TWI388326B - 新穎苯并噻二吖庚因（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｅｐｉｎｅ）化合物、其製備方法及含有彼等之醫藥組合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種新穎的苯并噻二吖庚因化合物、其製備方法、含有彼等之醫藥組合物，及其作為AMPA受體之正向異位調節劑及NMDA受體之拮抗劑之用途。
目前已知興奮性胺基酸(尤其係穀胺酸鹽)在神經元可塑性之生理過程中及在學習及記憶之基礎機制中扮演重要作用。病理生理學研究已清楚地顯示，穀胺酸激導性神經傳遞缺陷與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)(Neuroscience and Biobehavioral Reviews,1992,16
,13-24;Progress in Neurobiology,1992,39
,517-545)之發展密切相關。
此外，諸多工作已證明子型興奮性胺基酸受體與其功能性之間出現相互作用(Molecular Neuropharmacology,1992,2
,15-31)。
在彼等受體中，AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體係穀胺酸鹽之受體通道，其可讓Na+
及K+
通透，但對Ca2+
之通透性低。該AMPA受體在快速生理學興奮性突觸傳遞及特定言之記憶過程上顯示最大程度之相關性。例如已顯示，學習與海馬體(對於記憶及認知過程十分重要的大腦區域之一)內的突觸接觸點中之AMPA受體數量的增加有關。同樣地，已描述益智劑(諸如阿尼西坦(aniracetam))以正向方式調節神經細胞之AMPA受體(J. Neurochemistry,1992,58
,1199-1204)。
第二種受體(NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸鹽)受體)亦屬於三類穀胺酸鹽受體通道之一。為了打開通道及允許Ca2+
進入細胞必需使穀胺酸鹽及共激動劑(甘胺酸)結合(Progress in Neurobiology,1998,54
,581-618;Handb. Exp. Pharmacol.,2005,169
,249-303)。NMDA受體在學習及記憶中同樣具有重要的生理學作用。然而，此等受體之過度活化(可在大腦缺血及大腦缺氧、癲癇發作、外傷或神經性退化疾病期間發生)導致過量的Ca2+
進入細胞中，此可能由於興奮毒性現象而導致細胞死亡(Progress in Neurobiology,1998,54
,369-415;J. Pharmacol. Exp. Ther.,2002,300
,717-723)。實際上已顯示由穀胺酸引起的某些形式之神經毒性係依靠細胞中Ca2+
之累積，其導致粒線體代謝壓力增加及增加產生自由基。由於此等原因，已發展出具有神經保護性質之NMDA受體拮抗劑，其包括目前用於治療中重度至重度形式阿茲海默氏病時所需要之美金剛胺(memantine)(Neuropharmacology,1999,38
,735-767;Dement. Geriatr. Cogn. Disord.,2005,19
,229-245)。
在文獻中已描述極少數具有苯并噻二吖庚因結構之化合物作為AMPA受體之正向調節劑，其亦具有NMDA受體拮抗劑活性(Neuropharmacology,2004,46
,1105-1113)。特定言之，化合物IDRA-21可改善記憶性能。
專利說明書WO 99/42456尤其描述苯并噻二嗪及苯并噻二吖庚因化合物作為AMPA受體之調節劑。
本發明係關於一種苯并噻二吖庚因化合物，除了其為新穎化合物以外，其對於AMPA受體及NMDA受體亦顯示優於先前技術中所描述彼等具有相似結構之化合物之醫藥活性。
更明確言之，本發明係關於一種式(I)化合物：
其光學及位置異構體(當其等存在時)，及亦關於其與醫藥上可接受的酸或鹼之加成鹽。
其中：
R1
及R2
可係相同或不同，且各表示氫原子、鹵原子或未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷氧基、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷硫基、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷氧羰基、羧基、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)醯基、羥基、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)羥烷基、氰基、硝基、未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基取代之胺基；經直鏈或分支鏈(C1
-C6
)醯基取代之胺基；未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基取代之胺基羰基；未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基取代之胺磺醯基；(C1
-C6
)烷磺醯胺基-(C1
-C6
)烷基(其中該烷基係直鏈或分支鏈)、N-羥基甲醯亞胺醯胺基或芐氧基，
R3
表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基、(C3
-C8
)環烷基或(C3
-C8
)環烷基-(C1
-C6
)烷基(其中該烷基係直鏈或分支鏈)，
R4
表示氫原子或未經取代或經一或多個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基。
在醫藥上可接受的酸中可提及(不暗指任何限制)：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
醫藥上可接受的鹼中可提及(不暗指任何限制)：氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺及第三丁胺。
基團R1
較佳表示氫原子或羥基、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)羥烷基及更特定言之為羥甲基、直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷氧羰基及有利為乙氧羰基、胺基或經直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基取代之胺基羰基及更特定言之為N-甲基-胺基羰基。以位於間位或對位之R1
基團較佳。R1
特別有利係表示氫原子。
基團R2
及R4
較佳各係氫原子。
R3
較佳表示氫原子或甲基。
本發明之較佳化合物係：
‧ 8-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因1,1-二氧化物；
‧ 3-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]-苯甲酸乙酯；
‧ 3-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]-N-甲基苯甲醯胺；
‧ {3-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]苯基}-甲醇；
‧ 4-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]苯酚；
‧ 4-[(5-甲基-1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]苯酚；
‧ 4-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]苯胺。
本發明較佳化合物與醫藥上可接受的酸或鹼所形成之加成鹽構成本發明之組成部分。
本發明亦關於一種製備式(I)化合物的方法，該方法之特徵為：使用式(II)化合物作為初始材料：
其中R5
表示直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷氧基，其在二甲基甲醯胺的存在下與亞硫醯氯反應，形成式(III)化合物：
其中R5
係如上文所定義，然後，使其在鹼性介質中接受2-氯乙胺之作用，以形成式(IV)化合物：
其中R5
係如上文所定義，在酸性介質中脫除保護基後，使其環化，形成式(V)化合物：
其中R5
係如上文所定義，然後，使其接受三溴化硼之作用，形成式(VI)化合物：
其與式(VII)酸化合物反應：
(其中R1
及R2
係如式(I)所定義)，以形成式(I/a)之化合物(式(I)化合物之特定實例)：
其中R1
及R2
係如上文所定義，在式(I/a)化合物之製備中，其中一項變化包括：一旦與式(VI)化合物進行偶合步驟後，立即進行習知的化學反應，修飾該酸化合物之取代基，
然後，若需要，則式(I/a)化合物可接受以下步驟：
‧ 在烷基化劑R'-X(其中R'表示直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基及X表示鹵原子)的存在下，藉由強鹼的作用，在2-及5-位置氮原子上進行雙烷基化，以形成式(I/b)化合物(式(I)化合物之特定實例)：
其中R1
、R2
及R'係如上文所定義；
‧ 或在烷基化劑R'4
-X(其中R'4
表示未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基及X表示鹵原子)的存在下，藉由鹼之作用，在2-位置氮原子上進行烷基化，以形成式(I/c)化合物(式(I)化合物之特定實例)：
其中R1
、R2
及R'4
係如上文所定義，其可視需要在烷基化劑R'3
-X(其中R'3
表示直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基、(C3
-C8
)環烷基或(C3
-C8
)環烷基-(C1
-C6
)烷基(其中該烷基係直鏈或分支鏈)，且X表示鹵原子)的存在下，藉由鹼的作用，在5-位置氮原子上進行烷基化，以形成式(I/d)化合物：
其中R1
、R2
、R'3
及R'4
係如上文中所定義；或在以下物質之存在下：
- [(1-乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷；
- 或式(VIII)化合物：
R"3
-CHO (VIII)
其中R"3
表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1
-C5
)烷基、(C3
-C8
)環烷基或(C3
-C8
)環烷基-(C1
-C5
)烷基(其中該烷基係直鏈或分支鏈)；
- 或式(IX)化合物：
其中0n4；利用還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)之還原性胺基化反應，在5-位置氮原子上進行烷基化，形成式(I/e)化合物(式(I)化合物的特定實例)：
其中R'''3
表示直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基、(C3
-C8
)環烷基或(C3
-C8
)環烷基-(C1
-C6
)烷基(其中該烷基係直鏈或分支鏈)，且R1
及R2
係如上文所定義，其可視需要在烷基化試劑R"4
-X(其中R"4
表示未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1
-C6
)烷基及X表示鹵原子)的存在下，藉由鹼的作用，在2-位置氮原子上進行烷基化，形成式(I/f)化合物：
其中R1
、R2
、R'''3
及R"4
係如上文所定義，然後可根據習知的分離技術純化該式(I/a)至(I/f)化合物(其構成整體之式(I)化合物)，(若需要)利用醫藥上可接受的酸或鹼轉化為其加成鹽，並視情況根據習知的分離技術分離成其光學及位置異構體(若其等存在)。
熟習此項技術者可自商品購得式(II)及(VII)化合物或很容易利用習知的化學反應或文獻中所述的化學反應獲得。
式(VI)化合物係新穎化合物，且作為合成式(I)化合物之中間產物，亦構成本發明之一部分。
根據本發明，式(I)化合物具有AMPA受體活化性質及NMDA受體拮抗性質，此使其等可用於治療及預防漸進性神經退化性疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、柯沙科夫氏病(Korsakoff's disease)、精神分裂症、急性神經退化性疾病、額葉及皮質下癡呆症、血管性癡呆症、癲癇、腦血管病變及抑鬱及焦慮狀況。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物作為活性成分及一或多種適當的惰性無毒賦形劑。根據本發明醫藥組合物中，更特定言之可提及彼等適於經口、非經腸(靜脈內或皮下)、經鼻、經皮、穿皮、直腸、經舌、經眼及呼吸道投藥之組合物，且尤其係錠劑或糖衣劑、舌下錠劑、藥囊、藥包(paquets)、膠囊、口含劑、舌下錠(glossettes)、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚用凝膠、注射劑、口服懸浮液。
適用劑量可根據病症之性質及嚴重性、投藥途徑及患者的年齡及體重而改變，且可在一次或多次投藥中，於0.01 mg/天至1 g/天之間變化。
以下實例闡述本發明，但未以任何方式限制。
所用之初始材料係已知產物或根據已知操作步驟製備之產物。
實例中所描述化合物之結構係根據一般分光光度測量技術(紅外線、NMR、質譜法)測定。
步驟A：N-[[[2-(氯磺醯基)-4-甲氧苯基]胺基]亞甲基]-N-甲基-甲銨化氯
將二甲基甲醯胺(0.152 mol)滴加至含2-胺基-5-甲氧基苯磺酸(0.152 mol)之亞硫醯氯(0.763 mol)懸浮液中。將該反應混合物逐漸加熱至70℃並在此溫度下維持1.5小時。冷卻後，添加20 ml的甲苯處理該經攪拌的反應溶液。快速濾出所形成的沉澱物，利用甲苯沖洗，然後在KOH顆粒之存在下於40℃下真空乾燥，以形成標題產物。
步驟B：N-(2-氯乙基)-2{[(1E)-(二甲胺基)亞甲基]胺基}-5-甲氧基苯磺醯胺
將三乙胺(0.517 mol)滴加至上述步驟之產物(0.152 mol)與2-氯乙胺鹽酸鹽(0.182 mol)之混合物於470 ml二氯甲烷中的懸浮液中，並將該反應混合物之溫度維持於30℃以下。攪拌2小時後，用二氯甲烷稀釋該反應混合物，並依序用水及飽和NaCl溶液清洗該有機相兩次。在MgSO4
上乾燥該有機相並減壓蒸發。使殘留物於乙醚中形成更多固體，以在過濾後形成標題產物。
熔點：89℃
元素微量分析：
步驟C：2-胺基-N-(2-氯乙基)-5-甲氧基苯磺醯胺
將來自上述步驟之全部產物懸浮於130 ml二噁烷及110 ml之5 M HCl之混合物中。在110℃下攪拌該反應混合物16小時。在蒸發掉二噁烷後，用水稀釋該反應混合物，然後添加10%之NaHCO3
溶液中和。在中性pH下，利用乙酸乙酯萃取水相三次。收集有機相，用飽和NaCl溶液沖洗，然後在MgSO4
上乾燥，在減壓蒸發後形成油狀標題產物。
步驟D：8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因1,1-二氧化物
在具有玻璃外罩的1升之PAAR高壓釜反應器中，將來自上述步驟之全部產物懸浮於300 ml乙醇中。在150℃下加熱該反應混合物8小時。冷卻完成後，濾出固體以形成標題產物。
熔點：126℃
步驟E：2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-醇1,1-二氧化物
將含於二氯甲烷(37 ml)中之1 M之三溴化硼溶液逐滴加至上述步驟之產物(12.3 mmol)於30 ml二氯甲烷中之懸浮液中，並將該反應混合物之溫度維持在30℃以下。在周圍溫度下攪拌該不均勻混合物20小時並傾倒至約100 g的冰上。然後，添加10% Na2
CO3
溶液中和該溶液。在將水相蒸發至乾後，在丙酮中研製該殘留物。過濾該等鹽數次並收集多種濾液(含有預期產物及初始材料)。將此等吸收至矽石上，藉由洗提(二氯甲烷/丙酮之梯度為96/4至90/10)層析及在乙醚中形成更多固體後，形成白色粉末狀標題產物。
熔點：183至188℃
步驟F：8-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因1,1-二氧化物
將苯基酸(8.36 mol)、上述步驟之產物(5.60 mmol)、Cu(OAc)2
(8.42 mmol)、吡啶(16.8 mmol)及12 g分子篩於200 ml二氯甲烷中之懸浮液在周圍溫度下，於空氣中攪拌過夜。然後添加丙酮，然後經玻璃料過濾該反應混合物。將該濾液蒸發，溶於二氯甲烷中並在矽石管柱上進行層析(利用二氯甲烷/丙酮(96/4)洗提)，於乙醚中形成更多固體後，形成白色粉末狀標題產物。
熔點：146至149℃
元素微量分析：
自中間產物2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-醇1,1-二氧化物(實例1之步驟E)及所提及之適當酸開始，依照實例1之步驟F獲得以下實例2至9之產物。
與(4-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}苯基)酸反應。
熔點：115至117℃
元素微量分析：
與(4-氟苯基)酸反應。
熔點：153至156℃
元素微量分析：
與(3-氟苯基)酸反應。
熔點：128℃
元素微量分析：
與(3,5-二氟苯基)酸反應。
熔點：90至95℃
元素微量分析：
與(3-氰基苯基)酸反應。
熔點：172至174℃
元素微量分析：
與[(3-乙氧羰基)苯基]酸反應。
熔點：110℃
元素微量分析：
與[4-(芐氧基)苯基]酸反應。
熔點：134℃
與(4-硝基苯基)酸反應。
熔點：162℃
將羥胺鹽酸鹽(1.90 mmol)及三乙胺(1.90 mmol)依序添加至750 μl之DMSO中。有大量白色沉澱物形成，添加3 ml THF稀釋，並在周圍溫度下持續攪拌25分鐘。減壓蒸發THF並過濾該懸浮液。將實例6之產物(0.317 mmol)添加至濾液中，且在周圍溫度下攪拌該溶液過夜。將水添加至反應混合物中後，添加二氯甲烷及乙醚，使形成的膠質固化。濾出該固體，且用水及乙醚沖洗，形成標題產物。
熔點：197℃
元素微量分析：
在80℃下，將實例7之酯(0.55 mmol)於5 ml之1 N氫氧化鈉溶液中的懸浮液攪拌30分鐘。然後，利用1N HCl溶液中和該反應混合物，用乙酸乙酯萃取，沖洗(飽和NaCl溶液)、乾燥(MgSO4
)、過濾且然後減壓蒸發，於乙醚中研製該殘留物及過濾後形成標題產物。
熔點：212至217℃
元素微量分析：
在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.80 mmol)、二異丙基乙胺(0.80 mmol)及2M甲胺之THF溶液(1.32 mmol)之存在下，於周圍溫度下，將實例11之酸(0.66 mmol)於50 ml二氯甲烷中攪拌過夜。然後，利用1N HCl溶液中和該反應混合物，用乙酸乙酯萃取，沖洗(飽和NaCl溶液)、乾燥(MgSO4
)、過濾且然後減壓蒸發，於二氯甲烷/甲醇混合物中研製殘留物及過濾後，形成標題產物。
熔點：205℃
元素微量分析：
將實例7之酯(0.805 mmol)溶於10 ml之THF中，且分少量添加LiAlH4
(2.43 mmol)。攪拌30分鐘後，將1 ml異丙醇及1 ml鹽水依序添加至該反應混合物中。過濾該懸浮液並在減壓蒸發該濾液後，在矽石管柱(98/2二氯甲烷/甲醇)上層析，形成標題產物。
熔點：146℃
在30 mg的10%鈀/碳及二噁烷中的2滴4N HCl溶液的存在下及60 ml乙醇中，將實例8之產物(0.76 mmol)在大氣壓下氫化1小時。過濾移除該觸媒並將濾液蒸發至乾。將殘留物呈熱狀態溶於乙酸乙酯中。依序以1%的NaHCO3
溶液及飽和NaCl溶液沖洗有機相，乾燥(MgSO4
)、過濾並蒸發。在乙酸乙酯/乙醚之混合物中研製該殘留物，過濾後，形成標題產物。
熔點：175℃
元素微量分析：
將37%的甲醛水溶液(12.6 mmol)添加至實例8之產物(2.52 mmol)於10 ml乙腈中的懸浮液中。在周圍溫度下攪拌該懸浮液1小時。依序添加一刮勺尖溴甲酚綠及氰基硼氫化鈉(7.56 mmol)。藉由添加4N HCl之二噁烷溶液，使反應混合物達到酸性pH。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，然後添加10% NaHCO3
溶液中和。加水稀釋該反應混合物後，濾出形成的沉澱物。經矽石層析(利用二氯甲烷/乙酸乙酯(96/4)之混合物洗提)純化該標題產物。
熔點：168至172℃
該化合物係依照實例14之方法，藉由實例15之產物之催化氫化法獲得。經矽石層析(利用二氯甲烷/丙酮(95/5)之混合物洗提)純化。
熔點：128至130℃
元素微量分析：
在20 mg的10%鈀/碳的存在下及在30 ml甲醇中，將實例9之產物(0.51 mmol)在大氣壓下氫化2小時。過濾移除該觸媒並將該濾液蒸發至乾。將殘留物呈熱狀態溶於甲醇中並利用4N HCl之二噁烷溶液酸化該混合物。蒸發至乾後，在乙腈中研製該殘留物，過濾後形成標題產物。
熔點：128至134℃
以下實例18至21之產物係藉由實例1的化合物之還原性烷基化作用獲得。
將環丙烷甲醛(4.17 mmol)、乙酸(4.17 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.17 mmol)添加至實例1之產物(1.38 mmol)於50 ml之CH2
Cl2
的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，然後添加10% NaHCO3
溶液中和。利用二氯甲烷萃取後，收集有機相、沖洗(飽和NaCl溶液)、乾燥(MgSO4
)，然後蒸發。經矽石層析(二氯甲烷/甲醇(98/2))純化粗產物，且在乙醇中，藉由添加4N HCl之二噁烷溶液將該產物轉變成鹽，形成標題產物。
熔點：62℃(霜餅狀)
依實例18之相同步驟，但在二氯甲烷中及70℃下攪拌該反應混合物，並改用環丁酮代替環丙烷甲醛。經矽石層析(利用乙酸乙酯/環己烷(2/8)之混合物洗提)，純化粗產物，蒸發後，形成標題產物。
熔點：55℃(霜餅狀)
元素微量分析：
依實例18之相同步驟，但改用37%甲醛水溶液代替環丙烷甲醛。經矽石層析(利用二氯甲烷/甲醇(98/2)之混合物洗提)純化粗產物，形成標題產物。
熔點：128至131℃
元素微量分析：
依實例18之相同步驟，但改用乙醛代替環丙烷甲醛。經矽石層析(利用二氯甲烷/甲醇(98/2)之混合物洗提)純化粗產物，形成標題產物。
熔點：138℃
元素微量分析：
依實例18之相同步驟，但在二氯甲烷中及70℃下攪拌該反應混合物並改用[(1-乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷代替環丙烷甲醛。經矽石層析(利用環己烷/乙酸乙酯(70/30)之混合物)純化粗產物，形成標題產物。
熔點：119℃
元素微量分析：
將含於礦物油中之60%氫化鈉(3.05mmol)添加至含實例1產物(1.016 mmol)之3 ml二甲基甲醯胺之懸浮液中。攪拌10分鐘後，滴加2 M碘甲烷之甲基第三丁基醚溶液(3.05 mmol)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜且然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，清洗(飽和NaCl溶液)，乾燥(MgSO4
)，過濾，然後蒸發至乾。經矽石層析該殘留物(利用二氯甲烷/丙酮洗提)，形成標題產物。
熔點：130至131℃
元素微量分析：
在碳酸銫(4.12 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(4.12 mmol)的存在下，將含實例1產物(2.06 mmol)之100 ml乙腈懸浮液攪拌24小時。然後，過濾該反應混合物並將濾液蒸發至乾。經矽石層析該粗產物(利用二氯甲烷/甲醇(98/2)之混合物洗提)。在乙醇中，添加4 N HCl之二噁烷溶液，將該產物轉變為鹽，形成呈鹽酸鹽形式之標題產物。
熔點：95至98℃
該測試法包括於活體外利用螢光測定大鼠胚胎細胞培養物中由AMPA及測試化合物之共同作用所引發的膜去極化，並與AMPA單獨存在時之作用相比較。將腦細胞置於培養物中並在細胞培養箱中保存18天。培養後，將該培養基抽出並替換為螢光探針載入介質，以測量膜電位(20 μl；來自Molecular Devices之薄膜電位套組)並在周圍溫度下放置1小時。讀取該等孔之基礎螢光(來自Hamamatsu的FDSS裝置)且然後將AMPA注入該等細胞中(20 μl；濃度範圍：3至100 μM)並在動力學上測定該AMPA之作用。然後添加該測試化合物至該等孔中(20 μl；濃度範圍與AMPA之濃度範圍相交叉)並在動力學上測定該化合物之作用。分別在兩階段動力學測定之最後，各孔的結果係以該階段最後15秒內的平均讀數表示。繪製AMPA在不同濃度化合物下之作用的曲線。針對各濃度之化合物，其結果係以該濃度下AMPA曲線下面積表示，並計算EC2X
(使AMPA所引起之膜電位加倍時的化合物濃度)。
本發明化合物極大幅增強AMPA之興奮作用。舉例而言，實例1化合物具有25 μM之EC2X
。
該目標識別測試(Behav. Brain Res.,1988,31
,47-59)係基於動物的自發性探索活動且具有人類情節記憶的特徵。此記憶測試易受年齡(Eur. J. Pharmacol.,1997,325
,173-180)及膽鹼激導性機能障礙(Pharm. Biochem. Behav.,1996,53
(2),277-283)影響，且係基於在探索2個形狀幾乎完全相似(一個熟悉，另一個新穎)之物體中的差異。該配合CD1老鼠之測試程序包含發生在同一測試封閉空間中的3個階段。在第一階段期間(持續40分鐘)，使小鼠適應環境。在第二階段中(其發生在第二天)，將一物體置於該封閉空間中，讓老鼠自由探索該物體。一旦該探索之持續時間達到20秒，則將該老鼠移出該封閉空間。在第三階段過程中(5分鐘)，24小時後，提供相同的物體(獲取「熟悉」物體之情況)及一新穎物體。分別測定探索該兩個物體之持續時間(以秒表示)。對照動物(已事先在該3個階段之每階段的60分鐘前經口投與載劑)在一段相等的時間內探索該「熟悉」物體及「新穎」物體，其顯示先前提供的物體已被忘記。已接受促進認知之化合物的動物優先探索新穎的物體，其顯示先前所提供之物體的記憶已被保留。
當按照實例B之程序測試時，根據本發明之式(I)化合物顯示其自身可有效地改善記憶力。例如，在1及3 mg/kg PO之劑量下，本發明實例1化合物所獲得的結果顯示：與熟悉的物體相比，對新穎物體之探索明顯更佳。
在連續經不含鎂(其阻斷NMDA受體通道之開放)的OR2溶液灌注之有機玻璃(plexiglass)記錄室中及周圍溫度下，於已注入大鼠皮質之聚(A+
)mRNA(其尤其表現大鼠皮質之NMDA型穀胺酸激導性受體)的非洲爪蟾之卵細胞上進行電生理學記錄。在-60 mV之靜態電位下，利用標準的雙電極電壓鉗技術記錄施加NMDA時所引發的內向電流。該NMDA(3×10-4
M)係利用含3×10-5
M甘胺酸之灌注溶液，依3 ml/min之恆定灌注速度，每5分鐘施加30秒。在電流的峰值下測量由NMDA所引發的電流之振幅。在3×10-5
M甘胺酸存在下，於施加3×10-4
M之NMDA之前45秒、施加之30秒期間及施加後30秒，將該測試化合物依遞增的劑量，每隔5分鐘施加至灌注溶液中的相同卵細胞。將在化合物存在下由NMDA引發的電流之振幅標準化，並以相對於沒有產物時(其相當於100%效應)之相同卵細胞中所引發的電流之振幅之百分率表示。利用可變斜率S形濃度效應模式，藉由非線性回歸測定IC50
(其相當於抑制50%由NMDA所引發電流時之產物濃度)。
本發明化合物極大幅抑制NMDA之作用。舉例而言，實例1化合物具有9 μM之IC50
。
製備各含有10 mg之8-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因1,1-二氧化物(實例1)之1000片錠劑之配方
8-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因1,1-二氧化物..................................................................10 g
羥丙基纖維素..................................................2 g
小麥澱粉........................................................10 g
乳糖.............................................................100 g
硬脂酸鎂........................................................3 g
滑石...............................................................3 g
Claims (11)
- 一種式(I)化合物：
- 如請求項1之式(I)化合物，其特徵為基團R1 表示氫原子或羥基、羥甲基、乙氧羰基、胺基或N-甲基胺基羰基。
- 如請求項1或請求項2之式(I)化合物，其特徵為基團R1 係處於間位或對位位置。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵為基團R2 及R4 表示氫原子。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵為基團R3 表示氫原子或甲基。
- 如請求項1之式(I)化合物，其係：8-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因1,1-二氧化物；3-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]-苯甲酸乙酯；3-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]-N-甲基苯甲醯胺；{3-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]苯基}-甲醇；4-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]苯酚；4-[(5-甲基-1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫1,2,5-苯并噻二吖庚因-8-基)氧基]苯酚；4-[(1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫1,2,5-苯并噻二吖庚 因-8-基)氧基]苯胺及其與醫藥上可接受的酸或鹼之加成鹽。
- 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵為：使用式(II)化合物作為初始材料：
- 如請求項7之方法，其中該化合物係式(VI)化合物：
- 一種包含如請求項1至6中任一項之化合物作為活性成分之醫藥組合物，其係與一種或多種醫藥上可接受的無毒惰性載劑組合。
- 如請求項9之醫藥組合物，其係用於製造作為AMPA受體之調節劑及NMDA受體之拮抗劑的藥劑。
- 如請求項9之醫藥組合物，其係用於製造治療及預防以下疾病之藥劑：漸進性神經退化性疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、柯沙科夫氏病(Korsakoff's disease)、精神分裂症、急性神經退化性疾病、額葉及皮質下癡呆症、血管性癡呆症、癲癇、腦血管病變及抑鬱及焦慮狀況。
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