KR102662065B1 - 7-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법 - Google Patents

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에이미 크롬비 스퍼슈나이더
데니스 신지 야마시타
필립 마이클 피티스
마이클 존 호아킨스
구오동 리우
타마라 앤 미스코우스키 다우버트
캐서린 씨.케이. 위안
로버트 보르보 카르보
로버트 제이슨 헤르
도나 로메로
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트레베나, 인코포레이티드.
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Abstract

구체예들은 부분적으로는 편향성(biased) 및/또는 비편향성 델타 오피오이드 수용체의 활성을 조절하기 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물, 및/또는 동통, 편두통, 두통, 우울증, 파킨슨병, 불안증, 및/또는 과민성 방광, 및 본 명세서에 기술된 그 외 장애 또는 질환 또는 그의 어느 조합이라도 치료하기 위한 방법에 대한 것이다.

Description

7-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 2월 17일자로 출원된, 미국 가출원 제62/460,386호의 우선권을 주장하고, 이는 전체로서 본 명세서에 참조로서 포함된다.
정부 보조금에 대한 참조
본 발명은 미국국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 Grant No. 5U01NS074480-02 하에서 미국 정부의 자금에 의해 지원되었다. 미국 정부는 본 발명에 특정 권리를 가질 수 있다.
분야
본 명세서에 개시된 구체예는 부분적으로, 델타 오피오이드 수용체의 활성을 조절하기위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 통증, (예: 신경성 동통), 편두통(예: 산발성, 만성 또는 급성), 두통(예: 산발성, 만성, 또는 급성), 우울증, 파킨슨병, PTSD, 불안증, 및/또는 과민성 방광, 또는 이들의 어느 조합을 치료하기위한 방법에 관한 것이다.
오피오이드 수용체(OR)는 대부분의 임상 진통제를 포함하여, 모르핀 및 모르핀-유사 오피오이드의 작용을 조정한다. 3개의 분자적으로 그리고 약학적으로 상이한 오피오이드 수용체 유형이 기술되어 있다: δ, κ 및 μ. 또한, 각 유형에는 하위-유형이 있는 것으로 간주된다. 이들 3가지 오피오이드 수용체 유형 모두 세포 수준에서 동일한 기능적 메커니즘을 공유하는 것으로 보인다. 예를 들어, 오피오이드 수용체의 특정 활성화는 아데닐산 사이클라제의 억제를 야기하고, 그리고 β-아레스틴을 동원한다.
델타 오피오이드 수용체(DOR)는 다양한 CNS 질환에 대해 잠재적으로 중독성이 없는 치료의 표적으로 오랫동안 관심을 받았다. 최근의 증거는 DOR 활성화가 편두통, 신경성 동통, 파킨슨병, 우울증, 불안증 및 다른 여러 증상의 치료에 도움이 될 수 있음을 시사한다. 그러나, 일부 DOR 작용제는 임상전의 종(preclinical species)에서 발작을 일으켜, DOR을 표적으로 하는 선택적 약물의 진행을 방해한다. 따라서 이들 및 다른 질환의 치료를 위한 DOR 조절자를 확인해야 할 필요가 있다. 본 명세서에 설명된 구체예는 이러한 필요 및 다른 것들을 충족시킨다.
요약
일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 구체예들은 대상에서 동통, 편두통 (예를 들어 산발성, 만성 또는 급성), 두통 (예를 들어, 산발성, 만성, 또는 급성), 우울증, 불안증, 및/또는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염 또는 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 화합물의 염을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 편두통 또는 두통을 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 대상에서 주요 우울 장애, 치료 저항성 불안증, 외상 후 스트레스 장애를 치료하기 위한 방법, 당뇨 말초 신경병, 대상포진후신경통, 화학요법-유발 신경성 동통을 포함하는 신경성 동통, 화학요법-유발 신경병의 예방, 화학요법-유발 신경성 동통의 예방, 삼차 신경통, 퇴행성관절염, 류마티스 관절염을 포함하는 염증성 동통, 레트증후군, 자폐 범주성 장애, 편두통, 군발성 두통, 급성기 치료, 급성 간헐적 편두통의 예방, 만성 편두통의 예방, 산발성 및 만성 군발성 두통의 치료, 산발성 및 만성 군발성 두통의 예방, 샤르코-마리 투스 질환, 외상성 뇌손상, 섬유근육통, 뇌졸중, 급성 허혈성 증후군, 허혈성/재관류 손상, 약물 남용 중재(intervention), 및/또는 알콜 남용의 치료를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서 대상은 포유동물이다. 일부 구체예에서, 대상은 이를 필요로 하는 대상이다.
도 1은 실시예에 따라서 제조된 화합물을 도시하고, 이는 LCMS 데이터를 포함한다.
도 2은 본 명세서에서 기술된 화합물 및 실시예에서 언급된 화합물에 대한 시험관 내 데이터를 도시한다.
달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어는 개시된 구체예가 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "a" 또는 "an"은 문맥상 명확하게 다르게 표시하지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 수치가 근사치이고 작은 차이가 개시된 구체예의 실시에 크게 영향을 주지 않는다는 것을 의미한다. 수치 한정이 사용되는 경우, 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, "약"은 수치가 ±10% 변할 수 있고 개시된 구체예의 범위 내에 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아실아미노"는 아실기(예: -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-알킬)에 의해 치환된 아미노기을 의미한다. 아실아미노의 예는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다. "저급 아실아미노"란 용어는 저급 아실기(예: -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-C1-6알킬)로 치환된 아미노기를 의미한다. 저급 아실아미노의 예는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 및 탄소원자 2-20을 갖는 직쇄 또는 분지 알킬기를 의미하고, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 알케닐 사슬은 길이 2 내지 10의 탄소원자, 길이 2 내지 8의 탄소원자, 길이 2 내지 6의 탄소원자, 또는 길이 2 내지 4의 탄소원자이다.
용어 "알콕시", "페닐옥시", "벤족시" 및 "피리미디닐옥시"는 각각, 선택적으로 치환되고, 산소원자를 통해 결합된, 알킬기, 페닐기, 벤질기, 또는 피리미디닐기를 의미한다. 예를 들어, "알콕시"란 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 탄소원자 1 내지 20의 직쇄 또는 분지의 -O-알킬기를 의미한다. 일부 구체예에서, 알콕시 사슬은 길이 1 내지 10의 탄소원자, 길이 1 내지 8의 탄소원자, 길이 1 내지 6의 탄소원자, 길이 1 내지 4의 탄소원자, 길이 2 내지 10의 탄소원자, 길이 2 내지 8의 탄소원자, 길이 2 내지 6의 탄소원자, 또는 길이 2 내지 4의 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지의 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 1 내지 20, 2 내지 20, 1 내지 10, 2 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 8, 1 내지 6, 2 내지 6, 1 내지 4, 2 내지 4, 1 내지 3, 또는 2 또는 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, t-부틸, 이소부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 알킬아미노의 예는 -NHCH2CH3이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 결합기를 의미한다. 알킬렌(또는 알킬레닐)의 예는 메틸렌 또는 메틸레닐(-CH2-)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 -S-알킬기를 의미한다. 알킬티오기의 예는 -SCH2CH3이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 3중 탄소-탄소 결합 및 2-20개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬기를 의미한다.
일부 구체예에서, 알키닐 사슬은 길이 2 내지 10의 탄소원자, 길이 2 내지 8의 탄소원자, 길이 2 내지 6의 탄소원자, 또는 길이 2 내지 4의 탄소원자이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미디노"는 -C(=NH)NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알콕시"는 아미노기에 의해 치환된 알콕시기를 의미한다. 아미노알콕시의 예는 -OCH2CH2NH2이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 아미노기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 아미노알킬의 예는 -CH2CH2NH2이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐"은 -S(=O)2NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬티오"는 아미노기에 의해 치환된 알킬티오기를 의미한다. 아미노알킬티오의 예는 -SCH2CH2NH2이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "양친매성"은 별개의 소수성 및 친수성 영역을 갖는 3차원 구조를 의미한다. 양친매성 화합물은 적절하게는 소수성 및 친수성 성분의 존재를 모두 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "동물"은 인간 및 야생동물, 가축, 및 농장 동물과 같은 비-인간 척추동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "길항작용하다" 또는 "길항"은 델타 오피오이드 수용체(delta opioid recetpor)의 활성과 같은 효과를 감소시키거나 완전히 제거함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화합물의 "항-수용체 유효량"은 화합물의 항수용체 효과에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 항-수용체 유효량은 수용체의 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 저해한다. 일부 구체예에서, "항-수용체 유효량"은 또한 화합물이 델타 오피오이드 수용체의 하나 이상의 효과를 감소시키거나 저해하는 "치료 유효량"이다. 일부 구체예에서, 상기 효과는 베타-아레스틴 효과이다. 일부 구체예에서, 상기 효과는 G-단백질 매개 효과이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일고리, 이중고리, 또는 다중고리(예: 2, 3 또는 4개의 축합고리를 가짐) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 구체예에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소원자 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아릴기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴아미노"는 아릴기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 아릴아미노의 예는 -NH(페닐)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴렌"은 아릴 결합기, 즉, 분자 내 하나의 기를 또다른 기에 결합시키는 아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 악성 종양의, 개시 또는 진행뿐만 아니라, 전이와 관련된 병리학적 증상의 스펙트럼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "카바모일"은 -C(=O)-NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "탄소고리"는 고리의 일부로서 선택적으로 O, S, 또는 N 원자를 함유하는, 5-원 또는 6-원, 포화 또는 불포화 시클릭 고리(환상 고리)을 의미한다. 탄소고리의 예로는 시클로펜틸, 시클로
헥실, 시클로펜타-1,3-디엔, 페닐, 및 상기 인용된 어느 헤테로고리라도 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "운반체"는 화합물이 투여되는 희석제, 보조제, 또는 부형제를 의미한다.
약학적 운반체는 물 및 석유, 동물, 땅콩기름, 콩기름, 광유, 참기름 등과 같은 식물 또는 합성 원료의 것들을 포함하는 기름과 같은 액체일 수 있다. 약학적 운반체는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트(starch paste), 탤크(talc), 케라틴, 콜로이달 실리카(colloidal 실리카), 요소(urea) 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 토토머(tautomer), 및 동위원소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"(및 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprises)", 및 "포함된(comprised)"과 같은, 포함하는(comprising)의 어느 형태), "갖는(having)"(및 "갖는다(have)" 및 "갖는다(has)"와 같은, 갖는(having)의 어느 형태), "포함하는(including)"(및 "포함하다(includes)" 및 "포함하다(include)"와 같은, 포함하는(including)의 어느 형태), 또는 "함유하는(containing)"(및 "포함하다(contains)" 및 "포함하다(contain)"와 같은, 포함하는(containing)의 어느 형태)은, 포괄적이거나 개방적이고 추가적인, 언급되지 않은 요소나 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉(contacting)"은 시험관 내 시스템 또는 체내 시스템에서 두 가지 요소를 함께 결합시키는 것을 의미한다. 예를 들어, δ-오피오이드 화합물과 δ-오피오이드 수용체를 개체 또는 환자 또는 세포와 "접촉시키는" 것은 화합물을 개체 또는 인간과 같은, 환자에게 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어, 화합물을 δ-오피오이드 수용체를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 20개 이하의 고리-형성 탄소원자를 함유하는 고리화 알킬기, 알케닐기, 및 알키닐기를 포함하는 비-방향족 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기는 융합된 고리계, 가교된 고리계, 및 스피로(spiro) 고리계와 같은 모노-또는 폴리시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리시클릭 고리계는 2, 3, 또는 4개의 융합된 고리를 포함한다. 시클로알킬기는 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 3 내지 6, 4 내지 6, 3 내지 5, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 탄소원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬기의 고리-형성 탄소원자는 옥소 또는 설피도(sulfido)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 아다만틸 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티(moieties), 예를 들어 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체(예: 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "디알킬아미노"는 각각이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는, 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "디아자미노"는 -N(NH2)2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "표면적으로 양친매성인" 또는 "표면 양친매성"은 극성 및 비극성 측쇄(side chain)를 구조 또는 분자의 반대면 또는 개별 영역으로 분리시키는 구조(들)를 취하는 극성(친수성) 및
비극성(소수성) 측쇄를 갖는 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "구아니디노(guanidino)"는 -NH(=NH)NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오드를 포함하나, 이에 제한되지 않는 할로겐기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 OCF3이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1-6알킬기를 의미한다.
할로알킬기의 예는 CF3, C2F5, CH2F, CHF2, CCl3, CHCl2, CH2CF3 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 20개 이하의 고리-형성 원자(예: C)를 갖고 황, 산소, 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원(고리-형성 원자)을 갖는 방향족 헤테로고리를 의미한다.
일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 각각이, 독립적으로, 황, 산소, 또는 질소인 적어도 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 3 내지 20개의 고리-형성 원자, 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 3 내지 6개의 고리-형성 원자, 또는 3 내지 5개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 2 내지 14개의 탄소원자, 2 내지 7개의 탄소원자, 또는 5 또는 6개의 탄소원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴(인돌-3-일과 같은), 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피라닐, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티안트레닐, 피라졸릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이소옥사졸릴, 푸라닐, 페녹스아지닐기 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 헤테로아릴기로는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 5-아미노-1,2,4-트리아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 및 2-아미노피리딘이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기에 의해 치환된 C1-6알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴아미노"는 헤테로아릴기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 헤테로아릴아미노의 예는 -NH-(2-피리딜)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴 결합기, 즉, 하나의 기를 분자 내 또다른 기에 연결시키는 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 어느 고리가 포화 또는 불포화될 수 있는 5-내지 7-원 모노-또는 바이시클릭 또는 7-내지 10-원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계를 의미하고, 이는 탄소원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지며, 그리고 상기 N 및 S 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 그리고 N 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있고, 상기-정의된 헤테로시클릭 고리들 중 어느 고리가 벤젠고리에 융합된 어느 바이시클릭기를 포함한다. 특히 유용한 것은 1개의 산소 또는 황, 1 내지 3개의 질소원자, 또는 1 또는 2개의 질소원자와 결합된 1개의 산소 또는 황을 함유하는 고리이다. 헤테로시클릭 고리는 어느 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 및 옥사디아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 모르폴리노(Morpholino)는 모르폴리닐과 동일하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릭알킬"은 고리화 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함하는 20개 이하의 고리-형성 원자를 갖는 비-방향족 헤테로시클릭을 의미하고, 상기 고리-형성 탄소원자 중 하나 이상은 O, N, 또는 S 원자와 같은 헤테로원자로 치환된다. 헤테로시클로알킬기는 모노 또는 폴리시클릭(예: 융합된, 가교된, 또는 스피로 계)일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자, 또는 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 14개의 고리-형성 원자, 3 내지 7개의 고리-형성 원자, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 3개의 이중결합을 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 2개의 삼중결합을 함유한다. 헤테로시클로알킬기의 예는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리딘-2-온-3-일 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 헤테로시클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 고리-형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소(S(O) 또는 S(O)2 형태)에 의해 치환될 수 있다. 또다른 예를 들면, 고리-형성 C 원자는 옥소(카르보닐 형태)에 의해 치환될 수 있다. 또한 헤테로시클로알킬의 정의에는 피리디닐, 티오페닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 및 인돌렌, 이소인돌렌, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 이소인돌린-1-온-3-일, 및 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3일기와 같은 헤테로시클릭의 벤조 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 비방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리(공통으로 결합을 가짐)를 갖는 모이어티가 포함된다. 헤테로시클로알킬기의 고리-형성 탄소원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록시알킬"은 히드록실기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 히드록실알킬의 예로는 -CH2OH 및 -CH2CH2OH가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "개체" 또는 "환자"는 생쥐, 쥐, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말과 같은 포유동물 또는 인간과 같은, 영장류를 비롯한 어느 동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 효소 또는 수용체 활성과 같은, 용어 "억제 활성"은 어느 측정가능한 양의 효소 또는 δ-오피오이드 수용체와 같은, 수용체의 활성을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "필요로 하는"은 동물 또는 포유동물이 특정 방법 또는 치료에 대한 필요성을 갖는 것으로 확인되었음을 의미한다. 일부 구체예에서, 확인은 어느 진단 수단에 의해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 어느 방법 및 치료에서, 동물 또는 포유동물은 이를 필요로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 동물 또는 포유동물은 자연환경에 있거나 특정 질병, 장애, 또는 질환이 널리 퍼진 환경으로 이동할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인시튜 겔화(in situ gellable)"는 눈 또는 눈의 외부에서 누액과 접촉시 겔을 형성하는 저점도의 액체뿐만 아니라, 눈에 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강도를 나타내는 반-유동체 및 틱소트로픽(thixotropic) 겔 같은 더 점성이 높은 액체를 수용하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "X에서 Y까지의 정수"는 종점(endpoint)을 포함하는 어느 정수를 의미한다. 예를 들어, "X에서 Y까지의 정수"는 1, 2, 3, 4, 또는 5를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "분리된"은 본 명세서에 기재된 화합물이 (a) 식물 또는 세포와 같은, 천연 공급원, 또는 (b) 종래의 기술에 의한 것과 같은, 합성 유기화학 반응 혼합물의 다른 성분들로부터 분리된다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 설치류(즉, 생쥐, 쥐, 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 또는 인간을 의미한다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "N-알킬"은 아민기로 치환된 알킬사슬을 의미한다. 비-제한적인 예는, 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬사슬은 선형, 분지형, 환형, 또는 이들의 어느 조합
일 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬은 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 1-2개의 탄소를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “n-원"은, 상기에서 n은 정수이고, 전형적으로, 모이어티의 고리-형성 원자의 수를 나타내고, 상기 고리-형성 원자의 수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고 티오펜은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "안과학상 허용가능한"은 치료된 눈 또는 이의 기능에 대해, 또는 치료되는 대상의 전반적인 건강에 지속적인 해로운 영향을 미치지 않는 것을 의미한다. 그러나, 경미한 자극이나 “찌르는" 감각과 같은 일시적인 효과는 약물의 국소 안과 투여와 함께 흔하고 그러한 일시적인 효과의 존재는 본명세서에서 정의된 바와 같이 “안과학상 허용가능한” 문제의 조성물, 제형, 또는 성분(예: 부형제)과 모순되지 않는다는 것이 인식될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 치환이 선택적이고 따라서 비치환 및 치환된 원자및 모이어티 모두를 포함한다는 것을 의미한다. “치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가가 초과되지 않는 한, 지정된 원자 또는 모이어티의 어느 수소가 바람직한 치환기로부터의 선택으로 치환될 수 있고, 그리고 상기 치환은 결과적으로 안정한 화합물을 얻는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 메틸기가 선택적으로 치환되는 경우, 탄소원자의 3개의 수소원자는 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미한다. 일부 구체예에서, "약학적으로 허용가능한"은 연방정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물에서, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염(들)”은, 산성 또는 염기성기의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 성질상 염기성인 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 무-독성 산 부가 염, 즉 황, 티오황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 염산화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 질산염, 황산염, 중황산염, 중아황산염, 인산분해효소, 산성 인산분해효호, 이소니코틴산염, 붕산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 아세트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티신, 푸마르산염, 글루코산염, 글루카론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 중탄산염, 말론산, 메실산, 에실산, 냅시디실레이트, 토실레이트, 비실레이트, 오쏘포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 및 파모에이트(예: 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다. 아미노 모이어티를 포함하는 화합물은 상기 언급된 산 이외에, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 성질상 산성인 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및, 특히, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 4차 암모늄염을 포함하고, 이 화합물은 하나 이상의 3차 아민 모이어티를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "페닐"은 -C6H5를 의미한다. 페닐기는 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 공지된 직접 활성 약물의 유도체를 의미하고, 이 유도체는 상기 약물과 비교하여 전달 특성 및 치료적 가치가 향상되고, 효소적 또는 화학적 방법에 의해 상기 활성 약물로 변형된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "정제된"은 분리된 경우, 분리물이 분리물의 중량으로 본 명세서에 기재된 화합물의 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상을 함유함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "4차 암모늄 염"은 모 화합물의 3차 아민 모이어티 중 1개 이상이 알킬화, 예를 들어 메틸화 또는 에틸화를 통해 3차 아민 모이어티를 4차 암모늄 양이온으로 전환시킴으로써(그리고 상기
양이온은 Cl - , CH3COO - , 및 CF3COO - 와 같은 음이온에 의해 균형을 이룬다) 변경된 하나 이상의 3차 아민 모이어티를 갖는 개시된 화합물의 유도체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "세미카바존"은 =NNHC(=O)NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "가용화제"는 미셀(micellar) 용액 또는 약물의 참용액의 형성을 초래하는 제제를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "용액/현탁액"은 활성제의 제1 부분이 용액 중에 존재하고 활성제의 제2부분이 액체 매트릭스 중에 현탁액의, 미립자 형태로 존재하는 액체 조성물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 분리된"은 그것이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "적합한 치환기” 또는 "치환기"는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 제조에 유용한 중간체의 합성 또는 약학적 유용성을 무효화하지 않는 기를 의미한다. 적합한 치환기의 예는: C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C5-C6아릴, C1-C6알콕시, C3-C5헤테로아릴, C3-C6시클로알킬, C5-C6아릴옥시, -CN, -OH, 옥소, 할로, 할로알킬, -NO2, -CO2H, -NH2, -NH(C1-C8알킬), -N(C1-C8알킬)2, -NH(C6아릴), -N(C5-C6아릴)2, -CHO, -CO(C1-C6알킬), -CO((C5-C6)아릴), -CO2((C1-C6)알킬), 및 -CO2((C5-C6)아릴)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물의 안정성 및 약리학적 및 합성 활성에 기초하여 적합한 치환기를 용이하게 선택할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의사에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 요구되는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 상기 치료 효과는 치료되는 장애 또는 원하는 생물학적 효과에 의존한다. 이와 같이, 치료 효과는 장애와 관련된 증상의 중증도의 감소 및/또는 장애의 진행의 억제(부분 또는 완전), 또는 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 제거가 될 수 있다. 치료 반응을 유도하는 데 필요한 양은 대상의 연령, 건강, 크기 및 성별에 따라 결정될 수 있다. 최적의 양은 치료에 대한 대상의 반응을 모니터링하여 결정할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", “치료되는”, 또는 "치료하는"은 치료목적이 바람직하지 않은 생리 조건, 장애 또는 질병을 감속(감소)시키거나, 유익한 또는 바람직한 임상적 결과를 얻는 것인 치료적
처리 및 예방 조치 모두를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 바람직한 임상 결과로는, 증상의 경감; 질환, 장애 또는 질병의 정도의 감소; 질환, 장애 또는 질병의 안정화된(즉, 악화시키지 않은) 상태; 질환, 장애 또는 질병 진행의 발병의 지연 또는 지연 또는 늦춤; 검출 또는 비검출에 관계없이, 질환, 장애 또는 질병 상태의 개선 또는 완화(부분적 또는 전체적); 환자가 반드시 인식할 수 없는, 적어도 하나의 측정가능한 신체 파라미터의 개선; 또는 질환, 장애 또는 질병의 증진 또는 개선을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 유도하는 것이 포함된다. 또한 치료를 받지 않을 경우 예상 생존율에 비해 생존기간이 연장된다. 따라서, "통증의 치료” 또는 "통증 치료"는 본 명세서에서 기술된 통증 또는 기타 질환과 관련된 제1 현상 또는 제2 증상 중 어느 하나를 경감시키거나 완화시키는 활성을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "우레이도"는 -NHC(=O)-NH2를 의미한다.
본 명세서의 여러 곳에서, 화합물의 치환기는 기 또는 범위로 개시될 수 있다. 구체예들은 그러한 기 및 범위들의 구성원들의 개별적인 서브컴비네이션을 각각 그리고 모두 포함하는 것을 구체적으로 의도한다. 예를 들어, 용어 "C1-6알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, C4알킬, C5알킬, 및 C6알킬을 개별적으로 개시하고자 하는 것이다.
변수가 여러번 나타나는 화합물의 경우, 각 가변부는 상기 가변부를 정의하는 마커쉬(Markush) 그룹에서 선택된 다른 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기술되는 경우, 이 2개의 R기는 R에 대해 정의된 마커쉬 그룹으로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또다른 예에서, 선택적으로 다중 치환기가 예를 들어, 형태라면, 치환기 R은 고리에 수개가 존재할 수 있고, R은 각각의 경우에 상이한 모이어티일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 상기 예에서, T1이 CH2, NH 등의 경우와 같이, 가변부 T1이 수소를 포함하도록 정의되는 경우, 어느 H는 치환기로 치환될 수 있다.
또한 명확한 설명을 위해, 별도의 구체예들의 문맥에서 설명된, 본 명세서에 설명된 특정 특징들은 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 반대로, 간략화를 위해, 단일 구체예의 문맥에서 설명된, 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 어느 적합한 하위조합(subcombination)으로 제공될 수 있다.
본 발명은 적용가능한 경우, 본 발명의 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물의 용도를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체, 및 광학 입체이성질체, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 비-제한적인 예로서, 혼합물은 라세미체일 수 있거나 또는 혼합물은 다른 하나 이상의 하나의 특정 입체이성질체의 비등 비율을 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체(에피머(epimer)와 같은)로서 제공될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예: 하나 이상의 입체중심을 갖는)일 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은, 모든 입체이성질체는 달리 표시되지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 비대칭 치환된 탄소원자를 함유하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성인 출발 물질로부터의 광학 활성인 형태의 제조 방법은 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해, 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 많은 기하이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성질체는 또한 본 발명의 범위 내에 포함되고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질 형태로서 분리될 수 있다. 입체이성질화 또는 기하이성질화가 가능한 화합물이 특정 R/S 또는 시스/트랜스 형태를 언급하지 않고 그 구조 또는 명칭으로 표시되는 경우, 그러한 모든 이성질체가 고려되는 것으로 의도된다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 예를 들어, 카이랄 HPLC, 광학 활성, 염-형성 유기산인 카이랄 분해 산을 사용하는 분별 재결정을 포함하는, 당업계에 공지된 다양한 방법 중 어느 방법에 의해 수행될 수 있다. 분별 재결정 방법을 위한 적합한 분할제로는 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 및 β-캄포설폰산과 같이 다양한 광학 활성 캄포설폰산과 같은, 광학활성 산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 분별 재결정 방법에 적합한 다른 분해제는 α-메틸벤질아민(예: S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분해제(예: 디니트로벤조일페닐글리신)가 충진된 컬럼에서 용리하여 수행할 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
화합물은 토토머 형태를 포함할 수도 있다. 토토머 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중결합과의 단일결합의 교환으로부터 기인한다. 토토머 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 토토머를 포함한다. 양성자성 토토머의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락탐 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 1H-및 3H-이미다졸, 1H-, 2H-및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H-및 2H-이소인돌, 및 1H-및 2H-피라졸을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 헤테로시클릭계의 2 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 토토머 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 평형상태 또는 입체적으로 고정될 수 있다.
화합물은 또한 수화물 및 용매화물뿐만 아니라, 무수물 및 비-용매화 형태를 포함한다.
화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자번호가 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물, 또는 그의 염은 실질적으로 분리된다. 부분 분리는 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 중량으로 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%의 본 발명의 화합물, 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 분리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
상기 개시된 화합물이 적합하지만, 유사한 결과를 기대하면서 다른 작용기가 화합물에 혼입될 수 있다. 특히, 티오아미드 및 티오에스테르는 매우 유사한 성질을 갖는 것으로 예상된다. 방향족 고리 사이의 거리는 화합물의
기하학적 패턴에 영향을 미칠 수 있고 이 거리는 다양한 길이의 지방족 사슬을 혼입시킴으로써 변할 수 있고, 이는 선택적으로 치환될 수 있거나 아미노산, 디카르복실산 또는 디아민을 포함할 수 있다. 화합물 내에서의 단량체의 상대적 배향과 그 사이의 거리는 아미드 결합을 추가 원자를 갖는 대리물로 대체함으로써 또한 변경될 수 있다. 따라서, 카보닐기를 디카보닐기로 대체하는 것은 단량체 간의 거리 및 2개의 카보닐 모이어티의 안티배열을 채택하고 화합물의 주기를 변화시키는 디카보닐 유닛의 경향을 변화시킨다. 피로멜리틱(Pyromellitic) 무수물은 화합물의 형태 및 물리적 특성을 변경할 수 있는 단순한 아미드 결합의 또다른 대안을 나타낸다. 고체상 유기 화학의 현대 방법(E. Atherton 및 R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)은 현재 5,000 달톤에 근접하는 분자량을 갖는 동분산(homodisperse) 화합물의 합성을 가능하게 한다. 다른 치환 패턴도 똑같이 효과적이다.
상기 화합물은 또한 전구약물로 지칭되는 유도체를 포함한다.
아민 작용기를 함유하는 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 아민 작용을 포함하는 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 몇몇 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 예로는 3차 아민의 N-옥사이드 또는 질소-함유 헤테로시클릭의 질소원자가 포함된다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예: 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리함으로써 형성될 수 있다(고급 유기 화학, Jerry March, Wiley Interscience, 제4판 참조).
다양한 화합물 및 이의 염의 구체예가 제공된다. 가변부가 구체적으로 언급되지 않은 경우, 가변부는 달리 명시되거나 문맥에 의해 지시되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 어느 옵션일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은
식 I, Ia, Ia-1, 또는 Ia-2을 갖는 화합물,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서:
는 독립적으로, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 이미다졸,
X1 및 X2는 각각, 독립적으로, C 또는 N, 단 둘 다 X1 및 X2는 동일하지 않고;
Y는 O 또는 N,
R1는 H, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 할로, -NR30R31, -NH-(CH2)y-R17, -S-(CH2)y-R17, -(CH2)y-R17, -O-(CH2)y-R17, -OR8, 또는 ;
R17는 H, C1-C6할로알킬, -OR18,
-C(=O)N(R18)2, 임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)pR19, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클;
R23는 H, 할로, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 설폰아미드, 임의로 치환된 시클릭 설폰아미드, C(=O)R8;
y는 정수 0-6;
또는 R1-(CH2)y-R17 및 R23는 페닐 고리에 융합된 헤테로사이클을 형성하고;
R2 및 R3는 각각, 독립적으로, 보호기, C(=O)OR81b이고,
독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -R20R21, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C8 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, -(CH2)nR19, 비제한적으로 시클로프로필를 포함하는, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피페리딜 또는 C3-C6 환상 에테르, 또는 CH2C(=O)R70A, 여기서 R70A는 페닐 또는 C1-C6; 단 X1는 C일 때, R2는 H 또는 X2는 C일 때, R3는 H이고; 단 X1은 N일 때 R2은 -NR20R21이 아니고 X2은 N일 때 R3은 -NR20R21이 아니고;
-Z1-는 부재 또는 Z1는 C1-C3 알킬, 단 Z1는 C1-C3 알킬일 때, X2는 C;
R4는 결합, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 -C=O;
R5는
여기서:
R6 및 R7는 각각, 독립적으로, H, 할로, 시아노, -C(=O)N(R10)2, -NHC(=O)R11, 또는
R8은 H, 할로, C1-C6 할로알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, OR8A, S(O)2R8B, -(CH2)pR8C, 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 -(CH2)iOR9, 여기서 R8A, R8B, R8C는 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)qR8D, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜,
여기서 R8D는 독립적으로, H, -C(=O)R8E, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 질소, 임의로 치환된 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜,
R8E은 페닐 또는 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;
R9은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;
각각의 R10은, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;
각각의 R11은, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;
각각의 R18는 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)vR19, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜;
각각의 R19은, 독립적으로, H, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 케톤, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 티아졸, 또는 임의로 치환된 피페리딜;
R20 및 R21는, 각각, 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)wR19, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리딜; 또는 R20 및 R21는 함께 R20 및 R21가 결합된 원자와 함께 5-10 원 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 5-10 원 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R24는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 시클로알킬;
R68는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
R69는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R24 또는 R69는 R24 또는 R69가 결합된 탄소를 포함하는 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
R25는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
R26는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
R27는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
R28는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
R29는 H, -NR20R21 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
R30 및 R31는 각각, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -C(=O)C1-C6 알킬,
-S(=O)2C1-C6 알킬; -S(=O)2(CH2)1-4CF3; -C(=O)O(CH2)1-4Ph; 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2;
R32는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
R81b은 H 또는 임의로 치환된 분지된 또는 비분지된 C1-C6 알킬;
및
각각 n, p, q, v, 및 w은, 독립적으로, 정수 0-6이다.
일부 구체예에서, R81b은 t-부틸이다.
일부 구체예에서, Z1이 형성하는 결합은 다음 배향 또는 중 하나를 가질 수 있다. 이들 배향은 여기서 기술된 식에서 Z1이 보이는 경우 어디라도 적용가능하다.
일부 구체예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2CH2R2A이고, 여기서 R2A는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R2A는 페닐이다. 일부 구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, -CH2R2B 또는-CH2CH2R2B, 여기서 R2B은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 케톤, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2B은 임의로 치환된 시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R2B는 디플루오로시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R2B는 2,2-디플루오로시클로프로필이다. 일부 구체예에서 R2B는 C2 할로-치환된 알케닐이다. 치환은 모노-또는 디-치환일 수 있다. 일부 구체예에서, R2B는 -C=CF2이다. 일부 구체예에서, R2B은 임의로 치환된 피롤 또는 임의로 치환된 알케닐이다. 일부 구체예에서, R2B은 이다. 일부 구체예에서, R2B는 시클로프로필, 할로 치환된 시클로 프로필, 페닐, -C(=O)RXA, 여기서 RXA은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이다. 일부 구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 H이다. 일부 구체예에서 R2는 H이고 R3는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, R3는 H이고 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
여기서 사용된, 구절 "R1 및 R23는 페닐 고리에 융합된 헤테로사이클을 형성한다"는 융합된 고리 구조를 유도하는 구조를 의미한다. 그러한 구조의 비제한적 예시는 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 융합된 고리는 여기서 나타낸 산소를 가지거나 가지지 않는 6 원 고리이다. 일부 구체예에서, 융합된 고리는 방향족이다. 일부 구체예에서, 융합된 고리는 방향족이 아니다. 예를 들어, 융합된 고리는 비제한적으로, 를 포함하는 구조를 형성할 수 있다.
다른 비제한적 예시는 벤조푸란 및 벤조피란을 포함한다. 구조는 남은 화합물과 관련하여 다음 식을 사용하여 나타낼 수 있다:
또는
이들은 비제한적 예시이다. 그러한 융합된 구조의 예시는 또한 도 1에 나타낸다. 융합의 위치는 헤테로원자처럼 변경가능하다. 예를 들어, 이 예시에 나타낸 산소 원자는 또한 질소일 수 있다. 부가적으로, 고리 구조는 치환될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 I은 식 Ib, Ic, 또는 Id의 식을 가진다
또는
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ig의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구체예에서, Z1은 에틸이다. 위에서 논의된 바와 같이, Z1은 또한 탄소 브리지가 존재하지 않도록 부재일 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 개시물은 식 Ie 또는 If의 화합물을 제공한다
화합물 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구체예에서, X1은 N이고 X2는 C이다. 일부 구체예에서, X1는 C이고 X2는 N이다.
식 Ie의 일부 구체예에서, 다음 식을 갖는 입체이성질체를 포함한다:
일부 구체예에서, 식 Ig의 화합물이 제공되고
, 변수는 식 I을 참조하여 정의된다. 구조 내 점선의 존재는 일부 구체예에서, 결합이 존재하고 다른 구체예에서, 결합이 부재임을 나타낸다. 예를 들어, 식 Ig에 대해, 점선이 나타난 결합의 존재는 이중 결합을 나타낸다. 점선의 부재는 수소로 채워진 원자가 또는 여기서 기술된 구체예에 따르는 원자가를 가지는 단일 결합을 나타낸다. 이중 결합이 존재하지 않을 때, 단일 결합에 연결된 탄소에서 특정의 입체화학이 존재한다. 여기서 개시된 화합물에 의해 상이한 cis 및 trans 치환이 제공된다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R2는 H이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, Y는 O이다. 일부 구체예에서, Y는 O일 때, R4은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이다. 일부 구체예에서, Y는 O일 때, R4는 결합이다. 일부 구체예에서, Y는 O일 때, R4는 -C(=O)이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, Y는 N이다. 일부 구체예에서, Y는 N일 때, R4은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이다. 일부 구체예에서, Y는 N일 때, R4는 결합이다. 일부 구체예에서, Y는 N일 때, R4는 -C(=O)이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R2은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이다. 일부 구체예에서 치환은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는, 또한 추가로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, R2은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, -CH2R70 또는-CH2CH2R70이고, 여기서 R70은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 케톤, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 할로알킬 (예를 들어 C1-C6 분지된 또는 비분지된 할로알킬) 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R70는 시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R70는 디플루오로시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R70는 2,2-디플루오로시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R70는 -CH=CF2이다. 일부 구체예에서, R70는 -C(=O)R70A이고, 여기서 R70A는 페닐 또는 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 위에서 기술된 바와 같다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R3는 H이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R3은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이다. 일부 구체예에서, R3은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, -CH2R70 또는-CH2CH2R80이고, 여기서 R80은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 케톤, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 할로알킬 (예를 들어 C1-C6 분지된 또는 비분지된 할로알킬), 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6할로알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R80는 시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R80는 디플루오로시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R80는 2,2-디플루오로시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R80는 -CH=CF2이다. 일부 구체예에서, R80는 -C(=O)R80A이고, 여기서 R80A는 페닐 또는 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 위에서 기술된 바와 같다.
화합물 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구체예에서, R5 는 이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R6 는 할로이고 R7는 시아노이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R6 는 할로이고 R7는 H이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R6는 시아노이고 R7는 H이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R6는 -C(=O)N(R10)2 이고 R7는 H이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R6는 -C(=O)N(R10)2이고 R7은 할로이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R6는 -NHC(=O)R11이고 R7는 H이다.
화합물 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구체예에서, R5 는 이다. 일부 구체예에서, R5 는 이고, 여기서 R73 및 R74는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, 또는 R73 및 R74는 R73 및 R74가 결합된 탄소를 포함하는 C3-C6 시클로알킬을 형성한다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R1는 H이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R1은 할로이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, R1은 -OR8이다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, 상기 화합물은 여기서 기술된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 일부 구체예에서, Z1는 C2 알킬이고 R2는 H이다.
여기서 기술된 화합물은 어느 방법에 따라서 제조될 수 있다.
상기 여기서 기술된 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법의 예시가 여기서 제공된다. 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 본 개시물에 기초하여 불필요한 실험 없이 본 개시물에 특히 예시되지 않은 화합물을 제조하기 위해 절차를 변경할 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 또는 그의 염은 도 1의 화합물 또는 여기서 기술된 또는 본 개시물의 실시예 부분에서 기술된 화합물로부터 선택된다. 상기 화합물은 여기서 제공된 반응식 및 실시예에 따라서 제조될 수 있다.
여기서 나타낸 화합물은 특정 원자 주위의 특정 입체화학, 가령 cis 또는 trans으로 도시되어 있지만, 상기 화합물은 또한 반대 배향 또는 라세미 혼합물로 제조될 수 있다. 여기서 개시된 구체예는 그러한 혼합물 또는 이성질체를 포함하는 의도이다.
일부 구체예에서, 본발명은 여기서 기술된 화합물 또는 그의 약제학적으로 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 여기서 기술된 화합물은 여기서 및 실시예에서 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 여기서 기술된 방법은 소정의 및 여기서 기술된 화합물에 기초하여 변경될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 다음 반응식에 따라서 제조되고, 여기서 Q 및 L는 나타낸 및 여기서 기술된 바와 같은 치환기이고 본 개시물에 기초하여 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 일부 구체예에서, 여기서 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 제조하기 위해 이 방법은 사용될 수 있고 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이고 이 화합물은 여기서 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 여기서 기술된 반응식에 따라서 제조된다. 조건 및 온도는 변경될 수 있고, 또는 합성은 여기서 기술된 실시예에 따라서 수행될 수 있다. 이들 반응식은 비제한적 합성 반응식이고 합성 경로는 본명세서를 읽으면 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 바와 같이 변경될 수 있다.
상기 화합물은 δ-오피오이드 수용체를 조절하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 화합물은 δ-오피오이드 수용체 조절 화합물로 지칭될 수 있다.
상기 표 또는 실시예 섹션의 화합물은 시스 또는 트랜스와 같은, 특정 원자 주위의 특정 입체화학으로 나타내지만, 화합물은 또한 반대 배향 또는 라세미 혼합물로 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 하나의 화합물 또는 어느 화합물의 약학적 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 명세서에 기술된 화합물은 본 명세서 및 실시예에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법은 본 명세서에서 요구되고 기재된 화합물에 기초하여 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 방법은 하기 반응식에 따라 수행되고, 상기에서 Q 및 L은 본 명세서에 도시되고 기재된 치환기이고 본 개시내용에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다. 일부 구체예에서, 이 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있고 당업자에게는 화합물이 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있음이 명백할 것이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 실시예에 기재된 반응식에 따라 제조된다. 상기 반응식은 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 조건 및 온도는 변화될 수 있거나, 또는 합성되는 화합물에 기초하여 용이하게 명백한 변형과 함께 본 명세서에 기술된 실시예에 따라 합성이 수행될 수 있다.
상기 조건과 온도는 본 명세서에 설명된 실시예와 같이, 다양할 수 있다. 이 반응식들은 비-제한적 합성 반응식이고 합성 경로는 본 명세서를 읽는 당업자에게 명백한 바와 같이 변형될 수 있다.
본 발명의 명세서에 기재된 화합물은 이들이 활성인 어느 경로에 의해 어느 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 전신, 국소, 또는 경구일 수 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경구, 구강, 설하, 또는 안구 경로, 또는 질내, 흡입, 데포(depot) 주사, 또는 임플란트에 의한 투여일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 투여 방식은 표적화되거나 치료될 질환 또는 질병에 좌우될 수 있다. 특정 투여 경로의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기 위해 임상의에게 공지된 방법에 따라 임상의에 의해 선택되거나 조절될 수 있다.
일부 구체예에서, 치료가 필요한 부위에 국소적으로, 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어, 수술 중 국소 주입, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께, 국소 적용에 의해, 주사에 의해, 카테터(catheter)에 의해, 좌약에 의해, 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 상기에서 상기 임플란트는 다공성, 비-다공성, 또는 시알라스틱 막, 또는 섬유와 같은, 막을 포함하는, 젤라틴성 물질로 이루어진다.
본 발명의 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 다른 진통제, 항우울제, 항-불안제 화합물, 항-과민성 방광 화합물, 파킨슨병 치료용 화합물 등과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 다른 PTSD 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 약제 또는 약물의 예는 당업자에게 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한 되지는 않는다.
투여를 위한 상기 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있고 당업자는 참고를 위해 다양한 약학적 문헌을 참고할 수 있다(예: Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc.(1979) 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 제6판, MacMillan Publishing Co., New York(1980)).
투여될 화합물의 상기 양은 치료학적으로 유효한 양이다. 투여될 투여량은 치료되는 대상, 예를 들어, 치료되는 특정 동물의 특성, 연령, 체중, 건강, 병행치료의 유형, 해당된다면, 및 치료 빈도에 따라 달라질 수 있고, 당업자에 의해(예: 임상의에 의해) 용이하게 결정될 수 있다. 프로타민의 표준 투여량은 전술한 요인에 따라 사용 및 조절(즉, 증가 또는 감소)될 수 있다. 특정 용량 요법의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기위해 임상의에게 알려진 방법에 따라 임상의에 의해 선택되거나 조정되거나 적정될 수 있다.
특정 질병, 질환, 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적인 본 명세서에 기재된 화합물의 양은 질병, 질환, 또는 장애의 성질 및 정도에 따라 달라질 것이고, 그리고 표준 임상 기법에 의해 결정될 것이다. 또한, 최적의 투여량 범위를 확인하는 데 도움이 되도록 선택적으로 시험관 내 또는 체내 분석을 사용할 수 있다. 조성물에 사용되는 정확한 투여량은 또한 투여 경로, 및 장애의 심각성에 따라 좌우되고, 전문가의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 경구 투여를 위한 적절한 투여량 범위는, 일반적으로, 체중 1킬로그램당 약 0.001밀리그램 내지 약 200밀리그램, 체중 1킬로그램당 약 0.01밀리그램 내지 약 100밀리그램, 체중 1킬로그램당 약 0.01밀리그램 내지 약 70밀리그램, 체중 1킬로그램당 약 0.1밀리그램 내지 약 50밀리그램, 체중 1킬로그램당 0.5밀리그램 내지 약 20밀리그램, 또는 체중 1킬로그램당 약 1밀리그램 내지 약 10밀리그램이다. 일부 구체예에서, 경구 투여량은 체중 1킬로그램당 약 5밀리그램이다.
일부 구체예에서, 정맥내(i.v.) 투여를 위한 적합한 투여량 범위는 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 500mg, 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg, 체중 1kg당 약 1mg 내지 약 50mg, 또는 체중 1kg당 약 10mg 내지 약 35mg이다. 다른 투여 방식에 대한 적합한 투여량 범위는 당업자에게 공지된 바와 같은 전술한 투여량에 기초하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 비강내, 점막, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여에 대한 권장 투여량은 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 약 200mg, 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg, 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 50mg, 또는 체중 1kg당 약 1mg 내지 약 20mg의 범위에 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
이러한 동물 모델 및 시스템은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 명세서에 기술된 화합물은 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입과 같은, 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 상기 화합물은 약 15분 내지 약 24시간 동안 피하에 연속 주입으로 투여할 수 있다. 주사용 제제는 앰플 또는 다회-투여 용기와 같이, 단위 용량 형태로, 선택적으로 첨가된 방부제와 함께, 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 그리고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 주사가능한 것은 단기-작용, 데포, 또는 임플란트 형태이고 피하 또는 근육내 주입된 펠렛 형태이다. 일부 구체예에서, 비경구 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 건조 분말의 형태이다.
경구 투여를 위해, 본 명세서에 기술된 상기 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 운반체와 화합물을 조합하여 제제화될 수 있다. 이러한 운반체는 화합물을 정제, 환약, 당제, 캡슐, 에멀젼, 액체, 겔, 시럽, 캐시, 펠릿, 분말, 과립, 슬러리, 알약, 수성 또는 유성 현탁액 등과 같은, 치료될 환자에 의한 경구섭취용으로 제형화할 수 있다. 경구 사용을 위한 약학적 제제는, 예를 들어, 고체 부형제를 첨가하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당제 코어를 얻음으로써, 얻어질 수 있다. 적합한 부형제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 셀룰로오스 제제를 포함한다. 필요한 경우, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 우무, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
경구 투여된 조성물은, 약학적으로 맛이 좋은 제제를 제공하기위해, 하나 이상의 선택적 제제, 예를 들어, 과당, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 동록유, 또는 체리와 같은 착향료; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 더욱이, 정제 또는 환제 형태인 경우, 조성물은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 장시간 동안 지속된 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 삼투압 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막은 또한 경구 투여된 화합물에 적합하다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 등과 같은 표준 비히클을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 적합하게는 약학용 등급이다.
당과 코어에는 적절한 코팅이 제공될 수 있다. 이 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 선택적으로 아라비아 고무, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 식별을 위해 정제 또는 당과 코팅에 첨가할 수 있고 활성 화합물 복용의 상이한 조합의 특색을 이루기위해 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은, 가소제로 제조된 연질의, 밀봉 캡슐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탤크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방성 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제를 첨가할 수 있다.
구강 투여를 위해, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 알약과 같은, 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은, 적합한 추진제의 사용과 함께, 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴과 같은, 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 명세서에 기재된 화합물은 또한 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 것과 같은, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물은
또한 질 크림, 좌약, 질 좌약, 질 고리, 및 자궁내 기구와 같은 질 조성물로 제제화될 수 있다.
경피 투여에서, 상기 화합물은 반창고에 도포되거나, 또는 결과적으로 유기체에 공급되는 경피, 치료 시스템에 의해 도포될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 크림, 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반-고체, 연고, 페이스트, 젤, 젤리, 및 거품 제제, 또는 이들 중 어느 것을 함유하는 패치에 존재한다.
본 발명의 명세서에 기재된 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제제는 이식(예: 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1 내지 약 6개월 또는 그 이상 간격으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질(예: 허용가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지로, 또는 예를 들어, 난용성 염으로서, 난용성 유도체로서, 제제화될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 방출조절 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574 참조). 일부 구체예에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; see, also Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105 참조). 또다른 구체예에서, 방출조절 시스템은 간과 같은, 본명세서에 기재된 화합물의 표적 근처에 위치될 수 있으므로, 전신 투여량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533)에 의해 검토된 다른 방출조절 시스템이 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 모이스처라이저, 가용화제, 방부제 등과 함께 제제에 화합물을 함유시킬 수 있음이 또한 당업계에 공지되어 있다. 약학 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 운반체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 운반체 또는 부형제의 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 국소 진통제(예: 리도카인), 장벽 장치(예: 겔클레어), 또는 린스(예: 캐포솔)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 소포, 특히 리포솜 내에서 전달될 수 있다(Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참조; 일반적으로 같은책 참조).
적합한 조성물은 경구 비-흡수 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 조성물은 또한 식염수, 물, 시클로덱스트린 용액, 및 pH 3-9의 완충 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 명세서에 기재된 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 정제수, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 글리세린, DMA, 에탄올, 벤질 알콜, 시트르산/시트르산 나트륨(pH 3), 시트르산/시트르산 나트륨(pH5), 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄 HCl(pH 7.0), 0.9% 식염수, 및 1.2% 식염수, 및 이들의 어느 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 여러 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 부형제는 프로필렌 글리콜, 정제수 및 글리세린으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 제제는 고체로 동결건조되고, 예를 들어, 사용 전에 물로 녹일 수 있다.
포유동물(예를 들어, 수의학 용도로 동물에게 또는 임상 용도로 인간에게)로 투여될 때, 상기 화합물은 분리된 형태로 투여될 수 있다.
인간에게 투여될 때, 상기 화합물은 살균될 수 있다. 물은 화학식 I의 화합물이 정맥내 투여될 때 적합한 운반체이다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한, 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 운반체로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 운반체에는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 들 수 있다. 본 발명의 조성물은, 필요하다면, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 명세서에 기술된 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 지효성 제제, 좌약, 에어로졸, 스프레이, 또는 사용하기에 적합한 어느 다른 형태의 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적 운반체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co에 기술되어 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 인간에게 투여하기에 적합한 약학 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제제화된다. 일반적으로, 화합물은 멸균 등장성 수성 완충액의 용액이다. 필요하다면, 조성물은 또한 용해제를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 조성물은 선택적으로 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위해 리도카인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 성분은 별도로 공급되거나 예를 들어, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰트와 같은 밀폐하여 밀봉된 용기 내에서 건조한 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서, 단위 투여형으로 함께 공급된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어, 멸균된 약학용 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입용 병으로, 분배될 수 있다. 화합물을 주사로 투여하는 경우, 투여하기 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플을 제공할 수 있다.
상기 약학 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나누어질 수 있다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 별개의 양의 제제, 예를 들어, 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내 분말을 함유한다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐, 교갑, 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 어느 적절한 수의 이들 포장된 형태일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 활성제(즉, 본 명세서에 기재된 표면적 양친매성 중합체 또는 올리고머 중 하나)가 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 용액/현탁액에 존재하는 액체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 액체 조성물은 겔 형태이다. 다른 구체예에서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 구체예에서, 조성물은 연고의 형태이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 고체 제품의 형태이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 안과 조성물은 눈과 눈꺼풀 사이 또는 결막낭과 같은, 눈 안의 적절한 위치에 삽입될 수 있는 고체 제품이고, 여기서 이는 기재된 바, 예를 들어, 미국특허 제3,863,633호; 미국특허 제3,867,519호; 미국특허 제3,868,445호; 미국특허 제3,960,150호; 미국특허 제3,963,025호; 미국특허 제4,186,184호; 미국특허 제4,303,637호; 미국특허 제5,443,505호; 및 미국특허 제5,869,079호와 같이 활성제를 방출한다. 이러한 제품으로부터의 방출은 일반적으로 각막의 표면을 씻는 누액을 통해, 또는 고체 제품이 일반적으로 밀접한 접촉을 하는, 각막 자체에 대해 직접적으로, 각막에 대해 이루어진다. 이러한 방식으로 눈에 이식하는 데 적합한 고체 물품은 일반적으로 중합체로 주로 구성되고 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있다. 본 발명에 따라 하나 이상의 항-균성, 표면적 양친매성 중합체 또는 올리고머 활성제를 함유하는 안과용 임플란트의 제조에 사용될 수 있는 생분해성 중합체는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락티드), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리-(히드록시부틸레이트) 및 폴리(히드록시발레레이트)의 중합체 및 공중합체, 폴리아미노산, 폴리올쏘에스테르, 폴리안하이드라이드, 지방족 폴리카보네이트 및 폴리에테르 락톤과 같은 지방족 폴리에스테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 비-생분해성 중합체는 실리콘 엘라스토머를 포함한다.
본 발명의 명세서에 기재된 조성물은 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 페닐수은 염(예: 페닐수은 아세테이트, 붕산염 및 질산염) 및 티메로살(thimerosal)과 같은 수은-함유 물질; 안정화된 이산화 염소; 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 화합물; 이미다졸리디닐 우레아; 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤과 같은 파라벤, 및 이들의 염; 페녹시에탄올; 클로로페녹시에탄올; 페녹시프로판올; 클로로부탄올; 클로로크레졸; 페닐에틸 알콜; EDTA 인산나트륨; 및 소르브산 및 그의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
선택적으로 하나 이상의 안정제가 조성물에 포함되어 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다. 적합한 안정제는 킬레이트제 또는 착화제, 예를 들어 칼슘 착화제 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 과량의 칼슘 이온을 착화시키고 저장하는 동안 겔 형성을 방지하기 위해 적절한 양의 EDTA 또는 이의 염, 예를 들어 인산나트륨 염이, 조성물에 포함될 수 있다. EDTA 또는 이의 염은 적절하게 약 0.01% 내지 약 0.5%의 양으로 포함될 수 있다. EDTA 이외의 방부제를 함유하는 구체예에서, EDTA 또는 이의 염, 보다 특히 EDTA 인산나트륨은 약 0.025 내지 약 0.1중량%의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 항산화제가 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 항산화제는 아스코르브산, 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아세틸시스테인, 폴리쿼터늄-1, 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 나트륨, 소르브산, 또는 당업자에게 공지된 다른 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 방부제는 전형적으로 약 0.001 내지 약 1.0중량%의 수준으로 사용된다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 허용가능한 가용화제에 의해 적어도 부분적으로 가용화된다. 특정 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400), 및 글리콜 에테르와 같은 가용화제로서 유용할 수 있다.
용액 및 용액/현탁액 조성물을 위한 적합한 가용화제는 시클로덱스트린이다. 적합한 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 알킬시클로덱스트린(예: 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 디에틸-β-시클로덱스트린), 히드록시알킬시클로덱스트린(예: 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린), 카르복시-알킬시클로덱스트린(예: 카르복시메틸-β-시클로덱스트린), 설포알킬에테르 시클로덱스트린(예: 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린) 등으로부터 선택된다. 시클로덱스트린의 안과적 적용은 Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159에서 검토되었다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 선택적으로 현탁화제를 함유한다. 예를 들어, 조성물이 수성 현탁액 또는 용액/현탁액인 구체예에서, 조성물은 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 함유할 수 있다. 유용한 중합체는 셀룰로오스성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 수용성 중합체, 및 가교-결합된 카르복실-함유 중합체와 같은 비-수용성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 허용가능한 pH 조절제 및/또는 완충제가 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화 나트륨, 인산 나트륨, 붕산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 젖산 나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트르산염/덱스트로스, 중탄산 나트륨 및 염화 암모늄과 같은 완충제를 포함하는, 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
하나 이상의 허용가능한 염은 조성물의 삼투질농도를 허용가능한 범위로 유도하는 데 필요한 양으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산, 아스코르베이트, 붕산염, 인산염, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다. 일부 구체예에서, 염은 염화나트륨이다.
선택적으로 하나 이상의 허용가능한 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제, 또는 조용매가 조성물의 성분의 용해도를 높이거나 물리적 안정성을 부여하기 위해, 또는 다른 목적을 위해, 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(60)수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40; 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예: Pluronic® F-68, F84 및 P-103); 시클로덱스트린; 또는 당업자에게 공지된 다른 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 그러한 조용매 또는 계면활성제는 조성물 중에 약 0.01 내지 약 2중량%의 수준으로 사용된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제 팩 또는 키트를 제공한다. 선택적으로 그러한 용기(들)와 관련된 것은 의약품이나 생물학적 제제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 고시일 수 있고, 이 고시는 본 명세서에 기재된 질환, 질병, 또는 장애를 치료하기 위해 인간에게 투여하기 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다. 일부 구체예에서, 키트는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 함유한다. 일부 구체예에서, 키트는 바늘을 갖는 주사기와 같은 주사가능한 장치 내의 단일 투여량과 같은, 단일 주사가능한 투여 형태로 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다.
상기 δ-오피오이드 수용체의 조절은 뇌 질환 치료의 표적이 되는 것으로 밝혀졌다. (Trends Pharmacol Sci.2011 Oct;32(10):581-90. Epub 2011 Sep 17). 특히, 임상 전 데이터는 델타 오피오이드 수용체 활성화가 지속적인 통증을 감소시키고 부정적인 감정 상태를 개선한다는 것을 확인했다. (Id.). δ-오피오이드 수용체 조절 화합물은 또한 불안완화 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. (J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jul;338(1):195-204. Epub 2011 Mar 28.). 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 우울증, 파킨슨병, 또는 불안증과 같은, 뇌 질환 치료에 사용될 수 있다. 이 화합물은 통증 치료에도 사용할 수 있다. 이 화합물은 과민성 방광 치료에도 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 대상에게 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 신경성 동통, 편두통 (만성 또는 급성), 두통 (예를 들어, 만성, 급성, 군발성, 등)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 동통을 치료하는 방법, 파킨슨병, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안증, 외상 후 스트레스 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 우울증, 불안증, 과민성 방광, 당뇨 말초 신경병, 대상포진후신경통, 화학요법-유발 신경성 동통을 포함하는 신경성 동통, 화학요법-유발 신경병의 예방, 화학요법-유발 신경성 동통의 예방, 삼차 신경통, 퇴행성관절염, 류마티스 관절염을 포함하는 염증성 동통, 레트증후군, 자폐 범주성 장애, 편두통, 군발성 두통, 급성기 치료, 급성 간헐적 편두통의 예방, 만성 편두통의 예방, 산발성 및 만성 군발성 두통의 치료, 산발성 및 만성 군발성 두통, 샤르코-마리 투스 질환, 외상성 뇌손상, 섬유근육통, 뇌졸중, 급성 허혈성 증후군, 허혈성/재관류 손상의 예방, 약물 남용 중재(intervention), 및/또는 알콜 남용의 치료를 제공한다. 일부 구체예에서, 대상은 그러한 치료를 필요로 하는 대상이다. 본 명세서에서 기술된 바와 같은, 일부 구체예에서, 대상은 포유동물, 가령, 비제한적으로, 인간이다.
본 발명은 또한 대상, 가령 포유동물 또는 인간에서, 신경성 동통, 편두통 (만성 또는 급성), 두통 (예를 들어, 만성, 급성, 군발성, 등)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 동통을 치료하는 방법, 파킨슨병, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안증, 외상 후 스트레스 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 우울증, 불안증, 과민성 방광, 당뇨 말초 신경병, 대상포진후신경통, 화학요법-유발 신경성 동통을 포함하는 신경성 동통, 화학요법-유발 신경병의 예방, 화학요법-유발 신경성 동통의 예방, 삼차 신경통, 퇴행성관절염, 류마티스 관절염을 포함하는 염증성 동통, 레트증후군, 자폐 범주성 장애, 편두통, 군발성 두통, 급성기 치료, 급성 간헐적 편두통의 예방, 만성 편두통의 예방, 산발성 및 만성 군발성 두통의 치료, 산발성 및 만성 군발성 두통, 샤르코-마리 투스 질환, 외상성 뇌손상, 섬유근육통, 뇌졸중, 급성 허혈성 증후군, 허혈성/재관류 손상의 예방, 약물 남용 중재(intervention), 및/또는 알콜 남용의 치료의 처리를 위한 상기한 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은, 이를 필요로 하는 대상에서 (예를 들어 포유동물 또는 인간 및 본 명세서에서 기술된 그 외), 신경성 동통, 편두통 (만성 또는 급성), 두통 (예를 들어, 만성, 급성, 군발성, 등)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 동통을 치료하는 방법, 파킨슨병, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안증, 외상 후 스트레스 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 우울증, 불안증, 과민성 방광, 당뇨 말초 신경병, 대상포진후신경통, 화학요법-유발 신경성 동통을 포함하는 신경성 동통, 화학요법-유발 신경병의 예방, 화학요법-유발 신경성 동통의 예방, 삼차 신경통, 퇴행성관절염, 류마티스 관절염을 포함하는 염증성 동통, 레트증후군, 자폐 범주성 장애, 편두통, 군발성 두통, 급성기 치료, 급성 간헐적 편두통의 예방, 만성 편두통의 예방, 산발성 및 만성 군발성 두통의 치료, 산발성 및 만성 군발성 두통, 샤르코-마리 투스 질환, 외상성 뇌손상, 섬유근육통, 뇌졸중, 급성 허혈성 증후군, 허혈성/재관류 손상의 예방, 약물 남용 중재(intervention), 및/또는 알콜 남용의 치료의 처리를 위한 것이다.
본 발명은 또한 여기서 기술된 바와 같은 대상에서, 신경성 동통, 편두통 (만성 또는 급성), 두통 (예를 들어, 만성, 급성, 군발성, 등)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 동통을 치료하는 방법, 파킨슨병, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안증, 외상 후 스트레스 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 우울증, 불안증, 과민성 방광, 당뇨 말초 신경병, 대상포진후신경통, 화학요법-유발 신경성 동통을 포함하는 신경성 동통, 화학요법-유발 신경병의 예방, 화학요법-유발 신경성 동통의 예방, 삼차 신경통, 퇴행성관절염, 류마티스 관절염을 포함하는 염증성 동통, 레트증후군, 자폐 범주성 장애, 편두통, 군발성 두통, 급성기 치료, 급성 간헐적 편두통의 예방, 만성 편두통의 예방, 산발성 및 만성 군발성 두통의 치료, 산발성 및 만성 군발성 두통, 샤르코-마리 투스 질환, 외상성 뇌손상, 섬유근육통, 뇌졸중, 급성 허혈성 증후군, 허혈성/재관류 손상의 예방, 약물 남용 중재(intervention), 및/또는 알콜 남용의 치료의 처리를 위한 상기한 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 δ-오피오이드 수용체의 조절에서, 상기한 바와 같은 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물은 δ-오피오이드 수용체의 G-단백질 매개 경로를 조절한다.
본 발명의 명세서에 사용된 바와 같이, "조절"은 특정 활성의 억제 또는 강화를 의미할 수 있다. 예를 들어, δ-오피오이드 수용체의 조절은 δ-오피오이드 수용체의 G-단백질 매개 경로의 억제 및/또는 활성화를 의미할 수 있다. 일부 구체예에서, 조절은 δ-오피오이드 수용체의 베타-아레스틴 매개 경로의 억제 또는 활성화를 의미한다. δ-오피오이드 수용체의 활성은 본 명세서에 기술된 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는 어느 방법으로도 측정될 수 있다.
본 발명의 명세서에 기재된 화합물은 델타 오피오이드 수용체(DOR)의 작용제 또는 길항제이다. 화합물이 DOR 매개 신호를 자극 또는 억제하는 능력은 DOR 매개 신호 또는 DOR 활성, 또는 그러한 신호/활성의 부재를 검출하기 위해 사용되는 당업계에 공지된 어느 분석이라도 사용하여 측정될 수 있다. "DOR 활성"은 신호를 변환하는 DOR의 능력을 의미한다. 이러한 활성은 DOR(또는 키메릭 DOR)을 아데닐레이트 시클라아제와 같은 하류(downstream) 이펙터에 커플링시킴으로써, 예를 들어, 이종 세포에서, 측정될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 사용된 "천연 리간드-유도 활성"은 DOR의 천연 리간드에 의한 DOR의 활성화를 의미한다.
활성은 DOR 활성을 측정하기 위해 많은 엔드포인트를 사용하여 평가할 수 있다.
일반적으로, DOR-매개 신호전달을 조절하는 화합물을 시험하기 위한 분석법은, 예를 들어 기능적, 물리적, 또는 화학적 효과와 같이, 간접적으로 또는 직접적으로 DOR의 영향 하의 어느 파라미터의 측정을 포함한다.
전위 활성제, 억제제, 또는 조절자로 처리된 DOR을 포함하는 샘플 또는 분석법은 억제의 정도를 조사하기 위해 억제제, 활성제, 또는 조절자를 가지지 않은 대조 샘플과 비교된다. 대조 샘플(억제제로 처리되지 않음)은 100%의 상대적 DOR 활성값이 부여된다. DOR의 억제는 대조군에 상대적인 DOR 활성값이 약 80%, 50%, 또는 25%일 때 달성된다. DOR의 활성화는 대조군(활성제로 처리되지 않음)에 상대적인 DOR 활성값이 110%, 150%, 또는 200-500%(즉, 대조군에 상대적으로 2 내지 5배 높음), 또는 1000-3000% 또는 그 이상일 때 달성된다.
DOR의 기능에 미치는 화합물의 효과는 앞서 기술된 어느 파라미터라도 조사하는 것으로 측정될 수 있다. DOR 활성에 영향을 미치는 어느 적합한 생리적인 변화는 DOR 및 천연 리간드-매개 DOR 활성에 미치는 화합물의 영향을 평가하는데 사용될 수 있다. 무손상 세포 또는 동물을 사용하여 기능적 결과가 측정될 때, cAMP와 같은 세포내 2차 전령의 변화와 같은 다양한 효과 또한 측정할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그의 염은 델타-오피오이드 수용체의 베타-아레스틴 매개 경로를 선택적으로 억제한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그의 염은 델타-오피오이드 수용체의 cAMP 매개 경로를 선택적으로 억제한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그의 염은 델타-오피오이드 수용체의 베타-아레스틴 매개 경로를 선택적으로 활성화시킨다. 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그의 염은 델타-오피오이드 수용체의 cAMP 매개 경로를 선택적으로 활성화시킨다.
DOR 활성의 조절자는 본 명세서에 기술된 대로 재조합체 또는 자연적으로 발생하는 DOR 폴리펩타이드를 사용하여 시험될 수 있다. 단백질은 분리, 세포에서 발현, 세포로부터 유도된 막에서 발현, 조직에서 또는 동물에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 신경세포, 면역체계의 세포, 형질전환세포, 또는 막은 앞서 기술된 GPCR 폴리펩타이드를 시험하는데 사용될 수 있다. 조정은 본 명세서에서 기술된 시험관 내 또는 체내 분석법 중 하나를 사용하여 시험된다. 신호전달 또한 이종 신호전달 도메인에 공유연결된 수용체의 세포외 도메인, 또는 수용체의 막전위(transmembrane) 및/또는 세포질 도메인에 공유연결된 이종 세포외 도메인과 같은 키메라 분자를 사용하여 가용성 또는 고체상 반응으로 시험관 내에서 조사될 수 있다. 또한, 관심 단백질의 리간드-결합 도메인은 리간드 결합에 대한 분석법을 위해 시험관 내 가용성 또는 고체상 반응에 사용될 수 있다.
DOR, 도메인, 또는 키메라 단백질에 결합하는 리간드는 여러가지 형태로 시험될 수 있다. 결합은 용액에서, 고체상에 부착되어 양층막에서, 지질 단층에서, 또는 소낭(vesicles)에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 분석법에서, 천연 리간드의 그의 수용체와의 결합은, 본 명세서에 기술된 화합물과 같은, 후보 조절자(candidate modulator)가 있는 데서 측정된다. 대안으로, 후보 조절자의 결합은 천연 리간드가 있는 데서 측정될 수 있다. 흔히, 화합물이 천연 리간드의 수용체와의 결합과 경합하는 능력을 측정하는 경합 분석법이 사용된다. 결합은, 예를 들어 분광 성질(예를 들어, 형광성, 흡광도, 굴절률)의 변화, 유체역학(예를 들어 모양)변화, 또는 크로마토그래피 또는 가용성 성질의 변화를 측정하는 것으로 시험될 수 있다.
상기 화합물의 활성 또한 β-아레스틴 동원을 포함하는 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. β-아레스틴은 불활성화 세포에 있는 세포질에 전체적으로 분배되는 조절 단백질의 역할을 한다. 적절한 DOR에 결합하는 리간드는 세포질로부터 그가 DOR과 연관되는 세포 표면으로의 β-아레스틴의 재분배와 연관된다. 그러므로 수용체 활성화 및 리간드-유발 수용체 활성화에 미치는 후보 조절자의 효과는 세포 표면으로의 β-아레스틴 동원을 모니터하는 것으로 평가될 수 있다. 이는 흔히 표지된 β-아레스틴 융합단백질(예를 들어, β-아레스틴-녹색 형광 단백질(GFP))을 세포 안으로 핵산전달감염시키고 그리고 공초점 현미경을 사용하여 그의 분배를 모니터하는 것으로 수행된다(예를 들어, Groarke et al., J. Biol. Chem. 274(33):23263 69 (1999) 참조).
살아있는 세포에서의 DOR-단백질 상호작용을 평가하는데 사용될 수 있는 또 다른 기술은 생체발광 공명 에너지 전달(BRET)을 포함한다. BRET에 관한 상세한 논고는 Kroeger et al., J. Biol. Chem., 276(16):12736 43 (2001)에서 찾을 수 있다.
다른 분석법은 리간드 결합에 의해 활성화되었을 때, 예를 들어 아데닐 시클라아제와 같은 하류 작동체를 활성화 또는 억제하는 것으로, 예를 들어 cAMP와 같은 세포내 고리형 뉴클레오타이드의 수준의 변화를 야기하는, 수
용체의 활성을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 세포내 cAMP의 변화는 면역분석법을 사용하여 측정될 수 있다. Offermanns & Simon, J. Biol. Chem. 270:15175 15180 (1995)에 기술된 방법은 cAMP의 수준을 측정하는데 사용될 수 있다. 또한 Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159 164 (1994)에 기술된 방법은 cGMP의 수준을 측정하는데 사용될 수 있다. 더 나아가, cAMP를 측정하기 위한 분석 키트는 본 명세서에 참고문헌으로서 병합된 미국특허번호 제4,115,538호에 기술된다.
또 다른 구체예에서, 전사 수준은 리간드-유발 신호전잘에 미치는 시험 화합물의 효과를 평가하기 위해 측정될 수 있다. 관심 단백질을 함유하는 숙주세포는 어느 상호작용을 가져오기 위해 충분한 시간동안 천연 리간드가 있는 데서 시험 화합물과 접촉되고, 그리고 유전자 발현의 수준이 측정된다. 그러한 상호작용을 가져오기 위한 시간은, 시간 경과 실험(time course)을 실행하고 그리고 시간의 함수로서 전사의 수준을 측정하는 것과 같이, 실증적으로 측정될 수 있다. 전사량은 당업계의 숙련자에게 적합한 것으로 공지된 어느 방법으로도 측정될 수 있다. 예를 들어, 관심 단백질의 mRNA 발현은 노던블롯을 사용하여 검출되거나 또는 그의 폴리펩타이드 생성물은 면역분석법을 사용하여 식별될 수 있다. 대안으로서, 정보제공유전자를 사용하는 전사 기반 분석법은 본 명세서에 참고문헌으로서 병합된 미국특허번호 제5,436,128호에 기술된 대로 사용될 수 있다. 정보제공유전자는, 예를 들어 클로람페니콜 아세틸전달효소, 파이어플라이 루시페라아제, 박테리아 루시페라아제, β-갈락토시다아제, 및 알칼리 포스파타아제일 수 있다. 또한 관심 단백질은 녹색 형광 단백질과 같은 제2 정보제공자(reporter)에 부착을 통해 간접적인 정보제공자로서 사용될 수 있다(예를 들어, Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961 964 (1997) 참조).
그 다음에, 전사량은 시험 화합물이 결여된 동일한 세포의 전사량과 비교되거나, 또는 관심 단백질이 결핍된 실질적으로 동일한 세포의 전사량과 비교될 수 있다. 실질적으로 동일한 세포는 이종 DNA의 도입으로 변경되지 않았지만 재조합 세포가 만들어진 동일한 세포로부터 유도될 수 있다. 전사량의 어느 차이는 시험 화합물이 관심단백질의 활성을 어떤 방식으로 변경시켰음을 나타낸다.
추가적인 분석법 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 활성은 세포 기반 분석법에서 측정될 수 있다. 예를 들어 델타-오피오이드 수용체를 인코딩하는 핵산(등록번호 NP_000902)은 발현 벡터 내로 결합될 수 있고 그리고 세포 내로 핵산전달감염시키거나 또는 형질전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 발현 벡터는 플라스미드 또는 바이러스이다. 일부 구체예에서, 상기 핵산 분자의 발현은 촉진자에 작동가능하게(opoerably) 연결된다. 상기 촉진자는 발현이 제어될 수 있도록 기본구성(constitutive)일 수 있거나 또는 약 또는 그 외 반응 요소에 반응할 수 있다. 발현 벡터의 유형은 크게 중요하지 않고 그리고 세포 유형에 적합한 어느 발현 벡터라도 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 플라스미드는 pCMV-Prolink이다. 일부 구체예에서, 상기 세포는 포유동물 세포이다. 일부 구체예에서, 상기 세포는 중국 햄스터 난소(CHO-1) 세포이다. 일부 구체예에서, 상기 세포는 DiscoveRx Corporation(Fremont, CA)에서 구할 수 있는 EA-아레스틴 부모 라인(parental line) CHO-1 세포이다. 상기 수용체의 발현은 안정적인 세포주가 선택될 수 있도록 안정적일 수 있다. 안정적으로 발현하는 수용체 세포주의 선택은 G418(Geneticin) 하의 발현에 대해 선택하는 것과 같이 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 상기 수용채의 발현은 일시적일 수도 있다.
세포에서 수용체가 발현된 후, 상기 세포는 적절한 세포 판에서 적절한 배지에서 배양될 수 있다. 상기 세포는, 예를 들어 384 홈판(well plate)에서 각 홈당 5000-10000 세포로 플레이트(plated)될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 세포는 약 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 또는 10000 세포/홈으로 플레이트된다. 상기 판은 어느 수의 홈이라도 가질 수 있고 그리고 세포의 수는 그에 따라 변경될 수 있다.
일부 구체예에서, 수용체에 의해 매개된 cAMP 활성을 측정하기 위해, 세포내 cAMP의 변화를 측정하는 것으로 측정될 수 있다. cAMP는 어느 공지된 방법 또는 키트로도 측정될 수 있다. 사용될 수 있는 키트의 예는 시간 분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET)에 근거한 CisBio HTRF cAMP HiRange 키트(cat # 62AM6PEJ)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 화합물(예를 들어, 시험 또는 대조군)은 한 기간동안 세포와 접촉될 수 있고, 그러고나서 cAMP가 측정될 수 있다.
일부 구체예에서, 수용체의 베타-아레스틴에 미치는 화합물의 효과가 측정되었다. 상기 활성은 어느 방법 또는 키트로도 측정될 수 있다. 예를 들어, 베타-아레스틴 동원 또는 활성은 DiscoveRx beta-arrestin PathHunter Detection 키트(cat # 93-0001)를 사용하여 측정되었다. 이 시스템에서, 베타-아레스틴은 베타-갈락토시다아제의 N-말단 결실 돌연변이(EA의 효소 수용체라고 칭함)에 융합되고, 그리고 관심 GPCR은 ProLinkTM이라고 칭하는 더 작고(42 아미노산), 약하게 보완하는(complementing) 단편에 융합된다. 이러한 융합단백질을 안정적으로 발현하는 세포에서, 리간드 자극은 베타-아레스틴 및 Prolink-표지 GPCR의 상호작용을 야기하여, 두 개의 베타-갈락토시다아제 단편의 상보를 강제로 시키고 그리고 기질을 검출가능한 신호로 전환시키는 기능효소의 형성을 야기한다. 이 활성을 증강시키는 화합물은 기능효소의 증가 및 검출가능한 신호의 증가로 이어질 것이다. 이 활성을 억제시키는 화합물은 검출가능한 신호의 감소로 이어질 것이다. 화합물은 또한 베타-아레스틴 동원에 영향을 전혀 미치지 않을 수도 있다.
본 발명은, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 대상에서 또는 치료를 필요로하는 대상에서 신경성 동통, 편두통(만성 또는 급성), 두통(예를 들어, 만성, 급성, 군발 등), 파킨슨병, 우울증, 불안증, 과민성 방광을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통증 치료, 주요우울장애, 치료저항성 우울증, 불안증, 심적 외상 후 스트레스 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 당뇨말초신경병, 대상포진후신경통, 화학요법-유발 신경병의 예방, 화학요법-유발 신경성 동통의 예방, 삼차 신경통을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경성 동통, 골관절염, 류마티스 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 통증, 레트증후군, 자폐 범주성 장애, 편두통, 군발성 두통, 급성기 치료(acute abortive treatment), 급성 간헐적 편두통의 예방, 만성 편두통의 예방, 산발성 및 만성 군발 두통의 치료, 산발성 및 만성 군발 두통의 예방, 샤르코 마리 투스 질환, 외상성 뇌손상, 섬유근육통, 뇌졸중, 급성 허혈 증후군(acute ischemic syndrome), 허혈성/재관류 손상, 약물 남용 중재(intervention), 및/또는 알코올 남용의 치료의 치료 방법에서 상기에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 허용가능한 염, 또는 상기에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도 또한 제공한다.
본 명세서에 기술된 적용에서 유용성을 가지는 어느 약제라도 상기에 기술된 조성물과 함께 공동치료(co- therapy), 병용 투여, 또는 공동조제(co-formulation)될 수 있다. 그러한 추가적인 약제는 레보도파, 카르비도파, 카테콜-0-메틸 전달효소 억제제(예를 들어, 엔타카폰(Entacapone) 또는 톨카폰(Tolcapone)), 도파민 작용제, 로피니롤, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 모노아민 산화효소 억제제(MAOi)(예를 들어, 라사길린 또는 셀레길린), 항콜린제(예를 들어, 벤즈트로핀 또는 트리헥시페니딜), 및 아만타딘과 같은 하지만 이에 제한되지 않는 파킨슨병을 위한 약을 포함한다. 과민성 방광을 위한 약의 예는 톨테로딘(데트롤), 옥시부티닌(디트로판), 옥시부티닌 피부 패치(옥시트롤), 트로스피움(상튜라(Sanctura)), 솔리페나신(베시케어), 및 다리페나신(에나블렉스)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 우울증 및/또는 불안증의 치료를 위한 약의 예는 플루옥세틴(프로작), 파록세틴(팍실), 및 설트랄린(졸로푸트)와 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 독세핀(시네쿠안(Sinequan)) 및 노르트립틸린(아벤틸, 파멜로르(Pamelor))과 같은 3환계 및 4환계 항우울제; 부프로피온(웰부트린, 웰부트린 SR), 미르타자핀(레메론) 및 트라조돈, 및 벤라팍신(에펙서, 에펙서 XR)와 같은 그 외 항우울제; 이소카복사지드(마플란), 황산페넬진(나르딜), 및 세레길린(엠삼)과 같은 모노아민 산화효소 억제제(MAOI), 아티반, 셀렉사, 심발타, 클로노핀, 렉사프로, 루복스CR, 노르프라민(Norpramin), 팍실, 레메론, 토플라닐, 바륨, 및 자낙스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
진통제(통증 medicaments)의 예는 비스테로이드 소염제, 오피오이드, 비마약성 진통제, 국소진통제(topical analgesic), 국소마취제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 비스테로이드 소염제의 예는 디클로페낙, 플루비프로펜, 케토롤락, 슈프로펜, 네파페낙, 암페낙, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 케토프로펜, 메크로페남산, 피록시캄, 설린닥, 매페나믹산, 디플루시날(diflusinal), 옥사프로진, 톨메틴, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 나부메톰(nabumetome), 에토돌락, 페닐부타존, 아스피린, 옥시펜부타존, 테녹시캄 및 카프로펜과 같은, 사이클로옥시게나제 유형 I 및 유형 II 억제제로도 불리는 프로스타클라딘 H 합성효소 억제제(Cos I 또는 Cox II); 비옥스, 셀레콕시브, 에토돌락과 같은 사이클로옥시게나제 유형 II 선택적 억제제; 아파판트(apafant), 베파판트(bepafant), 미노판트(minopafant), 누파판트(nupafant) 및 모디판트(modipafant)와 같은 PAF 대항제; 아리플로(ariflo), 토르바필린(torbafylline), 롤리프람(rolipram), 필라미나스트(filaminast), 피클라밀라스트(piclamilast), 시팜필린(cipamfylline), 및 로플루밀라스트와 같은 PDE IV 억제제; NFkB 전사인자의 억제제와 같은 사이토카인 생산의 억제제; 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 그 외 소염제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 그 외 진통제의 예는 아세트아미노펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 레폴파놀(levorphanol), 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀(nalbuphine), 옥시코돈, 옥시몰폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 트라마돌, 부탈비탈, 캡사이신, 벤조카인, 디부카인, 프릴로카인 및 리도카인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가적인 약제는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물과 함께 공동치료(공동조제 포함)에서 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 치료에 대한 질병 또는 장애의 반응은 모니터되고 그러한 모니터를 고려하여 필요할 경우 치료요법이 조정된다.
투여의 빈도는 일반적으로 투여 간격이, 예를 들어, 하나의 투여 및 그 다음의 시간 간격이 깨어있는 시간 중에 약 2 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 8시간, 또는 약 4 내지 약 6시간이다. 당업계의 숙련자는 적절한 투여 간격이 선택된 조성물이 대상에서 그리고/또는 표적 조직에서 화합물(들)의 농도(예를 들어, EC50 이상(수용체의 활성을 90%로 조절하는 화합물의 최소 농도))를 유지할 수 기간에 어느 정도는 좌우된다는 것을 이해할 것이다. 이상적으로 상기 농도는 투여 간격의 최소 100%에 대해 계속 EC50 이상이다. 이를 달성할 수 없을 경우에는 상기 농도가 투여 간격의 최소 60%에 대해 EC50 이상으로 남거나, 또는 투여 간격의 최소 40%에 대해 EC50 이상으로 남아 있어야하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 기술된 구체예가 더 효과적으로 이해될 수 있도록 실시예가 하기에 제공된다. 이러한 실시예들은 예시 목적을 위한 것이며 상기의 어느 구체예라도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이러한 실시예들을 통하여 분자 클로닝 반응, 및 그 외 표준 재조합 DNA 기술이 기술되었을 수 있고 그리고 이들은 달리 언급되지 않은 한 시중에서 구할 수 있는 시약을 사용하여 Maniatis et al., Molecular Cloning -A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)에 기술된 방법에 따라 실행되었다.
실시예
실시예 1. 화합물의 제조
일반 절차 C1: 4,5-아제핀 중간체의 제조
반응식 1
1- tert- 부틸 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-디카복실레이트 (1)
디에틸 에테르 (100 mL) 내 tert-부틸 피페리딘온 (10.0 g, 50.2 mmol)의 -40 °C 용액에 BF3-Et2O (8.6 g, 60.23 mmol)를 부가하고, 이후 에틸 디아조아세테이트 (8.1 g, 71.3 mmol)를 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 -40°C에서 1 h 동안 교반하고 이후 -40°C에서 포화 NaHCO3 (50 mL)로 급냉시키고 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하였다. 층을 분리하고, 유기물을, 조합시킨 수성 부분이 pH 종이에 의해 염기성이 될 때까지 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 3회 (3X) 추출하였다. 조합시킨 유기층을 한 번 식염수로 세척하고, 면을 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 옅은 오렌지색 오일 1를 얻었다. 크루드 생성물은 EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있거나 또는 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 308).
1- tert- 부틸 4-에틸 5-((트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1,4-디카복실레이트 (2)
0 °C에서 THF (200 mL) 내 1 (14.3 g, 50.1 mmol)의 혼합물에, NaH (오일 내 60%; 2.4 g, 100.2 mmol)를 부가하였다. 반응을 10 분 동안 냉각 교반하고, 이후 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 45°C까지 15 분 동안 가열하고 이후 0 °C까지 냉각시켰다. Tf2NPh (22.4 g, 62.6 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 60 °C에서 밤새 가열하고, 실온 및 이후 0 °C까지 냉각시키고, NH4Cl 용액 (50 mL)의 느린 부가로 급냉시켰다. 수성 상을 EtOAc (3X) 로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 포화 NaHCO3 (3X), 식염수 (3X)로 세척하고, 면을 통해 여과하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 끈끈한 황색 반고체 2를 얻었다. 크루드 생성물은 EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있거나 또는 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 440).
1- tert- 부틸 4-에틸 5-(4-메톡시페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1,4-디카복실레이트 (3)
2 (20.9 g, 50.1 mmol), 4-메톡시 페닐 보론산 (9.1 g, 60.1 mmol), 및 포타슘 포스페이트 (16.0 g, 75.2 mmol)의 혼합물을 무수 THF (200 mL) 내에 현탁하고 75 분 동안 질소로 세정시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(1.5 g, 1.3 mmol)를 부가하고 반응을 60 °C에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 크루드 물질을 EtOAc 및 포화 NH4Cl 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 유기 부분을 포화 NH4Cl로 한 번, 포화 NaHCO3로 한 번, 식염수로 한 번 세척하고, Celite을 통해 여과하고 갈색 오일로 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (340 g 칼럼; 3% -24% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3 (88% 순도)를 얻었다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 398).
일반 절차 C2: 4,5-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 2
(±)- tert- 부틸 trans -4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)아제판-1-카복실레이트 ((+/-)-4)
질소로 세정된 Parr 수소화 병에 5% Pd-C (1.3 g)를 부가하고 촉매를 EtOH로 약화시켰다. EtOH (100 mL) 내 3의 용액(7.2 g, 19.2 mmol)을 부가하였다. 상기 병을 Parr 수소화기 상에 배치하고, 탈기하고 50 psi H2 하에서 배치하기 전에 N2로 3회, 이후 H2로 2회 충전하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 크루드 생성물(LCMS ([M+Na]=400)를 EtOH (80 mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 EtOH (23 mL) 내 21 wt% NaOEt를 부가하고 반응 혼합물을 60°C에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온 및 이후 0°C까지 냉각시키고 포화 NH4Cl (60 mL)로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 조합시킨 유기물을 식염수 (5X)로 세척하고, 면을 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 투명한 오렌지색 검 (LCMS ([M+Na] = 400)를 얻었고, 이를 질소 하에서 THF (90 mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 LAH (1M/THF; 35 mL, 35 mmol)를 한방울씩 시린지를 통해 부가하였다. 반응을 실온까지 데워지도록 방치하고 2 시간 교반하였다. 반응을 얼음 배쓰 내에 배치하고 물 (1.4 mL), 이후 3N NaOH (1.4 mL) 및 최종적으로 물 (4.1 mL)를 조심스럽게 부가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 현탁액을 1 시간 교반하고, 이후 Celite을 통해 여과하였다. 크루드 생성물을 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피, 10% -80% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 4.9 g의 (+/-)-4를 회-백색 결정성 고체로서 얻었다. LCMS [M+Na] = 358.
(+)- tert- 부틸 trans -4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)아제판-1-카복실레이트 ((+)-C4) 및 (-)- tert- 부틸 trans -4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)아제판-1-카복실레이트 ((-)-4).
메탄올 내 (+/-)-4의 용액을 메탄올 내 0.1% 디에틸아민으로 용리하면서 카이랄 분취용 HPLC (10 μΜ CHIRALPAK AD, 2 cm x 25 cm, 5 mL/min 흐름 속도, 3 mg/주사)로 분리하여, (+)-4a를 제1 용리 이성질체로서 얻었다: [α]D <25>= +18.2° (c 0.05, 메탄올). 나중에 용리하는 이성질체는 (-)-4b를 제공하였다: [α]D <25>= -29.8° (c 0.05, 메탄올). 또한 (+/-)-4는 개별 거울상 이성질체를 얻기 위해 ChiralPak AS-H 칼럼 및 EtOH 구배를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
(±)-6-{(( trans )-5-(4-메톡시페닐)아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드 ((+/-)-C0002)
메탄설포닐 클로라이드 (1.5 mL, 13.4 mmol)를 질소 하에서 0 °C에서 무수 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 내(+/-)-4 (3.0 g, 8.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.4 mmol)의 용액에 한방울씩 부가하고, 이후 혼합물을 천천히 실온까지 데우고, 총 5 h 교반하였다. 혼합물을 식염수 용액 (150 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 메실레이트 부가물을 황색 오일로서 얻었고 이는 추가 정제 없이 사용에 적합하였다 (2.5 g, 68%).
무수 DMF (17 mL) 내 크루드 메실레이트 (200 mg, 0.48 mmol), 6-하이드록시이소인돌린-1-온 (216 mg, 1.45 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (200 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 80 °C에서 질소 하에서 12 h 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL) 및 2N NaOH (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)로 용리하면서 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 반고체로서 커플링 반응 부가물을 얻었다 (180 mg, 80%): LCMS (M+H) 467.
트리플루오로아세트산 (8.0 mL)을 무수 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 내 커플링 반응 부가물 (180 mg, 0.42 mmol)의 용액에 0 °C에서 질소 하에서 한방울씩 부가하고, 이후 혼합물을 천천히 실온까지 데우고, 총 1 h 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 아세토니트릴/물 내 0.05% TFA (2%로부터 60%까지의 구배, Phenomenex Luna 칼럼)로 용리하면서 역-상 분취용 HPLC에 의한 정제를 위해 메탄올 내에 용해시켰다. 분리된 잔사를 HCl (2 mL, 디에틸 에테르 내 2M)로 산성화시키고, 아세토니트릴/물로 희석하고 동결건조시켜 (+/-)-C0002를 회-백색 고체로서 얻었다 (82 mg, 51%): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.41-3.64 (m, 1H), 2.86 (t, J= 11 Hz, 1H), 2.35-2.18 (m, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H); LCMS (M+H) 367.
(+)-6-{(( trans )-5-(4-메톡시페닐)아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드 ((+)-C0054).
(-)-4a]로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LCMS (M+H) 367; [α]D <25>= +72.9° (c 0.05, 메탄올).
6-{(((-)- trans )-5-(4-메톡시페닐)아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드 ((-)-C0053].
(+)-4b로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LCMS (M+H) 367; [α]D <25>= -48.9° (c 0.05, 메탄올).
일반 절차 C3: 4,5-아제핀 N-H 화합물의 제조
반응식 3
tert- 부틸-4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (5)
질소 하에서 THF (45 mL) 내 3 (6.4 g, 17.05 mmol)의 용액에 LAH (1M/THF; 34 mL, 34 mmol)를 한방울씩 시린지를 통해 부가하였다. 반응을 실온까지 데워지도록 방치하고 1 시간 교반하였다. 반응을 얼음 배쓰 내에 배치하고 물 (0.8 mL)를 조심스럽게 부가하고, 이후 3N NaOH (0.8 mL) 및 최종적으로 물 (2.4 mL)을 부가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 현탁액을 1 시간 교반하고, 이후 Celite을 통해 여과하였다. 크루드 생성물을 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피, 7% -60% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 4.1 g (72%)의 5를 투명한 오일로서 얻었다. LCMS [M+Na] = 356.
6-{[5-(4-메톡시페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (C0032)
트리부틸포스핀 (0.37 mL, 1.5 mmol)를 0 °C에서 질소 하에서 무수 THF (12 mL) 내 5 (167 mg, 0.5 mmol) 및 6-하이드록시이소인돌린-1-온 (90 mg, 0.6 mmol)의 용액에 부가하고, 이후 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (252 mg, 1.0 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 천천히 실온까지 데우고, 총 12 h 교반하였다. 혼합물을 이후 0 °C까지 냉각시키고 고체를 여과로 감압 하에서 제거하였다. 여액 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100:0로부터 9:1까지의 구배)로 용리하면서 실리카겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 반-정제 커플링 생성물을 얻었다. 이 화합물을 메틸렌 클로라이드 (12 mL) 내에 용해시키고 질소 하에서 0 °C까지 냉각시키고, 이후 트리플루오로아세트산 (3 mL)를 부가하였다. 혼합물을 천천히 실온까지 데우고, 총 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 아세토니트릴/물 (2%로부터 60%까지의 구배, Phenomenex Luna 칼럼) 내 0.05% TFA로 용리하면서 역-상 분취용 HPLC에 의한 정제를 위해 메탄올 내에 용해시켰다. 분리된 잔사를 HCl (1 mL, 디에틸 에테르 내 2M)로 산성화시키고, 아세토니트릴/물로 희석하고 동결건조시켜 C0032를 흡습성 회-백색 반고체로서 얻었다 (41 mg, 2 단계에 걸쳐 20%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.71-2.83 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.97 -7.02 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.33-7.34 (m, 1H); LCMS (M+H) 365.
일반 절차 C4: 3,4-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 4
(+/-)-1- tert- 부틸 3-에틸 4-옥소아제판-1,3-디카복실레이트 ((+/-)-6)
시판 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하였다. LCMS (M+H) 286.
1- tert- 부틸 3-에틸 4-(4-메톡시페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1,3-디카복실레이트 (7)
(+/-)-6로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하였다. LCMS (M+H) 376.
(±)-( trans )-3-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시페닐)아제판-1-카복실레이트 (8)
7로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LCMS [M-H] 334.
(±)-6-{(( trans )-4-(4-메톡시페닐)아제판-3-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-C0009)
8로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.82-2.07 (m, 4H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 3H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 4H), 3.72-3.74 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 4H), 7.33-7.35 (d, J= 8.50 Hz, 1H); LCMS (M+H) 367.
일반 절차 C5: 바이시클릭 4,5-아제핀 중간체의 제조
반응식 5
9- tert- 부틸 3-에틸 4-옥소-9-아자비시클로[4.2.1]노난-3,9-디카복실레이트 ((+/-)-9)
시판되는 Boc-노르트로피논으로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하였다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 334).
9- tert- 부틸 3-에틸-4-(4-메톡시페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3,9-디카복실레이트 ((+/-)-10)
(+/-)-9로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하였다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 424).
일반 절차 C6: 바이시클릭 4,5-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 6
(±)- tert- 부틸( trans )-3-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시페닐)-9-아자비시클로[4.2.1] 노난-9-카복실레이트 ((+/-)-11)
(+/-)-10로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 384).
(±)-6-{(( trans )-4-(4-메톡시페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-C0082)
(+/-)-11로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LCMS [M+H] = 393. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J= 11.7, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (d, J = 8.8, 2H), 6.97 (dd, J= 8.3, 2.4, 1H), 6.83 (dd, J = 5.4, 3.0, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (d, J= 7.2, 1H), 3.40 (dd, J= 9.2, 5.6, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.05 (d, J= 14.3, 3H), 1.76 (m, 2H).
일반 절차 C7: 바이시클릭 4,5-아제핀 N-H 화합물의 제조
반응식 7
tert- 부틸 3-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-카복실레이트 ((+/-)-12)
(+/-)-10로부터 일반 절차 C3 및 일반 절차 C2 (카이랄 분리)에 따라서 제조하여 4.3 g (77%)의 (+/-)-12를 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+Na] = 382.1. 먼저 용리하는 이성질체는 (+)-12를 제공하였다: [α]D <25>= +27° (c = 0.1, DCM).
6-{[4-(4-메톡시페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+)-C0109)
(+/-)-12로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 89 mg (63%)의 (+)-C0109를 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H] = 391. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.82 (d, J= 10.8, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.4, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.95 (dd, J= 13.1, 5.6, 3H), 4.40 (dd, J= 26.5, 10.7, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (d, J= 17.6, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.01 (dd, J= 20.5, 8.1, 2H), 1.74 (d, J = 8.5, 2H).
일반 절차 C8: 4,5-아제판 및 3,-4-아제판 N-알킬 화합물의 제조
반응식 8
(±)-6-{(( trans )-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-C0004)의 예시 제조
6 ml DCM 및 프로피온알데히드 (0.11 mL, 0.16 mmol) 내 아제판 (+/-)-C0002 (45 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 5 분 교반하였다. NaBH(OAc)3 (33 mg, 0.16 mmol)를 부가하고 반응을 밤새 교반하고, 이후 이를 물로 급냉시키고, 용매를 농축시켰다. 잔사를 15 min 동안 10 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 Gilson 역상을 통해 HPLC 2회 통과시키고 59.6 mg (91%)의 (+/-)-C0004를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.33 (m, OH), 7.05 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.26 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.76 (m, OH), 2.20 (m, 1H), 1.94 (dt, J = 21.9, 1 1.1, OH), 1.71 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4, 1H). LCMS (M+H) 409.3.
일반 절차 C9: 4,5-아제핀 N-알킬 화합물의 제조
반응식 9
6-{[5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (C0038)의 예시 제조
C0032로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 150 mg (16%)의 C0038를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.28 (m, OH), 7.19 (d, J = 2.3, OH), 7.08 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.39 (d, J = 24.8, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.32 (m, OH), 2.92 (ddd, J = 10.5, 9.2, 3.2, OH), 2.65 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 6.5, 3.8, OH), 2.44 (m, OH), 1.55 (m, 1H), 0.93 (dp, J = 23.1, 7.6, 1H). LCMS (m/z) [M + 1] 407.2.
일반 절차 C10: 바이시클릭 4,5-아제판 N-알킬 화합물의 제조
반응식 10
6-{2-((cis)-4-(4-메톡시페닐)-9-프로필-9-아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]에틸}-2,3-디하이드로-1H-( trans )-이소인돌-1-온 ((+/-)C0084)의 예시 제조
(+/-)-C0082로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 44 mg (90%)의 (+/-)-C0084를 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H] = 435. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.3, 1H), 7.14 (d, J= 8.8, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (t, J= 10.7, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.30 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.78 (m, 5H), 0.97 (m, 3H).
일반 절차 C11: 바이시클릭 4,5-아제핀 N-알킬 화합물의 제조
반응식 11
6-{[4-(4-메톡시페닐)-9-프로필-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-C0066)의 예시 제조
(+/-)-C0109로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 24 mg (89%)의 (+/-)-C0066를 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H] = 433. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.3, 1H), 7.14 (d, J = 8.8, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10.7, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.09 (m, 6H), 1.78 (m, 5H), 0.97 (m, 3H).
일반 절차 C12: 4,5-cis 아제판 N-H 및 N-알킬 화합물의 제조
반응식 12
tert- 부틸(±) -cis- 4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)아제판-1-카복실레이트 ((+/-)-13)
질소로 세정된 Parr 수소화 병에 5% Pd-C (0.4 g)를 부가하고 촉매를 EtOH로 약화시켰다. EtOH (50 mL) 내 C3 (2.25 g, 5.99 mmol의 용액을 부가하였다. 병을 Parr 수소화기 상에 배치하고, 탈기하고 51 psi H2 하에서의 배치 이전에 N2로 3회, 이후 H2로 2회 충전하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 호박색 오일을 얻었다. 크루드 에스테르 생성물을 THF (35 mL) 내에 용해시켰다. 0°C까지 냉각시킨 이 용액에, LAH (2M/THF; 6.0 mL, 12 mmol)를 한방울씩 시린지를 통해 부가하였다. 반응을 실온까지 데워지도록 방치하고 1 시간 교반하였다. 반응을 얼음 배쓰 내에 배치하고 물 (0.48 mL)를 조심스럽게 부가하고, 이후 3N NaOH (0.48 mL) 및 최종적으로 물 (1.43 mL)을 부가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 현탁액을 3회 교반하고, 이후 Celite을 통해 여과하였다. 크루드 생성물을 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피, 10% -80% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 1.68 g의 (+/-) 13를 오일로서 얻었다. LCMS [M+Na] = 358.
(±)-6-{( cis- 5-(4-메톡시페닐)아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)C0117)
(+/-)-13로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 20 mg (10%)의 ((+/-)-C0117)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.3, 1H), 7.21 (d, J= 8.7, 2H), 7.03 (dd, J= 8.3, 2.4, 1H), 6.98 (d, J= 2.3, 1H), 6.86 (d, J = 8.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H). LCMS (M+H = 367).
(±)-6-{( cis- 5-(4-메톡시페닐)-1-프로필아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-C0120)
(+/-)-C0109로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 16 mg (44%)의 ((+/-)-C0120)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J= 8.2, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.72 (m, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 0.93 (m, 3H). LCMS (M+H = 409).
일반 절차 C13: O-치환된 4,5-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 13
6-[(( trans )-5-(4-하이드록시페닐)아제판-4-일]메톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-14)
질소 분위기로 세정 및 유지된 50-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크 내로, 테트라하이드로푸란 (20 mL) 내 tert-부틸 (trans)-4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)아제판-1-카복실레이트 (+/-)-4 (500 mg, 1.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액, PPh3(443 mg, 1.69 mmol, 1.20 equiv), 6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (209.9 mg, 1.41 mmol, 1.00 equiv)를 배치하였다. 이후 0°C에서 교반하면서 DIAD (341.4 mg, 1.69 mmol, 1.20 equiv)를 한방울씩 부가하였다. 얻어진 용액을 1 h 동안 0°C에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (500 mg)를 다음 조건 (IntelFlash-1)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 40 min 이내 PE:EA=100%PE에서 PE:EA=100%EA까지 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 137 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 137 mg (20%)의 tert-부틸 (trans)-4-(4-메톡시페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트를 회-백색 고체로서 얻었다. 질소 분위기로 세정 및 유지된 100-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (25 mL) 내 tert-부틸 (trans)-4-(4-메톡시페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (2.5 g, 5.36 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이후 -75°C에서 교반하면서 BBr3(3.35 g, 13.40 mmol, 2.50 equiv)를 한방울씩 부가하였다. 얻어진 용액을 1 h 동안 0 °C에서 교반하였다. 반응을 이후 100 mL의 물 부가로 급냉시켰다. 상기 용액의 pH 값을 10%NaHCO3(aq)로 7로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 의해 1.6 g (85%)의 (+/-)-14를 회-백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 352 [M+H]
tert- 부틸 (cis)-4-(4-하이드록시페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 ((+/-)-15)
25-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (5 mL) 내 (+/-)-14 (370 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv)의 용액, TEA (1.1 g, 10.87 mmol, 10.00 equiv)를 배치하였다. 이후 (Boc)2O (372.4 mg, 1.61 mmol, 1.50 equiv)를 부가하였다. 혼합물을 2h 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 30/2.14 mL의 메탄올/NaOH(2M) 내에 용해시켰다. 얻어진 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액의 pH 값을 수소 클로라이드 (12 mol/L)로 5로 조정하였다. 얻어진 용액을 3x30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 조합시키고 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (400 mg)를 다음 조건 (IntelFlash-1)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 30 min 이내 DCM 내 메탄올 =100% DCM에서 DCM 내 메탄올 =100%MeOH까지 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 300 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 300 mg (63%)의 (+/-)-15를 회-백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 452 [M+H]
tert- 부틸 (cis)-4-[4-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에톡시] 페닐]-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 ((+/-)-C0248)
질소 분위기로 세정 및 유지된 25-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 내 PPh3 (288.2 mg, 1.10 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이후 DIAD (222.2 mg, 1.10 mmol, 5.00 equiv)를 0°C에서 교반하면서 한방울씩 부가하였다. 여기에 0°C에서 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2,5-디온 (157.3 g, 1.10 mol, 5.00 equiv)를 부가하였다. 혼합물을 1h 0°C에서 교반하였다. 혼합물에 (+/-)C15 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)를 0°C에서 부가하였다. 얻어진 용액을 밤새 50°C에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH (1:0-9:1)로에 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이에 의해 20 mg (16%)의 tert-부틸 (4R,5R)-4-[4-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에톡시]페닐]-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (+/-)-C0248를 무색 오일로서 얻었다. (400MHz, CD3OD): 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.80 (d, 1H), 2.6 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 5H). LC-MS: (ES, m/z): 478.2 [M+H]
25-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (4 mL), 트리플루오로아세트산 (2 mL) 내 tert-부틸 (4R,5R)-4-[4-[2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에톡시]페닐]-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 얻어진 용액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (60 mg)를 다음 조건 (Prep-HPLC-010)으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, SunFire Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm,; 이동상, WATER WITH 0.05%TFA 및 MeCN (8 min 내 10.0% MeCN에서 30.0%까지, 2 min 내 95.0%까지, 2 min 내 10.0%까지); 검출기, Waters 2545 UvDector 254&220nm. 이에 의해 18.2 mg (37%)의 (+/-)-C0248를 회-백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 478 [M+H] 1H-NMR: (400MHz, CD3OD): 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.80 (d, 1H), 2.6 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 5H).
일반 절차 C14: O-치환된 4,5-아제판 N-알킬 화합물의 제조
반응식 14
1-(2-[4-((4S,5S)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-1-프로필아제판-4-일]페녹시]에틸)피롤리딘-2,5-디온 ((+/-)-C0274)
(+/-)-C0248로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 33.1 mg (12%)의 (+/-)-C0274를 회-백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 520 [M-CF3COOH +H]. 1H-NMR: (400MHz,DMSO ): 9.8 (d, 1H), 8.5 (s, 1H),7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 4.0 (t, 2H),3.8 (t, 2H), 3.6 (m, 6H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (t, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.6 (s, 3H),2.5 (m, 3H),2.0-1.8 (m, 2H),1.6 (m, 2H),0.9 (t, 3H).
일반 절차 C15: O-치환된 바이시클릭 4,5-아제핀 N-H 및 N-알킬 화합물의 제조
반응식 15
9- tert- 부틸 3-에틸 4-(4-하이드록시페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3,9-디카복실레이트 (+/-)-16
(+/-)-9 및 시판 4-하이드록시페닐보론산로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하여 1.78 g (86%)의 (+/-)-16를 백색 고체로서 얻었다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 410).
9- tert- 부틸 3-에틸 4-[4-(옥산-4-일메톡시)페닐]-9-아자비시클로[4.2.1] 논-3-엔-3,9-디카복실레이트 (+/-)-17
질소 하에서 무수 THF (18 mL) 내 (+/-)-16 (210 mg, 0.54 mmol)의 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (0.20 mL, 0.81 mmol) 및 1,1 '-(아조디카보닐)디피페리딘 (205 mg, 0.81 mmol)을 부가하고 혼합물을 반응색이 옅은 황색으로 흐려질 때까지 냉각 교반하였다 (60 min.) 하이드록시메틸-4-테트라하이드로피란 (76 mg, 0.65 mmol)를 부가하고, 얼음 배쓰를 제거하고, 반응을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 얻어진 용액을 농축시켰다. 잔사를 몇 방울의 MeOH를 함유하는 소량의 EtOAc 내에 취하고, 여과하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5% -40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 181 mg의 (+/-)-17 (~75% 순도)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 508).
tert- 부틸 3-(하이드록시메틸)-4-[4-(옥산-4-일메톡시)페닐]-9 아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-카복실레이트 (+/-)-18
(+/-)-17로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 크루드 (+/-)-18를 얻었다 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 466).
6-({4-[4-(옥산-4-일메톡시)페닐]-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (+/-)-C0215
(+/-)-18로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 86 mg (61%)의 (+/-)-C0215를 얻었다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 475). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.86 -8.65 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.13 (d, J= 8.6, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.97 (d, J= 2.3, 1H), 6.93 (d, J= 8.7, 2H), 4.40 (dd, J= 26.5, 10.7, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (d, J = 20.6, 2H), 3.87 (dd, J= 10.6, 3.7, 2H), 3.82 (d, J= 6.4, 2H), 3.32 (t, J = 10.8, 2H), 3.01 (d, J= 17.0, 1H), 2.96 -2.58 (m, 3H), 2.13 -1.87 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 30.5, 10.7, 4H), 1.32 (qd, J= 12.6, 4.4, 2H).
6-({4-[4-(옥산-4-일메톡시)페닐]-9-프로필-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (+/-)-C0221
(+/-)-C0215로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 17 mg (49%)의 (+/-)-C0221를 얻었다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 517). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.06 (d, J= 8.5, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.88 (dd, J= 15.2, 5.4, 3H), 4.35 (dd, J= 26.6, 10.8, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (d, J= 25.0, 2H), 3.86 -3.68 (m, 4H), 3.19 -2.89 (m, 4H), 2.85 -2.51 (m, 3H), 2.04 (d, J= 113.1, 4H), 1.79 -1.50 (m, 7H), 1.24 (dt, J = 11.9, 8.1, 2H), 0.95 -0.80 (m, 3H).
일반 절차 C16: 설폰아미드-치환된 4,5-아제핀 N-H 화합물의 제조
반응식 16
tert- 부틸 4-(하이드록시메틸)-5-(4-니트로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (19)
2 및 시판되는 (4-니트로페닐) 보론산로부터 일반 절차 C1에 따라서 이후 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 6 g (56%)의 19를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 349 [M+H]
tert- 부틸 4-(4-니트로페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (20)
19로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 2 g (21%)의 20를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z) 480 [M+H]
tert- 부틸 4-(4-아미노페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (21)
50-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 내 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 20 (1 g, 2.09 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 물(5 mL) 내 NH4Cl (170 mg, 3.18 mmol, 1.52 equiv)의 용액, Fe (580 mg, 10.36 mmol, 4.97 equiv)를 배치하였다. 얻어진 용액을 2 h 동안 75°C에서 교반하였다. 고체를 여과제거하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (800 mg)를 다음 조건 (IntelFlash-1)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 40 min 이내 PE:EA=100:0에서 PE:EA=0: 100까지 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 500 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 500 mg (53%)의 21를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z) 449 [M+H]
tert- 부틸 4-(4-메탄설폰아미도페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (C0148)
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (2 mL) 내 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 C0148 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 메탄설포닐 클로라이드 (15.2 mg, 0.13 mmol, 1.20 equiv), TEA (13.5 mg, 0.13 mmol, 1.19 equiv)를 배치하였다. 얻어진 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 의해 50 mg (85%)의 tert-부틸 4-(4-메탄설폰아미도페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다.
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (2 mL), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 내 tert-부틸 4-(4-메탄설폰아미도페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 얻어진 용액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 크루드 생성물 (20 mg)를 다음 조건 (Prep-HPLC-010)으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, SunFire Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19* 100mm, 5um, 19* 100mm; 이동상, WATER WITH 0.05%TFA 및 MeCN (10 min 내 10.0% MeCN에서 30.0%까지, 2 min 내 95.0%까지, 1 min 내 10.0%까지); 검출기, Waters 2545 UvDector 254&220nm. 10 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 10 mg (19%)의 C0148를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 428 [M+H]. 1H-NMR: (CD3OD, 400MHz): 7.45 (d, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.39-3.50 (m, 4H), 2.98-3.15 (m, 3H), 2.81-2.98 (m, 5H).
일반 절차 C17: 설폰아미드-치환된 4,5-아제핀 N-알킬 화합물의 제조
반응식 17
N-[4-(5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-1-프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)페닐]메탄설폰아미드 (C0222)의 예시 제조
C0148로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 20 mg (15%)의 C0222를 회-백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 470 [M+H]. 1H-NMR: (CD3OD, 300MHz): 7.39 (d,1H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.05-7.08 (d, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 5H), 1.76-1.83 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 3H).
일반 절차 C18: 아세트아미드-치환된 4,5-아제핀 N-H 화합물의 제조
반응식 18
N-[4-(5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)페닐]아세트아미드 (C0151)의 예시 제조
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (2 mL) 내 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 21 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액, TEA (13.5 mg, 0.13 mmol, 1.20 equiv), 아세틸 아세테이트 (13.6 mg, 0.13 mmol, 1.20 equiv)를 배치하였다. 얻어진 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 의해 50 mg (91%)의 tert-부틸 4-(4-아세트아미도페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z) 492 [M+H]. 10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (2 mL), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 내 tert-부틸 4-(4-아세트아미도페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 얻어진 용액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 크루드 생성물을 다음 조건 (Prep-HPLC-010)으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, SunFire Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19* 150mm,; 이동상, WATER WITH 0.05%TFA 및 MeCN (10 min 내 20.0% MeCN에서 40.0%까지, 2 min 내 95.0%까지, 1 min 내 20.0%까지); 검출기, Waters 2545 UvDector 220nm. 10 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 10 mg (19%)의 C0151를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 392 [M+H]. 1H-NMR: (CD3OD, 300MHz): 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.32-3.37 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 2.85-2.94 (m, 4H), 2.82-2.85 (m, 3H), 2.12 (s, 3H).
일반 절차 C19: 아세트아미드-치환된 4,5-아제핀 N-알킬 화합물의 제조
반응식 19
N-[4-(5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)페닐]프로판아미드의 예시 제조 (C0152)
아세트산 무수물을 프로파노일 클로라이드로 대체하여 21로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 8 mg (16%)의 C0152를 회-백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 406 [M+H]. 1H-NMR: (CD3OD, 300MHz): 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.19-7.29 (d, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 4.51(s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.34-3.38 (m, 4H), 2.91-2.95 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.35-3.37 (m, 2H), 1.17-1.19 (m, 2H).
일반 절차 C20: 메틸화된 아세트아미드-치환된 4,5-아제핀 N-H 화합물의 제조
반응식 20
tert- 부틸 4-[4-(메틸아미노)페닐]-5-{[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (22)
21로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 30 mg (29%)의 22를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z) 464 [M+H]
N-메틸-N-[4-(5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)페닐]아세트아미드 (C0124)
22로부터 일반 절차 C18에 따라서 제조하여 13.7 mg (22%)의 C0124를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 406 [M+H]. 1H-NMR: (300MHz, CD3OD): 7.40 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.80 (s, 3H).
일반 절차 C21: 메틸화된 설폰아미드-치환된 4,5-아제핀 N-알킬 화합물의 제조
반응식 21
N-메틸-N-[4-(5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)페닐]메탄설폰아미드의 예시 제조 (C0127)
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (2 mL) 내 22 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 메탄설포닐 클로라이드 (14.78 mg, 0.13 mmol, 1.20 equiv), TEA (13.1 mg, 0.13 mmol, 1.20 equiv)를 배치하였다. 얻어진 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 의해 50 mg (86%)의 tert-부틸 4-[4-(N-메틸메탄설폰아미도)페닐]-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z) 542 [M+H]
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (4 mL), 트리플루오로아세트산 (2 mL) 내 tert-부틸 4-[4-(N-메틸메탄설폰아미도)페닐]-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 얻어진 용액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 크루드 생성물을 다음 조건 (Prep-HPLC-010)으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, SunFire Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19* 150mm,; 이동상, WATER WITH 0.05%TFA 및 MeCN (10 min 내 35.0% MeCN에서 49.0%까지, 2 min 내 95.0%까지, 2 min 내 35.0%까지); 검출기, Waters 2545 UvDector 254&220nm. 14 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 14 mg (27%)의 C0127를 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): 442 [M+H]. 1H-NMR: (CD3OD, 400MHz): 7.45 (d, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.37-3.39 (m, 3H), 2.99-3.15 (m, 2H), 2.87-2.95 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H).
일반 절차 C22: 메틸화된 아세트아미드-치환된 4,5-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 22
1- tert- 부틸 4-에틸 ( trans )-5-(4-아미노페닐)아제판-1,4-디카복실레이트 (+/-)-23
C2로부터 일반 절차 C2에 따라서 이후 일반 절차 C16에 따라서 제조하여 10 g (크루드)의 (+/-)-23를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 363 [M+H].
tert- 부틸 (trans) -4-(4-[((벤질옥시)카르보닐] 아미노] 페닐)-5-(하이드록시메틸)아제판-1-카복실레이트 (+/-)-24
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 테트라하이드로푸란 (100 mL) 내 (+/-)-23 (10 g, 27.59 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 소듐 메탄퍼옥소에이트 (2.3 g, 27.38 mmol, 0.99 equiv), 벤질 클로로포르메이트 (4.7 g, 27.55 mmol, 1.00 equiv)를 배치하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (16 g)를 다음 조건 (IntelFlash-1)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 30 min 이내 EA/PE=0%에서 EA/PE=60%까지 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 13 g 생성물을 얻었다. 이에 의해 13 g (95%)의 1 -tert-부틸 4-에틸 (trans)-5-(4-[((벤질옥시)카르보닐]아미노]페닐)아제판-1,4-디카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 497 [M+H].
250-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (100 mL) 내 1 -tert-부틸 4-에틸 (trans)-5 -(4-[((벤질옥시)카르보닐] 아미노] 페닐)아제판-1,4-디카복실레이트 (10 g, 20.14 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이후 -30°C에서 교반하면서 DIBAL-H(1M) (40 mL)를 한방울씩 부가하였다. 얻어진 용액을 3 h -30°C에서 교반하였다. 반응을 이후 60 mL의 에탄올 부가로 급냉시켰다. 고체를 여과로 수집하였다. 크루드 생성물 (5 g)을 다음 조건 (IntelFlash-1)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 30 min 이내 EA/PE=0%에서 EA/PE=60%까지 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 3.8 g 생성물을 얻었다. 이에 의해 3.8 g (42%)의 (+/-)-24를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 455 [M+H]
tert- 부틸 ( trans )-4-(4-아미노페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (+/-)-25
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 내 tert-부틸 (trans)-4-(4-[((벤질옥시)카르보닐]아미노]페닐)-5-(하이드록시메틸)아제판-1-카복실레이트 (+/-)-24 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (32.8 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv), PPh3(86.6 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv)를 배치하였다. 이후 0°C에서 교반하면서 DIAD (66.7 mg, 0.33 mmol, 1.50 equiv)를 한방울씩 부가하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (100 mg)를 다음 조건 (IntelFlash-1)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 30 min 이내 EA/PE=0%에서 EA/PE=100%까지 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 80 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 80 mg (62%)의 tert-부틸 (trans)-4-(4-[((벤질옥시)카르보닐]아미노]페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 586 [M+H]
10-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 메탄올 (3 mL) 내 tert-부틸 (trans)-4-(4-[((벤질옥시)카르보닐]아미노]페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 팔라듐 탄소 (100 mg)를 배치하였다. 여기에 수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과제거하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 의해 50 mg (65%)의 tert-부틸 (trans)-4-(4-아미노페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (+/-)25를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 452 [M+H]
tert- 부틸 ( trans )-4-[4-(메틸아미노)페닐]-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (+/-)26
(+/-)-25로부터 일반 절차 C20에 따라서 제조하여 60 mg (58%)의 (+/-)-26를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 466 [M+H]
N-메틸-N-[4-(( trans )-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸] 아제판-4-일] 페닐] 아세트아미드 (+/-)C0238
(+/-)-26로부터 일반 절차 C20에 따라서 제조하여 95 mg (62%)의 (+/-)를 C0238을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 408 [M+H]. 1H-NMR: (400MHz, CD3OD): 7.45~7.41(m, 3H), 7.27~7.25(m, 4H), 7.12~7.09(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.83~3.41(m, 6H), 3.32~3.01(m, 4H), 2.40-2.14(m, 5H), 1.80(s, 3H)
일반 절차 C23: 메틸화된 아세트아미드-치환된 4,5-아제판 N-알킬 화합물의 제조
반응식 23
N-메틸-N-{4-(( trans )-5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-1-프로필아제판-4-일]페닐}아세트아미드) (+/-)C0236의 예시 제조
(+/-)-C0238로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 26.7 mg (19%)의 (+/-)-C0236를 회-백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 450 [M+H] 1H-NMR: (300MHz, CD3OD): 7.45~7.41(m, 3H), 7.27~7.25(m, 4H), 7.12~7.09(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.80~3.22(m, 6H), 3.28~3.26(m, 1H), 3.17~2.97(m, 5H), 2.36~2.05(m, 6H), 1.79~1.63(m, 5H), 1.04~0.99(m, 3H)
일반 절차 C24: 메틸화된 설폰아미드-치환된 4,5-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 24
N-메틸-N-{4-(( trans )-5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}아제판-4-일]페닐}메탄설폰아미드 (+/-)C0257의 예시 제조
(+/-)-26로부터 일반 절차 C21에 따라서 제조하여 50 mg (30%)의 (+/-)-C0257를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 444 [M+H] 1H-NMR: (400MHz, CD3OD): 7.45~7.33(m, 5H), 7.13~7.08(m, 2H), 7.13~7.08(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.80~3.40(m, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.02~2.99(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.39~2.08(m, 5H)
일반 절차 C25: 메틸화된 설폰아미드-치환된 4,5-아제판 N-알킬 화합물의 제조
반응식 25
N-메틸-N-{4-(( trans )-5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-1-프로필아제판-4-일] 페닐}메탄설폰아미드 (+/-)-C0261의 예시 제조
(+/-)-C0257로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 46.9 mg (69%)의 (+/-)-C0261를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 486 [M+H]. 1H-NMR: (400MHz, CD3OD): 7.45~7.33(m, 5H),7.13~7.08(m, 2H), 7.13~7.08(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.83-3.58(m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.29~3.18(m, 1H), 3.01~2.99(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.40-1.81(m, 5H), 1.09~1.05(m, 5H)
일반 절차 C26: 시클릭 설폰아미드-치환된 4,5-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 26
2-{4-(( trans )-5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}아제판-4-일]페닐}-1λ 6 ,2-티아졸리딘-1,1-디온 (+/-)-C0229의 예시 제조
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, tert-부틸 (trans)-4-(4-아미노페닐)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-1-카복실레이트 (+/-)-25 (170 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv), TEA (33.6 mg, 0.33 mmol, 0.88 equiv)를 배치하였다. 이후 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드 (66.7 g, 376.73 mmol, 1000.68 equiv)를 부가하였다. 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 소듐 하이드록사이드(50% aq) (0.7 mL), BU4NI (6.2 mg, 0.02 mmol, 0.04 equiv)를 부가하였다. 얻어진 용액을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (200 mg)를 다음 조건 (IntelFlash-1)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 30 min 이내 EA/PE=0%에서 EA/PE=100%까지 증가시킴; 검출기, UV 254 nm. 156 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 156 mg (74%)의 tert-부틸 (trans)-4-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-5-[4-(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1,2,6-옥사티아진-6-일)페닐]아제판-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 556 [M+H]. 100-mL 둥근-바닥 플라스크 내로, 디클로로메탄 (5 mL), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 내 tert-부틸 (trans)-4-[((3-옥소-2,3-(디하이드로-1Η-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-5-[4-(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1,2,6-옥사티아진-6-일)페닐]아제판-1-카복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 얻어진 용액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 크루드 생성물 (100 mg)를 다음 조건 (Prep-HPLC-010)으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, SunFire Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19* 150mm,; 이동상, WATER WITH 0.05%TFA 및 MeCN (10% MeCN에서 8 min 내 30%까지, 2 min 내 95%까지, 2 min 내 10%까지); 검출기, Waters 2545 UvDector 254&220nm. 21.4 mg 생성물을 얻었다. 이에 의해 21.4 mg (21%)의 2-[4-((trans)-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]아제판-4-일]페닐]-1,2-티아졸리딘-1,1-디온; 트리플루오로아세트산 (+/-)-C0229를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 456 [M+H]. 1H-NMR: (400MHz, CD3OD): 7.45~7.43(m, 1H), 7.30~7.23(m, 5H), 7.14~7.13(m, 1H), 4.37(s, 2H), 3.81-3.68(m, 5H), 3.67~3.41(m, 6H), 2.97~2.92(m, 1H), 2.54~2,47(m, 2H), 2.37~2.09(m, 5H)
일반 절차 C27: 시??릭 설폰아미드-치환된 4,5-아제판 N-알킬 화합물의 제조
반응식 27
2-[4-(( trans )-5-[((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸]-1-프로필아제판-4-일]페닐]-1-[6],2-티아졸리딘-1,1-디온 (+/-)-C0230의 예시 제조
(+/-)-C0229로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 32.4 mg (24%)의 (+/-)-C0230를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): 498 [M+H]. 1H-NMR: (300MHz, CD3OD): 7.41~7.32(m, 1H), 7.29~7.21(m, 4H), 7.14~7.08(m, 2H), 4.36(s, 2H), 3.78~3.35(m, 2H), 3.45~3.40(m, 3H), 3.40-3.15(m, 3H), 2.99~2.80(m, 1H), 2.54~2.28(m, 5H), 2.07~2.05(m,1H), 1.85~1.78(m, 2H), 1.08~1.03(m, 3H).
일반 절차 C28: 질소-치환된 바이시클릭 4,5-아제핀 N-H 및 N-알킬 화합물의 제조
반응식 28
9- tert- 부틸-3-에틸 4-(4-니트로페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3,9-디카복실레이트 (+/-)-27
(+/-)-9로부터 일반 절차 C16에 따라서 제조하여 5.04 g의 (+/-)-27를 황색 고체로서 얻었다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 440.1).
tert- 부틸-3-(하이드록시메틸)-4-(4-니트로페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-아르복실레이트 (+/-)-28
(+/-)-27로부터 일반 절차 C16에 따라서 제조하여 1.58 g의 (+/-)-28를 얻었고 옅은 황색 오일로서 88%로 얻었다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 397.2).
6-{[4-(4-니트로페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (+/-)-29
(+/-)-28로부터 일반 절차 C16에 따라서 제조하여 2.31 g의 (+/-)-29를 71% 수율로 얻었다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 528.2).
tert- 부틸-3-(4-아미노페닐)-4-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-카복실레이트 (+/-)-30
(+/-)-9로부터 일반 절차 C5에 따라서 제조하여 (+/-)-30를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (2200 mg, 101% 수율). 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 498.2).
6-({4-[4-(디메틸아미노)페닐]-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (+/-)-C0252
(+/-)-30 (150 mg, 0.32 mmol)의 용액에 물 내 37% 포름알데히드 (128 mg, 1.58mmol)을 부가하고 0 °C에서 AcOH (54.17 mL, 0.95 mmol) 및 NaBH3CN (39.64 mg, 0.64 mmol)을 부가하였다. 2 h 후, 혼합물을 rt까지 데우고 30 min 후 5 mL의 물로 급냉시켰다. 수상을 EtOAc (3X20mL)로 추출하였다. 유기물을 조합시키고 농축시켰다. 크루드 잔사를 이후 2 mL의 DCM 및 0.5 mL의 TFA의 혼합물 내에 용해시켰다. 2 h 후, 상기 용액을 농축시키고 잔사를 HPLC 정제로 처리하였다. HPLC 정제 방법: Luna 산 매체 칼럼, 15 min에 걸쳐 H2O 내 10-50% 아세토니트릴, 이후 100% 아세토니트릴로 플래싱, 0.1% TFA 개질제를 사용하였다. 조합시킨 분획을 농축시키고 10 mL의 DCM 및 lmL의 1N NaOH의 혼합물 내에서 분배시켰다. 이후 수상을 수상이 투명하게 될 때까지 6회 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기물을 상 분리기를 통해 통과시키고 여액을 농축시켜 103 mg의 (+/-)-C0252를 81% 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4, 1H), 7.15 (d, J = 2.3, 1H), 7.06 -6.94 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.8, 2H), 4.41 (d, J = 10.1, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.24 (d, J = 9.3, 1H), 3.69 (d, J = 21.4, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.83 (d, J = 17.6, 1H), 2.65 -2.54 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 13.6, 6.5, 2H), 1.68 (d, J = 7.4, 2H). 생성물 피크의 LCMS (M+H = 404.3).
6-({4-[4-(디메틸아미노)페닐]-9-프로필-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (+/-)-C0279
(+/-)-C0252로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 34.11 mg의 (+/-)-C0279를 51% 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.24 (dd, J = 24.4, 8.6, 4H), 7.16 -6.94 (m, 2H), 4.56 -4.29 (m, 4H), 4.16 (d, J = 22.3, 2H), 3.19 -3.04 (m, 8H), 2.91 (d, J = 5.4, 2H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.7, 1H), 2.46 -2.15 (m, 2H), 2.04 -1.77 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.4, 3H). 생성물 피크의 LCMS (M+H = 446.3).
일반 절차 C29: 카복스아미드-치환된 4,5-아제판 N-H 및 N-알킬 화합물의 제조
반응식 29
1- tert- 부틸 4-에틸 (4S,5S)-5-[4-(디에틸카바모일)페닐]아제판-1,4-디카복실레이트 (+/-)-31
2 및 시판되는 보론산로부터 4-(N,N-디에틸카복스아미드)페닐보론산에 의해 일반 절차 C1 및 C2에 따라서 제조하여 (+/-)-31를 얻었다.
( trans )-1-(( tert- 부톡시)카르보닐]-5-[4-(디에틸카바모일)페닐]아제판-4-카복실산 (+/-)-32
크루드 (+/-)-31 (약 4.2 mmol)를 이후 4.2 ml NaOH (1N, 4.2 mmol) 및 물 (21 ml)로 60°C에서 밤새 처리하였다. 반응을 농축시키고 잔사를 물 (20 ml) 내로 넣고 및 EtOAc (2x 10 ml)로 세척하고, 수상을 이후 냉각하면서 HCl (2N) pH 종이에 의해 pH 5까지 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (4 x 50 ml)로 추출하고, 조합시킨 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 1.64 g의 (+/-)-32을 호박색 발포물로서 얻었고, 이를 그대로 다음 반응에서 사용하였다. LCMS : 363.2에서 [M+H]-C4H8 및 441.2에서 [M+Na].
tert- 부틸-( trans )-4-[4-(디에틸카바모일)페닐]-5-(하이드록시메틸)아제판-1-카복실레이트 (+/-)-33
N-메틸모르폴린 (488 μl, 4.44 mmol)를 0°C에서 THF (30 ml) 내 (trans)-1-((tert-부톡시)카르보닐]-5-[4-(디에틸카바모일)페닐]아제판-4-카복실산 (1.55 g, 3.78 mmol)의 용액에 N2 하에서 부가하고 이후 이소부틸 클로로포르메이트 (576 μl, 4.44 mmol)를 부가하고, 얻어진 혼합물을 0°C에서 2h 교반하고, TLC (헥산 내 80 % EtOAc)는 반응 완결을 나타냈다. 리튬 보로하이드라이드 (11.1 ml, THF 내 2 M)를 부가하고 혼합물을 교반하고 밤새 실온까지 데워지도록 방치하였다.
반응을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 MeOH를 천천히 부가하고, 혼합물을 10 min 교반하고 이후 물을 부가하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 80 ml)로 추출하고, 조합시킨 추출물을 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 1.6 g를 얻었고 이를 플래시 크로마토그래피 (80 g 실리카겔 칼럼, 헥산 내 EtOAc로 용리: 20%, 1 CV; 20-50%, 4 CV; 50-100%, 12 CV, 100 %, 8CV에 의해 정제하고, 분획을 조합시키고 1.11 g의 (+/-)-33를 (2 단계에 걸쳐 65%) 백색 발포물로서 얻었다. LCMS: 349.2에서 [M+H]-C4H8 및 427.2에서 M+Na를 관찰하였다.
( trans )- N,N -디에틸-4-[5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}아제판-4-일]벤즈아미드 (+/-)-C0191
((+/-)-33)로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 141 mg (41%)의 ((+/-)-C0191)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 -7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.3, 2H), 7.24 -7.19 (m, 2H), 7.02 -6.95 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.60 -3.49 (m, 1H), 3.49 -3.22 (m, 6H), 3.18 -3.06 (m, 2H), 2.91 (tt, J = 12.1, 6.1, 1H), 2.33 -2.22 (m, 2H), 2.21 -1.91 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). LCMS: 436.2에서 [M+H].
( trans )- N,N -디에틸-4-[5-{((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)옥시]메틸}-1-프로필아제판-4-일]벤즈아미드 (+/-)-C0192
((+/-)-C0191)로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 16 mg (27%)의 (+/-)-C0192를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 -7.18 (m, 5H), 7.00 (d, J= 2.3, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.76 -3.36 (m, 7H), 3.35 -3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 5H), 2.41 -1.86 (m, 5H), 1.71 (dd, J= 14.6, 7.2, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.95 (t, J= 7.4, 6H). LCMS: 478.3에서 [M+H].
일반 절차 C30: 아미드 연결된 4,5-아제판 N-H 화합물의 제조
반응식 30
(trans) 1- tert- 부틸 4-에틸-5-(4-메톡시페닐)아제판-1,4-디카복실레이트 (+/-)-34
3로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하여 (+/-)-34를 투명한 오렌지색 검으로서 얻었다. LCMS 400 [M+Na]
( trans )-1-(( tert- 부톡시)카르보닐]-5-(4-메톡시페닐)아제판-4-카복실산. (+/-)-35
디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 내 (+/-)-34 (300 mg, 0.8 mmole)의 용액에 LiOH (57 mg, 2.4 mmole)를 부가하고 반응을 밤새 환류시켰다. 물을 부가하고, 85°C까지 4h 가열하였다. 유기물을 농축시키고 잔사를 Gilson 역상 HPLC 상에 배치하여 240 mg (86%)의 (+/-)-35를 얻었다. LCMS: 372 [M+Na].
( trans )-5-(4-메톡시페닐)-N-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)아제판-4-카복스아미드 (+/-)-C0317
(+/-)-35로부터 일반 절차 C29에 따라서 제조하여 24 mg (38%)의 (+/-)-C0317를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.12 (d, J = 8.7, 1H), 6.83 (d, J = 8.7, 1H), 6.65 (t, J = 4.1, OH), 6.53 -6.47 (m, OH), 4.17 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.42 -3.28 (m, 1H), 2.89 -2.75 (m, OH), 2.68 (dt, J = 8.3, 7.8, OH), 2.55 -2.42 (m, OH), 2.17 (ddd, J = 15.7, 9.9, 3.7, OH), 2.10 -1.98 (m, 1H). LCMS [M+H] = 380.2
일반 절차 C31: 아미드 연결된 바이시클릭 4,5-아제핀 N-H 및 N-알킬 화합물의 제조
반응식 31
( trans )-1-(( tert- 부톡시)카르보닐]-5-[4-(디에틸카바모일)페닐]아제판-4-카복실산 (+/-)-36
(+/-)-10로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하여 0.20 g의 (+/-)-36를 얻었다. LCMS [M+Na]= 396.
tert- 부틸 3-(4-메톡시페닐)-4-((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)카바모일]-9-아자비시클로[4.2.1] 논-3-엔-9-카복실레이트 (+/-)-C0299
(+/-)-36로부터 일반 절차 C30에 따라서 제조하여 0.31 g의 (+/-)-C0299를 얻었다 (HPLC에 의해 55% 순수). LCMS [M+H] = 404.2.
4-(4-메톡시페닐)-N-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-9-프로필-9-아자비시클로[4.2.1] 논-3-엔-3-카복스아미드 (+/-)-C0307
(+/-)-C0299로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 11 mg (56%)의 (+/-)-C0307를 얻었다. LCMS [M+H] = 446. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15 (d, J= 8.6, 2H), 6.76 (d, J= 8.6, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (d, J= 16.9, 2H), 3.59 (d, J= 3.1, 3H), 3.22 -3.06 (m, 1H), 3.06 -2.96 (m, 3H), 2.92 (d, J= 17.6, 1H), 2.76 -2.56 (m, 2H), 2.30 -2.10 (m, 3H), 1.94 (dd, J= 25.7, 17.4, 2H), 1.67 (dt, J= 23.3, 7.9, 2H), 0.96 -0.80 (m, 3H).
일반 절차 C32: 바이시클릭 4,5-아제핀 중간체에 대한 대안적 커플링 반응
반응식 32
9- tert- 부틸 3-에틸 4-(4-플루오로페닐)-9-아자비시클로[4.2.1] 논-3-엔-3,9-디카복실레이트 (+/-)-37의 예시 제조
(+/-)-9 (0.5g, 1.13 mmol), 4-플루오로페닐 아연 브로마이드 (3.83 mL의 THF 내 0.5 M 용액, 1.92 mmol), 및 무수 THF (12 mL)의 용액을 15 min 동안 질소로 세정시키고, 이후 테트라키스 트리페닐포스핀 Pd(0) (0.039 g, 0.034 mmol)를 부가하고 반응을 질소 하에서 실온에서 교반하였다. 2 hr 후, 반응을 얼음 배쓰 상에서 냉각하고 포화 수성 NaHCO3(5 mL) 부가로 급냉시켰다. 혼합물을 3회 EtOAc로 추출하고, 조합시킨 유기물을 2회 식염수로 세척하고, 면을 통해 여과하고, 농축시켜, 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3% -24% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (+/-)-37를 반-정제 생성물로서 대략 75% 수율로 얻었고 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na] = 412).
tert- 부틸 3-(4-플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-카복실레이트 (+/-)-38
(+/-)-37로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 (+/-)-38를 얻었다. LCMS [M+Na] = 370.1.
(-)- tert- 부틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-카복실레이트 (-)-39.
(+/-)C9로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하여 (+/-)-38를 얻었다. LCMS [M+Na] = 370.1. 후에 용리하는 이성질체는 (-)(+/-)-39를 제공함: [α]D <25>= -0.5°.
(-)-6-{[4-(4-플루오로페닐)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (-)-C0171
(-)-39로부터 일반 절차 C3에 따라서 제조하여 (+/-)-38를 얻었다. LCMS [M+H] = 379.2.
(-)-6-{[4-(4-플루오로페닐)-9-(프로프-2-엔-1-일)-9-아자비시클로[4.2.1]논-3-엔-3-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (-)-C0203
2 mL의 디클로로메탄 내 (-)-C0171 (20 mmg, 0.041 mmol) 및 디이소프로필 아민 (13 mg, 0.103 mmol)의 혼탁한 혼합물에 브로마이드 (7.3 mg, 0.061 mmol)를 부가하고, 반응을 rt에서 교반하였다. 이후 혼합물을 농축시키고 메탄올 내에 재용해시켰다. 얻어진 용액을 0.45 um 필터을 통해 여과하였다. 여액을 HPLC 정제로 처리하였다. HPLC 정제 방법: Luna 산 매체 칼럼, 6 min에 걸쳐 H2O 내 30-50% 아세토니트릴, 이후 100% 아세토니트릴로 플래싱, 0.1% TFA 개질제를 사용하였다. 조합시킨 분획을 농축시켜 15 mg (68% 수율)의 (-)-C0203를 얻었다. LCMS [M+H] = 419.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 -7.14 (m, 8H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.3, 2H), 6.97 (d, J = 2.2, 2H), 6.05 -5.90 (m, 2H), 5.72 -5.43 (m, 4H), 4.38 (dd, J = 23.3, 10.8, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.5, 3H), 3.79 (t, J = 5.7, 3H), 3.09 (d, J = 17.9, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 17.9, 5.7, 1H), 2.35 -2.10 (m, 6H), 1.90 -1.70 (m, 5H).
일반 절차 C33: 바이시클릭 4,5-아제핀 중간체에 대한 메틸화된 유사체의 제조
반응식 33
*로 라벨링된 탄소에서 나타낸 메틸 위치는 대안적으로 *'로 라벨링된 탄소에서 존재할 수 있다.
1- tert- 부틸 4-에틸 2-메틸-5-옥소아제판-1,4-디카복실레이트 ((+/-)-40)의 예시 제조
시판되는 (+/-)-1-Boc-2-메틸-4-피페리딘온으로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하였다. 생성물 피크의 LCMS ([M+Na]=334). LC-MS:(ES, m/z):200[M-Boc]
1- tert- 부틸 4-에틸 2-메틸-5-(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1,4-디카복실레이트 ((+/-)--41)의 예시 제조
(+/-)-40로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하였다. LC-MS: (ES, m/z): 454 [M+Na]
1- tert- 부틸 4-에틸 5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1,4-디카복실레이트 ((+/-)-42)의 예시 제조
(+/-)-41로부터 일반 절차 C1에 따라서 제조하였다. LC-MS: (ES, m/z): 412 [M+Na]
1- tert- 부틸 4-에틸 (4S,5R)-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸아제판-1,4-디카복실레이트 (((+/-)-43)의 예시 제조
(+/-)-42로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LC-MS: (ES, m/z): 415 [M+Na]
1- tert- 부틸 4-에틸 (4S,5S)-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸아제판-1,4-디카복실레이트 (((+/-)-44)의 예시 제조
(+/-)-43로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LC-MS: (ES, m/z): 415 [M+Na]
tert- 부틸 (4S,5S)-4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸아제판-1-카복실레이트 (((+/-)-45)의 예시 제조
(+/-)-44로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LC-MS: (ES, m/z): 372 [M+Na]
6-{[ (trans) -5-(4-메톡시페닐)-2-메틸아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-C0449)의 예시 제조
(+/-)-45로부터 일반 절차 C2에 따라서 제조하였다. LC-MS: (ES, m/z): 381 [M + 1]
6-{[ (trans) -5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-페닐에틸)아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 ((+/-)-C0457)의 예시 제조
(+/-)-C0449로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하였다. LC-MS: (ES, m/z): 485 [M+l]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 -6.92 (m, 10H), 6.77 (ddd, J= 8.7, 5.8, 3.1, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.98 -3.29 (m, 9H), 3.13 -2.53 (m, 4H), 2.48 -1.88 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0, 1H), 1.49 -1.25 (m, 2H).
일반 절차 C34: 질소 링커를 갖는 4,5-아제핀 유사체의 제조
반응식 34
tert- 부틸 (trans) -4-포르밀-5-(4-메톡시페닐)아제판-1-카복실레이트 (+/-)-C46
0 °C에서 10 mL DCM 내 (+/-)-C4 (430 mg, 1.3 mmole)의 용액에 Dess-Martin 시약 (707 mg, 1.7 mmole), 4h 교반, Na2SO4로 세척, 포화 NaHCO3 용액을 부가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 조합시키고 잔사를 얻었고 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5% -80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 320 mg (74% 수율) (+/-)-46를 얻었다. LCMS [M+Na] = 356.2
6-({[ (trans) -5-(4-메톡시페닐)아제판-4-일]메틸}아미노)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (+/-)-C47
일반 절차 C8에 따라서 제조하고 이후 (+/-)-C46로부터 일반 절차 C2에서 Boc 제거로 (+/-)-C47를 얻었다. LCMS [M+H] = 366.2.
6-{[ (trans) -5-(4-메톡시페닐)-1-프로필아제판-4-일]메톡시}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (+/-)-C0424
(-)-47로부터 일반 절차 C8에 따라서 제조하여 (+/-)-C0424를 얻었다. LCMS [M+H] = 408.3. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.33 (d, J = 8.3, OH), 7.17 -6.92 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7, OH), 4.26 (s, OH), 3.95 -3.81 (m, OH), 3.71 (d, J = 9.1, OH), 3.60 (dd, J = 16.3, 6.8, 1H), 3.43 -3.35 (m, OH), 3.34 (d, J = 2.4, OH), 3.03 (dt, J = 3.3, 1.6, OH), 2.79 (s, OH), 2.21 (d, J = 29.1, 1H), 1.98 (d, J = 16.3, OH), 1.09 -0.78 (m, 1H).
도 1에 도시된 화합물을 포함하는 다른 화합물을 본 개시물에 기초하여 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 쉽게 명백한 반응식에 대한 변형과 함께, 여기서 기술된 방법 및 반응식에 따라서 제조하였다.
실시예 2: 화합물은 델타(δ)-오피오이드 수용체의 조절제(modulator)로서 효과적이다
본원에 기재된 화합물을 δ-오피오이드 수용체의 조절제로서 시험하였다. 상기 화합물은 수용체 활성의 조절제인 것으로 밝혀졌다. 화합물에 있는 일부는 베타-아레스틴(β-arrestin) 경로 및 G-단백질 경로를 억제하는 한편, 다른 화합물은 베타-아레스틴 매개 경로 또는 G-단백질 매개 경로를 자극(agonize) 또는 향상시킬 것이다. 활성은 본원에 기재된 방법에 따라 측정되었다. 본원에 기술된 화합물은 또한 μ 및 κ-오피오이드 수용체의 조절제로서 시험되었다.
시험관 내 분석
델타-오피오이드 수용체(자원고유번호 NP_000902), 뮤-오피오이드 수용체(자원고유번호 NP_000905) 및 카파-오피오이드 수용체(자원고유번호 NP_000903)를 인코딩하는 플라스미드는 pCMV-ProLink 백본에서 생성되었고 그리고 DiscoveRx 사의 EA-아레스틴 부모 인간 배아 신장(HEK-293) 세포주 내로 형질감염되었다. 이어서 클론 안정적 계(line)가 G418 하에서 선택되었다.
세포 배양 및 플레이팅(plating)
세포주를 10% 태아 소혈청(fetal bovine serum)(Hyclone cat # SH30071.03), 4mM 글루타민(Cellgro cat # 25-005-CI), 150ug/ml 하이그로마이신 B(Cellgro cat # 30-240-CR), 150ug/ml G418(Cellgro cat # 30-234-CR), 및 50u/ 50ug 페니실린/스트렙토마이신(Lonza cat # 17-603E)을 함유하는 최소 필수 배지(Minimum Essential Media)(Cellgro cat # 10-010-CM)에서 유착성으로(adherently) 성장되었다. 분석에 앞서 세포는 셀스트리퍼(CellStripper)(Cellgro cat # 25-056-CI)로 플라스크로부터 제거되었고, 세포를 분산시키기 위해 반복적으로 분주(pipetted)되었고, 그리고 실온에서 5분 동안 저속으로 회전시켰다. 이어서, 세포는 성장 배지에서 250,000
세포/ml로 재현탁되었고, 384 홈 판(Greiner part # 784080)에 5,000세포/홈으로 플레이팅되었다. 판은 가습된 배양기에서 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양되었다.
cAMP 분석
수용체 G-단백질 매개 반응은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET)에 기초한 CisBio HTRF cAMP HiRange 키트(cat # 62AM6PEJ)를 사용하여 세포내 cAMP의 변화를 측정하는 것으로 알아냈다. 성장 배지가 제거되고 원하는 농도의 IBMX(500uM), NKH-477(1uM, 수용성 포스콜린 유도체) 및 시험 또는 대조 화합물을 함유한 햄(Ham)의 F12로 대체되었다. 37℃에서 30분 동안 배양된 후, cAMP HiRange 키트의 성분이 지시된 대로 첨가되었고, 그리고 판은 BMG PheraStar 판 판독기에서 1시간 후에 판독되었다. 반응은 제조사의 지침에 따라 665nm/620nm의 형광의 비율로 측정되었다.
베타-아레스틴 분석
수용체 매개 베타-아레스틴 동원(recruitment)은 DiscoveRx 베타-아레스틴 PathHunter 검출 키트(cat # 93-0001)를 사용하여 알아냈다. 이 시스템에서 베타-아레스틴은 베타-글락토시다제(β-galactosidase)의 N-말단 결실 돌연변이체(EA의 효소 수용체로 불림)에 융합되고, 관심의 GPCR은 ProLink™ 라 불리는 더 작은(42 개의 아미노산) 약한 보완 단편에 융합된다. 이러한 융합 단백질을 안정적으로 발현하는 세포에서 리간드 자극은 베타-아레스틴과 Prolink 표시의 GPCR의 상호 작용을 야기하고 2개의 베타-글락토시다제 단편의 상보성을 강제하여 기질을 검출 가능한 신호로 전환시키는 기능적 효소의 형성을 야기한다. 성장 배지가 제거되고 원하는 농도의 HEPES(10mM), IBMX(500uM), NKH-477(1uM) 및 시험 또는 대조 화합물을 함유한 햄의 F12로 대체되었다. 37℃에서 60분 동안 배양된 후 DiscoveRx 베타-아레스틴 PathHunter 검출 키트의 성분이 지시된 대로 첨가되었고 그리고 판은 BMG PheraStar 판 판독기에서 1시간 후에 판독되었다.
여기서 나타낸 화합물은 여기서 나타낸 δ-오피오이드 수용체의 활성(cAMP 및 β- 아레스틴 동원)을 조절할 수 있었다. 표는 표시된 양성 대조구와 비교하여 상기 화합물의 pEC50 그리고 상기 화합물의 효능을 포함한다. 값들은 수용체에 대한 작용제로서 공지된 DPDPE ([D-Pen2,5]Enkephalin, [D-Pen2,D-Pen5]Enkephalin)에 대해 정상화시킨다. 화합물 선택성을 또한 뮤-및 카파-오피오이드 수용체에 대해 화합물을 시험함으로써 평가하고, 이로부터의 값을 DAMGO ([D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly 5-ol]-Enkephalin 아세테이트 염) 및 U69,593, 각각에 대해 정상화시켰다. 데이터는 도 2에 나타냈다.
파록세틴(paroxetine)에 대한 비선택적 작용제(agonist)의 실험관 내 실험 또한 수집되었다. 대표적인 데이터는 다음과 같다:
많은 화합물이 데이터에 의해 나타난 바와 같이 파록세틴의 비선택성과 대조적으로 델타-오피오이드 수용체에 대해 선택적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본기술된 화합물은 델타-오피오이드 수용체에 대해 선택성일 수 있는 예상외의 놀라운 결과를 제공한다.
실시예 3 화합물은 우울증과 불안 치료에 효과적이다
꼬리 매달기 실험(TST)에서의 활성 평가:
하기에 나타낸 화합물은 효능이 있다고 결정되었고 체내 모델에서의 부작용에 대해 평가되었다.
실험은 성체 수컷 C57 마우스(6-10 주령, 20-30g, Hilltop Lab, PA)를 사용하여 실행되었다. 마우스는 제어된 온도 및 빛주기 (6:00 a.m. -6:00 p.m)로 4개의 그룹으로 스테인레스 스틸 메쉬 와이어 바 덮개가 있는 표준 설치류 케이지에 수용되었다. 실험실에 최소 2일간의 습성화 기간 동안 동물들은 먹이(Harlan Teklad Global 18% 단백질(Madison, WI)) 및 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 연구에 사용된 동물은 실험실 동물의 사용 및 관리에 관한 현행 NIH 지침 및 모든 해당 지역, 주 및 연방 규정 및 지침에 따라 다뤄졌고, 수용되었고 그리고 희생되었다(압축 CO2 사용). 동물은 케이지 번호와 영구 마커를 사용한 꼬리 끝부분의 근위에 적용된 표시로 식별된다. 그룹 크기(n=8, 따라서 연구당 30-50마리의 동물)는 치료 효과에 대한 신뢰할만한 추정치를 제공하며, 마우스의 이 종과 종류는 약리학 연구에 적절하다고 인정되었다.
화합물의 효능을 측정하기 위해 화합물은 꼬리 매달기 실험(tail suspension test)를 사용하여 시험되었다. 꼬리 매달기 실험은 설치류에서 항우울제의 효능을 평가하는데 사용되는 행동 테스트이다. TST에서 마우스(n=8/그룹)는 실험실 벤치 위 약 30-50c메 테이프로 꼬리에 의해 매달아졌다. 마우스는 꼬리의 기저가 실험대에 수직이 되도록 배치되었다. 각 마우스에는 1회 6분간 지속되는 실험이 실행된다. 부동작(immobility)의 총 지속 시간은 마우스가 부동작 중인 시간의 백분율로 계산된다. 부동작 시간이 측정된 주요 파라미터이다. 이것은 동물이 수동적인 흔들림을 포함한 초기 움직임이 없는 누적 시간으로부터 계산된다. 항우울제가 투여될 때 항우울제의 다양한 부류에 의해 부동성이 감소된다. 하나 이상의 화합물이 항우울제 활성을 나타낸다.
화합물은 또한 부작용에 대해 테스트되었다. 테스트된 부작용은 급성 발작 가능성(Acute Seizure Liability)이다. 동물들은 행동 테스트에 앞서 적어도 48시간 동안 동물 병원에 적응할 것이다. 마우스를 유리병에 넣어졌다
(마우스는 폭 8cm x 높이 17cm, 랫은 폭 17cm x 높이 31cm). 동물들은 시험 전에 특정 시간에 다양한 양의 시험 화합물을 투여받았다. 시험 약물은 다음의 경로에 있는 하나에 의해 투여된다: s.c., p.o., i.v., 또는 1-2ml/100g 주사 용량(마우스) 또는 1-5ml/kg 주사 용량(랫)를 사용한 i.p. IV 부피는 2 ml를 초과하지 않으며 꼬리 정맥이 주사에 사용된다. 주사 직후, 동물은 관측용 유리병에 놓이게 된다. 발작과 같은 행동의 존재에 대해 최소 30분 동안 동물을 관찰한다. 행동은 부재, 경미 또는 심각으로 평가된다. 하나 이상의 화합물이 관련 복용량에서 유의한 부작용을 나타내지 않았다.
하기의 화합물은, 다른 용량으로도 유효할 수 있으나, 표시된 용량에서 TST 모델에서 효과가 있는 것으로 나타났다. 본 명세서에 기술된 다른 화합물은 꼭 실험되지는 않았으나, 어느 정도의 효능을 가질 수 있을 것으로 기대된다.
화합물은 염증 및 통증 치료에 효과적이다
마우스 및 랫에서 발바닥 내(Intraplantar) 프로인드 완전 보강제(Freund's Complete Adjuvant)에 의해 생성된 촉각 이질통증(Tactile Allodynia)의 평가 :
동물들은 행동 검사 이전에 최소한 48시간 동안 동물 병원에 적응되었다. 2종의 설치류 모두에 대해 0.10ml의 프로인드 완전 보강제(FCA)의 발바닥 내 주사(뒷발의 발바닥 표면 내로의 피하 주사, i.pl.)로 염증을 유도하였다.
마우스 연구를 위해, FCA 투여 후 48시간 동안 실험이 실행되었다. 촉각 이질통증은 일련의 본 프레이(von Frey) 모노필라멘트를 사용하여 측정되었다. 이 필라멘트들은 구부릴 수 있고 플라스틱이며 피부를 찌르지만 침투하지는 않도록 되어 있다. 동물을 플렉시 유리(Plexiglas) 챔버(대략 10cm × 20cm × 25cm)에 넣어졌고 5 내지 10분 동안 적응하게 했다. 챔버는 본 프레이 모노필라멘트가 염증을 일으킨 뒷발의 발바닥 표면에 제공될 수 있도록 메쉬 스크린의 상부에 배치되었다. 주입된 뒷다리의 촉각 감도는 7개의 본 프레이 모노필라멘트(0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1 2그램)를 갖는 업/다운 방법(LaBuda 및 Little, 2005, J Neurosci. Methods, 144, 175)을 사용하여 측정되었다. 각 시험은 약 1-2초 동안 뒷발에 0.6g의 본 프레이력(von Frey force)으로 시작될 것이다. 회피 반응(withdrawal response)이 없다면, 그 다음으로 높은 힘이 전달되었다. 반응이 있었다면 다음의 더 낮은 힘이 전달되었다. 이 절차는 가장 높은 힘(2그램)에서 응답이 없을 때까지 또는 초기 반응 후에 4개의 자극이 가해질 때까지 실행되었다. 뒷발에 대한 50% 발 회피 역치(paw withdrawal threshold)는 다음의 공식을 사용하여 계산된다: [X번째]log =[vFr]log + ky, 여기서 vFr은 마지막으로 사용된 본 프레이력, k는 본 프레이 모노필라멘트 사이의 평균 간격(로그 단위), 그리고 y는 회피 반응의 패턴에 좌우되는 값이다(Dixon, Annual Review Pharmacol Toxicol, 1980, 20, 441).
랫 연구를 위해, 실험은 CFA 투여 후 24시간 동안 실행되었다. 랫은 Randall-Selitto 장치에서 기계 이질통증을 테스트하였다. 염증이 있는 발을 받침대에 올려 놓고 발에 증가하는 강도의 힘(0-250 그램)을 발에 가했다. 동
물이 힘으로부터 회피하려고 노력할 때 시험이 중단되고 그 씨름을 유도하는 힘이 기록된다. 데이터는 회피할 힘의 평균 그램 또는 최대 가능 효과의 백분율로 나타낼 수 있다.
하기의 화합물은, 다른 용량으로도 유효할 수 있으나, 표시된 용량에서 CFA 모델에서 효과가 있는 것으로 나타 났다. 본 명세서에 기술된 다른 화합물은 꼭 실험되지는 않았으나, 어느 정도의 효능을 가질 수 있을 것으로 기대된다.
화합물은 편두통 치료에 효과적임(예언적)
니트로글리세린에 의한 촉각 이질통증 평가:
화합물은 설치류 모델에서 니트로글리세린 유발 편두통의 효능에 대해 시험되었다. 이 모델에서 마우스 및 랫모두 니트로글리세린의 복강내 주사로 편두통 발병의 진행과 일치하는 행동 반응을 가지도록 유발될 수 있다. 이 테스트에서 마우스 또는 랫(n=8/그룹)에게 10mg/kg의 니트로글리세린이 복강내 주사된다. 90분 후, 동물에게 시험 화합물이 피하 투여된다. 기계적 이질통증은 7개의 본 프레이 모노필라멘트로 업/다운 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 랫과 마우스에 사용되는 특정 시리즈가 있다. 각 모노필라멘트는 약 1-2초 동안 뒷발에 전달된다. 반응이 있으면 다음으로 더 낮은 힘이 전달된다. 이 절차는 가장 높은 힘에서 반응이 없을 때까지 또는 초기 반응 후에 4가지 자극이 전달될 때까지 수행된다. 뒷발에 대한 50% 발 회피 역치는 다음의 공식을 사용하여 계산된다: [X번째]log = [vFr]log + ky, 여기서 vFr은 마지막으로 사용된 본 프레이력, k는 본 프레이 모노필라멘트 사이의 평균 간격(로그 단위), 그리고 y는 회피 반응의 패턴에 좌우되는 값이다. 촉각 감도에 대한 테스트가 실행되고, 각 동물에 대해 주입된 발에 대한 촉각 감도 (반응을 유도하는 데 필요한 힘의 그램으로 표시됨)로 회피 값이 지정된다. 데이터는 본 프레이 자극으로부터 뒷발 회피를 만들어내기 위해 필요한 평균 그램으로 제시된다. 화합물은 편두통 치료에서 효과가 있는 것으로 나타났다.
화합물은 파킨슨병에 효과적이다(예언적)
화합물은 2개의 잘 받아들여지는 설치류 파킨슨병(PD) 모델에서 운동불능증(akinesia) 및 운동완만증(bradykinesia)을 역전시키는 효능에 대해 시험되었다: 할로페리돌(할로peridol)-유발 랫 강경증[1] 및 6-OHDA 랫 반쪽파킨슨 병변(hemiparkinson lesion) 모델[3].
할로페리돌 유발 강경증 모델에서, 화합물을 피하 투여되었고, 운동 장애(운동불능/운동완만증)는 외부적으로 부과된 정적 자세에 대해 반응하는 랫의 능력을 측정하는 "바 테스트(bar test)"[1]는 물론 외부에서 부과된 역동적인 자극(끌림)에 반응하여 사지를 사용하여 몸의 자세의 균형을 잡는 랫의 능력을 측정하는 "윌배로우(wheelbarrow)" [2] 테스트의 변형인 "드래그 테스트(drag test)"로 측정되었다. 화합물은 피하 투여되었고 그리고 효능은 투여 후 60분 사이에 평가하였다.
화합물은, 할로페리돌 유발 강경증 모델에서 효과가 있는 것으로 나타났다.
반쪽병변(hemilesion)의 랫 6-OHDA 모델에서, 화합물이 바 테스트에서 측성 앞다리(contralateral forepaw)의 병변에 대한 무운동 반응(akinetic response) 및 드래그 테스트의 의해 측정된 스테핑 활동에 미치는 효과가 결정되었다. L-DOPA는이 모델에서 관련 용량으로 효과가 있는 것으로 나타났다. 이 분석은 PD 운동 증상(즉, 운동불능증/운동완만증 및 보행 능력)을 역전시키는 효능을 조사한다. 행동 검사 결과는 바 테스트(운동불능증)에서의 부동 시간, 드래그 테스트(운동불능증/운동완만증), 및 로타로드 테스트(전체 보행 능력, 전체 운동 행동)에서의 부동 시간(immobility time)을 포함할 것이다. 화합물을 피하 투여되었고 그리고 효능은 투여 후 30 내지 90분 사이에 평가되었다.
화합물은, 반쪽병변(hemilesion)의 랫 6-OHDA 모델에서 효과가 있는 것으로 나타났다.
상기의 문단들에서 참조된 참고문헌은 다음과 같다: [1] Marti M, Mela F, Guerrini R, Calo G, Bianchi C, Morari M (2004). Blockade of nociceptin/orphanin FQ transmission in rat substantia nigra reverses haloperidol-induced akinesia and normalizes nigral glutamate release. J Neurochem 91(6): 1501-1504. [2] Mabrouk, O.S., et al, Stimulation of delta opioid receptors located in substantia nigra reticulata but not globus pallidus or striatum restores motor activity in 6-hydroxy dopamine lesioned rats: new insights into the role of delta receptors in parkinsonism. Journal of Neurochemistry, 2008. 107(6): p. 1647-1659. [3] Sanberg, P.R., et al, The catalepsy test: its ups and downs. Behav Neurosci, 1988. 102(5): p. 748-59.
요약하면, 본 명세서에 기술된 화합물은 델타(δ)-오피오이드 수용체에 대해 선택적으로 밝혀졌고 이와 관련된 병태를 치료할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물은 본 명세서에 기재된 것과 같은 다양한 조건에 대해 활성 및 유효성이 있는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 기술된 실험은 예시적이며, 구체예들의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 그를 제한하는데 사용되어서도 안 된다. 각각의 모든 참조 문헌, 출판물, 자원고유번호, 특허, 문서 등은 의도된 목적을 위해 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다.

Claims (44)

  1. 식 I, Ia, Ia-1, 또는 Ia-2를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서:

    상기에서,
    는 독립적으로, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 이미다졸,
    이고;
    X1은 CH 또는 N이고, X2는 C 또는 N이고, 단 X2가 N이면, X1은 CH이고, X2가 C이면, X1은 N이고;
    Y는 O 또는 NH이고;
    R1은 H, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 할로, -NR30R31, -NH-(CH2)y-R17, -S-(CH2)y-R17, -(CH2)y-R17, -O-(CH2)y-R17, -OR8, 또는 이고;
    R17은 H, C1-C6 할로알킬, -OR18, -C(=O)N(R18)2, 임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)pR19, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
    R23은 H, 할로, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    y는 정수 0-6이고;
    또는 R1 및 R23는 페닐 고리에 융합된 헤테로사이클을 형성하고;
    R2 및 R3는 각각, 독립적으로, C(=O)OR81b, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C8 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, -(CH2)nR19, 비제한적으로 시클로프로필을 포함하는, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피페리딜 또는 C3-C6 시클릭 에테르; 단 X1은 C일 때, R2는 H이고 또는 X2는 C일 때, R3는 H이고; 단 X1은 N일 때 R2는 -NR20R21이 아니고 X2는 N일 때 R3은 -NR20R21이 아니고, 여기서 R81b는 H 또는 임의로 치환된 분지된 또는 비분지된 C1-C6 알킬이고;
    Z1은 부재이거나 Z1은 C1-C3 알킬, 단 Z1은 C1-C3 알킬일 때, X2는 C이고;
    R4는 결합, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 -C=O이고;
    R5는



    이고;
    여기서:
    R6 및 R7은 각각, 독립적으로, H, 할로, 시아노, -C(=O)N(R10)2, -NHC(=O)R11, 또는 이고;
    R8은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 -(CH2)nOR9이고;
    R9은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이고;
    각각의 R10은, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이고;
    각각의 R11은, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬이고;
    각각의 R18은 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)vR19, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜이고;
    각각의 R19은, 독립적으로, H, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피라졸, 케톤, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 티아졸, 또는 임의로 치환된 피페리딜이고;
    R20 및 R21은, 각각, 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리딜이고; 또는 R20 및 R21은 함께 R20 및 R21이 결합된 원자와 함께 5-10원 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 5-10원 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R24는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이고;
    R68은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R69는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고 또는 R24 또는 R69는 R24 또는 R69가 결합된 탄소를 포함하는 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
    R25는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R26는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R27은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R28은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R29는 H, -NR20R21 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R30 및 R31은 각각, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -S(=O)2C1-C6 알킬, -S(=O)2(CH2)1-4CF3, -C(=O)O(CH2)1-4Ph, 또는 -C(=O)N(C1-C6알킬)2이고;
    R32는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    그리고
    각각 n, p, v, 및 w는, 독립적으로, 정수 0-6이고,
    상기에서 임의로 치환된 치환체는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, C1-C6 알콕시, C3-C5 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬, C5-C6 아릴옥시, -CN, -OH, 옥소(oxo), 할로(halo), 할로알킬, -NO2, -CO2H, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NH(C6 아릴), -N(C6 아릴)2, -CHO, -CO(C1-C6 알킬), -CO((C5-C6) 아릴), -CO2((C1-C6) 알킬), 및 -CO2((C5-C6) 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 Ib, Ic, Id, 또는 Ig의 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.


    또는

  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R4는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 R4는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 R4는 -C(=O)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Z1은 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X1은 N이고 X2는 C인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X1은 C이고 X2는 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, -CH2R70 또는 -CH2CH2R70이고, 여기서 R70은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 할로알킬, 케톤, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R70는 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 또는 -CH=CF2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R3는 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R3는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, -CH2R80 또는 -CH2CH2R80이고, 여기서 R80는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 할로알킬, 케톤, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R80는 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 또는 -CH=CF2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R5는 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R6가 할로일 때, R7은 시아노이고; R6가 할로일 때, R7은 H이고; R6가 시아노일 때, R7은 H이고; R6가 -C(=O)N(R10)2일 때, R7은 H 또는 할로이고; R6가 -NHC(=O)R11일 때, R7은 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R5는 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1은 H, 할로, -OR8인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1 및 R23는 페닐 고리에 융합된 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, 상기 융합된 고리 구조는 임의로 치환된 벤조푸란 또는 벤조피란인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 아래 표의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:





  23. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상에서의 통증, 신경성 통증, 편두통, 두통, 우울증, 심리적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안증, 또는 과민성 방광을 치료 또는 예방하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 대상은 이를 필요로 하는 대상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 발명의 설명에 기술된 반응식 1 내지 34 중 어느 하나에 따라서 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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