CN101613347B - 胺类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中X，R1，R2和n的定义见说明书，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗抑郁药物的应用。

Description

胺类化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新的胺类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗抑郁药物的应用。
背景技术
抑郁症是最常见的神经精神类疾病，严重影响人民的身心健康。在我国随着生活节奏的加快，社会压力的增加，抑郁症发病率显著增高。
药物治疗是抑郁症治疗的主要手段。主要治疗药物包括：三环类抗抑郁药如丙咪嗪，阿米替林等；单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺等；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，如氟西汀，舍曲林等；选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如瑞波西汀等；去甲肾上腺能/5-羟色胺能双重抑制剂，如米氮平等；5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取双重抑制剂，如万拉法新，度洛西汀等。目前常用药物多存在起效慢、有效率不高和毒副反应明显等缺点。
美国专利USP4018895公开了包括氟西汀在内的如下结构所示的抗抑郁药：
Figure S2008101271715D00011
其中Ar为萘环或取代苯环，R1和R2分别为H或CH3。
中国专利CN1019113公开了包括度洛西汀在内的如下结构所示的抗抑郁药：
Figure S2008101271715D00021
其中Ar为萘环或取代苯环，Ar′为环烷基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，R1和R2分别为H或CH3。
发明内容
本发明提供由式I所示的胺类化合物，其药学上可接受的盐类：
Figure S2008101271715D00022
其中，
X代表S或O；
R1和R2各自独立代表H或C1-3烷基，或者R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成五或六元杂环；
n为1或2。
本发明第二个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐类的制备方法。
本发明第三个方面涉及含有式I化合物或其药学上可接受的盐类以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明第四个方面涉及上述式I化合物或其药学上可接受的盐类用于制备抗抑郁药物的应用。
因此，根据本发明的一个实施方式，本发明提供由结构式I所示的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类：
Figure S2008101271715D00031
其中，
X代表S或O；
R1和R2各自独立代表H或C1-4烷基，或者R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成五或六元杂环；
n为1或2。
根据本发明，所使用的术语“五或六元杂环”包括但不限于吡咯环、哌啶环等。
根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由式I所示的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类：
Figure S2008101271715D00032
其中，
X代表S或O；
R1和R2各自独立代表H或C1-4烷基；
n为1或2。
根据本发明的一个优选实施方式，本发明提供由式I所示的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类：
其中，
X代表S或O；
R1和R2各自独立代表H、甲基或乙基；
n为1或2。
本发明更优选下列化合物：
N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐；
N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐；
N，N-二乙基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐；
1-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-吡咯烷·草酸盐；
1-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-哌啶·草酸盐；
N，N-二甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺·草酸盐；
N-甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺·草酸盐；
N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺]·草酸盐；
N-甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺]·草酸盐；和
N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)丙胺]·草酸盐。
可以按照以下方法制备本发明的胺类化合物：
Figure S2008101271715D00051
具体来说，将乙酰基噻吩或乙酰基呋喃与二烷基胺及多聚甲醛溶于无水乙醇，滴加浓盐酸至pH为3-4，加热回流6-10h，反应得到3-二烷基氨基-1-(噻吩/呋喃-2-基)-1-丙酮盐酸盐碱化，得到游离碱，该游离碱与LiAlH4反应，得到羟基衍生物，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-5℃至室温，反应时间1-5h；将羟基化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与4-羟基-苯并[1，3]二氧戊环或5-羟基-苯并[1，4]二氧六环反应得到N原子上为双烷基取代的目标化合物，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-5℃至室温，反应时间12-36h；N原子上为双烷基取代的目标化合物在氯甲酸苯酯作用下脱去一个取代基得到N原子上为单烷基取代的目标化合物。
类似地，用四氢吡咯或哌啶代替二烷基胺进行上述反应，可以得到R1和R2与N原子相连一起形成五或六元杂环的目标化合物。
目标化合物的游离碱与相应的酸作用，得到目标化合物的盐。
本发明还提供式I所示的胺类化合物的药学上可接受的盐，这些盐可以由I所示的胺类化合物分子中的氨基与各种无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，也可以由I所示的胺类化合物分子中的氨基与各种有机酸如草酸、马来酸、苯甲酸、富马酸等形成。草酸盐是优选的。
本发明还提供了含有式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及适合的载体或赋型剂的药物组合物。所述的载体或赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂等。可以按照本领域技术人员已知的常规方法将本发明药物组合物制成溶液剂、片剂、胶囊或注射剂等。
本发明式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物可用于抗抑郁治疗。
本发明式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物可以通过口服，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内等途径给药，或可借助一种外植储器用药。其中优选口服或注射给药。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优剂量在0.1～10mg/kg体重/天。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1.N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐(I1)的制备
Figure S2008101271715D00071
1.13-二甲氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮·盐酸盐的制备
将2-乙酰噻吩(20.0g，0.16mol)、二甲胺盐酸盐(16.8g，0.21mol)、多聚甲醛(9.5g，0.32mol)和50mL无水乙醇置于150mL三颈瓶中，滴加浓盐酸至pH为3-4，加热回流8h。停止反应，自然冷却至室温，冷冻过夜，抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤至白色，得31.2g白色晶体，收率89.6％。MS(m/e)：184.3(M+1+)。
1.23-二甲氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的制备
将3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(30.8g，0.14mol)溶于150mL蒸馏水中，滴加2.5M氢氧化钠水溶液至pH 10左右，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得到黄色油状液体。将液体溶于30ml无水四氢呋喃，缓慢滴加到LiAlH4(7.8g，0.21mol)的100ml无水四氢呋喃溶液中，冰浴控制反应温度0-5℃。滴毕移去冰浴，常温反应2h，停止反应。向反应液中缓慢滴加无水乙醇，待剩余的LiAlH4反应完毕后，抽滤滤去固体，减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得22.9g 3-二甲氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇，为白色固体，收率88.3％。1H-NMRδ(ppm，CD3COCD3-d6)：7.28-7.30(dd，1H，Ar-H)；6.92-6.96(m，2H，Ar-H)；5.06-5.09(t，1H，CHOH)；2.87(s，1H，OH)；2.55-2.62(m，1H，CH 2N)；2.40-2.47(m，1H，CH 2N)；2.23(s，6H，N(CH 3)2)；1.86-1.91(m，2H，CH 2CH2N)。
1.3N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐(化合物I1)的制备
将3-二甲氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇(1.85g，0.01mol)、4-羟基-苯并[1，3]二氧戊环(1.38g，0.01mol)和三苯基膦(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，移去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100ml乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得1.07g N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺，为浅黄色油状液体，将其溶于30ml乙酸乙酯中，加入草酸(0.32g，0.035mol)，有浅黄色固体生成，加热回流，冷却至室温，冷冻放置2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤，得1.31g目标化合物，为浅黄色粉末状固体，收率33.2％，熔点：85-88℃。MS(m/e)：306.5(M+1+)；1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.46-7.48(d，1H，5′-H)；7.11-7.12(d，1H，3′-H)；6.95-6.97(dd，1H，4′-H)；6.66-6.70(t，1H，6-H)；6.53-6.59(dd，2H，5，7-H)；5.97-5.98(d，2H，2-H)；5.71-5.75(t，1H，CHO)；2.27-2.30(t，2H，CH2N)；2.19-2.21(m，1H，CH 2CH2N)；2.11(s，6H，N(CH 3)2)；2.06-2.08(m，1H，CH 2CH2N)。
实施例2.N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐(化合物I2)的制备
Figure S2008101271715D00091
将N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(1.26g，4.14mmol)溶于50ml无水甲苯中，加热回流，0.5h内滴加氯甲酸苯酯(0.78g，4.97mmol)的10ml无水甲苯溶液，滴毕保持回流1h，停止反应，冷却至室温。用2.5M氢氧化钠水溶液(20mL×3)洗涤有机相，用蒸馏水洗有机相至中性，再用1.0M盐酸水溶液(20mL×3)洗涤有机相，用蒸馏水洗有机相至中性，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除甲苯，得浅黄色油状物。
向上述油状物中加入40mL 1，2-丙二醇，将氢氧化钠(1.65g，4.14mmol)溶于10mL蒸馏水中，加入到上述1，2-丙二醇溶液中，加热回流3h，停止反应，冷却至室温，用稀盐酸水溶液调节pH为3左右，室温下搅拌反应1h，正己烷(30mL×3)萃取，再用氢氧化钠水溶液调节pH为10左右，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除溶剂至剩余约20mL，加入0.37g(4.14mmol)草酸，有白色沉淀产生，加热回流0.5h，冷却至室温，冷冻放置4h。抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗，得0.34g目标化合物，为白色粉末状固体，收率21.6％，熔点：120-123℃。MS(m/e)：292.2(M+H+)，314.3(M+Na+)。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.46-7.48(d，1H，5′-H)；7.11-7.12(d，1H，3′-H)；6.95-6.97(dd，1H，4′-H)；6.66-6.70(t，1H，6-H)；6.58-6.60(d，2H，7-H)；6.53-6.55(d，1H，5-H)；5.96-5.98(dd，1H，2-H)；5.76-5.79(t，1H，CHO)；2.50-2.52(t，2H，CH 2N)；2.24(s，6H，N(CH 3)2)；2.11-2.19(m，1H，CH 2CH2N)；1.90-1.98(m，1H，CH 2CH2N)。
实施例3.N，N-二乙基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐(化合物I3)的制备
Figure S2008101271715D00101
3.13-二乙氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮·盐酸盐的制备
将2-乙酰噻吩(20.0g，0.16mol)、二乙胺盐酸盐(15.3g，0.21mol)、多聚甲醛(9.5g，0.32mol)和50mL无水乙醇置于150mL三颈瓶中，滴加浓盐酸至pH为3-4，加热回流8h。停止反应，自然冷却至室温，冷冻过夜，抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤至白色，得31.1g3-二乙氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮·盐酸盐，为浅黄色晶体状，收率78.6％。MS(m/e)：212.3(M+1+)。
3.23-二乙氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的制备
将3-二乙氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐(7.92g，0.032mol)溶于50mL蒸馏水中，滴加2.5M氢氧化钠水溶液至pH为10左右，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯。将得到的黄色油状液体溶于20ml无水四氢呋喃，缓慢滴加到LiAlH4(1.78g，0.048mol)的50ml无水四氢呋喃溶液中，冰浴控制反应温度。滴毕移去冰浴，常温反应2h，停止反应。向反应液中缓慢滴加无水乙醇，待剩余的LiAlH4反应完毕后，抽滤滤去固体，减压蒸除四氢呋喃，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得5.93g 3-二乙氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇，为深黄色油状液体，收率87.0％。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.347.35(dd，1H，Ar-H)；6.93-6.95(dd，H，Ar-H)；6.91-6.92(dd，H，Ar-H)；5.95(s，1H，OH)；4.86-4.89(t，1H，CHOH)；2.56-2.37(m，6H，CH 2N(CH 2CH 3)2)；1.76-1.81(m，2H，CH 2CH2N)；0.92-0.95(m，6H，N(CH2CH 3)2)；
3.3N，N-二乙基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐(化合物I3)的制备
将3-二乙氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇(2.11g，0.01mol)、5-羟基-苯并[1，3]二氧戊环(1.38g，0.01mol)和三苯基膦(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，移去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100ml乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得1.06g目标化合物，为浅黄色油状液体，收率31.8％。MS(m/e)：334.2(M+1+)。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.25-7.26(dd，1H，5′-H)；6.97-6.98(d，1H，3′-H)；6.81-6.83(dd，1H，4′-H)；6.52-6.56(t，1H，6-H)；6.42-6.44(d，1H，7-H)；6.34-6.36(d，1H，5-H)；5.81-5.82(d，2H，2-H)；5.68-5.71(t，1H，CHO)；2.34-2.54(m，6H，CH 2N(CH 2CH3)2)；2.06-2.12(m，1H，CH 2CH2N)；1.86-1.92(m，1H，CH 2CH2N)；0.80-0.84(t，6H，N(CH2CH 3)2).。
实施例4.1-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-吡咯烷·草酸盐(化合物I4)的制备
Figure S2008101271715D00121
4.13-(四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮·盐酸盐的制备
将2-乙酰噻吩(8.82g，0.070mol)、四氢吡咯(6.15g，0.087mol)、多聚甲醛(3.90g，0.13mol)和30mL无水乙醇置于100mL三颈瓶中，滴加浓盐酸至pH为3-4，加热回流8h。停止反应，自然冷却至室温，冷冻过夜，抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤至白色，得13.3g 3-(四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐，为浅黄色晶体，收率77.6％。MS(m/e)：210.4(M+1+)。
4.23-(四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的制备
将3-(四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐(12.3g，0.050mol)溶于50mL蒸馏水中，滴加2.5M氢氧化钠水溶液至pH为10左右，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯。将得到的黄色油状液体溶于15ml无水四氢呋喃，缓慢滴加到LiAlH4(2.78g，0.075mol)的50ml无水四氢呋喃溶液中，冰浴控制反应温度。滴毕移去冰浴，常温反应2h停止反应。向反应液中缓慢滴加无水乙醇，待剩余的LiAlH4反应完毕后，抽滤滤去固体，减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得8.92g深黄色油状液体，收率84.6％。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.35-7.36(dd，1H，Ar-H)；6.93-6.95(m，H，Ar-H)；6.91-6.92(m，H，Ar-H)；5.81(s，1H，OH)；4.86-4.89(t，1H，CHO)；2.40-2.53(m，6H，CH 2N(CH 2CH3)2)；1.78-1.85(m，2H，HOCHCH 2CH2N)；1.62-1.70(m，4H，CH2CH 2 CH 2CH2)
4.31-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-吡咯烷·草酸盐(化合物I4)的制备
将3-(四氢吡咯-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇(2.11g，0.01mo l)、5-羟基苯并[1，4]二氧戊环(1.38g，0.01mol)和三苯基膦(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，移去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100m l乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得1.12g浅黄色油状液体，将油状液体溶于30ml乙酸乙酯中，加入0.30g(0.034mol)草酸，有白色固体生成，加热回流，冷却至室温，冷冻放置2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗，得1.18g目标化合物，为白色粉末状固体，收率28.2％，熔点：105-108℃。MS(m/e)：332.5(M+H+)。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.47-7.48(dd，1H，5′-H)；7.11-7.12(d，1H，3′-H)；6.95-6.97(dd，1H，4′-H)；6.66-6.70(t，1H，6-H)；6.57-6.59(d，1H，7-H)；6.53-6.55(d，1H，5-H)；5.97-5.98(d，2H，2-H)；5.72-5.75(t，1H，CHO)；2.40-2.50(m，6H，CH 2N(CH 2CH3)2)；2.16-2.25(m，1H，HOCHCH 2CH2N)；1.94-2.03(m，1H，HOCHCH 2CH2N；1.67(s，4H，CH2CH 2CH 2CH2)
实施例5.1-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-哌啶·草酸盐(化合物I5)的制备
Figure S2008101271715D00131
5.13-(哌啶-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮·盐酸盐的制备
将2-乙酰噻吩(8.82g，0.070mol)、哌啶(7.37g，0.087mol)、多聚甲醛(3.90g，0.13mol)和30mL无水乙醇置于100mL三颈瓶中，滴加浓盐酸至pH为3-4，加热回流8h。停止反应，自然冷却至室温，冷冻过夜，抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤至白色，得13.3g浅黄色晶体，收率74.6％。MS(m/e)：224.3(M+1+)
5.23-(哌啶-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的制备
将3-(哌啶-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐(13.0g，0.050mol)溶于50mL蒸馏水中，滴加2.5M氢氧化钠水溶液至pH为10，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯。将得到的黄色油状液体溶于15ml无水四氢呋喃，缓慢滴加到LiAlH4(2.78g，0.075mol)的50ml无水四氢呋喃溶液中，冰浴控制反应温度。滴毕移去冰浴，常温反应2h停止反应。向反应液中缓慢滴加无水乙醇，待剩余的LiAlH4反应完毕后，抽滤滤去固体，减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得9.26g深黄色油状液体，收率82.3％。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.33-7.34(dd，1H，Ar-H)；6.93-6.95(dd，1H，Ar-H)；6.91-6.92(m，1H，Ar-H)；5.93(s，1H，OH)；4.86-4.89(t，1H，CHOH)；2.29-2.50(m，6H，CH 2N(CH 2CH2)2)；1.79-1.86(m，2H，HOCHCH 2CH2N)；1.45-1.51(m，4H，N(CH2CH 2)2CH2)；1.38-1.42(m，2H，(CH2CH2)2CH 2)。
5.31-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-哌啶·草酸盐(化合物I5)的制备
将3-(哌啶-1-基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇(2.25g，0.01mol)、5-羟基-苯并[1，4]二氧戊环(1.38g，0.01mol)和三苯基膦(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，移去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100ml乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得1.45g浅黄色油状液体，将油状液体溶于30ml乙酸乙酯中，加入草酸(0.38g，0.042mol)，有白色固体生成，加热回流，冷却至室温，冷冻放置2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗，得1.53g目标化合物，为白色粉末状固体，收率35.2％，熔点：118-120℃。MS(m/e)：346.4(M+H+)。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.47-7.48(d，1H，5′-H)；7.10-7.11(d，1H，3′-H)；6.95-6.97(dd，1H，4′-H)；6.67-6.71(t，1H，6-H)；6.58-6.60(d，1H，7-H)；6.53-6.55(d，1H，5-H)；5.97-5.98(d，2H，2-H)；5.71-5.74(t，1H，CHO)；2.30-2.32(m，6H，CH 2N(CH 2CH2)2)；2.13-2.05(m，1H，HOCHCH 2CH2N)；1.93-2.01(m，1H，HOCHCH 2CH2N)；1.45-1.49(m，4H，N(CH2CH 2)2CH2))；1.35-1.37(m，2H，(CH2CH2)2CH 2)。
实施例6.N，N-二甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺·草酸盐(化合物I6)的制备
Figure S2008101271715D00151
6.13-二甲氨基-1-(呋喃-2-基)-1-丙酮·盐酸盐的制备
将2-乙酰呋喃(17.6g，0.16mol)、二甲胺盐酸盐(16.8g，0.21mol)、多聚甲醛(9.5g，0.32mol)和50mL无水乙醇置于150mL三颈瓶中，滴加浓盐酸至pH为3-4，加热回流8h。停止反应，自然冷却至室温，冷冻过夜，抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗，得28.1g 3-二甲氨基-1-(呋喃-2-基)-1-丙酮盐酸盐，为浅黄色晶体状，收率86.4％。MS(m/e)：168.3(M+1+)。
6.23-二甲氨基-1-(呋喃-2-基)-1-丙醇的制备
将3-二甲氨基-1-(呋喃-2-基)-1-丙酮·盐酸盐(24.4g，0.12mol)溶于120mL蒸馏水中，滴加2.5M氢氧化钠水溶液至pH10，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯。将得到的黄色油状液体溶于30ml无水四氢呋喃，缓慢滴加到LiAlH4(6.7g，0.18mol)的100ml无水四氢呋喃溶液中，冰浴控制反应温度。滴毕移去冰浴，常温反应2h，停止反应。向反应液中缓慢滴加无水乙醇，待剩余的LiAlH4反应完毕后，抽滤滤去固体，减压蒸除四氢呋喃，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得16.8g 3-二甲氨基-1-(呋喃-2-基)-1-丙醇，为黄色油状液体状，收率82.6％。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.55(s，1H，Ar-H)；6.36-6.37(m，1H，Ar-H)；6.22-6.23(d，1H，Ar-H)；5.45(s，1H，OH)；4.56-4.59(t，1H，CHOH)；2.24-2.50(m，2H，CH 2N)；2.11(s，6H，N(CH3)2)；1.76-1.83(m，2H，CH 2CH2N)。
6.3N，N-二甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺·草酸盐(化合物I6)的制备
将3-二甲氨基-1-(呋喃-2-基)-1-丙醇(1.69g，0.01mol)、4-羟基-苯并[1，3]二氧戊环(1.38g，0.01mol)和三苯基膦(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，移去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100ml乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤-次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得浅黄色油状液体N，N-二甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺0.75g，将其溶于20ml乙酸乙酯中，加入0.23g(0.026mol)草酸，有浅黄色固体生成，加热回流，冷却至室温，冷冻放置2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤，得0.88g目标化合物，为浅黄色粉末状固体，收率23.2％，熔点：97-101℃。MS(m/e)：290.4(M+1+)，312.5(M+Na+)。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.63-7.64(dd，1H，5′-H)；6.62-6.66(t，1H，6-H)；6.60-6.62(d，1H，5-H)；6.55-6.57(d，1H，7-H)；6.46-6.47(d，1H，3′-H)；6.39-6.41(dd，1H，4′-H)；5.95-5.97(dd，1H，2-H)；5.44-5.47(t，1H，CHO)；2.24-2.28(t，2H，CH2N)；1.99-2.19(m，2H，CH 2CH2N)；2.11(s，6H，N(CH3)2)。
实施例7.N-甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺·草酸盐(化合物I7)的制备
Figure S2008101271715D00171
将N，N-二甲基-3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基丙胺(0.59g，2.03mmol)溶于30ml无水甲苯中，加热回流，0.5h内滴加氯甲酸苯酯(0.38g，2.44mmol)的10ml无水甲苯溶液，滴毕保持回流1h，停止反应，冷却至室温。用2.5M氢氧化钠水溶液(20mL×3)洗有机相，用蒸馏水洗有机相至中性，再用1.0M盐酸水溶液(20mL×3)洗有机相，用蒸馏水洗有机相至中性，用饱和氯化钠水溶液洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除甲苯，得黄色油状物。
向上述油状物中加入30mL1，2-丙二醇，将0.81g(2.03mmol)氢氧化钠溶于8mL蒸馏水中，加入到上述1，2-丙二醇溶液中，加热回流3h，停止反应，冷却至室温，用稀盐酸水溶液调节pH为3左右，室温下搅拌反应1h，正己烷(20mL×3)萃取，再用氢氧化钠水溶液调节pH为10左右，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除溶剂至剩余约15mL，加入0.18g(2.03mmol)草酸，有白色沉淀产生，加热回流0.5h，冷却至室温，冷冻放置4h。抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗，得0.13g目标化合物，为白色粉末状固体，收率17.8％，熔点：130-133℃。MS(m/e)：276.1(M+1+)，298.0(M+Na+)。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.63-7.64(dd，1H，5′-H)；6.69-6.73(t，1H，6-H)；6.62-6.64(d，1H，5-H)；6.55-6.57(d，1H，7-H)；6.46-6.47(d，1H，3′-H)；6.40-6.41(dd，1H，4′-H)；5.95-5.97(dd，1H，2-H)；5.49-5.52(t，1H，CHO)；2.50-2.53(t，2H，CH 2N)；2.25(s，6H，NCH3)；2.10-2.16(m，H，CH 2CH2N)；1.99-2.05(m，H，CH 2CH2N)。
实施例8.N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺]·草酸盐(化合物I8)的制备
Figure S2008101271715D00181
将3-二甲氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇(1.85g，0.01mol)、5-羟基-苯并[1，4]二氧六环(1.52g，0.01mol)和三苯基膦(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，移去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100ml乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得1.56g N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺]，为黄色油状，将其溶于50mL乙酸乙酯中，加入0.41g(0.045mol)草酸，有浅黄色沉淀生成，加热回流，冷却至室温，冷冻放置2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤，得1.69g目标化合物，为浅黄色粉末状固体，收率39.1％，熔点：89-92℃。MS(m/e)：320.5(M+1+)。1H-NMRδ(ppm，CDCl3-d3)：7.22-7.24(dd，1H，5′-H)；6.99-7.00(d，1H，3′-H)；6.92-6.94(dd，1H，4′-H)；6.61-6.65(t，1H，7-H)；6.49-6.51(d，2H，6，8-H)；5.48-5.51(t，1H，CHO)；4.23-4.31(t，4H，2，3-H)；2.44-2.47(t，2H，CH 2N)；2.35-2.42(m，1H，CH 2CH2N)；2.25(s，6H，N(CH 3)2)；2.08-2.13(m，1H，CH 2CH2N)。
实施例9.N-甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺]·草酸盐(化合物I9)的制备
将N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺](0.78g，2.44mmol)溶于50ml无水甲苯中，加热回流，0.5h内滴加氯甲酸苯酯(0.46g，2.93mmol)的10ml无水甲苯溶液，滴毕保持回流1h，停止反应，冷却至室温。用2.5M氢氧化钠水溶液(20mL×3)洗涤有机相，用蒸馏水洗涤有机相至中性，再用1.0M盐酸水溶液(20mL×3)洗有机相，用蒸馏水洗涤有机相至中性，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除甲苯，得黄色油状物。
向上述油状物中加入30mL 1，2-丙二醇，将氢氧化钠(0.98g，2.44mmol)溶于8mL蒸馏水中，加入到上述1，2-丙二醇溶液中，加热回流3h，停止反应，冷却至室温，用稀盐酸水溶液调节pH为3左右，室温下搅拌反应1h，正己烷(20mL×3)萃取，再用氢氧化钠水溶液调节pH为10左右，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸除溶剂至剩余约15mL，加入0.22g(2.44mmol)草酸，有白色沉淀产生，加热回流0.5h，冷却至室温，冷冻放置4h。抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗，得0.30g目标化合物，为浅黄色粉末状固体，收率31.4％，熔点：128-131℃。MS(m/e)：306.4(M+H+)，328.1(M+Na+)1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.45-7.46(dd，1H，5′-H)；7.09-7.10(dd，1H，3′-H)；6.95-6.97(dd，1H，4′-H)；6.58-6.62(t，1H，7-H)；6.51-6.53(d，1H，8-H)；6.41-6.43(d，1H，6-H)；5.63-5.66(t，1H，CHO)；4.20-4.24(m，4H，2，3-H)；2.52-2.56(t，2H，CH 2N)；2.26(s，3H，NCH 3)；2.12-2.16(m，1H，CH 2CH2N)；1.95-1.99(m，1H，CH 2CH2N)。
实施例10.N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)丙胺]·草酸盐(化合物I10)的制备
Figure S2008101271715D00201
将3-二甲氨基-1-(呋喃-2-基)-1-丙醇(1.69g，0.01mol)、5-苯并[1，4]二氧六环(1.52g，0.01mol)和三苯基膦(3.93g，0.015mol)溶于80ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.61g，0.015mol)的20ml无水四氢呋喃溶液，冰盐浴控制反应温度-5℃以下。滴加完毕后，移去冰盐浴，室温反应24h。反应完毕后，减压蒸除四氢呋喃，将所得的油状液体溶于100ml乙酸乙酯中，用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得0.98g N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)丙胺]，为黄色油状液体。将其溶于30mL乙酸乙酯中，加入草酸(0.29g，0.032mol)，有浅黄色沉淀生成，加热回流，冷却至室温，冷冻放置2h，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗，得0.75g目标化合物，为浅黄色粉末状固体，收率19.1％，熔点：101-103℃。
MS(m/e)：304.3(M+1+)，326.2(M+Na+)。1H-NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.63(s，1H，5′-H)；6.62-6.66(t，1H，7-H)；6.54-6.56(d，1H，6-H)；6.44-6.46(d，1H，8-H)；6.39-6.40(m，2H，3′，4′-H)；5.30-5.34(t，1H，CHO)；4.16-4.23(t，4H，2，3-H)；2.23-2.27(t，2H，CH2N)；1.99-2.23(m，2H，CH 2CH2N)；2.10(s，6H，N(CH3)2)。
实施例11.小鼠悬尾实验法测定目标化合物的抗抑郁活性
雄性ICR小鼠(SPF级)，体重18-22g，在25×25×25cm悬尾箱顶板中心绳上连一夹子，夹小鼠尾尖1cm处使之倒悬，头部离箱底面4-5cm。实验前30min腹腔注射或实验前60min灌胃给予待测化合物及阳性对照药度洛西汀，悬尾6分钟，累计后4分钟小鼠不动时间。表1为小鼠悬尾实验法测定的目标化合物腹腔给药的抗抑郁活性结果。
表1.目标化合物腹腔给药对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure S2008101271715D00211
与溶剂对照组相比*p＜0.05，#p＜0.01
在小鼠悬尾模型中，通过考察悬尾不动时间评价其抗抑郁作用，不动时间越短，抗抑郁作用越强。由表可知，目标化合物能够显著缩短不动时间；在同等剂量下，目标化合物的抗抑郁作用显著强于度洛西汀；随剂量增加，对不动时间的影响越大，表明其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。
进一步评价了化合物I2灌胃给药的抗抑郁活性，结果见表2。
表2.目标化合物灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响
与溶剂对照组相比*p＜0.05，#p＜0.0
由表2可知，化合物I2灌胃给药能够显著缩短悬尾不动时间；在5mg/kg剂量下，抗抑郁作用显著强于10mg/kg剂量的度洛西汀；随剂量增加，对不动时间的影响越大，表明其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。
实施例12小鼠强迫游泳实验法测定目标化合物的抗抑郁活性
雄性I CR小鼠(SPF级)，体重18-22g，置于水温25℃、水深为10cm的玻璃缸(直径10cm，高20cm)内，观察6分钟，记录后4分钟内动物的累计不动时间(即动物后肢无动作或后肢微动却保持身体漂浮不动的的时间)，实验前30min腹腔注射或实验前60min灌胃给予待测化合物及阳性对照药度洛西汀。表3为目标化合物腹腔给药对小鼠游泳不动时间的影响。
表3目标化合物腹腔给药对小鼠游泳不动时间的影响
Figure S2008101271715D00222
与溶剂对照组相比*p＜0.05，#p＜0.01
在小鼠强迫游泳模型中，通过考察游泳不动时间评价其抗抑郁作用，不动时间越短，抗抑郁作用越强。由表可知，目标化合物能够显著缩短不动时间；在同等剂量下，目标化合物的抗抑郁作用显著强于度洛西汀；随剂量增加，对不动时间的影响越大，表明其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。
进一步评价了化合物I2灌胃给药的抗抑郁活性，结果见表4。
表4目标化合物灌胃给药对小鼠游泳不动时间的影响
Figure S2008101271715D00231
与溶剂对照组相比*p＜0.05，#p＜0.01
由表可知，化合物I2灌胃给药能够显著缩短游泳不动时间；在20mg/kg剂量下的抗抑郁作用与40mg/kg剂量的度洛西汀相当；随剂量增加，对不动时间的影响越大，表明其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。

Claims (8)

1.式I所示的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类：
Figure FSB00000712839300011
其中，
X代表S或O；
R1和R2各自独立代表H或C1-3烷基，或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成五或六元杂环；
n为1或2。
2.式I所示的胺类化合物，或其药学上可接受的盐类，
Figure FSB00000712839300012
其中，
X代表S或O；
R1和R2各自独立代表H或C1-4烷基；
n为1或2。
3.权利要求1的化合物，其中，
X代表S或O；
R1和R2各自独立代表H、甲基或乙基；
n为1或2。
4.权利要求1的化合物，其中，
X代表S或O；
R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自吡咯环或哌啶环的五或六元杂环；
n为1或2。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中所述的药学上可接受的盐类为草酸盐。
6.权利要求1的化合物，选自：
N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐；
N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐；
N，N-二乙基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺·草酸盐；
1-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-吡咯烷·草酸盐；
1-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基]-哌啶·草酸盐；
N，N-二甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺·草酸盐；
N-甲基-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)]-丙胺·草酸盐；
N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺]·草酸盐；
N-甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙胺]·草酸盐；和
N，N-二甲基-3-[(苯并[1，4]二氧六环-5-基-氧基)-3-(呋喃-2-基)丙胺]·草酸盐。
7.药物组合物，其含有权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐类，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
8.权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐类用于制备治疗抗抑郁药物的应用。
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