KR20090043007A - 칼슘 채널 차단제로서 인돌로퀴놀린 화합물 - Google Patents
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Abstract
다양한 칼슘 채널 차단제 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 칼슘 채널 차단제는 칼슘 이온 채널을 억제할 수 있는 화합물이다. 또한, 칼슘 채널 차단제의 제조 방법 및 그의 칼슘 채널 길항제로서의 용도가 개시되어 있다.
칼슘 채널 차단제, 인돌로퀴놀린 화합물, 칼슘 이온 채널
Description
<관련 출원과의 상호 참조>
본 출원은 본 발명자에 의한 2006년 8월 28일에 출원된 가특허 출원 제60/840,596호의 이점을 청구한다.
본 개시물은 칼슘 이온 채널을 차단할 수 있는 치환된 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린 화합물, 및 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여하여 치료적 효과를 얻는다.
본 개시물은 신규 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이의 칼슘 (Ca2+) 채널 차단제 또는 칼슘 (Ca2+) 채널 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
본 개시물은 베타-카르볼린 중심 모티프를 갖는 신규 인돌로퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 다수의 베타-카르볼린 화합물이 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용 체, 즉 GABAA 착물의 벤조디아제핀 (BDZ) 결합 부위에 높은 친화력을 가져서 양성 알로스테릭 조절제로서 작용한다는 것, 즉 GABA-감수성 활성을 증가시킨다는 것은 문헌으로부터 널리 공지되어 있다 (예를 들어, WO 92/21679호; WO 93/06100호 참조). 특정 베타-카르볼린 화합물은 GABA 수송제 단백질 GAT-3/4에 의한 GABA-수용의 억제제이다 (예를 들어, GB 2,355,659 A호 (2001) 참조). 다른 특정 베타-카르볼린 화합물은 HIV 억제제 (WO 2004/067531 A1호; US 2005/0165040 A1호; US 7,001,912 B2호 (2006) 참조), IκB-키나제 착물 (IKK) 억제제 (WO 01/68648 A1호; WO 2004/092167호; US 2005/0239781 A1호 참조), 장 호르몬 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)의 길항제 (WO 00/33839호 참조), 인터루킨-2 (IL-2) 생성의 억제제 (WO 98/06719호 참조)이거나, 베타-세포에서 주기적인 증대된 칼슘 (Ca2+) 방출을 유도할 수 있다 (WO 03/065036 참조). 그러나, 본 개시물 전에는, 칼슘 채널 차단제로서 베타-카르볼린 유사체의 효능에 대한 인지 또는 이해가 없었다.
본 개시물의 화합물은 전위 의존성(voltage-gated) 칼슘 (Ca2+) 채널에 의해 매개된 포유동물의 질환 및 증상을 치료하는데 특히 유용하다. 전위 의존성 칼슘 채널은 뉴런, 및 심장, 평활근 및 골격근 및 다른 흥분성 세포(excitable cell)에 존재한다. 이러한 채널은 막전위 변화에 반응하여 Ca2+의 세포로의 유입을 매개한다. 이러한 채널은 그의 이온 항상성 및 세포 신호 전달 사건에서의 중추적 역할로 인하여, 막 흥분, 근육 수축 및 세포 분비, 예컨대 엑소사이토틱 시냅스 전 달(exocytotic synaptic transmission)에 관련된다. 칼슘 채널은 일반적으로 그의 전기생리학적 특성에 따라 저전압 활성화된 (LVA) 및 고전압 활성화된 (HVA) 채널로 분류된다. HVA 채널은 현재 L-, N- 및 P/Q-타입 채널로 공지된, 적어도 3개의 채널 그룹을 포함하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 채널은 그들의 약리학 및 리간드 결합 특성을 기초로 생화학적으로 뿐만 아니라 전기생리학적으로 서로 구별된다. HVA 칼슘 채널은 3개 이상의 서브유닛, α (α1, α2), δ 및 β (또한, 골격근에서 γ)를 포함하는 막 단백질의 헤테로머릭(heteromeric) 결합에 의해 형성된다 (문헌 [T. P. Snatch, et al., Proc. Natl.. Acad. Sci. 87: 3391-3395 (1990)]; [R. W. Tsien, et al., Trends Neurosci. 12: 349-354 (1991)]; [M. E. Williams, et al., Neuron 8: 71-84 (1992)]; [Y. Fujita, et al., Neuron 10: 585 (1993)] 참조). α1 서브유닛 단독으로 기능성 채널을 형성하기에 충분하지만, 채널의 기능적 특성은 특히 β 서브유닛에 의해 개질된다. 칼슘 채널은 휴지 (폐쇄) 상태, 활성화 (개방) 상태 또는 비활성화 (탈감작) 상태로 존재한다. 휴지 채널은 막의 탈분극화에 반응하여 개방된 후, 비활성화 상태로 이행된다. 휴지 상태로의 복귀를 위해서는 재분극화가 필요하다.
칼슘 채널은 약물 요법을 위한 중요한 표적으로 인지되어 있다. 칼슘 채널 차단제는 강력한 혈관확장제이며, 본태성 고혈압, 울혈성 심부전, 앙기나(angina), 부정맥, 편두통 및 통증을 비롯한 다양한 병리학적 증상에 관련되어 있다.
미국에서 임상적 용도로 승인된 칼슘 채널 차단제는 몇가지 상이한 화학적 부류에 속한다: 디히드로피리딘 (예를 들어, 암로디핀, 펠로디핀, 니페디핀, 니카르딘, 이스라디핀, 니모디핀), 벤조티아제핀 (예를 들어, 딜티아젬), 페닐알킬아민 (예를 들어, 베라파밀) 및 디아릴아미노프로필아민 에테르 (예를 들어, 베프리딜).
디히드로피리딘, 벤조티아제핀 및 페닐알킬아민은 L-타입 칼슘 채널의 α1 서브유닛 상 상이한, 그러나 기능적으로 커플링된 부위에 결합하며, 약물의 임의의 한 부류의 결합은 다른 두 부류에서의 약물과 채널에서 고 친화력 Ca2+ 결합 부위의 결합을 알로스테릭하게 조절할 수 있다 (문헌 [G. H. Hockerman, et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: 361-396 (1997)] 참조).
이러한 타입의 약물작용발생단은 심혈관계에서 L-타입 채널에 대해 상당한 선택성을 가져서 신경세포 조직 및 분비 조직에서 일반적으로 비활성인 것으로 여겨진다 (문헌 [D. J. Triggle, Biochem. Pharmacol. 74: 1-9 (2007)] 참조). 예를 들어, 지주막하 출혈을 갖는 뇌손상 환자의 하위그룹에 대한 임상 연구에서 니모디핀의 효과는 이로운 것으로 나타났지만, 개입 그룹이 겪은 역반응의 증가는 상기 약물이 일부 환자에게 유해하다는 것을 의미할 수 있다 (문헌 [J. Langham, et al., The Cochrane Database of Systematic Reviews, 4: 1-17 (2003)] 참조).
칼슘 채널을 차단하고 심혈관 효과에 대해 감소된 효능을 갖는 화합물이 외상성 뇌손상, 외상 쇼크 (조직 손상을 갖는 출혈), 뇌졸중, 급성 및 만성 통증, 편두통, 알츠하이머병, 간질, 다발 경화증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 및 우울증과 같은 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001)]; [J. Fritze, et al., J. Neural Tramsm Suppl. 46: 539-543 (1995)]; [T. Yagami, et al., Biochem. Pharmacol. 67: 1153-1165 (2004)]; [S. Moosmang, et al., J. Neurosci. 25: 9883-9892 (2005)]; [I. Nomura, et al., Neurosci. Lett. 391: 1-6 (2005)]; [D. Lowe, et al., ICAD 2006, abstract P4-437, Madrid] 참조).
칼슘 채널 차단제의 사용이 허혈 또는 외상성 뇌손상에 대해 이롭다는 것은 공지되어 있다. 뇌졸중 또는 외상성 뇌손상에서 뇌에 대한 허혈성 손상은 탈분극화된 신경 종말로부터 글루타메이트를 과도하게 방출시킨다. 이러한 과도한 글루타메이트 방출은 이어서 신경 세포로의 다량의 칼슘 도입을 자극시켜 세포사를 야기시키는 생화학적 연쇄반응을 활성화시킨다. 탈분극화된 신경 세포로의 칼슘 도입의 주요 경로는 전위 의존성 칼슘 채널을 통하는 것이다. 이러한 칼슘 도입은 칼슘 채널 차단제에 의해 차단될 수 있다. 데이터는 래트에서 유체 타진 손상에 대해 칼슘 채널 차단제, 베라파밀로 처리하여 외상후 혈행역학적 우울증 및 혈관반응성(vasoreactivity)의 회복이 상당히 개선되었다는 것을 증명하였다 (문헌 [T. Maeda, et al., J. Neurotrauma 22: 763-771 (2005)] 참조). 칼슘 채널 차단제의 사용은 급성 외상성 뇌손상 후 뇌 혈관경련의 예방 또는 치료를 위해 제안되어 왔다. 제안된 사용은 이러한 약물이 맥관성 평활근세포에서 세포외 칼슘의 유입을 방해하고, 혈관 수축을 방지할 수 있다는 가정을 기초로 한다 (문헌 [D. I. Graham, et al., J. Neurology Neurosurgery Psychiatry 52: 346-350 (1989)] 참조).
최근에, DP b99, CNS 1145, LOE 908, MN 153 및 MEM 1003과 같은 다른 칼슘 채널 길항제가 동물 모델에서 신경보호성인 것으로 나타났으며, 현재 임상 실험중이다 (문헌 [J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001)] 참조).
현재 승인된 약물의 사용에 있어서 상당한 단점이 존재한다. 일부 칼슘 채널 차단제는 반사성 빈맥증, 과도한 혈관확장 및 위장 문제를 야기시킨다. 가장 일반적인 부작용으로는 두통, 저혈압, 구역, 홍조, 현기증, 피로, 부종, 복부 통증 및 변비를 들 수 있다. 몇가지 예외로, 현재 사용되는 약물은 짧은 작용 기간을 가지며, 지속된 효과를 위하여 빈번하게 투여되어야 한다.
따라서, 더 큰 조직 선택성, 증가된 효능, 감소된 부작용 및 보다 유리한 작용 기간을 갖는 칼슘 채널 차단제로서의 신규 화합물에 대한 요구가 존재한다.
<발명의 개요>
본 개시물은 화학식 I로 나타내지는 인돌로퀴놀린 화합물이 칼슘 (Ca2+) 채널 차단제로서 작용한다는 발견에 관한 것이다.
또한, 본 개시물의 일 측면은 화학식 I의 인돌로퀴놀린 화합물이 L-타입 칼슘 채널의 α1 서브유닛의 차단에 대해 선택성을 나타낸다는 발견에 관한 것이다.
본 개시물의 또다른 측면은 화학식 I의 인돌로퀴놀린 화합물이 신경세포성 L-타입 칼슘 채널의 α1 서브유닛의 디히드로피리딘 및 벤조티아제핀 결합 부위에 대해 높은 정도의 효능 및 선택성을 나타낸다는 발견에 관한 것이다.
본 개시물의 또다른 측면은 화학식 I의 인돌로퀴놀린 화합물이 tert-부틸바 이시클로오르토벤조에이트 (TBOB) 결합 부위에서 감마-아미노부티르산 (GABA) 클로라이드 (Cl-) 채널의 억제제로서 작용한다는 발견에 관한 것이다.
또한, 본 개시물은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 칼슘 채널의 과도한 활성을 겪고 있는 포유동물에서 칼슘 채널 차단에 반응하는 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
본 개시물의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물을 치료 또는 사용을 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써, 신경세포 손상 후 전체 및 국소 허혈을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 허혈-재관류 손상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 인지 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 경련 및 신경변성 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 급성 및 만성 통증, 및 신경병증성 통증을 비롯한 통증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 우울증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 및 마취제 및 항부정맥제로서 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시물의 또다른 측면은 화학식 I의 인돌로퀴놀린 화합물의 칼슘 채널 차단제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 개시물은 포유동물, 특히 인간에서 신경세포성 손상의 치료, 특히 뇌졸중 또는 뇌 손상, 조직 손상을 갖는 출혈, 만성 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 간질, 경련성 장애, 통증, 불안증, 우울증, 정신분열병, 마취후 인지 저하, 아편유사제 내성, 약물 남용, 알코올 남용 등의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 개시물의 일 측면은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 착물을 함유하는, 칼슘 이온 채널 차단에 반응하는 장애의 치료에 유용한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시물은 칼슘 채널 차단제를 특징으로 한다. "칼슘 채널 차단제"란 칼슘 채널을 차단할 수 있는 화합물을 의미한다. 화합물의 "칼슘 채널 차단" 능력은 화합물이 전위 의존성 칼슘 채널을 통한 탈분극화된 세포로의 칼슘 도입의 주요 경로를 막는다는 것을 의미한다.
칼슘 채널을 차단하고/하거나 환자에서 이로운 효능을 얻기 위해 칼슘 채널 차단제를 사용하는 것은 하기에 기재되어 있다. 또한, 또다른 칼슘 채널 차단제를 얻기 위해 사용될 수 있는 기술이 하기에 기재되어 있다.
2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린을 나타내는 특정 칼슘 채널 차단제 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 호변이성체, 용매화물 및 착물의 예가 하기 화학식 I로 도시된 화학식 및 수반되는 기재에 의해 제공된다.
상기 식에서,
R1은 H, 저급 알크, 시클로알크, 아릴, 아릴알킬이고, 바람직하게는, R1은 H 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 시클로알크, 아릴, 아릴알킬 중 하나로부터 선택되거나; R2 및 R3은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 6, 5 또는 4임)이거나; R2 및 R3은 함께 -CH(저급 알킬)(CH2)n- (여기서, n은 5, 4 또는 3임)이고, 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 중 하나로부터 선택되거나; R2 및 R3은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 6, 5 또는 4임)이고, 보다 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴 중 하나로부터 선택되거나; R2 및 R3은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 5 또는 4임)이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, NH2, OH 또는 저급 알크 중 하나로부터 선택되거나; R4 및 R5는 함께 O, S 또는 NOH이고, 바람직하게는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 OH 중 하나로부터 선택되거나; R4 및 R5는 함께 O 또는 NOH이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF3, OCF3, 저급 알킬, 시클로알크, 저급 알콕시, NH-저급 알킬, NH-알킬아릴, N(저급 알킬)2, C(O)OH, C(O)O-저급 알킬, OH, OC(0)-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF3, OCF3, 저급 알킬, 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 H, 저급 알킬, 시클로알크, 아릴알킬, 아릴 중 하나이고, 바람직하게는, R10은 H, 저급 알킬 또는 아릴알킬 중 하나로부터 선택된다.
관능기 (예컨대, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9)와 관련하여 "독립적으로 선택된"이란 관능기가 서로 상이한 또는 동일한 것으로 선택될 수 있다는 것을 의미한다.
"알크"란 알킬 또는 알케닐을 의미한다. "저급 알크"란 저급 알킬 또는 저급 알케닐, 바람직하게는 저급 알킬을 의미한다.
"알케닐"이란 탄소 원자 사이에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 함께 결합된 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 탄화수소기를 의미한다. 알케닐 탄화수소기는 직쇄일 수 있다. 직쇄 알케닐은 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소를 갖는다.
"알킬"이란 함께 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 단일 결합에 의해 결합된 임의로 치환된 탄화수소기를 의미한다. 알킬 탄화수소기는 직쇄이거나 하나 이상의 분지를 함유할 수 있다. 분지쇄 및 직쇄 알킬은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 알킬 치환체는 각각 독립적으로 저급 알킬, 비치환된 아릴, OH, NH2, NH-저급 알킬 및 N(저급 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 2개 이하의 치환체가 존재한다. 보다 더 바람직하게는, 알킬은 2 내지 4개의 탄소를 갖는 비치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬인 저급 알킬이다.
"시클로알크"란 임의로 치환된 시클릭 알킬 또는 임의로 치환된 비방향족 시클릭 알케닐을 의미하며, 모노시클릭 고리 구조 및 바이시클릭 및 트리시클릭과 같은 다중 고리 구조를 포함한다. 시클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직하게는, 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알크에 대한 임의의 치환체는 독립적으로 상기 알킬 및 알케닐에 대해 기재된 군으로부터 선택된다.
"아릴"이란 공액 또는 접합 고리계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 임의로 치환된 방향족 기를 의미한다. 아릴은 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 바이아릴 기를 포함하며, 이들 모두 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 임의로 치환된 페닐이다.
"아릴알킬"이란 알킬기가 벤질 또는 펜에틸과 같이 선형이거나 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬 치환체를 의미한다. 알킬 부분은 모분자에 대한 부착 지점에서 결합한다.
"알콕시"란 길이 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 길이 1 내지 2개의 탄소의 비치환된 알킬에 결합한 산소를 의미한다. 보다 바람직하게는, 알콕시는 메톡시이다.
"할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 불소 또는 염소이다.
화학식 I의 인돌로퀴놀린 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소를 함유하고, 라세미체 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 부분입체이성질체 모두 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 생각된다.
특히 유용한 실시양태인 화합물로는 다음을 들 수 있다:
9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
11-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-메틸-3'H-스피로시클로헥산-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온.
특히 유용한 실시양태인 화합물의 확장된 리스트는 다음을 포함한다:
9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
11-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-메틸-3'H-스피로시클로헥산-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-에틸-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온.
특히 유용한 실시양태인 화합물의 보다 확장된 리스트는 다음을 포함한다:
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
11-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3-이소프로필-6-메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-메틸-3'H-스피로시클로헥산-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9,10-디플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-에틸-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1- 온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로-1H-인돌로[2,3-c]퀴놀린.
화합물의 더욱 확장된 리스트는 다음을 포함한다:
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린;
9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-플루오로-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
11-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3-이소프로필-6-메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-메틸-3'H-스피로시클로헥산-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-메틸-3-페닐-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심;
3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심;
9,10-디플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-에틸-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로-1H-인돌로[2,3-c]퀴놀린;
7-N-에틸-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온.
화합물의 보다 더 확장된 리스트는 다음을 포함한다:
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린;
9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-플루오로-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-클로로-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
9-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
11-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3-이소프로필-6-메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-메틸-3'H-스피로시클로헥산-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-메틸-3-페닐-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심;
3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심;
9,10-디플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-에틸-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
6-이소프로필-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
10-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로-1H-인돌로[2,3-c]퀴놀린;
7-N-에틸-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;
7-N-프로필-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온.
제약학적으로 허용되는 염은 그것이 투여되는 양 및 농도에서 비독성인 염이 다.
제약학적으로 허용되는 염은 술페이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 함유하는 것과 같은 산 부가염을 포함한다. 히드로클로라이드가 특히 유용한 제약학적으로 허용되는 염이다. 제약학적으로 허용되는 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산 및 퀸산과 같은 산으로부터 수득할 수 있다.
또한, 제약학적으로 허용되는 염은 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연 (산성 관능기, 예컨대 카르복실산의 알코올, 페놀이 존재할 경우)을 함유하는 것과 같은 염기 부가염을 포함한다.
예를 들어, R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R4 및 R5가 함께 산소이고, R10이 수소인 화학식 I의 칼슘 채널 차단제는, 적절한 1-옥소-2,3,4,7-테트라히드로-1H-5-옥소니아-7-아자벤조[c]플루오렌을 이소프로판올 중 수산화암모니아 또는 물 중 아세트산암모니아와 반응시키는 방법을 포함하는 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R4, R5 및 R10이 각각 수소인 화학식 I의 칼슘 채널 차단제는, 적절한 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온을 에틸렌 글리콜 중 히드라진 수화물과 반응시키는 방법을 포함하는 화학식 I의 적절한 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 환원에 의해 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R4 및 R5가 함께 N-히드록실아미노기이고, R10이 수소인 화학식 I의 칼슘 채널 차단제는, 적절한 화학식 I의 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온을 피리딘 및 에탄올 중 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시키는 방법을 포함하는 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R4 및 R5가 함께 산소이고, R10이 저급 알킬인 화학식 I의 칼슘 채널 차단제는, 적절한 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 수소화나트륨 및 알킬 할라이드와 반응시키는 방법을 포함하는, 화학식 I의 적절한 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 알킬화에 의해 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
1-옥소-2,3,4,7-테트라히드로-1H-5-옥소니아-7-아자벤조[c]플루오렌은, 적절한 2-(1H-인돌-3-일)시클로헥산-1,3-디온을 적절한 카르복실산 무수물 및 과염소산 또는 아인산과 또는 디에톡시메톡시에탄 및 테트라플루오로붕산과 반응시키는 방법을 포함하는 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
2-(1H-인돌-3-일)시클로헥산-1,3-디온은 적절한 2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)시클로헥산-1,3-디온을 수산화나트륨과 반응시키는 방법을 포함하는 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)시클로헥산-1,3-디온은, 적절한 1-아세틸-1,2-디히드로인돌-3-온을 아세트산 중 적절한 시클로헥산-1,3-디온 및 트리에틸아민과 반응시키는 반응을 포함하는 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
1-아세틸-1,2-디히드로인돌-3-온은, 적절한 아세트산 1-아세틸-1H-인돌-3-일 에스테르를 물 중 아황산나트륨과 반응시키는 방법을 포함하는 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
아세트산 1-아세틸-1H-인돌-3-일 에스테르는, 적절한 2-(N-아세틸카르복시메틸아미노)벤조산과 아세트산 무수물을 반응시키는 방법을 포함하는 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
2-(N-아세틸카르복시메틸아미노)벤조산은, 표준 기술을 사용하여 적절한 2-(카르복시메틸아미노)벤조산을 탄산나트륨 및 아세트산 무수물과 반응시키는 방법을 포함하는 반응에 따라 제조할 수 있다.
2-(카르복시메틸아미노)벤조산은 표준 기술을 사용하여 적절한 2-아미노벤조산 및 클로로아세트산을 반응시키는 방법을 포함하는 반응에 따라 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [S. Holt, et al., Proc. Roy. Soc. B 148: 481-494 (1958)]; [S. Holt, et al., J. Chem. Soc. 1217-1223 (1958)]; [E. Tighineanu, et al., Tetrahedron 36: 1385-1397 (1980)]; [V. I. Dulenko, et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.) 3: 302-305 (1985)]; [I. V. Komissarov, et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.) 19: 187-191 (1986)]; [I. V. Komissarov, et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.) 23: 471-474 (1989)]; [M. Kollmar, et al., Org. Synth. Coll. Vol. 10: 23 (2004)] 참조).
인간 및 다른 포유동물의 치료를 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 착물을 사용하기 위하여, 일반적으로 표준 제약 실용서에 따라 제약 조성물로 제제화한다.
칼슘 채널 차단제는 정맥내, 복막내, 피하, 근육내, 경구, 국소 (경피) 또는 점막관통 투여를 비롯한 여러가지 경로로 투여할 수 있다. 전신 투여의 경우, 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여를 위하여, 예를 들어 화합물은 통상적인 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 농축 점적 제로 제제화할 수 있다.
별법으로, 예를 들어, 근육내, 정맥내, 복막내 및 피하 주사 (비경구 투여)를 사용할 수 있다. 주사를 위하여, 본 발명의 화합물은 액체 용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액 또는 용액, 예컨대 식염수, 핸크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액(Ringer's solution)으로 제제화한다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제제화하고, 사용 직전에 재용해 또는 재현탁시킬 수 있다. 또한, 동결건조된 형태를 제조할 수 있다.
또한, 전신 투여는 점막관통 또는 경피 방법에 의해 이루어질 수 있다. 점막관통 또는 경피 투여를 위하여, 투과되어야 하는 장벽에 적합한 침투제를 제제에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 점막관통 투여의 경우, 담즙염 및 푸시딘산(fusidic acid) 유도체를 포함한다. 또한, 계면활성제를 사용하여 투과를 용이하게 할 수 있다. 점막관통 투여는, 예를 들어 비내 분무, 직장 좌약 또는 질 좌약을 통해 이루어질 수 있다.
국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물을 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제제화할 수 있다.
투여되는 각종 칼슘 채널 차단제의 양은 화합물 IC50, EC50, 화합물의 생물학적 반감기, 환자의 연령, 크기 및 체중 및 환자가 겪고 있는 질환 또는 장애와 같은 인자를 고려하여 표준 절차에 의해 결정할 수 있다. 고려되어야 하는 이러한 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 투여량은 투여 경로 및 경구 생물학적 이용가능성 정도에 따라 달라진다. 예를 들어, 낮은 경구 생물학적 이용가능성을 갖는 화합물의 경우, 비교적 높은 투여량이 투여되어야 할 것이다.
조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 경구용의 경우, 예를 들어 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있고, 비내용의 경우, 계량된 에어로졸 투여량을 투여할 수 있고, 경피용의 경우, 국소 제제 또는 패치를 투여할 수 있으며, 점막관통 전달의 경우, 협측 패치를 투여할 수 있다. 각 경우에, 투여는 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록 한다.
경구 투여를 위한 각각의 투여량 단위는 적합하게는 유리 염기로 계산하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 착물 0.01 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg을 함유한다. 비경구, 비측, 경구 흡입, 점막관통 또는 경피 경로를 위한 일일 투여량은 적합하게는 화학식 I의 화합물 0.01 mg 내지 100 mg/kg을 함유한다. 국소 제제는 적합하는 화학식 I의 화합물 0.01 내지 5.0％를 함유한다. 활성 성분은 당업자에게 쉽게 명백한 바와 같이, 목적하는 활성을 나타내기에 충분하도록 단일 투여 또는 다중 투여, 예를 들어 1일 당 2 내지 6회로 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 질환의 "치료"는 질환의 방지, 지연 및 예방을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
감염된 세포를 기준으로 치료 또는 예방될 수 있는 질환 및 장애로는 중추신경계 질환 또는 장애, 예컨대 발작, 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상, 조직 손상을 갖는 출혈, 심장 정지 또는 신생아 고통에서 일어나는 것과 같은 저산소증-유도된 신경 세포 손상, 간질, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨병, 치매, 근육 긴장, 통증, 우울증, 불안증, 공황 장애, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 마취후 인지 저하, 아편유사제 내성, 약물 남용, 알코올 남용, 정신분열병, 항정신병약물 악성 증후군 및 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome); 신장에 의한 과도한 물 재흡수, 예컨대 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH), 경화증, 울혈성 심부전 및 신장증을 비롯한 질환; 고혈압; 양이온성 항생제 (예를 들어, 아미노글리코시드 항생제)로부터 신장 독성의 방지 및/또는 감소; 소화관 운동 장애, 예컨대 설사 및 경직 결장; GI 궤양 질환; 과도한 칼슘 흡수를 갖는 GI 질환, 예컨대 사르코이드증; 자가면역 질환 및 장기 이식 거부; 편평 세포 암종; 및 췌장염을 들 수 있다.
경구로 제공시 활성인 화학식 I의 조성물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 착물은 시럽, 정제, 캡슐 및 로렌지로 제제화할 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 예를 들어, 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물과 같은 액체 담체 중 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액과 착향제 또는 착색제로 구성될 것이다. 조성물이 정제 형태일 경우, 고체 제제의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스를 들 수 있다. 조성물이 캡슐 형태일 경우, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 상기한 담체를 사용하는 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐 형 태일 경우, 분산액 또는 현탁액의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 쉘을 형성할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨유를 임의로 함유하는 무균 수성 또는 비수성 담체 중 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다.
흡입을 위한 전형적인 조성물은 건조 분말로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀전 형태, 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상적인 추진제를 사용한 에어로졸 형태이다.
전형적인 좌약 제제는 이러한 방식으로 투여될 때 활성인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 착물을 결합제 및/또는 윤활제, 예를 들어 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 다른 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 그의 합성 유사물과 함께 포함한다.
전형적인 진피 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클을 포함하거나 (예를 들어, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트), 약물을 첨가한 고약, 패치 또는 막 형태이다.
바람직하게는, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 투여 형태이어서, 환자가 단일 투여로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여할 경우, 어떠한 허용되지 않는 독 성 효과도 예상되지 않는다.
하기 특정 실시예가 단지 예시를 목적으로 포함되며, 본 개시물에 제한되는 것으로 생각되어서는 안된다. 하기 실시예에 사용된 시약 및 중간체는 시판되거나 유기 합성 분야의 당업자에 의해 표준 문헌 절차에 따라 제조될 수 있다.
NMR (핵 자기 공명) 분광법을 바리안 게미니(Varian Gemini) 300 분광계 상에서 수행하였다. 양성자 스펙트럼을 중수소화클로로포름 (CDCl3), 디메틸술폭시드-d6 (DMSO-d6) 또는 트리플루오로아세트산 (CF3COOH) 용액 중에서 300 MHz하에 기록하였다. NMR 공명을 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS)을 기준으로 δ (ppm)으로 기록하였으며, 관찰된 다중도에 대해서는 다음과 같이 기재하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중선의 이중선) 및 m (다중선).
실시예 1
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
a) 2-(카르복시메틸아미노)벤조산
실온에서 교반하에 물 (500 mL) 중 클로로아세트산 (347 g, 3.67 mol)의 용액에 탄산나트륨 (200 g, 4.72 mol)을 조심스럽게 첨가하였다. 형성된 용액을 40 내지 45℃로 가열하고, 물 (340 mL) 중 안트라닐산 (500 g, 3.65 mol)의 현탁액 및 35％ 수산화나트륨 수용액 (320 mL)으로부터 제조된 혼합물에 신속하게 첨가하고, 40 내지 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4일 동안 유지시키고, 고체 반응 혼합물을 물 (4 L) 중 수산화나트륨 (150 g, 3.75 mol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 고온인 동안 여과해내었다. 고체 잔류물을 필터 상에서 20％ 수성 수산화나트륨으로 고체 잔류물이 용해될 때까지 세척하고, 합한 여액을 37％ 수성 염산을 이용하여 pH 3으로 산성화하였다. 침전물을 여과해내고, 여액으로부터 추가량의 생성물을 밤새 침전시키고, 수집하였다. 생성물을 100℃에서 건조시켜 총 567 g (80％) (m.p. 220℃)을 수득하였다.
b) 2-(N-아세틸카르복시메틸아미노)벤조산
실온에서 교반하에 물 (830 mL) 중 탄산나트륨 (89 g, 0.84 mol)의 용액에 실시예 1a의 2-(카르복시메틸아미노)벤조산 (100 g, 0.84 mol)을 맑은 용액이 형성될 때까지 조금씩 나누어 첨가하였다. 아세트산 무수물 (85.68 g, 0.84 mol)을 교반하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 37％ 수성 염산 (140 mL)을 적가하였다. 생성물을 천천히 침전시켰다. 고체 생성물을 12시간내에 여과해내고, 물 (3 x 150 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 110 g (91％) (m.p. 206℃)을 수득하였다.
c) 아세트산 1-아세틸-1H-인돌-3-일 에스테르
실온에서 아세트산 무수물 (46.29 g, 0.45 mol) 및 트리에틸아민 (13.77 g, 0.14 mol)의 교반 혼합물에, 실시예 1b의 2-(N-아세틸카르복시메틸아미노)벤조산 (11.36 g, 0.048 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 환류시키고, 진공하에 농축하여 오일성 잔류물을 수득하였다. 물 (350 mL)을 격렬한 교반하에 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 냉각시켰다. 고체 생성물을 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물 9.0 g (86％)을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
d) 1-아세틸-1,2-디히드로인돌-3-온
물 (180 mL) 중 아황산나트륨 (12.6 g, 0.1 mol)의 용액을 교반하에 70 내지 75℃로 가열하고, 실시예 1c의 아세트산 1-아세틸-1H-인돌-3-일 에스테르 (9.0 g, 0.041 mol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 75℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 유지시켰다. 고체 생성물을 여과해내고, 건조시키고, 메틸렌 클로라이드 (40 mL)에 용해시키고, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 산화알루미늄 상에서 플래시-크로마토그래프하여 담황색 생성물 5.25 g (71％) (m.p. 138℃)을 수득하였다.
e) 2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온
실온에서 교반하에 실시예 1d의 1-아세틸-1,2-디히드로인돌-3-온 (131.3 g, 0.75 mol) 및 5,5-디메틸-시클로헥산-1,3-디온 (105 g, 0.75 mol)을 아세트산 (700 mL) 및 트리에틸아민 (105 mL, 0.75 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매 약 1/3 부피를 진공하에 제거하고, 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과해내고, 에탄올-물 (1:1)로 세척하고, 건조시켜 무색 결정 169.4 g (76％) (m.p. 225 내지 227℃)을 수득하였다.
f) 2-(1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온
실온에서 교반하에 실시예 1e의 2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (74.8 g, 0.25 mol) 및 메탄올 (30 mL)의 혼합물에 물 (300 mL) 중 수산화나트륨 (30 g, 0.75 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하에 가열한 후, 활성화된 차콜 (10 g) 및 물 (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 차콜을 여과해내고, 여액을 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 고체 생성물을 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시켜 무색 고체 38.3 g (60％) (m.p. 173℃)을 수득하였다.
g) 3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,7-테트라히드로-1H-5-옥소니아-7-아자벤조[c]플루오렌 테트라플루오로보레이트
교반하에 디에톡시메톡시에탄 (20 mL) 중 실시예 1f의 2-(1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (2.5 g, 9.8 mmol)의 현탁액에 테트라플루오로붕산 (디에틸 에테르 중 54 중량％ 용액, 2 mL, 14.5 mmol)을 2 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 고체 생성물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 공기 건조시켜 적색 결정으로서 생성물 2.4 g (70％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
h) 3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온
실시예 1g의 3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,7-테트라히드로-1H-5-옥소니아-7-아자벤조[c]플루오렌 테트라플루오로보레이트 (2.4 g; 6.8 mmol) 및 아세트산 (35 mL) 의 혼합물에 아세트산암모늄 (30 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (40 mL)을 첨가한 후, 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 고체 생성물을 여과해내고, 물로 세척하고, 실온에서 공기 건조시켰다. 생성물을 실온에서 에탄올 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (15 mL)의 혼합물에 용해시키고, 37％ 수성 염산 (0.72 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 결정질 생성물을 여과해내고, 에탄올-디에틸 에테르 (1:3) (2 mL)로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 무색 결정 1.64 g을 수득하였다. 이 생성물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시키고, 톨루엔으로부터 결정화하여 무색 결정 1.4 g (78％) (m.p. 224 내지 225℃)을 수득하였다.
실시예 2
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린의 제조
실온에서 교반하에 실시예 1h의 3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 (1.36 g, 5.14 mmol)을 에틸렌 글리콜 (8 mL) 및 히드라진 일수화물 (5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 냉각 하고, 수산화칼륨 (1 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 과량의 히드라진 및 물을 증기 온도가 190℃에 이를 때까지 1 psi에서 천천히 증류시켰다. 잔류물을 냉각하고, 물 (60 mL)로 희석하고, 고체 생성물을 여과해내고, 물로 세척하고, 에탄올-물 (1:1)로부터 재결정화하였다. 생성물을 무색 고체 (0.59 g, 46％)로서 단리시켰다. 톨루엔으로부터의 결정화로 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다 (m.p. 275 내지 277 ℃).
실시예 3
9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
a) 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온
단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-4-플루오로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1의 a 내지 e에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 에탄올-물 (1:1)로부터 결정화하였다.
b) 9-플루오로-3,3,6-트리메틸-1-옥소-2,3,4,7-테트라히드로-1H-5-옥소니아-7-아자-벤조[c]플루오렌 퍼클로레이트
실온에서 교반하에 실시예 3a의 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (0.575 g, 2.1 mmol)을 아세트산 (2 mL), 아세트산 무수물 (2.1 mL) 및 70％ 수성 과염소산 (0.17 mL)의 새로 제조된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 생성물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 건조시켜 밝은 황색 결정 0.72 g (89 ％)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
c) 9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온
수산화암모늄 수용액 (3 mL)을 이소프로판올 (2 mL) 중 실시예 3b의 9-플루오로-3,3,6-트리메틸-1-옥소-2,3,4,7-테트라히드로-1H-5-옥소니아-7-아자-벤조[c]플루오렌 퍼클로레이트 (0.72 g, 1.88 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 수산화암모늄 수용액을 혼합물에 첨가하여 pH 9로 만들었다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 아세톤에 용해시키고, 37％ 수성 염산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 온수에 현탁시키고, 혼합물을 수산화암모늄을 사용하여 pH 9로 염기성화시켰다. 생성물을 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시키고, 톨루엔으로부터 결정화하여 무색 결정 0.26 g (50％) (m.p. 244 내지 246℃)을 수득하였다.
실시예 4
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 실시예 1f의 2-(1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 176 내지 177℃.
실시예 5
9-플루오로-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-4-플루오로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1의 a 내지 h에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 271 내지 273℃.
실시예 6
10-메톡시-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-5-메톡시벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1의 a 내지 h에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 230 내지 231℃.
실시예 7
10-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-5-메톡시벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 241 내지 243℃.
실시예 8
9-클로로-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-4-클로로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1의 a 내지 h에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 257 내지 259℃.
실시예 9
9-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-4-클로로벤조산으로 치환한 것을 제외하고 는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 248 내지 250℃.
실시예 10
9-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-4-메톡시벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 250 내지 252℃.
실시예 11
11-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시 예 1의 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-6-플루오로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 246 내지 247℃.
실시예 12
3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(1H-인돌-3-일)-5-메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1e에서 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 5-메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 218 내지 219℃.
실시예 13
3-이소프로필-6-메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(1H-인돌-3-일)-5-이소프로필-시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1e에서 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 5-이소프로필시클로헥산-1,3-디온으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 248 내지 249℃.
실시예 14
6-메틸-3'H-스피로시클로헥산-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 3-(1H-인돌-3-일)-스피로[5.5]운데칸-2,4-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1e에서 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 스피로[5.5]운데칸-2,4-디온으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 245 내지 246℃.
실시예 15
10-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
방법 A. 단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하 고, 실시예 1의 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-5-클로로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 244 내지 246℃.
방법 B. 5 내지 10℃에서 교반하에 85％ 아인산 (1.7 mL, 25 mmol)을 아세트산 무수물 (21.6 mL, 200 mmol)에 첨가하여 혼합물을 제조한 후, 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-5-클로로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1의 a 내지 e에 기재된 절차를 사용하여 제조된 2-(1-아세틸-5-클로로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (2.6 g, 10 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 내지 100℃에서 30분 동안 가열하고, 60 내지 70℃로 냉각하고, 물 (1.8 mL)을 60 내지 70℃에서 15분에 걸쳐 적가한 후, 아세트산암모늄 (7.71 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 100 내지 120℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 동안 형성된 아세트산 (12 mL)을 진공하에 증류해내었다. 잔류물을 냉각하고, 수성 암모니아 (15 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시키고, 톨루엔 (110 mL)으로부터의 결정화에 의해 정제하고, 중성 산화알루미늄을 첨가하여 담황색 결정 2.5 g (80％)을 수득하였다. 화합물의 융점은 방법 A에 의해 제조된 생성물의 것과 동일하였다.
실시예 16
6-메틸-3-페닐-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(1H-인돌-3-일)-5-페닐-시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1e에서 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 5-페닐시클로헥산-1,3-디온으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 246 내지 248℃.
실시예 17
3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심의 제조
실시예 12의 3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 (0.26 g, 1 mmol), 에탄올 (4 mL), 피리딘 (0.15 mL, 1.85 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고체 생성물을 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 건조시키고, 온수 (20 mL)에 용해시켰다. 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 에탄올-물 (1:1)로부터 결정화시켜 무색 결정 0.17 g (61％)을 수득하였다; m.p. 282 내지 283℃.
실시예 18
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심의 제조
단계 3a에서 3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온을 3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 17에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 에탄올-물 (1:1)로부터 결정화하였다; m.p. 293 내지 294℃.
실시예 19
9,10-디플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸-시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제 조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 260 내지 252℃.
실시예 20
6-에틸-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸-시클로헥산-1,3-디온을 2-(1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 단계 3b에서 아세트산 무수물을 프로피온산 무수물로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 188 내지 190℃.
실시예 21
6-이소프로필-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸-시클로헥산-1,3-디온을 2-(1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 단계 3b에서 아세트산 무수물을 이소부티르산 무수물로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화 하였다; m.p. 176 내지 178℃.
실시예 22
10-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
단계 3a에서 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온으로 치환하고, 실시예 1의 단계 1a에서 안트라닐산을 2-아미노-5-플루오로벤조산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 내지 c에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 229 내지 230℃.
실시예 23
3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로-1H-인돌로[2,3-c]퀴놀린의 제조
3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로-[2,3-c]퀴놀린-1-온을 실시예 4의 3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 톨루엔으로부터 결정화하였다; m.p. 241 내지 243℃.
실시예 24
7-N-에틸-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
실온에서 교반하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 실시예 4의 3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 (0.28 g, 1 mmol)의 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 수소화나트륨 (광물유 중 60％ 분산액, 0.051 g, 1.3 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1-요오도에탄 (0.19 g, 1.2 mmol)을 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 (4시간, 박층 크로마토그래피 제어) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 진공하에 증류시켜 조 생성물 (0.18 g, 60％)을 수득하였다. 헥산으로부터 결정화하여 밝은 오렌지색 결정으로서 순수한 생성물을 수득하였다; m.p. 174 내지 177℃.
실시예 25
7-N-프로필-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조
1-요오도에탄을 1-요오도프로판으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 24에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 헥산으로부터 결정화하였다; m.p. 123 내지 125℃.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 표준 결합 분석을 사용하여 분석하였다. 칼슘 채널 및 GABAA 클로라이드 채널 결합 분석의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [R. Gloud, et al., Molecular Pharmacology 25:235-241 (1984)]; [F. J. Ehlert, et al., Life Sci. 30:2191-2202 (1982)]; [H. Schoemaker, et al., Eur. J. Pharmacol. 111:273-277 (1985)]; [L. Lawrence, et al., J. Neurochem. 45: 798-804 (1986)]; [L. M. Cole, et al., Life Sci. 35: 1755-1762 (1984)] 참조). 상기 문헌에 기재된 방법은 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 당업계에 공지된 표준 기술 및 절차에 의해 노바스크린(NovaScreen), 칼리퍼 라이프 사이언스 컴파니(Caliper Life Science Company) (미국 메릴랜드주 하노버 소재)에서 수행된 다음의 시험에 의해 증명하였다:
(I) 칼슘 채널, 타입 L (디히드로피리딘 부위), [
3
H]니트렌디핀 방사성리간드(radioligand) 결합 분석
KD (결합 친화도): 0.20 nM. B최대 (수용체 수): 166 fmol/mg 조직 (습중량). 수용체 공급원: 래트 피질막. 방사성리간드: [3H]니트렌디핀 (70 내지 80 Ci/mmol). 최종 리간드 농도: [0.2 nM]. 비특이적 결정자: 니페디핀 [1.0 μM]. 참고용 화합물: 니페디핀. 양성 대조군: 니페디핀.
절차는 다음과 같았다: 반응을 25℃하에 50 mM TRIS·HCl (트로메타민 히드로클로라이드) (pH 7) 중에서 60분 동안 수행하였다. 유리 섬유 필터 상으로의 신속한 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 필터 상에 트랩된 방사능을 측정하고, 대조군 값과 비교하여 시험 화합물과 니트렌디핀 결합 부위의 임의의 상호 작용을 확인하였다 (문헌 [R. Gould et al., Tissue Heterogenecity of Calcium Channel Antagonist Binding Sites Labeled by [3H]Nitrendipine. Molecular Pharmacology, 25: 235-241 (1984)]; [F. J. Ehlert et al., The Binding of [3H]Nitrendipine to Receptors for Calcium Channel Antagonists in the Heart, Cerebral Cortex, and Ileum of Rats. Life Sci. 30: 2191-2202 (1982)] 참조).
(II) 칼슘 채널, 타입 L (벤조티아제핀 부위), [
3
H]딜티아젬 방사성리간드 결합 분석
KD (결합 친화도): 34 nM. B최대 (수용체 수): 24.2 fmol/mg 조직 (습중량). 수용체 공급원: 래트 피질막. 방사성리간드: [3H]딜티아젬, 시스(+) (70 내지 87 Ci/mmol). 최종 리간드 농도: [5.0 nM]. 비특이적 결정자: 딜티아젬 히드로클로라이드 [10 μM]. 참고용 화합물: 딜티아젬 히드로클로라이드. 양성 대조군: 딜티아젬 히드로클로라이드.
절차는 다음과 같았다: 반응을 25℃하에 0.1％ BSA를 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7) 중에서 90분 동안 수행하였다. 유리 섬유 필터 상으로의 신속한 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 필터 상에 트랩된 방사능을 측정하고, 대조군 값과 비교하여 시험 화합물과 딜티아젬 결합 부위의 임의의 상호 작용을 확인하였다 (문헌 [H. Schoemaker and S. Z. Langer. [3H]Diltiazem Binding to Calcium Channel Antagonists Recognition Sites in Rat Cerebral Cortex. Eur. J. Pharnacol. 111: 273-277 (1985)] 참조).
(III) GABA
A
, 클로라이드 채널 (tert-부틸바이시클로오르토벤조에이트 (TBOB) 부위), [
3
H]TBOB 방사성리간드 결합 분석
KD (결합 친화도): 45 nM. B최대 (수용체 수): 116.7 fmol/mg 조직 (습중량). 수용체 공급원: 래트 피질막. 방사성리간드: [3H]TBOB (20 내지 60 Ci/mmol). 최종 리간드 농도: [20 nM]. 비특이적 결정자: tert-부틸바이시클로포스포로티오네이트 (TBPS) [10 μM]. 참고용 화합물: tert-부틸바이시클로포스포로티오네이트 (TBPS). 양성 대조군: tert-부틸바이시클로포스포로티오네이트 (TBPS).
절차는 다음과 같았다: 반응을 25℃하에 20 mM NaKPO4/5OO mM NaCl (pH 7.5) 중에서 75분 동안 수행하였다. 유리 섬유 필터 상으로의 신속한 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 필터 상에 트랩된 방사능을 측정하고, 대조군 값과 비교하여 시험 화합물과 TBOB 결합 부위의 임의의 상호 작용을 확인하였다 (문헌 [L. Lawrence, et al. T[3H]butylbicycloorthobenzoate: A New Radioligand Probe for Gamma-Aminobutyric Acid-regulated Chloride Ionophore. J. Neurochem. 45: 798-804 (1986)]; [L. M. Cole, et al. Similar Properties of [35S]t-butylbicyclophosphothionate Receptor and Coupled Compounents of the GABA Receptor-Ionophore Complex in Brains of Human, Cow, Rat, Chicken, and Fish. Life Sci. 35: 1755-1762 (1984)] 참조).
모든 화합물을 5개의 농도에서 2회 시험하였으며, 가장 높은 농도는 50 μM이었다.
일반적으로, [3H]니트렌디핀 및 [3H]딜티아젬 결합 분석에서 낮은 IC50 값 및 [3H]TBOB 결합 분석에서 높은 IC50 값을 갖는 화합물이 보다 바람직한 화합물이다. 본 발명에서 유용한 화합물은 [3H]니트렌디핀 및 [3H]딜티아젬 결합 분석에서 50 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 바람직한 화합물은 [3H]니트렌디핀 및 [3H]딜티아젬 결합 분석에서 10 μM 이하의 IC50을 갖고, [3H]TBOB 결합 분석에서 3 μM 이상의 IC50 을 갖는 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 [3H]니트렌디핀 및 [3H]딜티아젬 결합 분석에서 6 μM 이하의 IC50을 갖고, [3H]TBOB 결합 분석에서 3 μM 이상의 IC50을 갖는 화합물이다. 보다 더 바람직한 화합물은 [3H]니트렌디핀 및 [3H]딜티아젬 결합 분석에서 3 μM 이하의 IC50을 갖고, [3H]TBOB 결합 분석에서 3 μM 이상의 IC50을 갖는 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 [3H]니트렌디핀 및 [3H]딜티아젬 결합 분석에서 1 μM 이하의 IC50을 갖고, [3H]TBOB 결합 분석에서 3 μM 이상의 IC50을 갖는 화합물이다.
본원에 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 (그러나, 이에 한정되지는 않음) 모든 공보는 각각의 개별 공보가 본원에 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 및 완전히 기재된 것처럼 참고로 본원에 포함된다.
상기 기재는 본 발명의 바람직한 실시양태를 포함하여 본원을 충분히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 첨부한 특허청구범위의 범위내에 포함된다. 추가의 상술없이, 당업자라면 상기 기재를 사용하여 본 발명을 완전히 사용할 수 있다고 생각한다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 독점적인 특성 또는 특권이 청구된 본 발명의 실시양태가 하기에 정의된다.
본 발명의 기본 원리를 벗어나지 않고 많은 변화가 상기한 실시양태의 세부사항에서 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 하기 특허청구범위에 의해서만 결정되어야 한다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 호변이성체, 용매화물 또는 착물.<화학식 I>
상기 식에서,R1은 H, 저급 알크, 시클로알크, 아릴, 아릴알킬 중 하나이고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 시클로알크, 아릴, 아릴알킬 중 하나로부터 선택되거나; R2 및 R3은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 6, 5 또는 4임)이거나; R2 및 R3은 함께 -CH(저급 알킬)(CH2)n- (여기서, n은 5, 4 또는 3임)이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, NH2, OH 또는 저급 알크 중 하나로부터 선택되거나; R4 및 R5는 함께 O, S 또는 NOH이고;R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF3, OCF3, 저급 알킬, 시클로알크, 저급 알콕시, NH-저급 알킬, NH-알킬아릴, N(저급 알킬)2, C(O)OH, C(O)O-저급 알킬, OH, OC(0)-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R10은 H, 저급 알킬, 시클로알크, 아릴, 아릴알킬 중 하나이다. - 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 저급 알킬이 메틸 또는 에틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아릴 중에서 선택된 것인 화합물.
- 제4항에 있어서, 상기 저급 알킬이 메틸 및 이소프로필 중 하나인 화합물.
- 제4항에 있어서, 상기 아릴이 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2 및 R3이 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 5임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 및 R5가 각각 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 및 R5가 함께 산소 또는 NOH인 화합물.
- 제1항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시 중에서 선택된 것인 화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 할로겐이 불소 또는 염소인 화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 저급 알콕시가 메톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R10이 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
- 제13항에 있어서, 상기 저급 알킬이 에틸 및 프로필 중 하나인 화합물.
- 제1항에 있어서,3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린;9-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;9-플루오로-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;10-메톡시-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;10-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;9-클로로-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;9-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;9-메톡시-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;11-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;3-이소프로필-6-메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;6-메틸-3'H-스피로시클로헥산-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;10-클로로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;6-메틸-3-페닐-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심;3,6-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온 옥심;9,10-디플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;6-에틸-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;6-이소프로필-3,3-디메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;10-플루오로-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로-1H-인돌로[2,3-c]퀴놀린;7-N-에틸-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온;7-N-프로필-3,3,6-트리메틸-2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온중 적어도 하나인 화합물.
- 제1항에 따른 화학식 I로 나타내지는 화합물 및 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 치환된 1-옥소-2,3,4,7-테트라히드로-1H-5-옥소니아-7-아자벤조[c]플루오렌 퍼클로레이트, 디히드로포스페이트 또는 테트라플루오로보레이트를 수산화암모늄 또는 아세트산암모늄과 반응시키는 것을 포함하는, 치환된 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온의 제조 방법.
- 제17항에 따른 치환된 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린-1-온을 히드라진 수화물과 반응시키는 것을 포함하는 치환된 2,3,4,7-테트라히드로인돌로[2,3-c]퀴놀린의 제조 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항에 따른 화학식 I로 나타내지는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 칼슘 채널에 의해 매개된 중추신경계 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 중추신경계 질환이 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상, 외상 쇼크, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병 (Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증, 간질, 발작, 경련성 장애, 저산소증-유도 신경 세포 손상, 통증, 우울증, 불안증, 공황 장애, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 마취후 인지 저하, 아편유사제 내성, 약물 남용, 알코올 남용 또는 정신분열병 중 적어도 하나인 방법.
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