JP2002504103A - ３−置換された３、４−ジヒドロチエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、Ｒ³は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニトロ基によりモノ置換またはジ置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピラジニル基を表し、これらの基はベンゼン核と縮合していてもよく、このベンゼン核は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、アミノ基、シアノ基またはニトロ基によりモノ置換またはジ置換されていてもよく、かつ窒素原子１個を含有してもよく、または５員環または６員環と縮合していてもよく、この環は酸素原子１〜２個を含有してもよく、ＡはＮＨまたは酸素原子であり、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ₂−ＣＨであり、Ｚは窒素原子、炭素原子またはＣＨであり、ＹとＺの間の結合は二重結合であってもよく、ｎは２、３または４である］で表される３−置換された３、４−ジヒドローチエノ−［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体に関する。本発明は更に本発明の３−置換された３、４−ジヒドロ−チエノ−［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体の生理的に認容される塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−置換された３、４−ジヒドロチエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体 本発明は新規３、４−ジヒドロチエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体、その 製造および薬剤作用物質を製造するための使用に関する。 古典的抗うつ薬および新しい選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ ）は特にシナプス前部の神経末端への伝達物質の活性再取り込みを阻害すること によりその抗うつ作用を発揮する。その際不幸にもその抗うつ作用は少なくとも ３週間の治療後はじめて開始し、更に約３０％の患者が治療に抵抗を示す。 シナプス前部のセロトニンオートレセプターの閉塞は否定的結合をこわすこと によりセロトニンの放出を増加し、従ってシナプス間隙の当該の伝達物質濃度を 高める。この伝達物質濃度の増加は抗鬱作用の原理とみなされる。この作用のメ カニズムは、シナプス前部および体性樹状突起のオートレセプターを同時に活性 化し、これらのオートレセプターの脱感作後にはじめて遅れた作用が開始する従 来知られた抗うつ薬と異なる。直接的オートレセプターの閉塞はこの作用のバイ パスとなる。 従来の認識により、シナプス前部のセロトニンオー トレセプターは５−ＨＴ_1Bサブタイプである（Ｆｉｎｋ ｅｔ ａｌ、Ａｒｃｈ .Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.３５２（１９９５）、４５１頁）。５−ＨＴ_1B/Dアンタゴ ニストによるその選択的閉塞は脳のセロトニン放出を増加する。Ｇ．Ｗ．Ｐｒｉ ｃｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７３（１９９６）、７９−８２、ｐ.Ｈ.Ｈｕｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ.Ｎｅｕｒｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ.３４、Ｎｏ.４（１９９５）、３８３−３９ ２頁。 しかしながら意外なことに選択的５−ＨＴ_1BアンタゴニストＧＲ１２７９３５ は全身投与後に皮質でのセロトニン放出を減少する。１つの説明は放出したセロ トニンにより縫線部分で体性樹状突起の５ＨＴ_1Aレセプターが刺激され、これが セロトニン作動性ニューロンの発射率を抑制し、従ってセロトニン放出を阻害す るというものである（Ｍ.Ｓｋｉｎｇｌｅ ｅｔ ａｌ.Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ Ｖｏ１.３４Ｎｏ４.（１９９５）３７７−３９２、３９３−４０ ２頁）。 従って起点のセロトニン領域での自動阻害作用を迂回する構想はシナプス前部 の５−ＨＴ_1Bレセプターの閉塞を目的とする。この仮説はラットの背側縫線核で のセロトニン放出に関するパロキセチンの作用が５−ＨＴ_1Bレセプターアンタゴ ニストＧＲ１２７９３ ５により有効性を高めるという意見により支持される（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ａｎ ｄ Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｃｅ Ｌｅｔｔ.１８８（１９９５ ）４１）。 第二の構想は両方の種類のオートレセプター、すなわちニューロンの発射を強 化するために、５−ＨＴ_1Aレセプター、および末端のセロトニン放出を高めるた めに、５−ＨＴ_1Bレセプターの閉塞を含む（Ｓｔａｒｋｅｙ ａｎｄ Ｓｋｉｎ ｇｌｅ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３３（３−４）（１９９４）３９ ３）。 従って５−ＨＴ_1B/Dアンタゴニストは単独にまたは５−ＨＴ_1Aレセプターアン タゴニスト成分と結合して脳のセロトニン放出の大きな増加を生じるべきであり 、従って鬱病および関連した心理的疾患の治療の利点と結びついている。 一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、 Ｒ³は、非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、トリフ ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニ トロ基によりモノ置換またはジ置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジ ニル基またはピラジニル基を表し、これらの基はベンゼン核と縮合していてもよ く、このベンゼン核は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、アミノ 基、シアノ基またはニトロ基によりモノ置換またはジ置換されていてもよく、か つ窒素原子１個を含有してもよく、または５員環または６員環と縮合していても よく、この環は酸素原子１〜２個を含有してもよく、 ＡはＮＨまたは酸素原子であり、 ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ₂−ＣＨであり、 Ｚは窒素原子、炭素原子またはＣＨであり、ＹとＺの間の結合は二重結合であ ってもよく、 ｎは２、３または４である］で表される３−置換された３、４−ジヒドローチ エノ−［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体および生理的に認容される酸との塩が価 値ある薬理特性を有することが判明した。 特に有利な化合物は、 Ｒ¹およびＲ²がメチルであり、 Ｒ³がｏ−メトキシフェニル、１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、 ２−メチル−１−ナフチルであり、 Ａは酸素原子であり、 ＹはＣＨ₂−ＣＨ₂であり、 Ｚは窒素原子であり、 ｎは２および３である化合物である。 式Ｉの本発明の化合物は、式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹は前記のものを表し、Ｒ³はシアノ基またはＣ₁〜Ｃ₃−アルキルカル ボン酸エステル基であり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₃−アルキルである］の化合物を、式Ｉ ＩＩ： ［Ｒ³は前記のものを表す］の第一級アミンと反応させ、こうして得られた化合 物を場合により生理的に認容される酸の酸付加塩に変換することにより製造する ことができる。 反応を有利には不活性有機溶剤中で、特に低級アルコール、例えばメタノール またはエタノール中で、または環式飽和エーテル、特にテトラヒドロフランまた はジオキサン中で実施する。 反応を、一般に２０〜１１０℃、特に６０〜９０℃の温度で実施し、一般に１ 〜１０時間以内で終了する。 または式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹は前記のものを表し、Ｒ³はシアノ基またはＣ₁〜Ｃ₃−アルキルカル ボン酸エステル基であり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₃−アルキルである］の化合物を、不活 性溶剤、有利にはエタノールのようなアルコール中で、６０〜１２０℃の温度で 式ＩＶ： の第一級アミノアルコールと反応させ、環化生成物Ｖ（Ｘ＝ＯＨ）：を形成し、これを引き続き、ハロゲン化炭化水素のような有機溶剤中でまたは溶 剤を使用せずに、室温から１００℃までの温度でハロゲン化試薬、例えば塩化チ オニルまたは臭化水素酸を用いて相当するハロゲン誘導体Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ） に変換する。 最後に式Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のハロゲン誘導体を、一般式ＶＩ： ［式中、Ｙ、ＺおよびＲ²は前記のものを表す］のアミンと反応させ、式Ｉの本 発明の最終生成物を生じる。この反応は、不活性有機溶剤、有利にはトルエンま たはキシレン中で、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化カリウムの存在で、 ６０〜１５０℃の温度で最もよく行われる。 式Ｉの本発明の化合物は一般的な有機溶剤、有利にはエタノールのような低級 アルコールから再結晶することにより再結晶するかまたはカラムクロマトグラフ ィーにより精製することができる。 式Ｉの遊離した３−置換されたピリド［３’、４’ ：４、５］チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体を、一般的な方法で化学量論 の量の適当な酸を有する溶液の酸付加塩に変換することができる。製薬的に認容 される酸の例は、塩酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マ レイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸またはクエン酸である。 従って本発明は通常の担体物質および希釈剤のほかに作用物質として一般式Ｉ の化合物またはその生理的に認容される酸付加塩を含有することを特徴とする治 療用組成物および病気を制御するための新規化合物の使用に関する。 本発明の化合物を経口で、非経口で、静脈内で、または筋肉内で、一般的な方 法で投与することができる。 用量は患者の年齢、状態および体重および投与の形態に依存する。一般に作用 物質の毎日の用量は経口投与で体重１ｋｇ当たり約１〜１００ｍｇおよび非経口 投与で体重１ｋｇ当たり０.１〜１０ｍｇである。 新規化合物を、一般的な製薬の投与形で固体または液体で、例えば錠剤、被膜 で被覆された錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、膏薬、クリー ムまたはスプレーとして使用することができる。これらは一般的な方法で製造さ れる。その際作用物質を、一般的な製薬助剤、例えば錠剤形成剤、充填剤、保存 剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散 剤、乳化剤、溶剤、放出遅延剤、酸化防止剤および／または噴射剤ガスを用いて 処理することができる（Ｈ.Ｓｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ.Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉ ｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔ ｇａｒｔ １９７８参照）。この方法で得られた投与形は通常は作用物質１〜９ ９％質量％を含有する。 新規化合物を合成するために出発物質として必要な式ＩＩ〜ＶＩの物質は知ら れているかまたは文献に記載された製造方法により同様の出発物質から合成する ことができる（Ｆ.Ｓａｕｔｅｒ ａｎｄ Ｐ.Ｓｔａｎｅｔｔｙ、Ｍｏｎａｔｓ ｃｈ.Ｃｈｅｍ.１０６（５）、（１９７５）、１１１１−１１１６、Ｋ.Ｇｅｗ ａｌｄ ｅｔ ａｌ.Ｃｈｅｍ.Ｂｅｒ.９９、（１９６６）９４−１００、ドイ ツ特許第１９６３６７６９.７号）。 本発明の化合物は５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1Dおよび５−ＨＴ_1Aセロトニンレセプ ターに対する高い親和性を有する。その際これらのレセプターに対する親和性は ほぼ同じであり、少なくとも同じ次元の大きさである。更にいくつかの本発明の 化合物は良好なセロトニン再取り込み阻害を示し、その原理は多くの抗うつ薬に 提供されている。 これらの化合物はセロトニン濃度が減少する病気の状態および治療の枠内で、 他のレセプターに大きな作 用を及ぼさずにシナプス前部の５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1Dレセプター の活性を意図的に閉塞することが求められる病気の状態を治療する薬剤として適 している。この種の病気の状態の例は鬱病である。 本発明の化合物は季節性情緒障害および気分変調のような中枢神経に原因のあ る気分障害の治療に有効である。これらには全般性不安傷害、パニック発作、社 会恐怖、強迫神経症および外傷後ストレス症候群のような不安状態、痴呆、健忘 症、および年齢に起因した記憶喪失を含む記憶障害、および神経性無食欲症およ び神経性過食症のような心因性食事障害が含まれる。 本発明の化合物は更に過プロタクチン血症のような内分泌の傷害および血管痙 攣（特に脳の血管の痙攣）、高血圧および運動および分泌の傷害と結びついた胃 腸障害を治療するために有効である。他の使用範囲は性的傷害への使用である。 以下の実施例は本発明を説明するために用いられる。 Ａ出発物質の製造 ａ）２−アミノ−３−カルボエトキシ−５−メチル−５−ジメチルカルバモイ ル−チオフェン エチルシアノアセテート８２.８ｍｌ（７７５ミリモル）および硫黄粉末２４. ８ｇ（７５５ミリモル）をエタノール４００ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジメチルアセト アセトアミド１００ｇ（７７５ミリモル）に添加し、引き続き激しく撹拌しなが らおよび窒素雰囲気下で、トリエチルアミン９０ｍｌ（６４７ミリモル）を滴下 した。１時間後混合物を８時間還流加熱し、引き続き室温で夜通し撹拌した。混 合物を減圧下で濃縮し、残留物を水２リットル中に溶解し、ｐＨ値を９に調節し 、塩化メチレンで２回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、引き続き粗製生成物 （７０ｇ）を沸騰した酢酸エチル２００ｍｌに溶解することにより精製した。夜 通し撹拌して沈殿した固形物を、氷浴で冷却後、吸引濾過し、冷たい酢酸エチル で数回洗浄した。生成物３９.０ｇ（２０％）を融点１２２〜１２４℃の灰色の 固形物として単離した。 ｂ）２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ−４−メチル−５− ジメチルカルバモイル−ーチオフェン 無水酢酸２.０ｍｌをトリエチルオルトホルメート１５０ｍｌ中の２−アミノ −３−カルボエトキシ−４−メチル−５−ジメチルカルバモイル−チオフェン３ ０.６ｇ（１１９ミリモル）に添加し、窒素下で２時間かけて還流で沸騰した。 引き続き混合物を回転蒸発機で８０℃で完全に蒸発した。粗製生成物３５.６ｇ （９６％）を濃い油状物として単離し、これは次の反応に十分に純粋である。 ｃ）３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル− ６−ジメチルカルバモイル−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン エタノールアミン８.０ｍｌ（１３３ミリモル）をエタノール２００ｍｌ中の ２−エトキシメチレンアミノ−３−カルボエトキシ−５−メチル−５−ジメチル カルバモイル−チオフェン３５.６ｇ（１１４ミリモル）に添加し、２時間かけ て還流で沸騰した。引き続き混合物を減圧下で濃縮した。濃い粘性の油状物２９ .９ｇ（９３％）を単離した。 ｄ）３−（２−クロロエチル）−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−チ エノ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン １、２−ジクロロエタン２００ｍｌ中の３−（２−ヒドロキシエチル）−５− メチル−６−ジメチルカルバモイル−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オ ン２９.９ｇ（１０６ミリモル）を還流加熱し（徐々に溶解）、引き続き１、２ −ジクロロエタン２０ｍｌ中の塩化チオニル１２.７ｍｌ（１７５ミリモル）を 滴下した。１時間還流で沸騰後、反応混合物を冷却し、濃縮した。粗製生成物を ｐＨ９で塩化メチレンと水の間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮して濃い油状 物として生成物４４.１ｇ（８３％）を単離し、これをカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル）により精製した。生成物２３.８ｇ（７６ ％）を単離し、融点が１２０〜１２２℃であった。 他の一般式ＩＩおよびＶのＣ₁〜Ｃ₄−モノ−またはジアルキルカルバモイル誘 導体を方法ａ）〜ｄ）と同様に製造することができる。 ｅ）Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン ピペラジン８３.２ｇ（９６６ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド３８.０ｇ （３３９ミリモル）および１−ブロモナフタリン５０.０ｇ（２４１ミリモル） を、キシレン５００ｍｌ中の酢酸パラジウム５.４ｇ（２４.２ミリモル）および トリ−ｏ−トリルホスフィン１４.７ｇ（４８.３ミリモル）の混合物に添加し、 混合物を窒素雰囲気下で１０時間激しく撹拌しながら還流加熱した。引き続き混 合物を塩化メチレンで希釈し、溶解しない残留物を濾過し、濾液を濃縮した。粗 製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤 ＴＨＦ／メタノー ル／アンモニア８５／１３／２）により精製した。生成物２１.５ｇ（４２％） を単離し、融点が８４〜８６℃であった。 ｆ）Ｎ−（２−メチル−１−ナフチル）ピペラジン ビス（２−クロロエチル）アミン・ＨＣｌ １４.７ｇ（８２.７ミリモル）を クロロベンゼン１００ｍｌ中の１−アミノ−２−メチルナフタリン１３.０ｇ（ ８２.７ミリモル）に添加し、窒素下で９０時間かけて還流で沸騰した。引き続 き混合物を濃縮し、ｐＨ９で塩化メチレンおよび水の間に分配し、有機相を乾燥 し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフ ィー（シリカケル、溶離剤 ＴＨＦ／メタノール／アンモニア ８５／１３／２ ）により精製した。生成物１１.６ｇ（６２％）を単離した。 ｇ）４−ピペラジン−１−イルイソキノリン ４−ブロモイソキノリン４.５１ｇ（２１.７ミリモル）、ｔ−ブチルピペラジ ン−Ｎ−カルボキシレート４.６５ｇ（２５.０ミリモル）、トリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム０.１ｇ（０.１１ミリモル）、２、２’−ビス（ジ フェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル０.１１ｇ（０.１８ミリモル）お よびナトリウム−ｔ−ブトキシド２.９２ｇ（３０.４ミリモル）をトルエン５０ ｍｌ中で混合し、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷／塩化ナトリウムに 添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発機 中で溶剤を除去した。生成物を晶出し、吸引濾過し、ペンタンで洗浄した。Ｂｏ ｃ保護されたピペラジン５.５ｇ（８１％）（融点１１１℃）が得られた。この 物質５.２ｇ（１６.６ミリモル）をジクロロメタン１７ｍｌ中に溶解し、０℃で ジクロロメタン１７ｍｌ中に徐々に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸１７ｍｌ（ ０.２２ミリモル）を徐々に添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、氷水に注 ぎ、ジクロロメタンで抽出した。水相を濾過し、アルカリ性にしてジクロロメタ ンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を大部分除去し、続いてジエチ ルエーテルで希釈し、エーテル性塩酸で塩酸塩を沈殿した。生成物３.２ｇ（６ ７％）が融点２９３〜２９４℃で得られた。 文献（ドイツ特許第１９６３６７６９.７号参照）に記載されていない他のピ ペラジン誘導体（例参照）をｅ）、ｆ）およびｇ）と同様にして製造した。 Ｂ.最終生成物の製造 例１ ３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（４ −（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］チエノ（２、３−ｄ ）ピリミジン−４−オン １−（２−アミノエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン１. ９ｇ（８.０ミリモル）をエタノール３０ｍｌ中の２−エトキシメチレンアミノ −３−カルボエトキシ−４−メチル−５−ジメチルカルバモイル−チオフェン２ .４ｇ（７.８ミリモル）に添加し、２時間かけて還流で沸騰した。夜通し放置後 、生成物を晶出し、吸引濾過し、少量のエタノールで洗浄した。生成物２.２ｇ （６２％）を単離し、融点が１８８〜１９０℃であった。 例２ ３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（４ −（２、３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］チエノ［２、３ −ｄ］ピリミジン−４−オン １−（２、３−ジメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩１.１ｇ（５.０ミリモル ）およびトリエチルアミン１.５４ｍｌ（１１ミリモル）を、ジメチルホルムア ミド１５ｍｌ中の３−（２−クロロエチル）−５−メチル−６−ジメチルカルバ モイル−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン１.５ｇ（５.０ミリモル） に添加し、窒素下１２５℃で全部で３時間加熱した。水に注ぎ、続いて酢酸エチ ルで抽出し、有機相を希釈した塩酸でｐＨ２で抽出し、これから得られる水相を 希釈した水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性にした。粗製生成物をジクロロメ タンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下で溶剤を除去した。オイル状 の残留物を少量のメタノールから晶出し、吸引濾過した。この方法で融点１６０ 〜１６１℃を有する生成物０.７ｇ（３１％）を得ることができた。 例１および２と同様にして以下の生成物を製造した。 ３.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（ ４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［２、３−ｄ］ピ リミジン−４−オン、融点１９０〜１９１℃ ４.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（ ４−（２−メチル−１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［２ 、３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１７８〜１８０℃ ５.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（ ４−（２−メトキシ−１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［ ２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン・Ｈ₂Ｏ、融点１５３〜１５５℃ ６.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（ ４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［２、３− ｄ］ピリミジン−４−オン ７.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（ ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエ ノ［２、３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１４６℃ ８.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（ ４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［２、３− ｄ］ピリミジン−４−オン ９.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２−（ ４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３− ｄ］ピリミジン−４−オン・２ＨＣｌ・４Ｈ₂Ｏ、融点１８０〜１８２℃（分解 ） １０.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３− ｄ］ピリミジン−４−オン １１.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３− ｄ］ピリミジン−４−オン １２.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−（３、５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［ ２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン １３.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−テトラリン−５−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３ −ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１７４℃ １４.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−インダン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３− ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１５３℃ １５.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２ 、３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点２１０℃（塩酸塩） １６.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−イソキノリン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、 ３−ｄ］ピリミジン−４−オン １７.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［３− （４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−チエノ［２、 ３−ｄ］ピリミジン−４−オン・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ、融点２０９〜２１１℃（ 分解） １８.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル）エチル］−チエノ［２、 ３−ｄ］ピリミジン−４−オン １９.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−２−メトキシフェニル）−３、４−ジヒドロ−１−ピペリジニル）エチル ］−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン ２０.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−ナフト−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３−ｄ ］ピリミジン−４−オン ２１.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルパモイル−３−［２− （４−（２−メトキシ−１−イルナフチル）−３、４−デヒドロ−１−ピペリジ ニル）エチル］−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン− ４−オン ２２.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−ナフト−１−イル−１、４−ヘキサヒドロ−１、４−ジアゼピン−１−イ ル）エチル］−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点２２５〜２３ ０℃（塩酸塩） ２３.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−カルバモイル−３−［２−（４−（ １−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［２、３−ｄ］ピリミジ ン−４−オン ２４.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−カルバモイル−３−［２−（４−ピ リミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３−ｄ］ ピリミジン−４−オン ２５.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジエチルカルバモイル−３−［２− （４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［２、 ３−ｄ］ピリミジン−４−オン ２６.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジエチルカルバモイル−３−［２− （４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［２、３−ｄ］ ピリミジン−４−オン ２７.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジエチルカルバモイル−３−［２− （４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３ −ｄ］ピリミジン−４−オン ２８.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−キナゾリン−４−イルピペラジン−１−イル）エチル］−チエノ［２、３ −ｄ］ピリミジン−４−オン、融点２９５〜３００℃（塩酸塩） ２９.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−（２、４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［ ２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１７０〜１７１℃ ３０.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−（２、５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル］−チエノ［ ２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル、融点９０〜９１℃ ３１.３、４−ジヒドロ−５−メチル−６−ジメチルカルバモイル−３−［２− （４−ナフト−１−イル−３、４−デヒドロ−１−ピペリジニル）エチル］−チ エノ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＭＳ：ｍ＋＝５０９.１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ドロテア シュタルク ドイツ連邦共和国 Ｄ―67059 ルートヴ ィッヒスハーフェン カイザー―ヴィルヘ ルム―シュトラーセ 31 (72)発明者 アルフレート バッハ ドイツ連邦共和国 Ｄ―69123 ハイデル ベルク アム ネッカーハム 28 (72)発明者 カルステン ヴィッケ ドイツ連邦共和国 Ｄ―67112 アルトリ ップ ツィーゲライシュトラーセ 113 (72)発明者 ハンス−ユルゲン テッシェンドルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―67373 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク―ヌス―シュトラ ーセ ５ (72)発明者 フランシスコ−ハビエル ガルシア−ラド ナ ドイツ連邦共和国 Ｄ―76870 カンデル ライファイゼンシュトラーセ ９ (72)発明者 フランツ エムリング ドイツ連邦共和国 Ｄ―67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン リーメスシュトラー セ ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、 Ｒ³は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、トリフ ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニ トロ基によりモノ置換またはジ置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジ ニル基またはピラジニル基を表し、これらの基はベンゼン核と縮合していてもよ く、このベンゼン核は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、アミノ 基、シアノ基またはニトロ基によりモノ置換またはジ置換されていてもよく、か つ窒素原子１個を含有してもよく、または５員環または６員環と縮合していても よく、この環は酸素原子１〜２個を含有しても よく、 ＡはＮＨまたは酸素原子であり、 ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ₂−ＣＨであり 、 Ｚは窒素原子、炭素原子またはＣＨであり、ＹとＺの間の結合は二重結合で あってもよく、 ｎは２、３または４である］で表される３−置換された３、４−ジヒドロー チエノ−［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体およびその生理的に認容される塩。 ２．Ｒ¹およびＲ²がメチルであり、 Ｒ³がｏ−メトキシフェニル、１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル 、２−メチル−１−ナフチルであり、 Ａは酸素原子であり、 ＹはＣＨ₂−ＣＨ₂であり、 Ｚは窒素原子であり、 ｎは２および３である請求項１記載の化合物。 ３．薬剤を製造するための請求項１または２記載の化合物の使用。 ４．鬱病および関連する病気の治療のための請求項３記載の使用。 ５．選択的５ＨＴ_1Bおよび５ＨＴ_1Aアンタゴニストとしての請求項１または２記 載の化合物の使用。 ６．選択的セロトニン拮抗作用とともにセロトニン再 取り込みの阻害が供給される請求項５記載の使用。