CZ290464B6 - 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití - Google Patents
3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290464B6 CZ290464B6 CZ19994431A CZ443199A CZ290464B6 CZ 290464 B6 CZ290464 B6 CZ 290464B6 CZ 19994431 A CZ19994431 A CZ 19994431A CZ 443199 A CZ443199 A CZ 443199A CZ 290464 B6 CZ290464 B6 CZ 290464B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- atom
- methyl
- chi2
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- -1 3-Substituted 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004000 serotonin 1B antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 6
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UWEPBKQSRBGRKA-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-3-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=CC=CC2=C1 UWEPBKQSRBGRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONVXSSZJXDPWNC-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 ONVXSSZJXDPWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBJQQHJMBEFNA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=CN(CCCl)C(=O)C2=C1SC(C(=O)N(C)C)=C2C HJBJQQHJMBEFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLGSCQDEXRFBNS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=CN(CCO)C(=O)C2=C1SC(C(=O)N(C)C)=C2C RLGSCQDEXRFBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXLVXOOWGCLAG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class C1NC=NC2=C1C=CS2 KLXLVXOOWGCLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOLVQVIKRVCGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1C SHOLVQVIKRVCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C)=CC=C21 JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQIRAMIDIZKEG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-isoquinolin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=CN=CC2=C1 FYQIRAMIDIZKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDPLUSZQWQFRB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1CCC2 LMDPLUSZQWQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWIXPPGDNMKAL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl QKWIXPPGDNMKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKOUZLYZPVRLAX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N PKOUZLYZPVRLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCKCHGALGHEBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1CCN(C1=O)C=NC2=C1C(C)=C(C(=O)N(C)C)S2 WOCKCHGALGHEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNZAISKASMODX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=3N=C2)=O)CC1 XWNZAISKASMODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXXPVXIFFQMME-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CCN(CCN2C(C=3C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=3N=C2)=O)CC1 KCXXPVXIFFQMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- VOFMVGKEJXTNCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(C(=O)N(C)C)=C1C VOFMVGKEJXTNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZDSKAMKJVOMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)-5-methyl-2h-thiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)(C(=O)N(C)C)SC1N NQZDSKAMKJVOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKTVVLASRZQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylcarbamoyl)-2-(ethoxymethylideneamino)-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC=NC=1SC(C(=O)N(C)C)=C(C)C=1C(=O)OCC WIQKTVVLASRZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARCNPATVBCZMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylcarbamoyl)-2-(ethoxymethylideneamino)-5-methyl-2h-thiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC=NC1SC(C)(C(=O)N(C)C)C=C1C(=O)OCC KARCNPATVBCZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FASHPBRQNGGLFP-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-3-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=CC=CC2=C1 FASHPBRQNGGLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRRFYPVVNFKPT-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-3-[2-[4-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=C(C)C=CC2=C1 WKRRFYPVVNFKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKKGWGXXOOTNH-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-3-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C NPKKGWGXXOOTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIJBVBIBLPBDU-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-(4-quinazolin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=NC=NC2=C1 FIIJBVBIBLPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBMVGNRSFJPKL-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=CC=C21 PPBMVGNRSFJPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOKFGQGYWLWRP-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCN1C=NC(SC(=C2C)C(=O)N(C)C)=C2C1=O QWOKFGQGYWLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSWKLWKNFLBFC-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PLSWKLWKNFLBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBSVOMSOKTDNG-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 LQBSVOMSOKTDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALMBWJUOMUDNH-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CALMBWJUOMUDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3-Substituovan 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinov deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. a R.sup.2.n. p°edstavuj atom vod ku nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylovou skupinu, R.sup.3.n. p°edstavuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu, kter je pop° pad mono- nebo disubstituovan atomem halogenu nebo skupinami C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, kyano nebo nitro a kter m e b²t kondenzovan s benzenov²m j drem, kter m e b²t pop° pad mono- nebo disubstituovan atomem halogenu nebo skupinami C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, hydroxy, trifluormethyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxy, amino, kyano nebo nitro a m e pop° pad obsahovat 1 atom dus ku, nebo s 5- nebo 6- lenn²m kruhem, kter² m e obsahovat 1-2 atomy kysl ku, A p°edstavuje NH nebo atom kysl ku, Y p°edstavuje CH.sub.2.n., CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n., CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n. nebo CH.sub.2.n.-CH, Z p°edstavuje atom dus ku, atom uhl ku nebo CH, p°i em vazba mezi Y a Z m e tak b²t dvojn vazba a n je rovno 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky p°ijateln soli. Deriv ty pro l en depres a p° buzn²ch poruch s · inkem jako selektivn antagonista 5-HT.sub.1B.n. a 5-HT.sub.1A.n..\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinových derivátů, jejich přípravy a použití pro výrobu účinných složek léčiv.
Dosavadní stav techniky
Klasická antidepresiva a novější selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitor), vytvářejí svůj antidepresivní účinek mezi jiným inhibicí aktivního zpětného příjmu transmiteru do presynaptických nervových zakončení. Naneštěstí jejich antidepresivní účinek nezačíná dokud léčení netrvalo alespoň 3 týdny a navíc je přibližně 30 % pacientů rezistentních vůči této terapii.
Blokování presynaptických autoreceptorů serotoninu zvyšuje potlačením negativní kopulace uvolňování serotoninu a tím i okamžitou koncentraci transmiteru v synaptické štěrbině. Tento vzrůst koncentrace transmiteru je považován za princip antidepresivního účinku. Tento mechanismus působení se odlišuje od dříve známých antidepresiv, která aktivují jak presynaptické, tak í somatodendritické autoreceptory a to vede k zpožděnému nástupu působení, ke kterému dochází až po desenzibilizaci těchto autoreceptorů. Přímá blokace autoreceptorů tento efekt obchází.
Podle současných znalostí je presynaptických autoreceptor serotoninu subtypu 5-HT]B (Fink a kol., Arch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektivní blokace pomocí 5-HTiB/d antagonistů zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G. W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P. H. Hutson a kol., Neuropharmacology sv. 34, č. 4 (1995), 383-392.
Selektivní 5-HT1B antagonista GR 127 935 však překvapivě snižuje uvolňování serotoninu v kortexu po systemickém podávání. Jedním vysvětlením může být stimulace somatodendritických 5-HT|A receptorů v repheální oblasti uvolněným serotoninem, který inhibuje rychlost serotonergních neuronů a tím uvolňování serotoninu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology sv. 34 č. 4 (1995), 377-382, 393^102).
Jedna strategie pro vyhnutí se autoinhibičním účinkům v původních serotonergních oblastech tedy směřuje kblokaci presynaptických 5-HTjB receptorů. Tato hypotéza je podporována pozorováním, že působení paroxetinu na uvolňování serotoninu v nucleus raphealis dorsalis krysy je potenciováno antagonistou GR 127 935 5-HT]B receptorů (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Druhá strategie zahrnuje blokaci obou typů autoreceptorů, konkrétně 5-HTiA receptorů, s cílem zesílit rychlost neuronů, a 5-HTiB receptorů, s cílem zvýšit konečné uvolňování serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
5-HT]B/D antagonisté, samotní nebo kopulování s 5-HT[A receptorovými antagonistickými komponentami, by proto měli způsobit větší přírůstek uvolňování serotoninu v mozku a mohli by proto přinést výhody při terapii depresí a příbuzných psychologických poruch.
-1 CZ 290464 B6
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že 3-substituované 3,4-dihydrothieno-[2,3-dlpyrimidinové deriváty obecného vzorce I
(CH2)n—N Z R3 \ / (I), ve kterém
R1 a R2 představují atom vodíku nebo C1-C4 alkylovou skupinu,
RJ představují fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituovaná atomem halogenu nebo skupinami C1-C4 alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, C1-C4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, kyano nebo nitro a která může být kondenzovaná s benzenovým jádrem, které může být popřípadě mono- nebo disubstituované atomem halogenu nebo skupinami C|-C4 alkyl, hydroxy, trifluormethyl, C|-C4 alkoxy, amino, kyano nebo nitro a může popřípadě obsahovat 1 atom dusíku, nebo s 5- nebo 6-členným kruhem, který může obsahovat 1-2 atomy kyslíku,
A představuje NH nebo atom kyslíku,
Y představuje CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
Z představuje atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může také být dvojná vazba, a n je rovno 2, 3 nebo 4, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, mají cenné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých
R1 a R2 představují methyl,
R3 představuje o-methoxyfenyl, 1—naftyl, 2-methoxy-l-naftyl, 2-methyl-l-naftyl,
A představuje atom kyslíku,
Y představuje CH2-CH2,
Z představuje atom dusíku, a n je rovno 2 a 3.
-2CZ 290464 B6
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
R2
R1
(Π), ve kterém R1 má výše uvedený význam, R3 představuje kyanovou skupinu nebo skupinu Ci-C3 alkylkarboxylového esteru a R4 představuje C1-C5 alkyl, s primárním aminem obecného vzorce III
/----\ (CH2)n-—N 2 — R2 \ /
Y (III), ve kterém R3 má výše uvedený význam, a případnou přeměnou takto získané sloučeniny na adiční sůl fyziologicky přijatelné kyseliny.
Reakce se vhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, obzvláště v nižším alkoholu, například methanolu nebo ethanolu nebo v cyklickém nasyceném etheru, obzvláště v tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Reakce se obvykle provádí při teplotě od 20 do 110 °C, obzvláště od 60 do 90 °C a je obecně ukončena za 1 až 10 hodin.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce II
R2
R1
(II), ve kterém R1 má výše uvedený význam, R3 představuje kyanovou skupinu nebo skupinu Ci-C3-alkylkarboxylového esteru a R4 představuje Ci-C3-alkyl, nechá reagovat s primárním aminoalkoholem obecného vzorce IV
(CH2)n-OH (IV), v inertním rozpouštědle, výhodně v alkoholech jako je ethanol, při teplotě od 60 °C do 120 °C, pro získání cyklizačního produktu V (X=0H)
(CH2)n—X (V), který se následně přemění pomocí halogenačního činidla, například thionylchloridu nebo kyseliny bromovodíkové, v organickém rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík nebo bez rozpouštědla při teplotě od teploty okolí do 100 °C na odpovídající halogenový derivát V (X=C1, Br).
Nakonec se halogenový derivát obecného vzorce V (X=C1, Br) nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI i—\
HN Z--R2 / ví)
Y ve kterém Y, Z a R2 mají výše uvedené významy, pro získání nového koncového produktu obecného vzorce I. Tato reakce se nejlépe provádí v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v toluenu nebo xylenu, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného, při teplotě od 60 °C do 150 °C.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být buď rekrystalizovány rekrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu jako je ethanol, nebo čištěny sloupcovou chromatografii.
Volné 3-substituované pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I mohou být přeměněny obvyklým způsobem na adiční soli kyselin v roztoku se stechiometrickým množstvím vhodné kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, methansulfonová kyselina, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Předložený vynález se také týká terapeutických kompozic, obsahujících kromě obvyklých nosičů a ředidel jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a dále se týká použití nových sloučenin pro zvládání nemocí.
Nové sloučeniny mohou být podávány orálně nebo parenterálně, intravenózně nebo intramuskulámě a to obvyklým způsobem.
Dávka závisí na věku, stavu a váze pacienta a na způsobu podávání. Obvykle jsou denní dávky účinné složky od přibližně 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.
Nové sloučeniny mohou být používány v obvyklých pevných nebo tekutých farmaceutických přípravcích, například jako nepotahované nebo (tenkou vrstvou) potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto přípravky se získají obvyklým
-4CZ 290464 B6 způsobem. Účinné složky mohou být pro tento účel zpracovány s obvyklými farmaceutickými prostředky jako jsou vazebná činidla tablet, objemová činidla, konzervační činidla, dezintegranty tablet, regulátory sypkosti, plastifikační činidla, smáčedla, disperzanty, emulzifikační činidla, rozpouštědla, činidla zpožďující uvolňování, antioxidanty a/nebo pohonné plyny (viz například H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thiem-Verlas. Stuttgart, 1978). Přípravky pro podávání získané tímto způsobem normálně obsahují od 1 do 99 % hmotn. účinné složky.
Látky obecného vzorce II až VI používané jako výchozí materiály pro syntézu nových sloučenin jsou známé nebo mohou být připraveny z podobných výchozích materiálů způsoby přípravy, které byly popsány v literatuře (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106(5), (1975), 1111-1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99, (1966) 94-100, německá patentová přihláška 196 36769.7).
Nové sloučeniny mají vysokou afinitu k serotoninovým receptorům 5-HT|B, 5-HTiD a 5-HTiA. Afinita k těmto receptorům je navíc přibližně stejná nebo alespoň stejné řádové velikosti. Dále některé z těchto nových sloučenin vykazují dobrou inhibici zpětného příjmu serotoninu, což je princip, který je zahrnut u většiny antidepresiv.
Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva pro léčbu patologických stavů, ve kterých je snížena koncentrace serotoninu a u kterých je jako součást terapie žádoucí blokovat specificky aktivitu presynaptických 5-HTiB, 5-HTiA a 5-HT|D receptoru aniž by docházelo k většímu účinku na jiné receptory. Příkladem patologického stavu tohoto typuje deprese.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pro léčbu poruch nálady s příčinou v centrální nervové soustavě, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Tyto poruchy také zahrnují úzkostné stavy jako je obecná úzkost, ataky panického strachu, sociofobie, obsesivní-kompulzivní neurózy a symptomy post-traumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnézie a stárnutím způsobovaná ztráta paměti a psychogenní poruchy příjmu potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.
Nové sloučeniny mohou být dále použity pro léčbu endokrinních poruch jako je hyperprolaktinemie a pro léčbu vasospasmatických stavů (speciálně u mozkových cév), hypertenze a gastrointestinálních poruch spojených s motilitou a sekrečních poruch. Další oblast použití představují sexuální poruchy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro ilustraci předloženého vynálezu:
A. Příprava výchozích materiálů
a) 2-amino-3-karboethoxy-5-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofen
82,8 ml, (775 mM) ethyl-kyanoacetátu a 24,8 g (755 mM) práškové síry bylo přidáno do 100 g (775 mM) Ν,Ν-dimethylacetoacetamidu ve 400 ml ethanolu a potom bylo za intenzivního míchání a pod dusíkovou atmosférou přidáno po kapkách 90 ml (647 mM) triethylaminu. Po uplynutí 1 hodiny byla směs zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin a potom ponechána za míchání při teplotě okolí přes noc. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku, rezidua byla vyjmuta v 2 1 vody, pH bylo upraveno na hodnotu 9 a byly provedeny dvě extrakce methylenchloridem. Organická fáze byla sušena a koncentrována a potom surový produkt (70 g) byl čištěn rozpuštěním ve 200 ml vroucího ethylacetátu. Pevná látka, která precipitovala za míchání přes noc, byla po ochlazení v ledové lázni podtlakově odfiltrována a promývána několikrát studeným ethylacetátem. 39,0 g (20 %) produktu bylo izolováno ve formě šedivé pevné látky s teplotou tání 122-124 °C.
-5CZ 290464 B6
b) 2-ethoxymethylenamino-3-karboethoxy-4-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofen
2,0 ml acetanhydridu bylo přidáno do 30.6 g (119 mM) 2-amino-3-karboethoxy-4-methyl-5dimethylkarbamoylthiofenu ve 150 ml triethyl-orthomravenčanu a zahříváno na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Směs byla potom úplně odpařena v rotační odparce při teplotě 80 °C. Bylo izolováno 35,6 g (96 %) surového produktu ve formě tmavého oleje, který byl dostatečně čistý pro další reakci.
c) 3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-dimethylcarbamoyIthieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
8,0 ml (133 mM) ethanolaminu bylo přidáno do 35,6 g (114mM) 2-ethoxymethylenamino-3karboethoxy-5-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofenu ve 200 ml ethanolu a zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Bylo izolováno 29,9 g (93 %) tmavého viskózního oleje.
d) 3-(2-chlorethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
29,9 g (106 mM) 3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3-d]pyrimidin4-onu ve 200 ml 1,2-dichlorethanu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku (pomalé rozpouštění) a potom bylo přidáno po kapkách 12,7 ml (175 mM) thionylchloridu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu. Po zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny byla reakční směs ochlazena a koncentrována. Surový produkt byl rozdělen mezi methylenchlorid a vodu při pH = 9. Sušení a koncentrace organické fáze vedla k izolaci 44,1 g (83 %) produktu ve formě tmavého oleje, který byl čištěn sloupcovou chromatografii (silikagel, vymývací rozpouštědlo ethylacetát). Bylo izolováno 23,8 g (76 %) produktu s teplotou tání 120-122 °C.
Další Cj-C4 mono- nebo dialkylkarbamoylové deriváty obecného vzorce II a V mohou být připraveny stejným způsobem jako v a) až d).
e) N-(l-naftyl)piperazin
83,2 g (966 mM) piperazinu, 38,0 g (339 mM) terc.-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mM) 1-bromnaftalenu bylo přidáno do směsi 5,4 g (24,2 mM) octanu palladnatého a 14,7 g (48,3 mM) tri-o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku za intenzivního míchání pod dusíkovou atmosférou po dobu 10 hodin. Směs byla potom zředěna methylenchloridem, nerozpustná rezidua byla odfiltrována a filtrát byl koncentrován. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii (silikagel, vymývací rozpouštědlo THF/methanol/amonium 85/13/2). Bylo izolováno 21,5 g (42 %) produktu s teplotou tání 84-86 °C.
f) N-(2-methyl-l -nafty l)piperazin
14,7 g (82,7 mM bis(2-chlorethyl)aminu x HC1 bylo přidáno do 13,0 g (82,7 mM) l-amino-2methylnaftalenu ve 100 ml chlorbenzenu a zahříváno na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 90 hodin. Směs byla potom koncentrována a rozdělena mezi methylenchlorid a vodu při pH = 9 a organická fáze byla sušena a koncentrována. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii (silikagel, vymývací rozpouštědlo THF/methanol/amonium 85/13/2). Bylo izolováno 11,6 g (62 %) produktu.
g) 4-Piperazin-l-ylizochinolin
4,51 g (21,7 mM) 4-bromizochinolinu, 4,65 g (25,0 mM) t-butyl-piperazin-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mM) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia, 0,11 g (0,18 mM) 2,2'-bis(difenylfosfino)Ι,Γ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mM) t-butoxidu sodného byly smíchány v 50 ml toluenu a míchány při teplotě 75 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla přidána do směsi led/chlorid sodný
-6CZ 290464 B6 a extrahována ethylacetátem, organická fáze byla sušena na síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce. Produkt vykrystalizoval a byl podtlakově odfiltrován a promýván pentanem. Bylo získáno 5,5 g (81 %) Boc-chráněného piperazinu (teplota tání: 111 °C).
5,2 g (16,6 mM) této látky bylo vyjmuto v 17 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C bylo pomalu přidáno 17 ml (0,22 mM) kyseliny trifluoroctové. Směs byla ponechána za míchání při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, vlita do směsi led-voda a extrahována dichlormethanem. Vodná fáze byla filtrována, alkalizována a extrahována dichlormethanem. Sušení nad síranem sodným a podstatné odebrání rozpouštědla byly následovány zředěním diethyletherem a precipitací hydrochloridu etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Bylo získáno 3,2 g (67 %) produktu s teplotou tání 293-294 °C.
Další piperazinové deriváty (viz Příklady), které nejsou popsány v literatuře (viz také Německá patentová přihláška 196 36 769.7) byly připraveny stejným způsobem jako v e), f) a g).
B. Příprava konečných produktů
Příklad 1
3.4- dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
1,9 g (8,0 mM) l-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu bylo přidáno do 2,4 g (7,8 mM) 2-ethoxymethylenamino-3-karboethoxy-4-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofenu ve 30 ml ethanolu a zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Produkt vykrystalizoval po stání přes noc a byl podtlakově odfiltrován a promýván malým množstvím ethanolu. Bylo izolováno 2,2 g (62 %) produktu s teplotou tání 188-190 °C.
Příklad 2
3.4- dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(2,3-dimethylfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin^l—on
1,1 g (5,0 mM) hydrochloridu l-(2,3-dimethylfenyl)piperazinu a 1,54 ml (11 mM) triethylaminu bylo přidáno do dl,5 g (5,0 mM) 3-(2-chlorethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3d]pyrimidin-4-onu v 15 ml dimethylformamidu a zahříváno při teplotě 125 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu celkově 3 hodin. Vlití do vody bylo následováno extrakcí ethylacetátem, organická fáze byla extrahována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou při pH = 2 a takto vzniklá vodná fáze byla alkalizována zředěným roztokem hydroxidu sodného. Surový produkt byl extrahován dichlormethanem a po sušení nad síranem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Olejovité reziduum bylo krystalizováno z malého množství methanolu a podtlakově odfiltrováno. Tímto způsobem bylo možné získat 0,7 g (31 %) produktu s teplotou tání 160-161 °C.
Následující látky byly připraveny stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2:
3. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(l-naftyI)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin^l—on, teplota tání 190 °C191 °C;
4. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methyl-l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 178-180 °C;
-7 CZ 290464 B6
5. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxy-l-naftyI)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x H2O, teplota tání 153-155 °C (dekompozice);
6. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methylfenyl}-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
7. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-lpiperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 146 °C;
8. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-chlorfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
9. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin^l-on x 2 HC1 x 4 H2O, teplota tání 180-182 °C (dekompozice);
10. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno]2,3-d]pyrimidin-4-on;
11. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin^4~on;
12. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(3‘,5-dichlorfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin^l-on;
13. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-tetralin-5-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 174 °C;
14. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 153 °Č;
15. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 210 °C (hydrochlorid);
16. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-izochinolin^l-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
17. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 209-211 °C (dekompozice);
18. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperidinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
19. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-lpiperidinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
20. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-l-ylpiperidin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
21. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxy-l-naftyl)-3,4-dihydro-l-piperidinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
22. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-l-yl-l,4-hexahydro-l,4-diazepin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 225-230 °C (hydrochlorid);
-8CZ 290464 B6
23. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
24. 3,4-d ihydro-5-methyl-6-d imethylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrim idin-2-y 1-piperazin-1 -yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin^4-on;
25. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxy-fenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
26. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
27. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on;
28. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-chinazolin-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 295-300 °C (hydrochlorid);
29. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,4-dimethoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 170-171 °C;
30. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,5-dimethylfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 90-91 °C;
31. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-l-yl-3,4-dehydro-l-piperidinyl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin^l-on, MS: m+ = 509,1;
32. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[3-(4-(3-trifluonnethylfenyl)-l-piperazinyl)propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 123-125 °C (dihydrochlorid);
33. 3,4-dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-izochinolin-l-yl)ethyl]thieno[2,3d]pyrimidin^l-on, teplota tání 167-169 °C.
Test vázání receptoru
Buňky HEK 293, exprimující receptory 5-HT]A, 5-HTib nebo 5-HT, jsou kultivovány v prostředí RPMI 1640 (Life Technologies, Eggenstein, Německo), které obsahuje 10% fetální telecí sérum (FCS). Všechna kultivační prostředí se doplní 2 Mm L-glutaminu a 400 mg na litr geneticinu G 418 (Life Technologies). Buňky se nechají růst v monovrstvách ve zvlhčené atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C a poté se zpracují s pufrem (hodnota pH 7,4), který obsahuje 0,0004 % EDTA, 0,02 % EGTA, 2,68 mM chloridu draselného, 1,47 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, 6,46 mM hydrogenfosforečnanu sodného a 136,9 mM chloridu sodného. Zachycené buňky se jednou promyjí studeným Dulbeccovým fyziologickým roztokem pufrovaným fosforečnanem (PBS), odstřeďují /přetížení 200 x g, doba 10 minut) a upraví se na hustotu 108 buněk na kryoskopickou nádobku. Po dalším odstřeďování se pelety znovu suspendují v 1 ml ledově chladného lyzačního pufru (5 mM Tris/HCl, hodnota pH 7,4, 10 glycerol) a inkubují za teploty 4 °C po dobu 30 minut, poté se suspenze odstřeďuje při přetížení 900 x g po dobu 10 minut, supematanty se odloží a pelety se uskladní v kapalném dusíku až do použití.
Experimenty vázání
Afinita radioaktivně značených ligandů ((3H)-8-OH-DPAT pro receptor 5-HT1A nebo (3H)-5-CT pro receptory 5-HT|B a 5-HTiD) se vypočítá z křivek saturace za použití třikrát pro specifické a nespecifické vázání pro každou testovanou koncentraci. Každý vzorek sestává
-9CZ 290464 B6 z 200 pg buněčného proteinu z příslušného membránového přípravku popsaného výše, radioaktivně značeného ligandu s nebo bez studené kompetitorové sloučeniny (5-HT) v celkovém testovaném objemu 0,5 ml. Testovací pufr se připraví z 50 mM Tris/HCl (hodnota pH 7,4), 4 mM chloridu vápenatého, 0,1% kyseliny askorbové a 10 pg pargylinu. Doba inkubace činí 30 minut při teplotě 22 °C.
V náhradních experimentech pro stanovení K, se testované sloučeniny titrují trojnásobně proti pevné koncentraci radioaktivně značeného ligandu (0,3 nM (JH)-8-OH-DPAT nebo 3 nM (3H)-5-CT). Další testovací podmínky jsou stejné jako jsou uvedeny výše pro saturační studii. Pro každý soubor experimentu se stanoví celkové a nespecifické vázání (5-HT: 1 pM jako kompetitor). Inkubační období vázání a náhrady se ukončí rychlou filtrací s promytím vzorku na filtrech ze skleněného vlákna (GF/B) za použití zařízení k zachycování buněk Skatron 7200 (Zinsser, Frankfurt, Německo). Vzorky filtru se přenesou do scintilačních nádobek obsahujících 5 ml scintilátoru (Ultima Gold X R) a protřepávají po dobu 1 hodiny před měřením v kapalinovém scintilačním čítači. Saturační a kompetiční křivky se ohodnotí počítačovým programem založeným na LIGAND (Munson P. J. a Rodbard D., Anal. Biochem. 107, 220 (1980)).
Dosažené výsledky jsou uvedeny v tabulce dále.
Tabulka
Receptorové vazebné afinity K, (nM)
| Příklad | 5-HT1a | 5-ΗΤ,β | 5-HT] |
| 1 | 13 | 21 | 200 |
| 2 | 8,7 | 3,1 | 65 |
| 3 | 2,4 | 0,9 | 26 |
| 4 | 50 | ||
| 7 | 35 | 6,1 | 232 |
| 13 | 13 | 3,3 | 30 |
| 14 | 2,3 | 1,9 | 42 |
| 22 | 7,7 | 14 | 135 |
| 31 | 3,1 | 277 | |
| 33 | 7,3 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Substituovaný 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinový derivát obecného vzorce I ve kterém- 10CZ 290464 B6R1 a R2 představují atom vodíku nebo Cj-C^alkylovou skupinu,R3 představuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituovaná atomy halogenu nebo C1-C4 alkylovými skupinami, trífluormethylovými skupinami, trifluormethoxyskupinami, hydroxyskupinami, C]-C4 alkoxyskupinami, aminoskupinami, monomethylaminoskupinami, dimethylaminoskupinami, kyanskupinami nebo nitroskupinami a která může být kondenzovaná s benzenovým jádrem, které je popřípadě mono- nebo disubstituované atomy halogenu nebo C1-C4 alkylovými skupinami, hydroxyskupinami, trífluormethylovými skupinami, C1-C4 alkoxyskupinami, aminoskupinami, kyanskupinami nebo nitroskupinami a může popřípadě obsahovat 1 atom dusíku, nebo s 5- nebo 6-ělenným kruhem, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku,A představuje NH nebo atom kyslíku,Y představuje CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,Z představuje atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může také být dvojná vazba, a n je rovno 2, 3 nebo 4, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterémR1 a R2 představují methyl,R3 představuje o-methoxyfenyl, 1-naftyl, 2-methoxy-l-naftyl, 2-methyl-l-naftyl,A představuje atom kyslíku,Y představuje CH2-CH2,Z představuje atom dusíku, n je rovno 2 nebo 3.
- 3. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva.
- 4. Použití podle nároku 3 pro výrobu léčiva pro léčení deprese a příbuzných poruch.
- 5. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva s účinnou složkou působící jako selektivní antagonista 5-HT1B a 5-HTIA.
- 6. Použití podle nároku 5 pro výrobu léčiva, u kterého selektivní serotoninový antagonismus je doprovázen inhibici zpětného příjmu serotoninu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19724980A DE19724980A1 (de) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ443199A3 CZ443199A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ290464B6 true CZ290464B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=7832352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994431A CZ290464B6 (cs) | 1997-06-13 | 1998-05-29 | 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6159962A (cs) |
| EP (1) | EP0988306B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002504103A (cs) |
| KR (1) | KR20010013696A (cs) |
| CN (1) | CN1260797A (cs) |
| AR (1) | AR015712A1 (cs) |
| AT (1) | ATE244720T1 (cs) |
| AU (1) | AU749320B2 (cs) |
| BG (1) | BG103900A (cs) |
| BR (1) | BR9810017A (cs) |
| CA (1) | CA2293816A1 (cs) |
| CO (1) | CO4940507A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290464B6 (cs) |
| DE (2) | DE19724980A1 (cs) |
| HR (1) | HRP980319A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0002902A3 (cs) |
| ID (1) | ID23421A (cs) |
| IL (1) | IL132967A0 (cs) |
| NO (1) | NO996043D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ502238A (cs) |
| PL (1) | PL337453A1 (cs) |
| SK (1) | SK168499A3 (cs) |
| TR (1) | TR199903062T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998056792A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985121B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2306093C (en) | 1997-10-27 | 2011-01-04 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
| DE19900545A1 (de) * | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| KR20030005205A (ko) * | 2000-02-29 | 2003-01-17 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 티에노피리미딘 유도체의 제조 방법 |
| DE10031389A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| DE10259382A1 (de) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US20050222175A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Dhanoa Dale S | New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| US7612078B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-11-03 | Epix Delaware, Inc. | Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| MXPA05009818A (es) * | 2003-03-31 | 2006-03-13 | Predix Pharmaceuticals Holding | Nuevos compuestos de piperidinilamino-tieno[2,3-d] pirimidina. |
| US7488736B2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-02-10 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7576211B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-08-18 | Epix Delaware, Inc. | Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates |
| US7407966B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-08-05 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7598265B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-10-06 | Epix Delaware, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| CA2680789C (en) | 2006-03-28 | 2016-02-16 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| WO2008117269A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Atir Holding S.A. | Heterotri cyciii c compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof |
| WO2008138126A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers |
| US8114894B2 (en) * | 2008-12-03 | 2012-02-14 | Nanotherapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and methods of making and using same |
| WO2011024873A1 (ja) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
| CA2832822A1 (en) | 2011-04-10 | 2012-10-18 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| US9671052B2 (en) | 2015-10-27 | 2017-06-06 | Whirlpool Corporation | Collet securing device for joining two fluid lines and providing lateral support at the connection of the two fluid lines |
| US10557469B2 (en) | 2016-03-22 | 2020-02-11 | Whirlpool Corporation | Multi-outlet fluid flow system for an appliance incorporating a bi-directional motor |
| US10655266B2 (en) | 2016-11-30 | 2020-05-19 | Whirlpool Corporation | Lint processing fluid pump for a laundry appliance |
| US10480117B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-11-19 | Whirlpool Corporation | Self cleaning sump cover |
| US10662574B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-05-26 | Whirlpool Corporation | Self cleaning heater exchanger plate |
| US10619289B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-04-14 | Whirlpool Corporation | Self cleaning diverter valve |
| US10634412B2 (en) | 2017-04-10 | 2020-04-28 | Whirlpool Corporation | Concealed upstream air tower guide vanes |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4835157A (en) * | 1988-03-15 | 1989-05-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents |
| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1997
- 1997-06-13 DE DE19724980A patent/DE19724980A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-28 ID IDW991496A patent/ID23421A/id unknown
- 1998-05-29 CZ CZ19994431A patent/CZ290464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 IL IL13296798A patent/IL132967A0/xx unknown
- 1998-05-29 EP EP98929405A patent/EP0988306B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 HU HU0002902A patent/HUP0002902A3/hu unknown
- 1998-05-29 TR TR1999/03062T patent/TR199903062T2/xx unknown
- 1998-05-29 AT AT98929405T patent/ATE244720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 US US09/445,222 patent/US6159962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 BR BR9810017-3A patent/BR9810017A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 WO PCT/EP1998/003230 patent/WO1998056792A1/de active IP Right Grant
- 1998-05-29 DE DE59808992T patent/DE59808992D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 CA CA002293816A patent/CA2293816A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-29 PL PL98337453A patent/PL337453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 CN CN98806146A patent/CN1260797A/zh active Pending
- 1998-05-29 NZ NZ502238A patent/NZ502238A/xx unknown
- 1998-05-29 KR KR1019997011711A patent/KR20010013696A/ko not_active Withdrawn
- 1998-05-29 SK SK1684-99A patent/SK168499A3/sk unknown
- 1998-05-29 JP JP50145899A patent/JP2002504103A/ja active Pending
- 1998-05-29 AU AU79176/98A patent/AU749320B2/en not_active Ceased
- 1998-06-11 AR ARP980102769A patent/AR015712A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 CO CO98033545A patent/CO4940507A1/es unknown
- 1998-06-12 HR HR19724980.9A patent/HRP980319A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 ZA ZA9805121A patent/ZA985121B/xx unknown
-
1999
- 1999-11-17 BG BG103900A patent/BG103900A/xx unknown
- 1999-12-08 NO NO996043A patent/NO996043D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ443199A3 (cs) | 2000-06-14 |
| HUP0002902A3 (en) | 2002-09-30 |
| DE59808992D1 (de) | 2003-08-14 |
| HRP980319A2 (en) | 1999-04-30 |
| CO4940507A1 (es) | 2000-07-24 |
| EP0988306A1 (de) | 2000-03-29 |
| WO1998056792A1 (de) | 1998-12-17 |
| AU7917698A (en) | 1998-12-30 |
| AR015712A1 (es) | 2001-05-16 |
| CA2293816A1 (en) | 1998-12-17 |
| ATE244720T1 (de) | 2003-07-15 |
| KR20010013696A (ko) | 2001-02-26 |
| AU749320B2 (en) | 2002-06-20 |
| ZA985121B (en) | 1999-12-13 |
| NZ502238A (en) | 2001-02-23 |
| NO996043L (no) | 1999-12-08 |
| TR199903062T2 (xx) | 2000-06-21 |
| PL337453A1 (en) | 2000-08-14 |
| IL132967A0 (en) | 2001-03-19 |
| SK168499A3 (en) | 2000-05-16 |
| JP2002504103A (ja) | 2002-02-05 |
| HUP0002902A2 (hu) | 2001-02-28 |
| NO996043D0 (no) | 1999-12-08 |
| ID23421A (id) | 2000-04-20 |
| BR9810017A (pt) | 2000-09-19 |
| CN1260797A (zh) | 2000-07-19 |
| DE19724980A1 (de) | 1998-12-17 |
| BG103900A (en) | 2000-06-30 |
| US6159962A (en) | 2000-12-12 |
| EP0988306B1 (de) | 2003-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290464B6 (cs) | 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití | |
| CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2198888C2 (ru) | 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина | |
| KR20010101442A (ko) | 대뇌 허혈증의 예방 및 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도 | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| AU748697B2 (en) | 3-substituted pyrido {3',4':4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA99010621A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| CZ448399A3 (cs) | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| MXPA00001119A (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19980529 |