KR20050119682A - 세로토닌 재흡수 억제제로서 4-(2-페닐옥시페닐)-피페리딘또는 -1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체 - Google Patents

세로토닌 재흡수 억제제로서 4-(2-페닐옥시페닐)-피페리딘또는 -1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체 Download PDF

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베뉘 방-안데르센
프리드리히 크롤
얀 켈레르
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물을 제공한다 :
[화학식 I]
(식 중, 치환기는 본원에서 정의됨). 상기 화합물은 우울증, 범불안 장애를 포함한 불안 장애 및 공황 장애 및 강박 장애를 포함하여, 감정적 장애의 치료에 유용하다.

Description

세로토닌 재흡수 억제제로서 4-(2-페닐옥시페닐)-피페리딘 또는 -1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체 {4-(2-PHENYLOXYPHENYL)-PIPERIDINE OR -1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제이고, 예를 들어 우울증 및 불안의 치료에서 효과적인 신규 화합물에 관한 것이다.
선택성 세로토닌 재흡수 억제제 (이후 SSRI 이라고 함) 는 전통적인 삼환계 항우울제와 비교해 그것이 효과적이고, 잘 내성이고, 선호할만한 안정성 프로파일을 갖고 있기 때문에, 우울증, 특정 형태의 불안 및 사회 공포증 (social phobia) 의 치료에 있어 최초의 선택 치료제가 되었다.
그러나, 우울증에 대한 임상 연구는 SSRI 에 비-반응은 실질적이며, 30% 이하임을 지적한다. 항우울제 치료에 있어 또다른, 종종 무시되는 인자는 컴플라이언스 (compliance) 로, 이는 약물요법을 계속하기 위해 환자의 동기 부여에 보다 깊은 효과를 가진다.
우선, SSRI 의 치료 효과에서 연기가 있다. 때때로 증후가 치료의 첫 주 동안에 악화되기도 한다. 두번째로, 성기능 장애가 모든 SSRI 에 공통적인 부작용이다. 상기 문제점을 제기하지 않고, 우울증 및 불안 장애의 약물요법에서 진정한 진보는 잘 일어나지 않는다.
우울증에 대한 세로토닌 재흡수 억제 및 노르에피네프린 (norepinephrine) 흡수 억제의 병용 효과가 둘로섹틴 (Duloxetine) (Wong, 둘로섹틴 (LY-248686) : an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691 - 1699) 및 벤라팍신 (Venlafaxine) (Khan-A 등, Venlafaxine in depressed outpatients Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141 - 144) 과 같은 화합물의 임상 연구에서 탐구된다.
본 발명은 감정적 장애, 예컨대 우울증, 범불안 장애를 포함한 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증의 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제 및 노르에피네프린 흡수 억제의 병용 효과를 가진 신규 화합물을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물을 제공한다 :
(식 중, 점선, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 하기 정의된 바임).
본 발명은 의약으로서 이용하기 위한 상기에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 상기에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 감정적 장애, 예컨대 우울증, 범불안 장애를 포함한 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증 치료용 의약의 제조를 위한 상기에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하여 살아있는 동물 체내에서, 감정적 장애, 예컨대 우울증, 범불안 장애를 포함한 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증의 치료 방법을 제공한다.
치환기의 정의
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
표현 C1-6-알크(엔/인)일은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐기를 의미한다.
용어 C1-6-알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는 것을 포함하여, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 말한다.
유사하게는, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐 각각은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 각각 포함하여, 탄소수 2 내지 6 을 갖는 상기 기를 말한다.
용어 C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일 및 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시는 C1-6-알크(엔/인)일이 상기 정의된 바와 같은 상기 기를 말한다. 할로는 할로겐을 의미한다.
NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일은 하기 기를 말한다 :
.
용어 C3-8 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 3 내지 8 개의 C-원자를 갖는 단환성 또는 쌍환성 카르보사이클 (carbocycle) 을 말한다.
용어 C3-8 시클로알케닐은 3 내지 8 개의 C-원자를 갖고 하나의 이중 결합을 포함하는 단환성 또는 쌍환성 카르보사이클을 말한다.
용어 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C1-6-알크(엔/인)일은 상기에 정의된 바이다.
여기에 이용되는 바와 같이, 하나의 추가의 헤테로원자, 예컨대 N, O, 또는 S 를 임의로 함유하는 용어 3-7-원 고리는 고리계, 예컨대 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴을 말하며, 상기 모든 것은 C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 기로 추가로 치환될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제이고, 예를 들어 우울증 및 불안의 치료에 효과적인 4-(2-페닐옥시페닐)-피페리딘 또는 -1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체에 관한 것이다. 특히 피페리딘은 또한 우수한 노르에피네프린 흡수 억제제이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 로 나타낸 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다 :
[화학식 Ⅰ]
[식 중,
점선 ---- 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고 ;
R1, R2, R3, R4, R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는
R2 및 R3 는 함께
로부터 선택되는 페닐 고리에 융합되는 헤테로사이클을 형성하고 ; R1, R4, R5 는 상기 정의된 바이고 ;
R6, R7, R8, R9 는 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 로부터 독립적으로 선택되고 ;
단, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 의 하나 이상은 수소가 아님].
화학식 I 의 화합물의 한 구현예에서, R1 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되고, 단, Rx 및 Ry 의 하나가 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일이면, 나머지 다른 하나는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 로부터 선택된다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R1 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R1 은 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 수소, 시아노메틸, C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 이다. 추가의 구현예에서, R1 은 NRxRy (여기서, Rx 는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 이고, Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택됨) 이다. 추가의 구현예에서, R1 은 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 그것이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자, 예컨대 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴을 임의로 함유하고, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 예를 들어, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬로부터 1 또는 2 개, 특히 히드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 1 또는 2 개로 임의로 치환되는 3-7-원 고리를 형성함) 이다. 전형적으로, R1 은 수소 ; 할로겐 ; 시아노 ; C1-6-알킬 ; C1-6-알킬옥시 ; C1-6-알킬술파닐 ; 할로-C1-6-알킬, NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알킬, 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨) ; NRxRy (여기서, Ry 는 수소, 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고, Rx 는 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, RZ 및 RW 는 수소 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨) 임) ; 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1- 이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴로부터 선택되고, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시-C1-6-알킬, C1-6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개, 특히 히드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 1 또는 2 개로 임의로 치환된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R1 의 한 구현예는 수소이고 ; R1 의 또다른 구현예는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸이고 ; R1 의 추가의 구현예는 할로겐, 예컨대 플루오로, 또는 클로로이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 전형적으로, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시, C1-6-알킬술파닐, 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R2 의 한 구현예는 수소이고 ; R2 의 또다른 구현예는 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시이고 ; R2 의 또다른 구현예는 할로-C1-6-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이고 ; R2 의 또다른 구현예는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸이고 ; R2 의 또다른 구현예는 할로겐, 예컨대 클로로이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R3 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 전형적으로, R3 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시, C1-6-알킬술파닐, 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R3 의 한 구현예는 수소이고 ; R3 의 또다른 구현예는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸이고 ; R3 의 또다른 구현예는 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시이고 ; R3 의 또다른 구현예는 할로겐, 예컨대 클로로, 또는 플루오로이고 ; R3 의 또다른 구현예는 할로-C1-6-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R2 및 R3 는 함께
로부터 선택되는 페닐 고리에 융합되는 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 전형적으로, R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시, C1-6-알킬술파닐, 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R4 의 한 구현예는 수소이고 ; R4 의 또다른 구현예는 C1-6-알콕시, 예컨대 메톡시이고 ; R4 의 또다른 구현예는 할로-C1-6-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이고 ; R4 의 또다른 구현예는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸이고 ; R4 의 또다른 구현예는 할로겐, 예컨대 클로로이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되고, 단, Rx 및 Ry 의 하나가 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일이면, 나머지 다른 하나는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 으로부터 선택된다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R5 는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 수소, 시아노메틸, C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 이다. 추가의 구현예에서, R5 는 NRxRy (여기서, Rx 는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 이고, Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택됨) 이다. 추가의 구현예에서, R5 는 NRXRY (여기서, Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자, 예컨대 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴을 임의로 함유하고, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 예를 들어, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시-C1-6-알킬, C1-6-알킬로부터 1 또는 2 개, 특히 히드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 1 또는 2 개로 임의로 치환되는 3-7-원 고리를 형성함) 이다. 전형적으로, R5 는 수소 ; 할로겐 ; 시아노 ; C1-6-알킬 ; C1-6-알킬옥시 ; C1-6-알킬술파닐 ; 할로-C1-6-알킬, NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알킬, 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨) ; NRxRy (여기서, Ry 는 수소, 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고, Rx 는 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, RZ 및 RW 는 수소 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨) 임) ; 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1- 이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴로부터 선택되고, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시-C1-6-알킬, C1-6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개, 특히 히드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 1 또는 2 개로 임의로 치환된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R5 의 한 구현예는 수소이고 ; R5 의 또다른 구현예는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸이고 ; R5 의 추가의 구현예는 할로겐, 예컨대 플루오로, 또는 클로로이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R6 는 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 전형적으로, R6 는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R6 의 한 구현예는 수소이고 ; R6 의 또다른 구현예는 할로겐, 예컨대 플루오로이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R7 은 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 전형적으로, R7 은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R7 의 한 구현예는 수소이고 ; R7 의 또다른 구현예는 할로겐, 예컨대 플루오로이다.
화학식 I 의 화합물의 한 구현예에서, R8 은 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRXRY (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되고, 단, Rx 및 Ry 의 하나가 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일이면, 나머지 다른 하나는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 으로부터 선택된다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R8 은 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R8 은 NRXRY (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 수소, 시아노메틸, C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 이다. 추가의 구현예에서, R8 은 NRXRY (여기서, RX 는 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, RZ 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 이고, RY 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택됨) 이다. 추가의 구현예에서, R8 은 NRXRY (여기서, Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자, 예컨대 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴을 임의로 함유하고, C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 예를 들어, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시-C1-6-알킬, C1-6-알킬로부터 1 또는 2 개, 특히 히드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 1 또는 2 개로 임의로 치환되는 3-7-원 고리를 형성함) 이다. 전형적으로, R8 은 수소 ; 할로겐 ; 시아노 ; C1-6-알킬 ; C1-6-알킬옥시 ; C1-6-알킬술파닐 ; 할로-C1-6-알킬, NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알킬, 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨) ; NRxRy (여기서, Ry 는 수소, 또는 C1-6-알킬로부터 선택되고, Rx 는 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, RZ 및 RW 는 수소 또는 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨) 임) ; 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1- 이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤릴 또는 피라졸릴로부터 선택되고, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시-C1-6-알킬, C1-6-알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개, 특히 히드록시, 메톡시-메틸, 메틸로부터 선택되는 1 또는 2 개로 임의로 치환된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R8 의 한 구현예는 수소이고 ; R8 의 또다른 구현예는 할로겐, 예컨대 플루오로, 또는 브로모이고 ; R8 의 또다른 구현예는 C1-6-알킬, 예컨대 메틸이고 ; R8 의 추가의 구현예는 할로-C1-6-알킬, 예컨대 CF3 이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, R9 은 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다. 전형적으로, R9 은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 설명하기 위해, R9 의 한 구현예는 수소이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 점선 ---- 은 단일 결합을 가리킨다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 점선 ---- 은 이중 결합을 가리킨다.
전형적으로, 화학식 I 의 화합물은 페닐 고리(들) 내에, R1 - R9 중 임의의 하나로부터 선택되는, 페닐 고리(들) 에서 하나 이상의 치환기를 갖는데, 이는 수소가 아니며, 예컨대 R1 - R9 중 하나로부터 선택되는, 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는 수소가 아니며, 잔존하는 치환기는 수소이다. 따라서, 추가의 구현예에서, 수소가 아닌, R1 - R9 중 하나로부터 선택되는 1 개의 치환기는 두 개의 페닐 고리 중 어느 하나, 예컨대 R1 - R5 로부터 선택되는 1 개의 치환기에 존재하거나, 또는 치환기는 R6 - R9 로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 수소가 아닌, R1 - R9 으로부터 선택되는 2 개의 치환기는 2 개의 페닐 고리 중 어느 하나에 존재하는데, 예컨대 1 개의 치환기는 R1 - R5 로부터 선택되고, 다른 1 개의 치환기는 R6 - R9 로부터 선택되거나, 또는 치환기 둘 다 R1 - R5 로부터 선택되고 ; 상기 측면에서, R2 및 R3 는 함께 취해져서 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 추가의 구현예에서, 수소가 아닌, R1 - R9 으로부터 선택되는 3 개의 치환기는 2 개의 페닐 고리 중 어느 하나에 존재하는데, 2 개의 치환기는 R1 - R5 로부터 선택되고, 마지막 치환기는 R6 - R9 로부터 선택된다. 각 구현예에서, 언급된 바와 같이 잔존하는 치환기는 수소이다. 본 발명을 제한하지 않으면서 상기를 추가로 설명하기 위해, 일부 전형적인 구현예가 이후 약술된다.
따라서, 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 1 개의 치환기는 수소를 제외하고, R2 가 상기에 정의된 바와 같이 존재한다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 1 개의 치환기는 수소를 제외하고, R3 가 상기에 정의된 바와 같이 존재한다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 2 개의 치환기는 R3 및 R8 (여기서, R3 및 R8 는 수소를 제외하고, 상기에 정의된 바와 같음) 이면서 존재한다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 2 개의 치환기는 R3 및 R6 (여기서, R3 및 R6 는 수소를 제외하고, 상기에 정의된 바와 같음) 이면서 존재한다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 2 개의 치환기는 R3 및 R7 (여기서, R3 및 R7 은 수소를 제외하고, 상기에 정의된 바와 같음) 이면서 존재한다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 2 개의 치환기는 R1 및 R3 (여기서, R1 및 R3 은 수소를 제외하고, 상기에 정의된 바와 같음) 이면서 존재한다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 2 개의 치환기는 R2 및 R3 (여기서, R2 및 R3 은 수소를 제외하고, 상기에 정의된 바와 같음) 이면서 존재하며, 상기 측면에서 R2 및 R3 는 상기에 정의된 바와 같이 함께 취해져서 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 3 개의 치환기는 R1, R3 및 R8 (여기서, R1, R3 및 R8 은 수소를 제외하고, 상기에 정의된 바와 같음) 이면서 존재한다. 각각의 구현예에서, 상기에 언급된 바와 같이, 잔조하는 치환기는 수소이다.
화학식 I 의 화합물의 추가의 구현예에서, 상기 화합물은 하기 ;
4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]피페리딘,
4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]피페리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]피페리딘,
4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]피페리딘,
4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]피페리딘,
4-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(벤조[b]티오펜-5-일옥시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-페닐]-피페리딘, I
4-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3,4,5-테트라메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(3,4-디메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 상기 화합물의 각각은 특정 구현예로 간주되고, 각각의 청구항에 종속될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 테스트된 화합물의 대부분은 세로토닌 재흡수 억제 및 노르에피네프린 흡수 억제의 병용 효과를 가지나, 하기 ;
4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
4-[2-(2,3,4,5-테트라메틸-페녹시)-페닐-피페리딘,
4-[2-(3,4-디메톡시-페녹시)-페닐-피페리딘,
로부터 선택되는 소수 화합물은 여기 테스트에서 세로토닌 재흡수 억제를 나타내었으나, 노르에피네프린 흡수 억제는 나타내지 않았다.
본 발명은 본 화합물의 염, 전형적으로 약학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산뿐만 아니라, 유기산을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술파민산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산 (maleic acid), 말릭산 (malic acid), 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루빅산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모익산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트르아콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔믹산, EDTA, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤조술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다.
금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화된 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 같은 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화된 형태에서 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 분리되고, 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 광학이성질체로서 임의의 광학이성질체 (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 및 라세미 혼합물을 포함하여 그의 임의의 혼합물을 본 발명의 영역 내에 포함하고자 한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어, 광학적 활성산으로 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 광학 대칭체로 분해될 수 있고, 염기로 처리함으로써 광학적 활성 아민 화합물을 자유롭게 할 수 있다. 광학 대칭성으로의 라세미체의 또다른 분해 방법은 광학적 활성 매트릭스 상에서의 크로마토그래피를 기반으로 한다. 본 발명의 라세미 화합물은 또한 예를 들어, d- 또는 l- (타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르술포네이트) 염의 분획 결정화에 의해 그의 광학 대칭성으로 분해될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 분해될 수 있다.
당업자에게 공지된, 광학 이성질체의 분해를 위한 추가의 방법이 이용될 수 있다. 상기 방법은 [J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in "Enantimors, Racemates, and Re용액s", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에 의해 토의된 것을 포함한다.
광학적 활성 화합물은 또한 광학적 활성 출발 물질로부터, 또는 입체선택적 합성에 의해 제조될 수 있다.
더욱이, 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리계가 분자에 존재하는 경우, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 분리되고, 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 기하 이성질체로서, 임의의 기하 이성질체가 본 발명의 영역 내에 포함된다. 마찬가지로, 제한 회전으로 결합을 갖는 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 상기는 또한 본 발명의 영역 내에 포함되려는 것이다.
더욱이, 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체 형태 내에 존재할 수 있고, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체 형태는 본 발명의 영역 내에 포함되고자 한다. 본 발명은 또한 본 화합물의 전구약물을 포함하며, 이는 투여 시, 약학적 활성 성분이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 수행한다. 일반적으로, 상기 전구약물은 화학식 (I) 의 화합물의 기능적 유도체일 것이며, 이는 화학식 (I) 의 목적하는 화합물 내로 생체 내에서 쉽게 전환될 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 과정은 예를 들어,["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제이고, 따라서 감정적 장애, 예컨대 우울증, 범불안 장애 및 공황 장애를 포함하여 불안 장애 및 강박 장애의 예방을 포함하여, 치료에 적용가능하다.
따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 의약으로서 이용되기 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 상기 언급된 화학식 I 의 구현예 중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
약학적 조성물의 한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 일일 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중의 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애 치료용 의약 (여기서, 세로토닌 재흡수 억제제가 유익함) 의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 의약은 상기 언급된 화학식 I 의 구현예 중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
특히, 본 발명은 또한 감정적 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 우울증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 불안 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 범불안 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 사회 불안 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 외상후 스트레스장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 강박 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 공황 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 공황 발작 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 특정 공포증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 사회 공포증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 광장 공포증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 살아있는 동물 체내에, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 감정적 장애, 예컨대 우울증, 범불안 장애를 포함하여 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 :
a) 화학식 Ⅱ 의 화합물의 중합체 지지체로부터 탈보호 또는 절단 ;
(식 중, 점선, R1 - R9 는 이전에 기술된 바와 같고, R' 는 tert-부틸, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질기이거나 또는 R'OCO 는 고체 지지된 카르바메이트기임) ;
또는
b) 화학식 Ⅲ 의 화합물을 탈수시키고 임의로 동시에 탈보호시킴 ;
(식 중, R1 - R9 는 이전에 기술된 바와 같고, R" 는 수소 원자 또는 카르바메이트기 R'OCO 임 (여기서, R' 는 tert-부틸, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질기이거나 또는 R'OCO 는 고체 지지된 카르바메이트기임)) ; 또는
c) 화학식 Ⅳ 의 화합물 내에서 이중 결합의 환원 ;
(식 중, R1 - R9 는 이전에 기술된 바임).
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 일회 또는 다수 투여로, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 것과 같은 통상의 기술에 따라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하를 포함), 경피, 조내, 복강 내, 질 및 비경구 (피하, 근육 내, 수막강 내, 정맥 내 및 피내를 포함) 경로에 의한 투여를 위해 구체적으로 제형될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료받는 개체의 전신 상태 및 연령, 치료받는 조건의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 다를 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제 (정제), 당의정, 환약, 정제 (lozenge), 분말 및 과립을 포함한다. 적절하다면, 상기는 코팅, 예컨대 장용 코팅으로 제조될 수 있거나 또는 상기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 활성 성분의 조절된 방출, 예컨대 서방성 또는 연장된 방출을 제공하도록 제형될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 를 포함한다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액에서 다시 액체가 되는 (reconstitute) 멸균 분말뿐만 아니라 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 저장 주사 제형물 (depot injectable formulation) 은 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 고려된다.
다른 적합한 투여 형태는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입기, 피부 패치, 임플란트 등을 포함한다.
전형적인 경구 투여량은 하나 이상의 투여량, 예컨대 1 내지 3 투여량으로,일일 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 일일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 및 더욱 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 정확한 투여량은 투여의 횟수 및 형태 (mode), 치료받는 개체의 성별, 연령, 체중 및 전신 상태, 치료받는 상태의 성질 및 중증도, 및 치료받는 질환의 임의의 공동수반하는 질환 및 당업자에게 분명한 다른 인자에 의존할 것이다.
제형물은 편리하게는 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 일일 1 회 이상 예컨대 1 내지 3 회 경구 투여용 전형적인 단위 투여량 형태는 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유할 수 있다.
비경구 경로, 예컨대 정맥 내, 수막강 내, 근육 내 및 유사한 투여를 위해, 전형적으로 투여량은 경구 투여를 위해 적용되는 투여량의 약 절반으로 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 자유 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 한 예는 자유 염기의 이용을 갖는 화합물의 산 부가 염이다. 화학식 (I) 의 화합물이 자유 염기를 갖는 경우, 상기 염은 화학식 (I) 의 자유 염기의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 처리함으로써 통상의 방식으로 제조된다. 대표적인 예는 상기 언급된다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 깨 또는 땅콩유 내에서 화학식 (I) 의 신규 화합물의 용액이 적용될 수 있다. 상기 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제가 처음에 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되게 하였다. 수용액은 정맥 내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여를 위해 특히 적합하다. 적용되는 멸균 수성 배지는 당업자에 공지된 표준 기술에 의해 모두 쉽게 이용가능하다.
적합한 약학 담체는 불활성 고체 희석제 또는 필러, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게도, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 함께 혼합되는, 당업자에게 공지된 임의의 서방성 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 다음, 화학식 (I) 의 신규 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성되는 약학적 조성물은 투여의 개시된 경로에 적합한 다양한 투여량 형태로 쉽게 투여된다. 제형물은 편리하게는 약학분야에 공지된 방법에 의해 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은 분리 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제로서 존재할 수 있으며, 각각은 예정된 양의 활성 성분을 함유하며, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 내에서 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼의 형태로 있을 수 있다.
고체 담체가 경구 투여에 이용된다면, 제조물은 분말 또는 펠렛 형태에서 경성 젤라틴 캡슐으로 있는 정제 (tablet) 일 수 있거나, 또는 상기는 구내정 또는 정제 (lozenge) 의 형태로 있을 수 있다.
고체 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이나, 통상 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액체 담체가 이용된다면, 제조물은 시럽, 에멀젼, 연성 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사 액체 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태로 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법에 따라, 또는 본 출원의 실험 부분에서 기술된 바와 같이 제조된다 :
a) 화학식 Ⅱ 의 화합물의 중합체 지지체로부터 탈보호 또는 절단 ;
[화학식 Ⅱ]
(식 중, 점선, R1 - R9 는 이전에 기술된 바와 같고, R' 는 tert-부틸, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질기이거나 또는 R'OCO 는 고체 지지된 카르바메이트기, 예컨대 Wang 수지-기재 카르바메이트 연결기임) ;
b) 화학식 Ⅲ 의 화합물을 탈수시키고 임의로 동시에 탈보호시킴 ;
[화학식 Ⅲ]
(식 중, R1 - R9 는 이전에 기술된 바와 같고, R" 는 수소 원자 또는 카르바메이트기 R'OCO 임 (여기서, R' 는 tert-부틸, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질기이거나 또는 R'OCO 는 고체 지지된 카르바메이트기, 예컨대 Wang 수지-기재 카르바메이트 연결기임)) ;
c) 화학식 Ⅳ 의 화합물 내에서 이중 결합의 환원 ;
[화학식 Ⅳ]
(식 중, R1 - R9 는 이전에 기술된 바임).
방법 a) 에 따른 탈보호는 당업자에게 공지가능하고, 교과서 [Protective Groups ire Organic Synthesis T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016] 에 상술된 표준 기술에 의해 수행되었다. 방법 a) 에 따른 중합체 지지체로부터, 예컨대 Wang 수지-기제 카르바메이트 연결기로부터의 절단은 문헌 공지된 과정에 따라 수행될 수 있다 (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677 - 8678 및 Conti 등. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915 - 2918).
화학식 Ⅱ 의 출발 물질은 당기술분야에 숙련된 화학자에게 공지된 수많은 방법에 의해, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 보론 트리플르오리드 디에틸 에테레이트 내에서의 트리에틸실란의 이용에 의해, 화학식 Ⅲ 의 화합물의 히드록시기의 제거에 의해 제조될 수 있다 (Encyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis, vol 7, Paquette, ed.; Jolm Wiley & Sons, Chichester, 1995, 5122 - 5123 참조). 피페리딘인 화학식 Ⅱ 의 출발 물질은 표준 수소화 과정, 예컨대 Parr 장치에서 저압 (< 3 atm.) 에서 예를 들어 촉매 수소화에 의해 상응하는 테트라히드로피리딘의 이중 결합의 환원에 의해 제조될 수 있다.
방법 b) 에 따른 화학식 Ⅲ 의 화합물의 탈수 반응 및 임의의 동시적인 탈보호는 [Palmer 등, J. Med. Chem. 1997, 40, 1982 - 1989] 에 기술된 바와 같은 유사한 방식에서 수행되었다.
화학식 Ⅲ 의 출발 물질은 [Palmer 등, J. Med. Chests. 1997. 40, 1982 - 1989] 에 기술된 바와 유사한 방식에서 금속-할로겐 교환, 이어서 화학식 Ⅴ (여기서, R' 는 이전에 기술된 바임) 의 적절한 친전자체의 첨가에 의해 화학식 Ⅵ (여기서, R1 - R9 는 이전에 기술된 바이고, G 는 브롬 또는 요오드 원자임) 의 상응하는 적절하게 치환된 1-브로모-2-페녹시벤젠으로부터 제조되었다.
적절하게 치환된 1-브로모-2-페녹시벤젠은 승온에서 디메틸 포름아미드 (DMF) 내에서 적절하게 치환된 페놀 (페놀의 나트륨 염은 나트륨 히드리드의 이용에 의해 in situ 제조되었음) 과 적절하게 치환된 1-브로모-2-플루오로벤젠과의 반응에 의해 제조되었다. 디아릴 에테르는 또한 울만 조건 (Ullmann condition) 하에서 또는 아릴보론산으로의 페놀의 아릴화를 통해 (Evans 등, Tetrahedron Lett 1998, 39, 2937 - 2940), 상기 방법의 다양한 변형에 의해 제조되었다 (예를 들어, Schmittlinger 등, J. Org Chem. 1993, 58, 3229-3230 ; Beugelmans 등, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5649 - 5652 ; Sawyer 등, J. Org Cheers. 1998, 63, 6338 - 6343). 페놀 및 1-브로모-2-플루오로벤젠은 시판된다.
방법 c) 에 따른 이중 결합의 환원은 일반적으로 Parr 장치에서 저압 (< 3 atm.) 에서 촉매 수소화에 의해 수행된다. 화학식 Ⅳ 의 출발 물질은 상기에 기술된 바와 같은 탈보호에 의해 화학식 Ⅱ 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
분석 LC-MS 데이타는 IonSpray source 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 갖추어진 PE Sciex API 150EX 장치에서 수득되었다. 칼럼 : 3.5 ㎛ 입자 크기를 갖는 30 × 4.6 mm Waters Symmmetry C18 칼럼 ; 용매시스템 : A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03) ; 방법 : 4 분 내 및 2 ㎖/분의 유속으로 90% A 내지 100% B 로 선형 구배 에멀젼. 순도는 W (254 nm) 및 ELSD 트레이스의 적분에 의해 결정되었다. 유지 시간 (RT) 은 분으로 표현된다.
분취용 LC-MS-정제는 동일한 장치 상에서 수행되었다. 칼럼 : 5 ㎛ 입자 크기를 갖는 50 × 20 mm YMC ODS-A ; 방법 : 7 분 내 및 22.7 ㎖/분의 유속으로 80% A 내지 100% B 로 선형 구배 에멀젼. 분획 수합은 분할-흐름 MS 검출법에 의해 수행되었다.
전자파 조건 하에서 수행된 반응은 2450 MHz 에서 Personal Chemistry operating 사의 SmithSynthesizer 에서 수행되었다.
중간체의 제조
치환된 2-브로모-(치환된-페녹시)벤젠의 제조
1-브로모-2-(2,4-디메틸-페녹시)-벤젠
건조한 디메틸 포름아미드 (DMF) (10 ㎖) 내에서 용액 2,4-디메틸페놀 (2.4 g) 을 수산화나트륨 (1.0 g, 미네랄 오일 내에서 60%) 및 건조 DMF (25 ㎖) 의 혼합물에 적가하였고, 생성 혼합물을 100℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 건조한 DMF (5 ㎖) 내에서 1-브로모-2-플루오로벤젠 (3.5 g) 을 추가로 첨가하고, 생성 혼합물을 150℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이어서 얼음/물 혼합물에 붓고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 2 N 나트륨 히드록시드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용출물: 헵탄) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 조 생성물 (1.2 g, 70% 순수) 을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 화합물을 유사한 방식에서 제조하였다 :
1-브로모-2-(4-클로로페녹시)-벤젠
1-브로모-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-벤젠
1-브로모-2-(4-플루오로페녹시)-벤젠
1-브로모-2-(4-메틸페녹시)-벤젠
1-브로모-2-(4-메톡시페녹시)-벤젠.
알킬 4-[2-(치환된-페녹시)-치환된-페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
건성 테트라히드로푸란 (THF) (3 ㎖) 내의 1-브로모-2-(2,4-디메틸-페녹시)-벤젠 (0.7 g) 을 -78℃ 에서 건성 THF (15 ㎖) 내의 nBuLi (헥산 내 1.6 M, 2 ㎖) 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 건성 THF (3 ㎖) 내의 tert-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 암모늄 클로라이드의 포화된 용액에 부었다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgS04), 여과하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용출물: 헵탄/에틸 아세테이트 4 : 1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조 생성물 (0.55 g) 을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 화합물을 유사한 방식에서 제조하였다 :
에틸 4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트.
에틸 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
100 ㎖ 의 건성 디클로로메탄 내의 26 mmol 4-(2-메톡시페닐)-피페리딘 (Maybridge) 을 28.6 mmol 트리에틸아민 및 78 mmol 에틸클로로포르메이트에 0℃ 에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 0.5 M HCl (125 ㎖) 로 2 회 세척한 다음, MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 생성물은 하기 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
에틸 4-(2-히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
150 ㎖ 의 건성 디클로로메탄 내의 24 mmol 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트를 0℃ 에서 48 mmol BBr3 에 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 0.5 M HCl (125 ㎖) 로 2 회 세척한 다음, MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 생성물은 하기 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
본 발명의 화합물 :
4-[2-(치환된-페녹시)-치환된-페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 제조
1 a , 4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
tert-부틸 4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g) 및 아세트산과 농축 염화수소산의 혼합물 (3 : 1) 의 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 끓였다. 혼합물을 냉각시키고, 알칼린 수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용출물 : 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 8 : 2 : 1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표적 화합물 (11 mg, 3%) 을 수득하였다. LC/MS (m/z) 280 (MH+) ; RT = 2.16 ; 순도 (UV, ELSD): 85%, 97%.
하기 화합물을 유사한 방식에서 제조하였다 :
1 b , 4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
에틸 4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 286 (MH+) ; RT = 2.10 ; 순도 (UV, ELSD) : 85%, 95% ; 수율 : 33 mg (6%).
1 c, 4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
tert-부틸 4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 284 (MH+) ; RT = 2.08 ; 순도 (UV, ELSD) : 97%, 99% ; 수율 : 100 mg (21%).
1 d, 4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
에틸 4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 270 (MH+) ; RT = 1.93 ; 순도 (UV, ELSD) : 87%, 97% ; 수율 : 45 mg (11%).
1 e, 4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
tert-부틸 4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 266 (MH+) ; RT = 2.04 ; 순도 (UV, ELSD) : 98%, 99% ; 수율 : 250 mg (24%).
1 f, 4-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
tert-부틸 4-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 282 (MH+) ; RT = 1.95 ; 순도 (UV, ELSD) : 79%, 99% ; 수율 : 14.7 mg (19%).
4-[2-(치환된-페녹시)-치환된-페닐]피페리딘의 제조
방법 A
2 a, 4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]피페리딘
에틸 4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.6 g), 디클로로메탄 (25 ㎖), 트리에틸실란 (1 ㎖), 트리플루오로 산성 산 (0.1 ㎖) 및 보론 트리플루오리드 디에틸 에테레이트 (0.2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 알칼린 수에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다 (0.4 g). 잔류물을 농축 염화수소산 및 산성 산 (1 : 3) 의 혼합물 (25 ㎖) 에서 용해시키고, 환류 하에 16 시간 동안 끓였다. 혼합물을 알칼린 수에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용출물 : 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 8 : 2 : 2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표적 화합물 (10.6 ㎎, 3%) 을 수득하였다. LC/MS (m/z) 282 (MH+) ; RT = 2.22 ; 순도 (UV, ELSD) : 67%, 83%.
하기 화합물을 유사한 방식에서 제조하였다 :
2 b , 4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]피페리딘
에틸 4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 288 (MH+) ; RT = 2.1 ; 순도 (UV, ELSD) : 96%, 97% ; 수율 : 41 ㎎ (7%).
2 c , 4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]피페리딘
에틸 4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 286 (MH+) ; RT = 2.1 ; 순도 (UV, ELSD) : 89%, 99% ; 수율 : 51 ㎎ (8%).
2 d , 4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]피페리딘
에틸 4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 272 (MH+) ; RT = 1.97 ; 순도 (UV, ELSD) : 91%, 99% ; 수율 : 7 ㎎ (5%).
2 e , 4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]피페리딘
에틸 4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트로부터. LC/MS (m/z) 268 (MH+) ; RT = 2.12 ; 순도 (UV, ELSD) : 88%, 93% ; 수율 : 8 ㎎ (1 %).
방법 B
에틸 4-(2-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 mmol) 를 0.12 mmol 의 적절한 아릴 브로미드 또는 요오다이드와 함께 0.5 ㎖ 1-메틸-피롤리딘-2-온 내에서 조합하였다. CuI 촉매제 (0.037 mmol) 를 첨가하고, 220℃ 에서 전자레인지에서 1 시간 동안 가열하기 전에 바이알을 밀봉하였다. 용매를 샘플로부터 제거하고, 물 내의 KOH 용액 (3.7 mmol), 디옥산 및 에탄올 (99,9%) 을 첨가하고, 혼합물을 전자레인지에서 130℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음, 샘플을 물 및 고체 NaCl 에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 조 생성물을 제조 LC-MS 에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 SCX 칼럼에 두고, 자유 아민을 DMSO 용액으로서 테스트하였다. 하기 화합물을 상기 방법으로 제조하였고, 측정된 분자량, 측정된 HPLC-유지 시간 (RT, 분) 및 UV- 및 ELSD-순도 (%) 를 표 1 에 나타낸다.
3 a, 4-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 b, 4-[2-(3-클로로-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 c, 4-[2-(2-클로로-4-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 d, 4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]- 피페리딘
3 e, 4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-페닐]-피페리딘
3 f, 4-[2-(4-메톡시-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 g, 4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 h, 4-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 i, 4-[2-(2,3,4,5-테트라메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 j, 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 k, 4-[2-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 l, 4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 m, 4-[2-(3,4-디메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘
3 n, 4-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘
[ 3 H]-5-HT 의 래트의 피질 시냅토좀 (cortical synaptosome) 내로의 흡수 측정
소뇌를 제외하고, 수컷 Wistar 래트 (125 - 225 g) 으로부터의 전체 뇌를 1 mM 니알라미드 (nialamid) 가 보충된 0.32 M 수크로스 내에서 유리/테플론 균질기로 균질시켰다. 균질물을 4℃ 에서 600 × g 에서 10 분 동안 원심분리시켰다. 펠렛을 버리고, 상층액을 20.000 × g 에서 55 분 동안 원심분리시켰다. 최종의 펠렛을 상기 측정법 완충액 (0.5 ㎎ 원래 조직/웰) 내에서 균질화시켰다 (20 초). 테스트 화합물 (또는 완충액) 및 10 nM [3H]-5-HT 를 96 웰 플레이트에 첨가하고, 간단히 흔들었다. 측정법 완충액의 조성 : 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 10 mM 글루코스 및 1 mM 아스코르브산. 완충액을 37℃ 에서 10 분 동안 95% O2/5% CO2 로 산소화시키고, pH 를 7.4 로 조정하였다. 0.2 ㎖ 의 최종 측정 부피로 조직을 첨가함으로써 배양을 시작하였다. 37℃ 에서 방사능리간드로 15 분 배양 후, 샘플을 진공하에 Unifilter GF/C 유리 섬유 필터 (0.1% 폴리에틸렌이민에 1 시간 동안 담근 것) 상에서 직접 여과시키고, 즉시 3 × 0.2 ㎖ 측정법 완충액으로 세척하였다. 비-특이적 흡수를 시탈로프람 (citalopram) (10 μM 최종 농도) 을 이용해 결정하였다. 시탈로프람은 투여량-반응 커브로서 모든 실험에 참조로써 포함된다.
[ 3 H]노르아드레날린의 래트 피질 시냅토좀 내로의 흡수 측정
수컷 Wistar 래트 (125 - 225 g) 로부터의 신선한 피질을 유리/테플론 균질기로 0.4 M 수크로스에서 균질시켰다. 균질물을 4℃ 에서 600 × g 에서 10 분 동안 원심분리시켰다. 펠렛을 버리고, 상층액을 20.000 × g 에서 55 분 동안 원심분리시켰다. 최종의 펠렛을 상기 측정 완충액 (6 ㎎ 원래 조직/웰 = 4 ㎎/웰) 내에서 균질화시켰다 (20 초). 테스트 화합물 (또는 완충액) 및 10 nM [3H]-노르아드레날린을 깊은 96 웰 플레이트에 첨가하고, 간단히 흔들었다. 측정 완충액의 조성 : 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 10 mM 글루코스 및 1 mM 아스코르브산. 완충액을 37℃ 에서 10 분 동안 95% O2/5% CO2 로 산소화시키고, pH 를 7.4 로 조정하였다. 1 ㎖ 의 최종 측정 부피로 조직을 첨가함으로써 배양을 시작하였다. 37℃ 에서 방사능리간드로 15 분 배양 후, 샘플을 진공하에 Unifilter GF/C 유리 섬유 필터 (0.1% 폴리에틸렌이민에 1 시간 동안 담근 것) 상에서 직접 여과시키고, 즉시 3 × 1 ㎖ 측정 완충액으로 세척하였다. 비-특이적 흡수를 탈수프람 (talsupram) (10 μM 최종 농도) 을 이용해 결정하였다. 둘로섹틴 (Duloxetine) 은 투여량-반응 커브로서 모든 실험에 참조로써 포함된다.
실험의 결과는 본 발명의 테스트된 화합물이 200 nM 미만에서 IC50 으로 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수를 억제시킨다는 것을 보여주었다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중,
    점선 ---- 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고 ;
    R1, R2, R3, R4, R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는
    R2 및 R3 는 함께
    로부터 선택되는 페닐 고리에 융합되는 헤테로사이클을 형성하고 ; R1, R4, R5 는 상기 정의된 바이고 ;
    R6, R7, R8, R9 는 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 로부터 독립적으로 선택되고 ;
    단, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 의 하나 이상은 수소가 아님].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되고, 단, Rx 및 Ry 의 하나가 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일이면, 나머지 다른 하나는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 으로부터 선택되며, 전형적으로, R1 은 수소, C1-6-알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되며 ; 전형적으로, R2 는 수소, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬 또는 할로겐으로부터 선택되며 ; 더욱 전형적으로, R2 는 수소, 또는 C1-6-알콕시로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고 ; 전형적으로, R3 는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 또는 할로-C1-6-알킬로부터 선택되며 ; 더욱 전형적으로, R3 는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 는 함께 하기로부터 선택되는 페닐 고리에 융합되는 헤테로사이클을 형성하는 화합물 :
    .
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고 ; 전형적으로, R4 는 수소, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되며 ; 더욱 전형적으로, R4 는 수소, 또는 C1-6-알콕시로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRXRY (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, RZ 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되고, 단, Rx 및 Ry 의 하나가 NRZRW-C1-6-알크(엔/인)일이면, 나머지 다른 하나는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 으로부터 선택되고 ; 전형적으로 R5 는 수소, C1-6-알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 는 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고 ; 전형적으로, R6 는 수소, 또는 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 은 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고 ; 전형적으로, R7 은 수소, 또는 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 은 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRxRy (여기서, Rx 및 Ry 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일 (여기서, Rz 및 Rw 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되고, 단, Rx 및 Ry 의 하나가 NRzRw-C1-6-알크(엔/인)일이면, 나머지 다른 하나는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나 ; 또는 Rx 및 Ry 는 이들이 결합되는 질소와 함께 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7-원 고리를 형성함) 으로부터 선택되고 ; 전형적으로, R8 은 수소, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 는 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고 ; 전형적으로, R9 는 수소로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 점선 ---- 은 단일 결합을 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 점선 ---- 은 이중 결합을 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물은 페닐 고리(들) 내에, R1 - R9 중 임의의 하나로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는 수소가 아니며, 잔존하는 치환기는 수소인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 ;
    4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[2-(2,4-디메틸페녹시)페닐]피페리딘,
    4-[2-(4-클로로페녹시)페닐]피페리딘,
    4-[2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]피페리딘,
    4-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]피페리딘,
    4-[2-(4-메틸페녹시)페닐]피페리딘,
    4-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(3-클로로-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(2-클로로-4-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-메톡시-2-메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(2,3,4,5-테트라메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(3,4-디메톡시-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    4-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-피페리딘,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의, 감정적 장애, 예컨대 우울증, 범불안 장애를 포함한 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증의 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 살아 있는 동물 체내에서, 감정적 장애, 예컨대 우울증, 범불안 장애를 포함한 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증의 치료 방법.
  19. 의약으로서 이용하기 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물.
KR1020057018912A 2003-04-04 2004-04-02 세로토닌 재흡수 억제제로서 4-(2-페닐옥시페닐)-피페리딘또는 -1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체 KR20050119682A (ko)

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