JP4608723B2 - 置換インドール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明に属する技術分野】
本発明は、置換インドール誘導体の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、ハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を、ホスフィンとパラジウム化合物からなる触媒、アミン、及び塩基を用いて、分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入することからなる置換インドール誘導体の製造方法である。これらの置換インドール誘導体は医農薬原料及び電子材料原料等として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、置換インドール誘導体の合成法としては多くの方法が研究されてきており、フィッシャー法、ライサート法、ビシュラー法等、著名な方法が古くから知られている。また最近では、特開平３−２４０５５号公報に記載されているパラジウム−銅−酸素によるニトロスチレンを原料とする方法、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらによる、パラジウム／ホスフィン触媒で合成したインドリン化合物のパラジウムカーボンを用いる脱水素によるインドール誘導体合成（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９８年，１２０巻，３０６８−３０７３頁）が報告されている。
【０００３】
ｏ−ヨードアニリンとケトンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（C．Ｃｈｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年、６２巻、２６７６−２６７７頁）及びｏ−ヨードアニリンとアルキンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（Ｒ．C．Ｌａｒｏｃｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年、６３巻、７６５２−７６６２頁）が報告されている。
【０００４】
また１−アミノインドールの合成法として、ｏ−ニトロソフェニルエチルアミンの電気化学的な変換法が報告されている（Ｂ．Ａ．Ｆ−Ｕｒｉｂｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９９年，２巻、４１９−４３０頁）。
【０００５】
Ａ．Ｄ．Ｂａｔｃｈｏらによるｏ−ニトロトルエン誘導体を用いる還元的環化によるインドール合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８５年，６３巻，２１４−２２４頁）が報告されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法では原料の入手が難しく、置換インドール類を合成する場合、インドール環上の置換基の位置は、主に５位、６位、又は７位等の特定の位置のみに限られ、インドール環の４位のみに置換基を導入することは容易ではなかった。
【０００７】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、入手容易な原料を用いた置換インドール誘導体の簡便な製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、入手容易な２−クロロトルエン骨格を有する化合物から合成することができるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、アミン、及び塩基を用いて、分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入することで、置換インドール誘導体が合成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
即ち本発明は、下記一般式（１）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ３は水素又はアリール基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
で示されるヒドラゾン誘導体を、ターシャリーブチル−リン結合を有するホスフィン、芳香族ホスフィン及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンからなる群より選ばれるホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、下記一般式（２）
Ｒ４Ｒ５ＮＨ （２）
（式中、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、アルキル基又はアリール基を表し、さらにＲ４とＲ５が任意に結合してヘテロ環を形成していてもよい。）
で示されるアミン、及び塩基の存在下、反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ3は水素又はアリール基を表す。また、Ｒ4及びＲ5は各々独立して水素、アルキル基又はアリール基を表し、さらにＲ4とＲ5が任意に結合してヘテロ環を形成していてもよい。）
で示される置換インドール誘導体の製造方法である。
【００１４】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１５】
本発明においては、ホスフィンとパラジウム化合物を成分とする触媒、上記一般式（２）で示されるアミン、及び塩基の存在下、上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入する。
【００１６】
上記一般式（１）で示されるヒドラゾン誘導体の置換基Ｒ1及びＲ2のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等であり、置換基Ｒ1〜Ｒ3のアリール基としては、フェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基等である。置換基Ｒ1及びＲ2のヘテロアリール基としては、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基等を挙げることができる。Ｘのハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１７】
上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体の製造方法は特に限定するものではないが、例えば、下式に示される方法により合成することができる。
【００１８】
【化５】
【００１９】
即ち、ベンゼン環の２位にハロゲンであるＸ及びベンゼン環上にもう１つのハロゲンＸを有するベンジルハライド（Ａ）をエーテル中、マグネシウムと接触させることにより対応するベンジルグリニャール試薬を調製した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボン酸アミド（Ｒ3ＣＯＮＭｅ2）と反応させる。生成した置換基を有するベンジルケトン又はベンジルアルデヒド（Ｒ3＝Ｈ）（Ｂ）とヒドラジン化合物（Ｒ1Ｒ2ＮＮＨ2）をトルエン中、反応せしめることで、本発明の製造法の原料であるヒドラゾン誘導体（１）を合成することができる。
【００２０】
２，６−ジクロロベンジルクロライド、２，４−ジクロロベンジルクロライド、及び２，５−ジクロロベンジルクロライド等の各種のハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）は市販されており、容易に入手することが可能である。また、ジクロロトルエン類も入手容易であり、側鎖メチル基は常法により塩素化又は臭素化せしめて、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）とすることもできる。このように本発明の原料となるヒドラゾン誘導体は、入手容易な化合物から合成することができるものである。該合成法によるヒドラゾン誘導体の収率は、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）から通算して５０〜６０％である。
【００２１】
本発明において使用される上記一般式（２）で示されるアミンとしては、具体的には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ（ｎ−ブチル）アミン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、ジフェニルアミン、ジ（ｐ−トリル）アミン、ジ（ｐ−メトキシフェニル）アミン、ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミン、ジ｛ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミン、ｍ−（トリフルオロメチル）アニリン、ピペラジン、４−アルキル−１−ピペラジン、２−メチルピペラジン、ホモピペラジン、ピロール、インドール及びカルバゾール等が挙げられうる。これらのアミンの使用量は上記一般式（１）で示される化合物に対してモル比で０．７〜１０の範囲であり、より好ましくは０．９〜６の範囲である。
【００２２】
本反応においては触媒として、パラジウム化合物とホスフィンを組み合わせて反応系に加える。添加方法は、反応系にそれぞれ単独に加えても、予め錯体の形に調製して添加してもよい。
【００２３】
本発明で用いるパラジウム化合物としては特に限定するものではないが、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物を挙げることができる。これらのうち、特に好ましくは、酢酸パラジウム及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）である。パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、上記一般式（１）で示される化合物に対し、パラジウム換算で０．００１〜１０モル％であり、より好ましくはパラジウム換算で０．００５〜７モル％であり、更に好ましくはパラジウム換算で０．００５〜５モル％である。
【００２４】
本発明において使用されるホスフィンの具体例としては、トリ（ターシャリーブチル）ホスフィン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−メトキシ−２’−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチル、（ジターシャリーブチルホスフィノ）フェロセン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジターシャリーブチルホスフィノ）キサンテン等のターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィン、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の芳香族ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等を挙げることができる。特に反応の活性及び選択性を著しく向上させることが可能な、ターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィンを用いることが好ましい。ホスフィンの使用量は特に限定するものではないが、パラジウム化合物に対して０．５〜１０倍モルが適当であり、より好ましくはパラジウム化合物に対して０．８〜５倍モルの範囲である。
【００２５】
本発明において使用される塩基としては、有機塩基及び無機塩基からなる群より選択すればよく、特に限定する必要はないが、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム金属、カリウム金属、リチウム金属、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、エトキシリチウム、ターシャリーブトキシリチウム、ターシャリーブトキシナトリウム、ターシャリーブトキシカリウム等を具体例として挙げることができる。特に好ましくはターシャリーブトキシナトリウム及び炭酸塩である。これらの塩基の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対してモル比で０．７〜５の範囲であり、より好ましくは０．９〜３の範囲である。
【００２６】
本反応は、通常は不活性溶媒下に実施される。使用できる溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド等を例示することができる。より好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒である。
【００２７】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に実施されるが、加圧条件下に実施することもできる。反応温度は２０℃〜３００℃の範囲で実施されるが、より好ましくは５０℃〜２００℃の範囲である。反応時間は、反応条件、一般式（１）で示される化合物、及びパラジウム化合物等により異なるが、数分〜７２時間の範囲から選択すればよい。反応終了後、常法に従い処理することにより目的とする化合物を得ることができる。
【００２８】
本発明で製造することのできる上記一般式（３）で示される置換インドール誘導体の具体例としては、以下のものを挙げることができる。即ち、４−ジメチルアミノ−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−ジブチルアミノ−１−（メチルアミノ）インドール、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（ジフェニルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（ジフェニルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルインドール、４−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（１−インドリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、６−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、６−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（１−ホモピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（９−カルバゾリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール等のインドール誘導体を挙げることができる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬原料及び電子材料原料等として有用な置換インドール誘導体が、入手容易なハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、パラジウム化合物とホスフィンからなる触媒、アミン、及び塩基存在下、分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入することにより合成することが可能となった。また、本発明の製造法で得ることができる置換インドール化合物は、環内窒素に直接窒素が結合した１−アミノ構造を有している。このような構造の化合物は、例えば、特開平７−５３３７６号公報には医薬としての用途が記載されている有用な化合物であるが、従来の方法では限られた実施例しかなく、また合成に手間を要していたが、本発明の方法を用いて容易に合成することが可能となった。さらに、従来法ではインドール環の４位のみに置換基を導入することは容易ではなかったが、本発明の製造方法では入手容易な原料から、４位のみに置換基を有するインドール誘導体を合成することが可能になった。
【００３０】
一方、本発明の生成物は、水素化還元することにより窒素−窒素結合が容易に開裂するので、窒素上に置換基を有さない置換インドール誘導体を提供することもできる。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
参考例１
（２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの合成）
温度計、滴下ロート、３方コック、及びメカニカルスターラーを備えた２００ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、マグネシウム１．８５ｇ（７６ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル３０ｍｌを加えた。滴下ロートに２，６−ジクロロベンジルクロライド（東京化成品）１３．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル４０ｍｌからなる溶液を加え、反応系内の温度が３０℃前後になるように滴下した。３０分間室温で熟成後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間熟成後、氷冷し、３Ｎ塩酸５０ｍｌを投入した。分相し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣にメチルターシャーリーブチルエーテル５ｍｌを添加し、加熱溶解させた。室温まで冷却後、析出した結晶を濾過し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒドの結晶８．１ｇ（４３ｍｍｏｌ）を得た。収率６２％。
【００３３】
３０ｍｌの一口フラスコに１．０ｇのモレキュラーシーブ４Ａを加え、窒素置換した。上記で得られた２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド１．０１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、トルエン４ｍｌに溶解させた。氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン３５１ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間攪拌後、濾過し濾液を減圧下、濃縮した。残渣を２ｍｍＨｇの減圧下蒸留し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン１．１４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を得た。収率９３％。
【００３４】
参考例２
２，６−ジクロロベンジルクロライドの代わりに、２，４−ジクロロベンジルクロライド（和光純薬品）を用いた以外は、参考例１と同様な操作を繰り返した。２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンが、収率５３％（２，４−ジクロロベンジルクロライド基準）で得られた。
【００３５】
実施例１
温度計、３方コック、マグネチックスターラーを備えた３０ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、ピペラジン５２１ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ストレム製、２１．２ｍｇ，パラジウムとして０．０４６ｍｍｏｌ，基質２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンに対して３．０ｍｏｌ％）、ターシャリーブトキシナトリウム３３１ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン５ｍｌ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン２６．７ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン３５０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を、この順番に加えた。１２０℃まで昇温した後、その温度で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、水１０ｍｌを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒；酢酸エチル：メタノール＝５：１）、目的物の４−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドールを１１１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）得た。収率３０％。
【００３６】
実施例２
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルヒドラゾンを用いた以外は、実施例１と同様な操作を繰り返した。４−（１−ピペラジニル）−１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドールの収率は３２％であった。
【００３７】
実施例３
ピペラジンの代わりに、Ｎ−メチルアニリン（１９４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様な操作を繰り返した。４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は３４％であった。
【００３８】
実施例４
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用いた以外は、実施例１と同様な操作を繰り返した。６−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率３０％で得た。
【００３９】
実施例５
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセンの代わりに、トリ（ターシャリーブチル）ホスフィンを用い、ピペラジンの代わりにピロール（１５４ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を用い、ターシャリーブトキシナトリウムの代わりに炭酸ルビジウムを用いた以外は、実施例４と同様な操作を繰り返した。６−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は２１％であった。
【００４０】
実施例６
２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムを３４．８ｍｇ（パラジウムとして基質に対して５．０ｍｏｌ％）用いた以外は実施例５と同様な操作を繰り返した。４−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は５４％であった。
【００４１】
実施例７
２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、ピロールの代わりにインドール（２１２ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を用い、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムを３４．８ｍｇ（パラジウムとして基質に対して５．０ｍｏｌ％）用いた以外は実施例５と同様な操作を繰り返した。４−（１−インドリル）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は４０％であった。
【００４２】
実施例１〜実施例７の基質及び生成物を表１及び表２に示した。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【発明に属する技術分野】
本発明は、置換インドール誘導体の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、ハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を、ホスフィンとパラジウム化合物からなる触媒、アミン、及び塩基を用いて、分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入することからなる置換インドール誘導体の製造方法である。これらの置換インドール誘導体は医農薬原料及び電子材料原料等として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、置換インドール誘導体の合成法としては多くの方法が研究されてきており、フィッシャー法、ライサート法、ビシュラー法等、著名な方法が古くから知られている。また最近では、特開平３−２４０５５号公報に記載されているパラジウム−銅−酸素によるニトロスチレンを原料とする方法、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらによる、パラジウム／ホスフィン触媒で合成したインドリン化合物のパラジウムカーボンを用いる脱水素によるインドール誘導体合成（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９８年，１２０巻，３０６８−３０７３頁）が報告されている。
【０００３】
ｏ−ヨードアニリンとケトンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（C．Ｃｈｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年、６２巻、２６７６−２６７７頁）及びｏ−ヨードアニリンとアルキンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（Ｒ．C．Ｌａｒｏｃｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年、６３巻、７６５２−７６６２頁）が報告されている。
【０００４】
また１−アミノインドールの合成法として、ｏ−ニトロソフェニルエチルアミンの電気化学的な変換法が報告されている（Ｂ．Ａ．Ｆ−Ｕｒｉｂｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９９年，２巻、４１９−４３０頁）。
【０００５】
Ａ．Ｄ．Ｂａｔｃｈｏらによるｏ−ニトロトルエン誘導体を用いる還元的環化によるインドール合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８５年，６３巻，２１４−２２４頁）が報告されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法では原料の入手が難しく、置換インドール類を合成する場合、インドール環上の置換基の位置は、主に５位、６位、又は７位等の特定の位置のみに限られ、インドール環の４位のみに置換基を導入することは容易ではなかった。
【０００７】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、入手容易な原料を用いた置換インドール誘導体の簡便な製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、入手容易な２−クロロトルエン骨格を有する化合物から合成することができるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、アミン、及び塩基を用いて、分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入することで、置換インドール誘導体が合成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
即ち本発明は、下記一般式（１）
【００１０】
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ３は水素又はアリール基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）
で示されるヒドラゾン誘導体を、ターシャリーブチル−リン結合を有するホスフィン、芳香族ホスフィン及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンからなる群より選ばれるホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、下記一般式（２）
Ｒ４Ｒ５ＮＨ （２）
（式中、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、アルキル基又はアリール基を表し、さらにＲ４とＲ５が任意に結合してヘテロ環を形成していてもよい。）
で示されるアミン、及び塩基の存在下、反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【００１２】
【化４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ3は水素又はアリール基を表す。また、Ｒ4及びＲ5は各々独立して水素、アルキル基又はアリール基を表し、さらにＲ4とＲ5が任意に結合してヘテロ環を形成していてもよい。）
で示される置換インドール誘導体の製造方法である。
【００１４】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１５】
本発明においては、ホスフィンとパラジウム化合物を成分とする触媒、上記一般式（２）で示されるアミン、及び塩基の存在下、上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入する。
【００１６】
上記一般式（１）で示されるヒドラゾン誘導体の置換基Ｒ1及びＲ2のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等であり、置換基Ｒ1〜Ｒ3のアリール基としては、フェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基等である。置換基Ｒ1及びＲ2のヘテロアリール基としては、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基等を挙げることができる。Ｘのハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１７】
上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体の製造方法は特に限定するものではないが、例えば、下式に示される方法により合成することができる。
【００１８】
【化５】
即ち、ベンゼン環の２位にハロゲンであるＸ及びベンゼン環上にもう１つのハロゲンＸを有するベンジルハライド（Ａ）をエーテル中、マグネシウムと接触させることにより対応するベンジルグリニャール試薬を調製した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボン酸アミド（Ｒ3ＣＯＮＭｅ2）と反応させる。生成した置換基を有するベンジルケトン又はベンジルアルデヒド（Ｒ3＝Ｈ）（Ｂ）とヒドラジン化合物（Ｒ1Ｒ2ＮＮＨ2）をトルエン中、反応せしめることで、本発明の製造法の原料であるヒドラゾン誘導体（１）を合成することができる。
【００２０】
２，６−ジクロロベンジルクロライド、２，４−ジクロロベンジルクロライド、及び２，５−ジクロロベンジルクロライド等の各種のハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）は市販されており、容易に入手することが可能である。また、ジクロロトルエン類も入手容易であり、側鎖メチル基は常法により塩素化又は臭素化せしめて、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）とすることもできる。このように本発明の原料となるヒドラゾン誘導体は、入手容易な化合物から合成することができるものである。該合成法によるヒドラゾン誘導体の収率は、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）から通算して５０〜６０％である。
【００２１】
本発明において使用される上記一般式（２）で示されるアミンとしては、具体的には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ（ｎ−ブチル）アミン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、ジフェニルアミン、ジ（ｐ−トリル）アミン、ジ（ｐ−メトキシフェニル）アミン、ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミン、ジ｛ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミン、ｍ−（トリフルオロメチル）アニリン、ピペラジン、４−アルキル−１−ピペラジン、２−メチルピペラジン、ホモピペラジン、ピロール、インドール及びカルバゾール等が挙げられうる。これらのアミンの使用量は上記一般式（１）で示される化合物に対してモル比で０．７〜１０の範囲であり、より好ましくは０．９〜６の範囲である。
【００２２】
本反応においては触媒として、パラジウム化合物とホスフィンを組み合わせて反応系に加える。添加方法は、反応系にそれぞれ単独に加えても、予め錯体の形に調製して添加してもよい。
【００２３】
本発明で用いるパラジウム化合物としては特に限定するものではないが、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物を挙げることができる。これらのうち、特に好ましくは、酢酸パラジウム及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）である。パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、上記一般式（１）で示される化合物に対し、パラジウム換算で０．００１〜１０モル％であり、より好ましくはパラジウム換算で０．００５〜７モル％であり、更に好ましくはパラジウム換算で０．００５〜５モル％である。
【００２４】
本発明において使用されるホスフィンの具体例としては、トリ（ターシャリーブチル）ホスフィン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−メトキシ−２’−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチル、（ジターシャリーブチルホスフィノ）フェロセン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジターシャリーブチルホスフィノ）キサンテン等のターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィン、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の芳香族ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等を挙げることができる。特に反応の活性及び選択性を著しく向上させることが可能な、ターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィンを用いることが好ましい。ホスフィンの使用量は特に限定するものではないが、パラジウム化合物に対して０．５〜１０倍モルが適当であり、より好ましくはパラジウム化合物に対して０．８〜５倍モルの範囲である。
【００２５】
本発明において使用される塩基としては、有機塩基及び無機塩基からなる群より選択すればよく、特に限定する必要はないが、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム金属、カリウム金属、リチウム金属、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、エトキシリチウム、ターシャリーブトキシリチウム、ターシャリーブトキシナトリウム、ターシャリーブトキシカリウム等を具体例として挙げることができる。特に好ましくはターシャリーブトキシナトリウム及び炭酸塩である。これらの塩基の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対してモル比で０．７〜５の範囲であり、より好ましくは０．９〜３の範囲である。
【００２６】
本反応は、通常は不活性溶媒下に実施される。使用できる溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド等を例示することができる。より好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒である。
【００２７】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に実施されるが、加圧条件下に実施することもできる。反応温度は２０℃〜３００℃の範囲で実施されるが、より好ましくは５０℃〜２００℃の範囲である。反応時間は、反応条件、一般式（１）で示される化合物、及びパラジウム化合物等により異なるが、数分〜７２時間の範囲から選択すればよい。反応終了後、常法に従い処理することにより目的とする化合物を得ることができる。
【００２８】
本発明で製造することのできる上記一般式（３）で示される置換インドール誘導体の具体例としては、以下のものを挙げることができる。即ち、４−ジメチルアミノ−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−ジブチルアミノ−１−（メチルアミノ）インドール、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（ジフェニルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（ジフェニルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−｛（Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、４−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルインドール、４−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（１−インドリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、６−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、６−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（１−ホモピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドール、４−（９−カルバゾリル）−１−（ジメチルアミノ）インドール等のインドール誘導体を挙げることができる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬原料及び電子材料原料等として有用な置換インドール誘導体が、入手容易なハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、パラジウム化合物とホスフィンからなる触媒、アミン、及び塩基存在下、分子内環化させると同時に窒素を含まない芳香環上にアミノ基を導入することにより合成することが可能となった。また、本発明の製造法で得ることができる置換インドール化合物は、環内窒素に直接窒素が結合した１−アミノ構造を有している。このような構造の化合物は、例えば、特開平７−５３３７６号公報には医薬としての用途が記載されている有用な化合物であるが、従来の方法では限られた実施例しかなく、また合成に手間を要していたが、本発明の方法を用いて容易に合成することが可能となった。さらに、従来法ではインドール環の４位のみに置換基を導入することは容易ではなかったが、本発明の製造方法では入手容易な原料から、４位のみに置換基を有するインドール誘導体を合成することが可能になった。
【００３０】
一方、本発明の生成物は、水素化還元することにより窒素−窒素結合が容易に開裂するので、窒素上に置換基を有さない置換インドール誘導体を提供することもできる。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
参考例１
（２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの合成）
温度計、滴下ロート、３方コック、及びメカニカルスターラーを備えた２００ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、マグネシウム１．８５ｇ（７６ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル３０ｍｌを加えた。滴下ロートに２，６−ジクロロベンジルクロライド（東京化成品）１３．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル４０ｍｌからなる溶液を加え、反応系内の温度が３０℃前後になるように滴下した。３０分間室温で熟成後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間熟成後、氷冷し、３Ｎ塩酸５０ｍｌを投入した。分相し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣にメチルターシャーリーブチルエーテル５ｍｌを添加し、加熱溶解させた。室温まで冷却後、析出した結晶を濾過し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒドの結晶８．１ｇ（４３ｍｍｏｌ）を得た。収率６２％。
【００３３】
３０ｍｌの一口フラスコに１．０ｇのモレキュラーシーブ４Ａを加え、窒素置換した。上記で得られた２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド１．０１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、トルエン４ｍｌに溶解させた。氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン３５１ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間攪拌後、濾過し濾液を減圧下、濃縮した。残渣を２ｍｍＨｇの減圧下蒸留し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン１．１４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を得た。収率９３％。
【００３４】
参考例２
２，６−ジクロロベンジルクロライドの代わりに、２，４−ジクロロベンジルクロライド（和光純薬品）を用いた以外は、参考例１と同様な操作を繰り返した。２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンが、収率５３％（２，４−ジクロロベンジルクロライド基準）で得られた。
【００３５】
実施例１
温度計、３方コック、マグネチックスターラーを備えた３０ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、ピペラジン５２１ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ストレム製、２１．２ｍｇ，パラジウムとして０．０４６ｍｍｏｌ，基質２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンに対して３．０ｍｏｌ％）、ターシャリーブトキシナトリウム３３１ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン５ｍｌ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン２６．７ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン３５０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を、この順番に加えた。１２０℃まで昇温した後、その温度で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、水１０ｍｌを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒；酢酸エチル：メタノール＝５：１）、目的物の４−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドールを１１１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）得た。収率３０％。
【００３６】
実施例２
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルヒドラゾンを用いた以外は、実施例１と同様な操作を繰り返した。４−（１−ピペラジニル）−１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドールの収率は３２％であった。
【００３７】
実施例３
ピペラジンの代わりに、Ｎ−メチルアニリン（１９４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様な操作を繰り返した。４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は３４％であった。
【００３８】
実施例４
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用いた以外は、実施例１と同様な操作を繰り返した。６−（１−ピペラジニル）−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率３０％で得た。
【００３９】
実施例５
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセンの代わりに、トリ（ターシャリーブチル）ホスフィンを用い、ピペラジンの代わりにピロール（１５４ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を用い、ターシャリーブトキシナトリウムの代わりに炭酸ルビジウムを用いた以外は、実施例４と同様な操作を繰り返した。６−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は２１％であった。
【００４０】
実施例６
２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムを３４．８ｍｇ（パラジウムとして基質に対して５．０ｍｏｌ％）用いた以外は実施例５と同様な操作を繰り返した。４−（１−ピロリル）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は５４％であった。
【００４１】
実施例７
２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、ピロールの代わりにインドール（２１２ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を用い、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムを３４．８ｍｇ（パラジウムとして基質に対して５．０ｍｏｌ％）用いた以外は実施例５と同様な操作を繰り返した。４−（１−インドリル）−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は４０％であった。
【００４２】
実施例１〜実施例７の基質及び生成物を表１及び表２に示した。
【００４３】
【表１】
【表２】
Claims (4)
- 下記一般式（１）
で示されるヒドラゾン誘導体を、ターシャリーブチル−リン結合を有するホスフィン、芳香族ホスフィン及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンからなる群より選ばれるホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、下記一般式（２）
Ｒ４Ｒ５ＮＨ （２）
（式中、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、アルキル基又はアリール基を表し、さらにＲ４とＲ５が任意に結合してヘテロ環を形成していてもよい。）
で示されるアミン、及び塩基の存在下、反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
で示される置換インドール誘導体の製造方法。 - 一般式（１）及び一般式（３）において、Ｒ１及びＲ２が各々独立してアルキル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 一般式（１）及び一般式（３）において、Ｒ１及びＲ２が各々独立してフェニル基又は置換フェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- ホスフィンが、ターシャリーブチル−リン結合を有するホスフィンであることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の製造方法。
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