JPS63280079A

JPS63280079A - Ｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンおよびその製法

Info

Publication number: JPS63280079A
Application number: JP63098467A
Authority: JP
Inventors: リチヤード・チヤールズ・エフランド; ジヨゼフ・トマス・クライン
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-04-24
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1988-11-17
Anticipated expiration: 2012-11-26
Also published as: ZA882810B; KR880012591A; PT87308B; ES2065324T3; ATE115143T1; CA1330661C; IL86154A0; IE65349B1; DE3852335D1; EP0287982B1; NO881776D0; DK223488D0; FI881874A; NZ224338A; IE881213L; FI881874A0; FI90978C; NO168104B; DE3852335T2; EP0287982A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、記憶力を強化するの１二そしてまた鎮痛剤お
よび抗うつ病剤として有用な化合物である式〔式中１ｍは１または２であり、ｎは１または２であり
、ｐは０または１であり、Ｒは独立して水素、ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ
、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニ
ルアミノ、シアノ、ホルミル、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルキルチオまたは低級アルコキシカルボニル
低級アルキルチオであり、Ｒ１は独立して水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、ホルミル。

低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、ハロゲン。

アリール低級アルケニル、アリール低級アルキル、ヘテ
ロアリール低級アルケニル、ヘテロアリール低級アルキ
ル、シアノ低級アルケニル、シアノ低級アルキル、メト
キシ低級アルケニル。

メトキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級
アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、
シクロアルキル低級アルケニルまたはシクロアルキル低
級アルキル（ヘテロまたはＣＨ＝Ｎである）の基を示す
）、シアノ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４，−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ
５または−ＣＨ２０Ｒ５（式中Ｒ４は水素、低級アルキ
ル、アリール低級アルキルまたはア′リールでありセし
てＲ５は低級アルキル、アリール低級アルキルまたはア
リールである）であり、Ｒ２は独立して水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボ
ニル低級アルキル、アミノ力ルポニル低級アルキル、ア
リール低級アルキル、フェニル、ニトロフェニル、シア
ノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アミノフェ
ニル、低級アルカノイルアミノフェニル、低級アルコキ
シカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニ
ル、アリール低級アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル、アルカノイル、アリール低級アルカ
ノイル、アロイル、アルケノイル、アルキノイルまたは
−Ｒ６−ＮＲ’Ｒ’　（式中Ｒ６は低級アルキレン、低
級アルケニレンまたは低級アルキニレンでありセしてＷ
および１はそれぞれ独立して低級アルキルであるかまた
は全体として基−ＮＲ’Ｒ’は１−ピロリジニル、１−
ピペラジニル、４−モルホリニル。

４−低級アルキルー１−ピペラジニルまたは４−アリー
ル−１゛−ピはラジニルである）であすそしてＲ５は水
素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アルカノイルアミ
ノ、アリール低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ
、アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノまたは
低級アルキルである〕の新規な化合物およびこのような
化合物の有効量を含有する薬学的組成物に関するもので
ある。

明細書および特許請求の範囲を通じて、与えられた化学
式および名称は、存在する。すべてのその立体、光学的
および幾何学的異性体、並びに、その薬学的に許容し得
る酸付加塩および例えば水和物のようなその溶媒和物を
包含する。

次の一般的な用語の説明は、明細書および特許請求の範
囲を通じて適用される。

別に説明または示さない限りは、「低級アルキル」なる
語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状
のアルキル基を示す。該低級アルキルの例は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第２ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および
有枝鎖状のはメチルおよびヘキシルを包含する。

別に説明または示さない限りは、「低級アルコキシ」な
る語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝
鎖状のアルコキシ基を示す。・該低級アルコキシの例は
、メトキシ、エトキシ。

ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イン
ブトキシ、第２ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖状お
よび有枝鎖状のはメトキシおよびヘキソキシを包含する
。

別に説明または示さない限りは、ハロゲンなる語は、弗
素、塩素、臭素または沃素を示す。

別に説明または示さない限りは、「アリール」なる語は
、それぞれが独立して低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、ＣＦ’５．ＮＯ２またはＣＮである０、１．
２または３個の置換分を有するフェニル基を意味する。

別に説明または示さない限りは、「アルキル」なる語は
、１〜２０個の炭素原子の飽和炭化水素基を意味し、「
アルケニル」なる語は１個またはそれ以上の炭素−炭素
二重結合を有する１〜２０個の炭素原子の炭化水素基を
意味しそして「アルキニル」なる語は１個またはそれ以
上の炭素−炭素三重結合を有する１〜２０個の炭素原子
の炭化水素基を意味する。

「低級アルカン酸」なる語は、カルボキシル基が水素ま
たは１〜５個の炭素原子のアルキル基に結合しているカ
ルボン酸を意味する。

「低級アルカノイル」なる語は、低級アルカン酸のカル
ボキシル基からヒドロキシ基を除去することによって得
られた基を意味しそして例えばホルミル、アセチルなど
を包含する。

「アリール低級アルカノイル」なる語は、アリール置換
外を有する低級アルカノイル基（「低級アルカノイル」
および「アリール」なる語はそれぞれ上述した意義を有
す）を意味する。

「アロイル」なる語は、アリールカルボニル例えばベン
ゾイルを意味する。

「アリール低級アルキル」なる語は、アリール置換外を
有する低級アルキル基（「低級アルキル」および「アリ
ール」なる語はそれぞれ上述した意義を有す）を意味す
る。

「アルカノイル」、「アルケノイル」および「アルキノ
イル」なる語は、それぞれアルカン酸、アルケン酸およ
びアルキン酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除去
すること（二よって得られた基を意味する。従って例え
ばリノール酸から銹導されたリルイル基は、上述した「
アルケノイル」なる語の例である。

「アシル」なる語は、上述したような低級アルカノイル
またはアリール低級アルカノイルを意味する。

「シクロアルキル」なる語は、３〜７個の環炭素の脂環
式基を意味する。

ＷはＯ，Ｓ、　ＮＨまたはＣＨ＝Ｎである）の基を意味
する。

本発明の式（１）の化合物は、必ずしも与えられた頭外
である必要はないが、以下に記載する１またはそれ以上
の工程に従ってまたは組合せることによって合成するこ
とができる。簡単にするために１合成スキームの記載を
ｍ＝ｎ＝１である化合物について以下に示す。しかしな
がら、ｍおよび（または）ｎが２である他の化合物が合
成スキームを利用しそして必要な変形をなすことによっ
て製造し得られることは明らかであろう０合成工程の記
載を通じて、Ｒ，Ｒ１−Ｒ６、ｙ。

１、ｍ、　ｎおよびｐの定義は別に説明または示さない
限りは上述した通りでありそして以下に出現する他の術
語は別に記載または示さない限りはそれぞれ最初の出現
において定義した同じ意義を有す。

工程　Ａ式（■）（式中Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、低級アル
キルチオ、または低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ルチオでありそしてＲ８はＨ１低級アルキル、ハロゲン
またはシアノでありモしてＲ９はＨまたは低級アルキル
である）の化合物を式（■）（式中Ｘは塩素または弗素
でありそしてＲ１０はＨ，ＮＯ２、ハロゲンまたは低級
アルキルである）の化合物と反応させて式（■）の化合
物を得る。

該反応は、典型的にはビス（２−メトキシエチル）エー
テル、ジエチルエーテル、ジメトキシエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル性溶剤
またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホラミドまたはジメチルスルホキシド
のような極性非プロトン性溶剤またはエタノールまたは
インプロパツールのようなプロトン性溶剤中で約２０〜
１５０℃の間の温度で行われる。

工ａＢ約−１０°と５０°との間の温度好適：；は０〜２５゜
の温度で適当な溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドを包含する極性非プロトン性溶剤およ
びエーテル性溶剤または芳香族炭化水素中において工程
Ａから得られた式（ｆＶａ）の化合物を水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのような強塩基で処理して（ｆ
Ｖａ）の陰５イオンを形成させ、この化合物を約−１０
°と８０°との間の温度好適（＝は０″′と２５°との
間の温度で弐Ｒ１１−Ｃｅ　（式中Ｒ１１は低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボ
ニルまたはアリールオキシカルボニルである）のクロラ
イド化合物と反応させて式（■の化合物を得る。

（（Ｖａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ
）工程　Ｃ工程Ｂにおけるようにして製造された化合物シアノまた
はトリフルオロメチルである）のフルオロ−ニトロベン
ゼン、シアノ−フルオロベンゼンまたはフルオロ−トリ
フルオロメチルベンゼンと反応させて以下に示す式（■
）の化合物を得る。該反応は、実質的（＝工程Ｂ、にお
けると同じ方法で行われる。

工程　Ｄ化合物（Ｆ／ａ）を弐Ｒ１２ＮＧＯ（式中Ｒ１２は低級
アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールである
）の低級アルキルイソシアネート、アリール低級アルキ
ルイ・ソシアネートまたはアリールイソシアネートと反
応させて式（■）の化合物を得る。

（ＭＤ該反応は、典型的には、ベンゼン、トルエンなどを包含
する芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはエーテ
ル性溶剤のような適当な溶剤中において約０〜８０６好
適には３０〜６０℃の温度で行われる。

工程　Ｅ化合物（ｆＶａ）を式（■）（式中Ｒ１１５はアルキル
、アリール低級アルキル、アリール、アルケニルまたは
アルキニルである）のアルカノイルクロライド、アリー
ル低級アルカノイルクロライド。

７０イルクロライド、アルケノイルクロライドまたはア
ルキノイルクロライドと反応させて式（ト）の化合物を
得る。該反応は、典型的には実質的幅＝工程りにおける
と同じ方法で行われる。

■ 化合物Ｒ１３ｃｏｃｌが商業的に入手できない場合は、
それは適当な溶剤例えばベンゼン中において還流温度で
相当するカルボン酸Ｒ１５ＣＯＯＨおよび塩化チオニル
から製造される。

工程　Ｆ工程ＡまたはＢに代る方法として、式（■ｂ）（＜中Ｒ
１４は低級アルキルである）の化合物は、化合物（Ｆ／
ａ）を水素化ナトリクムまたは水素化カリウムのような
強塩基と反応させそして次に生成物を式（Ｒ１４）２８
０４の硫酸ジ低級アルキルと反応させることによって製
造することができる。この２工程は、工程Ｂにおいて使
用されたと実質的に同じ条件下で行われる。

（Ｆ／ｂ）工程　Ｇ工程Ｂで得られた式（Ｖａ）の化合物をホルムアルデヒ
ドおよび式ＨＮＲ’Ｒ’（式中ｙおよびｙは独立して低
級アルキルであるかまたは−ＮＲ’Ｒ’が一緒になって
１−ピロリジニル、１−ピはリジニル、４−モルホリニ
ル、４−低級アルキルー１−ピはラジニルまたは４−ア
リール−１−ピはラジニルである）の第２アミンとのマ
ンニッヒ反応にうけしめて式（Ｘ）の化合物を得る。

（Ｖａ）　　　　　　　　　　００上記反応は、通常マンニッヒ反応の実施に対して当該技
術において使用されている条件下で行うことができる。

典型的には、これは化合物（Ｖａ）、パラホルムアルデ
ヒド、ＨＮＲ’Ｒ’　、塩化第一銅（触媒として使用）
およびジオキサンのようなエーテル性溶剤を包含する適
当な媒質の混合物を製造しそして混合物を２５〜１００
°で加熱することによって行われる。

工程　Ｈ当該技術において知られている方法で反応条件の適当な
選択を行うことによって化合物００を接触的に水素添加
して式（至）または（Ｘｆｌ）の化合物（０）ｐＯｎ）（Ｘｎ）工程　工上述した工程に代る方法として、当該技術において知ら
れている方法で式（ＸＩ［Ｉ）の化合物を塩化スルフリ
ル（Ｓ０２Ｃ１２）のような適当な塩素化剤と反応させ
ることによって式（ＸＭ）　＜式中Ｒ１５は低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリール
低級アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、
アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、アルカノイル、アリール低級アルカノイルま
たはアロイルである）の化合物を製造することができる
。

（Ｘｌｌｌ）　　　　　　　　　　　（ＸＩＶ）工程　
Ｊ本明細書に記載した１またはそれ以上の反応工程の使用
によって製造された式（ＸＶ）　（式中ＲＩＡは低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル、アルカノイル、ア
ルケノイル、アルキノイル、アリール低級アルカノイル
またはアロイルでありそしてＲ１７はＨ，Ｎｏ２、ハロ
ゲンまたは低級アルキルである）の化合物なオキシ塩化
燐およびジメチルホルムアミドと反応させて式（ＸＭ）
の化（ＸＶ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＭ）
該反応は１通常ビルスマイヤー反応の実施に対して使用
されている条件下で行うことができる。典型的には、そ
れは約２０〜１００°の温度でハロゲン化炭化水素のよ
うな適当な溶剤中で行われる。

ホルミル基がインドール環の２−位にある化合物（ＸＶ
Ｉ）の位置異性体が望ましい場合は、化合物（ＸＶ）を
第２プチルリチクムと反応させそして得られたリチウム
化合物を当該技術に知られている方法でＮ−ホルミル−
Ｎ−メチル−アニリンと反応させる。

工程　Ｋ塩化亜鉛の存在下において化合物（ＸＶ）を式Ｒ１２ｃ
ｏｃｌの低級アルカノイルクロライド、アリール低級ア
ルカノイルクロライドまたはアロイルクロライドと反応
させて式（希）の化合物を得る。反応は、典型的には約
２０〜１００℃の温度でへロメン化炭化水素のような適
当な溶剤中で行われる。

（刈り基−Ｃ（０）Ｒ１２がインドール環の２−位にある化合
物（ＸＶｉりの位置異性体が望ましい場合は、化合物（
ＸＶ）を第２プチルリテクムと反応させそして得られた
リチウム化合物を当該技術において知られている方法で
Ｒ１２ｃｏｃｌと反応させる。

工程　ＬＲ１８がＨ，ハロゲンまたは低級アルキルであル以下ノ
式（ＸＭＩ）１７）化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ
４またはホウ化水素複合体で以下の式（ＸｔＫ）の化合
物に還元する。

ＮａＢＨ４を使用する場合は、還元は典型的には約０〜
８０°の温度でイソプロパツールまたはエタノールのよ
うな低級脂肪族アルコールまたは低級アルカン酸中で行
われる。反応抜水を反応混合物に加える。ＬｉＡｌＨ４
を使用する場合は、還元は典型的には約０〜８０°の温
度でテトラヒドロフランまたはエーテルのようなエーテ
ル性溶剤中で行われる。ホウ化水素複合体を使用する場
合は１反応源度は、典型的には０〜８０℃である。

工程　Ｍ化合物（Ｘ■）を弐Ｒ５ＭｇＢｒのグリニヤール試薬と
反応させそして生成物をその後加水分解して以下の式（
ＸＸ）の化合物を得る。

（ＸＸ）工程　Ｎ本明細書に記載した１またはそれ以上の反応工程の使用
によって製造された式（ＸＸＩ）の化合物を水素ガスお
よびパラジウム付炭素のような適当な触媒で接触的に水
素添加して式（Ｅ）の化合物を得る。

（ＸｙＩ）　　　　　　　　　　　　（Ｘｌ）該接触水
素添加は、典型的には２０〜５０℃の温度で低級アルカ
ノールまたは低級アルカン酸の低級アルキルエステルの
ような適当な溶剤中で行われる。

工程　０前述した工程に代る方法として、式（ｖｂ）のカルバミ
ン酸塩化合物を加水分解することによって化合物（ｆＶ
ａ）を製造することができる。言うまでもなく、この工
程の目的は、工程Ｂの出発化合物を再び得るために前述
した工程Ｂを逆転するものではない。この工程は、例え
ば、式（■ａ）のＲ８を水素から６−塩素に変換する目
的に対して有用であり得る。このように、この目的に対
しては、直接化合物（ｆＶａ）との塩素化反応を行う代
りにはじめ（二式（Ｆ／ａ）のアミノ水素を工程Ｂの使
用によってまたは工程Ｅと同様にしてエトキシカルボニ
ルに変換しモして次（二工程工の使用（二よってインド
ール環の３−位に塩素原子を導入しそしてその後得られ
た生成物をこの工程の使用（二よって加水分解すること
ができる。同様に、この工程は、また、Ｒ２が水素であ
る場合に上記工程Ｋによってインドール環に基−ＣＯＲ
１２または工程Ｊによって基−ＣＨ０を導入するのにも
また有用である。

（Ｖｂ）該加水分解は、典型的には化合物（Ｖｂ）　、　ＮａＯ
Ｈのようなアルカリおよびエタノール＋水のような適当
な媒質からなる混合物を約７０〜１００℃の温度で攪拌
することによって行われる。

工程　Ｐ化合物０ｃｘＪＪ）をフェニルホルメートと反応させて
式（ＸＸＯＩ）の化合物を得る。

○ （Ｏ）ｐ（ＸＸｆｌｌ）典型的には、該反応は、約２０〜５０℃の温度で過剰の
フェニルホルメート中の化合物（ＸＸＩ）の溶液を攪拌
することによって行われる。同じ反応は、また、実質的
に同じ条件下で低級アルキルホルメートを使用して行う
こともできる。

工程　Ｑ化合物（ＸＸＩ［）を弐Ｒ，２ｃｏｃｚのアシルクロラ
イドまたは式Ｒ１２ＣＯ−０−ＣＯＲ，２の酸無水物と
反応させて式（ＸＸＭ）の化合物を得る。

（ＸＸＩＶ）該反応は、実質的に工程Ｅにおいて使用したと同じ条件
下で行われる。

工程　Ｒ上述した工程に代る方法として、式（ＩＶｃ）の化合物
を弐Ｒ１９Ｌｉ　（式中Ｒ１９は低級アルキルである）
の低級アルキルリチウムと反応させることによって式（
ＸＸＶ）　（式中Ｒ１はＨまたは低級アルキルでありセ
してＲ２は低級アルキル、アリール低級アルキル、フェ
ニル、ニトロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニ
ルである）の化合物を製造することができる。

（ＩＶｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＶ
）該反応は１通常的−１０℃〜５０℃の間の温度でエー
テル性溶剤のような適当な溶剤好適にはテトラヒドロフ
ラン中において行われる。

工程Ｓ以下の式（恵ａ）の化合物を水素化ナトリウムまたは水
素化カリウムのような強塩基と反応させそして得られた
アルコキシド陰イオンを弐Ｒ５ＸのハライＰと反応させ
て以下の式（ＸＸＭ）のエーテルを得る。この２工程操
作は、上述した工程Ｂにおけると実質的に同じ方法で行
われる。

（ＸＩＫａ’）　　　　　　　　　　　　　００ＣＶＤ
工程Ｔ化合物（ＸＭ）を式（ＣｓＨｓ　）５Ｐ＝ＣＲ２ＱＲ２
１のイリドとのウイツチヒ反応にうけしめて式（罵）（
式中職０およびＲ２１はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール低級アルキル、シアノ、メトキシ
、低級アルコキシカル−ニルまたは一緒になってシクロ
アルキリデンを形成する）の化合物を得る。

上記反応は、通常ウイツチヒ反応を実施するのに使用さ
れる条件下で行うことができる。このように、はじめに
式ＢｒＣＨＲ２０Ｒ２１の臭化物およびトリフェニルホ
スフィンからホスホニウム塩を製造しそしてその後無水
のエーテル性溶剤のような適当な溶剤中においてホスホ
ニウム塩を水素化ナトリウム、カリウム第３ブトキシド
またはｎ−ブチルリチウムのような適当な塩基と反応さ
せることによって常法でイソＰを製造する。その後、無
水のエーテルのような適当な溶剤中の化合物（ＸＶＩ）
の溶液を新たに製造したイソＰ溶液に加えそして混合物
を約−１０℃〜８０℃の間の温度で攪拌する。

基Ｒ２０およびＲ２１の適当な選択を行いそして（また
は）もし必要ならば一回より多くのウイツテヒ反応を行
うことによって式（豆■）（式中′Ｒ２２は低級アルケ
ニル、アリール低級アルケニル、ヘテロアリール低級ア
ルケニル、シアノ低級アルケニル、メトキシ低級アルケ
ニル、低級アルコキシカルゼニル低級アルケニルまたは
シクロアルキル低級アルケニルである）の化合物を得る
ことができることは明らかである。

（豆■）工程Ｕ化合物（ＸＸＶＩ！Ｉ）を当該技術において知られてい
る適当な方法で接触的に水素添加して式（ｘＸＤｃ）（
式中Ｒ２３は低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘ
テロアリール低級アルキル、シアノ低級アルキル、メト
キシ低級アルキル、低級アルコキシカルメニル低級アル
キルまたはシクロアルキル低級アルキルである）の化合
物を得る。

工程Ｖ実質的に工程ＮまたはＵ）（記載したと同じ水素添加技
術を使用して式（Ｘｘｘ）の化合物を水素添加して式（
ＸＸＸＩ）の化合物を得る。

（ＸＸＸ）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＸ［）
工程Ｗ実質的に工程ＰＫ記載したと同じ反応技術を使用して化
合物（ＸＸＭ）を式（ＸＸＸＩＩ　）の化合物に変換す
る。

（ＸＸＸＩ［）工程Ｘ実質的に工程ＱＫ記載したと同じ反応技術を使用して化
合物（ｘＸＭ）を式（八■）の化合物に変換する。

（ＸＸＸＩＩ［）工程Ｙ上述した工程に代る方法として、出発化合物として式（
ｘｘＸＮ）のホルミル化合物を使用しそしてホルミル基
をシアノ基に変換するととＫよっティンＰ−ル環の２−
または３−位へのシアノ基の導入を達成することができ
る。この目的に対して、はじめに化合物（Ｘ）ＯＧＩ／
）を通常の方法でヒドロキシルアミンと反応させ【相当
するオキシムを得そしてその後このオキシムをベンゼン
スルホニルクロライドと反応させて式（ＸＸＸＶ）のニ
トリル化合物を得る。巣２の工程は、典型的には反応混
合物を６０〜１００℃で加温するととＫよってエーテル
性溶剤のような適当な溶剤中で行われる。

（ＸＸＸＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＸ
Ｖ”）工＠２式（■）（式中Ｒ２はアミノカルゼニル低級アルキルで
ある）の化合物を製造するために１式（１）（式中職は
低級アルコキシカル−ニル低級アルキル（好適にはエト
キシカル−ニル低級アルキル）である）の化合物を当業
者に知られている方法でアンモニアと反応させる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病のよう
な減少したコリン作動性官能によって特徴づけられる種
々な記憶機能障害の治療に有用である。

この有用性は、暗所逃避試験（Ｄａｒｋ人ｙｏｉｄａｎ
ｃｅＡａ６ａｙ）Ｋおけるコリン作動的に欠陥のある記
憶を回復するこれらの化合物の能力によって証明される
。この試験において、これらの化合物は、これまでの既
知化合物より広い投与量範囲にわたって一般に活性であ
り、顕著な治療的利点を有している。

暗所逃避試験この試験においては、２４時間不快な刺激を思い出す能
力につい【試験される。ヤウスを暗所コンノ々−トーメ
ントを含有する部屋に入れる。

強力な白熱光がマウスを暗所コンパートメントに追いや
る。暗所コンノセートメントにおいては、床上の金属プ
レートによって電気的ショックが与えられる。動物を試
験装置から取出しそして再び２４時間後に電気的ショッ
クを思い出す能力について試験する。

もし記憶損傷を起すことが知られている抗コリン作動剤
であるスフ４ランンを動物を試験部屋にはじめにさらす
前に投与する場合は、動物は２４時間後に試験部屋に入
れた直後に暗所コン／＃−トメントに再び入る。このス
コデラミンの作用を活性試験化合物によって妨害すると
暗所コンＡ−トメントに再入するのに、より時間が長く
なる。

活性化合物に対する結果は、試験部屋に入れられたとき
と暗所コン／々−トメントに再入するときとの間の増大
された間隔によって示されるよ５なスコーラミンの作用
が妨害される動物群の−として示される。

本発明の若干の化合物の結果をフィゾスチグミンの結果
と一緒に第１表に示す。

第　　１　　表一アミンマレエート更に、本発明の若干の化合物は、抗うつ病活性を示す。

この活性は特に、アルツノ・シマー病Ｋかかった患者に
対して役に立つ。抗うつ病活性は、本発明においては、
マウスにおけるテトラベナジン−誘起眼瞼下ＩＩ　（Ｐ
ｔｏｓｉｓ）の防止を基にして評価する。試験方法およ
び結果は以下に記載する通りである。

マウスにおけるテトラベナジン−誘起眼瞼下垂の防止テトラベナジン（ＴＢＺ）は、レセルピンと同様にマウ
スにおいて、眼瞼下垂とともに行動うつ病を誘起する。

モノアミネオキシダーゼ阻止剤および三環系抗５つ薬の
抗うつ病死合物はこれらの作用を防止または拮抗するこ
とが知られておりそして拮抗の程度は臨床効能と相関す
る。

マウスにおけるＴＢＺ−誘起眼瞼下垂の防止は、潜在的
な抗うつ病活性に対する予備的スフＩＪ　＋ンとして使
用される。本発明ＫＴｈいて使用された方法は次の通り
である。

体重２０〜５０ｆの雄のマウスを５匹の被試験動物から
なる試験群に使用する。化合物は、すべて、適当な表面
活性剤とともに蒸溜水に溶解または懸濁しそして体重１
ゆ当り１０＋Ｉｊの容量で投与する。ＴＢＺ溶液はメタ
ンスルホネート塩から製造しそして濃度は腹腔内（１−
ｐ−）注射によって体重１ｋｇ当り６０ダの投与を可能
にするように調節する。

前処理時間は、投与のときから観察まで測定される。そ
れ故に、３０分の前処理を利用する場合は、薬剤および
ＴＢＺは同時に与える。比較対照群には、薬剤群と同じ
間隔で溶剤および’Ｉ’ＢＺを与える。−次スクリーン
に対しては、薬剤は腹腔内（１−ｐ−）的に投与されそ
し′１：５匹の動物からなる群サイズが使用される。投
与量範囲に対しては８匹の動物／群が使用される。

’Ｉ’ＢＺ後５０分に、動物を白色ノイズの存在下にお
いて個々のプラスチック容器（１α５Ｘ８Ｘ６インチ）
に入れそして移動１分後に次のスケールで眼瞼下垂につ
いて計算する。眼をとじる＝４、眼をいとじる＝５、眼
を捧とじる＝２、眼を１／４としる＝１、眼を開＜−０
゜それ故に、−次スクリーンＫ＞ける５匹の動物からな
るそれぞれの群に対する全体のスコアーは０〜２０であ
りそし【これらのスコアーを薬剤活性の指標とし【使用
する。

ベヒクル比較対照群スコアーを、それぞれの試験の有効
性の決定要素として使用する。比較対照群スコアーが１
７より小さい場合は、結果は捨てそしてその試験を反復
する。眼瞼下垂の阻止慢の計算は次の通りである。

Ｅｎｓｏ評価に対しては、評価値を−まとめｋするため
に４または５の投与量を投与するモしてＥＤｓｏ評価の
正確さを確実にするために２７〜３２のベヒクル比較対
照スコアーのみを使用する。

−次回帰分析を使用してＥＤ５０値および９５％信頼間
隔を評価する。

本発明の若干の化合物の結果をデシプラミン（従来の技
術の化合物）に対する結果と一緒に第２表に示す。

第　　２　　表エート本発明の化合物（１）は、また、哺乳動物における苦痛
を軽減する能力のために鎮痛剤として有用である。化合
物の活性は、無痛覚に対する標準試験であるマウスにお
ける２−フェニル−１，４−ベンゾキノン−誘起もだえ
（ＰＱＷ）試験（Ｐｒｏｃ、　８ｏｃ、　Ｉｅｒｐｔｌ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｍａｄ、　９５巻７２９頁（１９５７
年）〕および変形したハフナー無痛覚ｉＣ訃いて証明さ
れる。

マウスの馬上に動脈クリップ（長さ２輪インチ）をおく
ことによる圧力ストレスに対するマウスの感受性の薬剤
−誘起変化を測定することによって鎮痛活性を評価する
ために後者の試験を使用する。使用した操作は、ハツチ
−（Ｄｔａｃｈ。

Ｍ１３（１，Ｗｓｃｈｒ、　５５巻７３１頁（１９２９
年）〕Ｋより開発された試験の変形法でありそしてそれ
は以下に記載する通りである。

方法体重１８〜５０ｆの雄のマウス（チャーレスリバーＣＤ
−１）を、この試験に使用する。動脈クリップをマウス
の尾の根本（体から約μインチ）Ｋ適用して苦痛を誘起
させる。動物は、クリップまたはクリップの位置をかむ
ことによってこの有害な刺激に対してすみやかに応答す
る。刺激開始と応答との間の間隔であるこの反応時間は
、ストップウォッチによって’Ａｏ秒変比変化量載する
。

時間応答に対しては、試験前無制限に餌および水を与え
た動物にスクリーニング投与量（２５ｖ／に！ｇ）を皮
下的に投与（１０ｓｄ／に９）する。経口的に化合物を
与える動物は、薬剤投与前１８〜２４時間絶食させる。

試験される薬剤は蒸溜水を使用して製造しそしてもし不
溶性である場合は表面活性剤１滴を加える。

２８匹の動物（７匹／群）Ｉｃ薬剤を試験前１５．３０
．４５および６０分に投与する。

すべて時間で示した比較対照マウスの合した応答潜伏の
Ｉ平均＋３標準偏差（ＳＤ）をとることｋよってカット
−オフタイム（Ｃｕｔ−Ｏｆｆ　ｔｉｍｅ）（Ｃｏ）を
測定する。

ＣＯ−ｘ　＋　３８Ｄ（秒）次の薬剤試験においては、それ故にＣｏ（同じ時間の）
より大である反応時間はすべて正規ガラス分布の９９−
を超えそして鎮痛活性の指標である１陽性応答（ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）’と称される。時間応
答は、投与後の最大の鎮痛作用の時間を示す。薬剤活性
のピーク時においてＥＤ　５０を測定する。最小３つの
投与群を使用する。ＨＤ　５Ｇは、コンピュタ−分析を
使用して計算する。

本発明の若干の化合物の結果を従来の技術の化合物の結
果と一緒に第３表に示す。

第　　５　　表Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イン　α８６　　　　
　５．７ドールー１−アミンマレエート本発明の化合物の有効量は、種々な方法によって例えば
カプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液または懸
濁液の形態で非経口的に、そしである場合におい【は滅
菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与することができる
。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であるけれども
安定性、結晶化の便利さ、増大される溶解性などのため
に薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で処方および投与
することができる。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造に対して有
用な酸は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸および過塩素酸ならびに有機酸例えば酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、サリチル酸、マレモノ駿、フ
マール酸および蓚酸を包含する。

本発明の活性化合物は、例えば不活性稀釈剤または可食
担体とともに経口的に投与できるまたは活性物質をゼラ
チンカプセルに封入することができるまたは活性化合物
を錠剤に圧搾することができる。経口的治療投与の目的
のためＫ。

本発明の活性化合物な賦形剤と混合しそして錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキサ−１懸濁液、シロップ、ウェ
ハース、チューインガムナトの形態で使用することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．５慢
含有しなければならないが特定の形態によって変化する
ことができそして都合のよいことＫは単位の重量の約４
〜７０慢の間にある。このような組成物中の活性化合物
の量は、適当な使用量が得られるような量である。本発
ｇＡによる好適な組成物および製剤は、経口使用単位形
態が活性化合物１．０−３００号を含有するよ５に製造
される。

錠剤、ビル、カプセル、トローチなどは、また、次の成
分を含有することができる。結合剤例えば微小結晶性セ
ルロース、トラガントツムまたはゼラチン、賦形剤例え
ば殿粉またはラクトーズ、崩壊剤例えばアルギン酸、プ
リモゲル、玉蜀黍殿粉なと、潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウムまたはステロテックス、滑走剤例えばコロ
イｒ二酸化珪素および甘味剤例えばスクロースまたはサ
ッカリンまたは風味剤例えばハツカ、サリチル酸メチル
またはオレンジ風味料。

使用単位形態がカプセルである場合は、それは前述した
型の物質のほかに脂肪油のよ５な液状担体な含有するこ
とができる。他の使用単位形態は、例えば被膜のような
使用単位の物理的形態を変性する他の種々な物質を含有
することができる。このように、錠剤または丸薬は、糖
、セラックまたは他の腸溶性被覆剤で被覆することがで
きる。シロップは、活性化合物のほかに甘味剤としての
スクロース、ある種の防腐剤、染料、着色剤および風味
料を含有することができる。これらの種々な組成物の製
造に使用される物質は、薬学的に純粋であり且つ使用さ
れる量において無毒性でなければならない。

非経口的治療投与の目的に対して、本発明の活性化合物
は溶液または懸濁液に混合することができる。これらの
製剤は、活性化合物少なくとも０．１−を含有しなけれ
ばならないがその重量の約α５〜３０５１０間に変化す
ることができる。

このような組成物中の活性化合物の量は、適当な使用量
が得られるような量である。本発Ｆ！ＡＫよる好適な組
成物および製剤は、非経口的使用単位が活性化合物α５
〜１００　ｍｇを含有するよ５に製造される。溶液また
は懸濁液はまた次の成分を含有することができる。注射
用の水のような滅菌稀釈剤、生理食塩溶液、不揮発油、
ポリエチレンクリ；−ル、クリセリン、フロピレンゲリ
コール、または他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルア
ルコールまたはメチルパラベン、抗酸化剤例えばアスコ
ルビン酸または亜硫酸ナトリウム、キレート剤例えばエ
チレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えばアセテート、シト
レートまたはホスフェートおよび等張渡例えば塩化ナト
リウムまたはデキストロース。非経口的製剤はガラスま
たはプラスチック製の使い捨て注射器または多数回投与
バイアルに封入することができる。

本発明の化合物の例は次の通りである。

Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミ
ンＮ−メチル−Ｎ−（４−ビリジエル）−１Ｈ−インドー
ル−１−アミンＮ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−
ルー１−アミンＮ−プロピル−Ｎ−（４−ビリジエル）−１Ｈ−インＰ
−ルー１−アミン５−メトキシ−Ｎ−プロールーＮ−（４−ビリジエル）
−１Ｈ−インドール−１−アミンＮ−メチル−Ｎ−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−
カルバルデヒドＮ−エチル−Ｎ−（４−ビリジエル）−１Ｈ−インドー
ル−１−アミン−５−カルバルデヒドＮ−（４−エトロ
ー３−ピリジエル）−１Ｈ−インドール−１−アミン−
Ｗ−オキシドＮ−（４−アでノー３−ビリジエル）−１
Ｈ−インＰ−ルー１−ア建ンーＷ−オキシド３−エチニ
ル−Ｎ−メチル−に−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イン
ドール−１−アミン３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−７２ン５−ク
ロ党−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インド−Ａ／−
１−アミン５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インドール−１−アミン５−ブロモ−Ｎ−（４−
ビリジエル）−１Ｈ−インドール−１−アミン５−プロモーＮ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１
Ｈ−インＰ−ルー１−アミンおよび５−ブロモ−に−プ
ロぜルーＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−
１−アミン実施例１Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−ルー１−アミ
ンマレイン酸塩イソプロパツール２５０ｄ中の１Ｈ−インドール−１−
アミン（３０ｆ）、４−クロルピリジン塩酸塩（３４ｆ
）およびピリジン（ＩＥｌ）の溶液を８５′ａで１５時
間攪拌しそしてその後冷却し、氷水と一緒に攪拌し、炭
酸す）　ＩＪウムで塩基性となし次にジクロロメタンで
抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し次に濃縮して暗色の油を得る。この油をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製し
そしてその後カラムクロマトグラフィー（アルミナ、エ
ーテル）Ｋより精製して油２４ｆを得る。！、６ｆの試
料を高速液体クロマトグラフィー（以後ＨＰＬＣ）　（
シリカ、酢酸エチル）によって精製して油’５．５９を
得る。この油をマレイン酸塩に変換しそしてメタノール
／エーテルから２回再結晶して針状晶３．８２を得る。

ｄ１４５〜１４６１１０分析値（Ｃ１ｓＨ１１Ｎ５・ｃ４Ｈ４ｏ４トシテ）計算
値：　ｃ　６２．７６％　　Ｈ４，６５％　　Ｎ　１２
．９２１実測値：　Ｃ６２，６２’ｌｐ　　Ｈ４，８１
％　Ｎ　１２．７３％実施例２Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−
ルー１−アミンマレイン酸塩ジメチルホルムアミド３０ｄ中のＮ−（４−に’　＋７
　ｄニル）　−１Ｉ（−４ンＰ−ルー１−アミン（７，
４ｆ　）の溶液を、ＮａＨの水冷懸濁液（鉱油中の６０
　＊　ＮａＨ分散液ｔ６ｆをヘキサンで洗浄し、液体部
分を傾瀉分離しそして残留固体をジメチルホルムア＜）
’１０ｄＫ分散する）Ｋ加える。

陰イオン形成後、ジメチルホルムアミＰ１ｏｄ中の硫酸
ジメチル（５ｔ）の溶液を加える。周囲温度で１時間攪
拌した後、反応混合物を氷水とともに攪拌しそしてエー
テルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し次に濃縮して油８ｔを得る。この油を７ラツシ
ユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）、カラム
クロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）およびＨＰ
Ｌ、Ｃ（シリカ、酢酸エチル）によって精製して油２．
９ｔを得る。この油をマレイン酸塩に変換しそしてメタ
ノール／エーテルから２回再結晶せしめて結晶２．１２
を得る。

融点１０３〜１０４’。

分析値（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５・Ｃ４Ｈ４０４として）計算
値：　Ｃ’　６！１．７０チ　Ｈ５，０５チ　Ｎ　１２
．３９俤実測値：　Ｃ６３，３６％　　Ｈ４，９５％　
　Ｎ　１２．３９％実施例３Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−アミンマレイン酸塩水素化ナトリウムの水冷懸濁液（鉱油中の６゜％　Ｎａ
Ｈ分散液ｔ７ｆをヘキサンで洗浄し、液体な傾瀉分離し
そして残留固体なジメチルボルムアミＰ５ｄに分散する
）に、ジメ、チルホルムアミｒ２ｓａｔ中のＮ−（４−
ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（７，６
ｆ　’）の溶液を除徐に加える。陰イオン形成後、ジメ
チルホルムアミド１〇−中の硫酸ジエチル（６，４ｆ）
の溶液を徐々に加える。１時間後に、混合物を氷水とと
もに攪拌し次に酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水
および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油１１
Ｆを得る。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、酢酸工チル）によって精製して油６．２２を得る
。この油をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エー
テル）によって精製して油６ｆを得る。３ｆの試料をマ
レイン酸塩に変換しそしてエタノール／エーテルそして
その後メタノール／エーテルから再結晶して結晶２．７
ｆを得る。融点１１９〜１２０’。

分析値（Ｃ１５Ｎ（１５ＮＳ−０４Ｈ４０４とし０計算
値：　Ｃ’　６４．５Ｈ％　　）！　５．４２’ｌ　　
Ｎ　１ｔ８９ｍ実測値：　Ｃ６４，２７チ　Ｈ５，４９
チ　Ｎ１２．１１チ実施例４Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インド
ール−１−アミンマレイン酸塩ジメチルホルムアミド５
Ｗｄ中のＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−ルー
１−アＺン（６ｔ）の溶液を、ＮａＥの水冷懸濁液（鉱
油中の６０　％　ＮａＨ分散液ｔ３Ｆをヘキサンで洗浄
し、液体な傾瀉分離しそして残留固体なジメチルホルム
アミド５−に分散する）に徐々に加える。

陰イオンの形成後、ジメチルホルムアミｒ５ｄ中の１−
ブロモプロパン（４ｔ）の溶液を加える。

周囲温度で１時間の攪拌後に、反応混合物を氷水ととも
に攪拌し次にジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を
水および飽和塩化ナトリクム溶液で洗浄し、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、−過し次に濃縮して油８ｆを
得る。この油をＨＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル）ｋよっ
てその後カラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテ
ル）によって精製し【油６．４２を得る。この油をマレ
イン酸塩に変換しそしてメタノール／エーテルから再結
晶して結晶６．８ｔを得る。”融点１１５〜１１６＠。

分析値（ｃ１６Ｈ１ｙＮｓ−ｃｓａｏａとして）計算値
：　Ｃ６５，３８１ＨＦｓ、７６’１６　　Ｎ　１１４
４％実測値：　Ｃ６５，２６憾　）！　５．７１％　　
Ｎ　１１３４鴫実施例５５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ビリジニ＃　
）　−１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩水素化ナトリウムの水冷懸濁液（鉱油中の６０％　Ｎａ
Ｈ分散液α５ｔをヘキサンで洗浄し、液体を傾瀉分離し
そして残留固体をジメチルホルムアミド５ｔｌＫ分散す
る）Ｋ、ジメチルホルムアミド２〇−中の５−メトキシ
−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−ルー１−ア
ミン（２，３ｆ）の溶液を加える。陰イオン形成後、ジ
メチルホルムアミド５Ｗｄ中の１−ブロモプロパン（１
４Ｆ）の溶液を加える。１時間の攪拌後に、反応混合物
を氷水とともに攪拌しそしてジクロロメタンで抽出する
。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に濃
縮して油２．３ｆを得る。この油をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、酢酸エチル）Ｖｃより【精製して
油２．１ｔを得る。この油をエタノール／エーテル中１
マレイン酸塩に変換して結晶２．Ｏ２を得る。融点１３
８〜１５９°。

分析値（Ｃ１７Ｆｉ１ｔＮｓｏ・Ｃ８０４として）計算
値：　Ｃ６五４６＊　　Ｈ５，８３％　　Ｎ　ＩＱ、５
８１実測値：　Ｃ６５，２６％　　Ｈ５，７７俤　Ｎ１
α４７襲実施例６Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−アミン−３−カルバルデヒドマレイン酸塩水冷ジメチルホルムアミド（４ｆ）に、オキシ塩化燐（
７ｔ）を徐々に加える。複合体形成後ニ、ジクロロエタ
ン５０＋ｗｊ中のＮ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−１Ｈ−インドールー１−アミン（５ｆ）の溶液を加え
る。８５″′で１時間の攪拌後に、反応混合物を冷却し
、水２５−中の酢酸ナトリウム（５ｆ）の溶液で加水分
解し、再び冷却し、炭酸す）　リウムで塩基性にしそし
てジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水および飽
和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、−過し次に濃縮して油６ｆを得る。

この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸
エチル）Ｋより精製して油４．６１を得る。この油をマ
レイン酸塩に変換しそしてエタノール／エーテルからそ
し【その後メタノール／エーテルから再結晶して結晶２
．６２を得る。ｄ１６２〜１６３°。

分析値（Ｃ１ｓＨ１３ＮｇＯＣ１５Ｈ１３Ｎとして）計
算値：　Ｃ６２，１２１Ｇ　　Ｈ４，６６％　　Ｎ　１
１．４４ｅｓ実測値：　Ｃ６ｔ７１％　　Ｈ４，６２９
６Ｎ　１ｔ１４％実施例７Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インｒ−
ルー１−アミンー３−カルバルデヒドマレイン酸塩氷冷ジメチルホルムアミド（２，２ｆ）に、オキシ塩化
燐（４，５Ｆ）を徐々に加゛える。複合体形成後、ジク
ロロエタン５０ｔＩＬｌ中のＮ−エチル−Ｎ−（４−ピ
リジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（Ｌ５　ｆ
　）の溶液を加える。混合物を８０゜で１時間攪拌しそ
してその抜水２５４中の酢酸す）　ＩＪウム（５ｔ）の
溶液で加水分解し、冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性と
なしそしてジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水
および飽和塩化す）　＋７ウム溶液で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に濃縮し【油５ｔ
を得る。この油を７ラツシユクロマトグラフイー（シリ
カ、酢酸エチル）により精製して油＆５ｔを得る。この
油をマレイン酸塩に変換しそしてエタノール／エーテル
キしてその後メタノール／エーテルから再結晶して固体
３ｔを得る。ｄ１７０〜１７１＠。

分析値（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５０・ＣａＨａＯａとして）計
算値：　Ｃ６２，９Ｂ−Ｈ５，０２１Ｎ　１１０２ｍ実
測値：　Ｃ６２，９７ｔｓＩ！　５．０８１　　Ｎ　１
１０６％実施例８Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−アミンＮ１−オキシドエタノール２５ｔＩＬｌ
中の３−フルオロ−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシ
ドＣ５ｆ＞および１Ｈ−インド−に−１−７Ｚ　ｙ　（
４，２Ｆ）　４Ｆ）溶液を還流下で４時間攪拌する。溶
液を冷却しそして生成物を集めそして乾燥して固体４ｔ
を得る。

ｄ１９５’。この物質をエタノール／エーテルから再結
晶して固体２．２２を得る。ｄ２００〜２０１°。

分析値（ＣｔｓＨ１ｏＮ４０ｇとして）計算値：　ｃ　
ｓ７．７７ｓ　　Ｈ＆７３１　　Ｎ　２０．７４１実測
値：　Ｃ５７，５６’Ａ　　Ｈ＆７４１　　Ｎ　２ｔ１
５３ｃＩｂ実施例９Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１Ｂ−インドー
ル−１−アミンＮ１−オキシドエタノール２５０　ｄ中
のＮ−（４−ニトロ−３−ビリジニル）−１Ｈ−インド
ール−１−アミンＮ１−オキシｒ（ｓｒ）および酸化白
金α５ｆの混合物を５０　ｐｓｉ　（平方インチ当りの
ボンド）で４時間水素添加する。混合物を炉遇しそして
一過液体を濃縮し【暗色の残留物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタ
ノール１０％）Ｋより精製して固体２．５２を得る。ｄ
２３５°。この物質をメタノール／エーテルから再結晶
して結晶２．１ｔを得る。（１２３５＠。

分析値（０１ボ１２Ｎ４０として）計算値：　Ｃ６４，９８９６）！　５．０３１　　Ｎ　
２＆３２慢実測値：　Ｃ６４，７４％　　Ｈ５，１２１
Ｎ　２に０４％実施例１０３−エチニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩無水エーテル１０〇−中のメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイド（１３ｆ）の水冷懸濁液に、カリウムｔ
−ブトキシド（４ｆ）を加える。

ホスホラン形成後に、エーテル５０ｍおよびテトラヒド
ロフラン５０ｄ中のに一エチルーＮ−（４−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール−１−アミン−３−カルバルデヒ
ド（７，５？　）の溶液を加える。１時間の攪拌後に１
反応混合物を水とともに攪拌しそしてエーテルで抽出す
る。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に
濃縮して油２０１を得る。この油をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、酢酸エチル）ｋよって精製して油
７ｔを得る。試料３．５ｔをエタノール中でマレイン酸
塩に変換しそし【メタノール／エーテルから再結晶して
結晶３ｔを得る。融点１５３〜１５４＠。

分析値（Ｃ１６Ｈ１ＳＮ３・Ｃ４Ｈ４ｏ４として）計算
値：　Ｃ６５，７４チ　Ｈ５，２４チ　Ｎ　１１５０チ
実測値：　Ｃ６５，９４嗟　Ｈ５，３９１Ｎ　１１４５
％実施例１１３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１
Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩酸化白金α５ｔを含
有するエタノール２５０　ｄ中の３−エチニル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−ルー１
−アミン（５ｆ）の溶液を、５０　ｐｓｉで１時間水素
添加する。

混合物を炉遇しそして一過液体を濃縮して油５ｆを得る
。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢
酸エチル）Ｋよって精製して油＆５Ｆを得る。この油を
エタノール／エーテル中で塩酸塩に変換しモして次にメ
タノール／エーテルから再結晶して結晶＆Ｏｆを得る。

ｄ２６２°。

分析値（Ｃ１ａ　ｉｔｓ　・ＨＣｌとし′ｃ）゛計算値
：　Ｃ！　６＆７７’ｌＬ　　Ｈ４３０１Ｎ　１４．６
０１実測値：　Ｃ６６，８７％　　Ｈｔ５．３３１　　
Ｎ　１４．５７％実施例１２５−クロロ−Ｎ−（４＝ぜリジニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−アミンマレイン酸塩イソゾロＡノール１００ｄ中の５−クロロ−１Ｈ−、イ
ンＰ−ルー１−アミン（９ｔ）、４−クロロピリジン塩
酸塩（１２ｆ）およびピリジン（６，４ｔ）の溶液を還
流下で１時間攪拌し、冷却しそして氷水とともに攪拌し
次に混合物を炭酸ナトリウムで塩基性となし、ジクロロ
メタンで抽出し次）ＣＦ遇する。有機抽出液を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、−過し次に濃縮して暗色の油を得る。

この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸
エチル）ＶＣよって精製して油１２９を得る。この油を
メタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換して結晶
７ｔを得る。

融点１４８−１５′ｏ″。試料２．６ｔをメタノール−
エーテルから再結晶して結晶２．４１を得る。ｄ１５０
〜１５２°。

分析値（Ｃ１３Ｈ１ｏｃｆｆｓ−ＣａＨａＯａとして）
計算値：　Ｃ５＆７５１Ｇ　　Ｈ＆９２１Ｇ　　Ｎ　Ｉ
ｔ６８）実測値：　０５４７１−　Ｈ４，００１Ｎ　１
ｔ６２５Ｇ実施例１３５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インＰ−ルー１−アミンマレイン酸塩ジメチルホルムアミド１５ｄ中の５−クロロ−Ｎ−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（３，
５？）の溶液を、ジメチルホルムアミド１５ｄ中の水素
化ナトリウム（６０％油分散液Ｑ、６５ｆをヘキサンで
洗浄した）の水冷懸濁液に徐々に加える。陰イオン形成
後、ジメチルホルムアミド５ｄ中の１−ブロモプロパン
（２ｆ）の溶液を加える。１時間後、反応混合物を氷水
とともに攪拌しそしてジクロロメタンで抽出する。有機
抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して
油５ｆを得る。

この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸
エチル）Ｋ、よって精製して油＆ｌＰを得る。この油を
エタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換しそして
その後メタノール−エーテルから再結晶して結晶五４１
を得る。融点１３０°。

分析値（ａ１６Ｈ１６ｃｔＮ５・Ｃ４ＨＡＯ４として）
計ｎ位：　Ｃ５９，７７％　　）！　５．０２％　Ｎ　
Ｎ１４６％実測値：　ｃ　５９．９７ｑＡ　　Ｈ５，１
３％　　Ｎ　１０．３５％実施例１４５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−ｔａ−インＰ−
ルー１−アミンマレイン酸塩イソプロノ臂ノール１００ｄ中の５−ブロモ−１Ｈ−イ
ンドール−１−アミン（１１）、４−クロロピリジン塩
酸塩（１ｊｌ）およびピリジン（７，２１）の溶液を還
流下で１時間攪拌し、冷却し次に氷水とともに攪拌し、
その後混合物を炭酸ナトリウムで塩基性となし、ジクロ
ロメタンで抽出し次に一過する。有機抽出液を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、−過し次に濃縮して暗色の油を得る。

この油をフラッシュクロマトグツフィー（シリカ、酢酸
エチル）により精製して油１１ｆを得る。この油をエタ
ノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換して固体１５
ｆを得る。ｄ１５５〜１５７＠。試料３ｔをメタノール
−エーテルから再結晶して結晶２．８ｆを得る。（１１
６１〜１６２１′。

分析値（Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮ５　・Ｃ４Ｈ４０４として
）計Ｘ値：　Ｃ５０，５１’ｌ　　Ｈ３，４９１Ｎ　１
（Ｌ４０％実測値：　Ｃ５０，４６％　Ｈ３，５６１Ｎ
　１（Ｌ４０慢実施例１５５−ゾロモーＮ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１
１−インドール−１−アミンマレイン酸塩ジメチルホルムアミＰ２０ＷＬｔ中の５−ブロモ−Ｎ−
（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（
２，；ｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド５ｄ中の水
素化ナトリウム（６０慢油分散液α４５ｆをヘキサンで
洗浄した）の水冷懸濁液に徐々に加える。陰イオン形成
後、ジメチルホルムアミド５ｄ中の硫酸ジメチル（１４
９）の溶液を加える。１時間後に１反応混合物を氷水と
ともに攪拌しそしてジクロロメタンで抽出する。有機抽
出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に濃縮して油
２ｔを得る。この油を７ラツシユクロマトグラフイー（
シリカ、酢酸エチル）によって精製して油ｔ４ｆを得る
。

この油をエタノール−エーテル中でマレイン酸塩に変換
して結晶１２Ｆを得る。融点１１０〜１１１°。

分析値（Ｃｔ　ｄｉ１２ＢｒＮ３−ｃａＨａｏａとして
）計算値：　Ｃ５ｔ６９１　　Ｈ５，８６％　　Ｎ　Ｉ
ＣＬＯ１実測［：Ｃ５ｔ５５％　　Ｈ五８９チ　Ｎ１α
１４チ実施例１６５−ゾロモーＮ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩ジメチルホルムアミ）Ｉ２５ｄ中の５−プロそ−Ｎ−（
４−ピリジニル゛）−１Ｈ−インドール−１−アミン（
４，９Ｆ）の溶液を、ジメチルホルムアミＰ５−中の水
素化ナトリウム（６０％油分散液（Ｌ８Ｆをヘキサンで
洗浄する）の水冷懸濁液に徐々に加える。陰イオン形成
後、ジメチルホルムアミ）’５ｄ中の１−ブロモプロパ
ン（２，５？）の溶液を加える。１時間後に１反応混合
物を氷水とともに攪拌しそしてジクロロメタンで抽出す
る。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に
濃縮して油５ｔを得る。この油をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、酢酸エチル）によって精製して油４
５ｔを得る。この油をエタノール−エーテル中でマレイ
ン酸塩に変換して固体５．４ｆを得る。ｄ１５０−１５
２°。この固体をメタノール−エーテルから再結晶して
結晶４．８１を得る。ｄ１５７〜１５８°。

分析値（Ｃ１６Ｈ１ｄＢｒＮ３・Ｃ典０４として）計算
値：　Ｃ５＆８２９１　　Ｈ４，５２％　　Ｎ　９．４
２％実測値：　Ｃ５１６５Ｔｏ　　Ｈ４，６２’４　　
Ｎ　９．４０％実施例１７５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−
ルー１−アミン塩酸塩イソゾロＡノール１７５−中の５−二トロー１Ｈ−イン
Ｐ−ルー１−アきン（４，５Ｆ）および４−クロロピリ
ジン塩酸塩（ｔｓ？）の溶液を、還流下で２時間攪拌し
、更に４−クロロピリジン塩酸塩の相当量を加えそして
混合物を更に２時間還流する。次に、反応混合物を冷却
し、水とともに攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となし
そして酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）　
シ、−過し次に濃縮して暗色の油９ｔを得る。この油を
７ラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）
によって精製して明るい褐色の固体３．８２を得る。融
点１８３〜１８４＠。

この物質を塩酸塩に変換し次にメタノール／エーテルか
ら再結晶してオレンジ色の針状晶＆５ｆを得る。ｄ３０
０〜３０２°０分析値（Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４０２　・ＨＣＬとして）計算
値：　Ｃ５５，７１１Ｈ！ｉ、８１９６　　Ｎ　１９．
２８１実測値：　Ｃ５５，５５％　　ＩＩ　＆７７１　
　Ｎ　１９．１７％実施例１８５−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１
Ｈ−インＰ−ルー１−アミン！レイン酸塩油中ｆ）　６０　％　ＮａＨＩＩ濁液’ｔ　２　ｆ’に
：ヘキサｙテ洗浄しそして残留物をジメチルホルムアミ
Ｐ５ｄｌｌｃ懸濁するととｋよって製造した氷冷ＮａＨ
ｓ濁？Ｉ［％ジメチルホルムアミド２０ｄ中の５−二ト
ローＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インＰ−ルー１−
アミン（６ｔ）の溶液を、徐々に加える。陰イオン形成
後に、ジメチルホルムアｉ　）’１０ｓＩｊ中の硫酸ジ
メチル（ｙｓｙｔ＞の溶液を加える。１時間後に、反応
混合物を水とともに攪拌しそし【酢酸エチルで抽出する
。有機抽出液を水および飽和塩化す）　リウム溶液で洗
浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、炉遇し次に濃縮して暗
色の油６ｔを得る。これを７ラツシユクロマトグラフイ
ー（シリカ、酢酸エチル）Ｋよって精製してオレンジ色
の固体２．７ｔを得る。融点１４９〜１５０”。

これをマレイン酸塩に変換しそしてメタノール／エーテ
ルから２回再結晶してオレンジ色の結晶２．７２を得る
。ｄ１７４〜１７５＠。

分析値（Ｃ１ａＨ１２Ｎ４０２　・Ｃ４Ｆ！４０４とし
て）計算値：　Ｃ５４２５慢　Ｅ：４．２０慢　Ｎ　１
４．５８慢実測値：　Ｃ５６，１４１Ｈ４２７１Ｎ　１
４．４６多実施例１９５−メチル−Ｎ−（４−に’リジニル）−１１（−イン
ドール−１−アミン蓚酸塩イソプロツノ−／Ｉ／２００　ｙｄに４−クロロピリジ
ン塩酸塩（７，５？　）および５−メチル−１Ｈ−イン
Ｐ−ルー１−アミン（７，６ｔ　）を加える。混合物を
９０℃で６時間攪拌しそしてその後氷水４００ｄＫ注加
しそして５分攪拌する。−をＮａ２ＣＯ３溶液で１０に
調整し次に酢駿エチルで抽出する。

有機層を水および飽和ＮａＣＬで洗浄し次に乾燥（無水
のＭｇ５Ｏ４）する。

一過後、溶剤を蒸発して濃厚な褐色油＆４Ｆを得、これ
をＨＰＬＣ’　（シリカゲルカラム）ｋよって処理し酢
酸エチルで溶離する。所望のクラクションを合しそして
濃縮して褐色の油７．４　Ｆを得る。この油の試料２．
３２をエタノール５０ｍに溶解しそして−を蓚酸のエタ
ノール性溶液で１に調整しそして溶液をエーテルでうす
める。

得られた白色の沈殿を集めそして乾燥して４．Ｏｆを得
る。ｄ１３０〜１３５°。この物質をエタノール／エー
テル（１：１）から再結晶して５．８ｔを得る。ｄ１３
７°０分析値（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３・Ｃ２Ｈ２０４として）計算
値ニーＣ！　６１．３３％　　Ｈ４，ＢＳ’Ａ　　Ｎ　
１！Ｌ４１％実測値：　Ｃ６１，４１％　　Ｈ４，９６
％　　Ｎ　ＩＫ２８％実施例２０３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インドール−１−アミンマレイン酸塩油中の６０１ＮａＨ７’１ｌｌｉ濁液α８ｔをヘキサン
で洗浄しそして残留物を乾燥ＤＭＦ　１５−に懸濁する
ことによって製造した冷ＮａＨ＠濁液に、乾燥ＤＭＦ　
２５　ｗｌ中の３−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インＰ−ルー１−アミン（４，０ＩＰ）の溶液を
１０分内に加える。

混合物を周囲温度で３０分攪拌し、氷水２０〇−に注加
し、５分攪拌しそして次に酢酸エチルで抽出する。有機
層を水および飽和ＮａＣ２で洗浄し次に乾燥（無水のＭ
ｇ８０＋　）する。

−通抜、溶剤を蒸発して褐色の油５ｔを得る。

これをＨＰＬＣ（シリカゲルカラム）ｋよって処理し酢
酸エチルで溶離する。所望の７ラクシヨンを合し次に濃
縮して褐色の油２．６１を得る。

この油をエーテルに溶解し、−をエーテル性マレイン酸
で１に調整しそして得られた白色の沈殿を集め次に乾燥
して４６０ｆを得る。４１４８℃。この物質をメタノー
ル／エーテル（１：１０）から再結晶して白色の結晶！
１．５ｆを得る。融点１４８〜１４９℃。

分析値（Ｃ１ｙＨ１９Ｎｓ−Ｃ４Ｈ４０ａとして）計算
値：Ｃ６＆１！Ｓ嗟　Ｈ＆０８チ　Ｎ１１．０２悌実測
値：　Ｃ６４１５％　　Ｈ６，０２１Ｎ　１１００％実
施例２１Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−
１Ｈ−インＰ−ルー１−アミンイソプロノぐノール２０
０ｇｄＫ、４−クロロ−３−フルオロピリジン塩酸塩（
１（１）および３−メチル−１Ｈ−インＰ−ルアミン（
５，９Ｐ）を加える。混合物を９０℃で４時間攪拌し、
冷却し次に氷水５００ｄに注加する。−をＮａｚＣＯ５
溶液で１０に調整しそして混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水および飽和ＮａＣＬで洗浄し次に乾燥（
無水のＭｇＢＯａ　）する。

−通抜、溶剤を蒸発して暗色油約１Ｏｆを得る。これを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム）に
よって処理しはじめにジクロロメタン次にエーテル／　
石油ニー　ｆ　ル（１：　１　）で溶離する。所望のフ
ラクションを合しそし【濃縮して黄色の固体１，２９を
得る。融点４５℃。

この物質の試料をインゾロ♂ルエーテル／ヘキサン（１
：１）から再結晶して黄色の固体を得る。融点１４１〜
１４２℃。

分析値（Ｃ１４Ｈ１２酎Ｓとして）　５計算値：　Ｃ６
９，６９悌　Ｈ５，０２チ　Ｎｉ７．４２憾実測値：　
Ｃ６９，５２Ｓ　　）！　５．０１１　　Ｎ　１７．５
７１実施例２２Ｎ−（３−フルオロ−４−一すジーニル）−■−ゾロピ
ルー３−メチルー１Ｈ−インｒ−／Ｉ／−１−アミン塩
酸塩油中の６０１　ＮａＨ懸濁液α５ｔをヘキサンで洗浄し
そして残留物をｂＭＦｌｏｌｌｌｌに懸濁するととｋよ
って製造したＮａＨ＠濁液に、１０分内に氷浴温度でＤ
ＭＦ　２０ｄ中のＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル
）−３−メチル−１Ｈ−インＰ−ルー１−アきン（五〇
？）の溶液を加える。

混合物を更に５分攪拌しそしてその後ＤＭＦ　１０−中
の臭化プロピル（１２Ｍｌ）の溶液を５分内に加える。

混合物を周囲温度で３０分攪拌し、氷水１０ｄに注加し
次に酢酸エチノ・で抽出する。有機層を集め、水および
飽和ＮｅＬｃＬで洗浄し次に乾ｖｋ（無水のＭｇＢＯａ
　）する。

一過後、溶剤を蒸発して褐色の油４ｔを得る。

これをＨＰＬＣ（シリカカラム）によって処理し酢酸エ
チル２０９６／ＤＣＭで溶離する。所望のフラクション
を合しそして濃縮して濃厚な黄色油３．４２を得る。

この油をエーテルに溶解し、−をエーテル性）ＩＣｔで
１ＶＣ！！ｌｌ整しそして得られた白色の沈殿を集め次
に乾燥して３．４ｆを得る。この物質をエタノール／エ
ーテＡ；（１：２０）から再結晶して白色結晶２．７２
を得る。（１１９３＠ｃ６分析値（Ｃ１７Ｈ１５ｍ５−
Ｈｃｔとして）計算値：　０６３．８４１　１５．９９
１　　Ｎ　１３．１４１実測値：　Ｃ’　６４．１１１
　　Ｈ４０１１Ｎ　１３．２０５１実施例２３Ｎ−（２−プロペン−１−イル）−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−１ｉ！−インＰ−ルー１−アミンマレイン酸塩油中の６０　ｃｓＮａＨ懸濁液２ｔをヘキサンで洗浄し
そして残留物をジメチルホルムアミＰ１０ｄＫ懸濁する
ことＫより製造した氷冷ＮａＨ懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド４０ｓｌｊ中のＮ−（４−ビリジニル）−１Ｈ
−インｒ−／ｌ／−１−アミン（８ｆ）の溶液を加える
。陰イオン形成後、ジメチルホルムアミド１〇−中の臭
化アリル（６ｆ）の溶液を加える。１時間後に１反応混
合物を氷水とともに攪拌しそして次に酢酸エチルで抽出
する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、、濾過し次に濃縮し
ズ油を得る。この油をはじめにフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、酢酸エチル）Ｋよって精製し次にカラ
ムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）Ｋよつ【
精製して油５ｆを得る。この油をメタノール／水中でマ
レイン酸塩に変換しズ淡黄色の固体６ｆを得る。融点１
０５〜１０７＠。これを前の反応からの生成物ｔ８ｆと
合しそし【メタノール／エーテルから戸結晶して淡黄色
の結晶５ｆを得る。融点１１１〜１１２’。

分析値（Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３・０４山０４として）計算値
：　Ｃ６５，７４慢　Ｈ５，２４−Ｎ　１１．５０１実
測値：　Ｃ６５，８０９６、！（５，２４チ　Ｎ　１１
．５１％実施例２４Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩油中の６０　％　ＮａＨ懸濁液α６ｔをヘキサンで洗浄
しそして残留物を冷ＤＭＦ　１０　ｔｌＪｌｔ濁するこ
とによって製造したＮａＨＩｌ！１！濁液に、ＤＭＦ　
２５ｄ中のＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１
Ｈ−インドール−１−アミンの溶液を加える。

混合物を５℃で１０分攪拌しそしてその後ＤＭＦ　１０
　ｍｌ中のブロモプロパン（１，４ｍ）の溶液を加える
。混合物を周囲温度で５０分攪拌し、氷水２００ｄに注
加し、５分攪拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機層
を水および飽和ＮａＣＡで洗浄しモして次に乾燥（無水
のＭｇＢＯａ　）す・る。

濾過後溶剤を蒸発し℃褐色の油３．２ｆを得る。

これをＨＰＬＣ（シリカゲルカラム）により処理し、酢
酸エチル１０１／ＤＣＭで溶離する。所望のクラクショ
ンを合しそして濃縮して褐色の油２．４ｙを得る。これ
を無水エタノール４０−に溶解する。−をエーテル性Ｈ
ＣＡで１に調整しそして溶液をエーテル４００−でうす
める。得られた灰白色の沈殿を集めそして乾燥して２．
１２を得る。

融点１９８〜２００℃（分解）。

分析値（Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５−ＨＣＬとして）計算値：
　Ｃ６２，８５１ｂ　　Ｈ５，６０％　　Ｎ　１３．７
４％実測値：　Ｃ６２，８０％　　Ｈ５，６０％　Ｎ　
１！ｉ、６６チ特許出願人　　へキストールセル・７ア
ーマシユクテイカルズ・インコーホレイテッド外２名

Claims

【特許請求の範囲】１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩
。上記式中、ｍは１または２であり、ｎは１または２であり、ｐは０または１であり、Ｒは独立して
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ア
ルキルカルボニルアミノ、シアノ、ホルミル、低級アル
コキシカルボニル、低級アルキルチオまたは低級アルコ
キシカルボニル低級アルキルチオであり、Ｒ＿１は独立
して水素、低級アルキル、低級アルケニル、ホルミル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、ハロゲン、アリール低級ア
ルケニル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級
アルケニル、ヘテロアリール低級アルキル、シアノ低級
アルケニル、シアノ低級アルキル、メトキシ低級アルケ
ニル、メトキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル、シクロアルキル低級アルケニルまたはシクロアル
キル低級アルキル〔ヘテロアリールなる語は式▲数式、
化学式、表等があります▼（式中ＷはＯ、Ｓ、ＮＨまた
はＣＨ＝Ｎである）の基を示す〕、シアノ、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｒ＿４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＿４Ｒ＿５または−ＣＨ＿
２ＯＲ＿５〔Ｒ＿４は水素、低級アルキル、アリール低
級アルキルまたはアリールでありそしてＲ＿５は低級ア
ルキル、アリール低級アルキルまたはアリールである〕
であり、Ｒ＿２は独立して水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アル
キル、アミノカルボニル抵級アルキル、アリール低級ア
ルキル、フエニル、ニトロフエニル、シアノフエニル、
トリフルオロメチルフエニル、アミノフエニル、低級ア
ルカノイルアミノフエニル、低級アルコキシカルボニル
、アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリール
低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、アルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロ
イル、アルケノイル、アルキノイルまたは−Ｒ＿６−Ｎ
Ｒ′Ｒ″−（式中Ｒ＿６は低級アルキレン、低級アルケ
ニレンまたは低級アルキニンでありそしてＲ′およびＲ
″はそれぞれ独立して低級アルキルでありまたは全体と
して基−ＮＲ′Ｒ″は１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、４−モルホリニル、４−低級アルキル−１−ピペ
ラジニルまたは４−アリール−１−ピペラジニルである
）でありそしてＲ＿３は水素、ニトロ、アミノ、ハ鴻Qン、低級アルカノイルアミノ、アリール低級アルカ
ノイルアミノ、アロイルアミノ、アルキルアミノ、アリ
ール低級アルキルアミノまたは低級アルキルである。２）ｍが１であり、ｎが１でありそしてｐが０である請
求項１記載の化合物。３）Ｒが水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであ
り、Ｒ＿１が水素、低級アルキル、低級アルケニルまた
はホルミルであり、Ｒ＿２が水素、低級アルキルまたは
アリール低級アルキルでありそしてＲ＿３が水素、ハロ
ゲン、ニトロまたはアミノである請求項２記載の化合物
。４）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イン
ドール−１−アミンである請求項１記載の化合物または
その薬学的に許容し得る酸付加塩。５）Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−
アミンである請求項１記載の化合物またはその薬学的に
許容し得る酸付加塩。６）Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イ
ンドール−１−アミンである請求項１記載の化合物また
はその薬学的に許容し得る酸付加塩。７）３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−１Ｈ−インドール−１−アミンである請求項１記載の
化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。８）３−エテニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール−１−アミンである請求項１記載
の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。９）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中ｍは１または２でありそしてｎは１または２であ
り、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ホルミル、低級アルキルチオまた
は低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオであり、
Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロゲンまたはシアノで
ありそしてＲ＿２は水素または低級アルキルである〕の
化合物を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｘは塩素または弗素であり、Ｒ＿３は水素、ニ
トロ、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてｐは０
または１である〕の化合物と反応させて式（ I ）〔式
中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前述した通りであ
る〕の化合物を得、（ｂ）場合によつては、工程（ａ）で得られた式（ I
）〔式中Ｒ＿２は水素である〕の化合物を強塩基で処理
しそして得られた陰イオンを式Ｒ＿２Ｃｌ〔式中Ｒ＿２
は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アル
コキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであ
る〕の化合物と反応させて式（ I ）〔式中、ｍ、ｎ、
ｐ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３は工程（ａ）に定義した通りで
ありそしてＲ＿２は前述した通りである〕の化合物を得
、（ｃ）場合によつては、工程（ａ）で得られた式（ I
）〔式中Ｒ＿２は水素である〕の化合物を強塩基で処理
しそして得られた陰イオンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙはニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルで
ある〕の化合物と反応させて式（ I ）〔式中、ｍ、ｎ
、ｐ、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は工程（ａ）に定義した
通りでありそしてＲ＿２はニトロフエニル、シアノフエ
ニルまたはトリフルオロメチルフエニルである〕の化合
物を得、（ｄ）場合によつては、工程（ａ）で得られた式（ I
）〔式中Ｒ＿２は水素である〕の化合物を式Ｒ＿１＿２
ＮＣＯ〔式中Ｒ＿１＿２は低級アルキル、アリール低級
アルキルまたはアリールである〕の低級アルキルイソシ
アネート、アリール低級アルキルイソシアネートまたは
アリールイソシアネートと反応させて式（ I ）〔式中
ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は工程（ａ）に定
義した通りでありそしてＲ＿２は低級アルキルアミノカ
ルボニル、アリール低級アルキルアミノカルボニルまた
はアリールアミノカルボニルである〕の化合物を得、（
ｅ）場合によつては、工程（ａ）で得られた式（ I ）
〔式中Ｒ＿２は水素である〕の化合物を式Ｒ＿１＿３Ｃ
ＯＣｌ〔式中Ｒ＿１＿３はアルキル、アリール低級アル
キル、アリール、アルケニルまたはアルキニルである〕
の化合物と反応させて式（ I ）〔式中、ｍ、ｎ、ｐ、
Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は工程（ａ）に定義した通りで
ありそしてＲ＿２はアルカノイル、アリール低級アルカ
ノイル、アロイル、アルケノイルまたはアルキノイルで
ある〕の化合物を得、（ｆ）場合によつては、工程（ａ
）で得られた式（ I ）〔式中Ｒ＿２は水素である〕の
化合物を強塩基と反応させそして次に生成物を硫酸ジ低
級アルキルと反応させて式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、
Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は工程（ａ）に定義した通りで
ありそしてＲ＿２は低級アルキルである〕の化合物を得
、（ｇ）場合によつては、工程（ｂ）で得られた式（
I ）〔式中Ｒ＿２は−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨである〕の化合
物をホルムアルデヒドおよび式ＨＮＲ′Ｒ″〔式中Ｒ′
およびＲ″は独立して低級アルキルであるかまたはＲ′
およびＲ″は一緒になつて１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニル、１−モルホリニル、４−低級アルキル−１−
ピペラジニルまたは４−アリール−１−ピペラジニルで
ある〕の第２アミンとのマンニツヒ反応にうけしめて式
（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は
工程（ｂ）に定義した通りでありそしてＲ＿２は基−Ｃ
Ｈ＿２Ｃ≡ＣＣＨ＿２ＮＲ′Ｒ″（式中Ｒ′およびＲ″
は前述した通りである）である〕の化合物を得、（ｈ）場合によつては、工程（ｇ）で得られた式（ I
）の化合物を水素添加して式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ
、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は工程（ａ）に定義した通り
でありそしてＲ＿２は基−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
ＮＲ′Ｒ″または−（ＣＨ＿２）＿４ＮＲ′Ｒ″（式中
Ｒ′およびＲ″は工程（ｇ）に定義した通りである）で
ある〕の化合物を得、（ｉ）場合によつては、式（ I
）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、ＲおよびＲ＿３は工程（ａ）に定
義した通りであり、Ｒ＿１は水素でありそしてＲ＿２は
低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
、アリール低級アルキル、アリール、低級アルコキシカ
ルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アルカノイル、アリール低級アル
カノイルまたはアロイルである〕の化合物を適当な塩素
化剤と反応させて式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ
＿１およびＲ＿３は前述した通りである〕の化合物の３
−クロロ誘導体を得、（ｊ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐお
よびＲは工程（ａ）に定義した通りであり、Ｒ＿１は水
素であり、Ｒ＿２は低級アルキル、低級アルコキシカル
ボニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、
アリール低級アルカノイルまたはアロイルでありそして
Ｒ＿３は水素、ニトロ、ハロゲンまたは低級アルキルで
ある〕の化合物をオキシ塩化燐およびジメチルホルムア
ミドと反応させて式（ I ）〔式中Ｒ＿１は３−位にお
けるホルミル基である〕の化合物を得るかまたは第２ブ
チルリチウムと反応させそして得られたリチウム化合物
をＮ−ホルミル−Ｎ−メチル−アニリンと反応させて式
（ I ）〔式中Ｒ＿１は２−位のホルミル基である〕の
化合物を得、（ｋ）場合によつては、塩化亜鉛の存在下において式（
I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐおよびＲは工程（ａ）に定義し
た通りであり、Ｒ＿１は水素であり、Ｒ＿２は低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル、アルカノイル、アル
ケノイル、アルキノイル、アリール低級アルカノイルま
たはアロイルでありそしてＲ＿３は水素、ニトロ、ハロ
ゲンまたは低級アルキルである〕の化合物を式Ｒ＿１＿
２ＣＯＣｌの低級アルカノイル−、アリール低級アルカ
ノイル−またはアロイルクロライドと反応させて式（
I ）〔式中Ｒ＿１は低級アルカノイル、アリール低級ア
ルカノイルまたはアロイルである〕の化合物を得るかま
たは第２ブチルリチウムと反応させそして得られたリチ
ウム化合物をＲ＿１＿２ＣＯＣｌと反応させて式（ I
）〔式中置換分Ｒ＿１は２−位にある〕の化合物を得、（ｌ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐお
よびＲは工程（ａ）に定義した通りであり、Ｒ＿１は低
級アルカノイル、アリール低級アルカノイルまたはアロ
イルであり、Ｒ＿２は低級アルキル、アリール低級アル
キルまたはアリールでありそしてＲ＿３は水素、ハロゲ
ンまたは低級アルキルである〕の化合物をＮａＢＨ＿４
、ＬｉＡｌＨ＿４またはホウ化水素複合体で還元して式
（ I ）〔式中Ｒ＿１は基−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ＿４（式中
Ｒ＿４は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはアリールである）である〕の化合物を得るかまたは
式Ｒ＿５ＭｇＢｒのグリニヤール試薬と反応させて式（
I ）〔式中Ｒ＿１は基▲数式、化学式、表等がありま
す▼（式中Ｒ＿５は低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたはアリールである）である〕の化合物を得、（ｍ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、
Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記式（ I ）に定義した通
りでありそしてＲ＿３はニトロ基である〕の化合物を触
媒の存在下で水素添加して式（ I ）〔式中Ｒ＿３はア
ミノ基である〕の化合物を得、（ｎ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、
Ｒ、Ｒ＿１は前記式（ I ）に定義した通りであり、Ｒ
＿３は工程（ａ）に定義した通りでありそしてＲ＿２は
低級アルコキシカルボニル基である〕の化合物を加水分
解して式（ I ）〔式中Ｒ＿２は水素である〕の化合物
を得、（ｏ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、
Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記式（ I ）に定義した通
りでありそしてＲ＿３はアミノ基である〕の化合物をフ
エニルホルメートと反応させて式（ I ）〔式中Ｒ＿３
はホルミルアミノ基である〕の化合物を得、（ｐ）場合
によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ＿１
およびＲ＿２は前記式（ I ）に定義した通りでありそ
してＲ＿３はアミノ基である〕の化合物を式Ｒ＿１＿２
ＣＯＣｌのアシルクロライドまたは式Ｒ＿１＿２ＣＯ−
Ｏ−ＣＯＲ＿１＿２の酸無水物〔式中Ｒ＿１＿２は低級
アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールである
〕と反応させて式（ I ）〔式中Ｒ＿３は低級アルカノ
イルアミノ、アリール低級アルカノイルアミノまたはア
ロイルアミノである〕の化合物を得、（ｑ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ、
Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記式（ I ）に定義した通
りでありそしてＲ＿３は水素である〕の化合物を低級ア
ルキルリチウムと反応させて式（ I ）〔式中Ｒ＿３は
低級アルキルである〕の化合物を得、（ｒ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐお
よびＲは前記式（ I ）に定義した通りであり、Ｒ＿２
は低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリール
であり、Ｒ＿３は水素、ハロゲンまたは低級アルキルで
ありそしてＲ＿１は基−ＣＨ＿２ＯＨである〕の化合物
を強アルカリ金属塩基と反応させそして得られたアルコ
キシドイオンを式Ｒ＿５Ｘの低級アルキルハライド、ア
リール低級アルキルハライドまたはアリールハライドと
反応させて式（ I ）〔式中Ｒ＿１は基−ＣＨ＿２ＯＲ
＿５である〕の化合物を得、（ｓ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐお
よびＲは工程（ａ）に定義した通りであり、Ｒ＿１は−
ＣＨＯであり、Ｒ＿２は低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイ
ル、アリール低級アルカノイルまたはアロイルでありそ
してＲ＿３は水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アル
キルである〕の化合物を式（Ｃ＿６Ｈ＿５）＿３Ｐ＝Ｃ
Ｒ＿２＿０Ｒ＿２＿１〔式中Ｒ＿２＿０およびＲ＿２＿
１はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリール、
アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ル低級アルキル、シアノ、メトキシ、低級アルコキシカ
ルボニルであるかまたは一緒になつてシクロアルキリデ
ンを形成する〕のイリドとのウイツチヒ反応にうけしめ
て式（ I ）〔式中Ｒ＿１は基−ＣＨ＝ＣＲ＿２＿０Ｒ
＿２＿１である〕の化合物を得、（ｔ）場合によつては、工程（ｓ）で得られた式（ I
）の化合物を接触的に水素添加して式（ I ）〔式中Ｒ
＿１は低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロア
リール低級アルキル、シアノ低級アルキル、メトキシ低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルま
たはシクロアルキル低級アルキルである〕の化合物を得
、（ｕ）場合によつては、式（ I ）〔式中ｍ、ｎ、ｐ
、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は前記式（ I ）に定義した
通りでありそしてＲ＿２はニトロフエニルである〕の化
合物を接触的に水素添加して式（ I ）〔式中Ｒ＿２は
アミノフエニルである〕の化合物を得、（ｖ）場合によつては、工程（ｕ）で得られた式（ I
）の化合物をフエニルホルメートと反応させて式（ I
）〔式中Ｒ＿２はホルミルアミノフエニルである〕の化
合物を得、（ｗ）場合によつては、工程（ｕ）で得られた式（ I
）の化合物を式Ｒ＿１＿２ＣＯＣｌのアシルクロライド
または式Ｒ＿１＿２ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ＿１＿２〔式中Ｒ
＿１＿２は低級アルキルである〕の酸無水物と反応させ
て式（ I ）〔式中Ｒ＿２は低級アルカノイルアミノフ
エニルである〕の化合物を得、（ｘ）場合によつては、工程（ｊ）で得られた式（ I
）〔式中Ｒ＿１は−ＣＨＯである〕の化合物をヒドロキ
シルアミンと反応させて相当するオキシムを得そして次
にこのオキシムをベンゼンスルホニルクロライドと反応
させて式（ I ）〔式中Ｒ＿１は基−ＣＮである〕の化
合物を得、（ｙ）場合によつては、式（ I ）〔式中Ｒ＿１は低級
アルコキシカルボニル低級アルキルである〕の化合物を
アンモニアと反応させて式（ I ）〔式中Ｒ＿２は基ア
ミノカルボニル低級アルキルである〕の化合物を得るこ
とからなる請求項１記載の化合物の製法。１０）活性成分として請求項１記載の化合物およびそれ
に対する薬学的に許容し得る担体からなる薬学的組成物
。１１）記憶強化、苦痛軽減および（または）うつ病軽減
活性を有する医薬の製造に対する請求項１記載の化合物
の使用。