NO168104B

NO168104B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(pyridinyl)-1h-indol-aminer

Info

Publication number: NO168104B
Application number: NO881776A
Authority: NO
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1987-04-24
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1991-10-07
Also published as: NO881776D0; NZ224338A; DK223488A; PT87308B; AU594876B2; IL86154A0; KR880012591A; KR960015003B1; FI881874A; DE3852335D1; EP0287982B1; FI90978C; EP0287982A3; IL86154A; JPS63280079A; NO168104C; PH26127A; IE881213L; ZA882810B; JP2683360B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel

der m er 1, n er 1; p er 0 eller 1; R er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, nitro; R^ er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, formyl; R2 er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl og R3 er hydrogen, nitro, amino, halogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav,

I beskrivelsen og kravene skal en gitt kjemisk formel innbefatte alle stereo, optiske og geometriske isomerer derav, hvor slike isomerer eksisterer, likeledes farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og oppløsninger derav såsom blant annet hydrater.

Følgende generelle regler for terminologi skal benyttes gjennom hele beskrivelsen og i kravene.

Hvis ikke annet er angitt, betegner betegnelsen laverealkyl

en rett eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte laverealkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl og rett- og forgrenet-kjedet pentyl og heksyl.

Hvis ikke annet er angitt, betegner betegnelsen laverealkoksy

en rett eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte laverealkoksy innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, i so-

butoksy, sec-butoksy, t-butoksy og rett- og forgrenet-kjedet pentoksy og heksoksy.

Hvis ikke annet er angitt, betegner betegnelsen halogen fluor, klor, brom eller jod.

Hvis ikke annet er angitt, betyr betegnelsen alkyl en mettet hydrokarbongruppe på 1 til 20 karbonatomer, betegnelsen alkenyl skal bety en hydrokarbongruppe med 1-20 karbonatomer med en eller flere karbon-karbon dobbelbindinger, og betegnelsen alkynyl skal bety en hydrokarbongruppe på 1-20 karbonatomer med en eller flere karbon-karbon trippel-blndinger.

Analogifremgangsmåten for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen med formel 1 er kjennetegnet ved at man

a) omsetter en forbindelse med formel II

der m er 1 og n er 1, R er hydrogen, halogen, laverealkoksy eller nitro, Rj er hydrogen eller laverealkyl og R2 er hydrogen med en forbindelse med formel III der X er klor eller fluor, R3 er hydrogen, nitro, halogen og p er 0 eller 1, for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, der R, R^, R2 og R3 er som definert, b) eventuelt behandler en forbindelse med formel I som oppnådd i trinn a) med en sterk base og omsetter det

oppnådde anionet med en forbindelse med formel R2X, der X er klor eller brom og der R2 er lavere alkyl, laverealken-

yl eller laverealkynyl, for å tilveiebringe en forbindelse med formel 1, der m, n, p, R, Rj_, R3 er som definert i

trinn a) og R2 er som definert ovenfor,

c) eventuelt omsetter en forbindelse med formel I som oppnådd i trinn a) med en sterk base og omsetter deretter

produktet med et dilaverealkylsulfat for å tilveiebringe en forbindelse med formel I der m, n, p, R, R^ og R3 er

som definert i trinn a) og R2 er laverealkyl,

d) eventuelt omsetter en forbindelse med formel I der m, n, p og R er som definert i trinn a), Rj er hydrogen, R2 er

laverealkyl og R3 er hydrogen, amino, nitro, halogen med fosforoksyklorid og dimetylformamid for å tilveiebringe en forbindelse med formel I der R^ er f ormylgruppen i 3-posisjonen,

e) eventuelt hydrerer en forbindelse med formelen I, der m, n, p, R, Ri og R2 er som definert i formel I ovenfor, og

R3 er nitrogruppen, i nærvær av en katalysator, for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, der R3 er

aminogruppen,

f) eventuelt utsetter en forbindelse med formelen I, der m, n, p og R er som definert i trinn a), Rj er -CHO, R2 er

laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl og R3 er hydrogen, nitro, halogen eller amino, for en Wittig-reaksjon med et ylid med formelen ( C^ Eq)^ ? - CR2oR21« ^er K20 °S ^21 nver er uavhengig hydrogen eller laverealkyl, for å tilveiebringe en forbindelse med formelen I, der R^

er gruppen -CH = CR20<R>2I'

g) eventuelt katalytisk hydrerer en forbindelse med formelen I som oppnådd i trinn f), for å tilveiebringe en forbindelse med formelen I, der R^ er laverealkyl.

Forbindelsene ifølge formel (I) i denne oppfinnelsen kan således bli fremstilt ved å følge eller kombinere en eller flere av trinnene beskrevet nedenfor, og ikke nødvendigvis i den rekkefølgen som er presentert. For å forenkle er beskrivelsen av fremgangsmåtene presentert nedenfor for forbindelser hvori m-n-1, men det er klart at andre for-Mndelser hvori m og/eller n er 2 kan bli fremstilt ved bruk av fremgangsmåtene og ved bruk av nødvendige modifikasjoner. Gjennom beskrivelsen av fremgangsmåtestegene, er definisjone-ne på R, R1-R3, m, n og p som gitt ovenfor hvis ikke annet er angitt, og andre nomenklaturer som fremkommer nedenfor skal ha samme betydninger som definert i deres respektive første tilsynekomst hvis ikke annet er angitt.

TRINN A

En forbindelse med formel (II) hvor R er H, halogen, laverealkoksy eller nitro, og R^ er H eller laverealkyl, og R£9 er H, omsettes med en forbindelse med formel (III) hvor X er klor eller fluor og R3 er H, nitro eller halogen for tilveiebringelse av en forbindelse med formel (IV).

Nevnte reaksjon utføres vanligvis I et eterholdig oppløs-ningsmiddel såsom bis(2-metoksyetyl)eter, dietyleter, dimetoksyeter, dioksan eller tetrahydrofuran eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetyl-acetamld, heksametylfosforamid eller dimetylsulfoksid eller protisk oppløsningsmiddel såsom etanol eller isopropanol ved en temperatur på mellom omtrent 20°C og 150°C.

Trinn B

En forbindelse med formel IVa tilveiebragt fra trinn A blir behandlet med en sterk base såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel såsom et polart aprotisk oppløsningsmiddel innbefattet dimetylformamid, dimetylsulfoksid og eterholdige oppløsningsmidler eller aromatisk hydrokarbon ved en temperatur på mellom omtrent-10°C og 50°C, fortrinnsvis 0-25° for dannelsen av et anion av IVa, som blir omsatt med en forbindelse med formel R2-X, der X er Cl eller Br, der R2 er laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl ved en temperatur på mellom omtrent -10°C og 80°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 25° for tilveiebringelse av en forbindelse med formel V.

Trinn C

Som et alternativ til trinn A eller B, kan en forbindelse med formel (IVb) hvor R2 er laverealkyl bli fremstilt ved omsetting av forbindelse IVa med en sterk base såsom natrlumhydrid eller kaliumhydrid og deretter omsette produktet med et dilaverealkylsulfat med formelen (R2)2S04« Nevnte to steg utføres i vesentlig grad ved de samme betingelsene som i trinn B.

Trinn u

En forbindelse med formel (XV) hvor Rg er laverealkyl, og R3 er H, amino, nitro eller halogen som blir fremstilt ved bruk av en eller flere av reaksjonstrinnene beskrevet i denne beskrivelsen, omsettes med fosforoksyklorid og dimetylformamid for tilveiebringelse av formel (XVI).

Nevnte reaksjon utføres ved betingelsene som vanligvis blir benyttet ved utføring av Vilsmeier-reaksjoner. Den blir vanligvis utført i et egnet oppløsningsmiddel såsom halo-genert hydrokarbon ved en temperatur på omtrent 20-100°.

I de tilfeller hvor den posisjonelle isomeren til forbindelse XVI hvori formylgruppen er ved 2-posisJon i indolringen er ønskelig, omsettes forbindelse XV med sekundær butyllithium og den resulterende lithio-forbindelsen omsettes med N-formyl-N-metyl-anilin ifølge en kjent fremgangsmåte.

Trinn E

En forbindelse med formel XXI som blir fremstilt ved bruk av en eller flere av reaksjonsstegene beskrevet i denne beskrivelsen blir katalytisk hydrogenert med hydrogengass og en egnet katalysator såsom palladium eller karbon for tilveiebringelse av en forbindelse med formel (XXII).

Nevnte katalytiske hydrogenering utføres vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel såsom lavere alkanol eller laverealkyl-ester av laverealkansyre ved en temperatur på 20-50°C.

Trinn F

Forbindelse XVI blir utsatt for Wittig-reaksjon med et ylid med formelen (C^Hs)3P=CR2øR21 for tilveiebringelse av en forbindelse med formel XXVII hvor Rgo °S ^21 nver er uavhengig hydrogen eller laverealkyl.

Reaksjonen ovenfor kan utføres under betingelser som vanligvis blir benyttet for å utføre Wittlg-reaksjoner. Ylid blir dermed fremstilt rutinemessig ved først å fremstille et fosfonium-salt fra brom med formelen BrCHR20<R>21 °S trifenyl-fosfin og deretter omsetting av fosfoniumsaltet med en egnet base såsom natriumhydrid, kalium tert-butoksid eller n-butyllithium i et egnet oppløsningsmiddel såsom vannfritt eterholdig oppløsningsmiddel. Deretter blir en oppløsning av forbindelse XVI i et egnet oppløsningsmiddel såsom vannfritt eter satt til den nylagede ylld-oppløsningen og blandingen blir rørt ved en temperatur på mellom omtrent -10'C og 80°C.

Det er innlysende at ved å gjøre en egnet seleksjon av gruppene Rgrj og Rgi og/eller utføring av Wittig-reaksjonen mer enn en gang hvis nødvendig, at man kan oppnå forbindelser med formel XXVIII hvor gruppen R22 er laverealkenyl, aryl-laverealkenyl, heteroaryllaverealkenyl, cyanolaverealkenyl, metoksylaverealkenyl, laverealkoksykarbonyllaverealkenyl, eller cykloalkyllaverealkenyl.

Trinn G

Forbindelse XXVIII blir katalytisk hydrogenert på en kjent egnet fremgangsmåte for tilveiebringelse av en forbindelse5 med formel XXIX hvor R^ er laverealkyl.

Unngåelse av mørk- analyse (" Dark Avoidance Assav")

I denne analysen blir mus undersøkt når det gjelder deres evne til å huske et ubehagelig stimuli i en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et rom som inneholder et mørkt område, et sterkt hvitglødende lys gjør at den flytter seg til den mørke delen, hvor et elektrisk sjokk blir administrert gjennom metallplater på gulvet. Dyret blir fjernet fra testapparatet og testet på nytt, 24 timer senere, for evnen til å huske det elektriske sjokket.

Hvis scopolamin, som er et antikolinergisk middel som er kjent for å forårsake hukommelsesvekkelse, blir administrert før et dyrs opprinnelige utsetting for testrommet, går dyret igjen inn i den mørke delen kort tid etter at den blir plassert i testrommet 24 timer senere. Denne effekten av scopolamin blir motvirket av en aktiv testforbindelse, som resulterer i et større intervall før de på nytt går inn i den mørke delen.

Resultatene for aktiv forbindelse blir uttrykt som prosent av en gruppe dyr hvori effekten av scopolamin blir motvirket, som manifisterer seg med at det oppstår et øket intervall mellom det å bli plassert i testrommet og det å igjen gå inn i den mørke delen.

Resultatene til noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er presentert I tabell 1 sammen med resultatene til fysostlgmln.

Oppfinnelsen utviser også antidepressive aktiviteter, som er spesielt til hjelp for pasienter som lider av Alzheimers sykdom. Antidepressive aktiviteter ble evaluert i foreliggende oppfinnelse som basis av forhindring av tetrabenazin-indusert ptose 1 mus. Testfremgangsmåten og resultatene er beskrevet nedenfor.

Forhindring av tetrabenazln- lndusert ptose i mus Tetrabenazin (TBZ) induserer adferdsdepresjon ved medvirkende ptose I mus som ligner reserpin.

Antidepressive forbindelser, både monoaminoksidase Inhibi-torer og tricykliske forbindelser, er kjent for å forhindre eller antagonisere disse effektene og antagonisme-graden korrelerer med den kliniske virkningsfullhet. Forhindring av TBZ-indusert ptose i mus blir brukt som en preliminær utsortering for mulig antidepressiv aktivitet. Fremgangsmåten som er brukt heri, er som følger: Han-mus som veier 20 til 30 gram blir brukt i testgrupper bestående av 5 stykker. Alle forbindelsene er oppløste eller suspendert med et egnet overflateaktivt middel i destillert vann og administrert i volumer på 10 ml/kg kroppsvekt. TBZ-oppløsningen blir fremstilt fra metansulfonatsalt og konsen-trasjonen er justert for å tilveiebringe administrasjon av 60 mg/kg av base ved intraperltoneal (i.p.) injeksjon.

Forbehandlingstiden er målt fra doseringstidspunktet til observasjon. Når det blir benyttet en 30-minutt forbehand-ling, blir medikamentet og TBZ gitt samtidig. En kontroll-gruppe mottok oppløsningsmiddel og TBZ ved intervaller som er identiske til medikamentgruppen. For en primærutsortering, blir medikamentet administrert I.p. og en gruppestørrelse på fem blir benyttet. Åtte dyr/gruppe blir brukt I et dose-område.

Tredve minutter etter TBZ blir dyrene plassert i Individuelle plast-beholdere (26,7 x 20,32 x 15,24 cm) i nærvær av "hvit støy" og et minutt etter overføringen, blir de analysert for ptose på følgende skala: Lukkede øyne = 4, øyne 3/4 lukket - 3, øyne 1/2 lukket = 2, øyne 1/4 lukket - 1, øyne åpne - 0. Totalt antall poeng for hver gruppe bestående av fem i en primær utsortering, vil derfor være fra 0 til 20 når disse poeng blir brukt som Indikasjoner på medikamentaktiviteten.

Bærende kontrollgruppepoeng blir brukt som en determinant for gyldigheten av hver test. Hvis kontrollpoengsummen er mindre enn 17, blir resultatene forkastet og testen gjentatt. Beregning av prosent inhibering av ptose er:

For ED5Q-estimering, blir fire eller fem doser administrert for å sidestille den estimerte verdien og bare bærende kontrollpoeng på 27 til 32 blir akseptert for å forsikre nøyaktigheten av EDsQ-estimeringen.

Lineære regresjonsanalyser blir brukt for å estimere ED5Q-verdier og 9596 konf idens-intervaller.

Resultatene til noen av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er vist i tabell 2 sammen med et resultat for desipramin (tidligere forbindelse).

Forbindelse I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttig som smertestillende midler på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr. Aktiviteten til forbindelsene blir demonstrert i 2-fenyl-1,4-benzoquinon-indusert vridning (POW) test i mus, som er en standard analyse for smertestillende midler [Proe. Soc. Explt. Biol. Med., 95, 729 (1957)] og i modifiserte Haffners smertestillende midler.

Sistnevnte analyse blir brukt for å" evaluere smertestillende aktivitet ved måling av medikament-induserte forandringer i sensitiviteten til mus for å tåle trykk ved plassering av en arterie-klype (6,35 cm lang) på halen. Fremgangsmåte som blir brukt er en modifikasjon av testen utviklet av Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 55, 731 (1929), og er beskrevet nedenfor.

FREMGANGSMÅTE:

Hanmus (Charles River, CD-1) på 18-30 gram blir brukt i testen. En arterie-klype blir plassert på haleroten til en mus (omtrent 1,27 cm fra kroppen) for å indusere smerte. Dyrene reagerer raskt overfor dette skadelige stimuli ved å bite klypen eller der hvor klypen er festet. Reaksjonstiden, intervallet mellom stimuliets begynnelse og respons, blir målt i 1/10 sekunders forøkelse ved bruk av stoppeklokke.

Ved tidsrespons, blir utvelgelsesdosen (25 mg/kg) administrert subkutant (10 ml/kg) til dyret som fikk mat og vann ad libitum før testingen. Dyr som fikk forbindelsen oralt, fastet 18-24 timer før medikamentadministrasjon. Medikament som skal analyseres blir fremstilt med destillert vann og hvis de er uoppløselige, blir en dråpe av et overflateaktivt middel tilsatt.

Tjueåtte dyr (syv/gruppe) får medikamentet administrert 15, 30, 45 og 60 minutter før testingen.

Av-kuttingstid (CO) er bestemt ved å ta (x) gjennomsnitt + 3 standard (SD) avvik av den sammensatte responslatent-tilstan-dene til kontrollmus i alle tidsperioder.

En hvilken som helst reaksjonstest, i påfølgende medikament-tester, som er større enn CO (i samme tidsperiode) overgår 999t av en normal Gauss distribusjon og kalles "positiv respons" og indikerende smertestillende aktivitet. En tidsrespons indikerer perioden som har størst smertestillende effekt etter dosering. ED50 bestemmes når medikamentaktiviteten er på det høyeste nivået. Et minimum på tre dosegrupper er benyttet. EDsQ-verdiene blir kalkulert ved bruk av data-analyser .

Resultatene til noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 3 sammen med resultatene til tidligere forbindelser.

Effektive mengder av forbindelsene kan bli administrert til en pasient ved bruk av en hvilken som helst av de for-skjellige kjente metodene, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Frie base sluttproduktene, kan selv om de i og for seg er effektive, bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter på grunn av stabilitet, hensiktsmessigheten av krystallisasjon, øket solubilitet og lignende.

Syrer som er nyttige for fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, likeledes organiske syrer såsom tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, salicylsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyrer.

De aktive forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan bli innbefattet i gelatinkapsler, eller så kan de bil trykket i tabletter. For oral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene bli inkorporert med tilsetningsstoffer og brukt i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummi og lignende. Disse preparatene bør inneholde minst 0,5# av den aktive forbindelsen, men kan varieres avhengig av den bestemte formen og kan være mellom A% til omtrent 70# av vekten til enheten. Mengden av den aktive forbindelsen i silke sammensetninger er så store at en egnet dosering oppnås. Foretrukne komposisjoner og fremstillinger i henhold til foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseenhets-form Inneholder mellom 1,0-300 milligram av aktiv forbindelse.

EKSEMPEL 1

N-( ( 4- p. vrldlnvl )- lH- lndol- l- amin maleat

En oppløsning bestående av lH-indol-l-amln (30 g), 4-klorpyridin hydroklorid (34 g) og pyrldin (18 g) i 250 ml isopropanol ble rørt ved 85°C I 1,5 timer, og deretter avkjølt, rørt med Isvann, gjort basisk med natrlumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, ble tørket over vannfri magneslumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Denne oljen ble renset ved flamme-kronratografi (sillsium-oksyd, etylacetat) og deretter ved kolonnekromatografi (aluminiumoksyd, eter) for tilveiebringelse av 24 g olje. En 3,6 g prøve ble renset med high performance liquid chromato-graphy (HPLC heretter) (silisiumoksyd, etylacetat) for tilveiebringelse av 3,5 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt og deretter to ganger omkrystallisert fra metanol-/eter for tilveiebringelse av 3,8 g nåler, d 145-146°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 2

N- metyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- lndol- l- amin maleat

En oppløsning av N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (7,4 g) i 30 ml dimetylformamid ble satt til en iskald oppløsning av NaH (1,6 g 609» NaH-dispersjon i mineralolje ble vasket med heksaner, væskedelen ble dekandert og det gjenværende faste ble delt i 10 ml dimetylformamid). Etter aniondannelse, ble en oppløsning av dimetylsulfat (5 g) i 10 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en time med røring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandlngen rørt med isvann og ekstrahert med eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 8 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat), kolonnekromatograf (aluminiumoksyd, eter) og HPLC (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 2,9 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt og ble to ganger omkrystallisert fra metanol/eter som ga 2,1 g krystaller, sm.p. 103-104'C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 3

N- etvl- N-( 4- pyridlnvl)- lH- lndol- l- amln maleat

Til en Iskald oppløsning av natrlumhydrid (1,7 g 6096 NaH dispersjon i mineralolje ble vasket med heksaner, væsken ble dekandert og det gjenværende faste ble fordelt i 5 ml dimetylformamid) ble det sakte tilsatt en oppløsning av N-(4-pyridinyl)-lH-Inaol-l-amin (7,6 g) i 25 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse, ble en oppløsning av dietylsulfat (6,4 g) i 10 ml dimetylformamid sakte tilsatt. Etter en time, ble blandingen rørt med Isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natrium-kloridoppløsning, ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 11 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 6,2 g olje. Denne oljen ble renset ved kolonnekromatografi (aluminiumoksyd, eter) som ga 6 g olje. En prøve på 3 g ble omdannet til maleatsalt og omkrystallisert fra etanol/eter og deretter fra metanol/eter som ga 2,7 g krystaller, sm.p. 119-120°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 4

N- Propyl- N-( 4- pyrldinyl)- lH- indol- l- amin maleat

En oppløsning av N-(4-pyridinyl)-lH-lndol-l-amin (6 g) i 25 ml dimetylformamid ble sakte satt til en iskald oppløsning av NaH (1,3 g 609É NaH dispersjon i mineralolje ble vasket med heksaner, væsken ble dekantert og det gjenværende faste ble fordelt 1 5 ml dimetylformamid). Etter aniondannelse, ble en oppløsning av 1-brompropan (4 g) i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en times røring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen rørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumklorid-oppløsning, ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 8 g olje. Denne oljen ble renset ved HPLC (silisiumoksyd, etylacetat) og deretter ved kolonnekromatografi (aluminiumoksyd, eter) som ga 6,4 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt og omkrystallisert som metanol/eter som ga 6,8 g krystaller, sm.p. 115-116°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 5

5- metoksv- N- Dropvl- N-( 4- pvrldlnvl)- lH- lndol- l- amln maleat

Til en iskald oppløsning av natrlumhydrid (0,5 g 6056 NaH dispersjon 1 mineralolje ble vasket med heksaner, væsken ble dekantert og gjenværende faste ble fordelt i 5 ml dimetylformamid) ble sakte satt til en oppløsning av 5-metoksy-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amln (2,3 g) i 20 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse, ble en oppløsning av 1-brompropan (1,4

g) i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en times røring, ble reaksjonsblandingen rørt med isvann og ekstrahert med

diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 2,3 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 2,1 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt i etanol/eter som gir 2,0 g krystaller, sm.p. 138-139°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 6

N- metyl- N-( 4- pyrldinyl)- lH- lndol- l- amin- 3- karboksaldehyd maleat

Til Iskald dimetylformamid (4 g) ble det sakte tilsatt fosforholdig oksyklorid (7 g). Etter kompleksdannelse, ble en oppløsning av N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (5 g) i 50 ml dikloretan tilsatt. Etter en time røring ved 85°C, ble reaksjonsblandingen avkjølt, hydrolysert med en oppløsning bestående av natriumacetat (5 g) i 25 ml vann, deretter igjen avkjølt, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i 6 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 4,6 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsalt og omkrystallisert fra etanol/eter og deretter fra metanol/eter som ga 2,6 g krystaller, d 162-163°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 7

N- etvl- N-( 4- pyrldinyl)- lH- indol- l- amin- 3- karboksaldehyd maleat

Til isavkjølt dimetylformamid (2,2 g) ble det sakte tilsatt fosforholdig oksyklorid (4,5 g). Etter kompleksdannelse, ble en oppløsning av N-etyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (3,5 g) i 50 ml dikloretan tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i en time og deretter hydrolysert med en oppløsning av natriumacetat (5 g) i 25 ml vann, avkjølt, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløs-ning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og

konsentrert til 5 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 3,5 g olje.

Denne oljen ble omdannet til maleatsalt og omkrystallisert fra etanol/eter og deretter fra metanol/eter som ga 3 g fast stoff, d 170-171°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 8

N-( 4- nitro- 3- pyridinvl)- lH- indol- l- amin N1- oksvd

En oppløsning av 3-fluor-4-nitro-pyridin-N-oksyd (5 g) og 1H-lndol-l-amin (4,2 g) i 25 ml etanol ble rørt i fire timer ved koking ved tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt og produktet

samlet og tørket for tilveiebringelse av 4 g fast stoff, d 195° . Dette stoffet ble omkrystallisert fra etanol/eter for tilveiebringelse av 2,2 g fast stoff, d 200-201°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 9

N-( 4- amino- 3- pvrldinvl )- lH- indol- l- amin N^^- oksvd

En blanding av N-(4-nitro-3-pyridinyl)-lH-indol-l-amin N<1->oksyd (5 g) og 0,5 g platinumoksyd i 250 ml etanol ble hydrogenert ved 344,75Kpa i fire timer. Blandingen ble filtrert og den filtrerte væsken ble konsentrert til en mørk rest som ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, 10# metanol i diklormetan) som ga 2,5 g fast stoff, d 235°C. Dette stoffet ble omkrystallisert fra metanol/eter som ga 2,1 g krystaller, d 235°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 10

3- Etenvl- N- metvl- N-( 4- pvrldlnvl)- lH- lndol- l- amln maleat

Til en isavkjølt suspensjon av metyltrlfenylfosfonium bromid (13 g) i 100 ml vannfri eter ble kalium t-butoksyd (4 g) tilsatt. Etter fosforandannelse, ble en oppløsning av N-etyl-N-(4-pyridinyl )-lH-indol-l-amin-3-karboksaldehyd (7,5 g) i 50 ml eter og 50 ml tetrahydrofuran tilsatt. Etter en time røring, ble reaksjonsblandingen rørt med vann og ekstrahert med eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumklorid-oppløsning, ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 20 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 7 g olje. En 3,5 g prøve ble omdannet til maleatsalt i etanol og omkrystallisert fra metanol/eter som ga 3 g krystaller, sm.p. 153-154°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 11

3- Etvl- N- metvl- N-( 4- pvridlnvl)- lH- indol- l- amin hvdroklorid En oppløsning av 3-etenyl-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (5 g) i 250 ml etanol inneholdende 0,5 g platinumoksyd ble hydrogenert ved 344,75Kpa i en time. Blandingen ble filtrert og den filtrerte væsken ble konsentrert til 5 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 3,5 g olje. Denne oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet i etanol/eter og omkrystallisert fra metanol/eter som ga 3,0 g krystaller, d 262°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 12

5- Klor- N-( 4- p_ vrldlnvl )- lH- indol- l- amin maleat

En oppløsning av 5-klor-lH-indol-l-amin (9 g), 4-klorpyridin hydroklorid (12 g) og pyridin (6,4 g) i 100 ml isopropanol ble rørt ved koking med tilbakekjøling i en time, avkjølt og rørt med isvann, og blandingen ble gjort basisk med natriumkarbonat, ekstrahert med diklormetan og filtrert. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumklorid, ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 6,2 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt i metanol-eter som ga 7 g krystaller, sm.p. 148-150°C. En 2,6 g prøve ble omkrystallisert fra metanol-eter som ga 2,4 g krystaller, d 150-152' .

ANALYSE:

EKSEMPEL 13

5- Klor- N- propvl- N-( 4- pvrldlnvl)- lH- lndol- l- amln maleat

En oppløsning av 5-klor-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (3,3

g) i 15 ml dimetylformamid ble sakte satt til en isavkjølt suspensjon av natrlumhydrid (0,65 g 6056 oljedispersjon ble

vasket med heksaner) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en oppløsning av 1-brompropan (2 g) i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en time ble reaksjonsblandingen rørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 5 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromato-graf i (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 3,1 g olje. Denne

oljen ble omdannet til maleatsalt 1 etanol-eter og deretter omkrystallisert fra metanol-eter som ga 3,4 g krystaller, sm.p. 130°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 14

5- Brom- N-( 4- pvridinvl)- lH- lndol- l- amln maleat En oppløsning av 5-brom-lH-indol-l-amln (13 g), 4-klorpyrldln hydroklorid (14 g) og pyridin (7,2 g) 1 100 ml lsopropanol ble rørt ved koking med tilbakeløp i en time, avkjølt og rørt med isvann og deretter ble blandingen gjort basisk med natriumkarbonat, ekstrahert med diklormetan og filtrert. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natrlum-klorid, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 11 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt i etanol-eter som ga 13 g fast stoff, d 155-157° . En prøve på 3 gram ble omkrystallisert fra metanol-eter som ga 2,8 g krystaller, d 161-162°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 15

5- Brom- N- metyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- lndol- l- amin maleat En oppløsning 5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (2,7 g) i 20 ml dimetylformamid ble sakte satt til en Isavkjølt oppløsning av natrlumhydrid (0,45 g 609a oljedispersjon ble vasket med heksaner) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en oppløsning av dimetylsulf at (1,4 g) 1 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en time ble reaksjonsblandingen rørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Det

organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natrium-klorld, ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 2 g olje. Denne oljen ble renset med flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 1,4 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt i etanol-eter som ga 1,2 g krystaller, sm.p. 110-111°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 16

5- Brom- N- propyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- lndol- l- amin maleat

En oppløsning 5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (4,9 g) i 25 ml dimetylformamid ble sakte satt til en isavkjølt suspensjon av natrlumhydrid (0,8 g 60% oljedispersjon ble vasket med heksaner) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en oppløsning 1-brompropan (2,5 g) i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en time ble reaksjonsblandingen rørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumklorid, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 5 g olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 4,5 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsalt i etanol-eter som ga 5,4 g fast stoff, d 150-152°. Dette faste ble omkrystallisert fra metanol-eter som ga 4,8 g krystaller, d 157-158°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 17

5- Nitro- N-( 4- pyridinvl)- lH- lndol- l- amln h<y>droklorld En oppløsning 5-nitro-lH-indol-l-amin (4,5 g) og 4-klorpyridin hydroklorld (4,5 g) i 175 ml isopropanol ble rørt ved koking med tilbakeløp i to timer, deretter ble en ekvivalent

4-klorpyridin hydroklorld tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp 1 to timer til. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, rørt med vann, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, ble tørket (MgSC«4), filtrert og konsentrert til 9 g mørk olje. Denne oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 3,8 g lys brunt fast stoff, sm.p. 183-184° . Dette stoffet ble omdannet til hydrokloridsalt og omkrystallisert to ganger fra metanol/eter som ga 3,5 g av orange nåler, d 300-302'.

ANALYSE:

EKSEMPEL 18

N- Metyl- 5- nltro- N-( 4- pyrldinyl)- lH- lndol- l- amln maleat

En oppløsning av 5-nitro-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (6 g) i 20 ml dimetylformamid ble sakte satt til en isavkjølt NaH-suspensjon fremstilt ved vasking av 1,2 g 6056 NaH-suspensjon i olje med heksaner og suspendering av resten i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en oppløsning dimetylsulfat (3,7 g) 1 10 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en time ble reaksjonsblandingen rørt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, ble tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert til 6 g mørk olje. Denne ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 2,7 g orange fast stoff, sm.p. 149-150°C. Denne ble overført til maleatsalt og omkrystallisert to ganger fra metanol/eter som ga 2,7 g orange krystaller, d 174-175°.

ANALYSE:

EKSEMPEL 19

3- Metvl- N- U- pyridinyl)- lH- lndol- l- amin oksalat

Til 200 ml isopropanol ble 4-klorpyridin hydroklorld (7,5 g) og 3-metyl-lH-indol-l-amin (7,6 g) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 90°C i seks timer, og deretter helt inn i 400 ml isvann, og rørt i fem minutter. pH ble justert til 10 med NagCC^-oppløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04).

Etter filtrering, ble oppløsningsmiddelet fordampet for tilveiebringelse av 8,4 g tykk brun olje, som ble eluert på en silisiumoksyd-gelkolonne med etylacetat via HPLC. De ønskede fraksjonene ble slått sammen og konsentrert til 7,4 g brun olje.

En 2,3 g prøve av denne oljen ble løst opp i 50 ml etanol, og pH Justert til 1 med en etanolholdig oppløsing av oksalsyre, og oppløsningen ble fortynnet med eter. Det resulterende hvite presipitatet ble samlet og tørket som ga 4,0 g, d 130-135°C. Dette materialet ble omkrystallisert fra etanol/eter (1:1) som ga 3,8 g, d 137'C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 20

3- Metyl- N- propyl- N-( 4- pyridinvl)- lH- indol- l- amln maleat

Til en kald NaH-suspensjon fremstilt ved vasking av 0.8 g 60% NaH-suspensjon i olje med heksaner og suspendering av resten i 15 ml tørr DMF ble en oppløsning av 3-metyl-N-(4-pyridi-nyl )-lH-indol-l-amin (4,0 g) i 25 ml tørr DMF tilsatt og etter 10 minutter ble en oppløsning av 2,7 g propylbromid i 15 ml dimetylformamid tilsatt.

Blandingen ble rørt ved romtemperatur i tredve minutter, helt inn i 200 ml isvann, rørt i fem minutter, og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgSC<4).

Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fordampet som ga 5 g brun olje, som ble eluert på en silisiumoksyd-gelkolonne med etylacetat via HPLC. De ønskede fraksjonene ble slått sammen og konsentrert til 2,6 g brun olje.

Denne oljen ble løst opp i eter, pH justert til 1 med eterholdig eplesyre, og det resulterende hvite presipitatet samlet og tørket som ga 4,0 g, d.: 148°C. Dette materialet ble omkrystallisert fra metanol/eter (1:10) som ga 3,5 g hvite krystaller, sm.p. 148-149"^.

ANALYSE:

EKSEMPEL 21

N-( 3- Fluor- 4- pvridinvl)- 3- metvl- lH- lndol- l- amin

Til 200 ml isopropanol ble 4-klor-3-fluorpyridin hydroklorld (10 g) og 3-metyl-lH-indol-amin (5,9 g) tilsatt. Denne blandingen ble rørt ved 90°C i fire timer, avkjølt og helt inn i 500 ml isvann. pH ble justert til 10 med NagCC^ oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04).

Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fordampet for tilveiebringelse av omtrent 10 g mørk olje, som ble eluert på en silisiumoksyd-gelkolonne først med diklormetan, og deretter med eter/petroleumeter (1:1) via "flammekromato-graf!". De ønskede fraksjoner ble slått sammen og konsentrert til et gult fast stoff, 6,2 g, sm.p. 45°C. En prøve av dette stoffet ble omkrystallisert fra Isopropyl eter/heksaner (1:1) som ga et gult fast stoff, sm.p. 141-142°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 22

N-( 3- Fluor- 4- pyridlnyl)- N- propyl- 3- metyl- lH- lndol- 1- amin h<y>droklorld

Til en NaH-suspensjon fremstilt ved vasking av 0,5 g 6056 NaH-suspensjon i olje med heksaner og suspendering av resten i 10 ml DMF, ble en oppløsning av N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-l-amin (3,0) g tilsatt i 20 ml DMF ved isbad-temperatur i ti minutter. Blandingen ble rørt i fem minutter til, deretter ble en oppløsning av propylbromid (1,2 ml) i 10 ml DMF tilsatt i fem minutter.

Blandingen ble rørt ved romtemperatur i tredve minutter, helt inn i 10 ml isvann, og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble samlet, vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04).

Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fordampet som ga 4 g brun olje, som ble eluert på en silisiumoksyd-kolonne med 2056 etylacetat/DCM via HPLC. De ønskede fraksjoner ble slått sammen og konsentrert til en tykk gul olje, 3,4 g.

Oljen ble løst opp i eter, pH justert til 1 med eterholdig-HC1, og det resulterende hvite presipitatet samlet og tørket som ga 3,4 g. Dette stoffet ble omkrysallisert fra etanol/eter (1:20) som ga 2,7 g hvite krystaller, d 193"C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 23

N-( 2- Propen- l-. vl )- N-( 4- pyridinvl )- lH- lndol- l- amln maleat

En oppløsning av N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (8 g) i 40 ml dimetylformamid ble satt til en iskald NaH-suspensjon fremstilt ved vasking av 2 g 6056 NaH-suspensjon i olje med heksaner og suspendering av resten 1 10 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en oppløsning av allyl-bromid (6 g) i 10 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en time ble reaksjonsblandingen rørt med isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumklorid, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert til en olje. Denne oljen ble renset først ved flammekromatografi (silisiumoksyd, etylacetat) som ga 5 g olje. Denne oljen ble omdannet til maleatsaltet i metanol/vann som ga 6 g svakt gult fast stoff, sm.p. 105-107°C. Denne blir ført sammen med 1,8 g produkt fra en tidligere reaksjon og omkrysallisert fra metanol/eter som ga 5 g av svake gule krystaller, sm.p. 111-112°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 24

N-( 3- Fluor- 4- pyridlnyl)- N- propyl- lH- lndol- l- amln hydroklorld Til en NaH-suspensjon fremstilt ved vasking av 0,6 g 6056 NaH-suspensjon i olje med heksaner og suspendering av resten i 10 ml kald DMF, ble en oppløsning av N-(3-fluor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin tilsatt i 25 ml DMF.

Blandingen ble rørt ved 5°C i ti minutter, og deretter ble en oppløsning av brompropan (1,4 ml) i 10 ml DMF tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i tredve minutter, helt inn i 200 ml Isvann, rørt i fem minutter, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04).

Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fordampet til 3,2 g brun olje, som ble eluert på en silisiumoksyd-gelkolonne med 105É etylacetat/DCM via HPLC. De ønskede fraksjonene ble slått sammen og konsentrert til 2,4 g brun olje, som ble løst opp i 40 ml absolutt etanol. pH ble justert til 1 med eterholdig-HCl, og oppløsningen ble fortynnet med 400 ml eter. Det resulterende off-white presipitatet ble samlet og tørket som ga 2,1 g, sm.p. 198-200°C.

ANALYSE:

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I der m er 1, n er 1; p er 0 eller 1; R er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, nitro; Rj er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, formyl; Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl og R3 er hydrogen, nitro, amino, halogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel II der m er 1 og n er 1, R er hydrogen, halogen, laverealkoksy eller nitro, R^ er hydrogen eller laverealkyl og Rg er hydrogen med en forbindelse med formel III der X er klor eller fluor, R3 er hydrogen, nitro, halogen og p er 0 eller 1, for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, der R, Rj_, R 2 og R3 er som definert, b) eventuelt behandler en forbindelse med formel I som oppnådd i trinn a) med en sterk base og omsetter det oppnådde anionet med en forbindelse med formel RgX, der X er klor eller brom og der Rg er lavere alkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl, for å tilveiebringe en forbindelse med formel 1, der m, n, p, R, R^, R3 er som definert i trinn a) og Rg er som definert ovenfor, c) eventuelt omsetter en forbindelse med formel I som oppnådd i trinn a) med en sterk base og omsetter deretter produktet med et dilaverealkylsulfat for å tilveiebringe en forbindelse med formel I der m, n, p, R, R^ og R3 er som definert i trinn a) og Rg er laverealkyl, d) eventuelt omsetter en forbindelse med formel I der m, n, p og R er som definert i trinn a), R^ er hydrogen, Rg er laverealkyl og R3 er hydrogen, amino, nitro, halogen med fosforoksyklorid og dimetylformamid for å tilveiebringe en forbindelse med formel I der R^ er f ormylgruppen i 3-posisjonen, e) eventuelt hydrerer en forbindelse med formelen I, der m, n, p, R, Ri og R 2 er som definert i formel I ovenfor, og R3 er nitrogruppen, i nærvær av en katalysator, for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, der R3 er aminogruppen, f) eventuelt utsetter en forbindelse med formelen I, der m, n, p og R er som definert i trinn a), R^ er -CHO, Rg er laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl og R3 er hydrogen, nitro, halogen eller amino, for en Wittig-reaksjon med et ylid med formelen (C^Hs^P = CR20R2I' der R20 °S ^21 nver er uavhengig hydrogen eller laverealkyl, for å tilveiebringe en forbindelse med formelen I, der R^ er gruppen -CH = CR20<R>2I»g) eventuelt katalytisk hydrerer en forbindelse med formelen I som oppnådd i trinn f), for å tilveiebringe en forbindelse med formelen I, der R^ er laverealkyl.

2. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer .

4. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen N-propyl-N-(4-pyridinyl)lH-indol-l-amin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen 3-etyl-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer.

6. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelse 3-etenyl-N-metyl-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-aminmaleat eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer.