CN107840845A - 胺类化合物的新用途 - Google Patents

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CN107840845A
CN107840845A CN201710840871.8A CN201710840871A CN107840845A CN 107840845 A CN107840845 A CN 107840845A CN 201710840871 A CN201710840871 A CN 201710840871A CN 107840845 A CN107840845 A CN 107840845A
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王友鑫
曲振林
张玲玲
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Shanghai Glass Medical Technology Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了胺类化合物的制备以及新用途。具体地，本发明提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐及其医药用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病，式中，各基团定义如说明书中所述。

Description

胺类化合物的新用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及胺类化合物的制备和其在抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1方面的应用。
背景技术
瞬时受体电位通道(Transient receptor potential，TRP)是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族，首次由Minke等在研究果蝇视觉传导系统的时候发现。随后的研究又发现了一系列TRP家族通道成员。依据约30种在哺乳类中发现的TRP通道的序列同源性，一共划分为6个亚家族，即TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPA和TRPP。TRP通道的C端和N端均位于细胞膜内，并且含有S1-S6的6次跨膜结构域。其中结构域S1-S4上配体结合的反应位点可能是通过门控小孔，但在S4结构域缺少正电荷氨基酸残基作为电压门控通道，大多数的TRP具有很弱的电压敏感性，缺乏选择作用(PCa/PNa比值小于10)。S5-S6跨膜结构域亲水区形成孔道，并且在细胞质内的S6末端单环构成了一个低限阀，它可以通过开关调控阳离子进入通道。
TRPA1中的字母“A”指的是锚蛋白(Ankyrin)，它在TRP家族中得以被区分出来是由于TRPA1的N端至少存在的锚蛋白重复序列为14个，高于其他亚家族的3～4次重复。2个螺旋的钙结合基序结构域存在于TRPA1的N端，但结构域的作用尚不清楚。除了N端的重要功能，人们发现TRPA1的C端单个氨基酸的突变会大幅降低TRPA1的电流。最新的研究表明，一个位于TRPA1的S4跨膜结构的获得性功能突变会导致家族性发作的疼痛综合征，这个发现提供了第一例疼痛相关的TRP离子通道疾病。
激活TRPA1通道有多种途径，TPR通道一般均可被磷脂酶C激活，G蛋白偶联受体在TRPA1的激活中发生了作用；在配体激活途径中，一系列的化学刺激均可激活TRPA1，已被报道的激动剂包括:桂皮醛(肉桂)、大蒜素和蒜臭素(大蒜)、异硫氰酸盐类(芥子油、绿芥末、山葵)、丙烯醛(香烟)、9-四氢大麻酚(大麻)、二烯丙基二硫化物、芥末油(芥末)、icilin、水杨酸甲酯(冬青油)等。有文献近来报道，薄荷作为TRPM8的激动剂，对TRPA1具有双峰效应：在高浓度时抑制TRPA1，低浓度时激活TRPA1。除外源性激动剂外，最近的研究表明TRPA1可以被在组织损伤、炎症、氧化应激过程中释放的内源性化合物4-羟基壬烯酸和15-脱氧-12，14前列腺素J2激活。最新的研究发现，在TRPA1的激活过程中激动剂通过与TPRA1的N端半胱氨酸残基共价相互作用激活TRPA1。除以上两种生物化学激活途径外，TRPA1通道也可被伤害性低温和机械刺激激活。
近年来的研究发现TRPA1通道与疼痛、神经病变等疾病相关。目前，国内研究较少，但国外制药公司已经开发了一系列嘧啶二酮类TRPA1抑制剂，TRPA1通道也已成为新型镇痛药的研究热点。目前多种技术手段包括RNA干扰、基因敲除等已经明确了在疼痛感受中TRPA1的作用。TRPA1拮抗剂的急性疼痛和慢性疼痛的1期和2期临床试验正在规划阶段，以取代传统使用的阿片肽类镇痛药。TRPA1作为镇痛药物的新靶点，必将开拓新型镇痛药的研究方向。
对TRPA1通道的功能和作用人们还在不断进行深入的了解，最新研究发现其阻断剂具有抗抑郁和抗焦虑作用。此外，TRPA1还是一个已经被证实了治疗炎症、呼吸障碍(哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病)、与氧化应激有关的瘙痒、降低尿路感染和炎症性肠病的靶标，各大制药公司在这领域非常活跃。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的化合物及其应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式A所示的化合物，或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病；
式中，
X1选自CRaRb、S、O或者NRa的二价基团；其中，Ra和Rb各自独立地为H或C1-C6烷基；
X2表示无，或1或2个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、或取代或未取代的C3-C8环烷氧基，-CN，-NO2，NH2，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷胺基取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、苄基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6亚烷基－杂环基、含O烷基、含N烷基；
或者所述的R1、R2与相连的N原子共同构成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，并且至少一个杂原子为N；
n为选自1-4的整数。
在另一优选例中，所述的芳基、杂芳基、苄基和杂环可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、C1－C3烷基、C1－C3卤代烷基、C3-C6环烷基、C1－C3烷氧基、苯基。
在另一优选例中，所述的芳基为含6-20个碳原子的芳基(如苯、萘)。
在另一优选例中，所述的杂芳基为含4-18个碳原子的杂芳基。
在另一优选例中，所述的杂环为含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元环。
在另一优选例中，所述的含O烷基为具有2-8个碳原子和1-2个O原子的含O烷基。
在另一优选例中，所述的含O烷基为-(C1-C4亚烷基)－O－(C1-C4烷基)。
在另一优选例中，所述的含N烷基包括C2-C8胺烷基、或C2-C8烷基胺基。
在另一优选例中，所述的含N烷基为具有2-8个碳原子和1-2个N原子的含N烷基。
在另一优选例中，所述的含N烷基为-(C1-C4亚烷基)－NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，所述C2-C6亚烷基－杂环基中，所述的杂环基为含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元环。
在另一优选例中，所述的杂环基为含N和O的六元环。
在另一优选例中，式中，
X1选自C、S、O或者N；
X2表示无，或1或2个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、或取代或未取代的C3-C8环烷氧基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、或C3-C6环烷基；
n为选自1-4的整数。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基、联苯基、苄基、烯丙基、六元杂环(含O或者N)基、含O烷基、含N烷基。
在另一优选例中，X1为O或者S。
在另一优选例中，X2为甲基、乙基、丙基、Cl、Br或者I。
在另一优选例中，R1为甲基，而R2为H。
在另一优选例中，n＝1。
在另一优选例中，n＝2。
在另一优选例中，n＝3。
在另一优选例中，所述的式A化合物具有结构式A1：
式中，
X1、X2、R1、R2、n如上定义。
在另一优选例中，所述的式A化合物包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
在另一优选例中，所述的瞬时受体电位通道蛋白TRPA1为人瞬时受体电位通道蛋白TRPA1。
在另一优选例中，所述的瞬时受体电位通道蛋白TRPA1为小鼠瞬时受体电位通道蛋白TRPA1。
在另一优选例中，所述的与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病选自下组：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。
在另一优选例中，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病。
在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，含有(a)式A1所示的化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物含有(a)式1化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；(b)式2化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体，
在另一优选例中，所述式A1所示的化合物选自下组：
在另一优选例中，当所述活性成分含有两种组分时，两种组分的重量比为1:20至20:1，较佳地1:10至10:1，更佳地1:5至5:1。
在另一优选例中，在所述的药物组合物中，组分(a)的总量为0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(1)容器B，以及位于所述容器B内的本发明的第二方面所述的药物组合物；
(2)任选的使用说明书。
在另一优选例中，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有式1化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
(2)第二容器，以及位于所述容器内的第二药物组合物，所述的第二药物组合物含有式2化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体；
以及(3)任选的使用说明书。
在本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，其特征在于，将瞬时受体电位通道蛋白与式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式A化合物如本发明第一方面中所述。
在本发明的第五方面，提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用式A化合物，其中所述的式A化合物如本发明第一方面中所述。
在本发明的第六方面，提供了一种式A所示的化合物，或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，
式中，
X1为选自CRaRb、S、O或者NRa的二价基团；其中，Ra和Rb各自独立地为H或C1-C6烷基；
X2表示无，或1或2个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、或取代或未取代的C3-C8环烷氧基，-CN，-NO2，NH2，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷胺基取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、苄基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6亚烷基－杂环基、含O烷基、含N烷基；
或者所述的R1、R2与相连的N原子共同构成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，并且至少一个杂原子为N；
n为1、2、3或4；
附加条件是：所述式A化合物不是化合物1和化合物2。
在另一优选例中，所述的X2表示1或2个所述的取代基。
在另一优选例中，X1为S或O；
X2表示1或2个选自下组的取代基：卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷胺基取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、苄基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6亚烷基－杂环基、含O烷基、含N烷基；
或者所述的R1、R2与相连的N原子共同构成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，并且至少一个杂原子为N；
n为选自1、2、或3的整数。
在另一优选例中，所述的化合物在星号(*)标注的C为S构象
在另一优选例中，X1为S或O；
X2表示1或2个选自下组的取代基：卤素(Br、Cl、F、或I)、取代或未取代的C1-C4烷基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷胺基取代的C1-C3烷基；
或者所述的R1、R2与相连的N原子共同构成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，并且至少一个杂原子为N；
n为选自1、2、或3的整数。
在另一优选例中，所述的式A所示的化合物为化合物3-42中任一化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物1抑制TRPA1活性的量效关系曲线图。
图2为化合物2抑制TRPA1活性的量效关系曲线图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一类结构如式A所示化合物可以显著地抑制TRPA1的活性。实验表明，所述的式A化合物对TRPA1有较好的抑制效果，本发明的式A化合物可用于治疗与TRPA1靶点相关的疼痛、炎症、呼吸障碍、与氧化应激有关的瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病等。在此基础上，完成了本发明。
术语
术语“C1～C8烷氧基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C1～C8烷基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3～C8环烷基”指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“C2～C6烯基”指具有1～6个碳原子的烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、或类似基团。
术语“5-7元杂环”指具有一个或多个，优选1-3个杂原子的环状结构，所述的环可以是饱和或不饱和的环。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“C6-C10芳基”指具有芳香结构的环状基团，例如苯基、萘基。
术语“C4-C10杂芳基”指芳基中一个或多个碳原子被杂原子取代后所形成的环状基团，其中杂原子选自N、O或S。杂芳基的例子包括(但并不限于)：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明的胺类化合物”、或“式A化合物”可互换使用，指式A所示的化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
本发明化合物不仅对TRPA1具有抑制作用，对TRP家族中其它成员也有一定的抑制作用。
式中，各基团的定义如上所述。
在本发明中，还包括式A化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明的式A化合物可采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法进行制备，对各个步骤的反应参数没有特别限制。
如本文所用，在式A化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。
瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)
瞬时受体电位通道蛋白(Transient receptor potential,TRPA1)是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族。研究发现，TRPA1通道与疼痛、神经病变等疾病相关。最新研究发现其阻断剂具有抗抑郁和抗焦虑作用。此外，已经被证实，TRPA1还是治疗炎症、呼吸障碍、与氧化应激有关的瘙痒、尿路感染和炎症性肠病的靶标。
通常，TRPA1基因可用常规方法(如PCR或全合成)获得，然后连入常规的表达载体(如pcDNA5、pcDNA3)等。接着，将所述表达载体转入合适的宿主细胞(如酵母细胞、CHO细胞、293细胞、大肠杆菌等)，从而获得表达TRPA1的细胞株。所述表达TRPA1的细胞株可以直接用于测试，也可将分离出的TRPA1用于测试。
在本发明中，TRPA1包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物如小鼠和大鼠)来源的TRPA1。
用途
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，以及治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的方法。
本发明的上述式A化合物可用于抑制TRPA1，进而预防或治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病。
在本发明中，与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的例子包括(但并不限于)：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。较佳地，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病。
在一实施例中，本发明提供了一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，包括：例如在体外培养体系中，将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与式A化合物(或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐)进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性。
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，该方法可以是治疗性的或非治疗性的。通常，该方法包括步骤：给需要的对象施用本发明的式A化合物。
优选地，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
组合物和施用方法
本发明提供了一种用于抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
在本发明中，所述的药物组合物可直接用于疾病治疗，例如，用于呼吸障碍的治疗。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。
以药物组合物为例，本发明的组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。
活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明的瞬时受体电位通道蛋白TRPA1抑制剂还可与其他治疗剂一起使用。
对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。
使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的式A化合物对TRPA1具有较好的抑制效果。
(b)本发明的典型式A化合物具有优良的安全性，毒副作用很小或几乎无毒副作用。
(c)本发明的式A化合物对于与TRPA1靶点相关的疼痛、炎症、呼吸障碍、与氧化应激有关的瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病等具有更好的治疗潜能。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。
材料
本发明还提供通式A结构的胺类化合物1～42，及其中间体II～X的制备方法。
本发明提供化合物1和2的制备方法，具体合成策略分别如下：
式中，n、R1、R2和X1的定义与前文相同。
1)将3-氟邻苯二酚、不同链长的二溴代物和碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热反应。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体II。
2)将中间体II、手性胺化合物和叔丁醇钾溶于二甲基亚砜中，120～150℃反应10～20小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到化合物II。
化合物3-42的制备方法，具体合成策略如下：
式中，n、R1、R2、X1和X2的定义与前文相同。
1)将邻香草醛溶于无水二氯甲烷中,-80～-50℃下加入三溴化硼，室温反应1-3小时。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体III。
2)将中间体III、二卤代烷和碳酸铯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应8-12小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体IV。
3)将中间体IV溶于二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸，室温反应8-12小时。反应结束后，向反应体系中加入硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物。残余物溶于甲醇中，加入20％的氢氧化钾水溶液，反应体系于55℃下反应1-3小时。反应结束后，旋干溶剂，往体系中加水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体V。
4)将中间体V，(R)-3-氯-1-(不同取代基)丙-1-醇和三苯基膦溶于无水四氢呋喃中，在冰浴条件下往体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯，室温反应8-12小时。反应完毕后，体系直接旋干，残余物经柱层析分离纯化，得到中间体VI。5)将中间体VI溶于饱和碘化钠的丙酮溶液中，回流反应8-12小时。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶于四氢呋喃溶液中，加入不同胺的溶液，室温反应8-12小时。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到化合物3-42。
通用方法
本发明的化合物(1-42)对瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的抑制活性的测试实验
通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法：稳定表达mTRPA1的HEK293细胞，用含有15g/mL Blasticidin S HCl、200g/mL Hygromycin B和10％FBS血清的DMEM培养基，置于T175的培养瓶中，放入37℃，5％CO2的培养箱中培养，待细胞密度生长到～80％时，移走培养液，用无钙镁的磷酸缓冲液(PBS)冲洗一遍，加入3mL的Trypsin消化2分钟，加入7mL培养液终止消化。将细胞收集到15mL的离心管中以800转/每分钟离心3分钟，去除上清液后将细胞加入适当体积的细胞外液重悬，使细胞密度控制在2-3×106/mL并用于IWB实验。细胞外液配方(in mM)：140NaCl,5KCl,1MgCl2,10HEPES,0.5EGTA,10Glucose(pH 7.4)；细胞内液配方(in mM)：140CsCl,10HEPES,5EGTA,0.1CaCl2,1MgCl2(pH 7.2)。两性霉素B与实验当天用DMSO新鲜配制成28mg/mL，再用细胞内液配制成0.1mg/mL的终浓度。
IWB实验使用population patch clamp(PPC)板，全部检测过程由仪器自动完成，即在PPC板的384孔中加入细胞外液，并在PPC板下即plenum内加入细胞内液后，加入6μL的细胞液进行封接测试，最后将plenum中的细胞内液换成含两性霉素B的细胞内液，使封接的细胞穿孔后形成全细胞记录模式。记录TPRA1电流的采样频率为10kHz，细胞钳制在0mV，电压刺激命令(channel protocol)为一个300ms从-100mV到+100mV的斜坡(ramp)电压，每10s给予此电压刺激，mTRPA电流由300M AITC诱发。
数据记录和电流幅度测量导出由IWB软件完成(version 2.5.3，MolecularDevices Corporation，Union City，CA)。封接阻抗低于20MΩ的孔将不记录数据统计。原始电流数据由软件进行漏减矫正，TRPA1电流幅度在+100mV时测得。实验的每块PPC板都将有一个HC030031的剂量效应数据作为阳性对照，如HC030031的IC50值超过以往每块板上得到的IC50平均值的3倍时，将进行复测。化合物剂量效应曲线和IC50由GraphPad Prism 5.02(GraphPad Software,San Diego,CA)进行拟合计算。
实施例1
4-氟苯并[1,3]二氧戊环(中间体II-1)
将4克3-氟邻苯二酚、3.36毫升二溴甲烷和6.5克碳酸钾溶于30毫升N,N-二甲基甲酰胺中，110℃反应2小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(石油醚)分离，得到标题化合物(中间体II-1)，3.5克浅黄色油状物，收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81–6.73(m,1H),6.66(ddt,J＝8.6,7.4,1.1Hz,2H),6.01(s,2H)。
实施例2
5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷(中间体II-2)
将2克3-氟邻苯二酚、1.51毫升1,2-二溴乙烷和6.6克碳酸钾溶于30毫升N,N-二甲基甲酰胺中，50℃反应12小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(石油醚)分离，得到标题化合物(中间体II-2)，1.6克浅黄色油状物，收率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝5.9Hz,2H),7.00–6.94(m,1H),2.72(d,J＝5.7Hz,4H),1.77(dt,J＝6.6,3.4Hz,4H)。
实施例3
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物1)
将420毫克中间体II-1、257毫克(S)-1-(2-噻吩基)-3-(甲氨基)-1-丙醇和168毫克叔丁醇钾溶于15毫升二甲基亚砜中，140℃反应12小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)分离，得到化合物1，110毫克棕色油状物，收率34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.01(d,J＝3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.49(t,J＝7.3Hz,2H),5.94(s,2H),5.68(dd,J＝7.9,5.3Hz,1H),2.93–2.81(m,2H),2.50(s,3H),2.40(dt,J＝14.0,7.4Hz,1H),2.21(dt,J＝21.0,7.0Hz,1H)。
实施例4
(S)-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物2)
将462毫克中间体II-2、257毫克(S)-1-(2-噻吩基)-3-(甲氨基)-1-丙醇和168毫克叔丁醇钾溶于15毫升二甲基亚砜中，140℃反应12小时。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)分离，得到化合物1，180毫克棕色油状物，收率39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝5.0Hz,1H),6.98(d,J＝3.1Hz,1H),6.93(dd,J＝4.9,3.6Hz,1H),6.62(t,J＝8.2Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),5.49(dd,J＝7.8,5.5Hz,1H),4.34–4.22(m,4H),2.87–2.71(m,2H),2.45(s,3H),2.42–2.33(m,1H),2.15(dd,J＝14.0,5.7Hz,1H)。
实施例5
2,3-二羟基苯甲醛(中间体III)的制备。
10克(65.7mmol)的邻香草醛溶解于100毫升的无水二氯甲烷中，于零下78℃氮气保护条件下，逐滴加入6.3毫升(65.7mmol)的三溴化硼，反应体系于室温条件下反应一小时。反应完毕后，向反应体系中滴加饱和氯化铵溶液淬灭，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)，得9.08克白色固体标题化合物，收率为77.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.09(d,J＝0.5Hz,1H),9.90(s,1H),7.18
(ddd,J＝16.0,7.9,1.1Hz,2H),6.95(t,J＝7.9Hz,1H),5.66(s,1H)。
实施例6
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲醛(中间体IV-1)的制备。
4.14克(30mmol)的中间体III和19.5克(60mmol)的碳酸铯溶解于100毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.6毫升(45mmol)的1,3-二溴丙烷，反应体系在80℃条件下反应过夜。反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:15)，得到3.6克无色油状标题化合物，收率为67.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),7.36(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),4.20(t,J＝5.5Hz,2H),2.18(dd,J＝11.1,5.6Hz,2H)。
实施例7
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-醇(中间体V-1)的制备。
3.56克(20mmol)的中间体IV溶解于50毫升的二氯甲烷中，加入3.45克(24mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温反应过夜。反应完毕后，往反应体系中加入硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物。残余物溶解于50毫升甲醇中，加入20毫升20％的氢氧化钾水溶液，反应体系于55℃条件下反应两小时。反应结束后，旋干溶剂，往体系中加水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)，得到1.63克白色固体标题化合物，收率为49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.02–6.86(m,2H),6.85–6.71(m,1H),4.32–4.14(m,4H),2.28–2.12(m,2H)。
实施例8
(S)-6-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯(中间体VI-1)的制备。
265毫克(1.5mmol)的(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇，249毫克(1.5mmol)的中间体V和472毫克(1.8mmol)的三苯基膦溶解于30毫升的无水四氢呋喃中，在冰浴条件下慢慢往体系中滴加354微升(1.8mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕将体系转移至室温反应过夜。反应完毕后，体系直接旋干，残余物经柱层析分离纯化，得到156毫克的无色油状标题化合物，收率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.01–6.96(m,1H),6.93(dd,J＝4.9,3.5Hz,1H),6.72(t,J＝8.1Hz,1H),6.61(ddd,J＝17.1,8.1,1.6Hz,2H),5.58(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),4.25(ddt,J＝10.9,6.5,4.4Hz,2H),4.12(dddd,J＝19.1,11.8,7.1,4.4Hz,2H),3.91(ddd,J＝11.0,8.3,5.2Hz,1H),3.67(dt,J＝11.1,5.7Hz,1H),2.67(ddt,J＝14.3,8.6,5.4Hz,1H),2.37–2.27(m,1H),2.26–2.10(m,2H)。
实施例9
(S)-3-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮-胺(化合物3)的制备
160毫克(0.5mmol)中间体VI溶解于饱和碘化钠的丙酮溶液中，回流过夜。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于20毫升的四氢呋喃溶液中，加入2毫升甲胺的40％水溶液，反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得到标题化合物，50毫克黄色油状物，收率31.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),6.92(dt,J＝4.8,2.8Hz,2H),6.70(t,J＝8.1Hz,1H),6.61(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.44(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),4.33–4.21(m,2H),4.13(ddt,J＝11.8,7.4,4.4Hz,2H),2.92–2.76(m,2H),2.47(s,3H),2.37(td,J＝14.4,6.4Hz,1H),2.19(dddt,J＝21.0,14.3,11.8,7.0Hz,3H)。
实施例10
苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(中间体IV-2)的制备。
除了将1,3-二溴丙烷变成二碘甲烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得到3.5克无色油状标题化合物，收率为77.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.29(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.03(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,1H),6.14(s,2H)。
实施例11
苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(中间体V-2)的制备。
除了将中间体IV-1变成中间体IV-2，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到1.63克白色固体标题化合物，收率为49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),6.49(ddd,J＝7.8,5.3,0.9Hz,2H),5.95(s,2H)。
实施例12
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物4)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到123毫克黄色油状标题化合物，收率为35.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝3.8Hz,1H),6.72–6.63(m,2H),6.53(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),5.96(dd,J＝3.3,1.3Hz,2H),5.66(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.22(t,J＝6.9Hz,2H),2.71(s,3H),2.58(dt,J＝15.1,7.7Hz,1H),2.48(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H)。
实施例13
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-甲基丙-1-胺(化合物5)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(5-溴噻吩-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到83毫克黄色油状标题化合物，收率为25.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),7.02(d,J＝2.9Hz,1H),6.90(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H),6.64(t,J＝8.1Hz,1H),6.52–6.43(m,2H),5.94(d,J＝1.1Hz,2H),5.72(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(s,3H),2.56(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),2.46–2.36(m,1H)。
实施例14
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(5-碘噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物6)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(5-碘噻吩-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到94毫克黄色油状标题化合物，收率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),6.00–5.93(m,2H),5.75(d,J＝4.2Hz,1H),3.18(d,J＝28.9Hz,2H),2.70(s,3H),2.59(s,1H),2.49(s,1H)。
实施例15
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物7)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到70毫克黄色油状标题化合物，收率为31.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝3.4Hz,1H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.56–6.44(m,3H),5.95(s,2H),5.60(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),3.10(t,J＝6.9Hz,2H),2.63(s,3H),2.52(dd,J＝15.0,7.7Hz,1H),2.41(s,3H),2.36(d,J＝7.5Hz,1H)。
实施例16
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(5-乙基噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物8)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(5-乙基噻吩-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到78毫克黄色油状标题化合物，收率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝3.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.5,7.7Hz,1H),6.58(d,J＝3.4Hz,1H),6.53–6.47(m,2H),5.94(s,2H),5.56(dd,J＝7.7,5.6Hz,1H),2.84–2.73(m,4H),2.47(s,3H),2.34(td,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.21–2.08(m,1H),1.24(dd,J＝6.4,4.5Hz,3H)。
实施例17
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(5-丙基噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物9)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(5-丙基噻吩-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到101毫克黄色油状标题化合物，收率为36.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),6.76–6.68(m,1H),6.64(s,1H),6.49(ddd,J＝12.7,8.1,0.9Hz,2H),6.04(s,1H),5.95(s,2H),5.58(s,1H),2.82(d,J＝3.5Hz,3H),2.76–2.61(m,4H),1.66(dd,J＝14.6,7.3Hz,4H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例18
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(2,5-二甲基噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物10)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(2,5-二甲基噻吩-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到95毫克黄色油状标题化合物，收率为34.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(s,1H),6.74–6.69(m,1H),6.49(ddd,J＝14.8,8.1,1.0Hz,2H),6.08–5.99(m,1H),5.95(s,2H),2.82(d,J＝4.7Hz,6H),2.62(d,J＝5.1Hz,2H),2.39(s,3H),2.36(s,2H)。
实施例19
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-甲基-3-(5-溴呋喃-2-基)丙-1-胺(化合物11)的制备。
除了将(R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇变成(R)-3-氯-1-(5-溴呋喃-2-基)丙-1-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8-9，得到56毫克黄色油状标题化合物，收率为29.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(t,J＝8.1Hz,1H),6.51(dd,J＝15.3,8.1Hz,2H),6.27(d,J＝3.3Hz,1H),6.21(d,J＝3.3Hz,1H),5.94(d,J＝5.9Hz,2H),5.36(dd,J＝7.9,5.6Hz,1H),2.92–2.78(m,2H),2.50(s,3H),2.37(td,J＝14.1,7.2Hz,1H),2.22(td,J＝13.4,7.0Hz,1H)。
实施例20
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-乙基丙-1-胺(化合物12)的制备。
除了将甲胺水溶液变成乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到79毫克棕色油状标题化合物，收率为30.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(q,J＝3.8Hz,2H),6.72–6.64(m,1H),6.56(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.46(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.00(dd,J＝14.5,1.4Hz,2H),5.71(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),3.35–3.27(m,2H),3.15(q,J＝7.3Hz,2H),2.68–2.54(m,2H),1.51(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例21
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-丙基丙-1-胺(化合物13)的制备。
除了将甲胺水溶液变成丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到96毫克棕色油状标题化合物，收率为33.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝3.7Hz,1H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.56–6.43(m,2H),5.95(s,2H),5.62(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.73–2.66(m,2H),2.40(dt,J＝21.3,7.1Hz,1H),2.24(dt,J＝20.7,7.0Hz,1H),1.63(dq,J＝14.6,7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例22
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-丁基丙-1-胺(化合物14)的制备。
除了将甲胺水溶液变成丁胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到72毫克棕色油状标题化合物，收率为31.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝3.7Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝11.8,8.1Hz,2H),5.94(s,2H),5.58(dd,J＝7.8,5.5Hz,1H),2.86–2.74(m,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(tt,J＝17.6,8.8Hz,1H),2.08(dt,J＝13.4,7.0Hz,1H),1.47(dt,J＝14.5,7.1Hz,2H),1.33(dq,J＝14.3,7.2Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例23
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-异丙基丙-1-胺(化合物15)的制备。
除了将甲胺水溶液变成异丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到85毫克棕色油状标题化合物，收率为37.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(ddd,J＝16.8,8.1,0.8Hz,2H),5.95(s,2H),5.61(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),2.96–2.86(m,3H),2.35(dt,J＝14.6,6.9Hz,1H),2.19(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例24
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-(叔丁基)丙-1-胺(化合物16)的制备。
除了将甲胺水溶液变成叔丁胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到77毫克白色固体标题化合物，收率为39.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(dd,J＝7.7,3.8Hz,2H),6.75–6.63(m,1H),6.58(dd,J＝11.0,10.4Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(dd,J＝8.9,1.3Hz,2H),5.75(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),3.32(s,2H),2.78(d,J＝3.9Hz,1H),2.69(dd,J＝14.4,7.7Hz,1H),1.50(s,9H)。
实施例25
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)环丙胺(化合物17)的制备。
除了将甲胺水溶液变成叔环丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到64毫克棕色油状标题化合物，收率为32.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(t,J＝4.3Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),6.71–6.63(m,1H),6.49(ddd,J＝16.0,8.1,0.9Hz,2H),5.93(d,J＝9.0Hz,2H),5.57(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),2.98–2.86(m,2H),2.31(dt,J＝21.2,6.9Hz,1H),2.19–2.06(m,2H),0.50–0.36(m,4H)。
实施例26
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)环丁胺(化合物18)的制备。
除了将甲胺水溶液变成叔环丁胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到91毫克棕色油状标题化合物，收率为35.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝3.7Hz,1H),6.75(d,J＝3.8Hz,1H),6.71–6.65(m,1H),6.54–6.46(m,2H),5.95(s,2H),5.60(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),3.38–3.28(m,1H),2.89–2.71(m,2H),2.38–2.28(m,1H),2.18(ddd,J＝19.4,15.1,6.8Hz,4H),1.85(s,3H)。
实施例27
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)环戊胺(化合物19)的制备。
除了将甲胺水溶液变成叔环戊胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到71毫克棕色油状标题化合物，收率为29.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(t,J＝6.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝12.8,8.1Hz,2H),5.94(s,2H),5.59(dd,J＝8.0,5.3Hz,1H),3.13–3.04(m,1H),2.83(t,J＝5.8Hz,2H),2.31(dt,J＝14.1,6.9Hz,1H),2.13(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.84(dd,J＝11.2,5.1Hz,2H),1.67(d,J＝6.9Hz,2H),1.52(dd,J＝7.0,4.7Hz,2H),1.38(s,2H)。
实施例28
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)环己胺(化合物20)的制备。
除了将甲胺水溶液变成叔环己胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到51毫克棕色油状标题化合物，收率为27.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.5Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝15.0,8.1Hz,2H),5.94(s,2H),5.63(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),2.96(s,2H),2.58(s,1H),2.41(s,1H),2.23(d,J＝8.0Hz,1H),1.97(s,2H),1.71(s,2H),1.30–1.10(m,6H)。
实施例29
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)环庚胺(化合物21)的制备。
除了将甲胺水溶液变成叔环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到55毫克棕色油状标题化合物，收率为26.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝17.0,3.9Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝12.5,8.1Hz,2H),5.94(s,2H),5.60(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),2.82(t,J＝6.6Hz,2H),2.65(s,1H),2.30(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.10(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),1.83(t,J＝11.2Hz,2H),1.64(d,J＝3.0Hz,2H),1.57–1.45(m,4H),1.40(dd,J＝18.6,9.4Hz,4H)。
实施例30
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)氮杂环丁烷(化合物22)的制备。
除了将甲胺水溶液变成叔杂氮环丁烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到74毫克棕色油状标题化合物，收率为33.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝4.4Hz,1H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(t,J＝8.2Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(d,J＝0.9Hz,2H),5.69–5.63(m,1H),3.01(s,4H),2.41(d,J＝32.5Hz,2H),1.80(d,J＝49.6Hz,4H)。
实施例31
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)氮杂戊烷(化合物23)的制备。
除了将甲胺水溶液变成四氢吡咯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到64毫克棕色油状标题化合物，收率为32.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.55–6.45(m,2H),5.94(s,2H),5.63–5.54(m,1H),2.77–2.52(m,6H),2.37(dt,J＝22.1,7.1Hz,1H),2.24–2.11(m,1H),1.84(t,J＝6.5Hz,4H)。
实施例32
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)哌啶(化合物24)的制备。
除了将甲胺水溶液变成哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到104毫克棕色油状标题化合物，收率为35.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.74(t,J＝7.7Hz,1H),6.71–6.64(m,1H),6.54–6.47(m,2H),5.98–5.90(m,2H),5.62–5.53(m,1H),2.46(d,J＝23.3Hz,6H),2.33(dt,J＝14.4,7.5Hz,1H),2.09(dd,J＝17.2,11.3Hz,1H),1.61(d,J＝5.0Hz,4H),1.45(s,2H)。
实施例33
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)苯胺(化合物25)的制备。
除了将甲胺水溶液变成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到53毫克棕色油状标题化合物，收率为29.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(m,3H),6.82(d,J＝3.7Hz,1H),6.72(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(t,J＝8.2Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.92(s,2H),5.64(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),3.49(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),2.43–2.33(m,1H)。
实施例34
(S)-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氧基)-N-苄基-3-(5-溴噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物26)的制备。
除了将甲胺水溶液变成苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到67毫克棕色油状标题化合物，收率为32.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(ddd,J＝13.4,10.3,6.5Hz,5H),6.83(d,J＝3.7Hz,1H),6.73–6.63(m,2H),6.48(ddd,J＝20.3,8.1,0.9Hz,2H),5.88(s,2H),5.62(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.85(s,2H),2.98–2.82(m,2H),2.35(dt,J＝14.1,6.5Hz,1H),2.17(dd,J＝14.0,5.9Hz,1H)。
实施例35
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N，N-二甲基丙-1-胺(化合物27)的制备。
除了将甲胺水溶液变成二甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到107毫克棕色油状标题化合物，收率为38.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.54–6.47(m,2H),5.94(s,2H),5.61–5.54(m,1H),2.49(d,J＝6.7Hz,2H),2.35–2.24(m,7H),2.07(dt,J＝17.9,5.5Hz,1H)。
实施例36
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N，N-二乙基丙-1-胺(化合物28)的制备。
除了将甲胺水溶液变成二乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到101毫克棕色油状标题化合物，收率为36.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.54–6.47(m,2H),5.94(s,2H),5.62–5.56(m,1H),2.64(s,6H),2.36–2.21(m,1H),2.11(s,1H),1.08(s,6H)。
实施例37
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N，N-二丙基丙-1-胺(化合物29)的制备。
除了将甲胺水溶液变成二丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到94毫克棕色油状标题化合物，收率为33.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.75(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.49(ddd,J＝8.4,4.2,0.9Hz,2H),5.93(s,2H),5.61(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),2.64(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),2.47–2.35(m,4H),2.25(ddd,J＝10.3,9.8,5.0Hz,1H),2.04(dd,J＝12.6,6.6Hz,1H),1.51–1.39(m,4H),0.89–0.82(m,6H)。
实施例38
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-乙基-N-甲基丙-1-胺(化合物30)的制备。
除了将甲胺水溶液变成N-乙基甲基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到97毫克棕色油状标题化合物，收率为31.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,J＝3.8Hz,1H),6.87–6.82(m,1H),6.72–6.66(m,1H),6.55(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.47(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),5.97(s,2H),5.75–5.66(m,1H),3.25(s,2H),3.12(s,2H),2.73(s,3H),2.56(s,2H),1.47(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例39
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-乙基-N-丙基丙-1-胺(化合物31)的制备。
除了将甲胺水溶液变成N-乙基正丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到81毫克棕色油状标题化合物，收率为30.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91–6.82(m,2H),6.73–6.66(m,1H),6.55(dt,J＝6.3,3.1Hz,1H),6.46(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.70–5.66(m,1H),3.34–3.27(m,2H),3.19(dd,J＝7.2,4.3Hz,2H),3.00(dd,J＝9.9,4.2Hz,2H),2.68–2.47(m,2H),1.90(d,J＝6.9Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例40
(S)-N-烯丙基-N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)丙-2-烯-1-酮-胺(化合物32)的制备。
除了将甲胺水溶液变成二烯丙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到61毫克棕色油状标题化合物，收率为28.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(t,J＝4.8Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝17.4,9.2Hz,2H),5.93(s,2H),5.84(s,2H),5.63–5.54(m,1H),5.20(d,J＝10.1Hz,4H),3.15(s,4H),2.65(s,2H),2.36–2.22(m,1H),2.02(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例41
(S)-4-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)吗啉(化合物33)的制备。
除了将甲胺水溶液变成吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到93毫克棕色油状标题化合物，收率为33.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.75(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(t,J＝7.5Hz,2H),5.94(s,2H),5.59(t,J＝6.7Hz,1H),3.70(d,J＝25.9Hz,4H),2.51(d,J＝19.6Hz,6H),2.32(dt,J＝21.4,7.3Hz,1H),2.12–2.02(m,1H)。
实施例42
(S)-1-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)-4-甲基哌嗪(化合物34)的制备。
除了将甲胺水溶液变成4-甲基哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到111毫克棕色油状标题化合物，收率为34.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.52–6.45(m,2H),5.93(d,J＝0.4Hz,2H),5.58–5.51(m,1H),2.71–2.38(m,9H),2.37–2.23(m,5H),2.04(dt,J＝13.8,6.5Hz,1H)。
实施例43
(S)-1-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)-4-乙基哌嗪(化合物35)的制备。
除了将甲胺水溶液变成4-乙基哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到126毫克棕色油状标题化合物，收率为37.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),6.71–6.63(m,1H),6.54–6.45(m,2H),5.97–5.89(m,2H),5.59–5.51(m,1H),2.83–2.48(m,10H),2.49–2.36(m,2H),2.34–2.24(m,1H),2.05(dt,J＝13.8,6.2Hz,1H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例44
(S)-N1-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)-N2，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(化合物36)的制备。
除了将甲胺水溶液变成N,N-二甲基乙二胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到84毫克棕色油状标题化合物，收率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.75(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(dd,J＝11.5,8.1Hz,2H),5.94(s,2H),5.61(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),2.94–2.80(m,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(t,J＝6.0Hz,2H),2.32(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),2.24(s,6H),2.17–2.09(m,1H)。
实施例45
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙-1-胺(化合物37)的制备。
除了将甲胺水溶液变成2-甲氧基乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到73毫克棕色油状标题化合物，收率为26.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,5.0Hz,2H),6.29(d,J＝3.3Hz,1H),6.23(d,J＝3.3Hz,1H),5.94(dd,J＝7.7,1.3Hz,2H),5.47(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),3.83(ddd,J＝11.1,8.5,5.2Hz,1H),3.64(dt,J＝11.2,5.7Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.35(ddt,J＝14.1,8.5,5.4Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,3H),1.31–1.26(m,2H),0.91–0.81(m,2H)。
实施例46
((S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)-N-乙基丁-1-胺(化合物38)的制备。
除了将甲胺水溶液变成N-乙基正丁胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到99毫克棕色油状标题化合物，收率为33.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(t,J＝8.2Hz,1H),6.76(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.54–6.45(m,2H),5.94(s,2H),5.64–5.55(m,1H),2.52(d,J＝47.4Hz,6H),2.34–2.22(m,1H),2.05(s,1H),1.42(s,2H),1.34–1.22(m,2H),1.03(s,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例47
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)-N-丁基丁-1-胺(化合物39)的制备。
除了将甲胺水溶液变成二正丁胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到74毫克棕色油状标题化合物，收率为30.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(t,J＝8.2Hz,1H),6.53–6.46(m,2H),5.93(s,2H),5.64–5.57(m,1H),2.52(s,2H),2.41(s,3H),2.24(s,1H),2.03(s,1H),1.58(s,2H),1.39(s,3H),1.28(dd,J＝14.3,7.1Hz,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例48
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)-N-(3-吗啉代丙基)丙-1-胺(化合物40)的制备。
除了将甲胺水溶液变成N-(3-氨丙基)吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到88毫克棕色油状标题化合物，收率为32.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(ddd,J＝22.7,8.1,0.8Hz,2H),5.95(s,2H),5.59(dd,J＝8.1,5.2Hz,1H),3.69(t,J＝4.6Hz,4H),2.91(s,2H),2.79(s,2H),2.50–2.40(m,6H),2.34(dt,J＝14.3,7.2Hz,1H),2.18(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.78(td,J＝13.2,6.8Hz,2H)。
实施例49
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙基)-[1,1'-联苯]-4-胺(化合物41)的制备。
除了将甲胺水溶液变成对苯基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到52毫克棕色油状标题化合物，收率为23.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56–7.49(m,2H),7.43–7.33(m,4H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝3.8Hz,1H),7.01(d,J＝3.8Hz,1H),6.75–6.67(m,1H),6.67–6.54(m,4H),5.98(dd,J＝4.5,0.9Hz,2H),5.90(t,J＝5.5Hz,1H),5.83–5.78(m,1H),3.17(tt,J＝13.1,6.5Hz,2H),2.29(td,J＝13.5,6.5Hz,1H),2.11(dt,J＝20.4,6.8Hz,1H)。
实施例50
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙-1-胺(化合物42)的制备。
除了将甲胺水溶液变成氨的甲醇溶液，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到62毫克棕色油状标题化合物，收率为20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝4.2Hz,1H),6.90–6.85(m,1H),6.80(d,J＝3.9Hz,1H),6.73–6.63(m,1H),6.61–6.52(m,1H),6.50–6.40(m,1H),6.02(dd,J＝9.2,4.5Hz,2H),5.60–5.51(m,1H),3.55–3.44(m,1H),3.38(d,J＝6.5Hz,1H),2.56(s,1H),2.46(s,1H)。
实施例51
本发明的化合物(1-42)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的IC50测定实验结果
对本发明的化合物通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法，进行IC50抑制活性测试，活性数据如表1所示，化合物1、2、5、7和11表现出对抑制TRPA1有较强活性，半数有效抑制浓度小于5μM。
表1.化合物(1-42)对TRPA1的抑制活性数据(IC50,μM)
实施例52
药盒
制备以下一种药盒，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物制剂(如片剂)，该制剂含有以下活性成分；
(2)第二容器，以及位于所述容器内的第二药物制剂(如片剂)，该制剂含有以下活性成分；
以及(3)使用说明书。
本发明的化合物在体外可强效抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的活性，因此有望开发成新型治疗疼痛、炎症、呼吸障碍(哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病)、与氧化应激有关的瘙痒、降低尿路障碍、炎症性肠病的药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种式A所示的化合物，或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病；
式中，
X1选自CRaRb、S、O或者NRa的二价基团；其中，Ra和Rb各自独立地为H或C1-C6烷基；
X2表示无，或1或2个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、或取代或未取代的C3-C8环烷氧基，-CN，-NO2，NH2，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷胺基取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基(化合物21)、芳基、杂芳基、苄基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6亚烷基－杂环基、含O烷基、含N烷基；
或者所述的R1、R2与相连的N原子共同构成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，并且至少一个杂原子为N；(化合物22、23、24、34、35)
n为选自1-4的整数。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物具有结构式A1：
式中，
X1、X2、R1、R2、n如上定义。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
5.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)式A1所示的化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述式A1所示的化合物选自下组：
7.一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
(1)容器B，以及位于所述容器B内的权利要求5所述的药物组合物；
(2)任选的使用说明书。
8.如权利要求7所述的药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有式1化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
(2)第二容器，以及位于所述容器内的第二药物组合物，所述的第二药物组合物含有式2化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体；
以及(3)任选的使用说明书。
9.一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，其特征在于，将瞬时受体电位通道蛋白与式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式A化合物如权利要求1中所述。
10.一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用式A化合物，其中所述的式A化合物如权利要求1中所述。
11.一种式A所示的化合物，或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
式中，
X1为选自CRaRb、S、O或者NRa的二价基团；其中，Ra和Rb各自独立地为H或C1-C6烷基；
X2表示无，或1或2个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、或取代或未取代的C3-C8环烷氧基，-CN，-NO2，NH2，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷胺基取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、苄基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6亚烷基－杂环基、含O烷基、含N烷基；
或者所述的R1、R2与相连的N原子共同构成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，并且至少一个杂原子为N；
n为1、2、3或4；
附加条件是：所述式A化合物不是化合物1和化合物2。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，
X1为S或O；
X2表示1或2个选自下组的取代基：卤素(Br、Cl、F、或I)、取代或未取代的C1-C4烷基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2；
R1和R2各自独立地选自：H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷胺基取代的C1-C3烷基；
或者所述的R1、R2与相连的N原子共同构成含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，并且至少一个杂原子为N；
n为选自1、2、或3的整数。
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