JP5214674B2 - ベンジルピペリジン化合物からなる医薬 - Google Patents

Description

本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤として有用な、新規なベンジルピペリジン化合物又はその薬学上許容される塩からなる医薬に関する。さらに詳しくは、本発明に係わるベンジルピペリジン化合物は、ピペリジンを母骨格とする化合物であり、ピペリジンの４位に特定の置換ベンジル基を有し、さらにオキソ基を持つ飽和環がベンゼン環部分で縮合したフェニルエチル基（フェネチル基）をピペリジンの１位に有する。本発明に係わるベンジルピペリジン化合物は、セロトニン再取り込み阻害作用を有することから、例えば抗うつ薬として有用である。

うつ病はあらゆる年令の人に影響を与える慢性病である。現在、使用されている各種の抗うつ薬のうち最も成功を収めているのは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Selective serotonin reuptake inhibitor、以下ＳＳＲＩと略すこともある）である。ＳＳＲＩは、ドーパミン及びノルアドレナリン再取り込み阻害作用よりも高いセロトニン再取り込み阻害作用を有する。ＳＳＲＩとして市販された最初の薬剤はジメリジン（zimelidine）であった。その後上市された又は開発下にある他のＳＳＲＩとしては、例えば、フルオキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、シタロプラム（citalopram）、セルトラリン（sertraline）およびパロキセチン（paroxetine）が挙げられる。

このようなＳＳＲＩはうつ病の治療薬として広く用いられているものの、まだいくつかの問題点を有することが指摘されている。全うつ病患者の約１／３を占める難治性の患者に対しては、ＳＳＲＩでも十分な治療効果を上げられないことや、十分な抗うつ作用が発現するまでに３〜８週間もの長い期間を必要とすることが、代表的な問題として挙げられる。このようにＳＳＲＩの抗うつ作用の発現が緩慢である一方、その副作用は直ちに起こり得る。すなわち、患者が薬剤の治療効果を得ることなく副作用のみを経験する易損性期(vulnerable period)を招くという問題が生じる。このため、この期間中も同じ薬剤の服用を続けるように患者を説得することが治療医師にとってしばしば重い負担になる。更に、自殺を図る恐れのある患者にとっては、抗うつ作用の発現が緩慢であるため、十分なうつ症状の改善を経験する前に自発性（initiative）を回復することから、自殺の危険性やたびたびの入院の必要性などが生じる。従って、抗うつ作用が素早く発現するような抗うつ薬の開発が望まれている。

ＳＳＲＩが抗うつ作用を発現するまでに数週間もの長い期間を必要とする理由は、以下のように考えられている。
ＳＳＲＩはセロトニン代謝回転の急性セロトニン再取り込みを阻害する。この阻害作用がセロトニンニューロンの神経終末において起こることにより、セロトニンによる神経伝達が強化され抗うつ作用が発現する。しかしながら、同阻害作用は縫線核に存在するセロトニンニューロン細胞体や樹状突起においても起こるため、縫線核ではセロトニン１Ａ自己受容体を介するセロトニンニューロンの自己発火抑制（negative feedback反応）を強化してしまう。この結果、ＳＳＲＩ投与後の初期においては、セロトニンニューロンにおける神経伝達は全体として期待されるほど強化されないことになる。一方、数週間ＳＳＲＩの服用を続けるうちに、縫線核のセロトニンニューロン細胞体や樹状突起上にあるセロトニン１Ａ自己受容体は脱感作され、negative feedback反応が消失する。この結果、セロトニンニューロンの活動性の亢進と神経終末でのセロトニン取り込み阻害が協調して奏効し、セロトニン神経伝達が強化され、十分な抗うつ作用が発現する。

従って、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストの併用によりセロトニン１Ａ自己受容体を遮断してセロトニンのnegative feedback反応を止めるか、あるいはセロトニン１Ａ受容体アゴニストの併用によりセロトニン１Ａ自己受容体を積極的に刺激し脱感作までの期間を短縮することで、ＳＳＲＩの作用発現までの期間の短縮や、抗うつ作用の増強が可能となる。実際、セロトニン１Ａ受容体に対して高い親和性を有するピンドロール（pindolol）をＳＳＲＩと併用すると、うつ病患者におけるセロトニン再取り込み阻害薬の作用を増強すること、また作用発現までの期間を短縮することが報告されている（Arch, Gen. Psychiatry, (1994),51,248−251）。

患者が薬剤を服用する際、その薬剤の数や種類はより少ないことが望ましい。従って、上記知見に基づき、セロトニン再取り込み阻害作用とセロトニン１Ａ受容体への親和性を併せ持つ化合物は、他の薬剤と併用することなく単剤で、抗うつ作用が強く、作用発現までの期間が短縮された新しい抗うつ薬となり得ると考えられ、このような化合物の薬剤としての開発が望まれている。

セロトニン再取り込み阻害作用とセロトニン１Ａ受容体への親和性を併せ持つ化合物としては、これまでに、４位に置換ベンジル基を、１位に置換フェニルエチル基を有するベンジルピペリジン誘導体が報告されている（例えば、特許文献１参照）。具体的には、式（Ａ）：

［式中、Ｒ⁰は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルコキシ基などを表し、Ｒ⁰は独立して複数存在し、Ｒ³は水素原子などを表し、ｎは整数２などを表し、ｍは整数２などを表し、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立して水素原子などを表し、Ｚは置換アリール基などを表す。］
で表される環状アミンなどを有効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤が開示されている。されにこれらのセロトニン再取り込み阻害剤がセロトニン１Ａ拮抗作用を有することも開示されている。

一方、ピペリジンの４位に置換ベンジル基を有する化合物は、複数の文献で報告されている。例えば、脳血管障害治療薬として作用する環状アミン誘導体を開示する文献（特許文献２参照）や、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして作用する４−置換ピペリジンを開示する文献（特許文献３参照）が挙げられる。

さらに、ピペリジンの１位に置換フェニルエチル基を有する化合物も、いくつかの文献で報告されている。フェニルエチル基上の置換基として環状ケトン構造を持つピペリジン環を有するインドール誘導体が５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとして報告されている（例えば、特許文献４参照）。これらのインドール誘導体は、ピペリジンの４位に置換ベンジル基を有するベンジルピペリジン化合物とは骨格が異なる。また、同インドール誘導体がセロトニン再取り込み阻害作用を併せ持つとは報告されていない。

これらの特許文献の何れにおいても、ピペリジンの４位に置換ベンジル基を有し、さらにオキソ基を持つ飽和環がベンゼン環部分で縮合したフェニルエチル基（フェネチル基）をピペリジンの１位に有するベンジルピペリジン化合物については具体的な開示や示唆はない。

また三環系抗うつ薬（Tricyclic antidepressants、ＴＣＡ）やＳＳＲＩなどの抗うつ薬の多くは薬の代謝に関与する酵素であってヒトチトクロームＰ４５０分子種の一つであるＣＹＰ２Ｄ６への阻害作用が強いことが知られている。一方、うつ病や不安症状の治療においてＴＣＡやＳＳＲＩと併用され得る精神系疾患治療剤の多くがＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されることも知られている。従って、これらの薬剤の併用においては、一方の薬剤によるＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用に基づき他方の薬剤の代謝が阻害されることによって、後者の薬剤の血中濃度が上昇し、その結果重篤な副作用が発現する可能性がある。従って、抗うつ薬のＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用がより弱い程、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される併用の精神系疾患治療剤との薬物相互作用がより小さくなることから、このような抗うつ薬は安全性が高い薬剤となり得ることが期待され、その開発が望まれている。

更にＣＹＰ２Ｄ６は遺伝的多型による酵素活性の個体間変動が大きいことが知られている。ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される割合の高い薬剤は、生体内薬物濃度に大きな個人差を生じ、通常代謝者（Extensive Metabolizer、ＥＭ)の場合と比較して代謝欠損者（Poor Metabolizer、ＰＭ)の場合、血中薬物濃度が大きく上昇する危険性が高い。またこのような薬剤は、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬剤またはＣＹＰ２Ｄ６により代謝を受ける薬剤との薬物相互作用がより強く現れる危険性もある。従って、薬剤の代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与率がより低いほど、ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝多型による薬物動態的影響がより小さくなることから、このような薬剤は安全性が高くなり得ることが期待され、その開発も望まれている。

米国特許第６７８７５６０号 国際公開第８８／０２３６５号パンフレット 国際公開第９７／２３２１６号パンフレット 国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレット

本発明が解決しようとする課題は、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤を提供することにある。このようなセロトニン再取り込み阻害剤は、例えばうつ病や不安（不安障害）などの治療薬になることが期待されることから、治療効果に優れ、さらに安全性の高い薬剤を提供することが本発明の課題である。具体的な課題としては、ヒトセロトニン再取り込み阻害活性が向上し、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を有し、ヒトチトクロームＰ４５０分子種の一つであるＣＹＰ２Ｄ６に対する阻害作用が弱く、またはヒトにおける薬物代謝においてＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さい薬剤を提供することが挙げられる。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化学構造上の特徴として、ベンゼン環部分の３位が２−メトキシエトキシ基または２−ヒドロキシエトキシ基で置換されているジ置換ベンジル基を有し、且つオキソ基を持つ飽和環がベンゼン環部分で縮合したフェニルエチル基をピペリジンの１位に有するベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩が、高いヒトセロトニン再取り込み阻害作用とヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する結合親和性を併せ持つのみならず、該化合物または該塩は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱く、また代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいことも見出した。これらの知見を基に、本発明を完成させるに至った。

本発明は、以下の〔１〕〜〔１２〕で表される、セロトニン再取り込み阻害剤として有用な、ベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬に関するものである。すなわち、本発明は、
〔１〕 式（１）：

［式中、Ｒ¹は、水素原子またはメチル基を表し、Ｒ²は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対してｐ位またはｍ位に結合した基であって、ｐ位に結合した塩素原子、ｐ位に結合した臭素原子、ｐ位に結合したメチル基、ｍ位に結合した塩素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表し、Ｘは、メチレン基または酸素原子を表し、ｎは、１〜３の整数を表す。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬；
〔２〕 Ｘがメチレン基を表し、ｎが１〜２の整数を表すか、または、Ｘが酸素原子を表し、ｎが２〜３の整数を表す、〔１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬；
〔３〕 Ｒ¹がメチル基を表す、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬；
〔４〕 Ｒ²がｐ位に結合した臭素原子を表す、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬；
〔５〕 Ｘが酸素原子を表し、ｎが２の整数を表す、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬；
〔６〕 Ｒ²がｐ位に結合した臭素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、ｎが２の整数を表す、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬；
〔７〕 式（１）で表される化合物が、以下の化合物（０１）〜（１５）からなる群：
（０１）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
（０２）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
（０３）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（０４）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン、
（０５）６−（２−｛４−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（０６）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
（０７）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
（０８）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（０９）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン、
（１０）６−（２−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（１１）６−（２−｛４−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（１２）６−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
（１３）７−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
（１４）６−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、および
（１５）７−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン
から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬；
〔８〕 薬学上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはコハク酸塩である、〔１〕〜〔７〕に記載の化合物の薬学上許容される塩からなる医薬；
〔９〕 うつ病または不安の再発予防薬または治療薬として用いられる、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬；
〔１０〕 セロトニン再取り込み阻害薬である〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬；
〔１１〕 抗不安薬である〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬または；
〔１２〕 抗うつ薬である〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬；
に関する。

本発明により、うつ病等の治療薬となり得るセロトニン再取り込み阻害剤として有用な、ベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬を提供することが可能になった。詳しくは、本発明により、高いヒトセロトニン再取り込み阻害活性とヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対して結合親和性を有し、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱く、また代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬を提供することが可能になった。

以下に、本発明をさらに具体的に説明する。

本発明に係わる式（１）で表されるベンジルピペリジン化合物は、化学構造上の特徴として、ベンゼン環部分の３位が２−メトキシエトキシ基または２−ヒドロキシエトキシ基で置換されているジ置換ベンジル基を有し、且つオキソ基を持つ飽和環がベンゼン環部分で縮合したフェニルエチル基をピペリジンの１位に有するものである。

本発明において、「置換スルホニルオキシ基」は、アルキル基または置換されていてもよいフェニル基で置換されたスルホニルオキシ基を意味する。ここにおいて、アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。置換されていてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子（ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、アルキル基（ここで、アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。）、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、またはアルコキシ基（ここで、アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を表し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。）が挙げられる。好ましい置換スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられ、さらに好ましい置換スルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。

式（１）において、Ｒ¹として好ましくはメチル基が挙げられる。

式（１）において、Ｒ²は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対してｐ位またはｍ位に結合した基であって、ｐ位に結合した塩素原子、ｐ位に結合した臭素原子、ｐ位に結合したメチル基、ｍ位に結合した塩素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表す。例えば、Ｒ²がｐ位に結合した塩素原子、ｐ位に結合した臭素原子またはｐ位に結合したメチル基を表す場合、式（１）の化合物は、式（１−ｐ）：

［式中、Ｒ¹、Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｒ^2pは塩素原子、臭素原子またはメチル基を表す。］
で表される化合物を表す。

一方、Ｒ²がｍ位に結合した塩素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表す場合、式（１）の化合物は、式（１−ｍ）：

［式中、Ｒ¹、Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｒ^2mは塩素原子または臭素原子を表す。］
で表される化合物を表す。式（１）において、Ｒ²として好ましくはｐ位に結合した臭素原子が挙げられる。すなわち、式（１−ｐ−Ｂｒ）：

［式中、Ｒ¹、Ｘおよびｎは、前記と同義である。］
で表される化合物が好ましい。

式（１）において、Ｘがメチレン基を表し、ｎが１の整数を表す、式（１）の化合物としては、式（１−Ｃ−１）：

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同義である。］
で表される化合物を表し、
Ｘがメチレン基を表し、ｎが２の整数を表す、式（１）の化合物としては、式（１−Ｃ−２）：

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同義である。］
で表される化合物を表し、
Ｘがメチレン基を表し、ｎが３の整数を表す、式（１）の化合物としては、式（１−Ｃ−３）：

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同義である。］
で表される化合物を表し、
Ｘが酸素原子を表し、ｎが１の整数を表す、式（１）の化合物としては、式（１−Ｏ−１）：

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同義である。］
で表される化合物を表し、
Ｘが酸素原子を表し、ｎが２の整数を表す、式（１）の化合物としては、式（１−Ｏ−２）：

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同義である。］
で表される化合物を表し、
Ｘが酸素原子を表し、ｎが３の整数を表す、式（１）の化合物としては、式（１−Ｏ−３）：

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同義である。］
で表される化合物を表す。

式（１）において、Ｘおよびｎとしては、Ｘがメチレンを表しｎが１〜２の整数を表すか、または、Ｘが酸素原子を表しｎが２〜３の整数を表す場合が好ましい。すなわち、式（１−Ｃ−１）、式（１−Ｃ−２）、式（１−Ｏ−２）または式（１−Ｏ−３）で表される化合物が好ましい。Ｘおよびｎとしてより好ましくは、Ｘが酸素原子を表しｎが２の整数を表す場合があげられ、すなわち、式（１−Ｏ−２）で表される化合物がより好ましい。

より具体的には、以下の化合物（０１）〜（１５）：
（０１）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
（０２）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
（０３）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（０４）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン、
（０５）６−（２−｛４−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（０６）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
（０７）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
（０８）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（０９）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン、
（１０）６−（２−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（１１）６−（２−｛４−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
（１２）６−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
（１３）７−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
（１４）６−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、および
（１５）７−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン
が好ましい。

本発明に係わるベンジルピペリジン化合物は、公知化合物から、以下に示す製造方法１〜５に示す方法、下記の製造方法に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。原料化合物（１１）、（１２）、（１３）、（１５）、（１８）および（１９）において、いくつかのものは新規であるが、後記の製造例に記載の方法、または製造例に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することもできる。

また、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用する場合がある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｐｉｖ：tert-ブチルカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｂｓ：ベンゼンスルホニル基
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基
ｐ：パラ（例えば、「ｐ−Ｂｒ」はパラ位に結合した臭素原子を意味する。）
ｍ：メタ（例えば、「ｍ−Ｂｒ」はメタ位に結合した臭素原子を意味する。）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

製造方法１：化合物（１）の製造方法
式（１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎおよびＬＧ¹は、前記と同義である。］
目的化合物（１）またはその塩は、化合物（１１）またはその塩を化合物（１２）と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、りん酸二水素カリウム、りん酸水素二カリウム、りん酸カリウム、りん酸二水素ナトリウム、りん酸水素二ナトリウム、りん酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウムおよびりん酸水素二カリウムが挙げられる。

相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリジノンもしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

脱離基となるＬＧ^１としては臭素基や置換スルホニルオキシ基が好ましく、ベンゼンスルホニルオキシ基やｐ−トルエンスルホニルオキシ基がさらに好ましい。

製造方法２：化合物（１１）の製造方法
製造方法１の出発原料として用いられる化合物（１１）またはその塩は、例えば米国特許第６７８７５６０号などの文献の方法を参考にして、下記の方法によって製造できる。

[式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同義である。ＰＧ¹は窒素原子の保護基を、ＬＧ²は脱離基を表す。窒素原子の保護基ＰＧ¹としては、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。脱離基ＬＧ²としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。]

化合物（１３）をホスホン酸エステル（１４ａ）またはホスホニウム塩（１４ｂ）に変換する。この変換はホスホン酸エステル（１４ａ）の場合、亜リン酸トリエチルを無溶媒もしくは不活性溶媒中、氷冷から用いた溶媒もしくは亜リン酸トリエチルの沸点までの間の温度で、１時間〜３日間反応させることにより行うことができる。ホスホニウム塩（１４ｂ）の場合、トリフェニルホスフィンを不活性溶媒中、氷冷から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１時間〜３日間反応させることにより行うことができる。

このホスホン酸エステル（１４ａ）またはホスホニウム塩（１４ｂ）とケトン（１５）を塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１６）に変換することができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

化合物（１６）を接触還元することにより化合物（１７）に変換することができる。Ｒ²がｐ位に結合した臭素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表す場合には、この還元反応の触媒としてロジウム炭素等のロジウム系の触媒や白金炭素や酸化白金等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒や塩化パラジウムなどを用い、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、適当な不活性溶媒中で０℃〜５０℃にて反応させることにより行うことができる。適当な不活性溶媒としては酢酸エチルや、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい触媒としてはロジウム炭素や白金炭素が挙げられる。またこの場合、より好ましい溶媒としては酢酸エチルが挙げられる。

化合物（１７）を常法により脱保護することにより目的とする化合物（１１）を得ることができる。保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は適当な不活性溶媒中で−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。保護基が９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合は適当な不活性溶媒中で−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造方法３：化合物（１２）の製造方法
製造方法１の出発原料として用いられる化合物（１２）は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中、Ｘおよびｎは、前記と同義である。Ｒ³は水素原子またはアルキル基を表す。該アルキル基としては、直鎖状または分枝上の炭素原子数が１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。]

化合物（１８）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１９）を得ることができる。

化合物（１９）を二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて、適当な不活性溶媒中で酸化することにより化合物（２０）を得ることができる。適当な不活性化溶媒としては、クロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

化合物（２０）の水酸基を常法により塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子のハロゲン原子や、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基もしくはメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基に変換することにより化合物（１２）を得ることができる。具体的には化合物（２０）を例えばメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドなどと不活性溶媒中で塩基の存在下、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１２）を得ることができる。適当な不活性化溶媒としてはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。またＬＧ¹が塩素原子、臭素原子などのハロゲンの場合は、ＬＧ¹がｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基である化合物（１２）を、不活性溶媒中で例えば臭化リチウムなどと−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で１０分間〜４８時間反応させることにより得ることができる。適当な不活性化溶媒としてはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。また別法として化合物（２０）を例えば適切な不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素や四臭化炭素と反応させることにより化合物（１２）を得ることができる。

製造方法４：化合物（１２）の製造方法
原料化合物（１２）は、例えば下記の方法によっても製造できる。

［上記式中、Ｘ、ｎおよびＬＧ¹は前記と同義である。］
化合物（１９）の一級水酸基を常法によりｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基に変換することにより化合物（２１）を得ることができる。化合物（２１）を適当な不活性溶媒中で、例えば二酸化マンガン酸化やジメチルスルホキシド（DMSO）酸化などの常法により、水酸基を酸化することにより、化合物（１２）を得ることができる。

製造方法５：化合物（２０）の製造方法
製造方法３における中間体化合物（２０）は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中、Ｒ³、Ｘおよびｎは前記と同義である。ＰＧ²は、メトキシ基、メチルチオ基などを表すか、または２つのＰＧ²が環を形成して、１，３−ジオキソラン基、１，３−ジオキサン基などの環状アセタール基を表してもよい。]
化合物（１８）のケトンを常法によりジアルキルアセタールやジアルキルチオアセタールに変換して化合物（２２）とする。これを適当な不活性溶媒中、適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムあるいはジボランなど）を用いて還元して化合物（２３）とする。化合物（２３）を適当な方法により脱保護することにより化合物（２０）を得ることができる。

化合物（１８）は例えばJournal of Medicinal Chemistry(1994), 37(21), 3482.、Journal of Medicinal Chemistry(1979), 22(12), 1464.、フランス特許第２６７２６０１号、日本特許 特開昭６１−２３６７７４記載の方法などにより合成することができる。

前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R.C.Larock)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。

前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、1，3−ジチアン、オキシム等をあげることができる。

保護基の導入および脱保護は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。

前記製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

式（１）で表される本発明に係わる化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがある。互変異性の例としては、式（２４）などが挙げられる。

本発明は、当該互変異性体を含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物からなる医薬を包含する。

式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩）もしくは無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）もしくはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。

式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩を取得するには、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。

また、式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水との水和物またはエタノールなどの各種溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これら水和物や溶媒和物からなる医薬も本発明に包含される。

結晶として得られる式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形からなる医薬も本発明に包含される。

本発明に係わるベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を有する。それゆえ、当該化合物および塩からなる医薬は、セロトニン神経系が介在する疾患の治療薬として有用である。セロトニン神経系が介在する疾患としては、例えば、うつ病や不安などが挙げられる。うつ病は、精神疾患の分類においては気分障害に含まれる。この気分障害の中には、主にはうつ病性障害と双極性障害がある。一般的なうつ病として、より詳細には、（ｉ）大うつ病性障害、気分変調性障害もしくは特定不能なうつ病性障害を含むうつ病性障害、（ｉｉ）うつ病、または（ｉｉｉ）季節的情動障害などが挙げられる。これらの治療薬または再発予防薬として当該化合物および塩からなる医薬は有用である。さらに（ｉｖ）双極性障害における大うつ病エピソードの治療薬または再発予防薬としても当該化合物および塩は有用である。一方、不安（不安障害）の中には、主に不安障害と恐怖症がある。当該化合物および塩からなる医薬が治療薬または再発予防薬として有用な不安（不安障害）としては、（ｖ）パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害もしくは一般身体疾患による不安障害、（ｖｉ）物質誘発性不安障害を含む不安障害、（ｖｉｉ）広場恐怖症、（ｖｉｉｉ）社会的恐怖症、（ｉｘ）回避的人格異常、または（ｘ）心身症などが挙げられる。また、他の疾患（統合失調症、認知症など）に伴ううつ症状または不安症状に対しても当該化合物および塩からなる医薬は有用である。さらに、当該化合物および塩からなる医薬は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；統合失調症;アルコール、たばこ、ニコチン、麻薬、覚せい剤、向精神薬等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全などの治療または予防にも有用である。

本発明に係わるベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが、例えば前記のうつ病や不安などの疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。

本発明に係わるベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］等などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。

製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩からなる医薬は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、２種以上の製剤用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。

製剤用担体添加物として、具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、ショ糖、果糖、マンニトール（マンニット）、デキストラン、ソルビトール（ソルビット）、シクロデキストリン、デンプン（馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等）、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、アルギン酸ソーダ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ワックス、パラフィン、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、スクワラン、シリコーンオイル、植物油（ごま油、オリーブ油、大豆油、綿実油、ヒマシ油など）、液体パラフィン（流動パラフィン）、軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、羊毛脂、ロウ（蜜蝋、カルナウバロウ、サラシミツロウなど）、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、コレステロールエステル、エチレングリコールモノアルキルエステル、プロピレングリコールモノアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カルボキシポリメチレン、サッカリン、ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー、カカオ脂、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アカシアゴム、キサンタンガム、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）、Ｓｐａｎ（ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー（いわゆるプルロニック）、レシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）、レシチンの水素添加物等が挙げられる。

本発明に係わるベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明に係わるベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩を有効成分として０．０５１〜９９重量％、好ましくは０．０５〜８０重量％、更に好ましくは０．１〜７０％重量％、更に好ましくは０．１〜５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

本発明に係わるベンジルピペリジル化合物およびその薬学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。本発明に係わる化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明に係わる化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明に係わる化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明に係わる化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。

以下に本発明を、参考例、製造例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び製造例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

化合物の同定には水素核磁気共鳴吸収スペクトル（¹H−NMRスペクトル）等を用いた。いくつかの化合物については¹H−NMRスペクトルスペクトルデータや融点を示した。また液体クロマトグラフィー分析により純度等の確認も行った。カラムにはＳＵＭＩＰＡＸ ＯＤＳ Ｃ−２１２（５μｍ，６ｍｍφ×１５ｃｍ）を用い、測定波長を２２０ ｎｍ、移動層流速を１．０ ｍｌ／ｍｉｎに設定し、分析した。移動層としては０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル（Ａ液）と０．０５％トリフルオロ酢酸−水（Ｂ液）の混合溶媒を用いた。条件１ではＡ液とＢ液の混合比（Ａ液：Ｂ液）を、測定開始時（０分）は２５：７５とし、測定開始４０分後で５０：５０となるようにＡ液の比率を１分間に０．６２５％ずつ上昇させた。条件２ではＡ液とＢ液の混合比を常に４０：６０とした。化合物が検出された保持時間と、Ａ液とＢ液の混合比（条件１または２）もいくつかの化合物について示した。

参考例１
４−[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン 塩酸塩（4-[3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine hydrochloride，化合物（ＲＥ１））
下記の製造方法１または２に従い、合成した。
製造方法１

化合物（１−１−１）：１,３−ジブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（1,3-Dibromo-5-(2-methoxyethoxy)benzene）
３，５−ジブロモフェノール（３７．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｇ，３００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｍｏｌ）溶液に室温で２−ブロモエチルメチルエーテル（３１．２ｇ，２２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で９時間攪拌した。室温に冷却後、水（３００ｍＬ）、トルエン（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合溶液で再抽出した。全有機層を水（５０×２ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１５：１）で精製することで、表記化合物（１−１−１）（４４．３ｇ、９５％）を褐色油状物として得た。

化合物（１−１−２）：３−ブロモ−５−(２−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド（3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzaldehyde）
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，１２６ｍＬ，１９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却して内温３〜５℃に保ちながらｎ−ブチルマグネシウムクロライド（０．８９Ｍ テトラヒドロフラン溶液，１１６ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を２５分間で滴下し、反応混合物をそのまま３０分間攪拌した。化合物（１−１−１）（４６．１ｇ，１４９ｍｍｏｌ）のトルエン（４２０ｍＬ）溶液を内温０〜３℃に保ちながら１時間で滴下し、反応混合物を２時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８．７ｍＬ，３７３ｍｍｏｌ）を内温４〜５℃で４０分間かけて滴下し、反応混合物を２時間攪拌した。２Ｎ−塩酸水（３００ｍＬ）を加えて室温に昇温して分液した。水層をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→７：１）で精製することで、表記化合物（１−１−２）（２８．８ｇ、７４％）を得た。

化合物（１−１−３）：[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル]メタノール（[3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)phenyl]methanol）
化合物（１−１−２）（２８．９ｇ，１１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１１２ｍＬ）溶液に水冷しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（４．２２ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、メタノールを減圧留去し、酢酸エチル（２００ｍＬ＋５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（１−１−３）（２８．７ｇ, ９８％）を淡黄色油状物として得た。

化合物（１−１−４）：３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル メタンスルホネート（3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl methanesulfonate）
化合物（１−１−３）（２４．３ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（８９０ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２５．９ｍＬ，１８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１８６ｍＬ）溶液に、塩−氷浴で内温を１０℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド（１６．０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を５０分間で滴下し、反応混合物を内温５℃以下で１時間攪拌した。内温５℃以下で２−ジエチルアミノエチルアミン（５．９５ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌し、引き続き反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、室温に昇温させて分液し、有機層を水洗後、トルエンを減圧留去することで、表記化合物（１−１−４）（３３．１ｇ）を得た。

化合物（１−１−５）：１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（1-Bromo-3-(bromomethyl)-5-(2-methoxyethoxy)benzene）
化合物（１−１−４）（３３．１ｇ，９７．６ｍｍｏｌ相当）の無水テトラヒドロフラン（１９５ｍＬ）溶液に室温で臭化リチウム・１水和物（３０．７ｇ，２９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却後、トルエン（１８０ｍＬ）と水を加えて分液し、水層をトルエン（５０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエンを減圧留去することで、表記化合物（１−１−５）（２９．３ｇ，９３％）を得た。

化合物（１−１−６）：[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]（トリフェニル）ホスホニウム ブロミド（[3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl](triphenyl)phosphonium bromide）
化合物（１−１−５）（３１．８ｇ，９８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２８．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）のトルエン（９８ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物をゆっくり室温まで冷却して生じた沈殿をろ取し、ろ上物をトルエン（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（１−１−６）（５０．１ｇ，８７％）を得た。

化合物（１−１−７）：tert−ブチル ４−{[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル]メチリデン}ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-{[3-bromo-5-(2-methoxyethoxy)phenyl]methylidene}piperidine-1-carboxylate）
化合物（１−１−６）（５０．１ｇ、８５ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１７．４ｇ、８７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２３．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）懸濁溶液を４０℃で４時間、５０℃で２時間、６０℃で３．５時間、８０℃で７．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、塩をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→７：１）で精製することで、表記化合物（１−１−７）（３４．６ｇ、９５％）を無色油状物として得た。

化合物（１−１−８）：tert−ブチル ４−[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−1−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[3-bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine-1-carboxylate）
化合物（１−１−７）（３４．６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍＬ）中、５％ロジウム炭素（９．７４ｇ）を用いて室温で２６時間常圧水素添加反応を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物（１−１−８）（３４．２ｇ、９８％）を得た。

化合物（ＲＥ１）：
化合物（１−１−８）（３４．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）のメタノール（３４ｍＬ）溶液に室温で１０％塩酸メタノール溶液（１０３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することで白色固体（２７．５ｇ）を得た。これにアセトニトリル（１３２ｍＬ）を加えて５０℃に加温し、すべて溶解したことを確認後、ゆっくり冷却し、４０℃で３０分攪拌後、１時間で０℃まで冷却して、０℃で１時間攪拌した。析出物をろ取し、冷やしたアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、目的化合物（ＲＥ１）（２２．６ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
保持時間（条件１）：１５．５６分
融点：１０７−１０８℃
¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.67 (2H, d like, J = 14 Hz), 1.72-1.85 (1H, m), 2.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.77 (2H, dt, J = 2.4, 12 Hz), 3.20 (2H, br d,,J= 12.6 Hz), 3.34 (3H, s), 3.63 (2H, t like, J = 4.5 Hz), 4.09 (2H, t like, J = 4.5 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.96-6.99 (2H, m).

製造方法２

化合物（１−２−１）：ジエチル （３−ブロモ−５−メトキシベンジル）ホスホネート（Diethyl (3-Bromo-5-methoxybenzyl)phosphonate）
文献の方法（J．Med．Chem.2001,44,1866）により合成した1−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルベンゼン（１７．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）のモノクロロベンゼン（５００ｍＬ）溶液に８０℃で５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン（１３．１ｇ、４６ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（１．５０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を同時に加え、反応混合物を３０分間８０℃で攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ３０分間攪拌した。分液し、水層をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、1−ブロモ−3−（ブロモメチル）−５−メトキシベンゼン（1-Bromo-3-(bromomethyl)-5-methoxybenzene）を得た。これを精製することなく、亜リン酸トリエチル（１４．３ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を７時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することで、表記化合物（１−２−１）（２０．８ｇ、６４％）を得た。

化合物（１−２−２）：tert−ブチル ４−（3−ブロモ−５−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-(3-bromo-5-methoxybenzylidene)piperidine-1-carboxylate）
水素化ナトリウム（６０％懸濁溶液、２．７１ｇ、６８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁溶液に５０℃で化合物（１−２−１） （１９．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応混合物を５０℃で２５分攪拌後、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１４．５ｇ、７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を５０℃で３０分間かけて滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。引き続き、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％懸濁溶液、１．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１．５時間攪拌した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、生じた固体をろ取し、ろ上物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１、５ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（１−２−２）（１１．３ｇ、５２％）を得た。

化合物（１−２−３）：tert−ブチル ４−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-(3-bromo-5-methoxybenzyl)piperidine-1-carboxylate）
化合物（１−２−２）（１９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）中、５％ロジウム炭素（１０．３ｇ、１０ｍｏｌ％）を用いて室温で１．５時間常圧水素添加反応を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物（１−２−３）（２０．６ｇ、定量的）を得た。

化合物（１−２−４）：４−（３−ブロモ−5−メトキシベンジル）ピペリジン 塩酸塩（4-(3-Bromo-5-methoxybenzyl)piperidine hydrochloride）
化合物（１−２−３）（２０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に室温で１０％塩酸メタノール溶液（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で４５分間攪拌した。室温に冷却し、溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することで、表記化合物（１−２−４）（１５．４ｇ、９７％）を得た。
保持時間（条件１）：１６．４０分

化合物（１−２−５）：tert−ブチル ４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−1−カルボキシレート（tert-Butyl 4-(3-bromo-5-hydroxybenzyl)piperidine-1-carboxylate）
化合物（１−２−４）（１５．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、１Ｍ−三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。反応混合物を氷冷下２時間攪拌し、さらに１Ｍ−三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を氷冷しながら滴下した。反応混合物を２時間攪拌後、メタノール（５０ｍＬ）を内温２０℃以下に保ちながら滴下した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を加えて溶解させ、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。反応混合物を室温で１夜間攪拌後、１，４−ジオキサンを減圧留去し、濃縮残渣に水（３００ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、表記化合物（１−２−５）（１５．８ｇ、９１％）を得た。

化合物（１−１−８）：
化合物（１−２−５）（１５．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（６．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．０９ｇ、４３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を６０〜７０℃で８時間攪拌し、さらに２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を２時間攪拌した。室温に冷却後、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／トルエン（１：１、２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水洗後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することで、表記化合物（１−１−８）（１８．４ｇ、定量的）を得た。

化合物（ＲＥ１）：
化合物（１−１−８）（１８．４ｇ、４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に室温で１０％塩酸メタノール溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。メタノールを減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することで、目的化合物（ＲＥ１）（１４．７ｇ、９５％）を得た。

参考例２
４−[３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン（4-[3-Chloro-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine，化合物（ＲＥ２））

化合物（１−１−８）（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（５３７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ）溶液を１５０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、塩をろ去し、ろ液を減圧留去して得られた濃縮残渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて生じた沈殿をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（ＲＥ２）（５２０ｍｇ、定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.04-1.20 (2H, m), 1.52-1.83 (3H, m), 2.45 (2H, bd, J=6.8 Hz), 2.47-2.61 (2H, m), 3.04 (2H, bd, J=11.9 Hz), 3.45 (3H, s), 3.72-3.75 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.62 (1H, bt, J=1.8 Hz), 6.72-6.78 (2H, m).

参考例３
４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン 塩酸塩（4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine hydrochloride，化合物（ＲＥ３））
下記の製造方法１、２または３に従い、合成した。
製造方法１

化合物（３−１−１）：４−ブロモ−３−(２−メトキシエトキシ)安息香酸（4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzoic acid）
窒素雰囲気下、２−メトキシエタノール（１６．４８ｇ，２１７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１７５ｍＬ）溶液に室温でカリウム ｔ−ブトキシド（２４．２９ｇ，２１７ｍｍｏｌ）を加えた。目視にて溶解を確認後、４−ブロモ‐３‐フルオロ安息香酸（１９．００ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、濃塩酸（３６％，２５ｍＬ）、水（５００ｍＬ）の溶液に水冷しながら４０分間で滴下し、内温２０〜２５℃で１時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物を水（２０ｍＬ×２）、アセトニトリル（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ上物を減圧乾燥して白色固体（２６．４１ｇ）を得た。これをアセトニトリル（３８０ｍＬ）に加え、還流温度付近まで加温し、目視にて溶解を確認後冷却し、７５℃付近で結晶の析出が始まったら６５〜７０℃に保ちながら１時間攪拌後、再び２．５時間かけて３０℃付近まで冷却し、引き続き水冷し内温２０℃を保ちながら１時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物をアセトニトリル（２０ｍＬ×２）で洗浄することで、表記化合物（３−１−１）（２０．０９ｇ，８５％）を淡褐色針状晶として得た。

化合物（３−１−２）：[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]メタノール（[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)phenyl]methanol）
水素化ホウ素ナトリウム（８．０８ｇ，２１３．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁溶液に水冷しながら三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（３５ｍＬ，２８５ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま１時間攪拌した。化合物（３−１−１）（１９．５０ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を水冷により内温２５℃以下に保ちながら３０分間で滴下した。反応混合物を３時間攪拌後、氷冷して内温２０℃以下に保ちながら水（２００ｍＬ）を２０分間で滴下した。トルエン（２００ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（２００ｍＬ）で再抽出した。全有機層を３％重曹水（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄後、トルエンを減圧留去し、濃縮残渣にトルエン（２００ｍＬ）を加えてトルエンを減圧留去することで、表記化合物（３−１−２）（１８．１８ｇ）を得た。

化合物（３−１−３）：４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル メタンスルホネート（4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl methanesulfonate）
化合物（３−１−２）（１８．００ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ相当）、トリメチルアミン塩酸塩（４６７ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９．８ｍＬ，１４２ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に、塩−氷浴で内温を５℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド（８．５６ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液を３０分間で滴下し、反応混合物を内温５℃以下で２時間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液（１８０ｍＬ）に氷浴で冷却して１０℃以下に保ちながら注ぎ、３０分間攪拌した。室温に昇温させて分液し、水層をトルエン（９０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を水（１８０ｍＬ）で洗浄し、トルエンを減圧留去することで、表記化合物（３−１−３）（２２．４３ｇ）を得た。

化合物（３−１−４）：１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（1-Bromo-4-(bromomethyl)-2-(2-methoxyethoxy)benzene）
化合物（３−１−３）（２２．４３ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ相当）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に室温で無水臭化リチウム（１８．５４ｇ，２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（１００ｍＬ）で再抽出した。全有機層を５％重曹水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）の順に洗浄し、トルエンを減圧留去することで、表記化合物（３−１−４）（１９．５４ｇ）を白色固体として得た。
また、本表記化合物（３−１−４）は、化合物（３−１−３）を経由することなく、次に示すように、化合物（３−１−２）から直接合成することもできる。
化合物（３−１−２）（１６．０ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｇ）と臭化水素水（４７％，５３ｇ）の混合溶液を内温６５−７０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、水（１６ｇ）を加えて分液し、有機層を５％重曹水（４８ｇ）、水（４８ｇ）の順に洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより表記化合物（３−１−４）（１７．９ｇ，９０％）を得た。

化合物（３−１−５）：[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]（トリフェニル）ホスホニウム ブロマイド（[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl](triphenyl)phosphonium bromide）
化合物（３−１−４）（１９．５４ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ相当）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１８．６７ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、水冷しながら２０℃に保って１時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をトルエン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（３−１−５）（３２．４４ｇ，７８％）を得た。

化合物（３−１−６）：tert−ブチル ４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジリデン]ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[4-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzylidene]piperidine-1-carboxylate）
化合物（３−１−５）（３２．００ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１１．４２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．３０ｇ，８１．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１６０ｍＬ）溶液を時間加熱還流した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ上の塩を２−プロパノール（３０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣（４１．０８ｇ）を得た。トルエンを加えて減圧留去し（２００ｍＬ×２）、引き続き濃縮残渣にトルエン（９６ｍＬ）を加え、水冷して２０−２５℃に保ちながらｎ−ヘキサン（２９０ｍＬ）を３０分間で滴下した。そのまま混合物を１時間攪拌後、氷冷で１時間攪拌し、生じた沈殿をろ別した。ろ上物をトルエン／ｎ−ヘキサン（トルエン：ｎ−ヘキサン〜１：３，２０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ液を減圧留去することで、表記化合物（３−１−６）（２７．９３ｇ）を淡黄色油状物として得た。

化合物（３−１−７）：tert−ブチル ４−[４−ブロモ−３−（2−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[4-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine-1-carboxylate）
化合物（３−１−６）（２７．９３ｇ，５４．６ｍｍｏｌ相当）を酢酸エチル（２３２ｍＬ）中で５％ロジウム炭素（５．８０ｇ）を用いて、内温１５〜２０℃で３時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過後、酢酸エチルを減圧留去することで、表記化合物（３−１−７）（２５．７３ｇ）を白色固体として得た。

化合物（ＲＥ３）：
化合物（３−１−７）（２５．７３ｇ，５４．６ｍｍｏｌ相当）の２−プロパノール（１１５ｍＬ）溶液を内温５５〜６０℃に加温し、濃塩酸（３６％，２３．２ｍＬ）を５分間で滴下し、反応混合物を内温５５〜６０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、２−プロパノールを減圧留去して濃縮残渣（４２．９１ｇ）を得た。これに水（１１５ｍＬ）とトルエン（１１５ｍＬ）を加えて分液し、有機層を水（５０ｍＬ）で再抽出した。全水層を水酸化ナトリウムでｐＨ１０程度に調製し、トルエン（２００＋１００＋１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、トルエンを減圧留去して濃縮残渣（１８．５７ｇ）を得た。これを２−プロパノールに溶解させ、室温で濃塩酸（３６％，５．５８ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）を加えて、２−プロパノールを減圧留去し、濃縮残渣に２−プロパノール（２００ｍＬ×２）を加えて減圧留去することで濃縮残渣（１８．６１ｇ）を白色粉末として得た。これに２−プロパノール（１１５ｍＬ）を加え、内温６５〜７０℃付近で均一溶液になったことを目視にて確認後、徐冷した。６０℃付近で結晶の析出を確認したところで、内温５５〜６０℃でｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）を２０分間で滴下し、懸濁溶液を内温５５〜６０℃で１時間攪拌後、再び徐冷し、内温３０℃以下になったところで水冷で内温１５〜２０℃に保ちながら１時間攪拌し、さらに氷冷して内温５℃以下で１時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物を冷ｎ−ヘキサン（２３ｍＬ）−２−プロパノール（１２ｍＬ）混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで、目的化合物（ＲＥ３）（１７．３０ｇ）を白色粉末として得た。
保持時間（条件１）：１５．５５分
融点：１７１−１７２℃
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.47-1.94 (5H, m), 2.55 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.79 (2H, t like, J = 12 Hz), 3.47 (2H, d like, J = 13 Hz), 3.51 (3H, s), 3.81 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.50 (2H, br s).

製造方法２

化合物（３−２−１）：メチル ３−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゾエート（Methyl 3-(2-methoxyethoxy)-4-nitrobenzoate）
メチル ３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（１５．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１４．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液を６０〜７０℃で３時間攪拌した。さらに２−ブロモエチルメチルエーテル（５．００ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６０〜７０℃で２時間攪拌後、室温で１夜間攪拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／トルエン（１：１、５００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を５％炭酸カリウム水溶液、水の順に洗浄し、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（３−２−１）（２０．２ｇ、定量的）を得た。

化合物（３−２−２）：メチル ４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（Methyl 4-amino-3-(2-methoxyethoxy)benzoate）
化合物（３−２−１）（２０．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中で１０％パラジウム炭素（８．０６ｇ、１０ｍｏｌ％）を用いて、室温で２時間常圧水素添加反応を行った。水素の吸収が止まったことを確認して、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物（３−２−２）（１６．７ｇ、９８％）を得た。

化合物（３−２−３）：メチル ４−ブロモ−３−（2−メトキシエトキシ）ベンゾエート（Methyl 4-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzoate）
化合物（３−２−２）（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸水溶液（５０ｍＬ）液を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（３．０７ｇ、４５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。この溶液を５℃以下に保ち、６０℃に加温した臭化銅（Ｉ）（４．１７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸水溶液（５０ｍＬ）へ２０分間で滴下し、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、水（４００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、表記化合物（３−２−３）（９．７７ｇ、７６％）を得た。

化合物（３−２−４）：[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]メタノール（[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)phenyl]methanol）
化合物（３−２−３）（１０．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を穏やかに加熱還流させながら、１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２０時間加熱還流した。室温に冷却後、発泡が収まるまで水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで、表記化合物（３−２−４）（９．１３ｇ、定量的）を得た。

化合物（３−１−４）：
化合物（３−２−４）（９．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１０．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷しながら内温２０℃以下で四臭化炭素（１５．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷冷下１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することで、表記化合物（３−１−４）（９．８８ｇ、８８％）を得た。

化合物（３−１−５）：
化合物（３−１−４）（９．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９．５７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物をゆっくり室温まで冷却し、引き続いて氷浴で３０分間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をトルエン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（３−１−５）（１９．４ｇ、定量的）を得た。

化合物（３−１−６）：
化合物（３−１−５）（１９．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（７．１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．７１ｇ、４９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２００ｍＬ）懸濁溶液を１１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、塩をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１、２００ｍＬ）を加え、生じたトリフェニルホスフィンオキシドをろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、表記化合物（３−１−６）（１４．２ｇ、定量的）を得た。

化合物（３−１−７）：
化合物（３−１−６）（４．００ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で５％ロジウム炭素（１．９１ｇ、１０ｍｏｌ％）を用いて室温で２．５時間常圧水素添加反応を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、表記化合物（３−１−７）（３，８８ｇ、９７％）を得た。

化合物（ＲＥ３）：
化合物（３−１−７）（３．８８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で１０％塩酸メタノール溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量の２−プロパノールを加えて固化させ、さらにジエチルエーテルを加えて懸濁させ、沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することで、目的化合物（ＲＥ３）（２．４５ｇ、７４％）を得た。

製造方法３

化合物（３−３−１）：（４−ブロモ−3−フルオロベンジル）(トリフェニル)ホスホニウム ブロマイド（(4-Bromo-3-fluorobenzyl)(triphenyl)phosphonium bromide）
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（２５．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン（１８．９ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１．０９ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４００ｍＬ）溶液を内温８０−９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却後、水（２００ｍＬ）とチオ硫酸ナトリウム（３３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。分液し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、全体が１００ｍＬ程度の体積になるまで濃縮した。そこへトリフェニルホスフィン（３４．６９ｇ，１３２ｍｍｏｌ）とクロロベンゼン（３０ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ取し、ろ上物をトルエンで洗浄後、減圧乾燥することで、表記化合物（３−３−１）（４７．０ｇ）を得た。

化合物（３−３−２）：tert-ブチル ４−[（4−ブロモ−3−フルオロフェニル）メチリデン]ピペリジン−1−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[(4-bromo-3-fluorophenyl)methylidene]piperidine-1-carboxylate）
化合物（３−３−１）（１５．０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．７６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２１ｇ，３７，７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２８ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩をろ別後、ろ液にトルエン（３００ｍＬ）を加えて、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン（１０７ｍＬ）を加えて１時間加熱還流後、室温まで冷却して１時間攪拌後、氷浴で冷却しながら１時間攪拌した。析出したトリフェニルホスフィンオキシドをろ別し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物（３−３−２）（８．０８ｇ）を黄色固体として得た。

化合物（３−３−３）：tert-ブチル ４−（４−ブロモ−3−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-(4-bromo-3-fluorobenzyl)piperidine-1-carboxylate）
化合物（３−３−２）（８．０８ｇ）を酢酸エチル（５７ｍＬ）中で５％白金炭素（８００ｍｇ）を用いて時間常圧水素添加反応を行った。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を濃縮することで、表記化合物（３−３−３）（８．６１ｇ）を淡黄色固体として得た。

化合物（３−１−７）：
化合物（３−３−３）（８．６１ｇ，１８．９ｍｍｏｌ相当）、２−メトキシエタノール（２．９８ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３８ｍＬ）溶液に室温でカリウム ｔ−ブトキシド（４．２３ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を内温９０℃で２．５時間攪拌後、カリウム ｔ−ブトキシド（１．０６ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間９０℃で攪拌し、さらにカリウム ｔ−ブトキシド（１．０６ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間９０℃で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、トルエン（８０ｍＬ×３）で抽出した。全有機層を水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン（１６２ｍＬ）を加え、６０℃に加温して溶解を確認後、ゆっくり室温まで冷却し、室温で１夜間攪拌後、氷浴で冷却して１時間攪拌し、析出物をろ取し、ろ上物をｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することで、表記化合物（３−１−７）（６．３４ｇ）を淡褐色粉末として得た。

化合物（ＲＥ３）：
化合物（３−１−７）（６．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍＬ）溶液に室温で１０％塩酸−メタノール溶液（２４ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にアセトニトリル（６ｍＬ）を加えて減圧濃縮を４回繰り返した。濃縮残渣にアセトニトリル（３８ｍＬ）を加えて８０℃の油浴で加温し、固形物の溶解を確認後、１時間で室温まで冷却し、水浴で冷却して２０℃で１時間、氷浴で１時間攪拌後、析出物をろ取し、ろ上物を冷アセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（ＲＥ３）（４．５６ｇ，８９％）を白色粉末として得た。

参考例４
４−[４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン（4-[4-Chloro-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine，化合物（ＲＥ４））
下記製造方法に従い、合成した。
製造方法

化合物（４−１）：メチル ４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（Methyl 4-chloro-3-(2-methoxyethoxy)benzoate）
化合物（３−２−２）（５．２０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３６％，５０ｍＬ）水溶液を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．５９ｇ、２３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を１０分間で滴下し、反応混合物を２０分間攪拌した。この溶液を５℃以下に保ち、６０℃に加温した塩化銅（Ｉ）（１．５１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３６％，５０ｍＬ）水溶液へ１０分間で滴下し、反応混合物を６０℃で５０分間攪拌した。室温に冷却後、水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することで、表記化合物（４−１）（４．４３ｇ、７８％）を白色固体として得た。

化合物（４−２）：[４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]メタノール（[4-Chloro-3-(2-methoxyethoxy)phenyl]methanol）
化合物（４−１）（４．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に室温で１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（１０６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続き反応混合物を２７．５時間加熱還流した。室温に冷却後、発泡が収まるまでメタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製することで、表記化合物（４−２）（３．６２ｇ、９４％）を得た。

化合物（４−３）：４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（4-(Bromomethyl)-1-chloro-2-(2-methoxyethoxy)benzene）
化合物（４−２）（３．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（６．５４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（８．２６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１６時間攪拌した。析出物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製することで、表記化合物（４−３）（３．９３ｇ、８５％）を無色油状物として得た。

化合物（４−４）：[４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]（トリフェニル）ホスホニウム ブロマイド（[4-Chloro-3-(2-methoxyethoxy)benzyl](triphenyl)phosphonium bromide）
化合物（４−３）（３．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４．４１ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。反応混合物をゆっくり室温まで冷却し、引き続いて氷浴で１時間攪拌後、析出物をろ取し、ろ上物をトルエンで洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（４−４）（７．２４ｇ、９５％）を白色粉末として得た。

化合物（４−５）：tert−ブチル ４−{[４−クロロ−３−(２−メトキシエトキシ)フェニル]メチリデン}ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-{[4-chloro-3-(2-methoxyethoxy)phenyl]methylidene}piperidine-1-carboxylate）
化合物（４−４）（７．２４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２．４０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１００ｍＬ）懸濁溶液を８時間加熱還流した。反応混合物を氷冷して１時間攪拌後、析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→８：１）で精製することで、表記化合物（４−５）（４．５２ｇ、定量的）を無色油状物として得た。

化合物（４−６）：tert−ブチル ４−[４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[4-chloro-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine-1-carboxylate）
化合物（４−５）（４．５２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で５％ロジウム炭素（１．５３ｇ）を用いて室温で１．５時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過でろ去し、ろ液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１）で精製することで、表記化合物（４−６）（４．３４ｇ、９６％）を得た。

化合物（ＲＥ４）：
化合物（４−６）（４．３４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を４Ｎ−塩酸−１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１５．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去することで表記化合物の塩酸塩（３．２４ｇ，９０％）を得た。このうち２ｇを２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮することで、目的化合物（ＲＥ４）（１．９１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
保持時間（条件１）：１３．７１分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.03-1.26 (2H, m), 1.48-1.69 (3H, m), 2.48 (2H, t, J= 5.2 Hz), 2.54 (2H, td, J = 12.5, 2.6 Hz), 3.06 (2H, br d, J= 11.9 Hz), 3.49 (3H, s), 3.80 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz).

参考例５
２−[２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ]エタノール（2-[2-Bromo-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenoxy]ethanol，化合物（ＲＥ５））

化合物（ＲＥ３）（３．００ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を塩−氷浴で冷却し、０℃で１Ｍ−三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下し、反応混合物を氷冷下１．５時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に５％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、表記化合物（ＲＥ５）（３．０３ｇ、定量的）を得た。
保持時間（条件１）：７．５６分
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ:1.15-1.30 (2H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 2.49 (2H, d, Ｊ＝ 6.7 Hz), 2.58 (2H, dt, J= 2.4, 12 Hz), 3.11 (2H, d like, J= 12 Hz), 3.98 (2H, t, J= 4.6 Hz), 4.14 (2H, t, J= 4.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 8.0, 1.8 Hz), 6.70 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.0 Hz).

参考例６
４−[３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル]ピペリジン（4-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methylbenzyl]piperidine，化合物（ＲＥ６））
下記の製造方法に従い、合成した。
製造方法

化合物（６−１）：tert-ブチル ４−[３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル]ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[3-(2-methoxyethoxy)-4-methylbenzyl]piperidine-1-carboxylate）
化合物（３−１−７） （５．００ｇ、１１．７ｇ）、メチルボロニック アシッド（９７８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６７４ｍｇ、５ｍｏｌ％）の１Ｍ−炭酸カリウム水溶液（３５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。室温まで冷却後、１，４−ジオキサンを減圧留去し、得られた濃縮残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、表記化合物（６−１）（３．４６ｇ、８２％）を得た。

化合物（ＲＥ６）：
化合物（６−１）（３．４６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に室温で１０％塩酸メタノール溶液（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を１夜間攪拌した。メタノールを減圧留去し、得られた濃縮残渣に飽和重曹水を加え、塩析してクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、目的化合物（ＲＥ６）（２．５６ｇ、定量的）を得た。
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 1.39-1.58 (2H, m), 1.58-1.74 (1H, m), 1.77 (2H, d like, J = 13.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.52 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.70 (2H, t like, J = 12.6 Hz), 3.33 (2H, d like, J = 12.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.10 (2H, t, J= 4.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz).

参考例７
２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate，化合物（ＲＥ７））
下記の製造方法１、２または３に従い、合成した。
製造方法１

化合物（７−１−１）：メチル [４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル]アセテート（Methyl [4-(3-hydroxypropoxy)phenyl]acetate）
４−ヒドロキシフェニル酢酸 メチルエステル（５０．０ｇ，３０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（９１．５ｇ，６６２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（３５．３ｍＬ，３９１ｍｍｏｌ）の順で加え、反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ上物をアセトニトリル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にトルエン（５００ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を加えて分液した。水層をトルエン（１２５ｍＬ×２）で再抽出し、全有機層を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、１％硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−１−１）（７０．２ｇ）を黄色油状物として得た。

化合物（７−１−２）：３−[４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ]プロパノイック アシッド（3-[4-(2-Methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]propanoic acid）
２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、ラジカル（ＴＥＭＰＯ）（４．７１ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に、０．２５Ｍりん酸二水素カリウム水溶液（４００ｍＬ）、０．２５Ｍりん酸水素二ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、８０％亜塩素酸ナトリウム（５４．５ｇ，４８２ｍｍｏｌ）、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．５２ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を順に加え、引き続き水冷して内温２０〜２５℃に保ちながら化合物（７−１−１）（５６．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ相当）のアセトニトリル（８００ｍＬ）溶液を約１時間で滴下した。反応混合物をそのまま２時間攪拌後、氷浴により内温１５℃以下に保ちながら２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を３０分間で滴下した。溶液をゆっくり室温に昇温し、アセトニトリルを減圧留去した。水（４００ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌し、生じた沈殿をろ取し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ上物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させて、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−１−２）（４７．８７ｇ）を得た。

化合物（７−１−３）：メチル [４−（３−クロロ−３−オキソプロポキシ）フェニル]アセテート（Methyl [4-(3-chloro-3-oxopropoxy)phenyl]acetate）
化合物（７−１−２）（４７．０ｇ，１９７ｍｍｏｌ）のトルエン（４７０ｍＬ）溶液に室温で塩化チオニル（４２．７ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、トルエンを留去することで、表記化合物（７−１−３）（５６．５２ｇ）を淡黄色油状物として得た。

化合物（７−１−４）：メチル （４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテート（Methyl (4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)acetate）
塩化アルミニウム（５２．５ｇ，３９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３０ｍＬ）溶液に化合物（７−１−３）（５６．５２ｇ，１９７ｍｍｏｌ相当）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液を水冷により内温２０〜２５℃に保ちながら３０分間で滴下し、反応混合物をそのまま１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸水溶液（４７０ｍＬ）を氷浴で冷却して内温１５℃以下に保ちながら加えた。室温に昇温後、分液し、水層をクロロホルム（１２０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を水（２４０ｍＬ）、飽和重曹水（２４０ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−１−４）（３８．９１ｇ）を褐色固体として得た。

化合物（７−１−５）：メチル （４,４−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテート（Methyl (4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)acetate）
化合物（７−１−４）（３５．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３．０２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル（２１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温（１５〜２０℃）で２０時間攪拌した。５％重曹水（１７５ｍＬ）を氷冷して内温１５℃以下に保ちながら反応溶液を１５分間で滴下し、トルエン（１７５ｍＬ）、水（８８ｍＬ）を加えて分液した。水層をトルエン（８８ｍＬ）で再抽出し、全有機層を水（４４ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、表記化合物（７−１−５）（４６．４９ｇ）を黄色油状物として得た。

化合物（７−１−６）：６−（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
水素化リチウムアルミニウム（９．０５ｇ，２３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）懸濁溶液に化合物（７−１−５）（４６．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ相当）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を水冷し内温３０℃以下に保ちながら３０分間で滴下し、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。氷冷して内温１５℃以下に保ちながらテトラヒドロフラン−水（１：２、１２ｍＬ）を滴下した（途中で不溶物が析出し、攪拌が困難となった）。引き続き３Ｎ塩酸水（４６０ｍＬ）を内温１５℃以下に保ちながら滴下した。そのまま１．５時間２０〜２５℃で攪拌し、トルエン（４６０ｍＬ）を加えて分液した。水層をトルエン（２３０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を３Ｎ塩酸水（２３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−１−６）（３０．０ｇ）を無色油状物として得た。

化合物（ＲＥ７）：
化合物（７−１−６）（１０．０ｇ，５２ｍｍｏｌ相当）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン塩酸塩（４９７ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．４ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却して内温１５℃以下でｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．９ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を内温５℃以下で１．５時間攪拌した。内温１０℃以下で５％重曹水（７５ｍＬ）を加え、室温に昇温してからトルエン（７５ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（７５ｍＬ）で再抽出した。全有機層を１％硫酸水素カリウム水溶液（３８ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで濃縮残渣（１６．６１ｇ）を得た。トルエン（５０ｍＬ）を加えて５０℃で１．５時間攪拌し、引き続き３０分間で室温（２０〜２５℃）まで冷却した。水冷し内温２０〜２５℃で１時間攪拌後、析出物をろ取し、トルエン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧乾燥することで、目的化合物（ＲＥ７）（１０．６５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
保持時間（条件２）：１５．５０分
融点：121−122℃
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 2.44 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).

製造方法２

化合物（７−２−１）：３−[４−（２−メトキシエチル）フェノキシ]プロパン−１−オール（3-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]propan-1-ol）
４−（２−メトキシエチル）フェノール（１．００ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（７７１μＬ，８．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と水（２００μＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。室温まで冷却後、塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水（５ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（５ｍＬ×２）で再抽出した。全有機層を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、１％硫酸水素カリウム（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−２−１）（１．５６ｇ）を得た。

化合物（７−２−２）：３−[４−（２−メトキシエチル）フェノキシ]プロパノイック アシッド（3-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]propanoic acid）
化合物（７−２−１）（１．５６ｇ，６．５７ｍｍｏｌ相当）を用いて実施例７−１−２）と同様の方法により、表記化合物（７−２−２）（１．３０ｇ，８８％）を白色粉末として得た。

化合物（７−２−３）：６−（２−メトキシエチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-Methoxyethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
化合物（７−２−２）（１．３０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液に室温で塩化チオニル（１．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去することで酸クロライド（１．４６ｇ）を得た。このうち２９２ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ相当）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を室温で塩化アルミニウム（３０９ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁溶液に水冷しながら室温で５分間かけて滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）および氷に反応溶液を注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−２−３）（２３５ｍｇ）を得た。

化合物（７−２−４）：２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル ２,２−ジメチルプロパノエート（2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl 2,2-dimethylpropanoate）
化合物（７−２−３）（１００ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４３６ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）と水（３μＬ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液に４０℃でピバロイルクロライド（２９８μＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、トルエンで希釈し、水を加えて分液し、水層をトルエンで再抽出した。全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−２−４）（１４８ｍｇ）を褐色油状物として得た。

化合物（７−１−６）：
化合物（７−２−４）（１０５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３６％，２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）溶液を５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、トルエンで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（７−１−６）（６２ｍｇ）を得た。

化合物（ＲＥ７）：
化合物（７−１−６）（６２ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（３．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９８μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷浴で冷却しながらｐ−トルエンスルホニルクロライド（８１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま１．５時間攪拌した。飽和重曹水を加えて室温に昇温し、トルエンで抽出し、全有機層を１％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にトルエン（１ｍＬ）を加えて５０℃で１時間攪拌し、ゆっくり室温まで冷却しながら攪拌後、室温で２時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物をトルエンで洗浄後、減圧乾燥することで、目的化合物（ＲＥ７）（３５ｍｇ，２９％）を得た。

製造方法３

化合物（７−３−１）：６−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン （6-(Bromomethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７．２ｇ，４４ｍｍoｌ）、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン（７．７ｇ，２７ｍｍoｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（１．５ｇ，９ｍｍoｌ）のモノクロロベンゼン（１４０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間攪拌した。反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温に昇温後分液した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル）で精製することで表記化合物（７．８ｇ，７３％）を得た。

化合物（７−３−２）：（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトニトリル（(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)acetonitrile）
化合物（７−３−１）（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（１３５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）混合溶液を５０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えてトルエン（３０ｍＬ×２）で抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表記化合物（３１１ｍｇ，７０％）を得た。

化合物（７−１−４）：
化合物（７−３−２）（２７６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０−１１に調製し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで化合物（７−３−３）（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセティックアシッド(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)acetic acidの粗生成物を得た。これを精製することなく濃硫酸（０．０５ｍＬ）とともにメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却後、水（１０ｍＬ）を加えてメタノールを減圧留去し、濃縮残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル）で精製することで表記化合物（２５１ｍｇ，８８％）を得た。

化合物（７−３−４）：メチル ２，３−ジヒドロスピロ[クロメン−４，２’−[１，３]ジオキソラン]−６−イルアセテート（Methyl 2,3-dihydrospiro[chromene-4,2'-[1,3]dioxolan]-6-ylacetate）
化合物（７−１−４）（４１９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．２１ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル（０．４２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（７２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。室温に冷却後、トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合溶液を飽和重曹水（１０ｍＬ）、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで表記化合物の粗生成物（５０２ｍｇ）を得た。

化合物（７−１−６）：
水素化リチウムアルミニウム（７２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁溶液に０℃で化合物（７−３−４）（５０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１時間攪拌した。ジエチルエーテル（８ｍＬ）および水を加え、生じた沈殿をろ別し、ろ液を減圧留去した。得られた濃縮残渣に１０％塩酸水（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えて混合溶液を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で減圧留去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル）で精製することで表記化合物（２５４ｍｇ，６９％）を得た。

化合物（ＲＥ７）：
化合物（７−１−６）を用いて参考例７の製造法１と同様にして化合物（ＲＥ７）を得た。

参考例８
２−（８−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate，化合物（ＲＥ８））
下記の製造方法に従い、合成した。
製造方法

化合物（８−１）：７−（２−ヒドロキシエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（7-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol）
水素化リチウムアルミニウム（３３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁溶液に、加熱還流下で文献記載の方法（J. Med. Chem. 1994, 37(21), 3485）によって合成した（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセティック アシッド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加えて、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液を氷浴で冷却し、水（３２μＬ）を加え、引き続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（３２μＬ）と水（９６μＬ）を加えて、溶液をそのまま３０分間攪拌した。生じた沈殿をろ去し、ろ液を濃縮することで、表記化合物（８−１）（４５ｍｇ、９５％）を得た。

化合物（８−２）：７−（２−ヒドロキシエチル）−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（7-(2-Hydroxyethyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one）
化合物（８−１）（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁溶液を室温で５日間攪拌した。二酸化マンガンをろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで、表記化合物（８−２）（２８ｍｇ、６３％）を得た。

化合物（ＲＥ８）：
化合物（８−２）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン塩酸塩（１．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を氷冷下４０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えてクロロホルム（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）で精製することで、目的化合物（ＲＥ８）（４９ｍｇ、９６％）を得た。
保持時間（条件２）：２２．５９分
¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar), 7.32-7.26(m, 3H, Ar), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.64 (5, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 2.44 (s, 3H, CH3), 2.18-2.08 (m, 2H).

参考例９
２−（３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(3-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate，化合物（ＲＥ９））

文献記載の方法（J. Med. Chem. 1979, 22(12),1464）によって製造した（３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１H−インデン−５−イル）アセティック アシッドを用いて、参考例８と同様にして、表記化合物（ＲＥ９）を製造した。
¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ：7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.44 (s, 1H, Ar), 7.41-7.38 (m, 2H, Ar), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH2), 3.11 (5, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH2), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 2.44 (s, 3H, CH3).

参考例１０
２−（５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−７−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate，化合物（ＲＥ１０））

特許文献記載の方法（特開昭61-236774）によって製造した（５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−７−イル）アセティック アシッドを用いて、参考例８と同様にして、表記化合物（ＲＥ１０）を製造した。
保持時間（条件２）：１９．９３分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2.16-2.25 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.81-2.99 (4H, m), 4.13-4.27 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz).

参考例１１
２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル ベンゼンスルホネート（2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl benzenesulfonate），化合物（ＲＥ１１））

化合物（７−１−６）とベンゼンスルホニルクロライドを用いて、参考例７の製造方法１と同様にして表記化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2.85 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.2 ), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.52 (2H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m).

製造例１
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one）

化合物（ＲＥ３）（９９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、化合物（ＲＥ９）（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を６０℃で２７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10 : 1）で精製することで、表記化合物（１３７ｍｇ，９３％）を淡黄色油状物として得た。
保持時間（条件１）：２７．４４分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (2H, m), 1.44-1.71 (3H, m), 1.97 (2H, bt, J = 9.9 Hz), 2.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, bt, J = 8.1 Hz), 2.67-2.73 (2H, m), 2.88 (2H, bt, J = 8.0 Hz), 2.99 (2 H, bd, J = 11.2 Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.50 (3H, s), 3.81 (2H, dd, J = 5.3, 4.2 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 5.3, 4.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.58 (1H, bs).

製造例２
７−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（7-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one）

化合物（ＲＥ９）の代わりに化合物（ＲＥ８）を用いて、製造例１と同様にして、表記化合物を合成した。
保持時間（条件１）：３１．９５分
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.26-1.37 (2H, m), 1.46-1.54 (1H, m), 1.64 (2H, bd, J = 12.2 Hz), 1.95 (2H, dt, J = 16.2, 5.8 Hz), 2.09-2.15 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.55 (2H, bt, J = 8.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.81 (2H, bt, J = 8.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.96 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.50 (3H, s), 3.81 (2H, dd, J = 5.5, 4.3 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 5.5, 4.3 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz),7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz).

製造例３
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）

化合物（ＲＥ３）（５２．０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を５％炭酸カリウム水溶液（３５０ｍＬ）に加え、トルエン（７００ｍＬ×３）で抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン（４８．１ｇ）を得た。次に、４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン（２．００ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、化合物（ＲＥ７）（２．０１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を７０〜８０℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加えて、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することで、表記化合物（３．０７ｇ，定量的）を得た。
保持時間（条件１）：２９．１１分
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 1.24-1.39 (2H, m), 1.40-1.73 (3H, m), 1.93 (2H, t, J= 10.6 Hz), 2.40-2.61 (2H, m), 2.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.66-2.87 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.95 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.49 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).

製造例４
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one hydrochloride）

製造例３で得た化合物（３．０７ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液に室温で濃塩酸水溶液（３６％，７６０μＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５．５時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物を２−プロパノール（２ｍＬ×２）で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（２．２６ｇ，７２％）を白色粉末として得た。
融点：１５６−１５７℃

製造例５
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン ベンゼンスルホン酸塩（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one benzenesulfonate）

製造例３で得た化合物（１．００ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とベンゼンスルホン酸１水和物（３１６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液を７０℃に加温して固形物の溶解を確認後、室温まで４時間で冷却しながら攪拌した。生じた析出物をろ取し、２−プロパノール（１ｍＬ×２）で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物の粗生成物（１．１３ｇ）を得た。このうちの５００ｍｇをアセトン（１０ｍＬ）と水（１００μＬ）の混合溶液に加え、加温して溶解を確認後、徐々に冷却し、３５−４０℃で１時間攪拌後、さらに冷却して２０−２５℃で１時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトン（１ｍＬ）で洗浄することで、表記化合物（３２３ｍｇ）を得た。
融点：１４３−１４４℃
製造例１と同様の合成法で、以下に示す製造例６〜２０の化合物を製造した。参考例に示した化合物（ＲＥ１）〜（ＲＥ１０）の中から対応する化合物を原料として適宜用いた。

製造例６
７−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−３,４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン（7-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-one）
保持時間（条件１）：３０．８４分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.25-1.42 (2H, m), 1.44-1.72 (3 H, m), 1.96 (2H, bt, J = 11.0 Hz), 2.15-2.24 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.55 (2H, bdd, J = 9.9, 5.7 Hz), 2.79 (2H, bdd, J = 9.9, 5.7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, bd, J = 11.0 Hz), 3.50 (3H, s), 3.81 (2H, dd, J = 5.3, 4.2 Hz), 4.14-4.25 (4H, m), 6.64 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1.0H, d, J = 2.5 Hz).

製造例７
６−（２−｛４−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル｝エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Chloro-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
保持時間（条件１）：２７．４３分
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.23-1.37 (2H, m), 1.43-1.56 (1H, m), 1.60-1.78 (2H, m), 1.94 (2H, t like, J = 12 Hz), 2.49 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.50-2.55 (2H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.96 (2H, d like, J = 11.5 Hz), 3.49 (3H, s), 3.81 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).

製造例８
６−（２−｛４−[３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（6-(2-{4-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methylbenzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one）
保持時間（条件１）：２５．８４分
¹H-NMR(300 MHz,CDCl₃) δ: 1.20-1.60(3H,m), 1.66(2H,d,J = 13.0Hz), 1.95(2H,t,J=11.7Hz), 2.21(3H,s), 2.49(2H,d,J=7.0Hz), 2.53-2.58(2H,m), 2.69(2H,t,J=5.9Hz), 2.86(2H,t,J=8.6Hz), 2.96(2H,d,J=11.4Hz), 3.10(2H,t,J=6.1Hz), 3.47(3H,s), 3.78(2H,t,J=4.6Hz), 4.12(2H,t,J=5.5Hz), 6.62(1H,s), 6.65(1H,d,J=7.9Hz), 7.03(1H,d,J=7.5Hz), 7.39(1H,d,J=7.9Hz), 7.44(1H,d,J=7.9Hz), 7.58(1H,s).

製造例９
７−（２−｛４−[３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル]ピペリジン−１−イル｝エチル）−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（7-(2-{4-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methylbenzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one）
保持時間（条件１）：３０．３６分
¹H-NMR(300 MHz,CDCl₃) δ: 1.30-1.80(5H,m), 1.99(2H,t,J=11.9Hz), 2.12(2H,quint,J=6.2Hz), 2.21(3H,s), 2.50(2H,d,J=6.6Hz), 2.54-2.70(4H,m), 2.80-2.90(2H,m), 2.93(2H,t,J=5.9Hz), 3.01(2H,d,J=10.8Hz), 3.47(3H,s), 3.78(2H,t,J=4.6Hz), 4.12(2H,t,J=5.5Hz), 6.61(1H,s), 6.65(1H,d,J=7.5Hz), 7.03(1H,d,J=7.5Hz), 7.18(1H,d,J=7.7Hz), 7.33(1H,dd,J=1.5,7.9Hz), 7.86(1H,d,J=1.7Hz).

製造例１０
６−（２−｛４−[３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル]ピペリジン−１−イル｝エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[3-(2-Methoxyethoxy)-4-methylbenzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
保持時間（条件１）：２７．０１分
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.41 (2H, m), 1.43-1.73 (3H, m), 1.93 (2H, t like, J = 10.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.41-2.62 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.67-2.87 (4H, m), 2.95 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.47 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).

製造例１１
６−（２−｛４−[４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one）
保持時間（条件１）：１７．５０分
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.38-1.26 (2H, m), 1.46-1.68 (3H, m), 1.96 (2H, bt, J = 11.1 Hz), 2.50 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.57 (2H, bt, J = 7.8 Hz), 2.67-2.71 (2H, m), 2.86 (2H, bt, J = 7.8 Hz), 2.98 (2H, bd, J = 11.1 Hz), 3.10 (2H, bt, J = 5.9 Hz), 3.99 (2H, bt, J = 4.5 Hz), 4.15 (2H, bt, J = 4.5 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.58 (1H, bs).

製造例１２
７−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（7-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one）
保持時間（条件１）：２１．９１分
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.24-1.39 (2H, m), 1.46-1.70 (3H, m), 1.95 (2H, bt, J = 12.2 Hz), 2.09-2.15 (2H, m), 2.50 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.51-2.59 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.83 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.96 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.99 (2H, bt, J = 4.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz),7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz).

製造例１３
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
保持時間（条件１）：１８．９１分
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.42 (2H, m), 1.62-1.78 (1H, m), 1.66 (2H, bd, J=12.7 Hz), 2.00 (2H, bt, J=11.6 Hz), 2.50 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.58 (2H, dd, J=11.0, 7.7 Hz), 2.76-2.81 (4H, m), 3.01 (2H, bd, J=11.6 Hz), 3.99 (2H, bt, J=4.5 Hz), 4.15 (2H, bd. J=4.5 Hz), 4.51 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J =8.5, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz).

製造例１４
７−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−３,４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン（7-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-one）
保持時間（条件１）：２０．８９分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 1.25-1.45 (2H, m), 1.44-1.70 (3H, m), 1.96 (2H, bt, J = 11.2 Hz), 2.15-2.24 (2H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.54 (2H, bdd, J = 9.9, 6.1 Hz), 2.78 (2H, bdd, J = 9.9, 6.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, bd, J = 11.2 Hz), 3.99 (2H, bt, J = 4.4 Hz), 4.15 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J =8.3, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz).

製造例１５
６−（２−｛４−[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（6-(2-{4-[3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one）
保持時間（条件１）：２７．８９分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.24-1.42 (2H, m), 1.46-1.70 (3H, m), 1.97 (2H, bt, J = 10.3 Hz), 2.47 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.58 (2H, bt, J = 7.8 Hz), 2.67-2.71 (2H, m), 2.87 (2H, bt, J = 7.8 Hz), 2.98 (2H, bd, J = 10.3 Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.45 (3H, s), 3.72-3.75 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.66 (1H, td, J = 1.9, 0.3 Hz), 6.89-6.92 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.6 Hz).

製造例１６
７−（２−{４−[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（7-(2-{4-[3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one）
保持時間（条件１）：３２．３９分
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.28-1.40 (2H, m), 1.46-1.56 (1H, m), 1.64 (2H, bd, J = 12.6 Hz), 1.98 (2H, bt, J = 11.0 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.46 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80-2.87 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.98 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.45 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.08 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.66 (1H, bs), 6.88-6.92 (2H, m), 7.17 (1H, dt, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.85 (1H, d, J=1.7 Hz).

製造例１７
６−（２−{４−[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
保持時間（条件１）：２９．３３分
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.26-1.37 (2H, m), 1.45-1.68 (3H, m), 1.94 (2H, bt, J=11.5 Hz), 2.46 (2H, d, J=7.1 Hz), 2.49-2.55 (2H, m), 2.73-2.81 (4H, m), 2.96 (2H, bd, J=11.5 Hz), 3.45 (3H, s), 3.72-3.75 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 4.51 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.62 (1H, bt, J=1.8 Hz), 6.88-6.90 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.3 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.3 Hz).

製造例１８
７−（２−{４−[３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−３,４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン（7-(2-{4-[3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-one）
保持時間（条件１）：３１．４３分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 1.25-1.41 (2H, m), 1.44-1.69 (3H, m), 1.96 (2H, bt, J = 11.6 Hz), 2.15-2.24 (2H, m), 2.46 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.54 (2H, bdd, J = 9.9, 6.4 Hz), 2.79 (2H, bdd, J = 9.9, 6.4 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.97 (2H, bd, J = 11.6 Hz), 3.72-3.75 (2H, m), 3.45 (3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 4.21 (2H, t, J= 6.7 Hz), 6.66 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz).

製造例１９
６−（２−{４−[３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（6-(2-{4-[3-Chloro-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one）
保持時間（条件１）：２６．７７分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.25-1.39 (2H, m), 1.47-1.58 (1H, m), 1.65 (2H, bd, J=12.7 Hz), 1.96 (2H, bt, J=11.1 Hz), 2.47 (2H, d, J=7.1 Hz), 2.55-2.59 (2H, m), 2.68-2.71 (2H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 2.98 (2H, bd, J=11.5 Hz), 3.10 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.73-3.75 (2H, m), 4.08-4.10 (2H, m), 6.62 (1H, bt, J=1.8 Hz), 6.73-6.77 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.58 (1H, bs).

製造例２０
６−（２−{４−[３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[3-Chloro-5-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
保持時間（条件１）：２８．３３分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.20-1.39 (2H, m), 1.45-1.58 (1H, m), 1.65 (2H, bd, J=13.4 Hz), 1.96 (2H, bt, J=10.6 Hz), 2.47 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.50-2.59 (2H, m), 2.73-2.82 (4H, m), 2.98 (2H, bd, J=11.6 Hz), 3.45 (3H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 4.51 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.62 (1H, bt, J=1.7 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.4 Hz).

上記製造例６〜２０の化合物の構造式を、下表１に示した。

製造例２１
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン １フマル酸塩（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one fumarate）

製造例３で得た化合物（５０３ｍｇ, １．００mmol）とフマル酸（５８ｍｇ, ０．５０mmol）のエタノール（１０ｍL）溶液を減圧濃縮することで濃縮残渣（５５７ｍｇ）を得た。このうちの１００ｍｇをアセトン（３ｍL）に加え、室温で1時間攪拌後、析出物をろ取し、減圧乾燥することで表記化合物（４２mg）を得た。
融点：１４９−１５０℃

製造例２２
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one hydrochloride）

製造例１３で得た化合物（３．９６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合溶液に、室温で濃塩酸水溶液（３６％，８６０μＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣（３．６１ｇ）に２−プロパノール（７２ｍＬ）を加えて２時間加熱還流し、３時間で２０℃まで冷却しながら攪拌し、２０℃で１時間攪拌後、氷冷しながら１時間攪拌した。析出物をろ取し、冷２−プロパノール（４ｍＬ×２）で洗浄することで白色固体（３．３５ｇ）を得た。これに２−プロパノール（１００ｍＬ）と濃塩酸水溶液（３６％，５００μＬ）を加えて還流温度まで加温し、固形物の溶解を確認後、６０℃まで冷却し、固体の析出を確認後、５５〜６０℃で１時間攪拌した。ひきつづいて２時間で２０℃まで冷却しながら攪拌し、２０℃で１時間攪拌した。析出物をろ取し、２−プロパノール（４ｍＬ×２）で洗浄することで表記化合物（３．１０ｇ，７３％）を白色粉末として得た。
融点：１７７−１７８℃

製造例２３
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン 臭化水素酸塩（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one hydrobromide）

製造例３で得た化合物（１．００ｇ, ２．００ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍL）溶液に氷冷下４８％臭化水素酸水（１７０μL, ２．４ｍｍol）を加え、溶液を室温に昇温して１夜間攪拌した。生じた析出物をろ取し、２−プロパノール（１ｍL×２）で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物の粗結晶（７９７ｍｇ）を得た。粗結晶７５０ｍｇを、２−プロパノール（３０ｍL）に加え、加熱還流して固形物の溶解を確認後、室温までゆっくり冷却しながら１９時間攪拌した。生じた析出物をろ取し、２−プロパノール（１ｍL×２）で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物（６１３ｍｇ）を白色結晶性固体として得た。
融点：１４８−１５０℃

製造例２４
６−（２−｛４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン １コハク酸塩 6-(2-{4-[4-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one butanedioate

製造例３で得た化合物（２１８ｍｇ, ０．４３ｍｍｏｌ）とコハク酸（２６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍL）に加え、溶解を確認後、溶媒を減圧留去して濃縮残渣２４４ｍｇを得た。濃縮残渣１０５ｍｇを２−ブタノン／ｎ−ヘキサン（１：１，1ｍL）中で１時間攪拌し、生じた析出物をろ取して室温で減圧乾燥することで表記化合物（３６ｍｇ，６２％）を白色粉末として得た。
融点：１００−１０１℃
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.25 (2H, m), 1.45-1.60 (3H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.39 (4H, s), 2.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.53-2.58 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.76 (2H, t, J= 6.5 Hz), 2.92-3.01 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.50 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz).

試験例１
ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を評価するための［ ^３ Ｈ］シタロプラム結合 を用いたスクリーニング試験
１−１ 使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニントランスポーター（ｈ−ＳＥＲＴ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ_２インキュベーター中で、１０％ＦＣＳ、５００μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン−１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）にて培養し、ＳＥＲＴ バッファー（１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＫＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））にて剥離・採取した細胞をテフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００ｘｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量のＳＥＲＴ バッファーに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。

１−２ 受容体結合実験
［^３Ｈ］シタロプラム結合の測定はＯｗｅｎｓらの方法［Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322(1997)］に準じて行った。すなわち、ＳＥＲＴバッファーで希釈した［^３Ｈ］シタロプラム（最終濃度約２ｎＭ）５０μｌ、ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として４０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μｌ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μｌを加え全量を２００μｌとした。この液を室温で６０分間反応させた後、０．０５％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をＳＥＲＴ バッファー２５０μｌで２回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）４ｍｌ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［^３Ｈ］シタロプラムの非特異的結合は１μＭ クロミプラミン存在下での結合量とした。
ＩＣ_５０値をＨｉｌｌ解析［Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)参照］により算出し、ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は、式：
ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
［Ｓは添加した［^３Ｈ］シタロプラム濃度を示す。また、Ｋｄ値は［^３Ｈ］シタロプラムの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値（２．１６ｎＭ）を用いた。］
によって算出した。ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数Ｋｉ値の数値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が高いことを意味する。

試験例２
ヒトセロトニン１Ａ受容体に対する親和性を評価するための［ ^３ Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合試験
２−１ 使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン１Ａ受容体（ｈ−５−ＨＴ_１Ａ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ_１Ａ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ_２インキュベーター中で、１０％ＦＣＳ、５００μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン−１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）にて培養し、膜標品はＹａｂｕｕｃｈｉらの方法^３）に従って調製した。すなわち、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（４８，０００ｘｇ、２０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。

２−２ 受容体結合実験
実験はＹａｂｕｕｃｈｉらの方法［Yabuuchi K. et al., Biogenic Amines, 18, 319-328 (2004)］に準じて実施した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、４ｍＭ ＣａＣｌ_２を含む緩衝液中に、［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（最終濃度０．５ｎＭ）を５０μｌ、被検薬溶液を１μｌ、ｈ−５−ＨＴ_１Ａ／ＣＨＯ膜標品（蛋白質量として２５μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μｌを加え、全量２００μｌの反応液を用いて測定した。反応液を室温で３０分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）２５０μｌで２回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）４ｍｌ入りのカウンティングバイヤルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１０μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での結合量とした。
ＩＣ_５０値をＨｉｌｌ解析［Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)参照］により算出し、ｈ−５−ＨＴ_１Ａ結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は、式：
ｈ−５−ＨＴ_１Ａ結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
［Ｓは添加した［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値（１．２８ｎＭ）を用いた。］
によって算出した。ｈ−５−ＨＴ_１Ａ結合阻害定数Ｋｉ値の数値が小さいほど、ヒトセロトニン１Ａ受容体に対する親和性が高いことを意味する。

製造例で得た本発明に係わるベンジルピペリジン化合物について、上記の試験例１および２の試験を行い、結果を表２に示した。これらの試験結果から、本発明に係わるベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩が、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用とヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する結合親和性を併せ持つだけでなく、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が高いことが明らかとなった。

試験例３
ＣＹＰ２Ｄ６阻害スクリーニング試験
３−１ 材料
ブフラロール（Ｂｕｆｕｒａｌｏｌ）はＳｉｇｍａ社より、Ｐｏｏｌｅｄ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ ＭｉｃｒｏｓｏｍｅｓはＸｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣより購入した。

３−２−１ ０．５Ｍリン酸カリウムＢｕｆｆｅｒ（ｐＨ ７．４）の調製
０．５Ｍリン酸一カリウム溶液 １５０ｍＬと０．５Ｍ リン酸二カリウム溶液 ７００ｍＬを混合してｐＨ７．４に調整した。

３−２−２ １６５ｍＭ塩化マグネシウム溶液の調製
塩化マグネシウム六水和物、ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ ３．３５ｇ／１００ｍＬになるよう純水に溶解した。

３−２−３ ヒト肝ミクロソーム溶液の調製
Ｐｏｏｌｅｄ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ（２０ｍｇ／ｍｌ）１５０μＬ、０．５Ｍ リン酸カリウムバッファー１２ｍＬ、１６５ ｍＭ 塩化マグネシウム溶液１．２ｍＬおよび純水３４．６５ｍＬを混合して調製した。

３−２−４ １３ｍＭβ−ＮＡＤＰＨ溶液の調製
β−ＮＡＤＰＨを１１．７５ｍｇ／ｍＬになるよう純水に溶解し調製した。

３−２−５ 基質溶液の調製
ブフラロールを２．０ｍＭとなるようＤＭＳＯで溶解した後、純水で２００倍に希釈した。

３−３ 実験方法
１． 被検薬物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液をＤＭＳＯで５倍ずつ４段階希釈し、１０、２、０．４、０．０８ｍＭのＤＭＳＯ溶液を調製した。
２． １．の被検薬物溶液およびＤＭＳＯをヒト肝ミクロソーム溶液で９６倍に希釈し、８０μＬずつマイクロプレートに分注した。
３． ２．に基質溶液１０μＬおよびβ−ＮＡＤＰＨ溶液１０μＬを添加し、３７℃で１０ｍｉｎインキュベートした。
４． メタノール３００μＬを添加し、反応を停止させた。
５． 反応混合物をフィルターろ過し、ＬＣ−ＭＳＭＳにて分析を行った。

３−４ 定量および計算
ＬＣ−ＭＳＭＳにて１’−ヒドロキシブフラロールの生成量を定量し、これを各ウェルにおけるＣＹＰ２Ｄ６の活性値とした。被検薬物としてＤＭＳＯを用いたウェルの活性と比較し、各サンプル添加群の残存活性を求め、被検薬物濃度よりＣＹＰ２Ｄ６阻害のＩＣ_５０値を求めた。ＩＣ_５０値は残存活性５０％をはさむ２点を結ぶ直線より算出した。ＣＹＰ２Ｄ６阻害のＩＣ_５０値の数値が大きいほど、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱いことを意味する。

試験例４
ヒト肝ミクロソーム代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６寄与率スクリーニング試験
終濃度として３ｍＭのＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母工業製）、１ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ，ＬＬＣ製）および１μＭの被験物質を含む０．２ｍＬの５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３７℃の水浴上で加温することにより代謝反応を行った。１５分または３０分反応した後、反応液の３倍容のメタノールを添加して攪拌することにより反応を停止させた。この反応液を遠心分離して蛋白を沈殿させた後、上清を採取しＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。結果の解析は以下の通り実施した。
被験物質の定量を行い、その残存量の経時変化を対数プロットしその傾きより代謝速度を算出した。
反応溶液に終濃度４μＭのキニジンを添加しなかった場合の代謝速度に対する添加した場合の代謝速度の割合をＣＹＰ２Ｄ６以外の酵素の寄与率とし、その残りをＣＹＰ２Ｄ６の寄与率とした。すなわち、式：
寄与率（％）＝｛１−（代謝速度［キニジン添加有］／代謝速度［キニジン添加なし］）｝×１００
によって算出した。ＣＹＰ２Ｄ６の寄与率の数値が小さいほど、ＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいことを意味する。

製造例で得た本発明に係わるベンジルピペリジン化合物について、試験例３および４の試験を行い、結果を表３に示した。これらの試験結果から、本発明に係わるベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩については、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱く、また代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいことが明らかとなった。

＊）ヒトミクロソーム代謝に対して安定であるため、
本試験ではＣＹＰ２Ｄ６の寄与率は判定不能であった。

試験例５
［ ^３ Ｈ］５−ＨＴを用いたセロトニントランスポーター機能阻害試験
１−１ 使用細胞および細胞懸濁液の調製
実験にはヒトセロトニントランスポーター（ｈ−ＳＥＲＴ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ_２インキュベーター中で、１０％ ＦＣＳ、５００μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン−１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）にて培養し、使用当日にCell Dissociation Buffer（Ｅｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ，ＰＢＳ−ｂａｓｅｄ，ＧＩＢＣＯ製）にて剥離・採取した。採取した細胞はＰＢＳ，０．１ｍＭ ＣａＣｌ_２および１ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む緩衝液（以下ＰＢＳＣＭ）に懸濁し、使用まで氷中にて保存した。

１−２［ ^３ Ｈ］５−ＨＴ取り込み試験
［^３Ｈ］５−ＨＴ取込の測定はＲｏｍａｎらの方法［Roman D.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 308, 679-687 (2004)、Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)］に準じて行った。すなわち、細胞懸濁液１４９μｌ（１０×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μｌを３７℃で１０分間プレインキュベーション後、ＰＢＳＣＭで希釈した［^３Ｈ］５−ＨＴ（最終濃度約１０ｎＭ）５０μｌを加え全量を２００μｌとした。この液を３７℃で１０分間反応させた後、０．３％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を氷冷整理食塩水２５０μｌで２回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）４ｍｌ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［^３Ｈ］５−ＨＴの非特異的取込は１３．３μＭ パロキセチン存在下での取込量とした。
ＩＣ_５０値の算出はＨｉｌｌ解析［Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)参照］により、取込阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
取込阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
ただし、Ｓは添加した［^３Ｈ］５−ＨＴ濃度を示す。また、Ｋｍ値は［^３Ｈ］５−ＨＴのミカエリス定数であり、別途同じ細胞標品を用いて実施した飽和実験より算出された値（４４１ｎＭ）を用いた。得られた結果を、表４に示した。

表４の試験結果から、本発明に係わるベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩については、セロトニンニューロンのセロトニントランスポーターに作用し、セロトニン再取り込みを強く阻害するすることが明らかとなった。

製剤例１
錠剤の製造
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ）、乳糖（８０ｇ）、コーンスターチ（３０ｇ）、結晶セルロース（２５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（０.７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１.３ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。

製剤例２
散剤の製造
６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン ベンゼンスルホン酸塩（１０ｇ）、乳糖（９６０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。

式（１）で表される本発明に係わるベンジルピペリジン化合物及びその薬学上許容される塩は、ベンゼン環部分の３位が２−メトキシエトキシ基または２−ヒドロキシエトキシ基で置換されているジ置換ベンジル基を有し、且つオキソ基を持つ飽和環がベンゼン環部分で縮合したフェニルエチル基をピペリジンの１位に有する、という化学構造上の特徴を有し、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を併せ持ち、ヒトセロトニン再取り込み阻害活性が向上し、ヒトチトクロームＰ４５０分子種の一つであるＣＹＰ２Ｄ６に対する阻害作用が弱く、もしくはヒトにおける薬物代謝においてＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さな、新しいセロトニン再取り込み阻害剤であることから、本発明の医薬は、例えばうつ病や不安（不安障害）などの疾患に対し、治療効果に優れ安全性の高い治療薬または予防薬として使用しうる。

Claims (11)

1. 式（１）：
   
   
   ［式中、Ｒ¹は、水素原子またはメチル基を表し、Ｒ²は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対してｐ位またはｍ位に結合した基であって、ｐ位に結合した塩素原子、ｐ位に結合した臭素原子、ｐ位に結合したメチル基、ｍ位に結合した塩素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表し、Ｘは、メチレン基または酸素原子を表し、ｎは、１〜３の整数を表す。］
   で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
2. Ｘがメチレン基を表し、ｎが１〜２の整数を表すか、または、Ｘが酸素原子を表し、ｎが２〜３の整数を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
3. Ｒ¹がメチル基を表す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
4. Ｒ²がｐ位に結合した臭素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
5. Ｘが酸素原子を表し、ｎが２の整数を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
6. Ｒ²がｐ位に結合した臭素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し、ｎが２の整数を表す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
7. 式（１）で表される化合物が、以下の化合物（０１）〜（１５）からなる群：
   （０１）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
   （０２）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
   （０３）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
   （０４）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン、
   （０５）６−（２−｛４−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
   （０６）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
   （０７）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
   （０８）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
   （０９）７−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン、
   （１０）６−（２−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
   （１１）６−（２−｛４−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、
   （１２）６−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
   （１３）７−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、
   （１４）６−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン、および
   （１５）７−（２−｛４−［３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−５（２Ｈ）−オン
   から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
8. うつ病または不安の再発予防薬または治療薬として用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
9. セロトニン再取り込み阻害剤である請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
10. 抗不安薬である請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
11. 抗うつ薬である請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。