JP4683166B2 - 含窒素複素環化合物の製造方法 - Google Patents
含窒素複素環化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4683166B2 JP4683166B2 JP2000071045A JP2000071045A JP4683166B2 JP 4683166 B2 JP4683166 B2 JP 4683166B2 JP 2000071045 A JP2000071045 A JP 2000071045A JP 2000071045 A JP2000071045 A JP 2000071045A JP 4683166 B2 JP4683166 B2 JP 4683166B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- group
- indole
- palladium
- dimethylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【発明に属する技術分野】
本発明は、含窒素複素環化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、ハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を、ホスフィンとパラジウム化合物からなる触媒を用いて、分子内環化させることからなるインドール誘導体及び４Ｈ−キノリン誘導体等の含窒素複素環化合物の製造方法である。これらの含窒素複素環化合物は医農薬原料及び電子材料原料等として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、含窒素複素環化合物の合成法としては多くの方法が研究されてきており、特にインドール誘導体に関しては、フィッシャー法、ライサート法、ビシュラー法等、著名な方法が古くから知られている。
【０００３】
また最近では、パラジウム−銅−酸素によるニトロスチレンを原料とする方法（特開平３−２４０５５号公報参照）、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらによるパラジウム／ホスフィン触媒で合成したインドリン化合物のパラジウムカーボンを用いる脱水素によるインドール誘導体合成（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９８年，１２０巻，３０６８−３０７３頁）が報告されている。
【０００４】
ｏ−ヨードアニリンとケトンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（C．Ｃｈｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年、６２巻、２６７６−２６７７頁）及びｏ−ヨードアニリンとアルキンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（Ｒ．C．Ｌａｒｏｃｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年、６３巻、７６５２−７６６２頁）が報告されている。
【０００５】
また１−アミノインドールの合成法として、ｏ−ニトロソフェニルエチルアミンの電気化学的な変換法が報告されている（Ｂ．Ａ．Ｆ−Ｕｒｉｂｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９９年，２巻、４１９−４３０頁）。
【０００６】
Ａ．Ｄ．Ｂａｔｃｈｏらによるｏ−ニトロトルエン誘導体を用いる還元的環化によるインドール合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８５年，６３巻，２１４−２２４頁）が報告されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法は原料の入手が難しく、また、置換インドール類を合成する場合、インドール環上の置換基の位置は、主に５位、６位又は７位等の特定の位置のみに限られ、例えば、４位のみに置換基を有するインドール誘導体を合成することは容易ではなかった。
【０００８】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、医薬、農薬原料及び電子材料原料等として有用なインドール誘導体や４Ｈ−キノリン誘導体等の含窒素複素環化合物を、入手容易な原料から簡便に合成することができる製造方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、入手容易な２−クロロトルエン骨格を有する化合物から合成することができるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒及び塩基を用いて分子内環化することで、含窒素複素環化合物が合成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
即ち、本発明は下記一般式（１）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、Ｒ3は水素、アリール基を表し、Ｒ4はアルコキシ基、ニトロ基又はハロゲンを表し、Ｘはハロゲンを表し、ｍは０〜２の整数を表し、ｎは０又は１を表す。）
で示されるヒドラゾン誘導体を、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、及び塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、ｍ、及びｎは一般式（１）の定義に同じ。）
で示される含窒素複素環化合物の製造方法である。
【００１５】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１６】
本発明においては、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、及び塩基の存在下、上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を分子内環化させる。
【００１７】
本発明において、上記一般式（１）で示されるヒドラゾン誘導体において、置換基Ｒ1及びＲ2のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基が挙げられ、アリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基等が挙げられ、ヘテロアリール基としては、例えば、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基等を挙げることができる。置換基Ｒ3のアリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基等が挙げられる。置換基Ｒ4のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、４，５−メチレンジオキシ基、５，６−メチレンジオキシ基等が挙げられ、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。Ｘのハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素が例示される。
【００１８】
上記一般式（１）で示されるヒドラゾン誘導体の合成法について以下に説明する。
【００１９】
上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体の内、ｎが０であるものについては、例えば、下式に示す方法により合成することができる。
【００２０】
【化５】
【００２１】
即ち、ベンゼン環の２位にハロゲンであるＸ及びベンゼン環上に置換基Ｒ4を有するベンジルハライド（Ａ）をエーテル中、マグネシウムと接触させることにより対応するベンジルグリニャール試薬を調製した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボン酸アミド（Ｒ3ＣＯＮＭｅ2）と反応させる。生成物の置換基を有するベンジルケトン又はベンジルアルデヒド（Ｒ3＝Ｈ）（Ｂ）とヒドラジン化合物（Ｒ1Ｒ2ＮＮＨ2）をトルエン中、反応せしめることで、本発明の製造法の原料であるｎが０であるヒドラゾン誘導体（１）を合成することができる。２−クロロベンジルクロライド、２，６−ジクロロベンジルクロライド、２，４−ジクロロベンジルクロライド、及び２，５−ジクロロベンジルクロライド等の各種のハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）は市販されており、容易に入手することが可能である。また、２−クロロトルエン、メトキシ−２−ブロモトルエン類、ジクロロトルエン類、ニトロ−２−クロロトルエンも入手容易であり、側鎖メチル基は常法により塩素化あるいは臭素化せしめてハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）とすることもできる。このように本発明の原料となるヒドラゾン誘導体は入手容易な化合物から合成することができるものである。該合成法によるヒドラゾン誘導体の収率は、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）から通算して５０〜６０％である。
【００２２】
また、上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体の内、ｎが１であるものについては、例えば、下式に示す方法により合成することができる。
【００２３】
【化６】
【００２４】
即ち、アセトアルデヒドあるいはアリールメチルケトンのＮ−シクロヘキシルイミン（Ａ）とリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）から調製したリチウムエナミドと、ベンゼン環の２位にハロゲンであるＸ及びベンゼン環上に置換基Ｒ4を有するベンジルハライド（Ｂ）とＴＨＦ中反応せしめることにより、対応する置換基を有するカルボニル化合物（Ｃ）を得ることができる。該Ｎ−シクロヘキシルイミン（Ａ）及びその対応するリチウムエナミドの発生については、文献記載の方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ ＶＩ，１９８８年，９０１−９０４頁）に従って実施することもできる。化合物（Ｃ）とヒドラジン化合物（Ｒ1Ｒ2ＮＮＨ2）をトルエン中反応せしめることで、本発明の製造法の原料であるｎが１であるヒドラゾン誘導体（１）を合成することができる。該合成法によるヒドラゾン誘導体の収率は、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）から通算して５０〜７０％である。
【００２５】
本反応においては触媒として、パラジウム化合物とホスフィンを組み合わせて反応系に加える。添加方法は、反応系にそれぞれ単独に加えても、予め錯体の形に調製して添加してもよい。
【００２６】
本発明で用いるパラジウム化合物としては特に限定するものではないが、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物を挙げることができる。これらのうち、特に好ましくは、酢酸パラジウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）である。パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、上記一般式（１）で示される化合物に対し、パラジウム換算で０．００１〜１０モル％であり、より好ましくは、パラジウム換算で０．００５〜７モル％、更に好ましくは、パラジウム換算で０．００５〜５モル％である。
【００２７】
本発明において使用されるホスフィンの具体例としてはトリ（ターシャリーブチル）ホスフィン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−メトキシ−２’−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチル、（ジターシャリーブチルホスフィノ）フェロセン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジターシャリーブチルホスフィノ）キサンテン等のターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィン、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の芳香族ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等を挙げることができる。特に反応の活性及び選択性を著しく向上させることが可能なターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィンを用いることが好ましい。ホスフィンの使用量は特に限定するものではないが、パラジウム化合物に対して０．５〜１０倍モルが適当であり、より好ましくはパラジウム化合物に対して０．８〜５倍モルの範囲である。
【００２８】
本発明において使用される塩基としては、有機塩基および無機塩基からなる群より選択すればよく、特に限定する必要はないが、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム金属、カリウム金属、リチウム金属、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、エトキシリチウム、ターシャリーブトキシリチウム、ターシャリーブトキシナトリウム、ターシャリーブトキシカリウム等を具体例として挙げることができる。特に好ましくはターシャリーブトキシナトリウム及び炭酸塩である。これらの塩基の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対してモル比で０．７〜３．２の範囲であり、より好ましくは０．９〜２．４の範囲である。
【００２９】
本反応は、通常は不活性溶媒下に実施される。使用できる溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド等を例示することができる。より好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒である。
【００３０】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に実施されるが、加圧条件下に実施することもできる。反応温度は２０℃〜３００℃の範囲で実施されるが、より好ましくは５０℃〜２００℃の範囲である。反応時間は、反応条件、上記一般式（１）で示される化合物、及びパラジウム化合物等により異なるが、数分〜７２時間の範囲から選択すればよい。反応終了後、常法に従い処理することにより、目的とする化合物を得ることができる。
【００３１】
本発明で製造することのできる上記一般式（２）で示される含窒素複素環化合物は、具体例として以下のものを挙げることができる。即ち、１−（ジメチルアミノ）インドール、１−（メチルアミノ）インドール、１−（エチルアミノ）インドール、１−（フェニルアミノ）インドール、１−（ジフェニルアミノ）インドール、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドール、１−｛（Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（４−トリル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−クロロインドール、１−（ジフェニルアミノ）−４−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−２−フェニルインドール、１−（ジメチルアミノ）−５−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−６−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロインドール、１−（ジメチルアミノ）−７−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−フルオロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−ブロモインドール、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−メトキシインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−ブトキシインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−ニトロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４，５−メチレンジオキシインドール、１−（ジメチルアミノ）−５，６−メチレンジオキシインドール等のインドール誘導体、１−（ジメチルアミノ）−４Ｈ−キノリン、１−（メチルアミノ）−４Ｈ−キノリン、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−４Ｈ−キノリン、１−｛（Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝−４Ｈ−キノリン、１−｛（Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−クロロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ―４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−クロロ―２−フェニル−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−６−クロロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−６，７−メチレンジオキシ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリン等の４Ｈ−キノリン誘導体を挙げることができる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬原料及び電子材料原料等として有用な含窒素複素環化合物が、入手容易なハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、パラジウム化合物とホスフィンからなる触媒及び塩基の存在下、分子内環化させることより合成することが可能となった。また、本発明の製造法で得ることができるインドール及び４Ｈ−キノリン等の含窒素複素環化合物は、環内窒素に直接窒素が結合した１−アミノ構造を有している。このような構造の化合物は、例えば、特開平７−５３３７６号公報には医薬としての用途が開示されている有用な化合物であるが、従来の方法では、極限られた実施例しかなく、また合成に手間を要していたが、本発明の方法を用いることにより容易に合成することが可能となった。さらに従来法では、インドール環の４位のみに置換基を導入することは容易ではなかったが、本発明の製造方法では入手容易な原料から、４位のみに置換基を有するインドール誘導体を合成することが可能になった。
【００３３】
一方、本発明の生成物は、水素化還元することにより窒素−窒素結合が容易に開裂するので窒素上に置換基を有さない含窒素複素環化合物を提供することもできる。また、本発明の生成物はベンゼン環部にハロゲンを有することも可能なことから、パラジウム−ホスフィンからなる触媒を用いて該ハロゲンをアミノ基、アリール基、及び置換ビニル基等へ変換することも可能であり、多様な置換基を有する含窒素複素環化合物の中間体として極めて有用である。
【００３４】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
参考例１
（２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの合成）
温度計、滴下ロート、３方コック、及びメカニカルスターラーを備えた２００ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、マグネシウム１．８５ｇ（７６ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル３０ｍｌを加えた。滴下ロートに２，６−ジクロロベンジルクロライド（東京化成品）１３．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル４０ｍｌからなる溶液を加え、反応系内の温度が３０℃前後になるように滴下した。３０分間室温で熟成後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間熟成後、氷冷し、３Ｎ塩酸５０ｍｌを投入した。分相し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣にメチルターシャーリーブチルエーテル５ｍｌを添加し、加熱溶解させた。室温まで冷却後、析出した結晶を濾過し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒドの結晶８．１ｇ（４３ｍｍｏｌ）を得た。収率６２％。
【００３６】
３０ｍｌの一口フラスコに１．０ｇのモレキュラーシーブ４Ａを加え、窒素置換した。上記で得られた２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド１．０１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、トルエン４ｍｌに溶解させた。氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン３５１ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間攪拌後、濾過し濾液を減圧下、濃縮した。残渣を２ｍｍＨｇの減圧下蒸留し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン１．１４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を得た。収率９３％。
【００３７】
参考例２
２，６−ジクロロベンジルクロライドの代わりに２，４−ジクロロベンジルクロライド（和光純薬品）を用いた以外は、参考例１と同様な操作を繰り返した。２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンが収率５３％（２，４−ジクロロベンジルクロライド基準）で得られた。
【００３８】
参考例３
２，６−ジクロロベンジルクロライドの代わりに２−クロロベンジルクロライド（和光純薬品）を用いた以外は、参考例１と同様な操作を繰り返した。２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンが収率５８％（２−クロロベンジルクロライド基準）で得られた。
【００３９】
参考例４
（３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの合成）
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ＶｏｌｕｍｅＶＩ，１９８８年，９０１−９０４頁）の方法に従って、アセトアルデヒド Ｎ−シクロヘキシルイミン（Ｎ−エチリデンシクロヘキシルアミン）６．９ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の調製及びリチウムジイソプロピルアミドとの反応を実施した。
【００４０】
一方、温度計、３方コック、及びマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、２，６−ジクロロベンジルクロライド（東京化成品）１０．２ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２５ｍｌを加えた。この溶液に上記で合成したリチウム塩化合物を、反応系内の温度が１５〜２０℃に保たれるように滴下した。２時間室温で熟成後、氷冷し３Ｎ塩酸を投入し、反応を終了させた。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣に１０ｇのモレキュラーシーブ４Ａを加え、窒素置換した。トルエン１０ｍｌに溶解後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン３．４５ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間攪拌後、濾過し濾液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン７．４２ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を得た。収率５８％（２，６−ジクロロベンジルクロライド基準）。
【００４１】
実施例１
温度計、３方コック、マグネチックスターラーを備えた３０ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ストレム製、３１．５ｍｇ，パラジウムとして０．０６９ｍｍｏｌ，基質２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンに対して３．０ｍｏｌ％）、ターシャリーブトキシナトリウム２６４ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン５ｍｌ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン４０．１ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン４５０ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を、この順番に加えた。１１０℃まで昇温した後、その温度で４時間撹拌した。室温まで冷却後、水１０ｍｌを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル＝５０：１）、目的物の１−（ジメチルアミノ）インドールを２７５ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）得た。収率７５％、ＧＣ純度９９％。
【００４２】
実施例２
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセンの代わりに、トリ（ターシャリーブチル）ホスフィン４２．２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を用い、１２０℃で２０時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は４１％であった。
【００４３】
実施例３
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。４−クロロ−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率３５％で得た。
【００４４】
実施例４
ターシャリーブトキシナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いた以外は、実施例３と同様な操作を繰り返した。４−クロロ−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率３３％で得た。
【００４５】
実施例５
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。６−クロロ−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率２１％で得た。
【００４６】
実施例６
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルヒドラゾンを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。４−クロロ−１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドールを収率３９％で得た。
【００４７】
実施例７
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、ターシャリーブトキシナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。５−クロロ−１−（ジメチルアミノ）−４Ｈ−キノリンを収率３５％で得た。
【００４８】
実施例８
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用いた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。６−フルオロ−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は７４％であった。
【００４９】
実施例９
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用いた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。５，６−メチレンジオキシ−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は３０％であった。
【００５０】
実施例１〜実施例９の基質及び生成物を表１に示した。
【００５１】
【表１】
【発明に属する技術分野】
本発明は、含窒素複素環化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、ハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を、ホスフィンとパラジウム化合物からなる触媒を用いて、分子内環化させることからなるインドール誘導体及び４Ｈ−キノリン誘導体等の含窒素複素環化合物の製造方法である。これらの含窒素複素環化合物は医農薬原料及び電子材料原料等として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、含窒素複素環化合物の合成法としては多くの方法が研究されてきており、特にインドール誘導体に関しては、フィッシャー法、ライサート法、ビシュラー法等、著名な方法が古くから知られている。
【０００３】
また最近では、パラジウム−銅−酸素によるニトロスチレンを原料とする方法（特開平３−２４０５５号公報参照）、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらによるパラジウム／ホスフィン触媒で合成したインドリン化合物のパラジウムカーボンを用いる脱水素によるインドール誘導体合成（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９８年，１２０巻，３０６８−３０７３頁）が報告されている。
【０００４】
ｏ−ヨードアニリンとケトンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（C．Ｃｈｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年、６２巻、２６７６−２６７７頁）及びｏ−ヨードアニリンとアルキンからパラジウム触媒環化によるインドール合成（Ｒ．C．Ｌａｒｏｃｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年、６３巻、７６５２−７６６２頁）が報告されている。
【０００５】
また１−アミノインドールの合成法として、ｏ−ニトロソフェニルエチルアミンの電気化学的な変換法が報告されている（Ｂ．Ａ．Ｆ−Ｕｒｉｂｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９９年，２巻、４１９−４３０頁）。
【０００６】
Ａ．Ｄ．Ｂａｔｃｈｏらによるｏ−ニトロトルエン誘導体を用いる還元的環化によるインドール合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８５年，６３巻，２１４−２２４頁）が報告されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法は原料の入手が難しく、また、置換インドール類を合成する場合、インドール環上の置換基の位置は、主に５位、６位又は７位等の特定の位置のみに限られ、例えば、４位のみに置換基を有するインドール誘導体を合成することは容易ではなかった。
【０００８】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、医薬、農薬原料及び電子材料原料等として有用なインドール誘導体や４Ｈ−キノリン誘導体等の含窒素複素環化合物を、入手容易な原料から簡便に合成することができる製造方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、入手容易な２−クロロトルエン骨格を有する化合物から合成することができるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒及び塩基を用いて分子内環化することで、含窒素複素環化合物が合成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
即ち、本発明は下記一般式（１）
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、Ｒ3は水素、アリール基を表し、Ｒ4はアルコキシ基、ニトロ基又はハロゲンを表し、Ｘはハロゲンを表し、ｍは０〜２の整数を表し、ｎは０又は１を表す。）
で示されるヒドラゾン誘導体を、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、及び塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、ｍ、及びｎは一般式（１）の定義に同じ。）
で示される含窒素複素環化合物の製造方法である。
【００１５】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１６】
本発明においては、ホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、及び塩基の存在下、上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を分子内環化させる。
【００１７】
本発明において、上記一般式（１）で示されるヒドラゾン誘導体において、置換基Ｒ1及びＲ2のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基が挙げられ、アリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基等が挙げられ、ヘテロアリール基としては、例えば、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基等を挙げることができる。置換基Ｒ3のアリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基等が挙げられる。置換基Ｒ4のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、４，５−メチレンジオキシ基、５，６−メチレンジオキシ基等が挙げられ、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。Ｘのハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素が例示される。
【００１８】
上記一般式（１）で示されるヒドラゾン誘導体の合成法について以下に説明する。
【００１９】
上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体の内、ｎが０であるものについては、例えば、下式に示す方法により合成することができる。
【００２０】
【化５】
即ち、ベンゼン環の２位にハロゲンであるＸ及びベンゼン環上に置換基Ｒ4を有するベンジルハライド（Ａ）をエーテル中、マグネシウムと接触させることにより対応するベンジルグリニャール試薬を調製した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボン酸アミド（Ｒ3ＣＯＮＭｅ2）と反応させる。生成物の置換基を有するベンジルケトン又はベンジルアルデヒド（Ｒ3＝Ｈ）（Ｂ）とヒドラジン化合物（Ｒ1Ｒ2ＮＮＨ2）をトルエン中、反応せしめることで、本発明の製造法の原料であるｎが０であるヒドラゾン誘導体（１）を合成することができる。２−クロロベンジルクロライド、２，６−ジクロロベンジルクロライド、２，４−ジクロロベンジルクロライド、及び２，５−ジクロロベンジルクロライド等の各種のハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）は市販されており、容易に入手することが可能である。また、２−クロロトルエン、メトキシ−２−ブロモトルエン類、ジクロロトルエン類、ニトロ−２−クロロトルエンも入手容易であり、側鎖メチル基は常法により塩素化あるいは臭素化せしめてハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）とすることもできる。このように本発明の原料となるヒドラゾン誘導体は入手容易な化合物から合成することができるものである。該合成法によるヒドラゾン誘導体の収率は、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）から通算して５０〜６０％である。
【００２２】
また、上記一般式（１）で示されるハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体の内、ｎが１であるものについては、例えば、下式に示す方法により合成することができる。
【００２３】
【化６】
即ち、アセトアルデヒドあるいはアリールメチルケトンのＮ−シクロヘキシルイミン（Ａ）とリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）から調製したリチウムエナミドと、ベンゼン環の２位にハロゲンであるＸ及びベンゼン環上に置換基Ｒ4を有するベンジルハライド（Ｂ）とＴＨＦ中反応せしめることにより、対応する置換基を有するカルボニル化合物（Ｃ）を得ることができる。該Ｎ−シクロヘキシルイミン（Ａ）及びその対応するリチウムエナミドの発生については、文献記載の方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ ＶＩ，１９８８年，９０１−９０４頁）に従って実施することもできる。化合物（Ｃ）とヒドラジン化合物（Ｒ1Ｒ2ＮＮＨ2）をトルエン中反応せしめることで、本発明の製造法の原料であるｎが１であるヒドラゾン誘導体（１）を合成することができる。該合成法によるヒドラゾン誘導体の収率は、ハロゲン置換されたベンジルハライド（Ａ）から通算して５０〜７０％である。
【００２５】
本反応においては触媒として、パラジウム化合物とホスフィンを組み合わせて反応系に加える。添加方法は、反応系にそれぞれ単独に加えても、予め錯体の形に調製して添加してもよい。
【００２６】
本発明で用いるパラジウム化合物としては特に限定するものではないが、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物を挙げることができる。これらのうち、特に好ましくは、酢酸パラジウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）である。パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、上記一般式（１）で示される化合物に対し、パラジウム換算で０．００１〜１０モル％であり、より好ましくは、パラジウム換算で０．００５〜７モル％、更に好ましくは、パラジウム換算で０．００５〜５モル％である。
【００２７】
本発明において使用されるホスフィンの具体例としてはトリ（ターシャリーブチル）ホスフィン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−メトキシ−２’−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノビフェニル、２−（ジターシャリーブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチル、（ジターシャリーブチルホスフィノ）フェロセン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジターシャリーブチルホスフィノ）キサンテン等のターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィン、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１−（メトキシメチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の芳香族ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等を挙げることができる。特に反応の活性及び選択性を著しく向上させることが可能なターシャーリーブチル−リン結合を有するホスフィンを用いることが好ましい。ホスフィンの使用量は特に限定するものではないが、パラジウム化合物に対して０．５〜１０倍モルが適当であり、より好ましくはパラジウム化合物に対して０．８〜５倍モルの範囲である。
【００２８】
本発明において使用される塩基としては、有機塩基および無機塩基からなる群より選択すればよく、特に限定する必要はないが、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム金属、カリウム金属、リチウム金属、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、エトキシリチウム、ターシャリーブトキシリチウム、ターシャリーブトキシナトリウム、ターシャリーブトキシカリウム等を具体例として挙げることができる。特に好ましくはターシャリーブトキシナトリウム及び炭酸塩である。これらの塩基の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対してモル比で０．７〜３．２の範囲であり、より好ましくは０．９〜２．４の範囲である。
【００２９】
本反応は、通常は不活性溶媒下に実施される。使用できる溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド等を例示することができる。より好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒である。
【００３０】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に実施されるが、加圧条件下に実施することもできる。反応温度は２０℃〜３００℃の範囲で実施されるが、より好ましくは５０℃〜２００℃の範囲である。反応時間は、反応条件、上記一般式（１）で示される化合物、及びパラジウム化合物等により異なるが、数分〜７２時間の範囲から選択すればよい。反応終了後、常法に従い処理することにより、目的とする化合物を得ることができる。
【００３１】
本発明で製造することのできる上記一般式（２）で示される含窒素複素環化合物は、具体例として以下のものを挙げることができる。即ち、１−（ジメチルアミノ）インドール、１−（メチルアミノ）インドール、１−（エチルアミノ）インドール、１−（フェニルアミノ）インドール、１−（ジフェニルアミノ）インドール、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドール、１−｛（Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（４−トリル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−｛（Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ｝インドール、１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−クロロインドール、１−（ジフェニルアミノ）−４−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−２−フェニルインドール、１−（ジメチルアミノ）−５−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−６−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロインドール、１−（ジメチルアミノ）−７−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−フルオロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−ブロモインドール、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−クロロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−メトキシインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−ブトキシインドール、１−（ジメチルアミノ）−４−ニトロインドール、１−（ジメチルアミノ）−４，５−メチレンジオキシインドール、１−（ジメチルアミノ）−５，６−メチレンジオキシインドール等のインドール誘導体、１−（ジメチルアミノ）−４Ｈ−キノリン、１−（メチルアミノ）−４Ｈ−キノリン、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）−４Ｈ−キノリン、１−｛（Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝−４Ｈ−キノリン、１−｛（Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ｝−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−クロロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ―４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−クロロ―２−フェニル−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−６−クロロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−６，７−メチレンジオキシ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−４Ｈ−キノリン、１−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリン等の４Ｈ−キノリン誘導体を挙げることができる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬原料及び電子材料原料等として有用な含窒素複素環化合物が、入手容易なハロゲン化アリール基を有するヒドラゾン誘導体を原料に用い、パラジウム化合物とホスフィンからなる触媒及び塩基の存在下、分子内環化させることより合成することが可能となった。また、本発明の製造法で得ることができるインドール及び４Ｈ−キノリン等の含窒素複素環化合物は、環内窒素に直接窒素が結合した１−アミノ構造を有している。このような構造の化合物は、例えば、特開平７−５３３７６号公報には医薬としての用途が開示されている有用な化合物であるが、従来の方法では、極限られた実施例しかなく、また合成に手間を要していたが、本発明の方法を用いることにより容易に合成することが可能となった。さらに従来法では、インドール環の４位のみに置換基を導入することは容易ではなかったが、本発明の製造方法では入手容易な原料から、４位のみに置換基を有するインドール誘導体を合成することが可能になった。
【００３３】
一方、本発明の生成物は、水素化還元することにより窒素−窒素結合が容易に開裂するので窒素上に置換基を有さない含窒素複素環化合物を提供することもできる。また、本発明の生成物はベンゼン環部にハロゲンを有することも可能なことから、パラジウム−ホスフィンからなる触媒を用いて該ハロゲンをアミノ基、アリール基、及び置換ビニル基等へ変換することも可能であり、多様な置換基を有する含窒素複素環化合物の中間体として極めて有用である。
【００３４】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
参考例１
（２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの合成）
温度計、滴下ロート、３方コック、及びメカニカルスターラーを備えた２００ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、マグネシウム１．８５ｇ（７６ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル３０ｍｌを加えた。滴下ロートに２，６−ジクロロベンジルクロライド（東京化成品）１３．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル４０ｍｌからなる溶液を加え、反応系内の温度が３０℃前後になるように滴下した。３０分間室温で熟成後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間熟成後、氷冷し、３Ｎ塩酸５０ｍｌを投入した。分相し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣にメチルターシャーリーブチルエーテル５ｍｌを添加し、加熱溶解させた。室温まで冷却後、析出した結晶を濾過し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒドの結晶８．１ｇ（４３ｍｍｏｌ）を得た。収率６２％。
【００３６】
３０ｍｌの一口フラスコに１．０ｇのモレキュラーシーブ４Ａを加え、窒素置換した。上記で得られた２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド１．０１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、トルエン４ｍｌに溶解させた。氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン３５１ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間攪拌後、濾過し濾液を減圧下、濃縮した。残渣を２ｍｍＨｇの減圧下蒸留し、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン１．１４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を得た。収率９３％。
【００３７】
参考例２
２，６−ジクロロベンジルクロライドの代わりに２，４−ジクロロベンジルクロライド（和光純薬品）を用いた以外は、参考例１と同様な操作を繰り返した。２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンが収率５３％（２，４−ジクロロベンジルクロライド基準）で得られた。
【００３８】
参考例３
２，６−ジクロロベンジルクロライドの代わりに２−クロロベンジルクロライド（和光純薬品）を用いた以外は、参考例１と同様な操作を繰り返した。２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンが収率５８％（２−クロロベンジルクロライド基準）で得られた。
【００３９】
参考例４
（３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの合成）
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ＶｏｌｕｍｅＶＩ，１９８８年，９０１−９０４頁）の方法に従って、アセトアルデヒド Ｎ−シクロヘキシルイミン（Ｎ−エチリデンシクロヘキシルアミン）６．９ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の調製及びリチウムジイソプロピルアミドとの反応を実施した。
【００４０】
一方、温度計、３方コック、及びマグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、２，６−ジクロロベンジルクロライド（東京化成品）１０．２ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２５ｍｌを加えた。この溶液に上記で合成したリチウム塩化合物を、反応系内の温度が１５〜２０℃に保たれるように滴下した。２時間室温で熟成後、氷冷し３Ｎ塩酸を投入し、反応を終了させた。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、得られた残渣に１０ｇのモレキュラーシーブ４Ａを加え、窒素置換した。トルエン１０ｍｌに溶解後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン３．４５ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間攪拌後、濾過し濾液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン７．４２ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を得た。収率５８％（２，６−ジクロロベンジルクロライド基準）。
【００４１】
実施例１
温度計、３方コック、マグネチックスターラーを備えた３０ｍｌの三口フラスコを窒素置換し、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ストレム製、３１．５ｍｇ，パラジウムとして０．０６９ｍｍｏｌ，基質２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンに対して３．０ｍｏｌ％）、ターシャリーブトキシナトリウム２６４ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン５ｍｌ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセン４０．１ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン４５０ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を、この順番に加えた。１１０℃まで昇温した後、その温度で４時間撹拌した。室温まで冷却後、水１０ｍｌを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル＝５０：１）、目的物の１−（ジメチルアミノ）インドールを２７５ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）得た。収率７５％、ＧＣ純度９９％。
【００４２】
実施例２
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（ジターシャーリーブチルホスフィノ）フェロセンの代わりに、トリ（ターシャリーブチル）ホスフィン４２．２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を用い、１２０℃で２０時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は４１％であった。
【００４３】
実施例３
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。４−クロロ−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率３５％で得た。
【００４４】
実施例４
ターシャリーブトキシナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いた以外は、実施例３と同様な操作を繰り返した。４−クロロ−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率３３％で得た。
【００４５】
実施例５
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，４−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。６−クロロ−１−（ジメチルアミノ）インドールを収率２１％で得た。
【００４６】
実施例６
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルヒドラゾンを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。４−クロロ−１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）インドールを収率３９％で得た。
【００４７】
実施例７
２−クロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用い、ターシャリーブトキシナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用い、１２０℃で８時間反応させた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。５−クロロ−１−（ジメチルアミノ）−４Ｈ−キノリンを収率３５％で得た。
【００４８】
実施例８
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用いた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。６−フルオロ−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は７４％であった。
【００４９】
実施例９
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代わりに２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニルアセトアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを用いた以外は実施例１と同様な操作を繰り返した。５，６−メチレンジオキシ−１−（ジメチルアミノ）インドールの収率は３０％であった。
【００５０】
実施例１〜実施例９の基質及び生成物を表１に示した。
【００５１】
【表１】
Claims (8)
- 下記一般式（１）
で示されるヒドラゾン誘導体を、ターシャリーブチル−リン結合を有するホスフィンとパラジウム化合物を含む触媒、及び塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（２）
で示される含窒素複素環化合物の製造方法。 - 一般式（１）及び一般式（２）において、Ｒ １ 及びＲ ２ が各々独立してアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 一般式（１）及び一般式（２）において、Ｒ１及びＲ２が各々独立してフェニル基又は置換フェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 一般式（１）及び一般式（２）において、Ｒ ４ がハロゲンであることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式（１）及び一般式（２）において、ｍが０又は１であることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式（１）及び一般式（２）において、ｍが１であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
- 一般式（１）及び一般式（２）において、ｎ＝０であり、かつＲ ４ が４位であることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
- 一般式（１）及び一般式（２）において、ｎ＝１であり、かつＲ ４ が５位であることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000071045A JP4683166B2 (ja) | 1999-03-10 | 2000-03-09 | 含窒素複素環化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6369399 | 1999-03-10 | ||
| JP11-63693 | 1999-03-10 | ||
| JP2000071045A JP4683166B2 (ja) | 1999-03-10 | 2000-03-09 | 含窒素複素環化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000319254A JP2000319254A (ja) | 2000-11-21 |
| JP4683166B2 true JP4683166B2 (ja) | 2011-05-11 |
Family
ID=26404825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000071045A Expired - Fee Related JP4683166B2 (ja) | 1999-03-10 | 2000-03-09 | 含窒素複素環化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4683166B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5865974B2 (ja) * | 2014-09-01 | 2016-02-17 | 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 | 電子写真感光体用電子輸送剤、電子写真感光体用電子輸送剤の製造方法、及び電子写真感光体 |
| WO2017196985A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Promega Corporation | Palladium catalysts with improved performance in biological environments |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60162259A (ja) * | 1984-02-01 | 1985-08-24 | Takasago Corp | 電子写真感光体 |
| JPS63280079A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | Ｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンおよびその製法 |
| JPH0559052A (ja) * | 1990-08-09 | 1993-03-09 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤 |
| JPH1081667A (ja) * | 1996-07-15 | 1998-03-31 | Tosoh Corp | 複素環式芳香族アミン類の製造方法 |
| JPH10310561A (ja) * | 1997-05-09 | 1998-11-24 | Tosoh Corp | ３級アリールアミン類の製造方法 |
-
2000
- 2000-03-09 JP JP2000071045A patent/JP4683166B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60162259A (ja) * | 1984-02-01 | 1985-08-24 | Takasago Corp | 電子写真感光体 |
| JPS63280079A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | Ｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンおよびその製法 |
| JPH0559052A (ja) * | 1990-08-09 | 1993-03-09 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤 |
| JPH1081667A (ja) * | 1996-07-15 | 1998-03-31 | Tosoh Corp | 複素環式芳香族アミン類の製造方法 |
| JPH10310561A (ja) * | 1997-05-09 | 1998-11-24 | Tosoh Corp | ３級アリールアミン類の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000319254A (ja) | 2000-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2293709C (en) | Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds | |
| CN103917522A (zh) | N-(杂)芳基唑类的制造方法 | |
| JP4866610B2 (ja) | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類 | |
| JP3763869B2 (ja) | ビフェニル化合物の製造方法 | |
| EP1727797A1 (en) | Process for cross coupling indoles | |
| JP2004155728A (ja) | 金属錯体の製造方法 | |
| JP3411284B2 (ja) | Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドの製造法 | |
| JP4683166B2 (ja) | 含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| JP2007230963A (ja) | ２，４−ジ置換ピリジンの製造法 | |
| JP7227925B2 (ja) | １－［５－（２－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１ｈ－ピロ－ル－３－イル］－ｎ－メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法 | |
| JP4608723B2 (ja) | 置換インドール誘導体の製造方法 | |
| JP2012176928A (ja) | ピレン誘導体、ピレン誘導体の製造方法、錯体、触媒、電子材料、発光材料および色素 | |
| WO2001036359A1 (fr) | Derive de binaphtol fluore actif optiquement | |
| EP1035114B1 (en) | Processes for the preparation of nitrogen-heterocyclic compounds | |
| JP4779185B2 (ja) | 含窒素複素環化合物及びその製造方法 | |
| CN106957318B (zh) | 稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JP2015199683A (ja) | トリアジン化合物の製造方法 | |
| JP2003277333A (ja) | ハロトリアリールアミン類の製造法及びそれを用いたビニルトリアリールアミン類の製造法 | |
| KR20160074488A (ko) | 방향족 아민의 모노아릴화 | |
| CN111592549B (zh) | 一种喹唑啉酮衍生物的制备方法 | |
| KR100683274B1 (ko) | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 | |
| CN102775392B (zh) | N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR100566319B1 (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 | |
| JPH1017552A (ja) | 複素環式芳香族カルボン酸のアリールアミドの製造方法 | |
| JPH05286932A (ja) | インドール類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070221 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100720 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100914 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101125 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101214 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110112 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110125 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140218 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140218 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |