CZ448399A3 - 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití - Google Patents
3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ448399A3 CZ448399A3 CZ19994483A CZ448399A CZ448399A3 CZ 448399 A3 CZ448399 A3 CZ 448399A3 CZ 19994483 A CZ19994483 A CZ 19994483A CZ 448399 A CZ448399 A CZ 448399A CZ 448399 A3 CZ448399 A3 CZ 448399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- thieno
- pyrido
- hexahydro
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 3-substituted 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-pyrido [3 ', 4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine Chemical class 0.000 claims description 44
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 5
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 abstract description 2
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 1
- RCKGJDCPOUAFNB-UHFFFAOYSA-N 8-thia-4,6,12-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2,4,6,10,12-hexaene Chemical class c1cc2sc3ncncc3c2cn1 RCKGJDCPOUAFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000608781 Eptesicus serotinus Species 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 6
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- UXBDIUBADZDARJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethoxymethylideneamino)-5-ethyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(CC)CC2=C1SC(N=COCC)=C2C(=O)OCC UXBDIUBADZDARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- FOAVELKIOCPPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-ethyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C)=C1C FOAVELKIOCPPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LVFGODMUVKPRMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-ethyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(CC)CC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC LVFGODMUVKPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHLILRVSUCXHCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 BHLILRVSUCXHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHGRWSDPVNGMH-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidin-3-one Chemical compound CC(=O)N1CCCC(=O)C1 RWHGRWSDPVNGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMMJJYIAHHNQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-3-one Chemical compound CCN1CCCC(=O)C1 UDMMJJYIAHHNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1SC=C2 PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C)=CC=C21 JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFSHRADFTYVRU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-ethyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl OSFSHRADFTYVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- MKWNETFDQIJWGS-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC=5CCN(CC=5C=4C3=O)CC)=CC=CC2=C1 MKWNETFDQIJWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSCNBPHAQOMJA-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 SVSCNBPHAQOMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRYKGKCMQAZRB-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC=5CCN(CC=5C=4C3=O)CC)=CC=C21 BQRYKGKCMQAZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCKZVRIUHERPN-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1OC RPCKZVRIUHERPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFUVAGTUHOTLT-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C QBFUVAGTUHOTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMMHOFFBIXYCG-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCN1C=NC(SC=2CCN(CC=22)CC)=C2C1=O LVMMHOFFBIXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWUDUGMKMRCGV-UHFFFAOYSA-N 8-thia-4,6,12-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),5,10,12-pentaen-3-one Chemical compound N1=CNC(C2=C1SC1=C2C=NC=C1)=O GLWUDUGMKMRCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004000 serotonin 1B antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Vynález se týká 3-substituovaných derivátů pyrido [34':
4,5] thieno [2,3-d] vzorce I, kde substituentymají specifické
významy. Vynález se týká též fyziologicky přijatelných solí 3-
substituovaných derivátů pyrido [3', 4':4,5] thieno [2,3-d]
pyrimidinu. Sloučeniny podle předmětu vynálezu vykazují
vysokou úroveň afinity k serotinovýmreceptorům5-HT1B, 5-
HT1D a 5-HT1A. Afinita k uvedenýmreceptorůmje přibližně
stejná, nebo alespoň stejného řádu. Některé ze sloučenin podle
předmětu vynálezu mají také dobrou schopnost bránit resorpci
serotinu, cožje vlastnost využívaná většinou antidepresiv.
Description
3-substituované deriváty pyrido [3',4'; 4, 5] thieno[2, 3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití Oblu SÍ i
Vynález se týká nových 3-substituovaných derivátů pyrido [3',4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidinu, jejich výroby a použití k výrobě léčiv.
Klasická antidepresiva a také novější selektivní serotoninové inhibitory resorpce (SSRIs) uskutečňují svoje antidepresivní působení mimo jiné také inhibováním aktivního opětného zachycování transmiterů do presynaptických nervových zakončení. Antidepresivní účinek se přitom bohužel dostaví až po minimálně třítýdenní léčbě, přičemž zhruba 30% pacientů je vůči této léčbě rezistentní.
Blokáda presynaptických serotoninových autoreceptorů zvyšuje v důsledku zrušení negativní vazby uvolňování serotoninu a tím aktuální koncentraci transmiterů na synaptickém rozhraní. Nárůst koncentrace transmiterů se považuje za princip antidepresivního účinku. Tento mechanismus působení se odlišuje od dosud známých antidepresiv, která současně aktivují presynaptické a somatodendritické autoreceptory, a z tohoto důvodu teprve po desenzibilaci těchto autoreceptorů u nich dochází k nástupu léčebného účinku. Přímá blokáda autoreceptorů tento efekt obchází.
3>o £-^ΐ l·!,' icckunl^—
Dle dosavadních znalostí se u presynaptického serotoninového autoreceptorů jedná o subtyp
5-HTib (Fink a kol., Arch. Pharmacol. 352 (1995), str. 451). Jeho selektivní blokáda pomocí antagonistů 5-HT]B/d zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G.W. Price a kol.,
Behavioural Brain Research 73 (1996), str. 79 - 82, P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol.34, No.4 (1995), str. 383 - 392.
Selektivní antagonista 5-HTib GR 127 935 však překvapivě snižuje po systematickém podávání uvolňování serotoninu v kortexu. Vysvětlením může být stimulace somatodendritických receptorů 5-HT)A v oblasti raphe uvolněným serotoninem, která snižuje míru dráždění serotonergních neuronů a tím i uvolňování serotoninu (M.Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34.No 4 (1995), str.377-382, str.393-402).
Strategie obcházení autoinhibitorických efektů v oblastech vzniku serotoninu sleduje tedy blokádu presynaptických receptorů 5-HTi b- Tato hypotéza je podepřena pozorováním jevu, že vliv paroxetinu na uvolňování serotoninu v nukleu dorsálního raphe krysy se umocňuje působením antagonistů GR 127 935 receptoru 5-HTib (Davidson and Stamford,
Neuroscience Letters, 188 (1995), 41).
Druhá strategie uzavírá blokádu obou typů autoreceptorů jedním receptorem, a to sice typu 5HTib, čímž se posílí neuronové podráždění, a druhým receptorem 5-HTib, který zvyšuje uvolňování terminálního serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3 - 4) (1994),393).
Samotní antagonisté 5-HTiB/D nebo antagonické složky navázané na receptor 5 -HTiAby z toho důvodu měly zvýšenou měrou zesílit uvolňování serotoninu v mozku a mohly by proto být výhodné při léčbě depresí a příbuzných psychických onemocnění.
NynfbyTo zjištěno, že deriváty 3-substituovaného 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydropyrido [3',4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidinu vzorce I ·· ···· · ·· ·· ·· • · *·«· ···· • · · · · ♦ · «
kde
R* je atom vodíku, alkylová skupina C1-C4, acetylová skupina, radikál fenylalkyl C1-C4, přičemž aromát může být případně substituován halogenem, alkylovou skupinou Ci-C 4, trifluormetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou C1-C4, amino-, kyano- nebo nitroskupinou, neboje to fenylalkanonový radikál, přičemž fenylová skupina může být substituována halogenem,
R2 představuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou C1-C4, trifluormetylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou Cl-C4, amino-, monometylamino-, dimetylamino-, kyanonebo nitroskupinou, která případně obsahuje benzenové jádro, které může být mononebo disubstituováno halogenovými atomy, alkylovými skupinami Ci-C4, hydroxylovými skupinami, trifluormetylovými skupinami, alkoxylovými skupinami C1-C4, amino-, kyano- nebo nitroskupinami a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo může být anelován 5ti- či ótičlánkovým kruhem, který může obsahovat 1 -2 atomy kyslíku,
A představuje NH nebo atom kyslíku,
Y je CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
Z představuje atom dusíku, atom uhlíku, nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může být dvojná, a n je 2, 3 nebo 4, a jejichž soli fyziologicky přijatelných kyselin mají cenné farmakologické vlastnosti.
Přednost mají především sloučeniny, ve kterých
R1 značí metyl, etyl, benzyl
R2 značí o-metoxyfenyl, 1-napthyl, 2-metoxy-l-naftyl, 2-metyI-l-naftyl
A je atom kyslíku
Y je CH2-CH2
Z je atom dusíku, a n je 2 a 3.
Sloučeniny dle podle vynálezu dle vzorce 1 se dají vyrobit, pokud dojde k reakci mezi sloučeninou podle vzorce II
R1
R3
II.
ve které R1 má shora uvedený význam. R’ je kyanoskupina nebo Cj.j-alkylová skupina esteru kyseliny uhličité a R4 je alkyl C1.3 a primárním aminem podle vzorce III • · · · ♦ ·
III, h2n /—\ (CH2)n—N Z — R2 \ /
Y přičemž R2 má shora uvedený význam, a takto vzniklou sloučeninu případně převedeme na adiční sůl fyziologicky přijatelné kyseliny.
Je účelné, aby reakce probíhala v inertním organickém rozpouštědle, nejlépe v nějakém nižším alkoholu, např. metanolu nebo etanolu, nebo v cyklickém nasyceném éteru, např. tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Reakce probíhá zpravidla při teplotách v rozmezí od 20 do 110°C, lépe při 60 do 90°C, a obvykle je ukončena během 1 až 10 hodin.
Nebo se sloučenina podle vzorce II
Π, kde Rl má shora uvedený význam, RJ představuje kyanidovou skupinu, nebo C 1.3 alkylovou skupinu esteru kyseliny uhličité a R4 je alkyl C 1.3 s primárním aminoalkoholem vzorce IV
H2N (CH2)n-OH
IV v nějakém inertním rozpouštědle, přednostně alkoholu jako například etanolu, při teplotách mezi 60 až 120°C, převede na cyklizační produkt vzorce V (kde X=OH), aby se pak pomocí halogenačního činidla, např. thionylchloridu nebo kyseliny bromovodíkové.
převedl na odpovídající halogenderivát vzorce V (kde X=CI, Br), a to v organickém rozpouštědle typu halogenuhlovodíku, nebo i bez rozpouštědla při teplotách mezi 20°C a 100°C.
Nakonec se nechá reagovat halogenderivát vzorce V (kde X=C1, Br) s aminem obecného tvaru VI
HN Z - R2 \ /
Y
VI.
kde Y, Z a R2 mají dříve uvedený význam, na koncový produkt vzorce I podle předmětu vynálezu. Tato reakce probíhá nejlépe v inertním organickém rozpouštědle, přednostně v toluénu nebo xylénu, a to za přítomnosti zásady jako např. uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného při teplotách mezi 60°C a 150°C.
Sloučeniny vzorce I podle předmětu vynálezu lze čistit buď rekrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, přednostně z některého nižšího alkoholu jako např. etanolu, nebo sloupcovou chromatografií.
Volné 3-substituované deriváty pyrido [3',4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidinu mohou obvyklými způsoby přecházet v adiční soli kyselin v roztoku se stechiometrickým množstvím odpovídající kyseliny. Farmaceuticky přijatelné kyseliny jsou např. kyselina solná, fosforečná, sírová, metansulfonová, amidosulfonová, maleinová, fumarová, šťavelová, vinná nebo citrónová.
Předmět vynálezu se tak týká i léčebných prostředků, vyznačených obsahem sloučeniny vzorce I nebo adičních solí jejích farmakologicky přijatelných kyselin, které mohou být použity jako účinná látka mimo obvyklých nosičů a pufrů, jakož i použití nových sloučenin při léčbě onemocnění.
Sloučeniny podle předmětu vynálezu lze podávat obvyklým způsobem orálně, parenterálně, intravenózně nebo intramuskulámě.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacientů, jakož i na způsobu aplikace.Denní dávka účinné látky činí zpravidla od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.
Nové sloučeniny lze užívat v obvyklých lékových aplikačních formách, a to jak pevných, tak i tekutých, např. jako tablety, potahované tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Ty se vyrábějí obvyklými způsoby. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat spolu s obvyklými lékovými pomocnými prostředky jako pojidly tablet, plnidly (pufry), konzervačními prostředky, bubřidly tablet, změkčovadly, smáčedly, dispergovadly, emulgátory, rozpouštědly, zpožďovadly, antioxidanty a/nebo pohonnými plyny (srov. H. Sucker et aíi: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané aplikační formy obvykla obsahují účinnou látku v množství od 1 do 99 váhových %.
Látky používané jako výchozí pro syntézu nových sloučenin vzorce II až VI jsou známé nebo je lze syntetizovat podle způsobů výroby popsaných v literatuře z analaogických výchozích materiálů (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106(5), 1111-1116, K Gewald et al., Chem. Ber. 99, 94-100 (1966), Patentová přihláška DE 196 36769.7).
Sloučeniny podle předmětu vynálezu vykazují vysokou úroveň afinity k serotoninovým receptorům 5-HTib, 5-HTjd, a 5-HTia- Afinita k uvedeným receptorům je přibližně stejná, nebo alespoň stejného řádu. Mimoto některé ze sloučenin podle předmětu vynálezu mají také dobrou schopnost bránit resorpci šero tóninu, což je vlastnost využívaná většinou antidepresiv.
• · ·
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu těch chorob, při nichž je snížena koncentrace serotoninu, a chorob, při nichž je třeba v rámci terapie cíleně blokovat aktivitu presynaptických receptorů 5-ΗΤ|θ, 5-HTiD, a 5-HTja, a přitom se vyhnout silnějšímu ovlivnění ostatních receptorů. Takovou chorobou je například deprese.
Sloučeniny podle předmětu vynálezu se mohou být užitečně i pro léčbu centrálně podmíněných duševních poruch jako sezónních afektivních poruch a dysthymie. Mezi ně patří také stavy úzkostí jako generalizovaný strach, návaly paniky, sociofóbie, nutkavé neurózy a symptomy posttraumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnézie a stařecké ztráty paměti, jakož i psychogenní poruchy přijímání potravy jako anorexia nervosa a bulimia nervosa.
Sloučeniny podle předmětu vynálezu mohou být mimoto užitečné pro léčbu endokrinních onemocnění jako hyperlaktinémie a léčbu cévních spasmů (zejména mozkových tepen), hypertonie a gastrointestinálních poruch, které se vyskytují současně s poruchami hybnosti a sekrece. Další oblastí použití jsou poruchy sexuální oblasti.
Některé sloučeniny mají i afinitu k receptorů 5-HT7 a mohou proto být vhodné k léčbě psychotických poruch jako schizofrenie a maniodepresivních psychóz nebo poruch spánku. K vysvětlení vynálezu slouží následující příklady:
A) Výroba výchozích materiálů
a) 2-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3, 2-c]pyridin
K 96,1 g (588 mM) 1 -etyl-3-piperidonu x Hel v 350 ml etanolu bylo přidáno 62,9 ml (588 mM) esteru kyseliny kyanooctové a 18,8 g (588 mM) práškové síry a poté bylo za důkladného míchání pod dusíkovou atmosférou přikapáváno 150 ml (1080 mM) trietylaminu. Po 1/2 hodině byla směs ohřívána po dobu 6 hodin se zpětným chladičem a poté byla ještě přes noc domíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs pak byla nalita do 3 1 ledové vody, nastaveno pH = 9 a dvakrát extrahována metylénchloridem. Po vysušení a zahuštění organické fáze byl surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatograf í (křemičitý gel, nosná kapalina metylénchlorid/metanol 93/7). Bylo izolováno 29,2 g (20%) produktu ve formě lehce mazlavé pevné látky.
b) 2-etoxymetylén-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-c]pyridin
3,8 g (14,9 mM) 2-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3, 2-c]pyridinu ve 40 ml trietylortoformiátu bylo zreagováno s 0,5 ml acetanhydridu a po dobu 1 hodiny vařeno se zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po slití bez nerozpustného černého povlaku na stěnách baňky byla várka zcela zahuštěna při 80°C v rotační odparce. Bylo izolováno 3,5 g (94%) surového produktu ve formě tmavého oleje, který je pro další reakce dostatečně čistý.
Analogicky bodům a) a b) byl vyroben z l-acetyl-3-piperidonu (P. Krogsgaard-Larsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand B 30, 884 (1976) 5-acetyl-deriváty.
c) 3-(2-hydroxy-etyl)-6-etyl-3, 4, 5,6,7,8-hexahydro-pyrido [3', 4', : 4, 5]thieno[3, 2D]pyrimidin-4-on
17,0 g (55 mM) 2-etoxymetylén-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5,6, 7-tetrahydrothieno[3,2c) pyridinu bylo zreagováno s 5,0 ml (81 mM) etanolaminu a po dobu 2 hodin vařeno v refluxu. Poté byla várka zahuštěna na objem cca 50 ml a vymíchána v ledové lázni. Poté byly odsáty vy srážené jemné pevné částečky a třeny se studeným esterem kyseliny octové. Bylo izolováno 10,5 g (63%) světlehnědého produktu.
d) 3-(2-chlór-etyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido [3', 4',: 4,5]thieno[2, 3D]pyrimidin-4-on
10,5 g (37,6 mM) 3-(2-hydroxy-etyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido [3', 4',: 4,5]thieno[3, 2-D]pyrimidin-4-onu bylo ohříváno v refluxu (pomalé rozpouštění) a poté bylo přikapáváno 3,5 ml (48 mM) thionylchloridu v 20 ml 1,2-dichloretanu. Po 1 hodině vaření v refluxu byla reakční směs ochlazena a pevné částečky odsáty a propláchnuty 1,2dichlóretanem. Surový produkt byl roztřepán s metylénchloridem a vodou při pH=9. Po usušení a zahuštění organické fáze bylo izolováno 9,3 g (83%) produktu ve formě tmavého oleje, který pomalu krystalizuje a je dostatečně čistý pro další reakce. Bod tání 94 - 96°C.
e) N-(l-naftyl)-piperazin
Ke směsi 5,4 g (24,2 mM) paládiumacetátu a 14,7 g (48,3 mM) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu bylo přidáno 83,2 g (966 mM) piperazinu, 38,9 g (339 mM) kalium-terc-butylátu a 50,0 g (241 mM) 1-bromnaftalénu a reakční směs byla zářívána se zpětným chladičem po dobu 10 hodin za důkladného míchání a pod dusíkovou atmosférou. Potom byla várka zředěna metylénchloridem, nerozpustné zbytky odfiltrovány a filtrát zahuštěn. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina THF/metanol/amoniak 85/13/2). Bylo izolováno 21,5 g (42%) s bodem tání 84 - 86°C.
f) N-(2 -metyl-1 -naftyl)-piperazin
13,0 g (82,7 mM) 1-amino-2-metyl-naftalénu ve 100 ml chlórbenzenu bylo zreagováno s 14,7 g (82,7 mM) bis-(2-chlóretyl)-amin x HC1 a po dobu 90 hodin vařeno se zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Poté byla várka zahuštěna, protřepána s metylénchloridem a vodou při pH=9 a organická fáze zahuštěna až do sucha. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina THF/metanol/amoniak 85/13/2). Bylo izolováno 11,6 g (62%).
g) 4-piperazin-l-yl-izocholin
4,51 g (21,7 mM) 4-bromizocholinu, 4,65 g (25,0 mM) t-butylesteru piperazin-N-kyseliny karboxylové, 0,1 g (0,11 mM) tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladia, 0,11 g (0,18 mM) 2,2'bis-(difenylfosfin)-l,l '-binaftylu a 2,92 g (30,4 mM) natrium-t-butylátu byly smíchány v toluénu a 2 hodiny míchány při 75°C. Reakční směs byla ochlazena ledem s kuchyňskou solí, extrahována esterem kyseliny octové, organická fáze byla vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce.Produkt zkrystalizoval, byl odsát a vymyt pentanem. Bylo tak získáno 5,5 g (81%) boc-blokovaného piperazinu (bod tání 111°C). 5,2 g (16,6 mM) této látky bylo rozpuštěno v 17 ml dichlórmetanu a při 0°C pomalu rozpuštěno v 17 ml dichlórmetanu a při 0°C pomalu zreagováno se 17 ml (0,22 mM) kyseliny trifluóroctové. Reakční směs byla po dobu 4 hodin míchána při 0°C, vylita do ledové vody a • · · · » · · 4 » · · « • · « · · 4 • 4 • · · ♦ extrahována dichlórmetanem. Vodná fáze byla odfiltrována, ustálena zásadou a extrahována dichlórmetanem. Po vysušení síranem sodným a důkladném odstranění rozpouštědla byl produkt zředěn dietyléterem a hydrochlorid vysrážen éterickou kyselinou solnou. Bylo získáno 3,2 g (67%) produktu s bodem tání 293 - 294 °C.
Analogicky bodům e), f) a g) byly získány další deriváty piperazinu (viz příklady), protože ještě nebyly známy z literatury (srv. též patentovou přihlášku DE 19636769.7).
B) Výroba konečného produktu
Příklad 1
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyljpyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onx 3 HC1 x 2 H2O
3,1 g (10,0 mM) 2-etoxymetylén-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno[3,2cjpyridinu v 50 ml etanolu bylo zreagováno s 2,3 g (10,0 mM) l-(2-amino-etyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazinu a 1 hodinu vařeno se zpětným chladičem. Potom byla várka zahuštěna v rotační odparce a surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina metylénchlorid/metanol 93/7). Po odtažení do hydrochloridu bylo v esteru kyseliny octové izolováno 2,9 g (48%) produktu s bodem tání 172 - 174 °C.
Příklad 2
3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O
1,1 g (4,5 mM) 3-(2-chlór-etyl)-6-etyl-3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3d]pyrimidin-4-onu v 40 ml xylénu bylo zreagováno s 1,3 g (4,5 mM) N-(2-metoxy-l-naftyl)piperazinu a s 0,65 g (4,5 mM) jemného práškového uhličitanu draselného a celkem 70 hodin vařeno se zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Potom byla várka zahuštěna ve vakuu a zbytek roztřepán s při pH=l 0 s metylénchloridem a vodou. Po vysušení a zahuštění organické fáze byl surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina aceton). Bylo izolováno 1,1 g (50%) produktu s bodem tání 232 - 234 °C (rozklad).
Analogicky příkladům 1 a 2 bylo vyrobeno:
3. 3,4, 5,6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metyl-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, bod tání 238 - 240 °C (rozklad)
4. 3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(l-nafityl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, bod tání 298 - 300 °C (rozklad)
5. 3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyljpyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on « · · ·
6.
7.
8.
9.
23.
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2, 3-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chlór-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 148 - 150 °C
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2, 3-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3’, 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperidin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-3, 4-dihydropiperidin-l-yl)etyl]-pyrido[3',4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-propyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 4 H2O, bod tání 211 - 213 C (rozklad)
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-tetralin-5-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 287 °C (hydrochlorid)
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-indan-l-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-izochinolin-4-yl-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[32 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-l-yl-hexahydro-l, 4-diazepin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 276 - 280 °C (hydrochlorid)
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-l-yl-3, 4-dihydropiperidin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, MS: m+ = 507,1
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-l-yl-piperidin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-naft-l-yl-3, 4-dihydropiperidin-lyl)-etyl]-pyrido[32 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metyl-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrído[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxy-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[32 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
Šestičlánkovou acetylovou skupinu lze analogicky podle DE 19 636 769.7 rozštěpit pomocí 10% kyseliny solné při vaření se zpětným chladičem na odpovídající sekundární aminy. Alkylace na N-6 k 6-alkyl-derivátům lze provést obdobně, jako je to popsáno v DE 19 636
769.7.
26. 3,4, 5, 6,7, 8-hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3' ,4', :4,5]thieno [2,3 -d]pyrimidin-4-on
27. 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-metyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
28. 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6- (4-chlór-fenyl-2-etyl)-3-[2-(4-(l-naftyl)-piperazin-l-yl)etyl] -pyrido [3' ,4',: 4,5 ] thieno [2,3 -d] pyrimidin-4-on
29. 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-(4-metoxy-benzyl)-3-[2-(4-(2-metyl-l-naftyl)-piperazin-lyl)-etyl]-pyrido[3 ',4 ',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
30. 3, 4, 5,,6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)-propyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 241 °C (hydrochlorid)
Claims (6)
- Patentové nároky1. 3-substituované deriváty 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-pyrido[3',4': 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinu vzorce IR1 je atom vodíku, alkylová skupina C|-C4, acetylová skupina, radikál fenylalkyl C|-C4, přičemž aromát může být případně substituován halogenem, alkylovou skupinou C|C4, trifluormetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou C|-C4, amino-, kyano- nebo nitroskupinou, neboje to fenylalkanonový radikál, přičemž fenylová skupina může být substituována halogenem,R2 představuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou C|-C4, trifluormetylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou C1-C4, amino-, monometylamino-, dimetylamino-, kyanonebo nitroskupinou, která případně obsahuje benzenové jádro, které může být mononebo disubstituováno halogenovými atomy, alkylovými skupinami C|-C4, hydroxylovými skupinami, trifluormetylovými skupinami, alkoxylovými skupinami C|-C4, amino-, kyano- nebo nitroskupinami a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo může být anelován 5ti- či ótičlánkovým kruhem, který může obsahovat 1-2 atomy kyslíku,A představuje radikál NH nebo atom kyslíku,Y je CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,Z představuje atom dusíku, atom uhlíku, nebo radikál CH, přičemž vazba mezi Y a Z může být dvojná, a nje 2, 3 nebo 4. jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 vyznačené tím. žeR1 je metyl, etyl, benzylR’ je o-metoxyfenyl. I -naftyl. 2-metoxy-l-naftyl, 2-metyl-I-naftyl A je atom kyslíkuY ch2-ch/Z je atom dusíku, a n je 2 nebo 3.
- 3. Použití sloučenin podle nároků 1 a 2 k výrobě léčiv.
- 4. Použití podle nároku 3 k léčbě depresí a příbuzných onemocnění.
- 5. Použití sloučenin podle nároků 1 a 2 jako selektivních antagonistů 5HTib a 5HIjA.
- 6. Použití podle nároku 5, přičemž mimo selektivního antagonismu serotoninu dochází i k tlumení resorpce serotoninu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994483A CZ448399A3 (cs) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994483A CZ448399A3 (cs) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ448399A3 true CZ448399A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5468127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994483A CZ448399A3 (cs) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ448399A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-29 CZ CZ19994483A patent/CZ448399A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159962A (en) | 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| RU2198888C2 (ru) | 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина | |
| SK3872000A3 (en) | 3-SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHODì (54) FOR PRODUCING THE SAME, AND THEIR USE | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| US6159981A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5] Thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| CZ448399A3 (cs) | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití | |
| MXPA00001119A (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists | |
| MXPA99010621A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| MXPA00003136A (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
| CZ20001436A3 (cs) | Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |