KR20000035987A - 3-치환된 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그 - Google Patents

3-치환된 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 3-치환된 3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4＇,3＇:4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 산 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중에서,
R1은 수소, C1-C4-알킬, 아세틸 또는 벤조일기, 페닐알킬 C1-C4-기 (여기서, 방향족 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 치환됨)이거나, 또는 나프틸알킬 C1-C3-기, 페닐알카논 C2-C3-기 또는 페닐카르바모일알킬 C2기 (여기서, 페닐은 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이고,
R2은 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는데, 또한 융합되어, 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 1개의 질소 원자를 함유할 수 있는 벤젠핵을 이루거나, 1 내지 2개의 산소 원자를 함유할 수 있거나 페닐-C1-C2-알킬 또는 -알콕시기 (여기서, 페닐은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원 고리를 이룰 수도 있고,
A는 NH 또는 산소 원자이고,
B는 수소 또는 메틸이고,
C는 수소, 메틸 또는 히드록실이고,
X는 질소 원자이고,
Y는 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2또는 CH2-CH이고,
Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고, 여기서, Y 내지 Z 사이의 결합은 이중 결합일 수도 있으며,
n은 2,3 또는 4이다. 이러한 화합물은, 세로토닌 농도가 감소되며, 다른 수용체에 큰 영향을 미치지 않으면서 시냅스전의 5-HT1B, 5-HT1A및 5-HT1D수용체의 활성을 특이적으로 차단하는 치료가 요구되는 질병의 치료를 위한 약제로서 적당하다. 이러한 질병에는, 예를 들면, 우울증이 포함된다.

Description

3-치환된 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 용도 {3-Substituted Pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine Derivatives, Their Preparation and Their Use}
본 발명은 신규의 3-치환된 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 및 그의 제법 및 제약학적 활성 물질 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
종래의 항우울제 및 보다 최근의 선택적인 세레토닌 재흡수 (reuptake) 저해제 (SSRI)는 특히 시냅스전의 (presynaptic) 신경 단부에서 전달 물질의 자동 재흡수를 저해함으로써 항우울제 효과를 나타낸다. 불행하게도, 이러한 경우에 항우울 효과는 3주 이상 동안의 치료 후에야만 시작되고, 또한, 환자의 약 30 %가 요법에 내성을 나타낸다.
시냅스전의 세로토닌 자가수용체를 차단하면 마이너스의 결합이 없어짐으로써 세로토닌 방출이 증가하여 시냅스 간극에 존재하는 전달 물질의 농도가 증가한다. 전달 물질 농도의 이러한 증가가 항우울 효과의 원리로 여겨진다. 이러한 작용 메카니즘은, 시냅스전의 자가수용체 및 세포체가지의 자가수용체 모두를 활성화하여 이러한 자가수용체의 감수성이 제거된 후에야만 지연된 작용이 개시되는 종래의 공지된 항우울제의 작용 메카니즘과 상이하다. 자가수용체의 직접 차단은 이러한 효과를 피한다.
현재의 지식에 따르면, 시냅스전의 세로토닌 자가수용체는 5-HT1B아형에 속한다 [Fink 외., Arch. Pharmacol. 352 (1995),451]. 5-HT1B/D길항제에 의한 선택적인 차단은 뇌에서의 세로토닌 방출을 증가시킨다 [G. W. Price 외., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P. H. Hutson 외., Neuropharmacology 34 (1995), 383-392].
그러나, 선택적인 5-HT1B길항제 GR 127 935는 놀랍게도 전신 투여 후 피질에서 세로토닌의 방출을 감소시킨다. 세로토닌성의 뉴런의 연소 속도 저해와 이에 따른 세로토닌 방출을 저해하는, 봉선 부위에서의 방출된 세로토닌에 의한 세포체가지 5-HT1A수용체의 자극으로 설명할 수 있다 [M. Skingle 외., Neuropharmacology 34 (1995), 377-382 및 392-402].
따라서, 세로토닌의 발생처에서의 자가저해 작용을 피하는 한가지 방법은 시냅스전의 5-HT1B수용체를 차단하는 것이다. 이러한 이론은, 랫트의 배측 봉선 핵에서의 세로토닌의 방출에 대한 파록세틴의 영향이 5-HT1B수용체 길항제 GR 127 935에 의해 강화된다는 연구로 뒷받침된다 [Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41].
두번째 방법은, 2가지 형태의 자가수용체, 즉 뉴런 연소를 증진시키기 위한 5-HT1A수용체 및 말단 세로토닌 방출을 증가시키기 위한 5-HT1B수용체의 차단을 포함한다 [Starkey and Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393].
따라서, 5-HT1B/D길항체는 단독으로 또는 5-HT1A수용체-길항 성분과 함께 뇌에서의 세로토닌 방출 증가를 증대시켜야 하고, 따라서, 우울증 및 관련된 심리적 장애의 치료에 있어서 장점을 가질 수도 있다.
유용한 생리학적 특성을 갖는 화학식 I의 3-치환된 3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 산 염을 이제 발견하였다.
상기 식 중에서,
R1은 수소, C1-C4-알킬, 아세틸 또는 벤조일기, 페닐알킬 C1-C4-기 (여기서, 방향족 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 치환됨)이거나, 또는 나프틸알킬 C1-C3-기, 페닐알카논 C2-C3-기 또는 페닐카르바모일알킬 C2기 (여기서, 페닐은 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이고,
R2은 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는데, 또한 융합되어, 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 1개의 질소 원자를 함유할 수 있는 벤젠핵을 이루거나, 1 내지 2개의 산소 원자를 함유할 수 있거나 페닐-C1-C2-알킬 또는 -알콕시기 (여기서, 페닐은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원 고리를 이룰 수도 있고,
A는 NH 또는 산소 원자이고,
B는 수소 또는 메틸이고,
C는 수소, 메틸 또는 히드록실이고,
X는 질소 원자이고,
Y는 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2또는 CH2-CH이고,
Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고, 여기서, Y 내지 Z 사이의 결합은 이중 결합일 수도 있으며,
n은 2,3 또는 4이다.
특히 바람직한 화합물은
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 치환된 벤질, 페네틸, 치환된 페네틸이고,
R2는 o-메톡시페닐, 1-나프틸, 피리미딘-2-일, 2-메톡시-1-나프틸, 2-메틸-1-나프틸이고,
A는 NH 또는 산소 원자이고,
X는 질소 원자이고,
Y는 CH2-CH2, CH2-CH이고,
Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고,
n이 2 및 3인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 1급 아민과 반응시켜, 생성된 적당한 화합물을 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중에서, R1은 상기 언급된 바와 같고, R3은 시아노 또는 C1-3-알킬카르복실릭 에스테르기이고, R4은 C1-3-알킬이고, C는 수소, 메틸 또는 히드록실임),
(상기 식 중에서, R2및 B는 상기 언급된 바와 같음).
이 반응은 불활성 유기 용매 중에서, 특히 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 또는 시클릭 포화 에테르, 특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 또는 용매 없이 적절하게 수행된다.
이 반응은, 통상적으로, 20 내지 190 ℃, 특히 60 내지 90 ℃에서 수행되고, 일반적으로 1 내지 10 시간 내에 완결된다.
또는, 화학식 II의 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 에탄올과 같은 알콜 중에서, 60 내지 120 ℃의 온도에서 화학식 IV의 1급 아민과 반응시켜 고리화 반응 생성물 V (D=OH)를 수득하고, 이를 후속적으로 실온 내지 100 ℃에서, 할로겐화제, 예를 들면, 염화 티오닐 또는 브롬화수소산을 사용하여 할로탄화수소와 같은 유기 용매 중에서 또는 용매 없이, 상응하는 할로 유도체 V (D= Cl, Br)로 전환시킨다. 마지막으로, 화학식 V (D= Cl, Br)의 할로 유도체를 화학식 VI의 아민과 반응시켜, 본 발명에 따른 화학식 I의 최종 생성물을 수득한다. 이 반응은 탄산 칼륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 60 내지 150 ℃에서, 불활성 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌 중에서 가장 잘 일어난다.
<화학식II>
(상기 식 중에서, R1은 상기 언급된 바와 같고, R3은 시아노 또는 C1-3-알킬카르복실릭 에스테르기이고, R4은 C1-3-알킬이고, C는 수소, 메틸 또는 히드록실임),
(상기 식 중에서, B는 상기 언급된 바와 같음)
(상기 식 중에서, X, Y, Z 및 R2은 상기 언급된 바와 같음).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 종래의 유기 용매로부터, 바람직하게는 에탄올과 같은 저급 알콜로부터 재결정에 의해 재결정시키거나, 칼럼 크로마토그래피로 정제시킬 수 있다.
화학식 I의 유리 3-치환된 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 유도체는 종래의 방법으로 화학양론적 양의 적당한 산을 함유하는 용액의 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 제약학적으로 적당한 산의 예로는 염산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 술팜산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산 또는 시트르산이 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 종래의 부형제 및 희석제 이외에도 활성 물질로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적당한 산 부가 염을 함유하는 치료상 조성물, 및 질병을 저해하기 위한 신규 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 종래의 방법으로 경구로 또는 비경구로, 정맥내 또는 근육내로 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 나이, 상태 및 체중, 및 투여 최빈치에 따른다. 통상적으로, 활성 물질의 일일 투여량은 경구 투여시 체중 1 ㎏당 1 내지 100 ㎎이고 비경구 투여시 체중 1 ㎏당 0.1 내지 10 ㎎이다.
신규 화합물은 종래의 고체 또는 액체의 제약적 형태로, 예를 들면, 코팅되제 않거나 (박막-)코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 분무제로 사용할 수 있다. 이들은 종래의 방법으로 제조한다. 이러한 목적을 위해, 활성 물질은, 정제 결합제, 증량제, 보조제, 정제 붕괴제, 유동성 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방화제, 산화 방지제 및(또는) 추진 가스와 같은 종래의 제약적 보조제와 함께 제조할 수 있다 (문헌 [H. Sucker 외.: Pharmazceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1987] 참조). 이러한 방법으로 수득한 투여 형태는 활성 물질을 1 내지 99 중량% 함유한다.
신규 화합물을 합성하는데 출발 물질로서 요구되는 화학식 II 및 III의 화합물은 공지되어 있거나, 적당한 출발 물질로부터 문헌 [F. Sauter 및 P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106 (5) (1975), 1111-1116; K. Gewald 외., Chem. Ber. 99 (1966), 94-100]에 기재된 제조 방법으로 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D및 5-HT1A세로토닌 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다. 이 친화성은 이러한 수용체 각각에 대해, 최소한 중요도는 거의 동일하다. 또한, 본 발명에 따른 몇몇 화합물은, 대부분의 항우울제로 충족되는 요인인 세로토닌 재흡수의 양호한 저해를 나타낸다.
이러한 화합물은, 세로토닌 농도가 감소되며, 다른 수용체에 큰 영향을 미치지 않으면서 시냅스전의 5-HT1B, 5-HT1A및 5-HT1D수용체의 활성을 특이적으로 차단하는 치료가 요구되는 병리 상태의 치료를 위한 약제로서 적당하다. 이러한 병리 상태의 예는 우울증이다.
본 발명의 화합물은 또한 주기적인 감정 장애 및 기분 변조와 같은 중추 신경 기분 장애의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 여기에는 불안 상태, 예를 들면, 일반적인 불안, 공황 발작, 대인 공포증, 강박 신경증 및 외상후 긴장 증상과, 치매, 건망증 및 나이와 연관된 기억 상실을 포함하는 기억 장애, 및 신경성 식욕부진 및 신경성 대식과 같은 심인성 섭식 장애가 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 프로랙틴과잉혈증과 같은 내분비 장애 치료 및 (특히 대뇌 혈관의) 혈관 경련, 고혈압증, 및 운동성 및 분비성 장애와 연관된 위장 장애의 치료에 사용할 수 있다. 다른 사용 분야에는 성적 장애가 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
A. 화학식 II, V 및 VI의 출발 물질의 제조
출발 물질로서 사용되는, 6 위치에 메틸, 벤질, 아세틸 또는 벤조일을 갖거나 6 위치가 비치환된 2-아미노-3-카르보에톡시(시아노)-4,5,6,7-테트리히드로티에노[2,3-c]-피리딘은 게발트 (K. Gewald) 등의 문헌에 기재되어 있다.
a) 2-에톡시메틸렌아미노-3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
트리에틸 오르토포르메이트 250 ㎖ 중의 2-아미노-3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 46.0 g (238 mM)을 아세트산 무수물 3.5 ㎖와 혼합하고, 질소하에서 4 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 흡입하에 고온 여과하고, 회전 증발기 중 80 ℃에서 여과액을 완전히 증발시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르 300 ㎖ 중에 용해시키고, 가열하여 비등시켰다. 흡입 여과하여 불용성 고체를 제거한 후, 빙욕 중에서 교반하여 생성물 45.4 g (77 %)을 결정화하였다. 모액으로부터 두번째 분획으로서 생성물 1.7 g (3 %)를 수득하였다. 융점: 88 내지 89 ℃.
b) 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
트리에틸 오르토포르메이트 250 ㎖ 중의 2-아미노-3-카르보에톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 40.0 g (167 mM)을 아세트산 무수물 3.2 ㎖와 혼합하고 질소하에서 3 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 회전 증발기 중 80 ℃에서 완전히 증발시켰다. 다음 반응에 대해 충분히 순수한, 암색 오일로서의 조생성물 48.0 g (97 %)를 분리하였다.
c) 2-아미노-3-카르보에톡시-6-(4-클로로)벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
테트라히드로푸란 250 ㎖ 중의 2-아미노-3-카르보에톡시-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 20.4 g (90.2 mM)을 4-클로로벤질 클로라이드 25.6 g (204 mM) 및 탄산 칼륨 미분말 21.4 g (90 mM)과 혼합하고, 3 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 회전 증발기 중에서 완전히 증발시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 수산화 나트륨 용액으로 알칼리화 한 후, 유기상을 물로 세척하고 농축하였다. 조생성물을 뜨거운 에탄올 100 ㎖ 중에 용해시키고 교반하여 결정화하였다. 융점이 134 내지 135 ℃인 생성물 20.5 g (65 %)를 분리하였다.
d) 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-6-(4-클로로)벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
트리에틸 오르토포르메이트 125 ㎖ 중의 2-아미노-3-카르보에톡시-6-(p-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 19.3 g (55.0 mM)을 아세트산 무수물 2.0 ㎖와 혼합하고, 질소하에서 1 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 회전 증발기 중 80 ℃에서 완전히 증발시켰다. 다음 반응에 대해 충분히 순수한, 암색 오일로서의 조생성물 21.9 g (98 %)를 분리하였다.
e) 2-아미노-3-카르보에톡시-6-(3-페닐)프로필-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
톨루엔 100 ㎖ 중의 2-아미노-3-카르보에톡시-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 10.0 g (44.2 mM)을 1-페닐-3-브로모프로판 9.0 g (45 mM), 요오드화 칼륨 400 ㎎ 및 탄산 칼륨 미분말 6.1 g (44.2 mM)과 혼합하고, 6 시간 동안 환류하였다. 회전 증발기 중에서 농축한 후 잔류물을 물에 용해시키고, pH=10에 맞추고, 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기상을 건조 농축시킨 후 조생성물을 이소프로판올 50 ㎖ 중에서 교반하면서 추출하였다. 담색 고체를 흡입하여 여과하고 이소프로판올로 세척하였다. 융점이 108 내지 110 ℃인 생성물 7.8 g (51 %)를 분리하였다.
위치 6에 치환된 다른 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 유도체, 예를 들면,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 74 내지 76 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 116 내지 118 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(4-메틸)벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(4-니트로)벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 170 내지 172 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(4-메톡시)벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 154 내지 156 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(2-페닐)에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 80 내지 83 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 76 내지 78 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(2-(4-클로로페닐)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 102 내지 105 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(3-(4-클로로)페닐)프로필-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(4-페닐)부틸-4,5,6,7-테트리히드로티에노[2,3-c]피리딘,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(3-벤조일)프로필-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(2-벤조일아미노)에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 융점 190 내지 192 ℃,
2-아미노-3-카르보에톡시-6-(3-벤조일아미노)프로필-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
을 c) 및 e)에서와 같이 제조하였다.
f) 에틸 N-(3-카르보에톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)에탄이미데이트
트리에틸 오르토아세테이트 25 ㎖ 중의 2-아미노-3-카르보에톡시-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 3.0 g (12.5 mM)을 아세트산 무수물 0.8 ㎖와 혼합하고, 질소하에서 2 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 회전 증발기 중 80 ℃에서 완전히 증발시켰다. 다음 반응에 대해 충분히 순수한, 암색 오일로서의 조생성물 3.6 g (93 %)를 분리하였다.
g) 2-카르보에톡시아미노-3-카르보에톡시-6-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
톨루엔 50 ㎖ 중의 2-아미노-3-카르보에톡시-6-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 5.0 g (18.6 mM)을 에틸 클로로포르메이트 3.0 g (28 mM) 및 탄산 칼륨 미분말 2.6 g (18.6 mM)과 혼합하고, 2 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수에 용해시키고, 톨루엔 상을 분리 제거하고, 수성상을 톨루엔으로 역추출하였다. 모아진 유기상을 건조시킨 다음, 농축시켰다. 다소 천천히 결정화되는 오일로서의 생성물 5.8 g (92 %)를 분리하였다.
h) 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-히드록시)에틸-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
에탄올 200 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 86.4 g (292 mM)을 에탄올아민 17.6 ㎖ (292 mM)과 혼합하고, 2 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 30 ㎖ 중에 교반하면서 용해시켰다. 밤새 침전된 고체를 흡입하여 여과하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에탄올로부터 재결정한 후, 융점이 163 내지 165 ℃인 생성물 48.0 g (62 %)를 분리하였다.
i) 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-클로로)에틸-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1,2-디클로로에탄 240 ㎖ 중의 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-히드록시)에틸-7-메틸히리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 42.0 g (158 mM)을 가열 환류시킨 다음, 1,2-디클로로에탄 20 ㎖ 중의 티에닐 클로라이드 12.7 ㎖ (175 mM)을 적가하였다. 2 시간 동안 환류한 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 빙수에 부었다. pH=10에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배한 다음, 염화 메틸렌으로 수성상을 역추출하였다. 모아진 유기상을 건조 농축하였다. 이소프로판올 400 ㎖로부터 조생성물 (40 g)을 재결정하였다. 융점이 159 내지 161 ℃인 생성물 30.5 g (68 %)를 분리하였다.
h) 및 i)에서와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(1-히드록시)프로프-2-일-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(1-클로로)프로프-2-일-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-히드록시)프로필-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 158 내지 160 ℃,
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-클로로)프로필-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
k) N-(1-나프틸)피페라진
피페라진 83.2 g (966 mM), tert-부톡시드 칼륨 38.0 g (339 mM) 및 1-브로모나프탈렌 50.0 g (241 mM)을 크실렌 500 ㎖ 중의 아세트산 팔라듐 5.4 g (24.2 mM) 및 트리-o-톨릴-포스핀 14.7 g (48.3 mM)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 10 시간 동안 효과적으로 교반하면서 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고, 불용성 여과액을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 THF/메탄올/암모니아 85/13/2). 융점이 84 내지 86 ℃인 생성물 21.5 g (42 %)를 분리하였다.
l) N-(2-메틸-1-나프틸)피페라진
클로로벤젠 100 ㎖ 중의 1-아미노-2-메틸나프탈렌 13.0 g (82.7 mM)을 비스(2-클로로에틸)아민 x HCl 14.7 g (82.7 mM)과 혼합하고, 질소하에서 90 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 농축하고, pH=9에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 건조 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 THF/메탄올/암모니아 85/13/2). 생성물 11.6 g (62 %)를 분리하였다.
m) 4-1-피페라지닐-이소퀴놀린
4-브로모이소퀴놀린 4.51 g (21.7 mM), t-부틸 피페라진-N-카르복실레이트 4.65 g (25.0 mM), 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐 0.1 g (0.11 mM), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-디나프틸 0.11 g (0.18 mM) 및 t-부톡시드 나트륨 2.92 g (30.4 mM)을 톨루엔 50 ㎖ 중에서 혼합하고 75 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염화 나트륨 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기 중에서 제거하였다. 생성물을 결정화하고 흡입 여과하고 펜탄으로 세척하였다. Boc-보호된 피페라진 (융점 111 ℃) 5.5 g (81 %)를 얻었다. 이 물질 5.2 g (16.6 mM)을 디클로로메탄 17 ㎖ 중에 용해시키고, 0 ℃에서, 디클로로메탄 17 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서, 트리플루오로아세트산 17 ㎖ (0.22 mM)을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 여과하고, 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 충분히 제거한 다음, 디에틸 에테르로 희석하고, 히드로클로라이드를 에테르계 염산으로 침전시켰다. 융점이 293 내지 294 ℃인 생성물 3.2 g (67 %)를 얻었다.
문헌 (독일 특허 출원 제196융합되어769.7호 참조)에 기재되어 있지 않는 추가 피페라진 유도체 (실시예 참조)를 k), l) 및 m)에서와 같이 제조하였다.
B. 최종 생성물의 제조
<실시예 1>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl
에탄올 60 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 3.0 g (12.1 mM)을 1-(2-아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 3.3 g (12.1 mM)과 혼합하고, 3 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 교반하면서 에테르계 염산을 첨가하여 트리히드로클로라이드를 침전시키고, 생성물을 질소하에서 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 50 ℃에서 진공 오븐 중에서 건조하여 생성물 3.6 g (55 %)를 분리하였고, 이는 282 내지 284 ℃에서 분해되었다.
<실시예 2>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl
에탄올 50 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 3.0 g (12.1 mM)을 1-(2-아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 2.4 g (10.2 mM)과 혼합하고, 3 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 증발시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 염화 메틸렌/메탄올 93/7). 상기 기재된 바와 같이 유리 염기를 트리히드로클로라이드 (3.2 g, 48 %)로 전환시켰고, 이는 288 내지 290 ℃에서 분해되었다.
<실시예 3>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-클로로벤질)3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl
에탄올 60 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-6-(4-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 3.5 g (8.6 mM)을 1-(2-아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 2.0 g (8.6 mM)과 혼합하고, 4 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 증발시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로정제하였다 (실리카 겔, 이동상 염화 메틸렌/메탄올 95/5). 상기 기재된 바와 같이 유리 염기를 트리히드로클로라이드 (3.2 g, 57 %)로 전환시켰고, 이는 290 내지 293 ℃에서 분해되었다.
<실시예 4>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 H2O
에탄올 40 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 3.5 g (11.8 mM)을 1-(3-아미노프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 3.0 g (11.8 mM)과 혼합하고, 2 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 증발시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 염화 메틸렌/메탄올 93/7). 상기 기재된 바와 같이 유리 염기를 트리히드로클로라이드 (3.1 g, 44 %)로 전환시켰고, 이는 122 내지 124 ℃에서 분해되었다.
<실시예 5>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-피리딘-2-일)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×4 HCl×H2O
에탄올 60 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 3.0 g (12.1 mM)을 1-(3-아미노프로필)-4-(2-피리디닐)피페라진 2.65 g (12.1 mM)과 혼합하고, 6 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 증발시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시켰다. 밤새 결정화된 고체를 상기 기재된 바와 같이 테트라히드로클로라이드로 전환시켰다. 261 내지 264 ℃에서 분해되는 생성물 2.7 g (38 %)를 분리하였다.
<실시예 6>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-티오메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl
에탄올 50 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 3.0 g (12.1 mM)을 1-(3-아미노프로필)-4-(2-티오메틸페닐)피페라진 3.2 g (12.1 mM)과 혼합하고, 4 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 증발시키고, 잔류물을 끓는 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시켰다. 냉각 후, 불용성물을 여과 제거하고, 교반하면서 에테르계 염산을 첨가하여 트리히드로클로라이드를 여과액으로부터 침전시키고, 생성물을 질소하에서 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 조생성물 (5.1 g)을 메탄올로부터 재결정하였다. 융점이 306 내지 307 ℃인 생성물 3.8 g (54 %)을 분리하였다.
<실시예 7>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-피리디닐-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O
크실렌 50 ㎖ 중의 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-클로로)에틸-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 2.2 g (7.8 mM)을 1-(2-피리딜)-피페라진 1.6 g (10.0 mM), 탄산 칼륨 미분말 1.4 g (10.0 mM) 및 요오드화 칼륨 400 ㎎과 혼합하고, 24 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 증발시키고, 잔류물을 pH=10에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 염화 메틸렌으로 한번 더 추출하고, 모아진 유기상을 건조 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 아세톤). 생성물 2.3 g (72 %)를 분리하고, 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시키고, HCl/에틸 아세티이트 용액을 사용하여 융점이 233 내지 235 ℃인 히드로클로라이드로 전환시켰다.
<실시예 8>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[1-(4-(1-나프틸)-1-피페라지닐)프로프-2-일]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O
크실렌 50 ㎖ 중의 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(1-클로로)-2-프로필-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 2.7 g (9.0 mM)을 1-(1-나프틸)-피페라진 2.1 g (10.0 mM), 탄산 칼륨 미분말 1.4 g (10.0 mM) 및 요오드화 칼륨 250 ㎎과 혼합하고, 70 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 농축시키고, 잔류물을 pH=10에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 염화 메틸렌으로 한번 더 추출하고, 모아진 유기상을 건조 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 아세톤). 생성물 1.6 g (38 %)를 분리하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, HCl/에틸 아세티이트 용액을 사용하여 융점이 242 내지 244 ℃인 히드로클로라이드로 전환시켰다.
<실시예 9>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl
크실렌 60 ㎖ 중의 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-클로로)프로필-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 2.9 g (8.9 mM)을 1-(2-메톡시페닐)-피페라진 3.5 g (18.0 mM), 탄산 칼륨 미분말 1.4 g (10.0 mM) 및 요오드화 칼륨 400 ㎎과 혼합하고, 100 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 농축시키고, 잔류물을 pH=10에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 염화 메틸렌으로 한번 더 추출하고, 모아진 유기상을 건조 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 아세톤). 생성물 1.0 g (25 %)를 분리하고, 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시키고, HCl/에틸 아세티이트 용액을 사용하여 융점이 190 내지 192 ℃ (분해)인 히드로클로라이드로 전환시켰다.
<실시예 10>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2,7-디메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-에틸]-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
에탄올 30 ㎖ 중의 에틸 N-(3-카르보에톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)에탄이미데이트 1.9 g (6.2 mM)을 1-(2-아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 1.5 g (6.2 mM)과 혼합하고, 7 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해시켰다. 조생성물 2.1 g을 밤새 결정화하고, 흡입 여과하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 염화 메틸렌/메탄올 92/8). 생성물 0.8 g (29 %)를 분리하였다.
<실시예 11>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2-히드록시-7-아세틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-카르보에톡시아미노-3-카르보에톡시-6-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 2.5 g (7.3 mM)을 질소하 180 ℃에서 2 시간 동안 효과적으로 용융되도록 교반하면서 1-(2-아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 1.7 g (7.3 mM)과 혼합하였다. 냉각 후, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 염화 메틸렌/메탄올 95/5). 융점이 135 내지 137 ℃인 생성물 0.7 g (20 %)를 분리하였다.
<실시예 12>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-아세틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페자리닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
에탄올 50 ㎖ 중의 2-에톡시메틸렌아미노-3-카르보에톡시-6-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 5.8 g (23.4 mM)을 1-(2-아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 5.5 g (23.4 mM)과 혼합하고, 2 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 교반기 중에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 30 ㎖ 중에 용해시키고, 가열 비등시키고, 교반하면서 냉각시켰다. 결정화된 고체를 흡입 여과하고, 빙욕에서 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 융점이 170 내지 172 ℃인 생성물 8.7 g (80 %)를 분리하였다.
<실시예 13>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-아세틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 4.0 g (8.6 mM)을 10 % 농도의 염산 80 ㎖ 중에 용해시키고 100 ℃의 욕 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물을 빙수에 붓고, 농 수산화 나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 건조 농축시켰다. 조생성물 3.7 g을 분리하고, 이소프로판올 50 ㎖로부터 재결정하였다. 융점이 168 내지 170 ℃인 생성물 2.4 g (66 %)를 분리하였다.
<실시예 14>
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-(1-나프틸)에틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl
크실렌 35 ㎖ 중의 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 1.0 g (2.3 mM)을 2-브로모-1-1-나프틸-에탄 0.8 g 및 탄산 칼륨 미분말 0.3 g (2.4 mM)과 혼합하고, 12 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 회전 증발기 중에서 농축시키고, 잔류물을 pH=10에서 염화 메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 염화 메틸렌으로 한번 더 추출하였다. 모아진 유기상을 건조 농축하였다. 조생성물 2.7 g을 암색 오일로서 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 이동상 염화 메틸렌/아세톤 7/3). 에틸 아세테이트 중에서 히드로클로라이드로 전환시킨 후, 융점이 293 내지 295 ℃인 생성물 1.0 g (63 %)를 분리하였다.
하기 화합물을 실시예 1 내지 14와 유사한 방법으로 제조하였다.
15. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민, 융점 112 내지 114 ℃.
16. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-벤질-3-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×2 HCl, 융점 258 내지 261 ℃ (분해).
17. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민, 융점 168 내지 170 ℃.
18. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-벤질-3-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민, 융점 66 내지 67 ℃.
19. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-벤질-3-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 70 내지 71 ℃.
20. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-2-피리미디닐-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민 트리타르트레이트, 융점 112 내지 114 ℃ (분해).
21. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl×2 H2O, 융점 268 내지 270 ℃ (분해).
22. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-1-나프틸-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 250 내지 253 ℃ (분해).
23. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-니트로페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl×2H2O, 융점 271 내지 273 ℃ (분해).
24. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-메틸)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 280 내지 282 ℃ (분해).
25. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-아미노페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×HCl×4 H2O, 융점 113 내지 115 ℃ (분해).
26. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 261 내지 263 ℃ (분해).
27. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-피리미디닐-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 146 내지 148 ℃.
28. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-벤질-1-피페리디닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 295 내지 297 ℃ (분해).
29. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-히드록시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민, 융점 164 내지 166 ℃.
30. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[4-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)부틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×HCl×3 H2O, 융점 272 내지 274 ℃ (분해).
31. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl×3 H2O, 융점 284 내지 286 ℃ (분해).
32. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-에틸페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 303 내지 305 ℃ (분해).
33. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 1융합되어 내지 138 ℃ (분해).
34. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-페닐-1-피페리디닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 280 내지 282 ℃ (분해).
35. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-피라지닐-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×4 HCl×H2O, 융점 284 내지 286 ℃ (분해).
융합되어. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-2-피리미디닐-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민, 융점 161 내지 163 ℃.
37. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민, 융점 148 내지 150 ℃ (분해).
38. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-벤질-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 288 내지 290 ℃ (분해).
39. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 288 내지 290 ℃ (분해).
40. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×H2O, 융점 300 ℃ 이상.
41. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×H2O, 융점 300 ℃ 이상.
42. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(3,4-디메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl, 융점 307 내지 310 ℃.
43. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl, 융점 297 내지 300 ℃.
44. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 163 내지 167 ℃.
45. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2,4-디메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl, 융점 300 내지 303 ℃.
46. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 97 내지 100 ℃.
47. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2,4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl, 융점 287 내지 290 ℃.
48. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl, 융점 309 내지 312 ℃.
49. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-나트프-1-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×H2O, 융점 298 내지 300 ℃ (분해).
50. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-(3-히드록시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×2 HCl×2 H2O, 융점 182 내지 184 ℃ (분해).
51. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시-5-클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl, 융점 170 내지 172 ℃ (분해).
52. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2,5-디메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 176 내지 178 ℃ (분해).
53. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시-5-페닐페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×H2O, 융점 79 내지 80 ℃.
54. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-3,4-데히드로피페리딘-1-일)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 182 내지 185 ℃ (분해).
55. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-히드록시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×H2O, 융점 281 내지 283 ℃ (분해).
56. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(7-메톡시나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×H2O, 융점 272 내지 274 ℃ (분해).
57. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-나프트-1-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl, 융점 288 내지 289 ℃ (분해).
58. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(4,5-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×4 HCl×2 H2O, 융점 249 내지 251 ℃ (분해).
59. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(6-이소프로필피리미딘-4-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×3 HCl×2 H2O, 융점 250 내지 253 ℃ (분해).
60. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 241 내지 243 ℃ (분해).
61. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 299 내지 301 ℃ (분해).
62. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(3,4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 153 내지 154 ℃.
63. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-나프트-1-일-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 206 내지 208 ℃ (분해).
64. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[3-(4-피리미딘-2-일-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 161 내지 163 ℃.
65. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-퀴놀린-2-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 143 내지 145 ℃.
66. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메틸나프트-1-일)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 295 내지 297 ℃ (분해).
67. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시-3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×H2O, 융점 264 내지 267 ℃ (분해).
68. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 162 내지 164 ℃.
69. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 165 내지 167 ℃.
70. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-피리딘-2-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 232 내지 234 ℃ (분해).
71. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-피리딘-4-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 270 내지 272 ℃ (분해).
72. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(5-메톡시피리미딘-4-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×4 H2O, 융점 266 내지 268 ℃ (분해).
73. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-나프트-2-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 140 내지 141 ℃.
74. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-피라진-2-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 170 내지 172 ℃ (분해).
75. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-테트랄린-5-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 285 내지 287 ℃ (분해).
76. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-인단-1-일-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 300 내지 301 ℃ (분해).
77. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시-4-니트로-5-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 210 내지 212 ℃ (분해).
78. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-4-이소퀴놀리닐-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 290 내지 292 ℃ (분해).
79. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시-4-클로로-5-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 293 내지 294 ℃ (분해).
80. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2,4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 290 내지 291 ℃ (분해).
81. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-4-퀴나졸리닐-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×4 H2O, 융점 258 내지 260 ℃ (분해).
82. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×3 H2O, 융점 311 내지 312 ℃ (분해).
83. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-클로로벤질)-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 290 내지 292 ℃ (분해).
84. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-에틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 295 내지 297 ℃ (분해).
85. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-이소프로필-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 300 내지 302 ℃ (분해).
86. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-니트로)벤질-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 214 내지 217 ℃ (분해).
87. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-메톡시)벤질-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 278 내지 281 ℃ (분해).
88. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-페닐)에틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 305 내지 306 ℃ (분해).
89. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(3-벤조일)프로필-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 124 내지 126 ℃ (분해).
90. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-아미노)벤질-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×HCl×3 H2O, 융점 280 내지 282 ℃ (분해).
91. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(3-페닐)프로필-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×3 H2O, 융점 301 내지 302 ℃ (분해).
92. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(3-페닐)프로필-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 306 내지 307 ℃ (분해).
93. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-(4-메톡시)페닐)에틸-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×3 H2O, 융점 306 내지 308 ℃ (분해).
94. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-(4-클로로)페닐)에틸-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×3 H2O, 융점 300 내지 303 ℃ (분해).
95. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-페닐)에틸-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×3 H2O, 융점 295 내지 298 ℃.
96. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-(4-히드록시)페닐)에틸-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 254 내지 256 ℃.
97. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-(4-클로로)페닐)에틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 304 내지 306 ℃ (분해).
98. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-나프트-1-일)에틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 293 내지 295 ℃ (분해).
99. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-벤조일아미노)에틸-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 292 내지 294 ℃ (분해).
100. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-벤조일아미노)에틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×3 H2O, 융점 202 내지 204 ℃ (분해).
101. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(3-벤조일아미노)프로필-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 182 내지 183 ℃ (분해).
102. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(3-벤조일아미노)프로필-3-[2-(4-(나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 128 내지 130 ℃ (분해).
103. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-페닐)부틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 311 내지 312 ℃ (분해).
104. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-페닐)부틸-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 312 내지 314 ℃ (분해).
105. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-메톡시)벤질-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×H2O, 융점 275 내지 277 ℃ (분해).
106. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-(4-메톡시)페닐)에틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 297 내지 298 ℃ (분해).
107. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-페닐)에틸-3-[3-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)프로틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 153 내지 155 ℃.
108. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-페닐)에틸-3-[2-(4-피리미딘-2-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×3 H2O, 융점 304 내지 305 ℃ (분해).
109. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-페닐)에틸-3-[3-(4-피리미딘-2-일)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×2 H2O, 융점 302 내지 303 ℃ (분해).
110. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(3-벤조일아미노)프로필-3-[2-(4-피리미딘-2-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 125 내지 127 ℃ (분해).
111. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(4-페닐)부틸-3-[2-(4-피리미딘-2-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 317 내지 319 ℃ (분해).
112. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-(2-(4-메톡시)페닐)에틸-3-[2-(4-피리미딘-2-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 165 내지 167 ℃.
113. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-아세틸-3-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-이민×2 HCl, 융점 265 내지 268 ℃.
114. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-아세틸-3-[3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 264 내지 267 ℃.
115. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 168 내지 170 ℃.
116. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-아세틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 170 내지 172 ℃.
117. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-벤조일-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×2 H2O, 융점 185 내지 187 ℃ (분해).
118. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-벤조일-3-[2-(4-나프트-1-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 195 내지 197 ℃.
119. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-벤조일-3-[2-(4-피리미딘-2-일)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 130 내지 132 ℃ (분해).
120. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2,7-디메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 176 내지 178 ℃.
121. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-아세틸-2-히드록시-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 135 내지 137 ℃.
122. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[1-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로프-2-일]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 융점 184 내지 186 ℃.
123. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-[1-(4-나프트-1-일-1-피페라지닐)프로프-2-일]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×2 HCl×4 H2O, 융점 242 내지 244 ℃ (분해).
124. 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-7-메틸-3-[2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필]피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온×3 HCl×3 H2O, 융점 190 내지 192 ℃ (분해).
C. 수용체 결합의 분석
수용체-함유 세포막의 제조
수용체 결합 연구는, 특정 세로토닌 수용체 아형 (h5HT1A, h5HT1B 또는 h5HT1D)을 클로닝하여 영구 발현되는 인간 태아의 신장 세포주 293 (HEK 293)의 세포 배양을 통해 수득할 수 있는 막 조제물을 사용하여 수행하였다.
10 % 우태아 혈청 (FCS), L-글루타민 2 mmol/ℓ 및 제네티신 (Geneticin) G 418 400 ㎎/ℓ를 추가로 함유하는 RPMI 1640 배지 [라이프 테크날러지사 (Life Technologies) 제품]에서 이 세포를 배양하였다. 세포의 연속적인 단일층이 얻어질 때까지, 인큐베이터 중 37 ℃에서 공기/5 % CO2하에서 단을 쌓아 인큐베이션하였다. 그 다음, 리터당 트립신 10 ㎎, EDTA 4 ㎎, EGTA 200 ㎎, KCl 200 ㎎, KH2PO4200 ㎎, Na2HPO41.15 g, NaCl 8.0 g의 조성을 갖고 pH가 7.4인 완충액을 사용하여 세포를 배양 용기로부터 분리하였다. 세포 현탁액을 펠렛화하고, 둘베코의 인산-완충 염수 (Dulbecco's Phosphate-buffered Saline: PBS) 중에서 재현탁시켜, 세포 밀도를 약 108세포/㎖로 맞추었다. 다시 펠렛화한 다음, PBS를 동일한 부피의 빙냉 용해 완충액 (5 mmol/ℓ 트리스; 10 % 글리세롤; pH 7.4)으로 대체하고, 4 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 용해된 세포(=막)을 수용체 결합 연구에 사용할 때까지 액상 질소 중에 나누어서 저장하였다. 각 조제물의 한 부분 시료를 사용하여 단백질 함량을 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물은 클로닝된 세포주에서 발현된 인간 5-HT1A, 5-HT1B및 5-HT1D수용체형에 대해 높은 친화도 (K≤30nM)를 나타내었다.
수용체 결합 분석
수용체 결합 연구는 하기 성분을 함유하는 1 ㎖ 마크로웰 (macrowell) 튜브에서 수행하였다.
-경쟁 측정을 위해 각종 농도의 시험 물질 50 ㎕ 또는 분석 완충액 50 ㎕ 또는 총 또는 비특정 결합 대조군을 결정하기 위한 비표지된 세로토닌 50 ㎕ (최종 1 μmol/ℓ),
-단백질 함량이 200 ㎍/튜브인 적당한 수용체 아형의 막 현탁액 200 ㎕,
-라디오리간드 용액 (h5HT1B 및 h5HT1B 수용체에 대한 [3H]5-카르복스아미도트립타민 (5-CT) 또는 h5HT1A 수용체에 대한 [3H]8-히드록시디프로필아미노테트랄린 (8-OH-DPAT)) 250 ㎕. 라디오리간드의 최종 농도는 각각 3 nmol/ℓ 및 0.3 nmol/ℓ로 맞추었다.
분석 완충액 (pH 7.4)은 리터당, 트리스 6.057 g, CaCl2×2 H2O= 5.88 g, 아스코르브산 1 g, 파르길린 1.96 ㎎의 성분을 갖는다.
분석 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션한 다음, 세포 하비스터 [스카트론(Skatron)사 제품]을 사용하여 섬유유리 여과기 [홧맨 (Whatman) GF/B]를 통해 여과하고, 여과액을 냉 완충액 5 내지 9 ㎖로 세척하였다. 각 경우에 있어서, 여과액을 신틸레이션 용기 중에서 울티마 골드 (Ultima Gold)×R 리간드 실틸레이터 [팩카트(Packard)사 제품] 5 ㎖와 혼합하고, 1시간 동안 교반한 다음, 베타 계수기 [발락(Wallac)사 제품] 중에서 방사능을 결정하였다. 통계적 분석계 (SAS)를 사용하여 측정한 자료를 반복성 비선형 회귀 분석에 적용하였고, 이는 문손 (Mnson)과 로트바르트 (Rodbard)의 문헌 [Anal. Biochem: 107, 220 (1980)]에 기재된 바와 같은 리간드 (LIGAND) 프로그램과 유사하였다. 경쟁 상수 (Ki)는 nmol/ℓ로 표기하였다.

Claims (6)

  1. 화학식 I의 3-치환된 3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중에서,
    R1은 수소, C1-C4-알킬, 아세틸 또는 벤조일기, 페닐알킬 C1-C4-기 (여기서, 방향족 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 치환됨)이거나, 또는 나프틸알킬 C1-C3-기, 페닐알카논 C2-C3-기 또는 페닐카르바모일알킬 C2기 (여기서, 페닐은 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이고,
    R2은 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는데, 또한 융합되어, 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 아미노, 시아노 또는 니트로기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고 1개의 질소 원자를 함유할 수 있는 벤젠핵을 이루거나, 1 내지 2개의 산소 원자를 함유할 수 있거나 페닐-C1-C2-알킬 또는 -알콕시기 (여기서, 페닐은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원 고리를 이룰 수도 있고,
    A는 NH 또는 산소 원자이고,
    B는 수소 또는 메틸이고,
    C는 수소, 메틸 또는 히드록실이고,
    X는 질소 원자이고,
    Y는 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2또는 CH2-CH이고,
    Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고, 여기서, Y 내지 Z 사이의 결합은 이중 결합일 수도 있으며,
    n은 2,3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 치환된 벤질, 페네틸, 치환된 페네틸이고,
    R2는 o-메톡시페닐, 1-나프틸, 피리미딘-2-일, 2-메톡시-1-나프틸, 2-메틸-1-나프틸이고,
    A는 NH 또는 산소 원자이고,
    X는 질소 원자이고,
    Y는 CH2-CH2, CH2-CH이고,
    Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 CH이고,
    n이 2 및 3인 화합물.
  3. 약물 제조에서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  4. 제3항에 있어서, 우울증 및 관련 질병의 치료를 위한 화합물의 용도.
  5. 선택적인 5HT1B및 5HT1A길항제로서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 선택적인 세로토닌 길항작용이 세로토닌 재흡수 저해에 의해 보충되는 용도.
KR1019997001939A 1996-09-10 1997-08-22 3-치환된 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그 KR20000035987A (ko)

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