KR100325276B1 - 강박반응장애치료제로서n-(피리디닐)-1h-인돌-1-아민을포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염의 강박 반응 장애 치료제 제조용으로서의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
m은 0, 1 또는 2이며;
R은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴저급알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디저급알킬아미노이고;
R1은 H 또는 저급알킬이며;
R2는 H 또는 저급알킬이고;
R3은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다

Description

강박 반응 장애 치료제로서 N-(피리디닐)-1H-인돌-1-아민을 포함하는 약제학적 조성물{Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the preparation of a medicament for the treatment of obsessive-compulsive disorders}
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염의 강박 반응 장애 치료제 제조용으로서의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
m은 0, 1 또는 2이며;
R은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴저급알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노 또는 디저급알킬아미노이고;
R1은 H 또는 저급 알킬이며;
R2는 H 또는 저급 알킬이고,
R3은 H, 할로겐 또는 저급알킬이다.
명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 이성체가 존재하는 경우 모든 입체, 광학 및 기하 이성체를 포함할 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염 및 예를 들어 수화물과 같은 이의 용매화물을 포함한다.
하기 전문 용어에 대한 일반적 법칙은 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 적용될 것이다.
달리 언급하지 않거나 지시하지 않는 한, 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 가리킨다. 기술된 저급알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실이 포함된다.
달리 언급하지 않거나 지시하지 않는한, 용어 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 가리킨다. 기술된 저급알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 및 직쇄- 및 측쇄-펜톡시 및 헥속시가 포함된다.
달리 언급 또는 지시하지 않는한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미할 것이다.
본 발명의 방법에 사용된 일반식(I)의 화합물은 달리 언급하지 않는한 변수R, R1, R2, R3및 m이 각각 상기한 바와 같은, 하기 도시된 합성 도식을 이용하여 제조할 수 있다.
단계 A
R4가 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴저급 알콕시 또는 벤질옥시인 일반식(II)의 N-아미노인돌을 X가 염소 또는 불소인 일반식(III)의 클로로- 또는 플루오로피리딘과 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물을 수득한다.
상기 반응은 전형적으로는 약 20 내지 150 ℃에서 에테르계 용매(예: 비스(2-메톡시에틸)에테르, 디에틸 에테르, 디메톡시 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 또는 극성 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드 또는 디메틸설폭사이드) 또는 양성자성 용매(예: 에탄올 또는 이소프로판올)중에서 수행된다.
단계 B
단계 A의 대안으로서, 상기 수득된 일반식(Ib)의 화합물을 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 에테르계 용매를 포함하여 극성 비양성자성 용매 또는 방향족 탄화수소와 같은 적합한 용매중에서 약 -10 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃의 온도하에 수소화나트륨과 같은 강염기와 반응시켜 상응하는 음이온을 형성시키고 후자를 약 -10 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃에서 Hal이 염소 또는 브롬이고 R2가 저급알킬인 일반식 R2-Hal의 저급알킬 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시키거나 일반식 (R2O)2SO2의 디저급알킬설페이트와 반응시켜 R2가 저급알킬인 일반식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
단계 C
그룹 R이 아미노, 저급알킬아미노 또는 디저급알킬아미노인 일반식(I)의 화합물을 목적으로 하는 경우, 단계 A 또는 단계 B로부터 수득된 일반식(Ic)의 화합물로 출발하여 벤젠환 잔기상에 존재하는 니트로 그룹을 당해 기술분야에 공지된합성 방법을 이용하여 아미노 그룹, 저급알킬아미노 그룹 또는 디저급알킬아미노 그룹으로 전환시킨다.
단계 D
그룹 R이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 목적하는 경우, 단계 A 또는 단계 B로부터 수득된 일반식(Id)의 화합물로 출발하여 벤질옥시 그룹을 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법으로 하이드록시 그룹으로 전환시켜 일반식(Ie)의 화합물을 수득한다.
일반식(I)의 화합물은 강박 반응 장애를 경감시키는데 유용하다. 이러한 유용성은 래트내에서 스케줄-유발된 다음다갈증(Schedule-Induced Polydipsia; SIP)으로서 언급되는, 하기에 상세하게 기술된 프로토콜을 기본으로 하여 확인될 수 있다.
래트에서의 스케줄-유발된 다음다갈증.
목적.
이 분석은 강박반응 장애(OCD)에 있어서 효능있는 세로토닌 재흡수 억제제의 활성을 평가하기 위해 확립된 것이다. 고정된 시간 급식 스케줄하에 물은 자유롭게 허용하되 절식된 래트는 다음다갈증으로서 공지된 과도량의 물을 마시는 행동을 보여준다. 이러한 스케줄 유발된 다음다갈증 (SIP)은 절수로 인한 생리학적 결핍증 면에서 설명할 수는 없다. 또한, 이러한 과도한 물의 섭취는 래트에 유리하거나 득이 되지 않기 때문에 부적절한 활동이다[참조: Falk, 1971, Robbins & Koob, 1980]. 현재까지, OCD에서 강박반응 행동을 감소시키는 세로토닌 재흡수 억제제는 스케줄-유발된 다음다갈증 행동을 억제시키기도 했다[참조: Goodman, 1990; Insel et al., 1990; Rapoport, 1991; Woods et al., 1993].
방법:
체중이 180 내지 220g인 위스타 래트 숫컷(Charles River)을 집단으로 거주시키고 문헌에 따른 방법[참조: "NIH Guide to Care and Use of Laboratory Animals"(National Institute of Health Care Publications, No. 85-23, revised 1985]에 따라 12시간의 명/12시간의 암 사이클로 유지시키고 물 및 사료에 대해서는 자유롭게 허용시킨다. 수일 동안 새 환경에 적응시킨 후, 래트를 개별 우리내로 이동시키고 적어도 연구 개시전 3일이상동안 제한된 규정식을 제공하여 자유롭게 급식한 래트의 체중의 80%를 유지시킨다. 이는 래트에게 하루에 각각 중량이 4g인 4개의 사료 펠릿을 공급함으로써 수행된다. 이때, 래트는 이들이 항상 대그룹으로 취급되기 때문에 문신 또는 귀에 번호패를 달아 확인 숫자로 영구 표지화 한다. 다음다갈증을 유발시키기 위해, 150분동안의 시험 기간중 매 60초마다 1회의 고정된 시간 스케줄하에 팰릿 분배기가 45mg의 (Noyes) 펠릿 2개를 자동적으로 분배하고(하기에서 "FT-60초 스케줄"로서 언급된) 감음 박스내에 설치된 작동 챔버내에 랫트를 위치시킨다. 작동 챔버내에서 물은 언제든지 허용된다. 래트가 챔버내에서 사료를 받게 되는 날 4개의 4g 중량의 펠릿을 주지 않는다. FT-60초 사육 스케줄을 적용시킨 4주후(월요일부터 금요일) 래트의 약 80%가 물 소비에 대해 예정된 표준 사항(매 시험 기간동안 60㎖ 이상의 물)을 충족시키며 다음다갈증인 것으로 간주된다. 래트를 각 투여 그룹이 비교할만한 평균값 및 S.E.M.을 갖도록 그룹으로 무작위로 할당한다. 또한 각 그룹을 시험이 수행되는 일수 및 시험이 수행되는 챔버에 대해 가능한 한 잘 무작위화 한다. 래트(N=8)에 비히클 또는 적합한 화합물을 매일 복막내(IP) 투여한다. 일단 투여가 개시되면 래트를 작동 챔버내에서 일주일 1회 시험하여 SIP를 평가한다. 시험 당일에 60분 예비 처리를 이용한다. 연구는 29일 동안 지속적으로 수행한다. 다음다갈증의 감소는 강박반응 장애 증상의 감소에 대한 잠재적 지표로서 간주한다.
이들 실험은 만 휘트니 U-시험(Mann Whitney U-Test) 으로 분석한다.
약제
화합물을 트윈(Tween) 80 1방울을 가한 증류수에 용해 또는 현탁시키고 1㎖/kg 투여량으로 복막내 주사한다. 염 함량을 고려하여 최종 용량을 제조하고 투여량을 100% 염기로서 표시한다.
참조문헌
본 발명의 대표적인 화합물 및 두 참조 화합물에 대한 상기 프로토콜의 결과는 표1에 나타낸다.
표 1 - 래트에서의 다음다갈증
본 발명의 화합물 유효량을 각종 방법으로, 예를 들면, 캡슐 또는 정제로서 경구적으로, 멸균 용액 또는 현탁액 형태로 비경구적으로, 몇몇 경우에서 멸균 용액 형태로 정맥내 투여 방법으로 환자에 투여할 수 있다. 유리 염기 최종 생성물은 이들이 그 자체로 유효할지라도 안정성, 결정화 용이성, 용해도 증가 등의 목적을 위해 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염 형태로 제형화되어 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 제조에 유용한 산에는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산)과 유기산(예: 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산)이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체와 함께 경구 투여되거나 또는 젤라틴 캡슐내에서 밀폐되거나 정제로 압착시킬 수 있다. 경구적 치료학적 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 정제, 트로키, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로사용될 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유하여야 하나, 특정 형태에 따라 변화될 수 있으며, 편리하게는 단위 투여 중량의 4 내지 약 70중량%일 수 있다. 이러한 조성물중 활성 화합물의 양은 적합한 투여가 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구투여 단위 형태가 1.0 내지 300mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 또한 하기 성분들을 함유할 수 있다: 결합제(예: 미세 결정정 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토즈), 붕해제(예: 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스); 활주제(예: 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예: 슈크로즈 또는 삭카린) 또는 향제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)를 가할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키는 기타 각종 물질을 예를 들어 피복물로서 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 당, 쉘락 또는 기타 장용피제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 활성 화합물외에 감미제로서 슈크로즈 및 특정의 방부제, 염료, 착색제 및 향제를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물 제조에 사용되는 물질은 약제학적으로 순수해야 하며 사용되는 양이 무독성이어야 한다.
비경구적 치료 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 용제 또는 현탁제내로 혼입 될 수 있다. 이들 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하나, 이의 양을 제제의 0.5 내지 약 30중량%로 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물 중 활성화합물의 양은 적합한 투여가 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
용제 또는 현탁제는 또한 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제(예: 주 사용 물, 식염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항세균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤즈); 항산화제 (예: 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트); 킬레이트화제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충액(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트); 및 강장 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 비경구 투여 제제는 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조한 다중투여용 바이알내 밀봉시킬 수 있다.
강박 반응 장애를 경감시키는 약제의 제조에 사용할 수 있는 화합물의 예에는 하기 화합물이 포함된다:
N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-에틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-메톡시-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
3-에틸-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-클로로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-클로로-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-브로모-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-브로모-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-브로모-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-니트로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-메틸-5-니트로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
3-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
3-메틸-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민;
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-프로필-3-메틸-1H-인돌-1-아민;
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민;
2-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(3-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(3-메틸-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민;
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(3-클로로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아민;
N-(3-클로로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민;
3-에틸-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-부틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(2-메틸프로필)-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-펜틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(2-메틸프로필)-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(2-메틸에틸)-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
2-메틸-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
N-(3-클로로-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민;
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-2-메틸-N-프로필-1H-인돌-1-아민;
N-(3-클로로-4-피리디닐)-3-메틸-N-프로필-1H-인돌-1-아민;
5-하이드록시-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
5-하이드록시-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
3-메틸-N-(3-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민;
3-메틸-N-(3-메틸-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민;
2-메틸-N-(3-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민; 및
2-메틸-N-(3-메틸-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민.
하기 실시예는 강박반응 장애 치료제 제조에 사용할 수 있는 각종 화합물의 합성을 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
이소프로판올 250㎖중 1H-인돌-1-아민(30g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(34g) 및 피리딘(18g)의 용액을 1.5시간 동안 85°에서 교반시킨 후 냉각시키고 빙수와 함께 교반시키고 탄산나트륨으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 짙은 오일로 농축시킨다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트) 하여 정제한 후 칼럼 크로마토그래피(알루미나, 에테르)로 정제하여 오일 24g을 수득한다. 샘플 3.6g을 고성능 액체 크로마토그래피(이후 HPLC로 언급) (실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 3.5g을 수득한다. 오일을 말레에이트 염으로 전환시키고 메탄올/에테르로부터 2회 재결정화하여 융점이 145내지 146 ℃(분해)인 침상 물질 3.8g을 수득한다.
C 13 H 11 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 62.75%C 4.65%H 12.92%N
실측치: 62.62%C 4.81%H 12.73%N
실시예 2
N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
디메틸포름아미드 30㎖중 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(7.4g)의 용액을 NaH의 빙냉 현탁액(미네랄 오일중 60% NaH 분산액 1.6g을 헥산으로 세척하고 액체 분획을 기울여 따르고 잔사 고체를 디메틸포름아미드 10㎖에 분산시킨다)에 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아미드 10㎖중 디메틸설페이트(5g) 용액을 가한다. 주위 온도에서 1시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수와 함께 교반시키고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 8g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트), 칼럼 크로마토그래피(알루미나, 에테르) 및 HPLC(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 2.9g을 수득한다. 오일을 말레에이트 염으로 전환시키고 메탄올/에테르로부터 2회 재결정화하여 융점이 103 내지 104 ℃인 결정 2.1g을 수득한다.
C 14 H 13 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 63.70%C 5.05%H 12.39%N
실측치: 63.36%C 4.93%H 12.39%N
실시예 3
N-에틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
수소화나트륨 빙냉 용액(미네랄 오일중 60% NaH 분산액 1.7g을 헥산으로 세척하고 액체를 기울여 따르고 잔사 고체를 5㎖의 디메틸포름아미드 5㎖에 분산시킨다)에 디메틸포름아미드 25㎖중 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(7.6g) 용액을 서서히 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아미드 10㎖중 디에틸 설페이트(6.4g) 용액을 서서히 가한다. 1시간 후, 혼합물을 빙수와 함께 교반시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 11g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 6.2g을 수득한다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(알루미나, 에테르)로 정제하여 오일 6g을 수득한다. 3g의 샘플을 말레에이트 염으로 전환시키고 에탄올/에테르, 이어서 메탄올/에테르로부터재결정화하여 융점이 119 내지 120 ℃인 결정 2.7g을 수득한다.
C15H15N3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: 64.58%C 5.42%H 11.89%N
실측치: 64.27%C 5.49%H 12.11%N
실시예 4
A: N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
디메틸포름아미드 25㎖중 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(6g)의 용액을 NaH의 빙냉 현탁액(미네랄 오일중 60%, NaH 분산액 1.3g을 헥산으로 세척하고 액체를 기울여 따르고 잔사 고체를 디메틸포름아미드 5㎖에 분산시킨다)에 서서히 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아히드 5㎖중 1-브로모프로판(4g) 용액을 서서히 가한다. 주위 온도에서 1시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수와 함께 교반시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 8g의 오일을 수득한다. 오일을 HPLC(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제한 후 칼럼 크로마토그래피(알루미나, 에테르)로 정제하여 오일 6.4g을 수득한다. 오일을 말레에이트 염으로 전환시키고 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 115 내지 116 ℃인 결정 6.8g을 수득한다.
C 16 H 17 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 65.38%C 5.76%H 11.44%N
실측치: 65.26%C 5.71%H 11.34%N
B: N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
유리 염기 오일을 염산염으로 전환시키고 이를 메탄올로부터 재결정화하여 융점 212 내지 214 ℃의 표제 화합물을 수득한다.
C 16 H 17 N 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 66.78%C 6.30%H 14.60%N
실측치: 66.77%C 6.39%H 14.59%N
실시예 5
5-메톡시-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
디메틸포름아미드 20㎖중 5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(2.3g)의 용액을 수소화나트륨의 빙냉 현탁액(미네랄 오일중 60% NaH 분산액 0.5g을 헥산으로 세척하고 액체 분획을 기울여 따르고 잔사 고체를 디메틸포름아미드 5㎖에 분산시킨다)에 서서히 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아미드 5㎖중 1-브로모프로판(1.4g) 용액을 가한다. 1시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수와 함께 교반시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 2.3g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 2.1g을 수득한다. 오일을 에탄올/에테르중 말레에이트 염으로 전환시켜 융점이 138 내지 139 ℃인 결정 2.0g을 수득한다.
C 17 H 19 N 3 O · C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 63.46%C 5.83%H 10.58%N
실측치: 63.26%C 5.77%H 10.47%N
실시예 6
N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민-3-카복스알데히드 말레에이트
빙냉 디메틸포름아미드(4g)에 포스포러스 옥시 클로라이드(7g)를 서서히 가한다. 착화합물 형성후, 디클로로에탄 50㎖중 N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 (5g) 용액을 가한다. 85°에서 1시간 교반시킨후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물 25㎖중 나트륨 아세테이트(5g) 용액으로 가수분해시키고 다시 냉각시키고 탄산나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 오일 6g을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 4.6g을 수득한다. 오일을 말레에이트 염으로 전환시키고 에탄올/에테르, 이어서 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 162 내지 163℃(분해)인 결정 2.6g을 수득한다.
C 15 H 13 N 3 O ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 62.12%C 4.66%H 11.445N
실측치: 61.71%C 4.62%H 11.14%N
실시예 7
N-에틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민-3-카복스알데히드 말레에이트
빙냉 디메틸포름아미드(2.2g)에 포스포러스 옥시클로라이드(4.5g)를 서서히 가한다. 착화합물 형성후, 디클로로에탄 50㎖중 N-에틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 (3.5g) 용액을 가한다. 혼합물을 80°에서 1시간 교반시킨후, 혼합물을 물 25㎖중 나트륨 아세테이트(5g) 용액으로 가수분해시키고 냉각시키고 탄산나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 오일 5g을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 3.5g을 수득한다. 오일을 말레에이트 염으로 전환시키고 에탄올/에테르, 이어서 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 170 내지 171 ℃(분해)인 고체 3g을 수득한다.
C 16 H 15 N 3 O ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 62.98%C 5.02%H 11.02%N
실측치: 62.97%C 5.08%H 11.06%N
실시예 8
3-에테닐-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
무수 에테르 100㎖중 메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (13g)의 빙냉 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드(4g)를 가한다. 포스포란 형성후, 에테르 50㎖ 및 테트라하이드로푸란 50㎖중 N-에틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 카복스알데히드(7.5g)용액을 가한다. 1시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물과 함께 교반시키고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 20g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 7g을 수득한다. 샘플 3.5g을 에탄올중 말레에이트 염으로 전환시키고 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 153 내지 154 ℃인 결정 3g을 수득한다.
C 16 H 15 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 65.74%C 5.24%H 11.50%N
실측치: 65.94%C 5.39%H 11.45%N
실시예 9
3-에틸N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
산화백금 0.5g을 함유하는 에탄올 250㎖중 3-에테닐-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(5g) 용액을 1시간 동안 50psi에서 수소화한다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 5g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 3.5g을 수득한다. 오일을 에탄올/에테르중 염산염으로 전환시키고 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 262 ℃(분해)인 결정 3.0g을 수득한다.
C 16 H 17 N 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 66.77%C 6.30%H 14.60%N
실측치: 66.87%C 6.33%H 14.57%N
실시예 10
5-클로로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
이소프로판올 100㎖중 5-클로로-1H-인돌-1-아민(9g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(12g) 및 피리딘(6.4g)의 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 교반시키고 냉각시키고 빙수와 함께 교반시키고 혼합물을 탄산나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출하고 여과시킨다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 짙은 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 6.2g을 수득한다. 오일을 메탄올-에테르중 말레에이트 염으로 전환시켜 융점이 148 내지 150 ℃인 결정 7g을 수득한다. 샘플 2.6g을 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 150 내지 152 ℃(분해)인 결정 2.4g을 수득한다.
C 13 H 10 ClN 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 56.75%C 3.92%H 11.68%N
실측치: 56.71%C 4.00%H 11.62%N
실시예 11
5-클로로-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민말레에이트
디메틸포름아미드 15㎖중 5-클로로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(3.3g)의 용액을 디메틸포름아미드 5㎖중 수소화 나트륨의 빙냉 현탁액(60% 오일 분산액0.65g을 헥산으로 세척한다)에 서서히 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아미드 5㎖중 1-브로모프로판(2g) 용액을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 빙수와 함께 교반시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 5g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 3.1g을 수득한다. 오일을 에탄올-에테르중 말레에이트 염으로 전환시킨 후 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 130 ℃인 결정 3.4g을 수득한다.
C 16 H 16 ClN 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 59.77%C 5.02%H 10.46%N
실측치: 59.97%C 5.13%H 10.35%N
실시예 12
5-브로모-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
이소프로판올 100㎖중 5-브로모-1H-인돌-1-아민(13g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(14g) 및 피리딘(7.2g)의 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 교반시키고 냉각시키고 빙수와 함께 교반시킨 후 혼합물을 탄산나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출하고 여과시킨다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 짙은 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 11g을 수득한다. 오일을 에탄올-에테르중 말레에이트 염으로 전환시켜 융점이155 내지 157 ℃(분해)인 고체 13g을 수득한다. 샘플 3g을 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 161 내지 162 ℃(분해)인 결정 2.8g을 수득한다.
C 13 H 10 BrN 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 50.51%C 3.49%H 10.40%N
실측치: 50.46%C 3.56%H 10.40%N
실시예 13
5-브로모-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
디메틸포름아미르 20㎖중 5-브로모-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(2.7g)의 용액을 디메틸포름아미드 5㎖중 수소화 나트륨 빙냉 현탁액(60% 오일 분산액 0.45g을 헥산으로 세척한다)에 서서히 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아미드 5㎖중 디메틸설페이트(1.4g) 용액을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 빙수와 함께 교반시키고 디클로로메탄으로 추출한. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 2g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 1.4g을 수득한다. 오일을 에탄올-에테르중 말레에이트 면으로 전환시켜 융점이 110 내지 111 ℃인 결정 1.2g을 수득한다.
C 14 H 12 BrN 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 51.69%C 3.86%H 10.05%N
실측치: 51.55%C 3.89%H 10.14%N
실시예 14
5-브로모-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
디메틸포름아미드 25㎖중 5-브로모-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(4.9g)의 용액을 디메틸포름아미드 5㎖중 수소화나트륨의 빙냉 현탁액(60% 오일 분산액 0.8g 을 헥산으로 세척함)에 서서히 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아미드 5㎖중 1-브로모프로판(2.5g) 용액을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 빙수와 함께 교반시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 5g의 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 4.5g을 수득한다. 오일을 에탄올-에테르중 말레에이트 염으로 전환시켜 융점이 150 내지 152 ℃ (분해)인 고체 5.4g을 수득한다. 고체를 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 157 내지 158 ℃(분해)인 결정 4.8g을 수득한다.
C 16 H 16 BrN 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 53.82%C 4.52%H 9.42%N
실측치: 53.63%C 4.62%H 9.40%N
실시예 15
5-니트로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
이소프로판올 175㎖중 5-니트로-1H-인돌-1-아민(4.5g) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(4.5g)의 용액을 2시간 동안 환류 온도에서 교반시키고 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 등량을 추가로 가하고 혼합물을 2시간 동안 추가로 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 함께 교반시키고 탄산나트륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 농축시켜 짙은 오일 9g을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 융점이 183 내지 184 ℃인 담갈색 고체 3.8g을 수득한다. 이 물질을 염산염으로 전환시키고 메탄올/에테르로부터 2회 재결정화하여 융점이 300 내지 302 ℃ (분해)인 오렌지색 침상물질 3.5g을 수득한다.
C 13 H 10 N 4 O 2 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 53.71%C 3.81%H 19.28%N
실측치: 53.55%C 3.77%H 19.17%N
실시예 16
N-메틸-5-니트로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
디메틸포름아미드 20㎖중 5-니트로-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(6g)의 용액을 오일중 60% NaH 현탁액 1.2g을 헥산으로 세척하고 디메틸포름아미드 5㎖에 잔사를 현탁시켜 제조한 빙냉 NaH 현탁액에 서서히 가한다. 음이온 형성후, 디메틸포름아미드 10㎖중 디메틸설페이트(3.7g) 용액을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물과 함께 교반시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 농축시켜 짙은 오일 6g을수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 융점이 149 내지 150 ℃인 오렌지색 고체 2.7g을 수득한다.
이를 말레에이트 염으로 전환시키고 메탄올/에테르로부터 2회 재결정화하여 융점이 174 내지 175 ℃(분해)인 오렌지색 결정 2.7g을 수득한다.
C 14 H 12 N 4 O 2 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 56.25%C 4.20%H 14.58%N
실측치: 56.14%C 4.27%H 14.46%N
실시예 17
3-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 옥살레이트
이소프로판올 200㎖에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(7.5g) 및 3-메틸-1H-인돌-1-아민(7.6g)을 가한다. 혼합물을 90 ℃에서 6시간 동안 교반시킨 후, 빙수 400㎖에 붓고 5분 동안 교반시킨다. Na2CO3용액을 사용하여 pH를 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO4)시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 암갈색 오일 8.4g을 수득하고 이를 HPLC를 통해 에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 7.4g의 갈색 오일을 수득한다. 이 오일 샘플 2.3g을 에탄올 50㎖에 용해시키고 pH를 옥살산의 에탄올계 용액을 사용하여 1로 조정하고 용액을 에테르로 희석한다. 생성된 백색 침전물을 합하고 건조시켜 융점이 130 내지 135 ℃(분해)인 물질 4.0g을 수득한다. 이 물질을 에탄올/에테르(1:1)로부터 재결정화하여융점이 137 ℃(분해)인 표제 화합물 3.8g을 수득한다.
C 14 H 13 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 61.33%C 4.83%H 13.41%N
실측치: 61.41%C 4.96%H 13.28%N
실시예 18
3-메틸-N=프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
오일중 60% NaH 현탁액 0.8g을 헥산으로 세척하고 잔사를 무수 DMF 15㎖에 현탁시켜 제조한 냉각된 NaH 현탁액에 10분 이내에 무수 DMF 25㎖중 3-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(4.0g)의 용액을 가한다. 10분후, 15㎖의 DMF중 프로필브로마이드(2.7g)의 용액을 가한다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시키고 빙수 200㎖에 붓고 5분 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조 (포화 NaCl, 무수 MgSO4)시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 5g을 수득하고 이를 HPLC를 통해 에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색 오일 2.6g을 수득한다. 이 오일을 에테르에 용해시키고, pH를 에테르계 말레산으로 1이 되도록 조정하고 생성된 백색 침전물을 합하고 건조시켜 융점이 148 ℃ (분해)인 물질 4.0g을 수득한다. 이 물질을 메탄올/에테르 (1:10)로부터 재결정화하여 융점이 148 내지 149 ℃인 백색 결정 3.5g을 수득한다.
C 17 H 19 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.13%C 6.08%H 11.02%N
실측치: 66.15%C 6.02%H 11.00%N
실시예 19
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민
이소프로판올 200㎖에 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(10g) 및 3-메틸-1H-인돌-아민(5.9g)을 가한다. 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 교반시키고 냉각시키고 빙수 500㎖에 붓는다. pH를 Na2CO3용액을 사용하여 10으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO4)시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 짙은 오일 약 10g을 수득하고 이를 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 에테르/석유 에테르(1:1)로 "섬광 크로마토그래피"를 통해 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 융점이 45 ℃인 황색 고체 6.2g을 수득한다. 이 물질 샘플을 이소프로필 에테르/헥산 (1:1)으로부터 재결정화하여 융점이 141 내지 142 ℃인 황색 고체를 수득한다.
C 14 H 12 FN 3 에 대한 원소분석:
계산치: 69.69%C 5.02%H 17.42%N
실측치: 69.52%C 5.01%H 17.57%N
실시예 20
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-프로필-3-메틸-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
오일중 60% NaH 현탁액 0.5g을 헥산으로 세척하고 잔사를 무수 DMF 10㎖에현탁시켜 제조한 NaH 현탁액에 10분 이내에 빙욕 온도에서 DMF 20㎖중 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민(3.0g)의 용액을 가한다. 혼합물을 5분 동안 추가로 교반시킨후 10㎖의 DMF중 프로필 브로마이드(1.2㎖) 용액을 5분 이내에 가한다. 혼합물을 30분 동안 주위온도에서 교반시키고 빙수 10㎖에 붓고 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO4)시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 4g을 수득하고 이를 HPLC를 통해 20% 에틸 아세테이트/DCM으로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 짙은 황색 오일 3.4g을 수득한다. 이 오일을 에테르에 용해시키고, pH를 에테르계-HCl로 1이 되도록 조정하고 생성된 백색 침전물을 합하고 건조시켜 물질 3.4g을 수득한다. 이 물질을 에탄올/에테르(1.20)로부터 재결정화하여 융점이 193 ℃(분해)인 백색 결정 2.7g을 수득한다.
C 17 H 18 FN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 63.84%C 5.99%H 13.14%N
실측치: 64.11%C 6.01%H 13.20%N
실시예 21
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
오일중 60% NaH 현탁액 0.6g을 헥산으로 세척하고 잔사를 냉각된 DMF 10㎖에 현탁시켜 제조한 NaH 현탁액에 DMF 25㎖ 중 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 용액을 가한다. 혼합물을 10분 동안 5 ℃에서 교반시킨 후, 10㎖의 DMF중 브로모프로판(1.4㎖)의 용액을 가한다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시키고 빙수 200㎖에 붓고 5분 동안 교반시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO4)시킨다.
여과시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 3.2g을 수득하고 이를 HPLC를 통해 10% 에틸 아세테이트/DCM으로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색 오일 2.4g을 수득하고 이 오일을 무수 에탄올 40㎖에 용해시킨다. pH를 에테르계-HCl로 1이 되도록 조정하고 용액을 에테르 400㎖로 희석시킨다. 생성된 회백색 침전물을 합하고 건조시켜 융점이 198 내지 200 ℃(분해)인 물질 2.1g을 수득한다.
C 16 H 16 FN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 62.85%C 5.60%H 13.74%N
실측치: 62.80%C 5.60%H 13.66%N
실시예 22
2-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민
융점이 75 내지 78 ℃인 표제 화합물을 30분 동안 실시예 1에서와 실제로 동일한 방법으로 120 ℃에서 2-메틸-1H-인돌-1-아민 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조한다.
C 14 H 13 N 3 에 대한 원소분석:
계산치: 75.31%C 5.87%H 18.82%N
실측치: 75.02%C 5.88%H 18.66%N
실시예 23
N-(3-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민
융점이 78 내지 80 ℃인 표제 화합물을 6시간 동안 실시예 1에서와 실제로 동일한 방법으로 90 ℃에서 이소프로판올 중에서 1H-인돌-1-아민 및 4-클로로-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조한다.
C 14 H 13 N 3 에 대한 원소분석:
계산치 : 75.31%C 5.87%H 18.82%N
실측치: 74.98%C 5.83%H 18.86%N
실시예 24
N-(3-메틸-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민 옥살레이트
융점이 155 ℃(분해)인 표제 화합물을 20시간 동안 실시예 1에서와 실제로 동일한 방법으로 120 ℃에서 1-메틸-2-피롤리딘온에서 N-프로필-1H-인돌-1-아민 및 4-클로로-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조한다.
C 17 H 19 N 3 ·C 2 H 2 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 64.21%C 5.96%H 11.82%N
실측치: 64.15%C 5.85%H 11.69%N
실시예 25
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
융점이 250 ℃ 이상인 표제 화합물을 4시간 동안 실시예 1에서와 실제로 동일한 방법으로 90 ℃에서 이소프로판올 중에서 1H-인돌-1-아민 및 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조한다.
C 13 H 10 FN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 59.21%C 4.21%H 15.93%N
실측치: 59.35%C 4.36%H 15.81%N
실시예 26
N-(3-클로로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
융점이 230 ℃ 이상인 표제 화합물을 4시간 동안 실시예 1에서와 실제로 동일한 방법으로 100 ℃에서 이소프로판올 중에서 1H-인돌-1-아민 및 3,4-디클로로피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조한다.
C 13 H 10 ClN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 55.73%C 3.96%H 15.00%N
실측치: 55.97%C 4.23%H 14.64%N
실시예 27
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아민
융점이 157 내지 158 ℃인 표제 화합물을 1시간 동안 실시예 1에서와 실제로 동일한 방법으로 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 2-메틸-1H-인돌-1-아민 및 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조한다.
C 14 H 12 FN 3 에 대한 원소분석:
계산치: 69.69%C 5.02%H 17.42%N
실측치: 69.53%C 4.95%H 17.28%N
실시예 28
N-(3-클로로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 5시간 동안 실시예 1에서와 실제로 동일한 방법으로 80 ℃에서 이소프로판올중에서 3-메틸-1H-인돌-1-아민 및 3,4-디클로로피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조한다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 278 내지 280 ℃(분해)인 물질을 수득한다.
C 14 H 12 ClN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 57.16%C 4.45%H 14.29%N
실측치: 57.20%C 4.44%H 14.28%N
실시예 29
N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민-3-카복스알데히드 말레에이트
융점이 169 내지 171 ℃인 표제 화합물을 실시예 6에서와 실제로 동일한 방법으로 N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민, 포스포러스 옥시클로라이드 및 디메틸포름아미드로부터 제조한다.
C 17 H 17 N 3 O ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 63.79%C 5.35%H 10.63%N
실측치: 63.67%C 5.38%H 10.58%N
실시예 30
N- 프로필-N-(4-피리디닐)-3-에테닐-1H-인돌-1-아민 말레에이트
표제 화합물을 실시예 8에서와 실제로 동일한 방법으로 N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민-3-카복스알데히드, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 및 칼륨-3급-부톡사이드로부터 제조한다. 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 157 내지 158 ℃(분해)인 물질을 수득한다.
C 18 H 19 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치 : 67.16%C 5.89%H 10.68%N
실측치: 66.87%C 5.76%H 10.56%N
실시예 31
3-에틸-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
융점이 133 내지 134 ℃인 표제 화합물을 실시예 9에서와 실제로 동일한 방법으로 3-에테닐-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민을 수소화하여 제조한다.
C 18 H 21 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.82%C 6.37%H 10.63%N
실측치: 66.73%C 6.40%H 10.62%N
실시예 32
N-부틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 1-브로모부탄으로부터 제조한다. 에탄올/에테르(1:10)로부터 재결정화하여 융점이 108 내지 110 ℃인 물질을 수득한다.
C 17 H 19 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.13%C 6.08%H 11.02%N
실측치: 66.10%C 6.05%H 11.04%N
실시예 33
N-(2-프로피닐)-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 프로파길 브로마이드로부터 제조한다. 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 107 내지 109 ℃인 물질을 수득한다.
C 16 H 13 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.11%C 4.72%H 11.56%N
실측치: 66.04%C 4.69%H 11.45%N
실시예 34
N-(2-메틸프로필)-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
융점이 101 내지 103 ℃인 표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 1-브로모-2-메틸프로판으로부터 제조한다.
C 17 H 19 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.13%C 6.08%H 11.02%N
실측치: 66..03%C 6.09%H 11.01%N
실시예 35
N-펜틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 1-브로모펜탄으로부터 제조한다. 에탄올/에테르(1:9)로부터 재결정화하여 융점이 91 내지 93 ℃인 물질을 수득한다.
C 18 H 21 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.82%C 6.37%H 10.63%N
실측치: 66.70%C 6.29%H 10.55%N
실시예 36
N-(1-메틸프로필)-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 2-브로모부탄으로부터 제조한다. 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 117 내지 118 ℃인 물질을 수득한다.
C 17 H 19 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.13%C 6.08%H 11.02%N
실측치: 65.78%C 5.97%H 10.98%N
실시예 37
N-(1-메틸에틸)-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 2-브로모프로판으로부터 제조한다. 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 융점이 121 내지 123 ℃인 물질을 수득한다.
C 16 H 17 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 65.38%C 5.76%H 11.44%N
실측치: 65.28%C 5.81%H 11.36%N
실시예 38
2-메틸-N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 말레에이트
응점이 155 내지 156 ℃(분해)인 표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 2-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 1-브로모프로판으로부터 제조한다.
C 17 H 19 N 3 ·C 4 H 4 O 4 에 대한 원소분석:
계산치: 66.13%C 6.08%H 11.02%N
실측치: 65.78%C 6.08%H 10.82%N
실시예 39
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-(2-프로페닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
융점이 185 내지 187 ℃인 표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민 및 알릴브로마이드로부터 제조한다.
C 17 H 16 FN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 64.25%C 5.39%H 13.22%N
실측치: 64.15%C 5.39%H 13.08%N
실시예 40
N-(3-클로로-4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
융점이 202 ℃(분해)인 표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(3-클로로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 프로필 브로마이드로부터 제조한다.
C 16 H 16 ClN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 59.63%C 5.32%H 13.04%N
실측치: 60.01%C 5.31%H 12.94%N
실시예 41
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-(2-프로피닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 및 프로파길 브로마이드로부터 제조한다.메탄올/에테르(1:5)로 부터 재결정화하여 융점이 211 내지 212 ℃인 물질을 수득한다.
C 16 H 12 FN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 63.68%C 4.34%H 13.93%N
실측치: 63.46%C 4.20%H 13.72%N
실시예 42
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-3-메틸-N-(2-프로피닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1- 아민 및 프로파길 브로마이드로부터 제조한다. 메탄올/에테르 (1:5)로부터 재결정화하여 융점 206 내지 207 ℃인 물질을 수득한다.
C 17 H 14 FN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 64.66%C 4.79%H 13.30%N
실측치: 64.49%C 4.70%H 13.18%N
실시예 43
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-2메틸-N-프로필-1H-인돌-1-아민
융점이 5 ℃인 표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-2-메틸-1H-인돌-1-아민 및 1-브로모프로판으로부터 제조한다.
C 17 H 18 FN 3 에 대한 원소분석:
계산치: 72.06%C 6.40%H 14.83%N
실측치: 71.76%C 6.51%H 14.48%N
실시예 44
N-(3-클로로-4-피리디닐)-3메틸-N-프로필-1H-인돌-1-아민
융점이 68 내지 70 ℃인 표제 화합물을 실시예 4에서와 실제로 동일한 방법으로 NaH를 사용하여 N-(3-클로로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-인돌-1-아민 및 1-브로모프로판으로부터 제조한다.
C 17 H 18 ClN 3 에 대한 원소분석:
계산치: 68.10%C 6.05%H 14.02%N
실측치: 67.99%C 6.01%H 14.01%N
실시예 45
N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-(2-프로페닐)-1H-인돌-1-아민 하이드로클로라이드
70㎖의 무수 THF중 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(2.9g)의 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(1.7g)를 가하고 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반시킨다. 여기에 THF 10㎖중 알릴 브로마이드(1.3㎖)의 용액을 가한다. 2시간 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 5분 동안 교반시키고 에틸아세테이트(3x)로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO4)시킨다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켜 오일 3.0g을 수득하고 이를 HPLC를 통해 50% 에틸 아세테이트/DCM으로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 오일 2.0g을 수득하고 이를 에탄올에 용해시킨다. 에테르계 HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하고 용액을 에테르로 희석한다. 생성된 침전물을 합하고 건조시켜 융점이 204 내지 205 ℃인 물질 2.0g을 수득한다.
C 16 H 14 FN 3 ·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 63.26%C 4.98%H 13.83%N
실측치: 63.25%C 4.98%H 13.70%N

Claims (11)

  1. 강박 반응 장애 치료에 유용한, 활성 성분으로서 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물.
    상기식에서,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R은 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 및 직쇄- 및 측쇄-펜톡시 및 헥속시로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 도는 측쇄 알콕시 그룹, 아릴메톡시, 아릴에톡시, 아릴-n-프로폭시, 아릴-이소-프로폭시, 아릴-n-부톡시, 아릴-이소-부톡시, 아릴-2급-부톡시, 아릴-3급-부톡시 및 아릴직쇄- 및 아릴측쇄-펜톡시 및 아릴헥속시로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 아릴알콕시 그룹, 하이드록시, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, 이소-부틸아미노, 2급-부틸아미노, 3급-부틸아미노 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸아미노 및 헥실아미노로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노 그룹 또는 디메틸아미노, 디에틸아미노, n-디프로필아미노, 이소-디프로필아미노, n-디부틸아미노, 이소-디부틸아미노, 디-2급-부틸아미노, 디-3급-부틸아미노 및 직쇄- 및 측쇄-디펜틸아미노 및 디헥실아미노로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 디알킬아미노 그룹이고,
    R1은 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며;
    R2는 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고;
    R3은 H, 할로겐 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0 또는 1인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-브틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 할로겐 또는 니트로인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R이 5-위치 에서 고정된 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고 3-위치에서 고정된 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R2이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄-펜틸 및 헥실로 이루어지는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 불소 또는 염소인 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 피리디닐 그룹이 4-위치에 결합된 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 3-위치에서 고정된 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-프로필-3-메틸-1H-인돌-1-아민인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 N-(4-피리디닐)-N-프로필-1H-인돌-1-아민인 약제학적 조성물.
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