KR20010013696A - 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20010013696A
KR20010013696A KR1019997011711A KR19997011711A KR20010013696A KR 20010013696 A KR20010013696 A KR 20010013696A KR 1019997011711 A KR1019997011711 A KR 1019997011711A KR 19997011711 A KR19997011711 A KR 19997011711A KR 20010013696 A KR20010013696 A KR 20010013696A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
methyl
atom
pyrimidin
formula
Prior art date
Application number
KR1019997011711A
Other languages
English (en)
Inventor
게르트 스타이너
우타 둘베버
도로테아 스타르크
알프레트 바흐
카르스텐 비케
한스-위르겐 테쉔도르프
프란치스코-쟈비르 가르치아-라도나
프란쯔 에믈링
Original Assignee
스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스타르크, 카르크, 바스프 악티엔게젤샤프트 filed Critical 스타르크, 카르크
Publication of KR20010013696A publication Critical patent/KR20010013696A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
상기 식 중에서,
R1및 R2는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬기이고,
R3는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기이고, 이들은 비치환되거나 또는 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 또한 융합되어, 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 1개의 질소 원자를 함유할 수 있는 벤젠핵을 이루거나, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 이룰 수 있고,
A는 NH 또는 산소 원자이고,
Y는 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2또는 CH2-CH이고,
Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고, 여기서, Y와 Z 사이의 결합은 이중 결합일 수도 있으며,
n은 2, 3 또는 4이다.
또한, 본 발명은 상기 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도 {3-Substituted 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine Derivatives, and Production and Use of the Same}
본 발명은 신규의 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 약물의 활성 성분 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
종래의 항우울제 및 보다 최근의 선택적인 세로토닌 재흡수 (reuptake) 저해제 (SSRI)는 특히 시냅스전의 (presynaptic) 신경 단부에서 전달 물질의 활성 재흡수를 저해함으로써 항우울제 효과를 나타낸다. 불행하게도, 그의 항우울 효과는 3주 이상 동안의 치료 후에야만 시작되고, 또한, 환자의 약 30 %가 이 요법에 내성을 나타낸다.
시냅스전의 세로토닌 자가수용체를 차단하면 마이너스의 결합이 없어짐으로써 세로토닌 방출이 증가하여 시냅스 간극 중 전달 물질의 농도가 증가한다. 전달 물질 농도의 이러한 증가가 항우울 효과의 원리로 여겨진다. 이러한 작용 메카니즘은, 시냅스전의 자가수용체 및 세포체가지의 자가수용체 모두를 활성화하여 이러한 자가수용체의 감수성이 제거된 후에야만 지연된 작용이 개시되는 종래의 공지된 항우울제의 작용 메카니즘과 상이하다. 자가수용체의 직접 차단은 이러한 효과를 피한다.
현재의 지식에 따르면, 시냅스전의 세로토닌 자가수용체는 5-HT1B아형에 속한다 [Fink 외., Arch. Pharmacol. 352 (1995),451]. 5-HT1B/D길항제에 의한 선택적인 차단은 뇌에서의 세로토닌 방출을 증가시킨다 [G. W. Price 외., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P. H. Hutson 외., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995)].
그러나, 선택적인 5-HT1B길항제 GR 127 935는 놀랍게도 전신 투여 후 피질에서 세로토닌의 방출을 감소시킨다. 세로토닌성의 뉴런의 연소 속도 저해와 이에 따른 세로토닌 방출을 저해하는, 봉선 부위에서의 방출된 세로토닌에 의한 세포체가지 5-HT1A수용체의 자극으로 설명할 수 있다 [M. Skingle 외., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), 377-382, 392-402].
따라서, 세로토닌의 발생처에서의 자가저해 작용을 피하는 한가지 방법은 시냅스전의 5-HT1B수용체를 차단하는 것이다. 이러한 이론은, 랫트의 배측 봉선 핵에서의 세로토닌의 방출에 대한 파록세틴의 영향이 5-HT1B수용체 길항제 GR 127 935에 의해 강화된다는 연구로 뒷받침된다 [Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41].
두번째 방법은, 2가지 형태의 자가수용체, 즉 뉴런 연소를 증진시키기 위한 5-HT1A수용체의 차단 및 말단 세로토닌 방출을 증가시키기 위한 5-HT1B수용체의 차단을 포함한다 [Starkey and Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393].
따라서, 5-HT1B/D길항체는 단독으로 또는 5-HT1A수용체-길항 성분과 함께 뇌에서의 세로토닌 방출 증가를 증대시켜야 하고, 따라서, 우울증 및 관련된 심리적 장애의 치료에 있어서 장점을 가질 수도 있다.
본 발명자들은 유용한 약리학적 특성을 갖는 하기 화학식 I의 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염을 이제 발견하였다.
상기 식 중에서,
R1및 R2는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬기이고,
R3는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기이고, 이들은 비치환되거나 또는 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 또한 융합되어, 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 1개의 질소 원자를 함유할 수 있는 벤젠핵을 이루거나, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 이룰 수 있고,
A는 NH 또는 산소 원자이고,
Y는 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2또는 CH2-CH이고,
Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고, 여기서, Y와 Z 사이의 결합은 이중 결합일 수도 있으며,
n은 2, 3 또는 4이다.
특히 바람직한 화합물은
R1및 R2가 메틸이고,
R3가 o-메톡시페닐, 1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 2-메틸-1-나프틸이고,
A가 산소 원자이고,
Y가 CH2-CH2이고,
Z가 질소 원자이고,
n이 2 및 3인 화합물이다.
신규 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 1급 아민과 반응시키고, 이 방식으로 생성된 화합물을 적절한 경우 생리학적으로 허용되는 산과의 부가 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중에서, R1은 상기 언급된 바와 같고, R3은 시아노기 또는 C1-3-알킬카르복실산 에스테르기이고, R4은 C1-3-알킬임),
(상기 식 중에서, R3는 상기 언급된 바와 같음).
이 반응은 불활성 유기 용매 중에서, 특히 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 또는 시클릭 포화 에테르, 특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서 적절하게 수행된다.
이 반응은, 통상적으로, 20 내지 110 ℃, 특히 60 내지 90 ℃에서 수행되고, 일반적으로 1 내지 10 시간 내에 완결된다.
또는, 화학식 II의 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 에탄올과 같은 알콜 중에서, 60 내지 120 ℃의 온도에서 화학식 IV의 1급 아미노 알콜과 반응시켜 고리화 반응 생성물 V (X=OH)를 수득하고, 이를 후속적으로 실온 내지 100 ℃에서, 할로겐화제, 예를 들면, 염화 티오닐 또는 브롬화수소산을 사용하여 할로탄화수소와 같은 유기 용매 중에서 또는 용매 없이, 상응하는 할로겐 유도체 V (X= Cl, Br)로 전환시킨다. 마지막으로, 화학식 V (X= Cl, Br)의 할로겐 유도체를 화학식 VI의 아민과 반응시켜, 화학식 I의 신규 최종 생성물을 수득한다. 이 반응은 탄산 칼륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 60 내지 150 ℃에서, 불활성 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌 중에서 가장 잘 일어난다.
＜화학식 II＞
(상기 식 중에서, R1은 상기 언급된 바와 같고, R3은 시아노기 또는 C1-3-알킬카르복실산 에스테르기이고, R4은 C1-3-알킬임),
(상기 식 중에서, Y, Z 및 R2은 상기 언급된 바와 같음).
화학식 I의 신규 화합물은 종래의 유기 용매로부터, 바람직하게는 에탄올과 같은 저급 알콜로부터 재결정에 의해 재결정시키거나, 칼럼 크로마토그래피로 정제시킬 수 있다.
화학식 I의 유리 3-치환된 피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 유도체는 종래의 방법으로 화학양론적 양의 적당한 산을 함유하는 용액의 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 제약학적 허용가능한 산의 예로는 염산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 술팜산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산 또는 시트르산이 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 종래의 담체 및 희석제 이외에도 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 허용가능한 산 부가 염을 함유하는 치료상 조성물, 및 질병을 저해하기 위한 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
신규 화합물은 종래의 방법으로 경구로 또는 비경구로, 정맥내 또는 근육내로 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 나이, 상태 및 체중, 및 투여 방식에 따른다. 통상적으로, 활성 성분의 일일 투여량은 경구 투여시 체중 1 ㎏당 1 내지 100 ㎎이고 비경구 투여시 체중 1 ㎏당 0.1 내지 10 ㎎이다.
신규 화합물은 종래의 고체 또는 액체의 제약적 형태로, 예를 들면, 코팅되어 있지 않거나 (박막-)코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 분무제 형태로 사용될 수 있다. 이들은 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 활성 성분은, 정제 결합제, 증량제, 보존제, 정제 붕해제, 유동성 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방화제, 산화 방지제 및(또는) 추진제 가스와 같은 종래의 제약적 보조제로 가공 처리될 수 있다 (문헌 [H. Sucker 외.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978] 참조). 이러한 방법으로 수득한 투여 형태는 통상적으로 활성 성분을 1 내지 99 중량% 함유한다.
신규 화합물을 합성하는데 출발 물질로서 요구되는 화학식 II 내지 VI의 화합물은 공지되어 있거나, 유사한 출발 물질로부터 문헌 [F. Sauter 및 P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106(5) (1975), 1111-1116; K. Gewald 외., Chem. Ber. 99, (1966), 94-100; 독일특허출원공개 제196 36769.7호]에 기재된 제조 방법으로 합성할 수 있다.
신규 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D및 5-HT1A세로토닌 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또한 이러한 수용체에 대한 친화성은 최소한 같은 규모로 거의 동일하다. 또한, 몇몇 신규 화합물은, 대부분의 항우울제로 충족되는 요인인 세로토닌 재흡수의 양호한 저해를 나타낸다.
이러한 화합물은, 세로토닌 농도가 감소되며, 다른 수용체에 큰 영향을 미치지 않으면서 시냅스전의 5-HT1B, 5-HT1A및 5-HT1D수용체의 활성을 특이적으로 차단하는 치료가 요구되는 병리 상태의 치료를 위한 약제로서 적당하다. 이러한 병리 상태의 예는 우울증이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 계절형 우울증 및 기분 변조와 같은 중추 신경에 의한 기분 장애의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 여기에는 불안 상태, 예를 들면, 일반적인 불안, 공황 발작, 대인 공포증, 강박 신경증 및 외상후 긴장 증상과, 치매, 건망증 및 나이와 연관된 기억 상실을 포함하는 기억 장애, 및 신경성 식욕부진 및 신경성 대식과 같은 심인성 섭식 장애가 포함된다.
또한, 신규 화합물은 프로랙틴과잉혈증과 같은 내분비 장애 치료 및 (특히 대뇌 혈관의) 혈관 경련, 고혈압증, 및 운동성 및 분비성 장애와 연관된 위장 장애의 치료에 사용할 수 있다. 다른 사용 분야에는 성적 장애가 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
A. 출발 물질의 제조
a) 2-아미노-3-카르보에톡시-5-메틸-5-디메틸카르바모일티오펜
에틸 시아노아세테이트 82.8 ㎖ (775 mM) 및 황 분말 24.8 g (755 mM)을 에탄올 400 ㎖ 중의 N,N-디메틸아세토아세트아미드 100 g (775 mM)에 첨가한 후, 질소 분위기 하에서 세차게 교반하면서 트리에틸아민 90 ㎖ (647 mM)을 적가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 8 시간 동안 환류한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 물 2 ℓ에 용해시키고, pH를 9에 맞추고, 염화 메틸렌으로 2 회 추출하였다. 유기상을 건조 농축한 후, 조 생성물 (70 g)을 끓는 아세트산 에틸 200 ㎖에 용해시켜 정제하였다. 밤새 교반시켜 침전된 고체를 빙욕 중에서 냉각시킨 후, 흡입 여과하고 차가운 아세트산 에틸로 수회 세척하였다. 생성물 39.0 g (20 %)를 융점이 122 내지 124 ℃인 회색 고체로서 분리하였다.
b) 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-4-메틸-5-디메틸카르바모일티오펜
아세트산 무수물 2.0 ㎖를 트리에틸 오르토포르메이트 150 ㎖ 중의 2-아미노-3-카르보에톡시-4-메틸-5-디메틸카르바모일티오펜 30.6 g (119 mM)에 첨가하고, 질소 하에서 2 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 회전 증발기 중 80 ℃에서 완전히 증발시켰다. 조 생성물 35.6 g (96 %)를 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수한 암색 오일로서 분리하였다.
c) 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-6-디메틸카르바모일티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
에탄올아민 8.0 ㎖ (133 mM)을 에탄올 200 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-5-메틸-5-디메틸카르바모일티오펜 35.6 g (114 mM)에 첨가하고, 2 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 점성의 암색 오일 29.9 g (93 %)를 분리하였다.
d) 3-(2-클로로에틸)-5-메틸-6-디메틸카르바모일티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1,2-디클로로에탄 200 ㎖ 중의 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-6-디메틸카르바모일티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 29.9 g (106 mM)을 환류 가열한 후 (서서히 용해시킴), 1,2-디클로로에탄 20 ㎖ 중의 염화 티오닐 12.7 ㎖ (175 mM)을 적가하였다. 1 시간 동안 환류한 후, 상기 혼합물을 냉각 농축시켰다. 조 생성물을 pH 9에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조 농축시켜 생성물 44.1 g (83 %)를 암색 오일로서 분리하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 아세트산 에틸)에 의해 정제하였다. 융점이 120 내지 122 ℃인 생성물 23.8 g (76 %)를 분리하였다.
화학식 II 및 V의 다른 C1-C4-모노- 또는 디알킬카르바모일 유도체도 방법 a) 내지 d)와 같이 제조할 수 있다.
e) N-(1-나프틸)피페라진
피페라진 83.2 g (966 mM), 3 급 부톡시화 칼륨 38.0 g (339 mM) 및 1-브로모나프탈렌 50.0 g (2.41 mM)을 크실렌 500 ㎖ 중의 아세트산 팔라듐 5.4 g (24.2 mM) 및 트리-o-톨릴포스핀 14.7 g (48.3 mM)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 10 시간 동안 세차게 교반하면서 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고, 불용성 잔류물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 THF/메탄올/암모니아 85/13/2)에 의해 정제하였다. 융점이 84 내지 86 ℃인 생성물 21.5 g (42 %)를 분리하였다.
f) N-(2-메틸-1-나프틸)피페라진
비스(2-클로로에틸)아민×HCl 14.7 g (82.7 mM)을 클로로벤젠 100㎖ 중의 1-아미노-2-메틸나프탈렌 13.0 g (82.7 mM)에 첨가하고, 질소 하에서 90 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 농축시키고, pH 9에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배하고, 유기상을 건조 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 THF/메탄올/암모니아 85/13/2)에 의해 정제하였다. 생성물 11.6 g (62 %)를 분리하였다.
g) 4-피페라진-1-일이소퀴놀린
4-브로모이소퀴놀린 4.51 g (21.7 mM), t-부틸 피페라진-N-카르복실레이트 4.65 g (25.0 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.1 g (0.11 mM), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 0.11 g (0.18 mM) 및 3 급 부톡시화 나트륨 2.92 g (30.4 mM)을 톨루엔 50 ㎖ 중에서 혼합하고, 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/염화 나트륨에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 회전 증발기 중에서 제거하였다. 생성물을 결정화하고, 흡입 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. Boc-보호된 피페라진 (융점:111℃) 5.5 g (81 %)를 수득하였다. 상기 물질 5.2 g (16.6 mM)을 디클로로메탄 17 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 17 ㎖에 천천히 용해시키고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 17 ㎖ (0.22 mM)에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하면서 정치시키고, 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 여과하고, 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 실질적으로 제거하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 에테르계 염산을 사용하여 염산염으로 침전시켰다. 융점이 293 내지 294 ℃인 생성물 3.2 g (67 %)를 수득하였다.
문헌 (여기서도 독일특허출원공개 제19636769.7 참조)에 기재되지 않은 추가의 피페라진 유도체 (실시예 참조)를 e), f) 및 g)에서와 같이 제조하였다.
B. 최종 생성물의 제조
＜실시예 1＞
3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메톡시-페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-(2-아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 1.9 g (8.0 mM)을 에탄올 30 ㎖ 중의 2-에톡시-메틸렌아미노-3-카르보에톡시-4-메틸-5-디메틸카르바모일티오펜 2.4 g (7.8 mM)에 첨가하고, 2 시간 동안 환류하였다. 밤새 정치하여 결정화된 생성물을 흡입 여과하고 소량의 에탄올로 세척하였다. 융점이 188 내지 190 ℃인 생성물 2.2 g (62 %)를 분리하였다.
＜실시예 2＞
3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 염산염 1.1 g (5.0 mM) 및 트리에틸아민 1.54 ㎖ (11 mM)을 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중의 3-(2-클로로에틸)-5-메틸-6-디메틸카르바모일티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 1.5 g (5.0 mM)에 첨가하고, 질소하 125 ℃에서 총 3 시간 동안 가열하였다. 이를 물에 붓고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 pH 2에서 염산으로 희석하면서 추출하고, 이로부터 얻은 수성상을 수산화 나트륨 용액으로 희석하여 염기성으로 만들었다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 제거하였다. 유성 잔류물을 소량의 메탄올로 결정화하고, 흡입 여과하였다. 이러한 방법으로 융점이 160 내지 161 ℃인 생성물 0.7 g (31 %)를 얻을 수 있었다.
하기 화합물을 실시예 1 및 2에서와 같이 제조하였다:
3. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(1-나프틸)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 190-191 ℃.
4. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메틸-1-나프틸)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 178-180 ℃.
5. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메톡시-1-나프틸)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×H2O, 융점 153-155 ℃ (분해).
6. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
7. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 146 ℃.
8. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
9. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2HCl×4H2O, 융점 180-182 ℃ (분해).
10. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
11. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
12. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
13. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-테트랄린-5-일-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 174 ℃.
14. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-인단-4-일-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 153 ℃.
15. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 210 ℃ (염산염).
16. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-이소퀴놀린-4-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
17. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[3-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2HCl×2H2O, 융점 209 내지 211 ℃ 분해).
18. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페리디닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
19. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-3,4-디히드로-1-피페리디닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
20. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-나프트-1-일피페리딘-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
21. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메톡시-1-나프틸)-3,4-데히드로-1-피페리디닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
22. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-나프트-1-일-1,4-헥사히드로-1,4-디아제핀-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 225 내지 230 ℃ (염산염).
23. 3,4-디히드로-5-메틸-6-카르바모일-3-[2-(4-(1-나프틸)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
24. 3,4-디히드로-5-메틸-6-카르바모일-3-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
25. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디에틸카르바모일-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
26. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디에틸카르바모일-3-[2-(4-(1-나프틸)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
27. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디에틸카르바모일-3-[2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
28. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-퀴나졸린-4-일피페라진-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 295 내지 300 ℃ (염산염).
29. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2,4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 170 내지 171 ℃.
30. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-(2,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 90 내지 91 ℃.
31. 3,4-디히드로-5-메틸-6-디메틸카르바모일-3-[2-(4-나프트-1-일-3,4-데히드로-1-피페라지닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, MS: m+=509.1.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
    ＜화학식 I＞
    상기 식 중에서,
    R1및 R2는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬기이고,
    R3는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기이고, 이들은 비치환되거나 또는 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 또한 융합되어, 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 1개의 질소 원자를 함유할 수 있는 벤젠핵을 이루거나, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 이룰 수 있고,
    A는 NH 또는 산소 원자이고,
    Y는 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2또는 CH2-CH이고,
    Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고, 여기서, Y와 Z 사이의 결합은 이중 결합일 수도 있으며,
    n은 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1및 R2가 메틸이고,
    R3가 o-메톡시페닐, 1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 2-메틸-1-나프틸이고,
    A가 산소 원자이고,
    Y가 CH2-CH2이고,
    Z가 질소 원자이고,
    n이 2 및 3인 화합물.
  3. 약물 제조를 위한 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  4. 제3항에 있어서, 우울증 및 관련 질병의 치료를 위한 화합물의 용도.
  5. 선택적인 5HT1B및 5HT1A길항제로서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 선택적인 세로토닌 길항작용이 세로토닌 재흡수 저해에 의해 보충되는 용도.
KR1019997011711A 1997-06-13 1998-05-29 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도 KR20010013696A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19724980.9 1997-06-13
DE19724980A DE19724980A1 (de) 1997-06-13 1997-06-13 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010013696A true KR20010013696A (ko) 2001-02-26

Family

ID=7832352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997011711A KR20010013696A (ko) 1997-06-13 1998-05-29 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6159962A (ko)
EP (1) EP0988306B1 (ko)
JP (1) JP2002504103A (ko)
KR (1) KR20010013696A (ko)
CN (1) CN1260797A (ko)
AR (1) AR015712A1 (ko)
AT (1) ATE244720T1 (ko)
AU (1) AU749320B2 (ko)
BG (1) BG103900A (ko)
BR (1) BR9810017A (ko)
CA (1) CA2293816A1 (ko)
CO (1) CO4940507A1 (ko)
CZ (1) CZ290464B6 (ko)
DE (2) DE19724980A1 (ko)
HR (1) HRP980319A2 (ko)
HU (1) HUP0002902A3 (ko)
ID (1) ID23421A (ko)
IL (1) IL132967A0 (ko)
NO (1) NO996043L (ko)
NZ (1) NZ502238A (ko)
PL (1) PL337453A1 (ko)
SK (1) SK168499A3 (ko)
TR (1) TR199903062T2 (ko)
WO (1) WO1998056792A1 (ko)
ZA (1) ZA985121B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL203140B1 (pl) 1997-10-27 2009-08-31 Neurosearch As Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej
DE19900545A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
AU2001234188A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Processes for the production of thienopyrimidine derivatives
DE10031389A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CN1777612A (zh) * 2003-03-31 2006-05-24 普雷迪克医药品控股公司 新的哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7598265B2 (en) * 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US7576211B2 (en) * 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
WO2007110868A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
WO2008117269A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Atir Holding S.A. Heterotri cyciii c compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
WO2008138126A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers
EP2445877B1 (en) * 2008-12-03 2014-07-23 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
JP5722781B2 (ja) * 2009-08-26 2015-05-27 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US9353067B2 (en) 2011-04-10 2016-05-31 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
US9671052B2 (en) 2015-10-27 2017-06-06 Whirlpool Corporation Collet securing device for joining two fluid lines and providing lateral support at the connection of the two fluid lines
US10557469B2 (en) 2016-03-22 2020-02-11 Whirlpool Corporation Multi-outlet fluid flow system for an appliance incorporating a bi-directional motor
US10655266B2 (en) 2016-11-30 2020-05-19 Whirlpool Corporation Lint processing fluid pump for a laundry appliance
US10619289B2 (en) 2017-02-27 2020-04-14 Whirlpool Corporation Self cleaning diverter valve
US10480117B2 (en) 2017-02-27 2019-11-19 Whirlpool Corporation Self cleaning sump cover
US10662574B2 (en) 2017-02-27 2020-05-26 Whirlpool Corporation Self cleaning heater exchanger plate
US10634412B2 (en) 2017-04-10 2020-04-28 Whirlpool Corporation Concealed upstream air tower guide vanes
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4835157A (en) * 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
DE19636769A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Basf Ag 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ID23421A (id) 2000-04-20
NZ502238A (en) 2001-02-23
BG103900A (en) 2000-06-30
US6159962A (en) 2000-12-12
NO996043D0 (no) 1999-12-08
ATE244720T1 (de) 2003-07-15
AU749320B2 (en) 2002-06-20
CN1260797A (zh) 2000-07-19
ZA985121B (en) 1999-12-13
PL337453A1 (en) 2000-08-14
AU7917698A (en) 1998-12-30
DE59808992D1 (de) 2003-08-14
SK168499A3 (en) 2000-05-16
HRP980319A2 (en) 1999-04-30
EP0988306B1 (de) 2003-07-09
CZ443199A3 (cs) 2000-06-14
BR9810017A (pt) 2000-09-19
DE19724980A1 (de) 1998-12-17
NO996043L (no) 1999-12-08
CZ290464B6 (cs) 2002-07-17
EP0988306A1 (de) 2000-03-29
JP2002504103A (ja) 2002-02-05
CA2293816A1 (en) 1998-12-17
IL132967A0 (en) 2001-03-19
AR015712A1 (es) 2001-05-16
WO1998056792A1 (de) 1998-12-17
HUP0002902A3 (en) 2002-09-30
HUP0002902A2 (hu) 2001-02-28
CO4940507A1 (es) 2000-07-24
TR199903062T2 (xx) 2000-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010013696A (ko) 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도
KR20000035987A (ko) 3-치환된 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
AU748666B2 (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
KR20010013698A (ko) 3-치환된 피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도
MXPA00001119A (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
MXPA99010622A (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same
MXPA99010621A (en) 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same
CZ448399A3 (cs) 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid