CZ448399A3 - 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití - Google Patents

Abstract

Vynález se týká 3-substituovaných derivátů pyrido [34': 4,5] thieno [2,3-d] vzorce I, kde substituentymají specifické významy. Vynález se týká též fyziologicky přijatelných solí 3- substituovaných derivátů pyrido [3', 4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidinu. Sloučeniny podle předmětu vynálezu vykazují vysokou úroveň afinity k serotinovýmreceptorům5-HT1B, 5- HT1D a 5-HT1A. Afinita k uvedenýmreceptorůmje přibližně stejná, nebo alespoň stejného řádu. Některé ze sloučenin podle předmětu vynálezu mají také dobrou schopnost bránit resorpci serotinu, cožje vlastnost využívaná většinou antidepresiv.

Description

3-substituované deriváty pyrido [3',4'; 4, 5] thieno[2, 3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití Oblu SÍ i

Vynález se týká nových 3-substituovaných derivátů pyrido [3',4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidinu, jejich výroby a použití k výrobě léčiv.

Klasická antidepresiva a také novější selektivní serotoninové inhibitory resorpce (SSRIs) uskutečňují svoje antidepresivní působení mimo jiné také inhibováním aktivního opětného zachycování transmiterů do presynaptických nervových zakončení. Antidepresivní účinek se přitom bohužel dostaví až po minimálně třítýdenní léčbě, přičemž zhruba 30% pacientů je vůči této léčbě rezistentní.

Blokáda presynaptických serotoninových autoreceptorů zvyšuje v důsledku zrušení negativní vazby uvolňování serotoninu a tím aktuální koncentraci transmiterů na synaptickém rozhraní. Nárůst koncentrace transmiterů se považuje za princip antidepresivního účinku. Tento mechanismus působení se odlišuje od dosud známých antidepresiv, která současně aktivují presynaptické a somatodendritické autoreceptory, a z tohoto důvodu teprve po desenzibilaci těchto autoreceptorů u nich dochází k nástupu léčebného účinku. Přímá blokáda autoreceptorů tento efekt obchází.

3>o £-^ΐ l·!,' icckunl^—

Dle dosavadních znalostí se u presynaptického serotoninového autoreceptorů jedná o subtyp

5-HTib (Fink a kol., Arch. Pharmacol. 352 (1995), str. 451). Jeho selektivní blokáda pomocí antagonistů 5-HT_]B/d zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G.W. Price a kol.,

Behavioural Brain Research 73 (1996), str. 79 - 82, P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol.34, No.4 (1995), str. 383 - 392.

Selektivní antagonista 5-HTib GR 127 935 však překvapivě snižuje po systematickém podávání uvolňování serotoninu v kortexu. Vysvětlením může být stimulace somatodendritických receptorů 5-HT)_A v oblasti raphe uvolněným serotoninem, která snižuje míru dráždění serotonergních neuronů a tím i uvolňování serotoninu (M.Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34.No 4 (1995), str.377-382, str.393-402).

Strategie obcházení autoinhibitorických efektů v oblastech vzniku serotoninu sleduje tedy blokádu presynaptických receptorů 5-HTi b- Tato hypotéza je podepřena pozorováním jevu, že vliv paroxetinu na uvolňování serotoninu v nukleu dorsálního raphe krysy se umocňuje působením antagonistů GR 127 935 receptoru 5-HTib (Davidson and Stamford,

Neuroscience Letters, 188 (1995), 41).

Druhá strategie uzavírá blokádu obou typů autoreceptorů jedním receptorem, a to sice typu 5HTib, čímž se posílí neuronové podráždění, a druhým receptorem 5-HTib, který zvyšuje uvolňování terminálního serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3 - 4) (1994),393).

Samotní antagonisté 5-HTi_B/D nebo antagonické složky navázané na receptor 5 -HTi_Aby z toho důvodu měly zvýšenou měrou zesílit uvolňování serotoninu v mozku a mohly by proto být výhodné při léčbě depresí a příbuzných psychických onemocnění.

NynfbyTo zjištěno, že deriváty 3-substituovaného 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydropyrido [3',4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidinu vzorce I ·· ···· · ·· ·· ·· • · *·«· ···· • · · · · ♦ · «

kde

R* je atom vodíku, alkylová skupina C1-C4, acetylová skupina, radikál fenylalkyl C1-C4, přičemž aromát může být případně substituován halogenem, alkylovou skupinou Ci-C 4, trifluormetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou C1-C4, amino-, kyano- nebo nitroskupinou, neboje to fenylalkanonový radikál, přičemž fenylová skupina může být substituována halogenem,

R² představuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou C1-C4, trifluormetylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou Cl-C4, amino-, monometylamino-, dimetylamino-, kyanonebo nitroskupinou, která případně obsahuje benzenové jádro, které může být mononebo disubstituováno halogenovými atomy, alkylovými skupinami Ci-C4, hydroxylovými skupinami, trifluormetylovými skupinami, alkoxylovými skupinami C1-C4, amino-, kyano- nebo nitroskupinami a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo může být anelován 5ti- či ótičlánkovým kruhem, který může obsahovat 1 -2 atomy kyslíku,

A představuje NH nebo atom kyslíku,

Y je CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ nebo CH₂-CH,

Z představuje atom dusíku, atom uhlíku, nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může být dvojná, a n je 2, 3 nebo 4, a jejichž soli fyziologicky přijatelných kyselin mají cenné farmakologické vlastnosti.

Přednost mají především sloučeniny, ve kterých

R1 značí metyl, etyl, benzyl

R2 značí o-metoxyfenyl, 1-napthyl, 2-metoxy-l-naftyl, 2-metyI-l-naftyl

A je atom kyslíku

Y je CH₂-CH₂

Z je atom dusíku, a n je 2 a 3.

Sloučeniny dle podle vynálezu dle vzorce 1 se dají vyrobit, pokud dojde k reakci mezi sloučeninou podle vzorce II

R¹

R³

II.

ve které R¹ má shora uvedený význam. R’ je kyanoskupina nebo Cj.j-alkylová skupina esteru kyseliny uhličité a R⁴ je alkyl C1.3 a primárním aminem podle vzorce III • · · · ♦ ·

III, h₂n /—\ (CH₂)_n—N Z — R² \ /

Y přičemž R² má shora uvedený význam, a takto vzniklou sloučeninu případně převedeme na adiční sůl fyziologicky přijatelné kyseliny.

Je účelné, aby reakce probíhala v inertním organickém rozpouštědle, nejlépe v nějakém nižším alkoholu, např. metanolu nebo etanolu, nebo v cyklickém nasyceném éteru, např. tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

Reakce probíhá zpravidla při teplotách v rozmezí od 20 do 110°C, lépe při 60 do 90°C, a obvykle je ukončena během 1 až 10 hodin.

Nebo se sloučenina podle vzorce II

Π, kde R^l má shora uvedený význam, R^J představuje kyanidovou skupinu, nebo C 1.3 alkylovou skupinu esteru kyseliny uhličité a R⁴ je alkyl C 1.3 s primárním aminoalkoholem vzorce IV

H₂N (CH₂)_n-OH

IV v nějakém inertním rozpouštědle, přednostně alkoholu jako například etanolu, při teplotách mezi 60 až 120°C, převede na cyklizační produkt vzorce V (kde X=OH), aby se pak pomocí halogenačního činidla, např. thionylchloridu nebo kyseliny bromovodíkové.

převedl na odpovídající halogenderivát vzorce V (kde X=CI, Br), a to v organickém rozpouštědle typu halogenuhlovodíku, nebo i bez rozpouštědla při teplotách mezi 20°C a 100°C.

Nakonec se nechá reagovat halogenderivát vzorce V (kde X=C1, Br) s aminem obecného tvaru VI

HN Z - R² \ /

Y

VI.

kde Y, Z a R² mají dříve uvedený význam, na koncový produkt vzorce I podle předmětu vynálezu. Tato reakce probíhá nejlépe v inertním organickém rozpouštědle, přednostně v toluénu nebo xylénu, a to za přítomnosti zásady jako např. uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného při teplotách mezi 60°C a 150°C.

Sloučeniny vzorce I podle předmětu vynálezu lze čistit buď rekrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, přednostně z některého nižšího alkoholu jako např. etanolu, nebo sloupcovou chromatografií.

Volné 3-substituované deriváty pyrido [3',4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidinu mohou obvyklými způsoby přecházet v adiční soli kyselin v roztoku se stechiometrickým množstvím odpovídající kyseliny. Farmaceuticky přijatelné kyseliny jsou např. kyselina solná, fosforečná, sírová, metansulfonová, amidosulfonová, maleinová, fumarová, šťavelová, vinná nebo citrónová.

Předmět vynálezu se tak týká i léčebných prostředků, vyznačených obsahem sloučeniny vzorce I nebo adičních solí jejích farmakologicky přijatelných kyselin, které mohou být použity jako účinná látka mimo obvyklých nosičů a pufrů, jakož i použití nových sloučenin při léčbě onemocnění.

Sloučeniny podle předmětu vynálezu lze podávat obvyklým způsobem orálně, parenterálně, intravenózně nebo intramuskulámě.

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacientů, jakož i na způsobu aplikace.Denní dávka účinné látky činí zpravidla od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Nové sloučeniny lze užívat v obvyklých lékových aplikačních formách, a to jak pevných, tak i tekutých, např. jako tablety, potahované tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Ty se vyrábějí obvyklými způsoby. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat spolu s obvyklými lékovými pomocnými prostředky jako pojidly tablet, plnidly (pufry), konzervačními prostředky, bubřidly tablet, změkčovadly, smáčedly, dispergovadly, emulgátory, rozpouštědly, zpožďovadly, antioxidanty a/nebo pohonnými plyny (srov. H. Sucker et aíi: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané aplikační formy obvykla obsahují účinnou látku v množství od 1 do 99 váhových %.

Látky používané jako výchozí pro syntézu nových sloučenin vzorce II až VI jsou známé nebo je lze syntetizovat podle způsobů výroby popsaných v literatuře z analaogických výchozích materiálů (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106(5), 1111-1116, K Gewald et al., Chem. Ber. 99, 94-100 (1966), Patentová přihláška DE 196 36769.7).

Sloučeniny podle předmětu vynálezu vykazují vysokou úroveň afinity k serotoninovým receptorům 5-HTib, 5-HTjd, a 5-HTia- Afinita k uvedeným receptorům je přibližně stejná, nebo alespoň stejného řádu. Mimoto některé ze sloučenin podle předmětu vynálezu mají také dobrou schopnost bránit resorpci šero tóninu, což je vlastnost využívaná většinou antidepresiv.

• · ·

Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu těch chorob, při nichž je snížena koncentrace serotoninu, a chorob, při nichž je třeba v rámci terapie cíleně blokovat aktivitu presynaptických receptorů 5-ΗΤ|θ, 5-HTi_D, a 5-HTja, a přitom se vyhnout silnějšímu ovlivnění ostatních receptorů. Takovou chorobou je například deprese.

Sloučeniny podle předmětu vynálezu se mohou být užitečně i pro léčbu centrálně podmíněných duševních poruch jako sezónních afektivních poruch a dysthymie. Mezi ně patří také stavy úzkostí jako generalizovaný strach, návaly paniky, sociofóbie, nutkavé neurózy a symptomy posttraumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnézie a stařecké ztráty paměti, jakož i psychogenní poruchy přijímání potravy jako anorexia nervosa a bulimia nervosa.

Sloučeniny podle předmětu vynálezu mohou být mimoto užitečné pro léčbu endokrinních onemocnění jako hyperlaktinémie a léčbu cévních spasmů (zejména mozkových tepen), hypertonie a gastrointestinálních poruch, které se vyskytují současně s poruchami hybnosti a sekrece. Další oblastí použití jsou poruchy sexuální oblasti.

Některé sloučeniny mají i afinitu k receptorů 5-HT7 a mohou proto být vhodné k léčbě psychotických poruch jako schizofrenie a maniodepresivních psychóz nebo poruch spánku. K vysvětlení vynálezu slouží následující příklady:

A) Výroba výchozích materiálů

a) 2-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3, 2-c]pyridin

K 96,1 g (588 mM) 1 -etyl-3-piperidonu x Hel v 350 ml etanolu bylo přidáno 62,9 ml (588 mM) esteru kyseliny kyanooctové a 18,8 g (588 mM) práškové síry a poté bylo za důkladného míchání pod dusíkovou atmosférou přikapáváno 150 ml (1080 mM) trietylaminu. Po 1/2 hodině byla směs ohřívána po dobu 6 hodin se zpětným chladičem a poté byla ještě přes noc domíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs pak byla nalita do 3 1 ledové vody, nastaveno pH = 9 a dvakrát extrahována metylénchloridem. Po vysušení a zahuštění organické fáze byl surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatograf í (křemičitý gel, nosná kapalina metylénchlorid/metanol 93/7). Bylo izolováno 29,2 g (20%) produktu ve formě lehce mazlavé pevné látky.

b) 2-etoxymetylén-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-c]pyridin

3,8 g (14,9 mM) 2-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3, 2-c]pyridinu ve 40 ml trietylortoformiátu bylo zreagováno s 0,5 ml acetanhydridu a po dobu 1 hodiny vařeno se zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po slití bez nerozpustného černého povlaku na stěnách baňky byla várka zcela zahuštěna při 80°C v rotační odparce. Bylo izolováno 3,5 g (94%) surového produktu ve formě tmavého oleje, který je pro další reakce dostatečně čistý.

Analogicky bodům a) a b) byl vyroben z l-acetyl-3-piperidonu (P. Krogsgaard-Larsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand B 30, 884 (1976) 5-acetyl-deriváty.

c) 3-(2-hydroxy-etyl)-6-etyl-3, 4, 5,6,7,8-hexahydro-pyrido [3', 4', : 4, 5]thieno[3, 2D]pyrimidin-4-on

17,0 g (55 mM) 2-etoxymetylén-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5,6, 7-tetrahydrothieno[3,2c) pyridinu bylo zreagováno s 5,0 ml (81 mM) etanolaminu a po dobu 2 hodin vařeno v refluxu. Poté byla várka zahuštěna na objem cca 50 ml a vymíchána v ledové lázni. Poté byly odsáty vy srážené jemné pevné částečky a třeny se studeným esterem kyseliny octové. Bylo izolováno 10,5 g (63%) světlehnědého produktu.

d) 3-(2-chlór-etyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido [3', 4',: 4,5]thieno[2, 3D]pyrimidin-4-on

10,5 g (37,6 mM) 3-(2-hydroxy-etyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido [3', 4',: 4,5]thieno[3, 2-D]pyrimidin-4-onu bylo ohříváno v refluxu (pomalé rozpouštění) a poté bylo přikapáváno 3,5 ml (48 mM) thionylchloridu v 20 ml 1,2-dichloretanu. Po 1 hodině vaření v refluxu byla reakční směs ochlazena a pevné částečky odsáty a propláchnuty 1,2dichlóretanem. Surový produkt byl roztřepán s metylénchloridem a vodou při pH=9. Po usušení a zahuštění organické fáze bylo izolováno 9,3 g (83%) produktu ve formě tmavého oleje, který pomalu krystalizuje a je dostatečně čistý pro další reakce. Bod tání 94 - 96°C.

e) N-(l-naftyl)-piperazin

Ke směsi 5,4 g (24,2 mM) paládiumacetátu a 14,7 g (48,3 mM) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu bylo přidáno 83,2 g (966 mM) piperazinu, 38,9 g (339 mM) kalium-terc-butylátu a 50,0 g (241 mM) 1-bromnaftalénu a reakční směs byla zářívána se zpětným chladičem po dobu 10 hodin za důkladného míchání a pod dusíkovou atmosférou. Potom byla várka zředěna metylénchloridem, nerozpustné zbytky odfiltrovány a filtrát zahuštěn. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina THF/metanol/amoniak 85/13/2). Bylo izolováno 21,5 g (42%) s bodem tání 84 - 86°C.

f) N-(2 -metyl-1 -naftyl)-piperazin

13,0 g (82,7 mM) 1-amino-2-metyl-naftalénu ve 100 ml chlórbenzenu bylo zreagováno s 14,7 g (82,7 mM) bis-(2-chlóretyl)-amin x HC1 a po dobu 90 hodin vařeno se zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Poté byla várka zahuštěna, protřepána s metylénchloridem a vodou při pH=9 a organická fáze zahuštěna až do sucha. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina THF/metanol/amoniak 85/13/2). Bylo izolováno 11,6 g (62%).

g) 4-piperazin-l-yl-izocholin

4,51 g (21,7 mM) 4-bromizocholinu, 4,65 g (25,0 mM) t-butylesteru piperazin-N-kyseliny karboxylové, 0,1 g (0,11 mM) tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladia, 0,11 g (0,18 mM) 2,2'bis-(difenylfosfin)-l,l '-binaftylu a 2,92 g (30,4 mM) natrium-t-butylátu byly smíchány v toluénu a 2 hodiny míchány při 75°C. Reakční směs byla ochlazena ledem s kuchyňskou solí, extrahována esterem kyseliny octové, organická fáze byla vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce.Produkt zkrystalizoval, byl odsát a vymyt pentanem. Bylo tak získáno 5,5 g (81%) boc-blokovaného piperazinu (bod tání 111°C). 5,2 g (16,6 mM) této látky bylo rozpuštěno v 17 ml dichlórmetanu a při 0°C pomalu rozpuštěno v 17 ml dichlórmetanu a při 0°C pomalu zreagováno se 17 ml (0,22 mM) kyseliny trifluóroctové. Reakční směs byla po dobu 4 hodin míchána při 0°C, vylita do ledové vody a • · · · » · · 4 » · · « • · « · · 4 • 4 • · · ♦ extrahována dichlórmetanem. Vodná fáze byla odfiltrována, ustálena zásadou a extrahována dichlórmetanem. Po vysušení síranem sodným a důkladném odstranění rozpouštědla byl produkt zředěn dietyléterem a hydrochlorid vysrážen éterickou kyselinou solnou. Bylo získáno 3,2 g (67%) produktu s bodem tání 293 - 294 °C.

Analogicky bodům e), f) a g) byly získány další deriváty piperazinu (viz příklady), protože ještě nebyly známy z literatury (srv. též patentovou přihlášku DE 19636769.7).

B) Výroba konečného produktu

Příklad 1

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyljpyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onx 3 HC1 x 2 H₂O

3,1 g (10,0 mM) 2-etoxymetylén-amino-3-karboetoxy-5-etyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno[3,2cjpyridinu v 50 ml etanolu bylo zreagováno s 2,3 g (10,0 mM) l-(2-amino-etyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazinu a 1 hodinu vařeno se zpětným chladičem. Potom byla várka zahuštěna v rotační odparce a surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina metylénchlorid/metanol 93/7). Po odtažení do hydrochloridu bylo v esteru kyseliny octové izolováno 2,9 g (48%) produktu s bodem tání 172 - 174 °C.

Příklad 2

3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H₂O

1,1 g (4,5 mM) 3-(2-chlór-etyl)-6-etyl-3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3d]pyrimidin-4-onu v 40 ml xylénu bylo zreagováno s 1,3 g (4,5 mM) N-(2-metoxy-l-naftyl)piperazinu a s 0,65 g (4,5 mM) jemného práškového uhličitanu draselného a celkem 70 hodin vařeno se zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Potom byla várka zahuštěna ve vakuu a zbytek roztřepán s při pH=l 0 s metylénchloridem a vodou. Po vysušení a zahuštění organické fáze byl surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, nosná kapalina aceton). Bylo izolováno 1,1 g (50%) produktu s bodem tání 232 - 234 °C (rozklad).

Analogicky příkladům 1 a 2 bylo vyrobeno:

3. 3,4, 5,6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metyl-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H₂O, bod tání 238 - 240 °C (rozklad)

4. 3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(l-nafityl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H₂O, bod tání 298 - 300 °C (rozklad)

5. 3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyljpyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on « · · ·

6.

7.

8.

9.

23.

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2, 3-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chlór-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 148 - 150 °C

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2, 3-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3’, 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperidin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-3, 4-dihydropiperidin-l-yl)^etyl]-pyrido[3',4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-propyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 4 H2O, bod tání 211 - 213 C (rozklad)

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-tetralin-5-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 4':4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 287 °C (hydrochlorid)

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-indan-l-yl-piperazin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-izochinolin-4-yl-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[32 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-l-yl-hexahydro-l, 4-diazepin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 276 - 280 °C (hydrochlorid)

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-l-yl-3, 4-dihydropiperidin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, MS: m+ = 507,1

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-l-yl-piperidin-l-yl)-etyl]-pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-naft-l-yl-3, 4-dihydropiperidin-lyl)-etyl]-pyrido[32 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metyl-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrído[3', 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxy-l-naftyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[32 424, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

Šestičlánkovou acetylovou skupinu lze analogicky podle DE 19 636 769.7 rozštěpit pomocí 10% kyseliny solné při vaření se zpětným chladičem na odpovídající sekundární aminy. Alkylace na N-6 k 6-alkyl-derivátům lze provést obdobně, jako je to popsáno v DE 19 636

769.7.

26. 3,4, 5, 6,7, 8-hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3' ,4', :4,5]thieno [2,3 -d]pyrimidin-4-on

27. 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-metyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

28. 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6- (4-chlór-fenyl-2-etyl)-3-[2-(4-(l-naftyl)-piperazin-l-yl)etyl] -pyrido [3' ,4',: 4,5 ] thieno [2,3 -d] pyrimidin-4-on

29. 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-(4-metoxy-benzyl)-3-[2-(4-(2-metyl-l-naftyl)-piperazin-lyl)-etyl]-pyrido[3 ',4 ',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

30. 3, 4, 5,,6, 7, 8-hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)-propyl]pyrido[3',4',:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, bod tání 241 °C (hydrochlorid)

Claims (6)

1. Patentové nároky

   1. 3-substituované deriváty 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-pyrido[3',4': 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinu vzorce I

   R¹ je atom vodíku, alkylová skupina C|-C₄, acetylová skupina, radikál fenylalkyl C|-C₄, přičemž aromát může být případně substituován halogenem, alkylovou skupinou C|C₄, trifluormetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou C|-C₄, amino-, kyano- nebo nitroskupinou, neboje to fenylalkanonový radikál, přičemž fenylová skupina může být substituována halogenem,

   R² představuje fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou C|-C₄, trifluormetylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou C1-C4, amino-, monometylamino-, dimetylamino-, kyanonebo nitroskupinou, která případně obsahuje benzenové jádro, které může být mononebo disubstituováno halogenovými atomy, alkylovými skupinami C|-C₄, hydroxylovými skupinami, trifluormetylovými skupinami, alkoxylovými skupinami C|-C₄, amino-, kyano- nebo nitroskupinami a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo může být anelován 5ti- či ótičlánkovým kruhem, který může obsahovat 1-2 atomy kyslíku,

   A představuje radikál NH nebo atom kyslíku,

   Y je CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ nebo CH₂-CH,

   Z představuje atom dusíku, atom uhlíku, nebo radikál CH, přičemž vazba mezi Y a Z může být dvojná, a nje 2, 3 nebo 4. jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 vyznačené tím. že

   R¹ je metyl, etyl, benzyl

   R’ je o-metoxyfenyl. I -naftyl. 2-metoxy-l-naftyl, 2-metyl-I-naftyl A je atom kyslíku

   Y ch₂-ch/

   Z je atom dusíku, a n je 2 nebo 3.
3. 3. Použití sloučenin podle nároků 1 a 2 k výrobě léčiv.
4. 4. Použití podle nároku 3 k léčbě depresí a příbuzných onemocnění.
5. 5. Použití sloučenin podle nároků 1 a 2 jako selektivních antagonistů 5HTib a 5HIj_A.
6. 6. Použití podle nároku 5, přičemž mimo selektivního antagonismu serotoninu dochází i k tlumení resorpce serotoninu.