0002035047980000191
方案6
在某些实施方式中，使光学纯(叔丁基)亚磺酰胺(i)与芳基-甲醛或芳烷基-甲醛在有机碱(如但不限于吡咯烷)存在下反应产生N-亚芳烷基-亚磺酰胺(ii)。随后与乙腈的(碳基)阴离子反应产生非对映体N-(2-氰基-1-(芳基)烷基)-2-亚磺酰胺(iii)，将其通过诸如但不限于色谱法或结晶的方法分离。亚磺酰胺的水解提供光学富集的3-氨基-3-芳基)丙腈(iv)。还原性烷基化(利用例如醛和还原剂，如但不限于乙酰氧基硼氢化(钠))提供相应的光学富集的3-(二烷基氨基)-3-芳基-丙腈(v)。用强还原剂(如但不限于氢化铝锂)处理(v)，产生N1，N1-二烷基-1-(芳基)丙烷-1，3-二胺(vi)。该二胺通过与氯甲酸酯(如但不限于对硝基苯基氯甲酸酯)反应被活化，以提供氨基甲酸酯(vii)，该氨基甲酸酯(vii)与异二氢吲哚、四氢异喹啉、或氨基四氢萘反应产生本发明的化合物(方案7)。
Figure BDA0002035047980000192
方案7
给药/剂量/制剂
本发明还包括药物组合物及其使用方法。这些药物组合物可包含活性成分(可以是一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐)，该活性成分任选与一种或多种药学上可接受的试剂组合。本文所述的组合物可单独使用或与其它化合物组合使用以产生加成、互补或协同效应。
给药方案可影响有效量的构成。治疗制剂可以在本文考虑的疾病或障碍发作之前或之后给予对象。进一步，可以每天或顺序给予几种分开的剂量以及交错的剂量，或者药剂可以被连续输注，或者可以是弹丸注射。进一步，治疗制剂的剂量可以按照治疗或预防情况的紧急程度指示成比例地增加或减少。
本发明的组合物对患者(优选哺乳动物，更优选人)的给予可以利用已知的程序，以有效治疗本文考虑的疾病或障碍的剂量和时间段进行。实现治疗效果所需的治疗化合物的有效量可根据诸如下列的因素而变化：患者的疾病或障碍状态；患者的年龄、性别和体重；和治疗化合物治疗本文考虑的疾病或障碍的能力。可以调整剂量方案以提供最佳治疗响应。例如，可以每天给予几个分开的剂量，或者可以按照治疗情况的紧急程度指示成比例地减少剂量。本发明治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例是约1和5,000mg/kg体重/天。本领域普通技术人员将能够研究相关因素并且无需过度实验就可以关于治疗化合物的有效量进行确定。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以获得对于特定患者、组合物和给药模式有效实现期望的治疗响应且对患者无毒的活性成分量。
具体地，选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、给药时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、与该化合物组合使用的其它药物、化合物或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史、以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医者，例如医生或兽医，可以容易地确定和开出所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望的效果。
在具体实施方式中，以单位剂型配制化合物以便于给药和剂量均匀性是特别有益的。本文所用的单位剂型是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的治疗化合物，其经计算会联合所需药物媒介产生期望的治疗效果。本发明的单位剂型由下列决定并且直接取决于下列：(a)治疗化合物的独特特征和要实现的具体治疗效果；和(b)本领域中复合/配制这种用于治疗本文考虑的疾病或障碍的治疗化合物的固有限制。
在某些实施方式中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本发明的组合物。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物、和植物油。适当的流动性可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过保持所需的颗粒尺寸、和通过使用表面活性剂来维持。
可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现对微生物作用的预防。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。通过在组合物中包括延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可以实现可注射组合物的吸收延长。
在某些实施方式中，本发明的组合物以每天一至五次或更多范围内的剂量给予患者。在其它实施方式中，本发明的组合物以包括但不限于下列的剂量范围给予患者：每天、每两天、每三天一次至每周一次、以及每两周一次。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的各种组合型组合物的给予频率因个体而异，取决于许多因素，包括但不限于，年龄、待治疗疾病或障碍、性别、整体健康状况和其它因素。因此，本发明不应被解释为限于任何具体的剂量方案，并且给予任何患者的精确剂量和组合物由出诊医生考虑关于患者的所有其它因素来确定。
给予的本发明化合物可以在下列范围内：约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约350μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg、以及其间的任何和所有完整或部分增量。
在某些实施方式中，本发明化合物的剂量是约1mg和约2,500mg。在其它实施方式中，本文描述的组合物中使用的本发明化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在其它实施方式中，本文描述的第二化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg、以及其任何和所有完整或部分增量。
在某些实施方式中，本发明涉及包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的、单独或与第二药物剂组合的本发明化合物的容器；和使用该化合物治疗、预防或减轻本文考虑的疾病或障碍的一种或多种症状的说明书。
制剂可以与常规赋形剂(即，适于口服、肠胃外、鼻腔、静脉内、皮下、肠内或本领域已知的任何其它适当的给药方式的药学上可接受的有机或无机载体物质)混合使用。药物制剂可以被灭菌，并且如需，与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂，用于影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、调味剂和/或芳香族物质等。其也可以在需要时与其它活性剂(例如其它镇痛剂)组合。
本发明的任何组合物的给药途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。用于本发明的化合物可以被配制以通过任何合适的途径给予，如口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给予。
合适的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶胶囊、锭剂(troches)、分散液、悬浮液、溶液、糖浆、颗粒、珠粒、透皮贴剂、凝胶、粉末、小丸、淤浆(magmas)、锭剂(lozenges)、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻腔或口服给药的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内给药的组合物和制剂等。应当理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
口服给予
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶胶囊。用于口服使用的组合物可按照本领域已知的任何方法制备，并且这种组合物可含有选自适合制备片剂的惰性的无毒的药物赋形剂的一种或多种剂。这种赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，如乳糖；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣而得以优雅(美观，elegance)或延迟活性成分释放。口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于口服给药，本发明化合物可以是通过常规方法与药学上可接受的赋形剂一起制备的片剂或胶囊形式，该赋形剂如粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。如需，可以使用合适的方法和包衣材料对片剂包衣，如可购自Colorcon，West Point，Pa.的OPADRYTM膜包衣系统(例如，OPADRYTMOY型、OYC型、有机肠溶OY-P型、水性肠溶OY-A型、OY-PM型和OPADRYTMWhite，32K18400)。用于口服给药的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液的形式。液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。
制粒技术在制药领域中公知用于改变活性成分的原料粉末或其它颗粒材料。一般将粉末与粘合剂材料混合成较大的永久性自由流动的聚集物或颗粒，称为“制粒”。例如，使用溶剂的“湿”制粒方法总体上特征在于粉末与粘合剂材料组合并且在导致形成湿颗粒状物的条件下被水或有机溶剂湿化，然后必须从中蒸发溶剂。
熔融制粒总体上在于，基本上在不存在添加水或其它液体溶剂的情况下，使用在室温下为固体或半固体(即具有相对低的软化点或熔点范围)的材料，以促进粉末或其它材料的制粒。低熔点固体在被加热至熔点范围内的温度时液化以充当粘合剂或制粒介质。液化的固体本身在其接触的粉末材料的表面上扩散，并且在冷却时形成固体颗粒状物，其中初始材料粘合在一起。然后可将所得熔融制粒提供给压片机，或包封以制备口服剂型。熔触制粒通过形成固体分散体或固体溶液而提高了活性物质(即药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开了具有改进的流动性能的可直接压缩的含蜡颗粒。当将熔融的蜡与某些流动改进添加剂混合，然后冷却和将混合物制粒时，得到颗粒。在某些实施方式中，在蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的熔体组合中只有蜡本身熔融，并且在其他情况下，蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)都熔融。
本发明还包括多层片剂，其包含提供一种或多种本发明化合物的延迟释放的层，和提供用于治疗疾病或障碍的药物立即释放的另一层。利用蜡/pH敏感性聚合物混合物，可以获得胃不溶性组合物，其中包埋活性成分，确保其延迟释放。
肠胃外给予
对于肠胃外给药，本发明化合物可以被配制用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以推注剂和/或连续输注给予。可以使用在油性或水性媒介中的、任选地含有其他配制用剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的悬浮液、溶液或乳液a
另外的给药形式
本发明的另外的剂型包括美国专利号6,340,475；6,488,962；6,451,808；5,972,389；5,582,837和5,007,790中所述的剂型。本发明的另外的剂型还包括如美国专利申请号20030147952；20030104062；20030104053；20030044466；20030039688；和20020051820中所述的剂型。本发明的另外的剂型还包括PCT申请号WO 03/35041；WO 03/35040；WO 03/35029；WO 03/35177；WO 03/35039；WO 02/96404；WO 02/32416；WO 01/97783；WO 01/56544；WO 01/32217；WO 98/55107；WO 98/11879；WO 97/47285；WO 93/18755；和WO 90/11757中所述的剂型。
受控释放制剂和药物递送系统
在某些实施方式中，本发明的制剂可以是，但不限于，短期，快速补偿(rapid-offset)，以及受控释放，例如持续释放、延迟释放和脉冲释放的制剂。
术语持续释放以其常规意义用于指代这样的药物制剂：经过延长的时间段提供药物逐渐释放，并且可以，尽管不是一定，导致药物的血液水平在延长的时间段基本恒定。该时间段可以长达一个月或更长，并且应该是比以推注形式给予相同量的药剂更长的释放。
对于持续释放，化合物可以与为化合物提供持续释放性质的合适聚合物或疏水材料一起配制。因此，用于本发明方法的化合物可以以微粒的形式给予，例如通过注射或通过植入以晶片或圆盘的形式。
在某些实施方式中，利用持续释放制剂将本发明化合物单独或与另一种药物剂组合给予患者。
术语延迟释放在本文中以其常规意义用于指代这样的药物制剂：在药物给予后一定延迟后提供药物的初始释放，并且可以(mat)，尽管不是一定，包括约10分钟上至约12个小时的延迟。
术语脉冲释放在本文中以其常规意义用于指代这样的药物制剂：以在药物给予后产生药物的脉冲性血浆曲线(profile)的方式提供药物释放。
术语立即释放以其常规意义用于指代在药物给予后立即提供药物释放的药物制剂。
如本文所用，短期指代在药物给予后上至和包括下列的任何时间段：约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟和其任何或所有完整或部分增量。
如本文所用，快速补偿指代在药物给予后上至和包括下列的任何时间段：约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟、以及其任何和所有完整或部分增量。
用药
本发明化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重、患者的当前医疗状况以及被治疗患者的本文考虑的疾病或障碍的进展。技术人员能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。
本发明化合物的合适剂量可以在下列范围内：每天约0.01mg至约5,000mg，如每天约0.1mg至约1,000mg，例如约1mg至约500mg，如约5mg至约250mg。该剂量可以以单剂或多剂给予，例如每天1至4次或更多次。当使用多剂时，每剂的量可以相同或不同。例如，每天1mg的剂量可以作为两个0.5mg剂量给予，剂与剂之间间隔约12小时。
应当理解，在非限制性实例中，每天施用的化合物量可以每天、隔天、每2天、每3天、每4天或每5天给予。例如，在隔天给药的情况下，可以在星期一开始5mg/天剂量，并且在星期三给予第一个后续5mg/天剂量，在星期五给予第二个后续5mg/天剂量，依此类推。
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，任选地连续提供本发明抑制剂的给予；或者，所给予的药物剂量暂时减少或暂时停止一段时间(即“药物假期”)。药物假期的长度任选地在2天和1年之间不同，仅作为实例包括，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。药物假期的剂量减少包括10％-100％，仅作为实例包括，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。
一旦患者病情发生改善，必要时给予维持剂量。随后，将给药的剂量或频率或两者，作为病毒载荷的函数，降低至保持疾病改善的水平。在某些实施方式中，患者在任何症状和/或感染复发时需要长期间歇治疗。
用于本发明方法的化合物可以配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的患者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质，该预定量经计算产生期望的治疗效果，任选地与合适的药物载体结合。单位剂型可以是单个日剂量或多个日剂量中的一种(例如，每天约1至4次或更多次)。当使用多个日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
这些治疗方案的毒性和治疗效力任选地在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于LD50(50％群体致死剂量)和ED50(50％群体治疗有效剂量)测定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其被表示为LD50和ED50之间的比例。从细胞培养测定和动物研究获得的数据任选地用于配制用于人的一系列剂量。这种化合物的剂量优选在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量任选地在该范围内变化，取决于所用的剂型和所用的给药途径。
本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过常规的实验确定本文所述的具体程序、实施方式、权利要求和实施例的多种等同形式。这些等同形式被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。例如，应该理解，反应条件(包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积和实验试剂——例如溶剂、催化剂、压力、气氛条件——例如氮气气氛、和还原/氧化剂，)的通过本领域公认的替代形式以及利用不超过常规的实验进行的改变都在本申请的范围内。
应当理解，无论本文何处提供数值和范围，这些数值和范围所涵盖的所有数值和范围都被包括在本发明的范围内。此外，本申请还考虑了落入这些范围内的所有数值以及数值范围的上限或下限。
以下实施例进一步示例了本发明的方面。然而，其决不是对本文所述的本发明的教导或公开内容的限制。
实验实施例
现在参考以下实施例描述本发明。提供这些实施例仅用于示例的目的，并且本发明决不应被解释为限于这些实施例，而应解释为包括因本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变型。
在没有进一步描述的情况下，相信本领域普通技术人员可以利用前文描述和以下示例性实施例制备和利用本发明的化合物并实施所要求保护的方法。因此，以下工作实施例具体指出了本发明的优选实施方式，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例1：测量cAMP的G蛋白测定
G蛋白信号传导通过第二信使cAMP调节来测量。cAMP调节的检测在PathHunter人OPRM1(μ，MOR)抑制蛋白CHO-K1细胞系中、利用来自Cisbio的Dynamic2 cAMP试剂盒完成。化学发光信号的EMAX值全部相对于DAMGO(限定为100％)标准化。
实施例2：β-抑制蛋白测定
利用Discoverx
Figure BDA0002035047980000251
β-抑制蛋白测定测量β-抑制蛋白-2活性。该技术基于与作为报告因子的β-半乳糖苷酶(β-Gal)的酶片段互补(Enzyme FragmentComplementation，EFC)。该酶被分成在细胞中作为融合蛋白表达的两个无活性的互补部分(EA——酶受体，和ED——酶供体)。EA是融合于β-抑制蛋白-2，并且ED融合于目标GPCR的C端。当配体结合并且GPCR被活化时，β-抑制蛋白-2被招募至受体，导致ED/EA互补，恢复β-Gal活性——利用化学发光来测量。关于此测定，使用PathHunter人OPRM1(μ，MOR)抑制蛋白CHO-K1细胞系。化学发光信号的EMAX值全部相对于DAMGO(限定为100％)标准化。
实施例3：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-异二氢吲哚-2-甲酰胺(1)和相应的盐酸盐(1a)
Figure BDA0002035047980000261
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(1)
将N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺(150mg，0.88mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(180μL，1.05mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物用氩气吹扫并冷却至0℃。添加4-硝基苯基氯甲酸酯(213mg，1.05mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并将所得溶液在0℃下搅拌1h。此时间之后，添加盐酸异二氢吲哚(137mg，0.88mmol)，然后N，N-二异丙基乙基胺(300μL，1.77mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤，然后在固体无水MgSO4上干燥。在过滤后，除去挥发物，并通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(10∶1)的洗脱剂将剩余物纯化，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(1)，为油质(170mg，61％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.31(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)7.28-7.23(m，4H)7.10(dd，J＝3.0，1.3Hz，1H)7.01(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)5.01-4.89(m，1H)4.73-4.56(m，4H)3.74-3.63(m，2H)3.61-3.49(m，1H)2.21(s，6H)。ESI-MS(m/z)：316[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(1a)
将2M HCl/二乙醚(260μL，0.51mmol)加入N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(1)(160mg，0.51mmol)的二乙醚/MeOH(45mL/0.5mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h。将所得沉淀物过滤，并在真空中在65℃下在P2O5上干燥24h，以提供盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(1a)(140mg，78％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.85-7.79(m，1H)7.66(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.35-7.28(m，5H)4.78-4.65(m，5H)4.13(dd，J＝15.1，8.9Hz，1H)3.65(dd，J＝15.1，4.8Hz，1H)2.95-2.70(m，6H)。ESI-MS(m/z)：316[M+H]+；熔点：145-150℃(dec.)。
实施例4：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2)和相应的盐酸盐(2a)
Figure BDA0002035047980000271
将N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺(300mg，1.76mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(360μL，2.11mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物用氩气吹扫并冷却至0℃。添加4-硝基苯基氯甲酸酯(2)(426mg，2.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并将所得溶液在0℃下搅拌1h。此时间之后，添加5-氟盐酸异二氢吲哚(306mg，1.76mmol)，然后N，N-二异丙基乙基胺(610μL，3.52mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤并在固体无水MgSO4上干燥。在过滤后，除去挥发物，并将剩余物通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(10∶1)的洗脱剂纯化，以提供粗产物，为无色泡沫。将此物质用干燥乙醚固化，以提供纯rac-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3.-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2)，为灰色粉末(300mg，51％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.32(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)7.24-7.17(m，1H)7.11(dd，J＝3.0，1.3Hz，1H)7.02(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)6.99-6.92(m，2H)5.03-4.87(m，1H)4.72-4.55(m，4H)3.77-3.49(m，3H)2.21(s，6H)。ESI-MS(m/z)：334[M+H]+。
实施例5：(-)-ent-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2-ent-(-))和相应的盐酸盐(2a-ent-(-))
实施例6：(+)-ent-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2-ent-(+))和相应的盐酸盐(2a-ent-(+))
Figure BDA0002035047980000272
(a)(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2-ent-(-))和
(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2-ent-(+))
基于手性固定相色谱法、利用(Daicel
Figure BDA0002035047980000273
AY-H 250mm×10mm)柱和Hex/EtOH(7∶3)作为流动相(在Shimadzu LC-8A上)，将rac-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2)分离为其对映体，以获得(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2-ent-(-))和(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2-ent-(+))。Rt-(-)对映体＝58min，Rt-(+)对映体＝82min，在1mL/min流速下。
(b)盐酸(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2a-ent-(-))
将2M HCl/二乙醚(75μL，0.15mmol)溶液加入(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2-ent-(-))(50mg，0.15mmol)的二乙醚/MeOH(20mL/0.5mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h，并将所得沉淀物过滤并在真空中在65℃下在P2O5上干燥24h，以提供盐酸(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2a-ent-(-))(45mg，81％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.82(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)7.66(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.36-7.30(m，2H)7.12-7.02(m，2H)4.74(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)4.78-4.62(m，4H)4.12(dd，J＝15.1，8.8Hz，1H)3.65(dd，J＝15.1，4.7Hz，1H)2.88(s，3H)2.77(s，3H)。ESI-MS(m/z)：334[M+H]+；熔点：150-155℃(dec.)。
(c)盐酸(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2a-ent-(+))
将2M HCl/二乙醚(60μL，0.12mmol)溶液加入(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2a-ent-(+))(40mg，0.12mmol)的二乙醚/MeOH(15mL/0.5mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h，并将所得沉淀物过滤并在真空中在65℃下在P2O5上干燥24h，以提供盐酸(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(2a-ent-(+)(35mg，79％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.81(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)7.66(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.35-7.29(m，2H)7.12-7.02(m，2H)4.74(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)4.78-4.62(m，4H)4.12(dd，J＝15.1，8.8Hz，1H)3.65(dd，J＝15.1，4.7Hz，1H)2.88(s，3H)2.78(s，3H)。ESI-MS(m/z)：334[M+H]+；熔点：150-155℃(dec.)。
实施例7：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-4-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(3)和相应的盐酸盐(3a)
Figure BDA0002035047980000281
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-4-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(3)
利用关于化合物(1)描述的程序，使4-氟盐酸异二氢吲哚(183mg，1.05mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-4-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(3)(120mg，41％收率)。ESI-MS(m/z)：334[M+H]+
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-4-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(3a)
利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚/MeOH(20mL/0.5mL)中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-4-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(3)(125mg，0.37mmol)用2MHCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-4-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(3a)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.82(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)7.66(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.39-7.30(m，1H)7.32(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)7.18-7.12(m，1H)7.07-7.00(m，1H)4.82-4.65(m，5H)4.12(dd，J＝15.1，9.0Hz，1H)3.65(dd，J＝15.1，4.9Hz，1H)2.83(s，6H)。ESI-MS(m/z)：334[M+H]+；熔点：150-155℃(dec.)。
实施例8：5-氯-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(4)和相应的盐酸盐4(a)
Figure BDA0002035047980000291
(a)5-氯-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(4)
利用关于化合物(1)描述的程序，使5-氯盐酸异二氢吲哚(167mg，0.88mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供5-氯-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(4)(110mg，36％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.33(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.28-7.23(m，2H)7.21-7.17(m，1H)7.14-7.10(m，1H)7.02(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)5.05-4.91(m，1H)4.72-4.57(m，4H)3.78-3.63(m，2H)3.62-3.52(m，1H)2.24(s，6H)。ESI-MS(m/z)：350，352[M+H]+
(b)5-氯-盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(4a)
利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚/MeOH(20mL/3mL)中，将5-氯-N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(4)(90mg，0.26mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生5-氯-盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(4a)(85mg，85％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.85-7.79(m，1H)7.66(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.38-7.35(m，1H)7.34-7.29(m，3H)4.76-4.62(m，5H)4.11(dd，J＝15.0，8.7Hz，1H)3.65(dd，J＝15.0，4.9Hz，1H)2.82(s，6H)。ESI-MS(m/z)：350，352[M+H]+；熔点：210-215℃(dec.)。
实施例9：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(5)和相应的盐酸盐(5a)
Figure BDA0002035047980000292
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(5)
利用关于化合物(1)描述的程序，使5-甲氧基盐酸异二氢吲哚(163mg，0.88mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(5)(190mg，62％收率)。300MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.32(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.15(d，J＝8.3Hz，1H)7.12(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)7.02(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)6.83(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)6.79(d，J＝2.5Hz，1H)5.03-4.94(m，1H)4.71-4.53(m，4H)3.80(s，3H)3.75-3.70(m，1H)3.67(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)3.59-3.52(m，1H)2.22(s，6H)。ESI-MS(m/z)：346[M+H]+
(b)N-盐酸(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(5a)
利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚/MeOH(25mL/5mL)中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(5)(135mg，0.39mmol)用2MHCl/二乙醚处理，以产生N-盐酸(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(5a)(102mg，68％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.82(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)7.66(dd，J＝5.1、2.9Hz，1H)7.32(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)7.23-7.18(m，1H)6.90-6.85(m，2H)4.75(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)4.72-4.57(m，4H)4.12(dd，J＝15.1，9.0Hz，1H)3.79(s，3H)3.65(dd，J＝15.1，4.8Hz，1H)2.88(s，3H)2.78(s，3H)。ESI-MS(m/z)：346[M+H]+；熔点：210-215℃(dec.)。
实施例10：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5，6-二氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(6)和相应的盐酸盐(6a)
Figure BDA0002035047980000301
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5，6-二氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(6)
利用关于化合物(1)描述的程序，使5，6-二氟盐酸异二氢吲哚(150mg，0.78mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5，6-二氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(6)(90mg，33％收率)。400MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.32(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)7.11(dd，J＝2.9，1.2Hz，1H)7.07(dd，J＝8.5，8.5Hz，2H)7.01(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)4.98-4.91(m，1H)4.66-4.57(m，4H)3.73-3.61(m，2H)3.59-3.52(m，1H)2.20(s，6H)。ESI-MS(m/z)：352[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5，6-二氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(6a)利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚中，将5，6-二氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺(6)(85mg，0.24mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5，6-二氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(6a)(80mg，85％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.80(dd，J＝2.9，1.2Hz，1H)7.66(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.32(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)7.26(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)4.73(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)4.67(s，4H)4.11(dd，J＝15.1，8.8Hz，1H)3.65(dd，J＝15.1，4.9Hz，1H)2.82(s，6H)。ESI-MS(m/z)：352[M+H]+；熔点：210-212℃。
实施例11：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(7)和相应的盐酸盐(7a)
Figure BDA0002035047980000311
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(7)
利用关于化合物(1)描述的程序，使6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉hydrochloride(165mg，0.88mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(7)(120mg，39％收率)。400MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.31(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.09-7.04(m，1H)7.00-6.92(m，2H)6.83(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)6.75(ddd，J＝8.5，8.5，3.0Hz，1H)5.43(s，1H)3.77-3.61(m，4H)3.53-3.46(m，1H，2.70(t，J＝6.7Hz，2H)2.17(s，6H)1.93-1.84(m，2H)。ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(7a)
利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(7)(120mg，0.35mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(7a)(133mg，100％收率)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：10.48(s，1H)7.86(dd，J＝2.9，0.9Hz，1H)7.71(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.37(dd，J＝5.0，0.9Hz，1H)7.27(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)7.01(t，J＝5.4Hz，1H)6.95(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)6.87(ddd，J＝8.7，8.7，3.0Hz，1H)4.74-4.65(m，1H)3.98-3.86(m，1H)3.65-3.48(m，3H)2.74(d，J＝4.4Hz，3H)2.66(t，J＝6.3Hz，2H)2.59(d，J＝4.4Hz，3H)1.82-1.72(m，2H)。ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
实施例12：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(8)和相应的盐酸盐(8a)
Figure BDA0002035047980000312
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(8)
利用关于化合物(1)描述的程序，使盐酸7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉(165mg，0.88mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(8)(70mg，23％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.31(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.09(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)7.06-7.01(m，1H)7.00-6.93(m，2H)6.69(ddd，J＝8.3，8.3，2.6Hz，1H)5.75-4.64(m，1H)3.75-3.62(m，4H)3.59-3.51(m，1H)2.71-2.65(m，2H)2.18(s，6H)1.88(quintet，J＝6.4Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
(b)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(8a)
利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(8)(52mg，0.15mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以获得N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(8a)(45mg，78％收率)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：10.15(s，1H)7.88(s，1H)7.71(dd，J＝4.8，2.9Hz，1H)7.36(d，J＝4.8Hz，1H)7.30(dd，J＝12.3，2.6Hz，1H)7.25-7.17(m，1H)7.13-7.06(m，1H)6.74(ddd，J＝8.4，8.4，2.7Hz，1H)4.74(s，1H)4.02-3.86(m，1H)3.65-3.48(m，3H)2.80-2.70(m，3H)2.69-2.59(m，5H)1.84-1.75(m，2H)。ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
实施例13：N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(9)和相应的盐酸盐(9a)
Figure BDA0002035047980000321
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(9)
利用关于化合物(1)描述的程序，使1，2，3，4-四氢喹啉(132μL，1.06mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(9)，为橙色油质(126mg，36％收率)。400MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.31(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.11(d，J＝7.0Hz，1H)7.09-7.05(m，1H)7.04(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)7.01-6.95(m，3H)5.57(s，1H)3.82-3.61(m，4H)3.54-3.45(m，1H)，2.76-2.68(m，2H)，2.17(s，6H)，1.94-1.86(m，2H)。ESI-MS(m/z)：330[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(9a)
利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(9)(120mg，0.36mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(9a)(120mg，90％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.79(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)7.67(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.30(dd，J＝5.0，1.3Hz 1H)7.16-7.12(m，1H)7.12-7.05(m，2H)7.05-7.00(m，1H)4.74(t，J＝7.1Hz，1H)4.09(dd，J＝14.5，7.6Hz，1H)3.72-3.55(m，3H)2.83(s，6H)2.72(t，J＝6.5Hz，2H)1.91(quintet，J＝6.5Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：330[M+H]+。
实施例14：1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(10)和相应的盐酸盐(10a)
Figure BDA0002035047980000331
(a)[1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(10)
利用关于化合物(1)描述的程序，使1，2，3，4-四氢萘-2-胺(173mg，1.17mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供[1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(10)(135mg，33％收率)。400MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.30(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.16-7.03(m，5H)7.00-6.95(m，1H)4.90-4.81(m，1H)4.77-4.62(m，1H)4.15-4.01(m，1H)3.67(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)3.62-3.52(m，1H)3.48-3.39(m，1H)3.12(dd，J＝16.4，5.6Hz，1H)2.96-2.80(m，2H)2.62(dd，J＝16.4，7.7Hz，1H)2.14(s，6H)2.10-2.00(m，1H)1.83-1.70(m，1H)。ESI-MS(m/z)：344[M+H]+。
(b)盐酸[1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(10a)
利用关于化合物(1a)描述的程序，在二乙醚/MeOH中，将[1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(10)(120mg，0.35mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸[1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(10a)(105mg，79％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.77(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)7.65(dd，J＝5.1、2.9Hz，1H)7.29(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)7.09-7.00(m，4H)4.68-4.62(m，1H)4.06-3.92(m，2H)3.66-3.58(m，1H)3.04(dd，J＝16.2，5.1Hz，1H)2.96-2.82(m，6H)2.73(s，3H)2.64(dd，J＝16.2，8.6Hz，1H)2.09-1.98(m，1H)1.78-1.66(m，1H)。ESI-MS(m/z)：344[M+H]+；熔点：151-153℃。
实施例15：1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(11)和相应的盐酸盐(11a)
Figure BDA0002035047980000341
(a)1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(11)
利用关于化合物(1)描述的程序，使1，2，3，4-四氢萘-1-胺(173mg，0.94mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(11)(155mg，48％收率)。400MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.36-7.31(m，1H)7.30(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.18-7.12(m，2H)7.10-7.04(m，2H)6.97(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)5.00-4.91(m，1H)4.91-4.77(m，1H)3.71-3.64(m，1H)3.63-3.54(m，1H)3.49-3.40(m，1H)2.85-2.67(m，2H)2.13(s，3H)2.12(s，3H)2.07-1.94(m，1H)1.88-1.67(m，4H)。ESI-MS(m/z)：344[M+H]+。
(b)盐酸1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(11a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚/MeOH中，将1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(11)(141mg，0.41mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸1-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(11a)(115mg，74％收率)。400MHz 1H NMR(CD3OD，ppm)：7.80-7.77(m，1H)7.68-7.64(m，1H)7.32-3.29(m，1H)7.24-7.20(m，1H)7.15-7.09(m，2H)7.09-7.04(m，1H)5.92-4.82(m，2H)4.69(ddd，J＝10.2，7.5，6.2Hz，1H)4.05(ddd，J＝14.8，7.5，1.3Hz，1H)3.67(ddd，J＝14.8，8.3，6.2Hz，1H)3.01-2.65(m，8H)2.07-1.95(m，1H)1.94-1.70(m，3H)。ESI-MS(m/z)：344[M+H]+；熔点：179-181℃。
实施例16：盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲基异二氢吲哚-2-甲酰胺(12)和相应的盐酸盐(12a)
Figure BDA0002035047980000342
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲基异二氢吲哚-2-甲酰胺(12)
利用关于化合物(1)描述的程序，使5-甲基异二氢吲哚(140mg，1.06mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲基异二氢吲哚-2-甲酰胺(12)(140mg，40％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.32(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.16-7.13(m，1H)7.12(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)7.10-7.07(m，2H)7.02(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)5.01-4.88(m，1H)4.70-4.54(m，4H)3.77-3.70(m，1H)(dd，J＝8.5，3.7Hz，1H)3.62-3.50(m，1H)2.36(s，3H)2.22(s，6H)。ESI-MS(m/z)：352[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲基异二氢吲哚-2-甲酰胺(12a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲基异二氢吲哚-2-甲酰胺(12)(120mg，0.36mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲基异二氢吲哚-2-甲酰胺(12a)(110mg，82％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.81(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)7.66(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.35-7.30(m，1H)7.22-7.16(m，1H)7.16-7.09(m，2H)4.75(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)4.71-4.58(m，4H)4.12(dd，J＝15.1，9.0Hz，1H)3.64(dd，J＝15.1，4.7Hz，1H)2.82(s，6H)2.35(s，3H)。ESI-MS(m/z)：330[M+H]+；熔点：200-202℃(dec.)。
实施例17：3-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(13)和相应的盐酸盐(13a)
Figure BDA0002035047980000351
(a)3-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(13)
利用关于化合物(1)描述的程序，使N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(150mg，0-93mmol)和N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供3-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(13)(64mg，19％收率)。400MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.31(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)7.16-7.04(m，5H)，7.03-6.98(m，1H)5.58-5.38(m，1H)5.10-4.92(m，1H)3.74-3.62(m，2H)3.61-3.49(m，1H)2.84-2.71(m，2H)2.60-2.50(m，3H)2.23-2.13(m，6H)2.09-1.92(m，2H)1.87-1.49(m，2H)。ESI-MS(m/z)：358[M+H]+。
(b)盐酸3-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(13a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚中，将3-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(13)(60mg，0.17mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸3-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(13a)(55mg，83％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.83-7.75(m，1H)7.71-7.64(m，1H)7.31(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)7.17-7.05(m，3H)7.03-6.91(m，1H)5.46(s，1H)4.75(ddd，J＝14.3，7.8，5.6Hz，1H)4.16-4.01(m，1H)3.69(ddd，J＝14.7，5.6，3.5Hz，1H)2.98-2.72(m，8H)2.56-2.53(m，3H)2.07-1.93(m，2H)1.88-1.71(m，2H)。ESI-MS(m/z)：358[M+H]+；熔点：188-190℃。
实施例18：N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(14)和相应的盐酸盐(14a)
Figure BDA0002035047980000361
(a)N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(14)
利用关于化合物(1)描述的程序，使异二氢吲哚(99mg，0.83mmol)和1-(2-氯-4-氟苯基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(14)(185mg，62％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.45(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)7.31-7.23(m，3H)7.14(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)7.05-6.97(m，1H)4.71-4.54(m，5H)4.04(t，J＝6.3Hz，1H)3.82-3.72(m，1H)3.49(ddd，J＝13.3，6.3，5.2Hz，1H)2.26(s，6H)。ESI-MS(m/z)：362，364[M+H]+。
(b)N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺hydrochloride(14a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚中，将N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(14)(170mg，0.47mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基).异二氢吲哚-2-甲酰胺(14b)(160mg，86％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.74(dd，J＝8.5，5.8Hz，1H)7.48(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.37-7.25(m，5H)5.17-5.05(m，1H)4.73-4.54(m，4H)4.10(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)3.73(dd，J＝14.8，5.9Hz，1H)3.11-2.73(m，6H)。ESI-MS(m/z)：362，364[M+H]+；熔点：147-149℃。
实施例19：N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(15)和相应的盐酸盐(15a)
Figure BDA0002035047980000362
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(15)
利用关于化合物(1)描述的程序，使异二氢吲哚(123mg，1.03mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(15)(190mg，54％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.30-7.22(m，4H)7.21-7.14(m，2H)6.92-6.85(m，2H)4.78-4.55(m，5H)3.85-3.74(m，1H)3.81(s，3H)3.51-3.37(m，2H)2.20(s，6H)。ESI-MS(m/z)：340[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(15a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚/MeOH(25mL/2mL)中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(15)(165mg，0.49mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(15a)(148mg，81％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.51-7.42(m，2H)7.36-7.23(m，4H)7.11-7.03(m，2H)4.77-4.59(m，4H)4.55(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)4.16(dd，J＝15.0，8.7Hz，1H)3.83(s，3H)3.66(dd，J＝15.0，5.0Hz，1H)2.81(s，6H)。ESI-MS(m/z)：340[M+H]+；熔点：149-151℃(dec.)。
实施例20：N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(16)和相应的盐酸盐(16a)
Figure BDA0002035047980000371
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(16)
利用关于化合物(1)描述的程序，使5-氟盐酸异二氢吲哚(115mg，0.59mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(16)(120mg，81％收率)。300MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.23-7.14(m，3H)7.01-6.92(m，2H)6.92-6.86(m，2H)4.80-4.71(m，1H)4.68-4.50(m，4H)3.84-3.72(m，1H)3.81(s，3H)3.51-3.37(m，2H)2.20(s，6H)。ESI-MS(m/z)：358[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(16a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚/MeOH(25mL/0.5mL)中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(16)(115mg，0.32mmol)用2MHCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(16a)(104mg，82％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.50-7.42(m，2H)7.31(dd，J＝8.3，5.0Hz，1H)7.12-6.99(m，4H)4.77-4.57(m，4H)4.53(dd，J＝8.6，5.1Hz，1H)4.14(dd，J＝15.0，8.6Hz，1H)3.83(s，3H)3.65(dd，J＝15.0，5.1Hz，1H)2.87(s，3H)2.75(s，3H)。ESI-MS(m/z)：358[M+H]+：熔点：145-149℃(dec.)。
实施例21：N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(17)和相应的盐酸盐(17a)
Figure BDA0002035047980000381
(a)N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(17)
利用关于化合物(1)描述的程序，使5-氟盐酸异二氢吲哚(71mg，0.41mmol)和1-(2-氯-4-氟苯基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(17)(135mg，87％收率)。300MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.44(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)7.20(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)7.14(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)7.06-6.92(m，3H)4.70-4.51(m，5H)4.05(t，J＝6.3Hz，1H)3.80-3.70(m，1H)3.54-3.43(m，1H)2.26(s，6H)。ESI-MS(m/z)：380，382[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(17a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚中，将N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(17)(120mg，0.34mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(17a)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.75(dd，J＝8.5，5.8Hz，1H)7.49(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.37-7.25(m，2H)7.10-6.98(m，2H)5.17-5.05(m，1H)4.73-4.54(m，4H)4.10(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)3.74(dd，J＝14.8，5.9Hz，1H)3.16-2.58(m，6H)。ESI-MS(m/z)：380，382[M+H]+；熔点：173-174℃(dec.)。
实施例22：N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(18)和相应的盐酸盐(18a)
Figure BDA0002035047980000382
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(18)
利用关于化合物(1)描述的程序，使异二氢吲哚(100mg，0.84mmol)和N1，N1-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(18)(120mg，46％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.40-7.22(m，9H)4.80-4.70(m，1H)4.70-4.56(m，4H)3.89-3.77(m，1H)3.56-3.42(m，3H)2.24(s，6H)。ESI-MS(m/z)：310[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(18a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(18)(109mg，0.35mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(18a)(100mg，82％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.62-7.47(m，5H)7.38-7.22(m，4H)4.77-4.61(m，4H)4.57(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)4.16(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)3.71(dd，J＝15.0，5.1Hz，1H)2.86(s，6H)。ESI-MS(m/z)：310[M+H]+；熔点：107-108℃。
实施例23：1-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(19)和相应的盐酸盐(19a)
Figure BDA0002035047980000391
(a)1-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(19)
利用关于化合物(1)描述的程序，使1，2，3，4-四氢萘-2-胺(80mg，0.54mmol)和N1，N1-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺在CH2Cl2中反应，以提供1-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(19)(155mg，85％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.38-7.28(m，3H)7.23-7.17(m，2H)7.14-7.01(m，4H)4.76-4.60(m，2H)4.11-3.96(m，1H)3.77-3.63(m，1H)3.50-3.34(m，2H)3.06-3.02(m，1H)2.91-2.80(m，2H)2.60(dd，J＝16.3，7.9Hz，1H)2.16(s，6H)2.08-1.95(m，1H)1.82-1.65(m，1H)。ESI-MS(m/z)：338[M+H]+。
(b)盐酸1-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(19a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚中，将1-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)脲(19)(150mg，0.44mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸1-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-3-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)脲(19a)(120mg，85％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.59-7.43(m，5H)7.13-6.96(m，4H)4.48(td，J＝6.6，2.1Hz，1H)4.10-3.90(m，2H)3.69(ddd，J＝14.8，6.6，3.6Hz，1H)3.02(dd，J＝16.3，5.2Hz，1H)3.02-2.59(m，6H)2.97-2.67(m，2H)2.62(dd，J＝16.3，8.5Hz，1H)2.08-1.95(m，1H)1.79-1.62(m，1H)。ESI-MS(m/z)：338[M+H]+；熔点：160-161℃。
实施例24：N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(20)和相应的盐酸盐(20a)
Figure BDA0002035047980000401
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(20)
N1，N1-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺(176mg，1.07mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(260μL，1.50mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物用氩气吹扫并冷却至-70℃。添加4-硝基苯基氯甲酸酯(2)(216mg，1.07mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并将所得溶液在-70℃下搅拌30min。此时间之后，添加5-氟盐酸异二氢吲哚(130mg，0.75mmol)，然后N，N-二异丙基乙基胺(390μL，2.24mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤并在固体无水MgSO4上干燥。在过滤后，除去挥发物，并将剩余物通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(10∶1)的洗脱剂纯化，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(20)，为油质(178mg，73％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.40-7.30(m，3H)7.30-7.24(m，2H)7.19(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)7.02-6.91(m，2H)4.81-4.69(m，1H)4.69-4.49(m，4H)3.91-3.72(m，1H)3.56-3.41(m，2H)2.23(s，6H)。ESI-MS(m/z)：328[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(20a)
利用关于化合物(1)描述的程序，在二乙醚/MeOH中，将N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(20)(174mg，0.53mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(20a)(185mg，96％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.54(s，5H)7.31(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)7.15-6.96(m，2H)4.71-4.61(m，4H)4.58(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)3.71(dd，J＝15.0，5.1Hz，1H)2.85(s，6H)。ESI-MS(m/z)：328[M+H]+；熔点：148-150℃。
实施例25：N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(21)和相应的盐酸盐(21a)
Figure BDA0002035047980000402
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(21)
在0℃、氩气气氛下将1M BBr3/CH2Cl2溶液(2.80mL，2.80mmol)滴加至N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(16)(100mg，0.28mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌20h。此时间之后，添加MeOH(3mL)，并将混合物搅拌30min。在真空中除去挥发物，并通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(4∶1)的梯度洗脱，将所得剩余物纯化，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(21)(70mg，73％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.34-7.21(m，3H)7.10-6.97(m，2H)6.90-6.82(m，2H)4.72-4.48(m，4H)4.17-4.06(m，1H)4.01(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H)3.55(dd，J＝14.0，5.9Hz)2.56(s，6H)；ESI-MS(m/z)：344[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(21a)
将2M HCl/二乙醚溶液(100μL，0.20mmol)加入N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(21)(70mg，0.20mmol)的二乙醚/MeOH(5mL/1.5mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h。将所得沉淀物过滤并在真空中在65℃下在P2O5上干燥24h，以提供盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(21a)(65mg，84％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.40-7.26(m，3H)7.14-6.97(m，2H)6.97-6.84(m，2H)4.77-4.58(m，4H)4.50(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)4.14(dd，J＝15.0，8.8Hz，1H)3.63(dd，J＝15.0，5.0Hz，1H)2.84(s，3H)2.75(s，3H)；ESI-MS(m/z)：344[M+H]+；熔点：180-185℃(dec.)。
实施例26：盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺(22a)
Figure BDA0002035047980000411
在0℃、氩气气氛下将1M BBr3/CH2Cl2溶液(1.45mL，1.45mmol)滴加至N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(5)(50mg，0.14mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h。此时间之后，添加MeOH(10mL)并将混合物搅拌30min。在真空中除去挥发物，并将所得油质剩余物用CH2Cl2处理。将所得沉淀物过滤，用CH2Cl2，然后用Et2O洗涤，并干燥，以提供盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺(22a)(70mg，73％收率)。300MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：10.2-8.6(br s，1H)9.47(s，1H)7.92(dd，J＝2.9，1.2Hz，1H)7.73(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.36(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)7.15-7.08(m，1H)6.80-6.67(m，3H)4.76-4.66(m，1H)4.60-4.43(m，4H)3.90(ddd，J＝15.0，8.8，6.2Hz，1H)3.55-3.42(m，1H)2.71(d，J＝4.8Hz，3H)2.64(d，J＝4.8Hz，3H)：ESI-MS(m/z)：332[M+H]+；熔点：134℃(dec.)。
实施例27：N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(23)和盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺(24a)
Figure BDA0002035047980000421
(a)N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(23)
将1-(4-甲氧基苯基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(78mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(70μL，0.40mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物用氩气吹扫并冷却至0C。添加4-硝基苯基氯甲酸酯(81mg，0.40mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并将所得溶液在-70℃下搅拌30min。此时间之后，添加5-甲氧基盐酸异二氢吲哚(50mg，0.27mmol)，然后N，N-二异丙基乙基胺(93μL，0.54mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3×10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。在过滤后，除去挥发物，并通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(1∶1)的洗脱剂将剩余物纯化，以提供N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(23)(79mg，79％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.23-7.10(m，2H)6.94-6.86(m，2H)6.86-6.76(m，3H)4.64-4.52(m，4H)3.86-3.77(m，1H)3.82(s，3H)3.80(s，3H)3.53-3.46(m，2H)2.20(s，6H)；ESI-MS(m/z)：370[M+H]+。
(b)盐酸N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺(24a)
利用关于化合物(22a)描述的程序，使N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲氧基异二氢吲哚-2-甲酰胺(23)(75mg，0.20mmol)和1M BBr3/CH2Cl2在CH2Cl2中反应，以获得N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺hydrobromide(24a)(65mg，94％收率)。300MHz1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：10.7-8.7(br s，2H)9.79(br s，1H)9.52-9.30(m，1H)7.41-7.27(m，2H)7.15-7.05(m，1H)6.91-6.78(m，2H)6.77-6.61(m，3H)4.60-4.37(m，5H)3.91(ddd，J＝14.8，8.5，6.3Hz，1H)3.47(ddd，J＝14.8，4.9，4.9Hz，1H)2.69(d，J＝4.8Hz，3H)2.59(d，J＝4.8Hz，3H)；ESI-MS(m/z)：342[M+H]+；熔点：185℃(dec.)。
实施例28：(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30-R)和盐酸(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30a-R)
Figure BDA0002035047980000431
方案8
(a)(R)-2-甲基-N-(噻吩-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(25-R)
噻吩-3-甲醛(1.50g，13.38mmol)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.62g，13.38mmol)、吡咯烷(111μL，1.34mmol)、和分子筛
Figure BDA0002035047980000432
(0.1g)在CH2Cl2(18mL)中的混合物在封闭瓶中在50℃下加热10h。冷却后，在真空中除去挥发物，并通过快速色谱法，利用CH2Cl2作为洗脱剂，将所得剩余物纯化，以提供(R)-2-甲基-N-(噻吩-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(25-R)(2.68g，93％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：8.58(s，1H)7.86(dd，J＝2.9，1.1Hz，1H)7.58(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)7.37(ddd，J＝5.1、2.9，0.6Hz，1H)1.25(s，9H)；ESI-MS(m/z)：216[M+H]+。
(b)(R)-N-((R)-2-氰基-1-(噻吩-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26-R，R)和(R)-N-((S)-2-氰基-1-(噻吩-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26-R，S)
装有N，N-二异丙基胺(1.16mL，8.27mmol)(在THF(10mL)中)的烘箱干燥的烧瓶用氩气吹扫并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。添加n-丁基锂的己烷溶液(3.75mL，2.2M)，并将混合物在环境温度下搅拌20min。将反应混合物冷却至-78℃，并添加乙腈(0.43mL，8.26mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃下搅拌10min后。滴加(R)-2-甲基-N-(噻吩-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(25-R)(1.78g，8.26mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后添加饱和NH4Cl(30mL)水溶液并使混合物到达室温。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)然后用盐水溶液(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。在过滤后，在真空中除去挥发物，并通过快速色谱法，利用从CH2Cl2至CH2Cl2/Et2O(1∶4)的梯度洗脱剂，将所得剩余物纯化，以提供(R)-N-((R)-2-氰基-1-(噻吩-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26-R，R)(0.88g，41％收率)和(R)-N-((S)-2-氰基-1-(噻吩-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26-R，S)(1.00g，47％收率)。
(26-R，R)：300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.42-7.33(m，2H)7.21-7.14(m，1H)4.89-4.81(m，1H)3.63(d，J＝4.0Hz，1H)3.01(dd，J＝16.8，5.8Hz，1H)2.85(dd，J＝16.8，5.2Hz，1H)1.29(s，9H)；ESI-MS(m/z)：257[M+H]+。
(26-R，S)：300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.41-7.30(m，2H)7.10(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)4.87-4.78(m，1H)3.76(d，J＝6.5Hz，1H)3.03(dd，J＝16.8，5.8Hz，1H)2.98(dd，J＝16.8，5.4Hz，1H)1.29(s，9H)；ESI-MS(m/z)：257[M+H]+。
(c)盐酸(R)-3-氨基-3-(噻吩-3-基)丙腈(27-R)
将4N HCl/1，4-二噁烷溶液(2.1mL，8.40mmol)加入(R)-N-((R)-2-氰基-1-(噻吩-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26-R，R)(540mg，2.11mmol)的THF(20mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌1h。在减压下除去溶剂。将粗产物悬浮于二乙醚(30mL)，并添加EtOH(0.5mL)。倾析出溶剂，并将剩余沉淀物用二乙醚(2×30mL)洗涤并干燥，以提供盐酸(R)-3-氨基-3-(噻吩-3-基)丙腈(27-R)(390mg，98％收率)。400MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：9.02(s，3H)7.81(dd，J＝3.0，1.3Hz，1H)7.81(dd，J＝5.1，3.0Hz，1H)7.40(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)4.80(dd，J＝8.6，5.2Hz，1H)3.46-3.23(m，2H)；ESI-MS(m/z)：153[M+H]+。
(d)(R)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙腈(28-R)
向盐酸(R)-3-氨基-3-(噻吩-3-基)丙腈(27-R)(410mg，2.17mmol)和甲醛水溶液(37％)(0.77mL，9.56mmol)的MeCN(20mL)悬浮液逐份添加固体Na(AcO)3BH(2.30g，10.86mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h，然后通过添加饱和Na2CO3水溶液(20mL)猝灭。将所得混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将组合的有机萃取物在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。产物通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/Et2O(1∶4)的梯度洗脱剂纯化，以提供(R)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙腈(28-R)(370mg，95％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.34(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.20-7.15(m，1H)7.06(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)3.87-3.80(m，1H)2.84(dd，J＝16.7，6.3Hz，1H)2.76(dd，J＝16.7，7.3Hz，1H)2.23(s，6H)。ESI-MS(m/z)：181[M+H]+。
(e)(R)-N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)丙烷-1，3-二胺(29-R)
在0℃、氩气气氛下，将(R)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙腈(28-R)(370mg，2.05mmol)的二乙醚(10mL)溶液滴加(1mL/min)至氢化铝锂(230mg，6.16mmol)的二乙醚(20mL)悬浮液。将混合物同流加热90min，然后在冰冷水浴中冷却，最后通过添加水(370μL)、2N含水NaOH(370μL)和水(1.11mL)猝灭。将所得白色沉淀物通过C盐塞(Celite plug)过滤，并将该塞用二乙醚(50mL)洗涤。蒸发滤液，以提供(R)-N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)丙烷-1，3-二胺(29-R)(375mg，99％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.30-7.26(m，1H)7.07-7.01(m，1H)6.99(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)3.56(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)2.66-2.58(m，2H)2.16(s，6H)2.09-1.93(m，1H)1.92-1.78(m，1H)；ESI-MS(m/z)：185[M+H]+。
(f)(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30-R)
利用关于化合物(3)描述的程序，使4-氟盐酸异二氢吲哚(80mg，0.46mmol)和(R)-N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)丙烷-1，3-二胺(0.12g，0.66mmol)在CH2Cl2中反应，以提供(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30-R)(135mg，87％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.31(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)7.20(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)7.10(dd，J＝2.9，1.1Hz，1H)7.01(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)7.00-6.93(m，2H)5.96(t，J＝4.7Hz，1H)4.66-4.55(m，4H)3.80-3.67(m，1H)3.54-3.41(m，1H)3.38-3.26(m，1H)2.24(s，6H)2.23-2.14(m，1H)2.03-1.89(m，1H)。ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
Figure BDA0002035047980000451
-7.2(1.35，丙酮)。
(e)盐酸(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30a-R)
将2M HCl/二乙醚溶液(194μL，0.39mmol)加入(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30-R)(135mg，0.39mmol)的二乙醚/MeOH(25mL/1mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h。通过倾析除去溶剂。将所得沉淀物用二乙醚(2×30mL)洗涤，并在真空中在65℃下在P2O5上干燥24h，以提供盐酸(R)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30a-R)(138mg，93％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3ＯD，ppm)：7.86-7.72(m，1H)7.60(dd，J＝5.1、2.9Hz，1H)7.38-7.24(m，2H)7.11-6.97(m，2H)4.72-4.47(m，5H)3.40-3.11(m，2H)2.77(s，3H)2.73(s，3H)2.51-2.23(m，2H)；ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
实施例29：(S)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30-S)和盐酸(S)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30a-S)
(a)盐酸(S)-3-氨基-3-(噻吩-3-基)丙腈(27-S)
利用关于化合物(27-R)描述的程序，使(R)-N-((S)-2-氰基-1-(噻吩-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26-R，S)(650mg，2.53mmol)和4N HCl/1，4-二噁烷(2.1mL，8.42mmol)在THF中反应，以提供期望的化合物(27-S)(470mg)，其不经纯化用于下一步骤。
(b)(S)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙腈(28-S)
利用关于化合物(28-R)描述的程序，使盐酸(S)-3-氨基-3-(噻吩-3-基)丙腈(27-S)(470mg，2.49mmol)和甲醛水溶液(37％)(0.89mL，10.96mmol)在MeCN中反应，以提供期望的化合物(28-S)(185mg，38％收率，自(26-R，S)起2步。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.34(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.20-7.15(m，1H)7.06(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)3.87-3.79(m，1H)2.84(dd，J＝16.7，6.3Hz，1H)2.76(dd，J＝16.7，7.3Hz，1H)2.23(s，6H)；ESI-MS(m/z)：181[M+H]+。
(c)(S)-N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)丙烷-1，3-二胺(29-S)
利用关于化合物(28-R)描述的程序，使(S)-3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙腈23-S(220mg，1.22mmol)和氢化铝锂在二乙醚中反应，以提供期望的化合物(28-S)(185mg，82％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.30-7.26(m，1H)7.04-7.01(m，1H)6.98(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)3.56(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)2.66-2.58(m，2H)2.16(s，6H)2.09-1.93(m，1H)1.92-1.78(m，1H)；ESI-MS(m/z)：185[M+H]+。
(d)(S)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30-S)
利用关于化合物(3)描述的程序，使4-氟盐酸异二氢吲哚(82mg，0.47mmol)和(S)-N1，N1-二甲基-1-(噻吩-3-基)丙烷-1，3-二胺在CH2Cl2中反应，以提供期望的化合物(30-S)(135mg，82％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.30(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)7.20(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)7.10(dd，J＝2.9，1.1Hz，1H)7.00(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)7.00-6.93(m，2H)5.96(t，J＝4.7Hz，1H)4.66-4.55(m，4H)3.77-3.67(m，1H)3.55-3.43(m，1H)3.38-3.25(m，1H)2.24(s，6H)2.23-2.14(m，1H)2.03-1.89(m，1H)；ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
(e)盐酸(S)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(26-S)
利用关于化合物(25-R)描述的程序，在二乙醚/MeOH(25mL/2mL)中，将(S)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30-S)(130mg，0.37mmol)用2M HCl/二乙醚处理，产生盐酸(S)-N-(3-(二甲基氨基)-3-(噻吩-3-基)丙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺(30a-S)(131mg，91％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.79-7.72(m，1H)7.61(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.35-7.25(m，2H)7.11-7.00(m，2H)4.67-4.51(m，5H)3.40-3.17(m，2H)2.75(s，6H)2.50-2.21(m，2H)；ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
实施例30：叔丁基(2-(5-氟异二氢吲哚-2-甲酰氨基)-1-(噻吩-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34)
Figure BDA0002035047980000461
方案9
(a)2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙腈(31)
将甲基胺溶液(40％，水性)(4.62mL，53.50mmol)加入噻吩-3-甲醛(3.00g，26.75mmol)的甲醇(30mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1h。此时间之后，添加TMSCN(5.35mL，40.132mmol)，并在室温下继续搅拌16h。添加饱和NH4Cl水溶液(7mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤，并在固体无水MgSO4上干燥。在过滤后，除去挥发物，以提供2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙腈(31)(3.78g，93％收率)，其不经纯化用于下一步骤。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.48-7.44(m，1H)7.37(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)7.17(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，2.58(s，3H)；ESI-MS(m/z)：153[M+H]+。
(b)叔丁基(氰基(噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(32)
将在甲醇(10mL)中的二叔丁基脱碳酸酯(Boc2O)(4.75mL，20.67mmol)滴加至2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙腈(31)(2.42g，15.90mmol)和三乙基胺(4.43mL，31.80mmol)的甲醇(25mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。在(旋转)蒸发后，将剩余物溶解于CH2Cl2(50mL)，用1N HCl溶液(30mL)然后用水(30mL)洗涤，并在固体无水MgSO4上干燥。在过滤后，除去挥发物，以提供叔丁基(氰基(噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(32)(3.75g，94％收率)，其不经纯化用于下一步骤。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.48-7.44(m，1H)7.39(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)7.01(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)6.65-6.31(m，1H)2.77(s，3H)1.51(s，9H)；ESI-MS(m/z)：253[M+H]+。
(c)叔丁基(2-氨基-1-(噻吩-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(33)
钢容器装有叔丁基(氰基(噻吩-3-基)甲基)(甲基)-氨基甲酸酯(32)(1.05g，4.16mmol)的乙醇(20mL)溶液和NH4OH(25％)(10mL)。添加雷尼镍水浆(700mg)，并加入10atm压力的氢气。将容器密封并在室温下搅拌15h。在去压之后，将混合物通过C盐过滤，并将C盐垫用乙醇(100mL)洗涤。蒸发滤液，并将剩余物溶于CH2Cl2(50mL)并在固体无水MgSO4上干燥。在过滤后，除去挥发物，并通过快速色谱法，利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(1∶1)的洗脱剂，将剩余物纯化，以提供叔丁基(2-氨基-1-(噻吩-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(33)(740mg，69％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.30(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.11-7.05(m，1H)6.98(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)5.63-5.05(m，2H)3.84-3.63(m，1H)3.27-3.15(m，1H)，3.15-3.02(m，1H)2.62(s，3H)1.50(s，9H)。ESI-MS(m/z)：257[M+H]+。
(d)叔丁基(2-(5-氟异二氢吲哚-2-甲酰氨基)-1-(噻吩-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34)
将叔丁基(2-氨基-1-(噻吩-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(33)(310mg，1.21mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(300μL，1.73mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物用氩气吹扫并冷却至0℃。添加4-硝基苯基氯甲酸酯(244mg，1.21mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，并将所得反应混合物在-70℃下搅拌30min。此时间之后，添加5-氟盐酸异二氢吲哚(150mg，0.86mmol)，然后N，N-二异丙基乙基胺(450μL，2.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20h。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。在过滤后，在真空中除去挥发物，并通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(1∶1)的洗脱剂，然后通过反相色谱法、利用从H2O/MeCN(9∶1)至MeCN的洗脱剂，将剩余物纯化，以提供叔丁基(2-(5-氟异二氢吲哚-2-甲酰氨基)-1-(噻吩-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34)(150mg，41％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.32(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.24-7.14(m，2H)7.05-6.91(m，3H)5.63-5.41(m，1H)5.09-4.91(m，1H)4.68(s，2H)4.64(s，2H)4.15-3.88(m，1H)3.77-3.57(m，1H)2.56(s，3H)1.45(s，9H)；ESI-MS(m/z)：420[M+H]+；熔点：182-184℃。
实施例31：5-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(35)和相应的盐酸盐(35a)
Figure BDA0002035047980000481
(a)5-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(35)
将4M HCl/1，4-二噁烷溶液(343μL，1.37mmol)加入1，4-二噁烷(5mL)中的叔丁基(2-(5-氟异二氢吲哚-2-甲酰氨基)-1-(噻吩-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34)(115mg，0.27mmol)，并在80℃下加热4h。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤，并在固体无水MgSO4上干燥。在过滤后，在真空中除去挥发物，并通过快速色谱法、利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(10∶1)的洗脱剂，将剩余物纯化，以提供5-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(35)(44mg，50％收率)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.34(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.24-7.16(m，2H)7.08(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)7.02-6.92(m，2H)4.89-4.78(m，1H)4.74-4.54(m，4H)3.89(dd，J＝7.0，5.5Hz，1H)3.64-3.42(m，2H)2.39(s，3H)；ESI-MS(m/z)：320[M+H]+。
(b)盐酸5-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(35a)
利用关于化合物(2)描述的程序，在二乙醚/MeOH(10mL/1mL)中，将5-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(35)(44mg，0.14mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸5-氟-N-(2-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(35a)(45mg，92％收率)。300MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.67(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)7.63(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.32(dd，J＝8.3，5.0Hz，1H)7.26(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)7.14-6.98(m，2H)4.73-4.62(m，4H)4.54(dd，J＝7.7，4.5Hz，1H)3.83(dd，J＝14.8，7.7Hz，1H)3.66(dd，J＝14.8，4.5Hz，1H)2.59(s，3H)；ESI-MS(m/z)：320[M+H]+。
实施例32：N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38)、(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38-ent-A)、(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38-ent-B)、和相应的盐酸盐
Figure BDA0002035047980000491
(a)叔丁基(2-氨基-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(36)
利用关于制备化合物(33)描述的程序，由苯甲醛制备叔丁基(2-氨基-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(36)。300MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.40-7.18(m，6H)5.24(s，1H)3.30-3.08(m，2H)2.63(s，3H)1.49(s，9H)；ESI-MS(m/z)：251[M+H]+。
(b)叔丁基(2-(异二氢吲哚-2-甲酰氨基)-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(37)
利用关于化合物(34)描述的程序，使异二氢吲哚(500mg，4.20mmol)和叔丁基(2-氨基-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(36)在CH2Cl2中反应，以获得叔丁基(2-(异二氢吲哚-2-甲酰氨基)-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(37)(1.49g，90％收率)。400MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.41-7.33(m，2H)7.33-7.29(m，2H)7.29-7.23(m，5H)5.62-5.41(m，1H)5.19-5.00(m，1H)4.71(s，4H)4.19-3.93(m，1H)3.84-3.62(m，1H)2.55(s，3H)1.46(s，9H)；ESI-MS(m/z)：396[M+H]+。
(c)N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38)
将三氟乙酸(1.00mL，13.02mmol)加入CH2Cl2(15mL)中的叔丁基(2-(异二氢吲哚-2-甲酰氨基)-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(37)(1.49g，3.77mmol)，并在室温下搅拌2h。除去挥发物，添加饱和NaHCO3溶液(100mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤，并在MgSO4上干燥。除去挥发物，并通过快速色谱法，利用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(10∶1)的洗脱剂，将剩余物纯化，以提供N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(42a)(530mg，48％收率)。400MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)：7.59-7.53(m，2H)7.47-7.34(m，3H)7.25-7.19(m，4H)6.00-5.84(m，1H)4.84-4.64(m，4H)4.21(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)3.89-3.76(m，2H)2.51(s，3H)。ESI-MS(m/z)：296[M+H]+。
(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38-ent-A)
(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38-ent-B)
基于手性固定相色谱法，利用(
Figure BDA0002035047980000492
IC 250x30mm，5μm柱和CH2Cl2/MeOH/乙醇胺(99∶1∶0.1)作为流动相，以40mL/min流速，分离对映体：Rt-(-)-对映体(38-ent-A)＝11min，和Rt-(+)-对映体(38-ent-B)＝19min。(-)-对映体(38-ent-A)
Figure BDA0002035047980000493
-12.7(1.00，丙酮)；(+)-对映体(38-ent-B)
Figure BDA0002035047980000494
+13.2(1.02，丙酮)。
(d)盐酸rac-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38a)
利用关于化合物(2a)描述的程序，在二乙醚/MeOH(10mL/1mL)中，将N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38)(56mg，0.19mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38a)(63mg，100％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.56-7.45(m，5H)7.34-7.27(m，4H)4.69(s，4H)4.37(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)3.85(dd，J＝14.8，7.8Hz，1H)3.67(dd，J＝14.8，4.5Hz，1H)2.59(s，3H)；ESI-MS(m/z)：296[M+H]+。
(e)盐酸(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38a-ent-A)
利用关于化合物(2a)描述的程序，在二乙醚/MeOH(12mL/0.1mL)中，将(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38-ent-A)(115mg，0.39mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38a-ent-A)(102mg，79％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.56-7.45(m，5H)7.34-7.27(m，4H)4.69(s，4H)4.36(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)3.84(dd，J＝14.8，7.8Hz，1H)3.66(dd，J＝14.8，4.5Hz，1H)2.58(s，3H)；ESI-MS(m/z)：296[M+H]+。
(f)盐酸(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38a-ent-B)
利用关于化合物(2a)描述的程序，在二乙醚/MeOH(10mL/0.5mL)中，将(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38-ent-B)(125mg，0.42mmol)用2M HCl/二乙醚处理，以产生盐酸(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(38a-ent-B)(109mg，78％收率)。400MHz 1H-NMR(CD3OD，ppm)：7.54-7.43(m，5H)7.34-7.27(m，4H)4.69(s，4H)4.30(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)3.81(dd，J＝14.8，7.8Hz，1H)3.63(dd，J＝14.8，4.5Hz，1H)2.55(s，3H)；ESI-MS(m/z)：296[M+H]+；
Figure BDA0002035047980000502
+27.9(0.66，甲醇)。
其它实施例：
利用上文示例的合成方法，制备本发明的下列化合物：
Figure BDA0002035047980000501
Figure BDA0002035047980000511
Figure BDA0002035047980000521
Figure BDA0002035047980000531
Figure BDA0002035047980000541
Figure BDA0002035047980000551
Figure BDA0002035047980000561
Figure BDA0002035047980000571
Figure BDA0002035047980000581
Figure BDA0002035047980000591
实施例33：本发明的选定化合物的偏差因子
Figure BDA0002035047980000592
Figure BDA0002035047980000593
Figure BDA0002035047980000601
Figure BDA0002035047980000611
本文引用的每个专利、专利申请和出版物的公开内容其整体均因此通过引用并入本文。
虽然已经参考具体实施方式公开了本发明，但是显然，本领域的其他技术人员可以设计出本发明的其他实施方式和变型而不脱离本发明的真实精神和范围。所附权利要求旨在被解释为包括所有这样的实施方式和等同变型。

Claims (12)

1.式(I)化合物、或其盐、对映体、非对映体或互变异构体：
Figure FDA0003837475340000011
其中：
A是
Figure FDA0003837475340000012
B1是
Figure FDA0003837475340000013
并且B2是H；
R1和R2独立地选自H、CH3、和被选自氟、氯、氰基、羟基和硝基的至少一种取代的CH3；
R3选自H和CH3；
每次出现的R独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基和苯基；
每次出现的m独立地选自0、1、2和3；
n选自1、2和3；并且
每次出现的p独立地选自0、1、2和3。
2.权利要求1所述的化合物，其中A选自异二氢吲哚-2-基、5-氟异二氢吲哚-2-基、5-氯异二氢吲哚-2-基、5-甲氧基异二氢吲哚-2-基、5-甲基异二氢吲哚-2-基、5-羟基异二氢吲哚-2-基、5-氰基异二氢吲哚-2-基、4-氟异二氢吲哚-2-基、4-氯异二氢吲哚-2-基、4-甲氧基异二氢吲哚-2-基、4-甲基异二氢吲哚-2-基、4-羟基异二氢吲哚-2-基、4-氰基异二氢吲哚-2-基、5,6-二氟异二氢吲哚-2-基、5,6-二氯异二氢吲哚-2-基、6-氯-5-氟异二氢吲哚-2-基和5-氯-6-氟异二氢吲哚-2-基。
3.权利要求1所述的化合物，其中B2是H，并且其中B1选自2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、和苯基。
4.化合物或其盐、对映体、非对映体或互变异构体，选自：
N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(-)-5-氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(+)-5-氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；和
(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺。
5.药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1-4中任一项所述的化合物。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物和/或权利要求5所述的药物组合物用于制备用于治疗和/或预防对象的疼痛的药物的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述至少一种化合物选自：
N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(2-氯-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(-)-N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(+)-N-(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(-)-5-氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(+)-5-氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-羟基异二氢吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；
(-)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺；和
(+)-N-(2-(甲基氨基)-2-苯基乙基)异二氢吲哚-2-甲酰胺。
8.权利要求6所述的用途，其中所述至少一种化合物是MOR激动剂。
9.权利要求6所述的用途，其中所述至少一种化合物使所述对象的环一磷酸腺苷(cAMP)水平降低。
10.权利要求6所述的用途，其中所述至少一种化合物不显著引起β-抑制蛋白的招募、结合、或缔合。
11.权利要求6所述的用途，其中所述至少一种化合物不显著引起选自快速耐受、呼吸抑制、便秘、恶心、呕吐、戒断、依赖性、和成瘾的至少一种副作用。
12.权利要求6所述的用途，其中所述疼痛包括慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害性疼痛、痛觉过敏、和/或异常性疼痛。
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