ES2291329T3 - Inhibidores de la recaptacion de serotonina. - Google Patents
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Abstract
Uso de una amina cíclica representada por la fórmula: en la que R1 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo alquiltio, un grupo alquiltio sustituido o un átomo de halógeno, con tal de que R1 sea un átomo de bromo en el caso de que R2 sea un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, o R4 puede tomarse junto con R2 para formar un anillo; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un átomo de halógeno; Y es un grupo representado por la fórmula: Z es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático sustituido o un grupo heterocíclico alifático que tiene un enlace amida (CO-N) o un enlace imida (CO-N-CO) en el anillo; n es 2; m es un número entero de 2, 3, 4, 5 ó 6; R5s son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente; y R6s son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, una sal farmacéuticamente aceptable de dicha amina cíclica, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina, en donde cada uno de los sustituyentes R5 y R6 son un grupo o grupos alquilo inferior, un grupo o grupos hidroxilo, un grupo o grupos aciloxi, un grupo o grupos alcoxi y/o un átomo o átomos de halógeno; alternativamente, R5 y R6 pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a 8 miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos; dicho grupo heterocíclico alifático que tiene un enlace amida (CO-N) o un enlace imida (CO-N-CO) en el anillo es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un enlace amida (CO-N) o un enlace imida (CO-N-CO) en el anillo; y en donde dichos grupos alquilo inferior son grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono.
Description
Inhibidores de la recaptación de serotonina.
La presente invención se refiere a un inhibidor
de la recaptación de serotonina. El inhibidor de la recaptación de
serotonina de la presente invención es un inhibidor de la
recaptación de serotonina selectivo que tiene afinidad para
receptores de serotonina 1A, tiene un pequeño efecto inhibidor sobre
la recaptación de dopamina y noradrenalina e inhibe fuertemente la
recaptación de serotonina. Además, la presente invención se refiere
a un nuevo compuesto que tiene tal efecto inhibidor selectivo sobre
la recaptación de serotonina. Por otra parte, la presente invención
se refiere a un nuevo derivado de bencilpiperidina que es un
producto intermedio para sintetizar tal compuesto y a un
procedimiento para producir el derivado.
La depresión es una enfermedad crónica que
afecta a personas de todas las edades. De los diversos
antidepresivos usados en la actualidad, los antidepresivos más
satisfactorios son los inhibidores de la recaptación de serotonina
selectivos (abreviados posteriormente en la presente memoria como
SSRI en algunos casos). El SSRI tiene un efecto inhibidor de la
recaptación de serotonina más selectivo que el efecto inhibidor de
la recaptación de dopamina y noradrenalina. El primer fármaco
lanzado al mercado como SSRI es la zimelidina. Otros SSRIs que se
han lanzado al mercado o están bajo investigación incluyen, por
ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, cericlamina,
femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, sertralina, paroxetina y
lotoxetina.
Aunque los SSRIs son los más satisfactorios como
antidepresivos en la actualidad, se observan varios problemas en
ellos. De estos problemas, los dos problemas siguientes son típicos:
aproximadamente un tercio de todos los melancólicos son tan
difíciles de curar que los SSRIs no son suficientemente eficaces, y
la exhibición de un efecto clínico suficiente del SSRI requiere 3 a
8 semanas. En particular, esta exhibición lenta del efecto
antidepresivo provoca los siguientes problemas. Puesto que se
producen efectos secundarios inmediatamente aunque la exhibición
del efecto antidepresivo sea baja, hay un período vulnerable en el
que el paciente sufre solo los efectos secundarios sin obtener el
efecto terapéutico del fármaco. Por lo tanto, persuadir al paciente
para que continúe el mismo tratamiento también en este período a
menudo es una tarea difícil para un doctor a cargo. Además, debido
al comienzo gradual de la experiencia del efecto, un paciente que
tiende a cometer suicidio reanuda la iniciativa antes de
experimentar suficiente mejora del estado depresivo. Por lo tanto,
por ejemplo, existe un riesgo de suicidio y una necesidad de ingreso
frecuente en un hospital. De acuerdo con esto, se desea el
desarrollo de un antidepresivo capaz de exhibir su efecto
rápidamente.
La razón por la que el efecto antidepresivo del
SSRI requiere varias semanas es como sigue.
El SSIR inhibe la recaptación rápida de
serotonina en la renovación metabólica de serotonina. Puesto que
esta acción tiene lugar en el extremo nervioso de cada neurona
serotonérgica, la neurotransmisión debida a serotonina se potencia.
Sin embargo, la inhibición de la recaptación de serotonina rápida
por SSRI tiene lugar también en cuerpos y dendritas de células
neuronales serotonérgicas, que están presentes en el núcleo del
rafe. Por lo tanto, la autoinhibición de la descarga (la reacción
de retroalimentación negativa) de la neurona serotonérgica a través
del autorreceptor 5-HT_{1A} también es potenciada
en el núcleo del rafe. Como resultado, la neurotransmisión en la
neurona serotonérgica no se potencia hasta un grado esperado como un
todo mediante la administración inicial de SSRI. Por otra parte, en
el transcurso de la toma continua de SSRI durante varias semanas,
los autorreceptores de serotonina 1A presentes en los cuerpos y las
dendritas de células neuronales serotonérgicas en el núcleo del
rafe se desensibilizan, de modo que se aborta la reacción de
retroalimentación negativa. Como resultado, la inhibición de la
descarga de la neurona serotonérgica se rompe, de modo que la
potenciación de la actividad de la neurona serotonérgica y la
inhibición de la captación de serotonina en el extremo nervioso
suceden cooperativamente. Por lo tanto, la neurotransmisión de
serotonina se potencia, dando como resultado la exhibición del
efecto antidepresivo.
De acuerdo con esto la reducción del período
requerido para la exhibición del efecto de SSRI o la potenciación
del efecto antidepresivo pueden alcanzarse bien al detener la
reacción de retroalimentación negativa de serotonina al inhibir el
autorreceptor de serotonina 1A mediante el uso de un antagonista de
receptor de serotonina 1A, o bien al reducir el período requerido
para la desensibilización al estimular positivamente el
autorreceptor de serotonina 1A mediante el uso de un agonista de
receptor de serotonina 1A. Esto es, un compuesto que tiene afinidad
para receptores de serotonina 1A y un efecto inhibidor selectivo
sobre la recaptación de serotonina tiene un notable efecto
antidepresivo y de ahí que pueda usarse como un agente terapéutico
para enfermedades psiquiátricas que exhibe su efecto después de un
período reducido. De hecho, se ha presentado que, por ejemplo, el
pindolol, que tiene una alta afinidad para receptores de serotonina
1A, incrementa el efecto de un inhibidor de la recaptación de
serotonina en un melancólico y reduce el período requerido para el
comienzo del efecto (Arch, Gen. Psychiatry, (1994), 51,
248-251).
Existen muchas referencias que tratan de
derivados heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno
sustituidos con un grupo bencilo que incluyen derivados
heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno sustituidos con un
grupo aralquilo en N y un grupo bencilo. En cuanto a los derivados
heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno sustituidos con un
grupo aralquilo en N y un grupo bencilo, Arch. Pharm. (Weinheim,
Ger.) (1979), 312, 670-681, por ejemplo, describe
derivados de bencilpiperidina que tienen efecto psicotrópico como la
dopamina. La Patente Japonesa Nº 2573195 describe derivados
amínicos cíclicos como agentes terapéuticos para síntomas
psiquiátricos que acompañan a un accidente cerebrovascular. Med.
Chem. Res. (1992), 2, 368-375, describe
4-bencilpiperidinas sustituidas con aralquilo en N
como ligandos de receptores sigma. La Publicación Internacional Nº
WO 97/23216 describe 4-bencilpiperidinas
sustituidas con aralquilo en N como antagonistas de receptores de
NMDA. Sin embargo, ninguna de estas referencias de la técnica
anterior presenta que los compuestos descritos en ellas tengan
efecto inhibidor sobre la recaptación de serotonina. Como
4-bencilpiperidinas sustituidas por un grupo alquilo
sustituido que tiene un grupo heterocíclico como el sustituyente,
existen compuestos descritos en el documento
JP-A-63-183576. Sin
embargo, esta referencia no presenta que estas
4-bencilpiperidinas sustituidas tengan efecto
inhibidor sobre la recaptación de serotonina. Además, como
4-bencilpiperidinas sustituidas por un grupo
cicloalquilalquilo, existen los compuestos descritos en el documento
DE3614907. Sin embargo, esta referencia no presenta que estas
4-bencilpiperidinas sustituidas tengan efecto
inhibidor sobre la recaptación de serotonina.
Diversos derivados se han conocido como
derivados heterocíclicos saturados que contienen solo nitrógeno
sustituidos con un grupo bencilo sustituido, en particular,
bencilpiperidinas sustituidas en 4. Por ejemplo, J. Org. Chem.
(1999), 64, 3763-3766 y CA2188485 describen
procedimientos de síntesis de los derivados. Sin embargo, ninguna
de estas referencias de la técnica anterior presenta una
bencilpiperidina sustituida en 2 que contenga un átomo de bromo.
Por otra parte, este compuesto no puede sintetizarse de acuerdo con
el procedimiento descrito.
La Publicación Internacional Nº WO 01/43740, que
no es técnica anterior para la determinación de la evidencia de la
presente memoria descriptiva, analiza el uso de ciertos compuestos
de benceno o benzotiazol conectados por cadenas laterales a
indolil-1,2,5,6-tetrahidropiridinas
o piperidinas, o 4-bencilpiperidinas sustituidas.
Estos compuestos son útiles para tratar trastornos del SNC tales
como psicosis y depresión.
Las referencias WO 98/08816 y EP 0934932
describen ambas composiciones farmacéuticas psicotrópicas. En el
documento WO 98/08816, la composición farmacéutica comprende un
compuesto de oxindol, mientras que en el documento EP 0934932 las
composiciones comprenden un derivado de quinolinona.
La Publicación Internacional Nº WO 98/11110
describe compuestos de
3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3':4,5]tieno-[2,3-d]pirimidina
sustituidos en 3 que son adecuados como medicamentos para tratar
enfermedades en las que se reduce la concentración de serotonina y
en las que se bloquea la actividad de los receptores presinápticos
5-HT_{1B}, 5-HT_{1A},
5-HT_{1D}.
La Patente de EE.UU. US 5.240.942 describe
compuestos de piperidina, tetrahidropiridina y pirrolidina que
tienen propiedades agonistas para 5-HT_{1A} y que
pueden ser útiles en el tratamiento de la hipertensión, la migraña,
la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, el estrés y el
dolor.
La Publicación Internacional Nº WO 00/44376
describe compuestos que son aminas cíclicas
N-arílicas o heteroarílicas sustituidas en el amino
cíclico con bencilo sustituido o indolilo sustituido que son útiles
para tratar trastornos del SNC tales como depresión.
La Publicación Internacional Nº WO 00/00197
describe compuestos heterocíclicos de
4-bencil-piperidin-alquilsulfóxido
para el uso como antagonistas de receptores de NMDA selectivos para
un subtipo, que pueden usarse para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.
La presente invención pretende proporcionar un
inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo que tenga
afinidad para receptores de serotonina 1A. Específicamente, la
presente invención pretende proporcionar un inhibidor de la
recaptación de serotonina selectivo que tenga afinidad para
receptores de serotonina 1A que sea útil como un agente terapéutico
para trastornos del estado de ánimo, incluyendo depresión, trastorno
afectivo estacional y distimia en seres humanos y animales;
trastornos de ansiedad, incluyendo trastornos de ansiedad
generalizados, trastorno obsesivo-compulsivo y
trastorno de pánico, agorafobias y trastorno de personalidad
elusiva; fobia social; reacción compulsiva; trastorno de estrés
postraumático y trastorno psicosomático. Por otra parte, la
presente invención pretende proporcionar nuevos derivados de
bencilpiperidina útiles como productos intermedios de medicinas y
productos agroquímicos, que incluyen compuestos que tienen un efecto
inhibidor selectivo sobre la recaptación de serotonina. La presente
invención se refiere a los siguientes puntos [1] a [21].
[1] Uso de una amina cíclica representada por la
fórmula:
en la
que
R^{1} es un átomo de halógeno, un grupo
alquilo o un grupo alquilo sustituido;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo
alquiltio, un grupo alquiltio sustituido o un átomo de halógeno, con
tal de que R^{1} sea un átomo de bromo en el caso de que R^{2}
sea un átomo de hidrógeno;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi, o R^{4} puede tomarse junto con
R^{2} para formar un anillo;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior o un átomo de halógeno;
Y es un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un
grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o un grupo heterocíclico
alifático que tiene un enlace amida (CO-N) o un
enlace imida (CO-N-CO) en el
anillo;
n es 2;
m es un número entero de 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{5}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente; y
R^{6}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente,
una sal farmacéuticamente aceptable de dicha
amina cíclica, para la fabricación de un medicamento para la
prevención o el tratamiento de una enfermedad sensible a la
inhibición de la recaptación de serotonina,
en donde cada uno de los sustituyentes R^{5} y
R^{6} son un grupo o grupos alquilo inferior, un grupo o grupos
hidroxilo, un grupo o grupos aciloxi, un grupo o grupos alcoxi y/o
un átomo o átomos de halógeno; alternativamente, R^{5} y R^{6}
pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a 8
miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos;
dicho grupo heterocíclico alifático que tiene un
enlace amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un enlace amida
(CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono.
[2] Uso de una amina cíclica de acuerdo con el
punto [1] anterior, en el que R^{1} es un átomo de halógeno o un
grupo alquilo inferior de 6 o menos átomos de carbono.
[3] Uso de una amina cíclica de acuerdo con el
punto [1] o [2] anterior, en el que R^{2} es un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi inferior de 6 o menos átomos de carbono o un átomo
de halógeno.
[4] Uso de una amina cíclica de acuerdo con uno
cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, en el que R^{3} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de 6 o menos
átomos de carbono.
[5] Uso de una amina cíclica de acuerdo con uno
cualquiera de los puntos [1] a [4] anteriores, en el que m es 2 ó
3.
[6] Uso de una amina cíclica de acuerdo con uno
cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriores, en el que Z es un
grupo cicloalquilo.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
[7] Una amina cíclica representada por la
fórmula:
en la
que
R^{1} es un átomo de halógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{2} es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido o un átomo de
halógeno, con tal de que R^{1} y R^{2} no sean iguales;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi inferior, o R^{4} puede tomarse junto
con R^{2} para formar un anillo;
n es 2;
Y es un grupo representado por la fórmula:
Z es un átomo de hidrógeno, un grupo
cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo
heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o un grupo heterocíclico alifático que tiene un enlace
amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo;
m es un número entero de 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{5}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente; y
R^{6}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente,
una sal farmacéuticamente aceptable de dicha
amina cíclica, en donde cada uno de los sustituyentes R^{5} y
R^{6} son un grupo o grupos alquilo inferior, un grupo o grupos
hidroxilo, un grupo o grupos aciloxi, un grupo o grupos alcoxi y/o
un átomo o átomos de halógeno; alternativamente, R^{5} y R^{6}
pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a
8 miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos;
dicho grupo heterocíclico alifático que tiene un
enlace amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un enlace amida
(CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono y dichos grupos
alcoxi inferior son grupos alcoxi de 6 o menos átomos de
carbono.
[8] Una amina cíclica representada por la
fórmula:
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} es un átomo de halógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido o un átomo de halógeno, con tal de que R^{1} sea un
átomo de bromo en caso de que R^{2} sea un átomo de
hidrógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi inferior, o R^{4} puede tomarse junto
con R^{2} para formar un anillo;
n es 2;
Y es un grupo representado por la fórmula:
Z es un átomo de hidrógeno, un grupo
cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo
heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o un grupo heterocíclico alifático que tiene un enlace
amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo;
m es un número entero de 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{5}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente; y
R^{6}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente,
una sal farmacéuticamente aceptable de dicha
amina cíclica, en donde cada uno de los sustituyentes R^{5} y
R^{6} son un grupo o grupos alquilo inferior, un grupo o grupos
hidroxilo, un grupo o grupos aciloxi, un grupo o grupos alcoxi y/o
un átomo o átomos de halógeno; alternativamente, R^{5} y R^{6}
pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a
8 miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos;
dicho grupo heterocíclico alifático que tiene un
enlace amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un enlace amida
(CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono y dichos grupos
alcoxi inferior son grupos alcoxi de 6 o menos átomos de
carbono.
[9] Un compuesto de acuerdo con el punto [7] u
[8] anterior, en el que Z es un grupo fenilo o un grupo fenilo
sustituido.
[10] Un compuesto de acuerdo con el punto [7] u
[8] anterior, en el que Z es un grupo fenilo sustituido que tiene 1
a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan de átomos de halógeno, grupos alcoxi inferior de 6 o
menos átomos de carbono (que pueden formar un anillo como
sustituyentes en átomos de carbono adyacentes), un grupo
carbamoílo, grupos carbamoílo sustituidos en N y grupos carbamoílo
disustituidos en N,N.
[11] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera
de los puntos [7] a [10] anteriores, en el que m es 2.
[12] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera
de los puntos [7] a [11] anteriores, en el que cada uno de R^{5}
y R^{6} es un átomo de hidrógeno.
[13] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera
de los puntos [7] a [12] anteriores, en el que R^{1} es un átomo
de bromo, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo.
[14] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera
de los puntos [7] a [13] anteriores, en el que R^{2} es un grupo
alcoxi inferior de 6 o menos átomos de carbono, o un átomo de
halógeno.
[15] Un compuesto de acuerdo con el punto [7] u
[8] anterior, en el que Z es un grupo cicloalquilo.
[16] Un compuesto de acuerdo con el punto [15]
anterior, en el que R^{1} es un átomo de bromo, un átomo de
cloro, un grupo metilo o un grupo etilo.
[17] Un compuesto de acuerdo con el punto [15] ó
[16] anterior, en el que R^{2} es un grupo alcoxi inferior de 6 o
menos átomos de carbono o un átomo de halógeno.
[18] Cualquier compuesto seleccionado del grupo
que consiste en los siguientes compuestos (1) a (40), una de sus
sales farmacológicamente aceptables o un solvato de dicho compuesto
o sal:
\vskip1.000000\baselineskip
(1)
N-bencil-3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]-etil}benzamida,
(2)
3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-benzamida,
(3)
3-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-benzamida,
(4)
3-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-benzamida,
(5)
3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(6)
3-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(7)
3-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(8)
3-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(9)
3-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(10)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-piperidina,
(11)
4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-piperidina,
(12)
4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-piperidina,
(13)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-metoxifenil)etil]-piperidina,
(14)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-etoxifenil)etil]-piperidina,
(15)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(3-metoxifenil)etil]-piperidina,
(16)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(3-isopropoxifenil)-etil]piperidina,
(17)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(3-metoxifenil)etil]-piperidina,
(18)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(3-etoxifenil)etil]-piperidina,
(19)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(3-isopropoxifenil)etil]-piperidina,
(20)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(3-metoxifenil)etil]-piperidina,
(21)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(3-etoxifenil)etil]-piperidina,
(22)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(3-isopropoxifenil)-etil]piperidina,
(23)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-etil]piperidina,
(24)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina,
(25)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-etoxibencil)piperidina,
(26)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)piperidina,
(27)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-fluorobencil)piperidina,
(28)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-clorobencil)piperidina,
(29)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(30)
4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(31)
4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(32)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(33)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(34)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-cloro-3-metoxifenil)etil]piperidina,
(35)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(2-cloro-4-metoxifenil)etil]piperidina,
(36)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-naftil)-etil]piperidina,
(37)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]piperidina,
(38)
4-bencil-2-{4-[4-(5-metoxi-2-metilbencil)-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
(39)
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
y
(40)
2-{3-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
[19] Una amina cíclica representada por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es un átomo de bromo, un átomo de cloro
o un grupo alquilo inferior;
R^{2} es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi
inferior sustituido;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi, o R^{4} puede tomarse junto con
R^{2} para formar un anillo; y
n es 2; o
una sal de dicha amina cíclica; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono y dicho grupo alcoxi
inferior es un grupo alcoxi de 6 o menos átomos de carbono.
[20] Cualquier compuesto seleccionado del grupo
que consiste en los siguientes compuestos (1) a (4), una de sus
sales o un solvato de dicho compuesto o sal:
\vskip1.000000\baselineskip
(1)
4-(2-bromo-5-hidroxibencil)piperidina,
(2)
4-[2-bromo-5-(difluorometoxi)bencil]piperidina,
(3)
4-(2-cloro-5-hidroxibencil)piperidina,
y
(4)
4-[2-cloro-5-(difluorometoxi)bencil]piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
[21] Un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende
1) hacer reaccionar un compuesto representado
por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto representado por
la fórmula (3): X-Y-Z;
o
2) hacer reaccionar el primer compuesto con un
compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4):
HOOC-Y^{1}-Z, y a continuación
reducir el enlace amida; o
3) hacer reaccionar el primer compuesto con un
compuesto de aldehído representado por la fórmula (6):
OHC-Y^{1}-Z bajo condiciones de
aminación reductiva (en las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Y, Z y n son como se definen en el punto [7]
anterior, X es un grupo de salida, Y^{1} es un grupo alquileno
sustituido o no sustituido que tiene un átomo o átomos de carbono en
un número menor en uno que el número de átomos de carbono de Y, y
-CH_{2}-Y^{1}- corresponde a Y).
Los grupos de la presente invención se explican
concretamente más adelante.
El caso en el que R^{2} y R^{4} se toman
juntos para formar un anillo es, por ejemplo, el caso en el que
R^{2} y R^{4} se toman juntos para formar un grupo alquilendioxi
de dos o menos átomos de carbono, tal como metilendioxi.
El átomo de halógeno incluye, por ejemplo, un
átomo de bromo, un átomo de cloro y un átomo de flúor.
El grupo alquilo incluye, por ejemplo, grupos
alquilo de 10 o menos átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1-etilpropilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.
Ejemplos preferibles del grupo alquilo son metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
El grupo alquilo inferior incluye, por ejemplo,
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono, tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1-etilpropilo,
hexilo, etc. Ejemplos especialmente preferibles del grupo alquilo
inferior son metilo, etilo, propilo e isopropilo.
El sustituyente o los sustituyentes de cada uno
del grupo alquilo sustituido y el grupo alquilo inferior sustituido
incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno (que pueden estar
presentes en el mismo átomo de carbono en un número de 1 a 3 como
el sustituyente o los sustituyentes), un grupo hidroxilo, grupos
alcoxi, grupos arilo (por ejemplo, un grupo fenilo), grupos arilo
sustituidos, grupos fenoxi y grupos cicloalquilo.
El grupo alcoxi incluye, por ejemplo, grupos
alcoxi de 10 o menos átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi, etc.
Ejemplos preferibles del grupo alcoxi son metoxi, etoxi e
isopropoxi.
\newpage
El grupo alcoxi inferior incluye, por ejemplo,
grupos alcoxi de 6 o menos átomos de carbono, tales como metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
hexoxi, etc. Ejemplos especialmente preferibles del grupo alcoxi
inferior son metoxi, etoxi e isopropoxi.
El grupo alquiltio incluye, por ejemplo, grupos
alquiltio de 10 o menos átomos de carbono, tales como metiltio,
etiltio, propiltio, butiltio, isopropiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio,
pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, etc.
El grupo alquiltio inferior incluye, por
ejemplo, grupos alquiltio de 6 o menos átomos de carbono, tales como
el grupo metiltio, el grupo etiltio, etc.
El sustituyente o los sustituyentes de cada uno
del grupo alcoxi sustituido, el grupo alcoxi inferior sustituido y
el grupo alquiltio sustituido incluyen, por ejemplo, átomos de
halógeno (que pueden estar presentes en el mismo átomo de carbono
en un número de 1 a 3 como el sustituyente o los sustituyentes), un
grupo hidroxilo, grupos alcoxi, grupos arilo (por ejemplo un grupo
fenilo), grupos arilo sustituidos y grupos cicloalquilo.
El grupo arilo incluye, por ejemplo, grupos
arilo de 10 o menos átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo,
etc.
El grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo,
grupos cicloalquilo de 8 o menos átomos de carbono, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc.
Como el sustituyente del "grupo arilo
sustituido" como
1) el sustituyente del grupo alquilo
sustituido,
2) el sustituyente del grupo alquilo inferior
sustituido,
3) el sustituyente del grupo alcoxi
sustituido,
4) el sustituyente del grupo alcoxi inferior
sustituido, y
5) el sustituyente del grupo alquiltio
sustituido,
se ejemplifican grupos alquilo
inferior; grupos alquilo inferior sustituidos (cuyos sustituyente o
sustituyentes pueden seleccionarse de átomos de halógeno (que
pueden estar presentes en el mismo átomo de carbono en un número de
1 a 3 como el sustituyente o los sustituyentes), un grupo hidroxilo,
grupos alcoxi, un grupo fenoxi y grupos cicloalquilo); átomos de
halógeno, un grupo hidroxilo y grupos alcoxi
inferior.
El sustituyente R^{3} incluye, por ejemplo,
grupos alquilo inferior y átomos de halógeno.
Cada uno de los sustituyentes R^{5} y R^{6}
incluyen, por ejemplo, grupos alquilo inferior, un grupo hidroxilo,
grupos aciloxi, grupos alcoxi y átomos de halógeno.
Alternativamente, R^{5} y R^{6} pueden
unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a 8
miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos.
Los grupos aciloxi incluyen, por ejemplo, grupos
alcanoiloxi, grupos alcanoiloxi sustituidos, grupos aroiloxi y
grupos aroiloxi sustituidos.
Los grupos alcanoiloxi incluyen, por ejemplo,
grupos alcanoiloxi de 7 o menos átomos de carbono, tales como
acetiloxi, propioniloxi, etc.
El sustituyente o los sustituyentes del grupo
alcanoiloxi sustituido incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno
(que pueden estar presentes en el mismo átomo de carbono en un
número de 1 a 3 como el sustituyente o los sustituyentes), un grupo
hidroxilo y grupos alcoxi.
Los grupos aroiloxi incluyen, por ejemplo,
grupos aroiloxi de 11 o menos átomos de carbono, tales como
benzoiloxi, naftoiloxi, etc.
El sustituyente o los sustituyentes del grupo
aroiloxi sustituido incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno,
grupos alquilo inferior, un grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior
y grupos carbamoílo sustituidos. Los dos sustituyentes adyacentes
del grupo aroiloxi sustituido seleccionados de los sustituyentes
ejemplificados anteriormente pueden unirse entre sí para formar un
grupo aroiloxi sustituido bicíclico tal como un grupo representado
por cualquiera de las fórmulas:
en las que R^{7} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo bencilo o un grupo
protector para el átomo de
nitrógeno.
El grupo heterocíclico aromático incluye, por
ejemplo, grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que
contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en
un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Ejemplos más específicos de los mismos son piridilo (cuyo átomo de
nitrógeno puede ser uno oxidado), tienilo, furanilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
El grupo heterocíclico aromático puede formar un
anillo condensado junto con otro anillo. Tal "otro anillo"
incluye anillos hidrocarbonados y anillos heterocíclicos. Los
anillos hidrocarbonados incluyen, por ejemplo, un anillo de benceno
y anillos hidrocarbonados alifáticos (por ejemplo, anillos
hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados de 5 ó 6
miembros). Los anillos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, anillos
heterocíclicos alifáticos saturados o insaturados o anillos
heterocíclicos aromáticos, que son anillos heterocíclicos de 5 ó 6
miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un
átomo de oxígeno. Ejemplos específicos de tal grupo de anillo
heterocíclico condensado son quinolilo, benzofuranilo, quinazolilo,
benzotienilo y grupos representados por las siguientes fórmulas:
en las que el anillo N es un anillo
de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el
anillo.
Como
1) el sustituyente o los sustituyente del
"grupo arilo sustituido para Z" y
2) el sustituyente o los sustituyentes del grupo
heterocíclico aromático sustituido,
se ejemplifican grupos alquilo inferior, grupos
alquilo inferior sustituidos, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxi
inferior sustituidos, un grupo carbamoílo, grupos carbamoílo
sustituidos en N, grupos carbamoílo disustituidos en N,N, grupos
alcoxicarbonilo, un grupo formilo, grupos acilo, un grupo ciano,
átomos de halógeno, grupos alquiltio inferior, grupos
alcanosulfonilo inferior, grupos alcanosulfonilamida inferior,
grupos alquilureido inferior, grupos fenilureido, grupos
bencilureido, un grupo amino, grupos alquilamino inferior, grupos
alcanoilamino inferior, grupos aroilamino, un grupo hidroxilo,
grupos alcanosulfoniloxi inferior, grupos oxima, grupos éter de
oxima, grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos arilo sustituidos,
grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos aromáticos
sustituidos, un grupo aminosulfonilo y grupos alquilaminosulfonilo
inferior. Los dos sustituyentes adyacentes del grupo arilo
sustituido o el grupo heterocíclico aromático sustituido
seleccionados de los sustituyentes ejemplificados anteriormente
pueden unirse entre sí para formar un anillo. Por ejemplo, los
grupos arilo sustituidos incluyen, por ejemplo, grupos representados
por cualquiera de las siguientes fórmulas:
en las que R^{7} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo bencilo o un grupo
protector para el átomo de nitrógeno. Cuando están presentes dos o
más sustituyentes en el grupo arilo sustituido o el grupo
heterocíclico aromático sustituido, pueden seleccionarse
independientemente de los grupos ejemplificados
anteriormente.
El grupo heterocíclico alifático que tiene un
enlace amida o un enlace imida en el anillo incluye, por ejemplo,
grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros tales como grupos imida
cíclica o amida cíclica de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un grupo
succinimida y un grupo glutarimida. Además, dicho grupo
heterocíclico alifático incluye, por ejemplo, grupos representados
por las fórmulas:
Dicho grupo heterocíclico alifático puede ser un
anillo condensado con otro anillo. Tal "otro anillo" incluye
anillos hidrocarbonados y anillos heterocíclicos. Los anillos
hidrocarbonados incluyen, por ejemplo, un anillo bencénico y
anillos hidrocarbonados alifáticos (por ejemplo, anillos
hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados de 5 ó 6
miembros). Los anillos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, anillos
heterocíclicos alifáticos saturados o insaturados o anillos
heterocíclicos aromáticos, que son anillos heterocíclicos de 5 ó 6
miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un
átomo de oxígeno. Tal grupo de anillo condensado incluye, por
ejemplo, grupos representados por las fórmulas:
en las que el enlace indicado por
una línea continua y una línea de puntos es bien un enlace sencillo
o bien un doble enlace, E es =CH-, -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO- o
-SO_{2}- y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior,
un grupo bencilo, un grupo protector para el átomo de nitrógeno o el
grupo alquilo inferior sustituido definido
anteriormente.
El grupo heterocíclico alifático mencionado
anteriormente que tiene un enlace amida o un enlace imida en el
anillo puede tener un sustituyente o sustituyentes. El sustituyente
o los sustituyentes incluyen, por ejemplo, grupos alquilo inferior,
grupos alquilo inferior sustituidos, grupos alcoxi inferior, un
grupo hidroxilo, un grupo oxo, grupos arilo y átomos de halógeno.
Cuando están presentes dos o más sustituyentes en dicho grupo
heterocíclico alifático, pueden seleccionarse independientemente de
los grupos ejemplificados anteriormente.
El sustituyente o los sustituyentes de cada uno
del grupo carbamoílo sustituido en N y el grupo carbamoílo
disustituido en N,N incluyen, por ejemplo, grupos alquilo inferior,
grupos alquilo inferior sustituidos, grupos arilo, un grupo
hidroxilo y grupos alcoxi inferior. Alternativamente, los dos
sustituyentes del grupo carbamoílo disustituido en N,N pueden
unirse entre sí para formar un grupo cíclico tal como un grupo
piperidino o un grupo benzopiperidino (por ejemplo, un grupo
representado por la fórmula:
junto con el átomo de nitrógeno al
que están
unidos.
Los grupos alcoxicarbonilo incluyen, por
ejemplo, grupos alcoxicarbonilo de 7 o menos átomos de carbono,
tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo,
etc.
Los grupos acilo incluyen, por ejemplo, grupos
alcanoílo, grupos alcanoílo sustituidos, grupos aroílo y grupos
aroílo sustituidos.
Los grupos alcanoílo incluyen grupos alcanoílo
de 7 o menos átomos de carbono, tales como acetilo, propionilo,
etc.
El sustituyente o los sustituyentes del grupo
alcanoílo sustituido incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno (que
pueden estar presentes en el mismo átomo de carbono en un número de
1 a 3 como el sustituyente o los sustituyentes), un grupo hidroxilo
y grupos alcoxi.
Los grupos aroílo incluyen, por ejemplo, grupos
aroílo de 11 o menos átomos de carbono, tales como benzoílo,
naftoílo, etc.
El sustituyente o los sustituyentes del grupo
aroílo incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo
inferior, un grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior y grupos
carbamoílo sustituidos. Los dos sustituyentes del grupo aroílo
sustituido seleccionados de los sustituyentes ejemplificados
anteriormente pueden unirse entre sí para formar un grupo aroílo
sustituido bicíclico tal como un grupo representado por cualquiera
de las siguientes fórmulas:
en las que R^{7} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo bencilo o un grupo
protector para el átomo de
nitrógeno.
Los grupos alcanosulfonilo inferior incluyen,
por ejemplo, grupos alcanosulfonilo de 6 o menos átomos de carbono,
tales como un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo,
etc.
Los grupos alcanosulfonilamida inferior
incluyen, por ejemplo, grupos alcanosulfonilamida de 6 o menos
átomos de carbono, tales como un grupo metanosulfonilamida, un
grupo etanosulfonilamida, etc.
Los grupos alquilureido inferior incluyen, por
ejemplo, grupos alquilureido de 6 o menos átomos de carbono, tales
como un grupo metilureido, un grupo etilureido, etc.
Los grupos alquilamino inferior incluyen, por
ejemplo, grupos mono- o di-alquilamino de 6 o menos
átomos de carbono, tales como un grupo metilamino, un grupo
etilamino, un grupo dimetilamino, etc.
Los grupos alcanoilamino inferior incluyen, por
ejemplo, grupos alcanoilamino de 7 o menos átomos de carbono, tales
como un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, etc.
Los grupos aroilamino incluyen, por ejemplo,
grupos aroilamino de 11 o menos átomos de carbono, tales como un
grupo benzoilamino, un grupo naftoilamino, etc.
Los grupos alcanosulfoniloxi inferior incluyen,
por ejemplo, grupos alcanosulfoniloxi de 6 o menos átomos de
carbono, tales como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo
etanosulfoniloxi, etc.
Los grupos oxima incluyen, por ejemplo, oximas
de grupos alcanoílo de 6 o menos átomos de carbono, tales como un
grupo 1-hidroxiiminoetilo, un grupo
1-hidroxiiminopropilo, etc.
Los grupos éter de oxima incluyen, por ejemplo,
grupos éter de oxima formados por un grupo alcanoílo de 6 o menos
átomos de carbono y un grupo alquilo de 6 o menos átomos de carbono,
tales como un grupo 1-metoxiiminoetilo, un grupo
1-etoxiiminoetilo, un grupo
1-metoxiiminopropilo, un grupo
1-etoxiiminopropilo, etc.
Como el sustituyente o los sustituyentes de cada
uno de
1) el "grupo alquilo sustituido" como
- i)
- el sustituyente o los sustituyentes del "grupo arilo sustituido para Z" y
- ii)
- el sustituyente o los sustituyente del grupo heterocíclico aromático; y
2) el "grupo heterocíclico aromático
sustituido" como
- i)
- el sustituyente o los sustituyentes del "grupo arilo sustituido para Z" y
- ii)
- el sustituyente o los sustituyentes del grupo heterocíclico aromático sustituido,
se ejemplifican grupos alquilo
inferior, grupos alquilo inferior sustituidos, átomos de halógeno,
grupos hidroxilo y grupos alcoxi inferior. Cuando están presentes
dos o más sustituyentes como dichos sustituyente o sustituyentes,
pueden seleccionarse independientemente de los grupos ejemplificados
anteriormente.
Los grupos alquilaminosulfonilo inferior
incluyen, por ejemplo, grupos alquilaminosulfonilo de 6 o menos
átomos de carbono, tales como un grupo metilaminosulfonilo, un
grupo etilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, etc.
Los compuestos de partida (2), (3), (4), (5),
(6), (7), (8), (9), (10) y (11) descritos posteriormente en la
presente memoria, algunos de los cuales son nuevos, pueden
producirse mediante los procedimientos descritos en los ejemplos de
trabajo descritos posteriormente en la presente memoria, los mismos
procedimientos que estos procedimientos o procedimientos
convencionales.
Un compuesto (1) deseado o una de sus sales
puede producirse mediante cualquiera de los procedimientos mostrados
en los siguientes esquemas.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, Y, Z y n son como se definen anteriormente y X es un grupo
de
salida.
El grupo de salida X incluye, por ejemplo,
átomos de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo,
un átomo de yodo, etc.; y grupos aciloxi tales como acetoxi,
tosiloxi, mesiloxi, etc.
Un compuesto (1) deseado o una de sus sales
puede obtenerse al hacer reaccionar un compuesto (2) o una de sus
sales con un compuesto (3) o una de sus sales. La reacción puede
llevarse a cabo durante 10 minutos a 48 horas en un disolvente
inerte adecuado a una temperatura en un intervalo de aproximadamente
-20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente usado,
opcionalmente en presencia de una base y opcionalmente en presencia
de un catalizador de transferencia de fases.
La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas
tales como trietilamina, piridina, etc.; bases inorgánicas tales
como carbonato potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico, etc.; y
alcóxidos metálicos tales como metóxido sódico,
terc-butóxido potásico, etc.
El catalizador de transferencia de fase incluye,
por ejemplo, hirogenosulfato de tetrabutilamonio.
El disolvente inerte incluye, por ejemplo,
acetonitrilo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo,
diclorometano, etc.; hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, etc.; disolventes etéreos tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, etc.; alcoholes
inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, etc.;
disolventes polares apróticos tales como dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, etc.; y sus
disolventes mixtos.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, Z y n son como se definen anteriormente, Y^{1} es un
alquileno inferior o un alquileno inferior sustituido y
-CH_{2}-Y^{1}- corresponde al símbolo Y
anterior.
Un producto intermedio (5) puede producirse al
hacer reaccionar un compuesto (2) o una de sus sales con un
compuesto (4) o una de sus sales para formar un enlace amida. Esta
reacción de formación de enlace amida puede llevarse a cabo
adoptando un método convencional tal como un método de cloruro de
ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares; un
método de anhídrido de ácido mixto usando un éster de ácido
clorocarbónico o similares; o un método que usa un agente de
condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol
o similares.
Un compuesto (1a) puede obtenerse al hacer
reaccionar el producto intermedio (5) durante 10 minutos a 48 horas
mediante el uso de un agente reductor (por ejemplo, hidruro de litio
y aluminio, tetrahidroborato sódico o diborano) en un disolvente
inerte adecuado (por ejemplo, un disolvente de etéreo tal como éter
dietílico, tetrahidrofurano (THF) o 1,4-dioxano) a
una temperatura en un intervalo de aproximadamente -20ºC hasta el
punto de ebullición del disolvente usado. Más específicamente, el
compuesto (1a) puede obtenerse al llevar a cabo la reacción de
reducción durante 20 minutos a 1 hora mediante el uso de diborano en
tetrahidrofurano (THF) bajo enfriamiento con hielo o a temperatura
ambiente.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, Y^{1}, Z y n son como se definen
anteriormente.
Un compuesto (1a) deseado o una de sus sales
puede obtenerse al hacer reaccionar un compuesto (2) o una de sus
sales con un compuesto (6) o una de sus sales bajo condiciones de
aminación reductiva. Como agente reductor, puede usarse
cianoborohidruro sódico y borohidruro sódico. El compuesto (2) y el
compuesto (6) pueden mezclarse según están o pueden hacerse
reaccionar después de la formación previa de una imina. La reacción
puede llevarse a cabo durante 10 minutos a 48 horas en un
disolvente inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo; un
hidrocarburo halogenado tal como cloroformo, diclorometano o
similares; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o
similares; un disolvente etéreo tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similares; un
alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol o similares;
un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido o similares; o
uno de sus disolventes mixtos) a una temperatura en un intervalo de
aproximadamente -20ºC al punto de ebullición del disolvente
usado.
Un compuesto (2a) o una de sus sales, que es
útil como un producto intermedio, puede producirse mediante el
procedimiento mostrado en el siguiente esquema. El compuesto (2)
puede producirse de la misma manera que se presenta allí.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son como se definen anteriormente, PG es un grupo protector para
el átomo de nitrógeno y X^{1} es un grupo de
salida.
El grupo protector para el átomo de nitrógeno
incluye, por ejemplo, grupos alquiloxicarbonilo tales como
t-butoxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo, etc. El grupo de
salida X^{1} incluye, por ejemplo, átomos de halógeno tales como
cloro, bromo, yodo, etc.; y grupos aciloxi tales como acetoxi,
tosiloxi, mesiloxi, etc.
Un compuesto (7) se convierte en un reactivo de
Wittig-Horner (8). Esta conversión puede llevarse a
cabo al hacer reaccionar con fosfito de trietilo durante 1 hora a 3
días sin disolvente o en un disolvente inerte a una temperatura en
un intervalo de enfriamiento con hielo hasta el punto de ebullición
del disolvente usado o el fosfito de trietilo. El reactivo de
Wittig-Horner (8) puede convertirse en un compuesto
(10) al hacer reaccionar con una cetona (9) durante 10 minutos a 48
horas en un disolvente inerte adecuado en presencia de una base a
una temperatura de aproximadamente -20ºC al punto de ebullición del
disolvente usado.
La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas
tales como trietilamina, piridina, etc.; bases inorgánicas tales
como carbonato potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico, etc.; y
alcóxidos metálicos tales como metóxido sódico,
terc-butóxido potásico, etc.
El disolvente inerte incluye, por ejemplo,
acetonitrilo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo,
diclorometano, etc.; hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, etc.; disolventes etéreos tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, etc.; alcoholes inferiores tales
como metanol, etanol, isopropanol, etc.; disolventes apróticos
tales como dimetilformamida, N-metilpirrolidona,
dimetilsulfóxido, etc.; y sus disolventes mixtos.
Lo más preferiblemente, la última conversión
puede llevarse a cabo al efectuar la reacción durante 1 a 5 horas a
0ºC a 50ºC al usar una base inorgánica tal como hidruro sódico como
la base y un disolvente etéreo tal como
2-dimetoxietano como el disolvente inerte.
El compuesto (10) puede convertirse en un
compuesto (11) mediante hidrogenación catalítica. Cuando R^{1} o
R^{2} es un átomo de bromo, esta conversión puede llevarse a cabo
efectuando la reacción de reducción a 0ºC a 50ºC mediante el uso de
un catalizador de rodio (por ejemplo, rodio-carbono)
como un catalizador para la hidrogenación. El compuesto (2a)
deseado puede obtenerse al someter el compuesto (11) a desprotección
mediante un método convencional.
A lo largo de la presente descripción, los
aminoácidos, los péptidos, los grupos protectores, los agentes de
condensación y similares se indican en algunos casos con
abreviaturas de acuerdo con IUPAC-IUB (el comité
para la nomenclatura bioquímica) que se usan convencionalmente en la
técnica.
Sales adecuadas y sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de partida y los compuestos deseados
son sales atóxicas convencionales. Los expertos en la técnica pueden
seleccionar apropiadamente tales sales de, por ejemplo, sales por
adición de ácidos que incluyen sales de ácidos orgánicos (por
ejemplo, sal de ácido acético, sal de ácido trifluoroacético, sal
de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido cítrico, sal
de ácido tartárico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido
bencenosulfónico, sal de ácido fórmico y sal de ácido
toluenosulfónico) y sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo,
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato y
fosfato); sales con aminoácidos (por ejemplo, arginina, ácido
aspártico y ácido glutámico); sales metálicas, incluyendo sales de
metales alcalinos (por ejemplo, sal sódica y sal potásica) y sales
de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal cálcica y sal
magnésica); sales amónicas; y sales de bases orgánicas (por
ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina,
sal de picolina, sal de diciclohexilamina y sal de
N,N'-dibenciletilendiamina).
En cualquiera de los procedimientos de
producción explicados anteriormente, cuando cualquier grupo
funcional en una posición distinta de una posición de reacción
cambia bajo las condiciones de reacción explicadas anteriormente o
es inadecuado para poner en práctica el procedimiento explicado, el
compuesto deseado puede obtenerse al proteger el grupo funcional en
la posición distinta de la posición de reacción, y llevar a cabo la
reacción, seguido por desprotección. Como un grupo protector,
pueden usarse grupos protectores convencionales tales como los
descritos, por ejemplo, en Green (T.W.), Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981). Más
específicamente, un grupo protector para una amina incluye
etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acetilo,
bencilo, etc., y un grupo protector para un grupo hidroxilo incluye
trialquilsililo, acetilo, bencilo, etc.
La introducción y la retirada del grupo
protector pueden llevarse a cabo mediante un método adoptado
convencionalmente en la química sintética orgánica [véase, por
ejemplo, la referencia anterior Protective Groups in Organic
Synthesis] o un método de acuerdo con ella.
Un compuesto de la fórmula (1) o (1a) anterior
puede convertirse en otro compuesto de la fórmula (1) o (1a),
respectivamente, al convertir su grupo funcional apropiadamente. El
grupo funcional puede convertirse mediante un método convencional
[véase, por ejemplo, R. C. Larock, Comprehensive Organic
Transformation (1989)].
El producto o los productos intermedios y el
compuesto deseado en cada uno de los procedimientos de producción
descritos anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante
métodos de purificación adoptados convencionalmente en la química
sintética orgánica, tales como neutralización, filtración,
extracción, lavado, secado, concentración, recristalización,
diversas cromatografías, etc. El producto o los productos
intermedios pueden someterse a la reacción subsiguiente sin
purificación particular.
Existen compuestos (1) que pueden ser
tautómeros. La presente invención incluye todos los isómeros
posibles y sus mezclas, incluyendo los tautómeros. Cuando se desea
una sal de un compuesto (1), se obtiene como sigue. Cuando el
compuesto (1) se obtiene en la forma de una sal, es suficiente que
la sal se purifique según está. Cuando el compuesto (1) se obtiene
en forma libre, es suficiente que el compuesto (1) se disuelva o se
suspenda en un disolvente orgánico adecuado y se deje que se forme
una sal mediante un método convencional mediante la adición de un
ácido o una base. Cada uno de un compuesto (1) y una de sus sales
farmacológicamente aceptables existe en la forma de un aducto con
agua o cualquiera de diversos disolventes en algunos casos. La
presente invención también incluye tal aducto. Un compuesto (1) y
los otros compuestos pueden tener uno o más estereoisómeros debido
a un átomo o átomos de carbono asimétricos. La presente invención
incluye todos estos isómeros y sus mezclas.
Un compuesto (1) deseado y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen efectos farmacológicos tales
como efecto SRI (inhibición de la recaptación de serotonina). Por lo
tanto, son útiles para tratar o prevenir enfermedades en las que
participa el sistema nervioso serotonérgico, por ejemplo, trastornos
del estado de ánimo, incluyendo depresión, trastorno afectivo
estacional y distimia; trastornos de ansiedad, incluyendo trastorno
obsesivo-compulsivo y trastorno de pánico;
agorafobia y trastorno de personalidad elusiva; fobia social;
reacción compulsiva; trastorno de estrés postraumático; y trastorno
psicosomático. Por otra parte, el compuesto (1) deseado y su sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención son útiles
también para tratar o prevenir defectos de retención, incluyendo
demencia, falta de memoria y defecto de retención asociado con el
envejecimiento; trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa; obesidad; somnipatía; esquizofrenia;
dependencia química debida a alcohol, tabaco, nicotina o similares;
jaqueca en racimo; migraña, dolores, enfermedad de Alzheimer;
migraña paroxística crónica; jaqueca asociada con vasculopatía;
enfermedad de Parkinson, incluyendo demencia, depresión y ansiedad
provocadas por la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido
por un agente neuroléptico, y disquinesia tardía; y similares.
Por otra parte, el compuesto (1) deseado y su
sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención son útiles
para tratar o prevenir disendocrinismo tal como hiperprolactinemia,
vasoespasmo (en particular, espasmo cerebrovascular); hipertensión;
problemas gastrointestinales cinéticos y problemas
gastrointestinales en los que participa un cambio de secreción;
disfunción sexual, incluyendo eyaculación prematura; dependencia de
fármacos; y similares.
Para propósitos médicos, el compuesto (1) y su
sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención pueden
usarse en la forma de una composición farmacéutica como una mezcla
con un portador farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un
excipiente sólido o líquido y orgánico o inorgánico) que es adecuado
para la administración oral o parenteral o el uso externo, que
incluye administraciones local, enteral, intravenosa, intramuscular,
inhalacional, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal y
transorbital. La composición farmacéutica incluye sólidos,
semisólidos y líquidos, tales como cápsulas, comprimidos, pellas,
comprimidos revestidos con azúcar, polvos, gránulos, supositorios,
pomadas, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, emplastos,
geles, cintas, soluciones oftálmicas, soluciones, jarabes,
aerosoles, suspensiones, emulsiones, etc. Estas composiciones
farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos
convencionales. Si se desea, aditivos convencionales, tales como un
adyuvante, un estabilizante, un agente humectante, un emulsionante,
un tampón, etc., pueden incorporarse en las composiciones
farmacéuticas.
Aunque la dosis del compuesto (1) se varía
dependiendo de la edad y el estado del paciente, dosis medias de
compuesto (1) por administración de aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10
mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 100 mg son eficaces contra
enfermedades tales como trastornos del estado de ánimo, incluyendo
depresión, trastorno afectivo estacional y distimia; y ansiedad,
incluyendo trastorno de ansiedad generalizado y trastorno de pánico.
En general, cuando se administra a seres humanos, el compuesto (1)
puede administrarse en una dosis de 0,1 mg/individuo a
aproximadamente 1000 mg/individuo al día, preferiblemente 1
mg/individuo a aproximadamente 100 mg/individuo al día.
La presente invención se ilustra posteriormente
con mayor detalle con ejemplos de prueba y ejemplos de trabajo.
Ejemplo de Prueba
1
La preparación de membrana se elaboró de acuerdo
con el método^{1)} de D'amato y otros. Con detalle, después de
que una rata macho se decapitara, todo el cerebro se extirpó
inmediatamente y la corteza cerebral se separó del mismo bajo
enfriamiento con hielo. Se añadió una solución tamponadora
(Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), NaCl 120 mM, KCl 5 mM) a
la corteza cerebral en una cantidad de 2,5 veces el peso húmedo de
la corteza cerebral, seguido por homogeneización en un baño de
hielo mediante el uso de un homogeneizador de
Teflon-vidrio. El homogenado se centrifugó a 4ºC y
45.000 x g durante 10 minutos y el precipitado resultante se
dispersó en una solución tamponadora enfriada con hielo
(Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), NaCl 120 mM, KCl 5 mM)
mediante el uso de Hiscotron^{TM}, seguido por centrifugación a
4ºC y 45.000 x g durante 10 minutos. El precipitado resultante se
resuspendió y el procedimiento de lavado se repitió. La preparación
de membrana así obtenida se suspendió en la misma solución
tamponadora que se describe anteriormente y a continuación se
sometió a crioconservación a -80ºC.
La unión a [^{3}H]citalopram se midió
de acuerdo con el método^{1)} de D'amato y otros. Con detalle, 50
\mul de una dilución (concentración final: 0,7 nM) de
[^{3}H]citalopram con tampón de Tris-HCl 50
mM (pH=7,4) que contenía NaCl 120 mM y KCl 5 mM, 146 \mul de la
preparación de membrana de corteza cerebral (72 \mug/pocillo en
términos de proteína) y 4 \mul de una solución de agente de prueba
en dimetilsulfóxido se mezclaron para llegar a un volumen total de
200 \mul. El líquido resultante se dejó reaccionar a temperatura
ambiente durante 60 minutos y a continuación se filtró rápidamente
mediante succión a baja presión a través de papel de filtro de
fibra de vidrio. El papel de filtro se lavó dos veces con 250 \mul
de la misma solución tamponadora que anteriormente y a continuación
se transfirió a un vial de vidrio que contenía 4 ml de
ACS-II (Amersham), y la radiactividad que quedaba
sobre el papel de filtro se midió con un contador de centelleo de
líquidos.
La cantidad de [^{3}H]citalopram unido
en presencia de 5-HT 100 \muM se tomó como la
cantidad de [^{3}H]citalopram unido no
específicamente.
El grado de inhibición de la unión se calculó
mediante la siguiente ecuación:
Grado de
inhibición de la unión (%) = 100 - 100 x {[cantidad de
[^{3}H]citalopram unido en presencia de agente de prueba]
- [cantidad de [^{3}H]citalopram unido en presencia de
5-HT 100 \muM]/[cantidad de
[^{3}H]citalopram unido en ausencia de agente de
prueba] - [cantidad de [^{3}H]citalopram unido en presencia
de 5-HT 100
\muM]}
Referencia citada:
1) D'amato R. J. y otros, J. Pharm.
Exp. Ther., 242, 364-371 (1987).
Ejemplo de Prueba
2
La prueba se llevó a cabo de acuerdo con el
método^{2)} de Hall M.D. y otros. Después de la precría durante
aproximadamente 1 semana, una rata macho se decapitó y el cerebro se
extirpó inmediatamente. El hipocampo se separó del cerebro sobre
hielo y se añadió Tris-HCl 50 mM (pH=7,4) al
hipocampo en una cantidad de 40 veces el peso en húmedo del
hipocampo, seguido por homogeneización (3 min, 1 pasada/min) en una
baño de hielo mediante el uso de un homogeneizador de
Teflon-vidrio. A continuación, el homogenado se
centrifugó (4ºC) a 40.000 x g durante 10 minutos. El precipitado
resultante se dispersó en una solución tamponadora
(Tris-HCl 50 mM (pH=7,4)) enfriada con hielo
mediante el uso de Hiscotron^{TM}, seguido por centrifugación
(4ºC) a 40.000 x g durante 10 minutos. Por otra parte, el
precipitado resultante se resuspendió y el procedimiento de lavado
se repitió una vez. El precipitado así obtenido se dispersó en una
solución tamponadora (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4))
enfriada con hielo mediante el uso de Hiscotron^{TM}, y la
dispersión resultante se incubó a 37ºC durante 1 hora y a
continuación se centrifugó (4ºC) a 40.000 x g durante 10 minutos.
Además, el precipitado resultante se resuspendió y el procedimiento
de lavado se repitió una vez. La preparación de membrana resultante
se suspendió en la misma solución tamponadora que se describe
anteriormente y a continuación se sometió a crioconservación a
-80ºC.
La medida se llevó a cabo al usar un líquido
para reacción obtenido al añadir 50 \mul de
[^{3}H]8-OH-DPAT
(concentración final: 2 nM), 4 \mul de una solución de un agente
de prueba y 146 \mul de la preparación de membrana de hipocampo
(80 \mug/tubo en términos de proteína) a una solución tamponadora
que contenía Tris-HCl 50 mM (pH=7,4) y CaCl_{2} 4
mM para llegar a un volumen total de 200 \mul. El líquido para
reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 30
minutos y a continuación se filtró rápidamente mediante succión a
baja presión a través de papel de filtro de fibra de vidrio. El
papel de filtro de fibra de vidrio se lavó dos veces con 250 \mul
de una solución tamponadora y a continuación se añadió a un vial de
vidrio que contenía 4 ml de ACS-II (Amersham), y la
radiactividad unida a receptores y que permanecía sobre el papel de
filtro se midió a través de un contador de centelleo de líquidos. La
cantidad de
[^{3}H]8-OH-DPAT unido en
presencia de 1 \muM de 8-OH-DPAT
se tomó como la cantidad de
[^{3}H]8-OH-DPAT unido no
específicamente.
El grado de inhibición de la unión se calculó
mediante la siguiente ecuación:
Grado de
inhibición de la unión (%) = 100 - 100 x {[cantidad de
[^{3}H]8-OH-DPAT unido en
presencia de sustancia de prueba] - [cantidad de
[^{3}H]8-OH-DPAT unido en
presencia de 8-OH-DPAT 1
\muM]/[cantidad de
[^{3}H]8-OH-DPAT unido en
ausencia de sustancia de prueba] - [cantidad de
[^{3}H]8-OH-DPAT unido en
presencia de 8-OH-DPAT 1
\muM]}
Referencia citada: Hall M. D. y otros,
J. Neurochem., 44, 1685-1696
(1985).
\newpage
Ejemplo de Prueba
3
Se usaron en el experimento células CHO de
expresión de receptor 5-HT_{1A} humano
(5-HT_{1A} humano/CHO). Las células se cultivaron
sobre F12 que contenía FCS al 10%, 500 \mug/ml de Geneticin y 100
U/ml de penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina
(todos disponibles de GIBCO) en una incubadora de CO_{2} al 5%, y
una preparación de membrana se elaboró de acuerdo con el
método^{3)} de A. Newman y otros. Con detalle, las células
formadas como pellas y recogidas mediante el uso de solución
tamponadora A (HEPES 20 mM, MgSO_{4} 5 mM) se homogeneizaron en
un homogeneizador de Teflon, seguido por precipitación (50.000 x g,
30 min, 4ºC). El precipitado se resuspendió en un volumen adecuado
de solución tamponadora A y se almacenó a -80ºC hasta el uso. La
cantidad de proteínas en la preparación de membrana se determinó
con Dye Reagent Concentrate (BIO-RAD) al usar
Albumin Bovine (SIGMA) como una sustancia estándar.
La unión de [^{35}S]GTP\gammaS a
receptores 5-HR_{1A} humanos se midió mediante el
uso de la preparación de membrana mencionada anteriormente de
acuerdo con el método^{3)} de Newman y otros. Con detalle, 0,05
nM de [^{35}S]GTP\gammaS (E. I. du Pont de Nemours &
Co. NEN) y una cantidad definida (aproximadamente 50 \mug/tubo)
de la preparación de membrana se añadieron a solución tamponadora B
(HEPES 20 mM, MgSO_{4} 3 mM, GDP 3 \muM, DTT 1 mM) que contenía
10^{-5} M de cada sustancia de prueba, y el líquido resultante
para la reacción que tenía un volumen total de 1 ml se incubó a 22ºC
durante 20 minutos. Después de la terminación de la reacción, la
mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de solución tamponadora B
enfriada con hielo y la dilución se filtró rápidamente mediante
succión a baja presión a través de papel de filtro de fibra de
vidrio (Whatman, GF/B) para terminar la reacción. El papel de
filtro de fibra de vidrio se lavó dos veces con la misma solución
tamponadora que anteriormente y se puso en un vial, se añadieron a
esto 4 ml de ACS-II. La radiactividad de
[^{35}S]GTP\gammaS sobre papel de filtro se midió con un
contador de centelleo de líquidos. La cantidad de
[^{35}S]GTP\gammaS específicamente unido se calculó a
partir de la cantidad de [^{35}S]GTP\gammaS unido no
específicamente en presencia de 10 \muM de GTP\gammaS (Sigma).
La actividad que actuaba sobre el receptor
5-HT_{1A} de cada sustancia de prueba se expresó
en términos de la velocidad de incremento en la unión a
[^{35}S]GTP\gammaS tomando un incremento en la unión a
[^{35}S]GTP\gammaS hasta 10 \muM de
5-HT como 100%.
Referencia citada:
3) Adrian Newman-Tancredi
y otros, Eur. J. Pharmacol., 307,
107-111 (1996).
Los resultados del Ejemplo de Prueba 1, el
Ejemplo de Prueba 2 y el Ejemplo de Prueba 3 anteriores para los
compuestos obtenidos en los ejemplos de trabajo son como se muestran
en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (41,3 g, 189 mmol) en
1,4-dioxano (120 ml) y una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N (200 ml) se añadieron gota a gota al mismo
tiempo a una mezcla enfriada con hielo de monohidrato de
hidrocloruro de 4-piperidona (29 g, 189 mmol) y
1,4-dioxano (120 ml), y se agitó durante 30
minutos. Después de que el 1,4-dioxano se separara
por destilación bajo presión reducida, el residuo se extrajo dos
veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó
sucesivamente con una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico
al 5%, agua destilada y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para
obtener
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(34,8 g, 92,5%) como cristales blancos.
^{1}H-NMR \delta
(CDCl_{3}, ppm): 3,72 (t,J=6,3Hz,4H), 2,44 (t,J=6,3Hz,4H), 1,50
(s,9H).
Se añadió azobisisobutironitrilo (0,60 g) a una
mezcla de
2-bromo-5-metoxitolueno
(77,38 g, 384 mmol),
5,5-dimetil-1,3-dibromohidantoína
(57,5 g, 200 mmol) y clorobenceno (1500 ml), seguido por agitación
a 70ºC durante 2 horas. Se añadió de nuevo a esto
azobisisobutironitrilo (0,60 g) y se agitó durante otra hora. Una
solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (500 ml) se añadió a la
mezcla de reacción y la mezcla resultante se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico. La mezcla lavada se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró hasta
sequedad para obtener un producto en bruto de bromuro de
2-bromo-5-metoxibencilo.
Se añadieron a esto 100 ml de hexano enfriado con hielo para
obtener una suspensión homogénea, que se filtró. El residuo se lavó
con 100 ml de hexano enfriado con hielo y a continuación se secó
bajo presión reducida para obtener 65,75 g (235 mmol, 61,1%) de
bromuro de
2-bromo-5-metoxibencilo).
NMR (CDCl_{3}) \delta 3,79 (s,3H), 4,55
(s,2H), 6,73 (dd,1H,J=3,0, 8,9Hz), 6,99 (d,1H,J=3,0Hz), 7,40 (d,1H,
J=8,9Hz).
Una mezcla de bromuro de
2-bromo-5-metoxibencilo
(33,2 g) y fosfito de trietilo (19,2 g, 116 mmol) se agitó a 90ºC
durante 12 horas. El bromoetano producido se separó por destilación
para obtener 42,4 g de un producto en bruto de
2-bromo-5-metoxibencilfosfonato
de dietilo.
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t,6H,J=6,9Hz),
3,37 (d,2H,J=22,1Hz), 3,79 (s,3H), 3,98-4,16 (m,4H),
6,63-6,72 (m,1H), 7,02 (t,1H,J=2,8Hz), 7,43
(d,1H,J=8,6Hz).
Se añadió hidruro sódico (60% en parafina, 14,4
g, 0,360 mol) en pequeñas porciones a una mezcla del producto en
bruto (147 g) de
2-bromo-5-metoxibencilfosfonato
de dietilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(65,1 g, 0,327 mol) y 1,2-dimetoxietano (200 ml) a
temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó según estaba
durante 1,5 horas. Se añadió agua (1200 ml) a la mezcla de reacción,
seguido por extracción con éter (500 ml x 3). La capa orgánica
combinada se lavó con agua (200 ml) y una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (200 ml). La capa orgánica combinada lavada se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentró
hasta sequedad, y el residuo resultante se lavó con hexano para
obtener 98,2 g (0,257 mol, 79%) de
N-terc-butoxicarbonil-4-(2-bromo-5-metoxibenzal)piperidina.
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s,9H),
2,36-2,51 (m,4H), 3,41 (t,2H,J=5,8Hz), 3,53
(t,2H,J=5,9Hz), 3,78 (s,3H), 6,27 (s,1H), 6,66 (dd,1H,J=3,0,8,9Hz),
6,71 (d,1H,J=3,0Hz), 7,45 (d,2H,J=8,9Hz).
Una mezcla de
N-terc-butoxicarbonil-4-(2-bromo-5-metoxibenzal)piperidina
(87,7 g, 0,229 mol), rodio al 5%-carbono (25,6 g), acetato de etilo
(150 ml) y alcohol etílico (150 ml) se agitó a 40ºC durante 16 horas
bajo una atmósfera de hidrógeno. El precipitado se filtró y a
continuación se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró
hasta sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (800 ml)
y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100
ml). La solución se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a
continuación se concentró hasta sequedad para obtener 78,7 g (0,205
mol, 89%) de
N-terc-butoxicarbonil-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina.
NMR (CDCl_{3}) \delta
1,08-1,36 (m,2H), 1,46 (s,9H),
1,52-1,70 (m,2H), 1,70-1,88 (m,1H),
2,55-2,75 (m,4H), 3,78 (s,3H),
3,98-4,18 (m,2H), 6,64 (dd,1H,J=3,1, 8,9Hz), 6,70
(d,1H,J=3,3Hz), 7,42 (d,2H,J=8,6Hz).
A temperatura ambiente, se añadió cloruro de
hidrógeno 4N/dioxano (35 ml) gota a gota a una solución del producto
en bruto (18,3 g) de
N-terc-butoxicarbonil-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
en ácido acético (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC
durante 1 hora. El disolvente se separó por destilación y se añadió
acetato de etilo al residuo para efectuar la cristalización. Los
cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetato
de etilo y a continuación se secaron para obtener 12,9 g (40,2 mmol)
de hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina.
Tiempo de retención: 3,89 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 2 a 9
se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplos 2 a
9
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Después de que hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(16,00 g, 50,22 mmol) se suspendiera en una solución acuosa de
hidróxido sódico 1N (100 ml), la sustancia orgánica liberada se
extrajo con éter dietílico y la capa orgánica se secó sobre
carbonato potásico anhidro y se destiló bajo presión reducida para
retirar el disolvente. Mientras se enfriaba una solución de la
amina libre así obtenida en diclorometano (100 ml) a 0ºC, una
solución 1,0 M (100 ml) de tribromuro de boro en diclorometano se
añadía gota a gota a la misma durante un período de 5 horas y la
mezcla resultante se agitaba a temperatura ambiente durante 3,5
horas. La reacción se terminó al añadir metanol (500 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y a continuación se
destiló bajo presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
se disolvió en solución acuosa de hidróxido sódico 4N (200 ml) y se
lavó con éter dietílico, y a continuación se añadió gota a gota
ácido acético a esto hasta que la capa acuosa se volvía neutra. La
sustancia gomosa producida se extrajo con acetato de etilo y la
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló bajo
presión reducida para retirar el disolvente, con lo que se obtenía
4-(2-bromo-5-hidroxibencil)piperidina
(9,93 g, 37,03 mmol) con un rendimiento de 74%.
Tiempo de retención: 2,10 minutos.
Se neutralizó hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(192 mg, 0,60 mmol) con solución acuosa de hidróxido sódico 1N,
seguido por extracción con éter dietílico, con lo que se obtenía un
compuesto libre correspondiente. Una mezcla del compuesto libre,
bromuro de fenetilo (110 mg, 0,594 mmol), carbonato potásico (250
mg, 1,81 mmol), yoduro potásico (10,3 mg, 0,062 mmol) y acetonitrilo
(3,6 ml) se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas.
Después de que las materias inorgánicas se separaran por filtración,
el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo de
concentración se purificó mediante una cromatografía en columna de
gel de sílice de desarrollo rápido (hexano/acetato de
etilo/trietilamina = 5/15/0 a 5/15/1) para obtener
N-fenetil-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(134 mg, 58%) como un aceite.
Tiempo de retención: 4,52 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 12 a
35 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
Ejemplos 12 a
35
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Los siguientes compuestos de los Ejemplos 36 a
45 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
\newpage
Ejemplos 36 a
45
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Los siguientes compuestos de los Ejemplos 46 a
52 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
Ejemplos 46 a
52
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El siguiente compuesto del Ejemplo 53 se produjo
de la misma manera que en el Ejemplo 11.
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Tiempo de retención: 16,03 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(100 \mul, 1,26 mmol) a una solución de
1-naftiletanol (206 mg, 1,20 m mol) y trietilamina
(350 \mul, 2,40 mmol) en diclorometano (2 ml) bajo enfriamiento
con hielo y se agitó durante 3 horas. El disolvente se separó por
destilación y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (3
ml) junto con una base convertida a partir de hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(384 mg, 1,20 mmol) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
11, yoduro potásico (199 mg, 1,20 mmol) y carbonato potásico (332
mg, 2,40 mmol). La solución resultante se calentó bajo reflujo
durante 3,5 horas y a continuación se dejó enfriar. El precipitado
se separó por filtración y el filtrado se concentró y a continuación
el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel
de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del
epígrafe (425 mg, 81%) como un sólido pardo claro.
Tiempo de retención: 6,81 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 55 a
80 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 54.
Ejemplos 55 a
80
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El siguiente compuesto del Ejemplo 81 se produjo
de la misma manera que en el Ejemplo 54.
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\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de retención: 7,19 minutos.
N-(3-bromopropil)ftalimida
(140,0 mg, 0,522 mmol), carbonato potásico (300,0 mg, 2,171 mmol) y
yoduro sódico (50,0 mg, 0,334 mmol) se añadieron a una solución de
una base convertida a partir de hidrocloruro de
4-(2-cloro-5-metoxibencil)piperidina
(el compuesto del Ejemplo 3) (118,9 mg, 0,500 mmol) de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 11 en acetonitrilo (3 ml) y la
mezcla resultante se agitó con calentamiento bajo reflujo durante
7,6 horas. El disolvente se separó por destilación bajo presión
reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 \sim
trietilamina/acetato de etilo = 1/19) para obtener
N-(3-ftaliminopropil)-4-(2-cloro-5-metoxibencil)piperidina
(213,5 mg, 0,500 mmol) cuantitativamente.
Tiempo de retención: 3,79 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 83 a
102 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 82.
Ejemplos 83 a
102
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En la tabla anterior, los símbolos a a g e i a m
indican los grupos de las siguientes fórmulas:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (340 \mul, 2,4 mmol) a
una solución de hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(321 mg, 1,0 mmol), hidrocloruro de ácido
3-piridilacético (174 mg, 1,0 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 1,0 mmol) e
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(192 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a temperatura
ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo-tolueno (1:1, 50 ml), se lavó con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y a continuación una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión
reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener un producto
intermedio de amida correspondiente (410 mg) como un aceite
amarillo claro. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml),
seguido por añadir gota a gota al mismo un complejo de
borano-tetrahidrofurano (0,93 M, 3,3 ml, 3,1 mmol)
a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se añadió a esto metanol (0,5 ml) y el
disolvente se separó por destilación después de que cesara el
burbujeo. El residuo se disolvió en metanol (3 ml) y la solución
resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas y a continuación
se dejó enfriar. El disolvente se separó por destilación y el
residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol = 50/1) para obtener
N-(2-(3-piridil)etil)-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(178 mg, 46%) como un sólido blanco.
Tiempo de retención: 3,21 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 104 a
152 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 103.
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Ejemplos 104 a
152
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Los siguientes compuestos de los Ejemplos 153 a
159 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 103.
Ejemplos 153 a
159
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Los siguientes compuestos de los Ejemplos 160 y
161 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 103.
Tiempo de retención: 3,44 minutos.
Tiempo de retención: 3,15 minutos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió THF (15 ml) a una mezcla de bromuro de
metoximetiltrifenilfosfonio y amida sódica (fabricada por Aldrich
Chemical Co.; 3,0 g, 6,9 mmol) a temperatura ambiente y se agitó
durante 15 minutos. Se añadió a la suspensión de color naranja
resultante una solución de 2,3-dimetoxibenzaldehído
(997 mg, 6,00 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante 3 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. La solución de extractos se lavó con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y a continuación se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante el uso de una columna de gel de sílice
(50 ml de gel de sílice; hexano/acetato de etilo = 1/0 a 15/1) para
obtener
[2-(2,3-dimetoxifenil)etenil]-[metil]-éter
(808 mg, 83%) como un aceite amarillo.
Se añadió ácido tricloroacético (817 mg, 5,00
mmol) a una solución (10 ml) de
[2-(2,3-dimetoxifenil)etenil]-[metil]-éter
(808 mg, 4,16 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y
se extrajo dos veces con acetato de etilo. La solución de extractos
se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se concentró
bajo presión reducida para obtener
2-(2,3-dimetoxifenil)acetaldehído (780 mg,
100%) como un aceite amarillo.
Se añadió tetraisopropoxititanio (570 mg, 2,01
mmol) a una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (385 mg, 1,20 mmol)
y 2-(2,3-dimetoxifenil)acetaldehído (180 mg,
1,00 mmol) y se agitó durante la noche. Se añadieron a la mezcla
resultante tetrahidroborato sódico (76 mg, 2,0 mmol) y a
continuación etanol (5 ml), seguido por agitación a temperatura
ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una
solución acuosa de carbonato potásico al 10% (20 ml) y acetato de
etilo (20 ml), seguido por añadir a la misma Celite (20 g), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a
continuación se filtró. El filtrado se separó y la capa de acetato
de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante el
uso de una columna de gel de sílice (30 ml de gel de sílice;
hexano/acetato de etilo = 1/1 \sim acetato de etilo \sim acetato
de etilo/trietilamina = 10/1) para obtener el compuesto del
epígrafe (183 mg, 41%) como un aceite amarillo.
Tiempo de retención: 4,82 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 163 a
168 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 162.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de retención: 4,58 minutos.
Tiempo de retención: 4,98 minutos.
Tiempo de retención: 3,42 minutos.
Tiempo de retención: 4,97 minutos.
Tiempo de retención: 5,97 minutos.
Tiempo de retención: 6,91 minutos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En N,N-dimetilformamida (10 ml),
se disolvieron
4-(2-bromo-5-hidroxibencil)piperidina
(el compuesto del Ejemplo 10) (2010,9 mg, 7,500 mmol), ácido
2-clorofenilacético (1279,5 mg, 7,500 mmol),
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(1716,3 mg, 9,000 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol
(1114,8 mg, 7,500 mmol), y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se terminó al
añadir agua (100 ml), seguido por extracción con una mezcla de
tolueno-éter dietílico (1:1). La capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución acuosa de hidrogenosulfato sódico al 5%, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y a continuación se destiló bajo presión reducida para
retirar el disolvente, con lo que se obtenía el compuesto del
epígrafe (2754,4 mg, 6,547 mmol) con un rendimiento de 87%.
Se añadieron yodoetano (311,9 mg, 2,000 mmol) y
carbonato potásico (500,0 mg, 3,619 mmol) a una solución (3 ml) de
4-(2-bromo-5-hidroxibencil)-1-[(2-clorofenil)acetil]-piperidina
(400,0 mg, 0,952 mmol) en N,N-dimetilformamida, y
la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 3 horas. La reacción se
terminó al añadir agua (20 ml) seguido por extracción con éter
dietílico. La capa de extracto se lavó con una solución acuosa de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a
continuación se destiló bajo presión reducida para retirar el
disolvente, con lo que se obtenía cuantitativamente el compuesto del
epígrafe (426,7 mg, 0,952 mmol).
Una solución (3 ml) de un complejo de
borano-tetrahidrofurano 0,93M en tetrahidrofurano se
añadió a gotas lentamente a una solución de
4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-[(2-clorofenil)acetil]piperidina
(426,7 mg, 0,952 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a fin de no
provocar burbujeo vigoroso, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de que la reacción
se terminara al añadir metanol lentamente a fin de no provocar
burbujeo vigoroso, el disolvente se separó por destilación bajo
presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de metanol
(50 ml) y una solución de cloruro de hidrógeno
4N/1,4-dioxano (20 ml) y se agitó con calentamiento
bajo reflujo durante 2 horas. Después de que el disolvente se
separara por destilación bajo presión reducida, se añadieron
trietilamina (5 ml) y cloroformo (10 ml) al residuo y a
continuación el disolvente se separó por destilación bajo presión
reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y el
hidrocloruro de trietilamina se separó por filtración.
Posteriormente, el disolvente se separó por destilación bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía
en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 \sim
acetato de etilo \sim trietilamina/acetato de etilo = 1/19 \sim
metanol/acetato de etilo = 1/10). La amina así obtenida se disolvió
en tolueno (5 ml), seguido por añadir a esto una solución de
cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano (2 ml), y el
disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para
obtener un polvo blanco. El polvo blanco se lavó con éter dietílico
y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del
epígrafe (298,0 mg, 0,630 mmol) con un rendimiento de 66%.
Tiempo de retención: 7,24 minutos.
El siguiente compuesto del Ejemplo 170 se
produjo de la misma manera que en el Ejemplo 169.
Tiempo de retención: 8,91 minutos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-(2-(3-metoxifenil)etil)-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(el compuesto del Ejemplo 64) (500 mg, 1,2 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a
gota a la misma n-butil-litio (una
solución en hexano 1,57M, 910 \mul, 1,4 mmol). Después de que la
solución resultante se agitara a la misma temperatura durante 30
minutos, se añadió gota a gota a la misma acetaldehído (135 \mul,
2,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura
durante otra hora. Se añadió a esto solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se calentó
lentamente hasta temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se
extrajo con acetato de etilo y la capa de extracto combinada se lavó
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de
secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se separó por
destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
30/1 a 10/1) para obtener el compuesto del epígrafe (386 mg, 84%)
como un aceite pardo.
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(0,5 ml) a una solución de
N-(2-(3-metoxifenil)etil)-4-(2-(1-hidroxietil)-5-metoxibencil)piperidina
(250 mg, 0,65 mmol) y trietilsilano (91 mg, 0,78 mmol) en
diclorometano (5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de
reacción se agitó según estaba durante 2 horas. Se añadieron a la
misma acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico para efectuar la separación, y la capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se
destiló bajo presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol = 50/1) para obtener una mezcla de
N-(2-(3-metoxifenil)etil)-4-(2-etil-5-metoxibencil)piperidina
y trietilsilanol. Esta mezcla se disolvió en diclorometano (5 ml),
seguido por añadir a esto una solución de cloruro de hidrógeno
1N-éter dietílico (1 ml, 1 mmol), y el disolvente se separó por
destilación bajo presión reducida. El residuo se suspendió en éter
dietílico y el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó
con éter dietílico para obtener el compuesto del epígrafe (209 mg,
79%) como un polvo blanco.
Tiempo de retención: 4,65 minutos.
El compuesto del Ejemplo 64 (80 mg, 0,176 mmol)
se disolvió en 5 ml de diclorometano y 2,5 ml de tribromuro de boro
1M/diclorometano se añadieron al mismo a 0ºC durante un período de
30 segundos. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura
durante 3 horas y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla
se enfrió de nuevo hasta 0ºC y a continuación se añadió a la misma
cuidadosamente etanol (aproximadamente 5 ml), seguido por
concentración. Se añadió tolueno al residuo resultante, seguido por
reconcentración. Se añadió etanol (aproximadamente 10 ml) al
residuo y la mezcla resultante se hirvió y se agitó durante 3 horas
y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se
concentró y se añadieron al residuo agua (20 ml) y a continuación
amoniaco acuoso al 29%, seguido por extracción con acetato de etilo
(20 ml x 2). La solución de extractos se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y
a continuación se concentró para obtener un sólido amarillo. El
sólido amarillo se purificó mediante una cromatografía en columna
de gel de sílice (10 g de SiO_{2}\cdotxH_{2}O; cloroformo
\sim cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 68 mg del compuesto
del epígrafe.
Tiempo de retención: 2,84 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 174 a
176 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 173.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto del Ejemplo 177 se
produjo de la misma manera que en el Ejemplo 173.
Tiempo de retención: 4,43 minutos.
A una suspensión de hidruro sódico (una
suspensión en aceite al 60%, 3,47 g, 86,8 mmol) en THF (150 ml) se
añadió m-bencenodimetanol (10,00 g, 72,4 mmol) a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Al líquido turbio
resultante se añadió t-butildimetilclorosilano
(10,91 g, 72,4 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante
otras 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y el residuo se diluyó con una solución acuosa de
hidrogenosulfato potásico al 10% y se extrajo tres veces con acetato
de etilo. La solución de extractos de acetato de etilo se lavó con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y a continuación se concentró. El residuo se
purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice
(400 ml de gel de sílice; hexano/acetato de etilo = 5/1 a 2/1) para
obtener el compuesto del epígrafe (9,25 g, 51%) como un aceite
incoloro.
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo
(7,41 g, 36,6 mmol) en THF (23 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión de alcohol
3-(terc-butildimetilsililoximetil)bencílico
(9,25 g, 36,6 mmol), ftalimida (5,39 g, 36,6 mmol) y
trifenilfosfina (9,61 g, 36,6 mmol) en THF (50 ml) a temperatura
ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo
se diluyó con éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el filtrado
se concentró bajo presión reducida. El residuo de concentración se
purificó mediante el uso de una columna de gel de sílice (500 ml de
gel de sílice; hexano-acetato de etilo =
10/1-7/1) para obtener el compuesto del epígrafe
(11,93 g, 85%) como un sólido blanco.
Se añadió metilamina (una solución en etanol al
30%, 400 ml) a una solución de
3-(terc-butildimetilsililoximetil)bencilftalimida
(11,93 g, 31,3 mmol) en etanol (200 ml) a temperatura ambiente, y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
minutos y a continuación a 90ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó
con éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida
a 20ºC y el residuo se diluyó con éter dietílico (300 ml), y se
aplicaron a esto ondas ultrasónicas durante 1 hora. El líquido
turbio resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida a 20ºC para obtener el compuesto del epígrafe (6,23 g, 79%)
como un sólido blanco.
Una solución de cloruro de
3-(2-cloroetil)benzoílo (2,43 g, 12,0 mmol)
en acetato de etilo (10 ml) se añadió a una solución de
3-(terc-butildimetilsililoximetil)bencilamina
(3,01 g, 12,0 mmol) y trietilamina (3,3 ml, 24 mmol) en acetato de
etilo (20 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de
hidrogenosulfato potásico, agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
una cromatografía en columna de gel de sílice (200 ml de gel de
sílice; hexano/acetato de etilo = 10/1 a 3/1) para obtener el
compuesto del epígrafe (3,74 g, 75%) como un sólido blanco.
El compuesto del Ejemplo 1 (321 mg, 1,00 mmol)
se suspendió en una solución acuosa al 10% de carbonato potásico,
seguido por extracción (dos veces) con cloroformo. La solución de
extractos se secó sobre carbonato potásico anhidro y a continuación
se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en
acetonitrilo (5 ml). Se añadieron a la solución resultante
3-(2-cloroetil)-N-[3-(terc-butildimetilsililoximetil)bencil]benzamida
(418 mg, 1,00 mmol), carbonato potásico anhidro (691 mg, 5,00 mmol)
y yoduro sódico (150 mg, 1,00 mmol) en este orden, y la mezcla
resultante se agitó a 70ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción
se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el
residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de
sílice (200 ml de gel de sílice; hexano/acetato de etilo = 1/2
\sim acetato de etilo \sim acetato de etilo/trietilamina =
10/1) para obtener el compuesto del epígrafe (389 mg, 58%) como un
aceite amarillo.
Se disolvió
3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-N-[3-(terc-butildimetilsililoximetil)bencil]benzamida
(389 mg, 0,584 mmol) en fluoruro de
tetra-n-butilamonio (una solución en
THF 1,0M, 5 ml, 5,0 mmol) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
purificó mediante el uso de una columna de gel de sílice (30 ml de
gel de sílice; acetato de etilo \sim acetato de etilo/trietilamina
= 10/1) para obtener el compuesto deseado (235 mg, 73%) como un
aceite amarillo.
Tiempo de retención: 4,17 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 179 a
192 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 178.
Ejemplos 179 a
192
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (Nota):
- En la tabla anterior, la posición de sustitución es la del grupo hidroximetilo.
Bajo enfriamiento con hielo, se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (9,55
g, 43,8 mmol) en pequeñas porciones a una solución que consistía en
2-(4-aminofenil)etanol (2,00 g, 14,6 mmol),
1,4-dioxano (20 ml) y una solución acuosa 1N de
hidróxido sódico (40 ml) y a continuación la mezcla de reacción se
agitó durante 16 horas mientras se calentaba la mezcla de reacción
gradualmente hasta temperatura ambiente. Se añadieron a la misma
agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) para efectuar la
separación y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa
de extracto combinada se lavó con agua y a continuación una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. Después de que el disolvente se separa por
destilación, el residuo se purificó mediante una cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para
obtener el compuesto del epígrafe (2,89 g, 84%) como un sólido
blanco.
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(120 \mul, 1,56 mmol) a una solución de
2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etanol
(354 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (430 \mul, 3,12 mmol) en
diclorometano (5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de
reacción se agitó según estaba durante 2 horas. El disolvente se
separó por destilación y el residuo resultante se suspendió en
acetonitrilo (5 ml) junto con un compuesto libre obtenido al tratar
el compuesto del Ejemplo 1 (500 mg, 1,56 mmol) mediante el mismo
método que en el Ejemplo 11, carbonato potásico (431 mg, 3,12 mmol)
y yoduro potásico (259 mg, 1,56 mmol). La suspensión resultante se
agitó a 60ºC durante 1 hora, se calentó bajo reflujo durante 4
horas y a continuación se dejó enfriar. Después de la filtración,
el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol =
50/1 a 20/1) para obtener el compuesto del epígrafe (587 mg, 73%)
como un aceite incoloro.
A una solución de cloruro de hidrógeno
4N-1,4-dioxano (5 ml) se añadió
2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etil-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina
(580 mg, 1,15 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente, y
la mezcla de reacción se agitó según estaba durante 2 horas.
Después de que el disolvente se separara por destilación bajo
presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo-éter
dietílico y el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó
con éter dietílico para obtener el compuesto del epígrafe (509 mg,
93%) como un polvo pardo claro.
Tiempo de retención: 3,10 minutos.
El siguiente compuesto del Ejemplo 194 se
produjo de la misma manera que en el Ejemplo 193.
Tiempo de retención: 3,3 minutos.
Se añadió anhídrido acético (50 \mul, 0,53
mmol) a una solución en diclorometano (3 ml) de un compuesto libre
(200 mg, 0,479 mol) obtenido mediante la neutralización del
compuesto del Ejemplo 193 con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y extracción con cloroformo y
4-dimetilaminopiridina (70 mg, 0,575 mmol) bajo
enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó según estaba
durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua y a continuación una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de que el disolvente se separara por destilación, el
residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol = 30/1 a 10/1) para obtener el compuesto
del epígrafe (171 mg, 80%) como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 196 a
199 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 195.
Tiempo de retención: 3,24 minutos.
Tiempo de retención: 3,37 minutos.
Tiempo de retención: 3,44 minutos.
Tiempo de retención: 3,70 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de un producto intermedio de
amida (400 mg, 0,99 mmol) obtenido de la misma manera que en el
Ejemplo 103 en diclorometano (5 ml) se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (188 mg, 1,09 mmol) a temperatura
ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 15,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y a continuación una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de la concentración, el residuo se purificó mediante una
cromatografía en columna de gel de sílice (pre-pack
column, Varian Mega Bond Elut HF, SI, 20 cc/5 g, cloroformo -
cloroformo/ =50/1) para obtener un producto intermedio de óxido de
piridina (356 mg, 85%) como un aceite amarillo claro.
A una solución del producto intermedio así
obtenido (300 mg, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió
gota a gota un complejo de borano-tetrahidrofurano
(0,93M, 1,5 ml, 1,4 mmol) a -78ºC y la mezcla resultante se mezcló
a la misma temperatura durante 2 horas y a continuación bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla se
calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14
horas. Se añadió a la misma metanol (1 ml) y el disolvente se
separó por destilación después de que cesara el burbujeo. El
residuo se disolvió en metanol (5 ml) y la solución resultante se
calentó bajo reflujo durante 3,5 horas y a continuación se dejó
enfriar. El disolvente se separó por destilación y el residuo se
purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo \sim cloroformo/metanol = 50/1 a 10/1) para obtener
el compuesto del epígrafe (45 mg, 16%) como un aceite pardo
claro.
Tiempo de retención: 3,03 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 201 y
202 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 200.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de retención: 3,13 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de retención: 3,02 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de MeMgBr 1,0M/THF (3,5 ml) se
añadió gota a gota a una solución del compuesto del Ejemplo 31
(0,612 g, 1,29 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, y la
mezcla resultante se agitó según estaba durante 9 horas. Se añadió
a la mezcla de reacción HCl 1N (3 ml) y se agitó durante 10 minutos.
La mezcla resultante se ajustó hasta un pH de aproximadamente 8 con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml) y
se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml). La solución de
extractos se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (5 ml) y a continuación una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml) y se secó sobre sulfato
magnésico. El disolvente se separó por destilación y el residuo se
purificó mediante un cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo \sim hexano/acetato de etilo/trietilamina =
5/15/1) para obtener 246 mg (0,572 mmol, 44%) del compuesto del
epígrafe.
Tiempo de retención: 3,95 minutos.
El siguiente compuesto del Ejemplo 204 se
produjo de la misma manera que en el Ejemplo 203.
Tiempo de retención: 4,13 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro sódico (38,0 mg, 1,00
mmol) a una mezcla del compuesto del Ejemplo 203 (142 mg, 0,330
mmol), metanol (0,13 ml) y THF (3 ml) en pequeñas porciones bajo
enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó dos veces con HCl 1N.
La capa acuosa se ajustó hasta un pH de aproximadamente 10 con NaOH
1N. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (20
ml). La solución de extractos se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y a continuación se destiló para retirar el disolvente, y el
residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (acetato
de etilo/trietilamina = 20/1) para obtener 86 mg (0,199 mmol, 60%)
del compuesto del epígrafe.
Tiempo de retención: 4,09 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 206 a
209 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 205.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de retención: 3,97 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de retención: 5,07 minutos.
Tiempo de retención: 5,79 minutos.
Tiempo de retención: 4,55 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución (10 ml) del compuesto del Ejemplo
203 (325,0 mg, 0,755 mmol) en etanol se añadió a una solución que
consistía en hidrocloruro de hidroxilamina (524,8 mg, 7,552 mmol),
carbonato potásico (208,7 mg, 1,510 mmol) y agua (10 ml) y la
mezcla resultante se ajustó hasta un pH de aproximadamente 4 y a
continuación se agitó. Después de 2 horas, la desaparición de los
materiales de partida se confirmó mediante una cromatografía en
capa fina de gel de sílice y la solución de reacción se diluyó con
una solución acuosa al 10% de carbonato potásico y a continuación
se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre carbonato
potásico anhidro y se destiló bajo presión reducida para retirar el
disolvente, con lo que se obtenía el compuesto del epígrafe (314,2
mg, 0,705 mmol) con un rendimiento de 93%.
Tiempo de retención: 4,15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución (10 ml) del compuesto del Ejemplo
303 (325,0 mg, 0,755 mmol) en etanol se añadió a una solución de
hidrocloruro de o-metilhidroxilamina (630,7 mg,
7,552 mmol) y carbonato potásico (208,7 mg, 1,510 mmol) en agua (10
ml) y la mezcla resultante se ajustó hasta un pH de aproximadamente
4 y a continuación se agitó. Después de 2 horas, la desaparición de
los materiales de partida se confirmó mediante una cromatografía en
capa fina de gel de sílice y la solución de reacción se diluyó con
una solución acuosa al 10% de carbonato potásico y a continuación
se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre carbonato
potásico anhidro y se destiló bajo presión reducida para retirar el
disolvente, con lo que se obtenía el compuesto del epígrafe (331,3
mg, 0,721 mmol) con un rendimiento de 95%.
Tiempo de retención: 6,36 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro sódico (200,0 mg, 5,287
mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 93 (500,0 mg, 1,061
mmol) en metanol (10 ml) a 10ºC en pequeñas porciones, y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después
de que la reacción se terminara al añadir un pequeño volumen de
agua, se añadió ácido clorhídrico 1N (10 ml) y el metanol se separó
por destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con
cloroformo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y a
continuación se destiló bajo presión reducida para retirar el
disolvente, con lo que se obtenía cuantitativamente el compuesto
del epígrafe (540,9 mg, 1,061 mmol).
Tiempo de retención: 3,93 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrato de hidrazina (480,8 mg, 9,604
mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 93 (2236,6 mg, 4,802
mmol) en etanol (20 ml) y la mezcla resultante se agitó con
calentamiento bajo reflujo durante 5 horas. La ftalhidrazida
producida como un sólido blanco durante la reacción se separó por
filtración y el disolvente se separó por destilación bajo presión
reducida. El residuo se diluyó con cloroformo, con lo que se
precipitaba la ftalhidrazida residual. El precipitado formado se
separó por filtración y el disolvente se separó por destilación
bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe (1629,3
mg, 4,802 mmol) cuantitativamente.
Una solución (5 ml) de
3-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]propilamina
(400,0 mg, 1,179 mmol), 2-(bromometil)benzoato de metilo
(400,0 mg, 1,746 mmol) y trietilamina (200,0 mg, 1,976 mmol) en
tolueno se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 5 horas. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y el
hidrobromuro de trietilamina producido durante la reacción se
separó por filtración. A continuación, el disolvente se separó por
destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 3/1 \sim acetato de etilo \sim trietilamina/acetato de
etilo = 1/19) para obtener el compuesto del epígrafe (439,3 mg,
0,960 mmol) con un rendimiento de 82%.
Tiempo de retención: 4,06 minutos.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 214 a
218 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 213.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla anterior, los símbolos a a e indican
los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 219 a
240 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 103.
Ejemplos 219 a
240
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 241 a
243 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
Ejemplos 241 a
243
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 244 a
246 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 103.
\newpage
Ejemplos 244 a
246
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 247 a
252 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
Ejemplos 247 a
252
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Los siguientes compuestos de los Ejemplos 253 a
260 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
\newpage
Ejemplos 253 a
260
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Los siguientes compuestos de los Ejemplos 261 a
265 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11.
Ejemplos 261 a
265
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Los siguientes compuestos de los Ejemplos 266 a
277 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11, excepto
por llevar a cabo la conversión en un hidrocloruro mediante un
método convencional después del mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 11.
\newpage
Ejemplos 266 a
277
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 278 a
285 se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 11, excepto
por llevar a cabo la conversión en un hidrocloruro mediante un
método convencional después del mismo procedimiento que se describe
en el Ejemplo 11.
Ejemplos 278 a
285
Las condiciones para llevar a cabo un análisis
cromatográfico de líquidos en el que se alcanzaban los tiempos de
retención descritos en los ejemplos de trabajo anteriores son como
sigue:
Los siguientes compuestos pueden producirse de
la misma manera que en el Ejemplo 11 ó 103:
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]-etil}benzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}benzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]etil}benzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]etil}benzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-3-{2-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-4-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-4-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-4-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-4-{2-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-4-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-4-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
N,N-dimetil-4-{2-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
3-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
3-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
3-{2-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
3-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
3-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
3-{2-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]-etil}-5-clorobenzamida,
\bullet
4-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
4-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
4-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
4-{2-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
4-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
4-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
4-{2-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]etil}-2-clorobenzamida,
\bullet
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(3-etoxifenil)etil]-piperidina,
\bullet
4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(2-cloro-4-metoxifenil)etil]-piperidina,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]etil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-
ona,
ona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]etil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{4-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]etil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
4-bencil-2-{2-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]etil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona,
\bullet
2-{3-[4-(2-bromo-5-difluorometoxibencil)-1-piperidinil]-propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
\bullet
2-{3-[4-(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil-1-piperidinil]-propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
\bullet
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-bromo-5-metoxietoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-cloro-5-metoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-cloro-5-etoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-cloro-5-isopropoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-cloro-5-clorobencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
\bullet
4-(2-cloro-5-fluorobencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina,
y
\bullet
4-(2-cloro-5-metoxietoxibencil)-1-[2-(7-cloro-1,4-benzodioxan-6-il)etil]piperidina.
Claims (27)
1. Uso de una amina cíclica representada por la
fórmula:
en la
que
R^{1} es un átomo de halógeno, un grupo
alquilo o un grupo alquilo sustituido;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo
alquiltio, un grupo alquiltio sustituido o un átomo de halógeno, con
tal de que R^{1} sea un átomo de bromo en el caso de que R^{2}
sea un átomo de hidrógeno;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi, o R^{4} puede tomarse junto con
R^{2} para formar un anillo;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior o un átomo de halógeno;
Y es un grupo representado por la fórmula:
Z es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un
grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o un grupo heterocíclico
alifático que tiene un enlace amida (CO-N) o un
enlace imida (CO-N-CO) en el
anillo;
n es 2;
m es un número entero de 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{5}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente; y
R^{6}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente,
una sal farmacéuticamente aceptable de dicha
amina cíclica, para la fabricación de un medicamento para la
prevención o el tratamiento de una enfermedad sensible a la
inhibición de la recaptación de serotonina,
en donde cada uno de los sustituyentes R^{5} y
R^{6} son un grupo o grupos alquilo inferior, un grupo o grupos
hidroxilo, un grupo o grupos aciloxi, un grupo o grupos alcoxi y/o
un átomo o átomos de halógeno; alternativamente, R^{5} y R^{6}
pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a 8
miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos;
dicho grupo heterocíclico alifático que tiene un
enlace amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un enlace amida
(CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que
- dichos grupos alquilo son grupos alquilo de 10 o menos átomos de carbono;
- dichos grupos alcoxi son grupos alcoxi de 10 o menos átomos de carbono;
- dichos grupos alquiltio son grupos alquiltio de 10 o menos átomos de carbono;
- dichos grupos cicloalquilo son grupos cicloalquilo de 8 o menos átomos de carbono;
- dichos grupos arilo son grupos arilo de 10 o menos átomos de carbono;
dicho grupo heterocíclico aromático es un grupo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, y en
donde dicho grupo heterocíclico aromático puede formar un anillo
condensado junto con un anillo bencénico, un anillo hidrocarbonado
alifático saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros o un anillo
heterocíclico alifático saturado o insaturado o aromático de 5 ó 6
miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
azufre y oxígeno;
dicho grupo heterocíclico alifático es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, y en donde dicho grupo
heterocíclico alifático puede formar un anillo condensado con un
anillo bencénico, un anillo hidrocarbonado alifático saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico alifático
saturado o insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1
a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
dichos grupos aciloxi se seleccionan
independientemente de un grupo alcanoiloxi de 7 o menos átomos de
carbono, un grupo alcanoiloxi sustituido de 7 o menos átomos de
carbono, un grupo aroiloxi de 11 o menos átomos de carbono y un
grupo aroiloxi sustituido de 11 o menos átomos de carbono.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{1} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo
inferior de 6 o menos átomos de carbono.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxi inferior de 6 o menos átomos de carbono o un átomo de
halógeno.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo inferior de 6 o menos átomos de carbono.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que m es 2 ó 3.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Z es un grupo cicloalquilo.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento es para la
prevención o el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo, un
trastorno de ansiedad, agorafobia, trastorno de personalidad
elusiva, fobia social, reacción compulsiva, trastorno de estrés
postraumático o trastorno psicosomático.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que el trastorno del estado de ánimo es depresión.
10. Una amina cíclica representada por la
fórmula:
en la
que
R^{1} es un átomo de halógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{2} es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido o un átomo de
halógeno, con tal de que R^{1} y R^{2} no sean iguales;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi inferior, o R^{4} puede tomarse junto
con R^{2} para formar un anillo;
n es 2;
Y es un grupo representado por la fórmula:
Z es un átomo de hidrógeno, un grupo
cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo
heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o un grupo heterocíclico alifático que tiene un enlace
amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo;
m es un número entero de 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{5}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente; y
R^{6}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente,
una sal farmacéuticamente aceptable de dicha
amina cíclica, en donde cada uno de los sustituyentes R^{5} y
R^{6} son un grupo o grupos alquilo inferior, un grupo o grupos
hidroxilo, un grupo o grupos aciloxi, un grupo o grupos alcoxi y/o
un átomo o átomos de halógeno; alternativamente, R^{5} y R^{6}
pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a
8 miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos;
dicho grupo heterocíclico alifático que tiene un
enlace amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un enlace amida
(CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono y dichos grupos
alcoxi inferior son grupos alcoxi de 6 o menos átomos de
carbono.
11. Una amina cíclica representada por la
fórmula:
en la
que
R^{1} es un átomo de halógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior
sustituido o un átomo de halógeno, con tal de que R^{1} sea un
átomo de bromo en caso de que R^{2} sea un átomo de
hidrógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi inferior, o R^{4} puede tomarse junto
con R^{2} para formar un anillo;
n es 2;
Y es un grupo representado por la fórmula:
Z es un átomo de hidrógeno, un grupo
cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo
heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o un grupo heterocíclico alifático que tiene un enlace
amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo;
m es un número entero de 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{5}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente; y
R^{6}s son independientemente un átomo de
hidrógeno o un sustituyente,
una sal farmacéuticamente aceptable de dicha
amina cíclica, en donde cada uno de los sustituyentes R^{5} y
R^{6} son un grupo o grupos alquilo inferior, un grupo o grupos
hidroxilo, un grupo o grupos aciloxi, un grupo o grupos alcoxi y/o
un átomo o átomos de halógeno; alternativamente, R^{5} y R^{6}
pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalcano de 3 a
8 miembros junto con el átomo de carbono al que están unidos;
dicho grupo heterocíclico alifático que tiene un
enlace amida (CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un enlace amida
(CO-N) o un enlace imida
(CO-N-CO) en el anillo; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono y dichos grupos
alcoxi inferior son grupos alcoxi de 6 o menos átomos de
carbono.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11, en el que
- dichos grupos alcoxi son grupos alcoxi de 10 o menos átomos de carbono;
- dichos grupos cicloalquilo son grupos cicloalquilo de 8 o menos átomos de carbono;
- dichos grupos arilo son grupos arilo de 10 o menos átomos de carbono;
dicho grupo heterocíclico aromático es un grupo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, y en
donde dicho grupo heterocíclico aromático puede formar un anillo
condensado junto con un anillo bencénico, un anillo hidrocarbonado
alifático saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros o un anillo
heterocíclico alifático saturado o insaturado o aromático de 5 ó 6
miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
azufre y oxígeno;
dicho grupo heterocíclico alifático es un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, y en donde dicho grupo
heterocíclico alifático puede formar un anillo condensado con un
anillo bencénico, un anillo hidrocarbonado alifático saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico alifático
saturado o insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1
a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
dichos grupos aciloxi se seleccionan
independientemente de un grupo alcanoiloxi de 7 o menos átomos de
carbono, un grupo alcanoiloxi sustituido de 7 o menos átomos de
carbono, un grupo aroiloxi de 11 o menos átomos de carbono y un
grupo aroiloxi sustituido de 11 o menos átomos de carbono.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 12, en el que Z es un grupo fenilo o
un grupo fenilo sustituido.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 12, en el que Z es un grupo fenilo
sustituido que tiene 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alcoxi
inferior de 6 o menos átomos de carbono (que pueden formar un anillo
como sustituyentes en átomos de carbono adyacentes), un grupo
carbamoílo, grupos carbamoílo sustituidos en N y grupos carbamoílo
disustituidos en N,N.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 14, en el que m es 2.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 15, en el que cada uno de R^{5} y
R^{6} es un átomo de hidrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 16, en el que R^{1} es un átomo de
bromo, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 17, en el que R^{2} es un grupo
alcoxi inferior de 6 o menos átomos de carbono o un átomo de
halógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 12, en el que Z es un grupo
cicloalquilo.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R^{1} es un átomo de bromo, un átomo
de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19 ó 20, en el que R^{2} es un grupo alcoxi
inferior de 6 o menos átomos de carbono o un átomo de halógeno.
22. Cualquier compuesto seleccionado del grupo
que consiste en los siguientes compuestos (1) a (40), una de sus
sales farmacológicamente aceptables o un solvato de dicho compuesto
o sal:
(1)
N-bencil-3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]-etil}benzamida,
(2)
3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-benzamida,
(3)
3-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-benzamida,
(4)
3-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-benzamida,
(5)
3-{2-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(6)
3-{2-[4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(7)
3-{2-[4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(8)
3-{2-[4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(9)
3-{2-[4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-piperidinil]etil}-N,N-dimetilbenzamida,
(10)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-piperidina,
(11)
4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-piperidina,
(12)
4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-piperidina,
(13)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-metoxifenil)etil]-piperidina,
(14)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-etoxifenil)etil]-piperidina,
(15)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(3-metoxifenil)etil]-piperidina,
(16)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(3-isopropoxifenil)-etil]piperidina,
(17)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(3-metoxifenil)etil]-piperidina,
(18)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(3-etoxifenil)etil]-piperidina,
(19)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(3-isopropoxifenil)etil]-piperidina,
(20)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(3-metoxifenil)etil]-piperidina,
(21)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(3-etoxifenil)etil]-piperidina,
(22)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(3-isopropoxifenil)-etil]piperidina,
(23)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-etil]piperidina,
(24)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-metoxibencil)piperidina,
(25)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-etoxibencil)piperidina,
(26)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)piperidina,
(27)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-fluorobencil)piperidina,
(28)
1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(2-bromo-5-clorobencil)piperidina,
(29)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(30)
4-(2-bromo-5-etoxibencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(31)
4-(2-bromo-5-isopropoxibencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(32)
4-(2-bromo-5-clorobencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(33)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperidina,
(34)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-cloro-3-metoxifenil)etil]piperidina,
(35)
4-(2-bromo-5-fluorobencil)-1-[2-(2-cloro-4-metoxifenil)etil]piperidina,
(36)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(2-naftil)-etil]piperidina,
(37)
4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]piperidina,
(38)
4-bencil-2-{4-[4-(5-metoxi-2-metilbencil)-1-piperidinil]butil}-5-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
(39)
4-bencil-2-{4-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]butil}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona
y
(40)
2-{3-[4-(2-bromo-5-metoxibencil)-1-piperidinil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
23. Una amina cíclica representada por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es un átomo de bromo, un átomo de cloro
o un grupo alquilo inferior;
R^{2} es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi
inferior sustituido;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alcoxi, o R^{4} puede tomarse junto con
R^{2} para formar un anillo; y
n es 2; o
una sal de dicha amina cíclica; y
en donde dichos grupos alquilo inferior son
grupos alquilo de 6 o menos átomos de carbono y dicho grupo alcoxi
inferior es un grupo alcoxi de 6 o menos átomos de carbono.
24. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que dicho grupo alcoxi es un grupo alcoxi
de 10 o menos átomos de carbono.
25. Cualquier compuesto seleccionado del grupo
que consiste en los siguientes compuestos (1) a (4), una de sus
sales o un solvato de dicho compuesto o sal:
(1)
4-(2-bromo-5-hidroxibencil)piperidina,
(2)
4-[2-bromo-5-(difluorometoxi)bencil]piperidina,
(3)
4-(2-cloro-5-hidroxibencil)piperidina
y
(4)
4-[2-cloro-5-(difluorometoxi)bencil]piperidina.
\newpage
26. Un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula:
que
comprende
1) hacer reaccionar un compuesto representado
por la fórmula:
con un compuesto representado por
la fórmula (3): X-Y-Z;
o
2) hacer reaccionar el primer compuesto con un
compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (4):
HOOC-Y^{1}-Z, y a continuación
reducir el enlace amida; o
3) hacer reaccionar el primer compuesto con un
compuesto de aldehído representado por la fórmula (6):
OHC-Y^{1}-Z bajo condiciones de
aminación reductiva (en las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Y, Z y n son como se definen en la reivindicación
10 ó 12, X es un grupo de salida, Y^{1} es un grupo alquileno
sustituido o no sustituido que tiene un átomo o átomos de carbono en
un número menor en uno que el número de átomos de carbono de Y, y
-CH_{2}-Y^{1}- corresponde a Y).
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 22, para el uso en el tratamiento del
cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia.
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