SK168499A3 - 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same - Google Patents

3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same Download PDF

Info

Publication number
SK168499A3
SK168499A3 SK1684-99A SK168499A SK168499A3 SK 168499 A3 SK168499 A3 SK 168499A3 SK 168499 A SK168499 A SK 168499A SK 168499 A3 SK168499 A3 SK 168499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
dihydro
thieno
pyrimidin
ethyl
Prior art date
Application number
SK1684-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Uta Dullweber
Dorothea Starck
Alfred Bach
Karsten Wicke
Hans-Jurgen Teschendorf
Francisco Javier Garcia-Ladona
Franz Emling
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK168499A3 publication Critical patent/SK168499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

3-Substituované 3,4-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty o, r oh použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových S^-dihydrotieno^.S-djpyrimidínových derivátov, ich prípravy a ich použitia na výrobu účinných zložiek pre liečivá.
Doterajší stav techniky
Klasické antidepresíva a novšie selektívne serotonínové inhibítory reabsorpcie (SSRI) vyvíjajú antidepresívny účinok okrem iného inhibíciou účinnej reabsorpcie transmitera do presynaptických nervových zakončení. Žiaľ, ich antidepresívny účinok sa nezačne, pokiaľ liečba netrvala aspoň 3 týždne a navyše, asi 30 % pacientov je voči liečbe odolných.
Blokáda presynaptických serotonínových autoreceptorov zvyšuje, vplyvom zrušenia negatívneho spojenia, uvoľňovanie serotonínu a teda okamžitú koncentráciu transmitera v synaptickej štrbine. Toto zvýšenie koncentrácie transmitera sa považuje za princíp antidepresívneho účinku. Tento mechanizmus pôsobenia sa líši od skôr uvedených antidepresív, ktoré aktivujú ako presynaptické tak aj somatodendritické autoreceptory a preto majú za následok oneskorený začiatok pôsobenia, až po znecitlivení týchto autoreceptorov. Priama blokáda autoreceptorov obchádza tento účinok.
Podľa súčasných poznatkov je presynaptický serotonínový receptor podtypu 5HTib (Fink a kol., Árch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektívna blokáda antagonistami 5-HT1B/d zvyšuje uvoľňovanie serotonínu v mozgu: G. W. Price a kol., Behavioral Brain Research 73 (1996), 79 až 82; P.H. Hutson a kol., Neuropharmacology, Vol. 34, No. 4 (1995), 383 až 392.
Avšak, selektívny antagonista 5-HT1B GR 127 935 po systémovom podávaní prekvapivo znižuje uvoľňovanie serotonínu v mozgovej kôre. Jedným z vysvetlení môže byť stimulácia somatodendritických receptorov 5-HTiA v oblasti švu vplyvom uvoľňovaného serotonínu, ktorý inhibuje rýchlosť horenia serotonergických neurónov a teda uvoľňovanie serotonínu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology, Vo. 34, No. 4 (1995), 377 až 382, 393 až 402).
Jedna zo stratégií ako obísť autoinhibičné účinky v serotonergických oblastiach pôvodu sa teda zameriava na blokádu presynaptických receptorov 5-HTib. Táto hypotéza je podložená pozorovaním, že účinok paroxetínu na uvoľňovanie serotonínu v dorzálnom jadre raphe potkana sa zosilňuje receptorovým antagonistom 5-HTwGR 127 935 (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995),41).
Druhá stratégia zahrňuje blokádu obidvoch typov autoreceptorov, konkrétne receptorov 5-HTia na zintenzívnenie neurónového horenia, a receptorov 5-HTiB, na zvýšenie konečného uvoľnenia serotonínu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33(3 až 4) (1994), 393).
Antagonisty 5-HT1B/d samostatne alebo spojené s antagonistickou zložkou receptora 5-HTiA by preto mali spôsobiť väčšie zvýšenie uvoľňovania serotonínu v mozgu a mohli by byť preto výhodné pri liečbe depresií a príbuzných psychologických porúch.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že 3-substituované 3,4-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 znamenajú atóm vodíka alebo Ci-C4 alkylovú skupinu,
R3 znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná atómami halogénu, CrC4-alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, monometylaminoskupinou, dimetylaminoskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, a ktorá môže byť kondenzovaná na benzénové jadro, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované atómami halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, triflurometylovou skupinou, C1-C4alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a môže obsahovať 1 atóm dusíka, alebo na 5- alebo 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,
A znamená skupinu vzorca NH alebo atóm kyslíka,
Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,
Z znamená atóm dusíka, atóm uhlíka alebo skupinu vzorca CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť aj dvojitou väzbou, a n predstavuje 2, 3 alebo 4 a ich soli s fýziologicky prijateľnými kyselinami majú významné farmakologické vlastnosti.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny, v ktorých R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu,
R3 znamená o-metoxyfenylovú, 1-naftylovú, 2-metoxy-1-naftylovú, 2-metyl1-naftylovú skupinu,
A znamená atóm kyslíka,
Y znamená CH2-CH2l
Z znamená atóm dusíka, a n predstavuje 2 a 3.
Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II
= CH-OR4 v ktorom R1 a R2 má vyššie uvedený význam, R3 znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru Ci-C3-alkylkarboxylovej kyseliny a R4 znamená CrC3-alkylovú skupinu, s primárnym amínom vzorca III h2n r~\ (CH2)„ -N Z
R2
III, v ktorom R2 má vyššie uvedený význam, a prípadne konvertovaním zlúčeniny získanej týmto spôsobom, na adičnú soľ fyziologicky prijateľnej kyseliny.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, najmä v nižšom alkohole, napríklad metanole alebo etanole alebo cyklickom nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 do 110 °C, najmä od 60 do 90 °C a vo všeobecnosti sa ukonči v priebehu 1 až 10 hodín.
Alternatívne sa zlúčenina vzorca II
v ktorom R1 a R2 má vyššie uvedený význam, R3 znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru Ci-C3-alkylkarboxylovej kyseliny a R4 znamená Ci-C3-alkylovú skupinu, nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV (CH2)n-OH
H2N v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 do 120 °C, čím sa získa cyklizačný produkt V (X=OH)
o ktorý sa následne konvertuje halogenačným činidlom, napríklad tionylchloridom alebo kyselinou bromovodíkovou, v organickom rozpúšťadle, ako je halogénuhľovodík, alebo bez rozpúšťadla pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C na zodpovedajúci halogénderivát V (X=CI, Br).
Nakoniec sa halogénderivát vzorca V (X=CI, Br) nechá reagovať samínom vzorca VI
HN Z - R2 VI,
Y kde Y, Z, a R2 majú vyššie uvedené významy, čím sa získa nový finálny produkt vzorca I. Táto reakcia sa najvhodnejšie uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo hydroxidu draselného, pri teplote od 60 °C do 150 °C.
Nové zlúčeniny vzorca I možno buď rekryštalizovať rekryštalizáciou z konvenčných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo čistiť stĺpcovou chromatografiou.
Voľné 3-substituované pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať konvenčným spôsobom na kyslé adičné soli roztoku so stechiometrickým množstvom vhodnej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina amidosulfónová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.
Vynález sa taktiež týka terapeutickej kompozície, ktorá ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ, okrem konvenčných nosičov a riedidiel, a použitia nových zlúčenín na potlačenie chorôb.
Nové zlúčeniny možno podávať orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne, konvenčným spôsobom.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od režimu podávania. Zvyčajne denná dávka účinnej zložky predstavuje približne od 1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny možno použiť vo zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad vo forme nepoťahovaných alebo tenkou vrstvou potiahnutých tabliet, toboliek, práškov, granúl, čípkov, roztokov, mastí, krémov alebo sprejov. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Účinné zložky sa môžu na tento účel spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú tabletové spájadlá, napučiavacie činidlá, konzervačné prostriedky, dezintegrátory tabliet, regulátory tečenia, plastikátory, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy podávania získané týmto spôsobom bežne obsahujú od 1 do 99 % hmotn. účinnej zložky.
Látky vzorca II až VI, ktoré sa vyžadujú ako východiskové materiály na syntetizovanie nových zlúčenín, sú známe alebo sa môžu syntetizovať z podobných východiskových materiálov spôsobmi prípravy opísanými literatúre (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106(5), (1975), 1111 až 1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99, (1966) 94 až 100, nemecká prihláška vynálezu 196 36769.7).
Nové zlúčeniny majú vysokú afinitu pre serotonínové receptory 5-HT1B, 5-HTid a 5-HTia. Afinita pre tieto receptory je navyše približne rovnaká, aspoň rovnakého poriadku veličiny. Okrem toho, niektoré nové zlúčeniny vykazujú dobrú serotonínovú inhibíciu reabsorpcie - princíp, ktorý sa uplatňuje pri väčšine antidepresív.
Tieto zlúčeniny sú vhodné ako liečivá na liečenie patologických stavov, pri ktorých sa znižuje koncentrácia serotonínu a pri ktorých sa požaduje, ako súčasť liečby, blokovať špeciálne aktivitu presynaptických receptorov 5-HT1B, 5-HT1A, 5-HTiD bez významného ovplyvnenia aj iných receptorov. Príkladom patologického stavu tohto typu je depresia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť využiteľné aj na liečenie porúch nálady s centrálnou nervovou príčinou, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto poruchy zahrňujú aj stavy úzkosti ako sú celková úzkosť, panické záchvaty, sociofóbia, obsesívno-kompulzívne neurózy, symptómy po traumatickom strese, poruchy pamäti vrátane demencie, amnézií a stratu pamäti súvisiacej s vekom, psychogenické poruchy stravovania, ako sú anorexia nervosa a bulímia nervosa.
Nové zlúčeniny sa môžu ďalej využiť na liečenie endokrinných porúch, ako sú hyperprolaktinémia, a na liečenie angiospazmov (predovšetkým cerebrálnych ciev), hypertenzie a gastrointestinálnych porúch spojených s poruchami motility ä sekrécie.
t
Ďalšou oblasťou použitia sú sexuálne poruchy.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu tohto vynálezu:
Príklady uskutočnenia vynálezu
A Príprava východiskových materiálov
a) 2-Amino-3-karboetoxy-5-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofén
82,8 ml (775 mmol) etylkyanoacetátu a 24,8 g (755 mmol) práškovej síry sa pridalo do 100 g (775 mmol) Ν,Ν-dimetylacetoacetamidu v 400 ml etanolu a potom sa za intenzívneho miešania a pod dusíkovou atmosférou po, kvapkách pridalo 90 ml (647 mmol) trietylamínu. Po 1 hodine sa zmes refluxovala počas 8 hodín a potom sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku, zvyšok sa vytrepal do 21 vody, pH sa upravilo na 9 a uskutočnili sa dve extrakcie s metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila a zahustila a potom sa surový produkt (70 g) prečistil rozpustením v 200 ml vriaceho etylacetátu. Pevná látka, ktorá sa vyzrážala pri miešaní cez noc, sa po ochladení na ľadovom kúpeli odfiltrovala odsatím a premyla niekoľkokrát chladným etylacetátom. Izolovalo sa 39,0 g (20 %) produktu vo forme šedej pevnej látky s teplotou topenia 122 až 124 °C.
b) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofén
2,0 ml acetanhydridu sa pridalo do 30,6 g (119 mmol) 2-amino-3-karboetoxy4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 150 ml trietylortomravčanu a zmes sa refluxovala pod dusíkom počas 2 hodín. Zmes sa potom úplne odparila na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 35,6 g (96 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý je dostatočne čistý pre nasledujúcu reakciu.
c) 3-(2-Hydroxyetyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
8,0 ml (133 mmol) etanolamínu sa pridalo do 35,6 g (114mmol) 2I etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 200 ml etanolu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku. Izolovalo sa 29,9 g (93 %) tmavého hustého viskózneho oleja.
d) 3-(2-Chlóretyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
29,9 g (106 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3d]pyrimidin-4-ónu v 200 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrievalo na reflux (pomalé rozpúšťanie) a potom sa po kvapkách pridalo 12,7 ml (175 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po refluxovaní počas 1 hodiny sa reakčná zmes ochladila a zahustila. Surový produkt sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9. Vysušením a zahustením organickej fázy sa
I ' izolovalo 44,1 g (83 %) produktu vo forme tmavého oleja, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent etylacetát). Izolovalo sa 23,8 g (76 %) produktu s teplotou topenia 120 až 122 °C.
Ďalšie Ci-C4-mono- alebo dialkylkarbamoylové deriváty vzorca II a V sa môžu pripraviť podľa spôsobov a) až d).
e) N-(1-Naftyl)piperazín
83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc.butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo do zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a zmes sa refluxovala za intenzívneho miešania pod dusíkovou atmosférou počas 10 hodín. Zmes sa potom zriedila metylénchloridom, nerozpustné zvyšky sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 21,5 g (42 %) produktu s teplotou topenia 84 až 86 °C.
f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín
14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa pridalo do 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a zmes sa refluxovala pod dusíkom počas 90 hodín. Zmes sa potom zahustila a rozdelila medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9 a organická fáza sa vysušila a zahustila. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62%) produktu.
g) 4-Piperazin-1-ylizochinolín
4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc.butyl piperazín-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mmol]) tris(dibenzylidénacetón)-dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol]) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc.butoxidu sodného sa zmiešalo v 50 ml toluénu a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridala do zmesi rad/chlorid sodný a extrahovala sa s etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa pomaly pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechala miešať pri 0 °C počas 4 hodín, vliala sa do ľadovej vody a extrahovala sa dichlórmetánom. Vodná zložka sa prefiltrovala, zalkalizovala a extrahovala sa s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a úplnom odstránení rozpúšťadla sa zriedila dietyléterom a vyzrážal sa hydrochlorid séterovou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %) produktu s teplotou topenia 293 až 294 °C.
Ďalšie piperazínové deriváty (pozri príklady), ktoré nie sú opísané v literatúre (porovnaj tiež nemeckú prihlášku vynálezu 19 636 769.7) sa pripravili podľa spôsobov e), f) a g).
B Príprava finálnych produktov
Príklad 1
3.4- Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
1,9 g (8,0 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo ku 2,4 g (7,8 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 30 ml etanolu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Státím cez noc produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa malým množstvom etanolu. Izolovalo sa 2,2 g (62 %) produktu s teplotou topenia 188 až 190 °C.
Príklad 2
3.4- Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
1,1 g (5,0 mmol) 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazín hydrochloridu a 1,54 ml (11 mmol) trietylamínu sa pridalo do 1,5 g (5,0 mmol) 3-(2-chlóretyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 15 ml dimetylformamidu a zahrievalo sa pri teplote 125 °C pod dusíkom celkom počas 3 hodín. Po vliatí do vody sa zmes extrahovala s etylacetátom, organická zložka sa extrahovala so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pri pH=2 a vodná zložka, ktorá takto vznikla, sa zalkalizovala zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Surový produkt sa extrahoval dichlórmetánom a po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Z malého množstva metanolu vykryštalizoval olejový zvyšok a odfiltroval sa odstatím. Týmto spôsobom bolo možné získať 0,7 g (31 %) produktu s teplotou topenia 160 až 161 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené spôsobmi z príkladov 1 a 2:
3. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 190 až 191 °C
4. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 178 až 180 °C
5. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1 -nafty 1)-1 piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x H20, teplota topenia 153 až 155 °C (rozklad)
6. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metyl-fenyl)-1-piperazinyl) etýl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
7. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(3-trifliiórmetylfenyl)-1piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 146 °C
8. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón,
9. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 4 H2O, teplota topenia 180 až 182 °C (rozklad)
10. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yI)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
11. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-1 -yl)etyl]tieno[2I3-d]pyrimidin-4-ón,
12. 3,4-Dihydro-1-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(3,5-dichlórfenyl)-1-piperazinyl)-etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
13. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4—tetralin-5-ylpiperazin-1 yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 174 °C
14. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1 -yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón1 teplota topenia 153 °C
15. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-1 -piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón1 teplota topenia 210 °C (hydrochlorid)
16. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-izochinolin-4-ylpiperazin-1 yl)etyl]tieno[2,3—d]pyrimidin—4—ón
17. 3l4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 yl)propyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, x 2 HCI x 2 hfeO, teplota topenia 209 až 211 ’C (rozklad)
18. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperidinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
19. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dihydro1-piperidinyl)etyl]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón
20. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1 -y I piperid in-1 -y l)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
21. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-nnetoxy-1-naftyl)-3l4dehydro-1-piperidinyl)etyl]tieno-[2l3-d]pyrimidin-4-ón
22. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1 -y 1—1,4-hexahydro1,4-diazepin-1-yl)etyl]tieno-[2l3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 225 až 230 ’C (hydrochlorid)
23. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
24. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-(2-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
25. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
26. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
27. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
28. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-chinazolin-4-ylpiperazin-1yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 295 až 300 ’C (hydrochlorid)
29. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,4-dimetoxyfenyl)-1 piperazinyl)etyl]tieno[2,3--d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 170 až 171 °C
30. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,5-dimetylfenyl)-1-piperazin yOetylltienoIŽ.S-dlpyrimidin-^-ón, teplota topenia 90 až 91 °C
31. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1 -yl-3,4-dehydro-1 -piperi dinyl)etyl]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón, MS: m+ = 509,1

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Substituovaný 3,4-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínový derivát všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R2 znamenajú atóm vodíka alebo C1-C4 alkylovú skupinu,
    R3 znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná atómmi halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, monometylamino skupinou, dimetylamino skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a ktorá môže byť kondenzovaná na benzénové jadro, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované atómmi halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, C1-C4alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a môže obsahovať 1 atóm dusíka, alebo na 5- alebo 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,
    A znamená skupinu vzorca NH alebo atóm kyslíka,
    Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,
    Z znamená atóm dusíka, atóm uhlíka alebo skupinu vzorca CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť aj dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4 a jeho fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu,
    R3 znamená o-metoxyfenylovú, 1-naftylovú, 2-metoxy-1-naftylovú, 2-metyl1-naftylovú skupinu,
    A znamená atóm kyslíka,
    Y znamená CH2-CH2,
    Z znamená atóm dusíka a n je 2 a 3.
  3. 3. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 2, na výrobu liečiv.
  4. 4. Použitie podľa nároku 3, na liečenie depresií a príbuzných porúch.
  5. 5. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 2, ako selektívneho antagonistu 5HTib a 5HT1Ä.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde je selektívny serotonínový antagonizmus doplnený o inhibíciu reabsorpcie serotonínu.
SK1684-99A 1997-06-13 1998-05-29 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same SK168499A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19724980A DE19724980A1 (de) 1997-06-13 1997-06-13 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1998/003230 WO1998056792A1 (de) 1997-06-13 1998-05-29 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK168499A3 true SK168499A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=7832352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1684-99A SK168499A3 (en) 1997-06-13 1998-05-29 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6159962A (sk)
EP (1) EP0988306B1 (sk)
JP (1) JP2002504103A (sk)
KR (1) KR20010013696A (sk)
CN (1) CN1260797A (sk)
AR (1) AR015712A1 (sk)
AT (1) ATE244720T1 (sk)
AU (1) AU749320B2 (sk)
BG (1) BG103900A (sk)
BR (1) BR9810017A (sk)
CA (1) CA2293816A1 (sk)
CO (1) CO4940507A1 (sk)
CZ (1) CZ290464B6 (sk)
DE (2) DE19724980A1 (sk)
HR (1) HRP980319A2 (sk)
HU (1) HUP0002902A3 (sk)
ID (1) ID23421A (sk)
IL (1) IL132967A0 (sk)
NO (1) NO996043D0 (sk)
NZ (1) NZ502238A (sk)
PL (1) PL337453A1 (sk)
SK (1) SK168499A3 (sk)
TR (1) TR199903062T2 (sk)
WO (1) WO1998056792A1 (sk)
ZA (1) ZA985121B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226859B1 (en) * 1997-10-27 2009-12-28 Neurosearch As Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them
DE19900545A1 (de) 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US6849738B2 (en) * 2000-02-29 2005-02-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Processes for the production of thienopyrimidine derivatives
DE10031389A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
ATE511511T1 (de) * 2003-03-31 2011-06-15 Trovis Pharmaceuticals Llc Neue piperidinylaminothienoä2,3-dü pyrimidinverbindungen
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7576211B2 (en) * 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7598265B2 (en) * 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
CA2680789C (en) 2006-03-28 2016-02-16 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
EP2896624B1 (en) * 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
WO2008138126A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers
WO2010065743A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
WO2011024873A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2012140642A1 (en) 2011-04-10 2012-10-18 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
US9671052B2 (en) 2015-10-27 2017-06-06 Whirlpool Corporation Collet securing device for joining two fluid lines and providing lateral support at the connection of the two fluid lines
US10557469B2 (en) 2016-03-22 2020-02-11 Whirlpool Corporation Multi-outlet fluid flow system for an appliance incorporating a bi-directional motor
US10655266B2 (en) 2016-11-30 2020-05-19 Whirlpool Corporation Lint processing fluid pump for a laundry appliance
US10662574B2 (en) 2017-02-27 2020-05-26 Whirlpool Corporation Self cleaning heater exchanger plate
US10480117B2 (en) 2017-02-27 2019-11-19 Whirlpool Corporation Self cleaning sump cover
US10619289B2 (en) 2017-02-27 2020-04-14 Whirlpool Corporation Self cleaning diverter valve
US10634412B2 (en) 2017-04-10 2020-04-28 Whirlpool Corporation Concealed upstream air tower guide vanes
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4835157A (en) * 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
DE19636769A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Basf Ag 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002902A3 (en) 2002-09-30
HRP980319A2 (en) 1999-04-30
NO996043L (no) 1999-12-08
JP2002504103A (ja) 2002-02-05
NO996043D0 (no) 1999-12-08
IL132967A0 (en) 2001-03-19
CO4940507A1 (es) 2000-07-24
DE19724980A1 (de) 1998-12-17
EP0988306B1 (de) 2003-07-09
BR9810017A (pt) 2000-09-19
HUP0002902A2 (hu) 2001-02-28
EP0988306A1 (de) 2000-03-29
TR199903062T2 (xx) 2000-06-21
CA2293816A1 (en) 1998-12-17
CN1260797A (zh) 2000-07-19
BG103900A (en) 2000-06-30
AR015712A1 (es) 2001-05-16
NZ502238A (en) 2001-02-23
AU7917698A (en) 1998-12-30
ID23421A (id) 2000-04-20
PL337453A1 (en) 2000-08-14
AU749320B2 (en) 2002-06-20
CZ290464B6 (cs) 2002-07-17
ATE244720T1 (de) 2003-07-15
CZ443199A3 (cs) 2000-06-14
US6159962A (en) 2000-12-12
DE59808992D1 (de) 2003-08-14
WO1998056792A1 (de) 1998-12-17
ZA985121B (en) 1999-12-13
KR20010013696A (ko) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6159962A (en) 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same
SK283039B6 (sk) 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4',3':4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie
US6414157B1 (en) 3-Substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
US6159981A (en) 3-substituted pyrido [3',4':4,5] Thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same
MXPA99010622A (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same
MXPA99010621A (en) 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same
MXPA00001119A (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
CZ448399A3 (cs) 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití