JP2020508301A - 7員アザ複素環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月17日に出願された米国仮出願第62/460,386号に対する優先権を主張し、それはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた許可番号5U01NS074480−02下で政府の支援でなされた。政府は本発明において所定の権利を有する。
X1及びX2は、それぞれ独立して、CまたはNであり、但し、X1及びX2の両方は同一ではなく;
Yは、OまたはNであり、
R1は、H、ハロ、−SO2C1−C6アルキル、−OCF3、−NR30R31、−NH−(CH2)y−R17、−S−(CH2)y−R17、−(CH2)y−R17、−O−(CH2)y−R17,−OR8、または
R17は、H、C1−C6ハロアルキル、−OR18、
R23は、H、−SO2C1−C6アルキル、−OCF3、ハロ、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたスルホンアミド、任意に置換された環状スルホンアミド、C(=O)R8であり;
yは、0〜6の整数であり;
またはR1が−(CH2)y−R17である場合、R1及びR23はフェニル環に縮合した複素環を形成し;
R2及びR3は、それぞれ独立して、保護基、C(=O)OR81b、H、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、−R20R21、−NR20R21、任意に置換されたC1−C8分岐または非分岐アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ハロアルケニル、−(CH2)nR19、任意に置換されたシクロプロピルを含むがこれらに限定されないシクロアルキル、任意に置換されたC1−C6アルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたピペリジル、C3−C6環状エーテル、または−CH2C(=O)R70A(式中、R70AはフェニルまたはC1−C6である)であり;X1がCである場合、R2はHであるか、またはX2がCである場合、R3はHであり;但し、X1がNである場合、R2は−NR20R21ではなく、X2がNである場合、R3は−NR20R21ではなく;
−Z1−は、存在しないか、またはZ1は、C1−C3アルキルであり、但し、Z1がC1−C3アルキルである場合、X2はCであり;
R4は、結合、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルまたは−C=Oであり;
R5は、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、−C(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R11、または
R8は、H、ハロ、C1−C6ハロアルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、−OR8A、S(O)2R8B、−(CH2)pR8C、任意に置換された複素環、または任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルまたは−(CH2)iOR9であり、R8A、R8B、R8Cは、独立して、H、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、−NR20R21、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、−(CH2)qR8D、任意に置換されたシクロアルキル、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり、R8Dは、独立して、H、−C(=O)R8E、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換された窒素、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたイミダゾリジニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり;
R8Eは、フェニルまたはC1−C6分岐または非分岐アルキルであり;
R9は、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルであり;
各R10は、独立して、Hまたは任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルであり;
各R11は、独立して、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルであり;
各R18は、独立して、H、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、−NR20R21、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、−(CH2)vR19、任意に置換されたシクロアルキル、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり;
各R19は、独立して、H、シアノ、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、−NR20R21、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたケトン、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたチアゾール、または任意に置換されたピペリジルであり;
R20及びR21は、それぞれ独立して、H、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、−(CH2)wR19、任意に置換されたシクロアルキル、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピペリジルであり;またはR20及びR21は、R20及びR21が結合した原子を有する5〜10員環の任意に置換された複素環または5〜10員環の任意に置換されたヘテロアリールを一緒に形成し;
R24は、H、ハロ、任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R68は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R69は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、またはR24またはR69は、R24またはR69が結合した炭素を含むC3−C6シクロアルキルを形成し;
R25は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R26は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R27は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R28は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R29は、H、−NR20R21または任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R30及びR31は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(=O)2C1−C6アルキル;−S(=O)2(CH2)1−4CF3;−C(=O)O(CH2)1−4Ph;または−C(=O)N(C1−C6アルキル)2であり;
R32は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R81bは、Hまたは任意に置換された分岐または非分岐C1−C6アルキルであり;
各i、n、p、q、v、及びwは、独立して、0〜6の整数である)。
ジエチルエーテル(100mL)中のtert−ブチルピペリジノン(10.0g、50.2mmol)の−40℃の溶液にBF3−Et2O(8.6g、60.23mmol)を添加し、続いてエチルジアゾアセテート(8.1g、71.3mmol)を滴下して添加した。反応混合物を−40℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(50mL)で−40℃でクエンチし、混合物を室温に温めた。層を分離し、組み合わせた水性部分がpH紙により塩基性になるまで有機物を飽和NaHCO3で洗浄した。水性混合物をEtOAcで3回(3×)抽出した。組み合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、綿を通して濾過し、減圧下で濃縮して淡橙色の油1を生成した。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され得るか、または精製せずに次の工程で使用され得る。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=308)。
0℃のTHF(200mL)中の1(14.3g、50.1mmol)の混合物にNaH(油中60%;2.4g、100.2mmol)を添加した。反応物を10分間低温で撹拌し、次いで冷浴を除去し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を45℃まで15分間加熱し、次いで0℃に冷却した。Tf2NPh(22.4g、62.6mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩加熱し、室温及び次いで0℃に冷却し、NH4Cl溶液(50ml)を徐々に添加することによってクエンチした。水相をEtOAc(3×)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3(3X)、ブライン(3X)で洗浄し、綿を通して濾過し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粘着性の黄色の半固体2を提供した。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され得るか、または精製せずに次の工程で使用され得る。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=440)。
2(20.9g、50.1mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(9.1g、60.1mmol)、及びリン酸カリウム(16.0g、75.2mmol)の混合物を無水THF(200mL)に懸濁し、窒素を75分間スパージする。この混合物にPd(PPh3)4(1.5g、1.3mmol)を添加し、反応物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗物質をEtOAcと飽和NH4Clとの間に分配した。層を分離し、有機部分を飽和NH4Clで1回、飽和NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄し、セライトを通して濾過し、褐色の油に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(340gのカラム;3%〜24%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して3(88%の純度)を生成した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=398)。
窒素でパージしたParr水素化ボトルに5%のPd−C(1.3g)を添加し、触媒をEtOHで湿らせた。EtOH(100mL)中の3(7.2g、19.2mmol)の溶液を添加した。ボトルをParr水素化器上に置き、排気し、N2で3回、次いでH2で2回充填してから、50psiのH2下に置き、一晩振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して無色の油を提供した。粗生成物(LCMS([M+Na]=400)をEtOH(80mL)に溶解した。この溶液にEtOH(23mL)中21重量%のNaOEtを添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応物を室温及び次いで0℃に冷却し、飽和NH4Cl(60mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3回)で抽出し、組み合わせた有機物をブライン(5回)で洗浄し、綿を通して濾過し、減圧下で濃縮して透明な橙色のゴム(LCMS([M+Na]=400)を提供し、これを窒素下でTHF(90mL)に溶解した。この溶液にLAH(1M/THF;35mL、35mmol)をシリンジを介して滴下して添加した。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を氷浴中に置き、水(1.4mL)を注意深く添加し、続いて3NのNaOH(1.4mL)を添加し、最後に水(4.1mL)を添加した。氷浴を除去し、懸濁液を1時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。粗生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ、10%〜80%EtOAc/ヘキサンによって精製して、4.9gの(+/−)−4をオフホワイト色の結晶性固体として生成した。LCMS[M+Na]=358。
メタノール中の(+/−)−4の溶液を、メタノール中0.1%のジエチルアミンで溶出するキラル分取HPLC(10μMのCHIRALPAK AD、2cm×25cm、5mL/分の流速、3mg/注入)によって分離し、(+)−4a:[α]D 25=+18.2°(c0.05、メタノール)を最初の溶出異性体として提供した。後の溶出異性体は(−)−4b:[α]D 25=−29.8°(c0.05、メタノール)を提供した。また、(+/−)−4は、個々のエナンチオマーを生成するために、ChiralPak AS−Hカラム及びEtOH勾配を使用する超臨界流体クロマトグラフィによって分離され得る。
メタンスルホニルクロライド(1.5mL、13.4mmol)を無水塩化メチレン(50mL)中の(+/−)−4(3.0g、8.9mmol)及びトリエチルアミン(1.9mL、13.4mmol)の溶液に0℃で窒素下で滴下して添加し、その後、混合物を徐々に室温に温め、合計5時間撹拌した。混合物をブライン溶液(150mL)で処理し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去してメシレート付加物を黄色の油として得、これはさらに精製することなく使用するのに好適であった(2.5g、68%)。
一般的手順C2に従って(−)−4aから調製した。LCMS(M+H)367;[α]D 25=+72.9°(c0.05、メタノール)。
一般的手順C2に従って(+)−4bから調製した。LCMS(M+H)367;[α]D 25=−48.9°(c0.05、メタノール)。
窒素下のTHF(45mL)中の3(6.4g、17.05mmol)の溶液にLAH(1M/THF;34mL、34mmol)をシリンジを介して滴下して添加した。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物を氷浴中に置き、水(0.8mL)を注意深く添加し、続いて3NのNaOH(0.8mL)を添加し、最後に水(2.4mL)を添加した。氷浴を除去し、懸濁液を1時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。粗生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ、7%〜60%のEtOAc/ヘキサンによって精製して4.1g(72%)の5を透明な油として生成した。LCMS[M+Na]=356。
無水THF(12mL)中の5(167mg、0.5mmol)及び6−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(90mg、0.6mmol)の溶液にトリブチルホスフィン(0.37mL、1.5mmol)を0℃で窒素下で添加し、続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(252mg、1.0mmol)を添加した。混合物を徐々にと室温に温め、合計12時間撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、固体を減圧下での濾過によって除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣を、塩化メチレン/メタノール(100:0から9:1までの勾配)で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して半精製カップリング生成物を得た。この化合物を塩化メチレン(12mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却し、その後、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。混合物を徐々に室温に温め、合計1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、アセトニトリル/水(2%から60%までの勾配、Phenomenex Lunaカラム)中0.05%のTFAで溶出する逆相分取HPLCによる精製のためにメタノールに溶解した。単離した残渣をHCl(1mL、ジエチルエーテル中2M)で酸性化し、アセトニトリル/水で希釈し、凍結乾燥してC0032を吸湿性のオフホワイト色の半固体として提供した(41mg、2工程にわたって20%):1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.71−2.83 (m, 4H), 3.18−3.25 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.82−6.85 (m, 2H), 6.97 − 7.02 (m, 2H), 7.06−7.09 (m, 2H), 7.33−7.34 (m, 1H);LCMS(M+H)365。
((+/−)−6)一般的手順C1に従って商業的に利用可能なtert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレートから調製した。LCMS(M+H)286。
一般的手順C1に従って(+/−)−6から調製した。LCMS(M+H)376。
一般的手順C2に従って7から調製した。LCMS[M−H]334。
一般的手順C3に従って8から調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.82−2.07 (m, 4H), 2.36−2.42 (m, 1H), 2.71−2.76 (m, 1H), 3.28−3.38 (m, 3H), 3.53−3.57 (m, 1H), 3.60−3.69 (m, 4H), 3.72−3.74 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.76−6.78 (m, 2H), 6.99−7.08 (m, 4H), 7.33−7.35 (d, J = 8.50 Hz, 1H);LCMS(M+H)367。
一般的手順C1に従って商業的に利用可能なBoc−ノルトロピノンから調製した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=334)。
一般的手順C1に従って(+/−)−9から調製した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=424)。
一般的手順C2に従って(+/−)−10から調製した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=384)。
一般的手順C2に従って(+/−)−11から調製した。LCMS[M+H]=393。
一般的手順C3及び一般的手順C2(キラル分離)に従って(+/−)−10から調製して4.3g(77%)の(+/−)−12を白色の固体として生成した。LCMS[M+Na]=382.1。早く溶出する異性体は(+)−12:[α]D 25=+27°(c=0.1、DCM)を提供した。
一般的手順C3に従って(+/−)−12から調製して89mg(63%)の(+)−C0109を白色の固体として生成した。LCMS[M+H]=391。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.82 (d, J = 10.8, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.95 (dd, J = 13.1, 5.6, 3H), 4.40 (dd, J = 26.5, 10.7, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (d, J = 17.6, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.01 (dd, J = 20.5, 8.1, 2H), 1.74 (d, J = 8.5, 2H)。
6mlのDCM中のアゼパン(+/−)−C0002(45mg、0.12mmol)及びプロピオンアルデヒド(0.11mL、0.16mmol)の混合物を5分間撹拌した。NaBH(OAc)3(33mg、0.16mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌し、その後、それを水でクエンチし、溶媒を濃縮した。残渣をGilson逆相HPLCに10〜60%のアセトニトリルの勾配で15分で2回通して、59.6mg(91%)の(+/−)−C0004を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.33 (m, 0H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.26 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.76 (m, 0H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (dt, J = 21.9, 11.1, 0H), 1.71 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4, 1H)。LCMS(M+H)409.3。
一般的手順C8に従ってC0032から調製して150mg(16%)のC0038を白色の固体として生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.28 (m, 0H), 7.19 (d, J = 2.3, 0H), 7.08 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.39 (d, J = 24.8, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.32 (m, 0H), 2.92 (ddd, J = 10.5, 9.2, 3.2, 0H), 2.65 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 6.5, 3.8, 0H), 2.44 (m, 0H), 1.55 (m, 1H), 0.93 (dp, J = 23.1, 7.6, 1H)。LCMS(m/z)[M+1]407.2。
一般的手順C8に従って(+/−)−C0082から調製して44mg(90%)の(+/−)−C0084を白色の固体として生成した。LCMS[M+H]=435。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (d, J = 8.8, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10.7, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.30 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.78 (m, 5H), 0.97 (m, 3H)。
一般的手順C8に従って(+/−)−C0109から調製して24mg(89%)の(+/−)−C0066を白色の固体として生成した。LCMS[M+H]=433。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (d, J = 8.8, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10.7, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.09 (m, 6H), 1.78 (m, 5H), 0.97 (m, 3H)。
窒素でパージしたParr水素化ボトルに5%のPd−C(0.4g)を添加し、触媒をEtOHで湿らせた。EtOH(50mL)中のC3(2.25g、5.99mmol)の溶液を添加した。ボトルをParr水素化器上に置き、排気し、N2で3回、次いでH2で2回充填してから、51psiのH2下に置き、一晩振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して琥珀色の油を提供した。粗エステル生成物をTHF(35mL)に溶解した。0℃に冷却されたこの溶液にLAH(2M/THF;6.0mL、12mmol)をシリンジを介して滴下して添加した。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物を氷浴中に置き、水(0.48mL)を注意深く添加し、続いて3NのNaOH(0.48mL)を添加し、最後に水(1.43mL)を添加した。氷浴を除去し、懸濁液を3時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。粗生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ、10%〜80%EtOAc/ヘキサンによって精製して1.68gの(+/−)13を油として生成した。LCMS[M+Na]=358。
一般的手順C3に従って(+/−)−13から調製して20mg(10%)の((+/−)−C0117)を白色の固体として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.3, 1H), 7.21 (d, J = 8.7, 2H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.98 (d, J = 2.3, 1H), 6.86 (d, J = 8.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)。LCMS(M+H=367)。
一般的手順C8に従って(+/−)−C0109から調製して16mg(44%)の((+/−)−C0120を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 8.2, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.72 (m, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 0.93 (m, 3H)。LCMS(M+H=409)。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した50mLの3口丸底フラスコ内にテトラヒドロフラン(20mL)中のtert−ブチル(trans)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)アゼパン−1−カルボキシレート(+/−)−4(500mg、1.49mmol、1.00当量)の溶液、PPh3(443mg、1.69mmol、1.20当量)、6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(209.9mg、1.41mmol、1.00当量)を入れた。これに続いてDIAD(341.4mg、1.69mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(500mg)を以下の条件(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、40分以内にPE:EA=100%のPEからPE:EA=100%のEAに増加;検出器、UV254nmでフラッシュ−分取−HPLCによって精製した。137mgの生成物が得られた。これは、137mg(20%)のtert−ブチル(トランス)−4−(4−メトキシフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−1−カルボキシレートをオフホワイト色の固体としてもたらした。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した100mLの3口丸底フラスコ内にジクロロメタン(25mL)中のtert−ブチル(トランス)−4−(4−メトキシフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−1−カルボキシレート(2.5g、5.36mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに続いてBBr3(3.35g、13.40mmol、2.50当量)を−75℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで反応物を100mLの水の添加によってクエンチした。溶液のpH値を10%のNaHCO3(水溶液)で7に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、1.6g(85%)の(+/−)−14をオフホワイト色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):352[M+H]
25mLの丸底フラスコ内にジクロロメタン(5mL)中の(+/−)−14(370mg、1.05mmol、1.00当量)の溶液、TEA(1.1g、10.87mmol、10.00当量)を入れた。これに続いて(Boc)2O(372.4mg、1.61mmol、1.50当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を30/2.14mLのメタノール/NaOH(2M)に溶解した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(12mol/L)で5に調整した。得られた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物(400mg)を以下の条件(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、30分以内にDCM中のメタノール=100%のDCMからDCM中のメタノール=100%のMeOHに増加;検出器、UV254nmでフラッシュ−分取−HPLCによって精製した。300mgの生成物が得られた。これは、300mg(63%)の(+/−)−15をオフホワイト色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):452[M+H]
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した25mLの丸底フラスコ内にテトラヒドロフラン(5mL)中のPPh3(288.2mg、1.10mmol、5.00当量)の溶液を入れた。これに続いてDIAD(222.2mg、1.10mmol、5.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して添加した。これに1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(157.3g、1.10mol、5.00当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物に(+/−)C15(100mg、0.22mmol、1.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM:MeOH(1:0〜9:1)を有するシリカゲルカラムに適用した。これは、20mg(16%)のtert−ブチル(4R,5R)−4−[4−[2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−1−カルボキシレート(+/−)−C0248を無色の油としてもたらした。(400MHz, CD3OD):7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.80 (d, 1H), 2.6 (m, 4H), 2.10−2.30 (m, 5H)。LC−MS:(ES,m/z):478.2[M+H]
一般的手順C8に従って(+/−)−C0248から調製して33.1mg(12%)の(+/−)−C0274をオフホワイト色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):520[M−CF3COOH+H].1H−NMR:(400MHz ,DMSO ):9.8 (d, 1H), 8.5 (s, 1H),7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 4.0 (t, 2H),3.8 (t, 2H) , 3.6 (m, 6H) , 3.5 (m, 2H), 3.0 (t, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.6 (s, 3H),2.5 (m, 3H),2.0−1.8 (m, 2H),1.6 (m, 2H),0.9 (t, 3H)。
一般的手順C1に従って(+/−)−9及び商業的に利用可能な4−ヒドロキシフェニルボロン酸から調製して1.78g(86%)の(+/−)−16を白色の固体として生成した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=410)。
窒素下の無水THF(18mL)中の(+/−)−16(210mg、0.54mmol)の溶液を氷浴中で冷却した。トリ−n−ブチルホスフィン(0.20mL、0.81mmol)及び1,1’−(アゾジカボニル)ジピペリジン(205mg、0.81mmol)を添加し、混合物を、反応色が淡黄色に薄れるまで(60分)冷やして撹拌した。ヒドロキシメチル−4−テトラヒドロピラン(76mg、0.65mmol)を添加し、氷浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。残渣を、数滴のMeOHを含有する少量のEtOAc中に取り、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(5%〜40%のEtOAc/ヘキサン)により精製して181mgの(+/−)−17(約75%の純度)を生成し、これをさらに精製することなく使用した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=508)。
一般的手順C3に従って(+/−)−17から調製して粗製(+/−)−18を生成し、これを次の工程で精製することなく使用した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=466)。
一般的手順C3に従って(+/−)−18から調製して86mg(61%)の(+/−)−C0215を生成した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=475)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.86 − 8.65 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.13 (d, J = 8.6, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.97 (d, J = 2.3, 1H), 6.93 (d, J = 8.7, 2H), 4.40 (dd, J = 26.5, 10.7, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (d, J = 20.6, 2H), 3.87 (dd, J = 10.6, 3.7, 2H), 3.82 (d, J = 6.4, 2H), 3.32 (t, J = 10.8, 2H), 3.01 (d, J = 17.0, 1H), 2.96 − 2.58 (m, 3H), 2.13 − 1.87 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 30.5, 10.7, 4H), 1.32 (qd, J = 12.6, 4.4, 2H)。
一般的手順C8に従って(+/−)−C0215から調製して17mg(49%)の(+/−)−C0221を生成した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=517)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.06 (d, J = 8.5, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.88 (dd, J = 15.2, 5.4, 3H), 4.35 (dd, J = 26.6, 10.8, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (d, J = 25.0, 2H), 3.86 − 3.68 (m, 4H), 3.19 − 2.89 (m, 4H), 2.85 − 2.51 (m, 3H), 2.04 (d, J = 113.1, 4H), 1.79 − 1.50 (m, 7H), 1.24 (dt, J = 11.9, 8.1, 2H), 0.95 − 0.80 (m, 3H)。
一般的手順C1に従って2及び商業的に利用可能な(4−ニトロフェニル)ボロン酸から、続いて一般的手順C3に従って調製して6g(56%)の19を黄色の油として生成した。LC−MS:(ES,m/z):349[M+H]
一般的手順C3に従って調製して19から2g(21%)の20を黄色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z)480[M+H]
50mLの丸底フラスコ内にテトラヒドロフラン(5mL)中のtert−ブチル4−(4−ニトロフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート20(1g、2.09mmol、1.00当量)の溶液、水(5mL)中のNH4Cl(170mg、3.18mmol、1.52当量)の溶液、Fe(580mg、10.36mmol、4.97当量)を入れた。得られた溶液を75℃で2時間撹拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(800mg)を以下の条件(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、40分以内にPE:EA=100:0からPE:EA=0:100に増加;検出器、UV254nmでフラッシュ−分取−HPLCによって精製した。500mgの生成物が得られた。これは、500mg(53%)の21を黄色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z)449[M+H]
10mLの丸底フラスコ内にジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートC0148(50mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液、メタンスルホニルクロライド(15.2mg、0.13mmol、1.20当量)、TEA(13.5mg、0.13mmol、1.19当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、50mg(85%)のtert−ブチル4−(4−メタンスルホンアミドフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを黄色の固体としてもたらした。
一般的手順C8に従ってC0148から調製して20mg(15%)のC0222をオフホワイト色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):470[M+H]1H−NMR:(CD3OD, 300MHz):7.39 (d,1H), 7.19−7.24 (m, 4H), 7.05−7.08 (d, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.64−3.70 (m, 2H), 3.11−3.16 (m, 1H), 2.78−2.83 (m, 5H), 1.76−1.83 (m, 2H), 0.95−1.03 (m, 3H)。
10mLの丸底フラスコ内にジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート21(50mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液、TEA(13.5mg、0.13mmol、1.20当量)、アセチルアセテート(13.6mg、0.13mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、50mg(91%)のtert−ブチル4−(4−アセトアミドフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを黄色の油としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z)492[M+H]10mLの丸底フラスコ内にジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル4−(4−アセトアミドフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(50mg、0.10mmol、1.00当量)の溶液、トリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。粗生成物を以下の条件(分取−HPLC−010):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm、;移動相、0.05%のTFA及びMeCNを有する水(20.0%のMeCNから10分で40.0%まで上昇、2分で95.0%まで上昇、1分で20.0%に低下);検出器、Waters2545UvDector220nmで分取HPLCによって精製した。10mgの生成物が得られた。これは、10mg(19%)のC0151を白色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):392[M+H]。1H−NMR(CD3OD, 300MHz):7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.32−3.37 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 2.85−2.94 (m, 4H), 2.82−2.85 (m, 3H), 2.12 (s, 3H)。
一般的手順C8に従って21から無水酢酸を塩化プロパノイルに置き換えることによって調製して8mg(16%)のC0152をオフホワイト色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):406[M+H]。1H−NMR:(CD3OD, 300MHz):7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.19−7.29 (d, 2H), 7.10−7.19 (m, 2H), 4.51(s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.34−3.38 (m, 4H), 2.91−2.95 (m, 2H), 2.82−2.91 (m, 2H), 2.35−3.37 (m, 2H), 1.17−1.19 (m, 2H)。
一般的手順C8に従って21から調製して30mg(29%)の22を黄色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z)464[M+H]
一般的手順C18に従って22から調製して13.7mg(22%)のC0124を無色の油として生成した。LC−MS:(ES,m/z):406[M+H]。1H−NMR:(300MHz, CD3OD):7.40 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.80 (s, 3H)。
10mLの丸底フラスコ内にジクロロメタン(2mL)中の22(50mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液、メタンスルホニルクロライド(14.78mg、0.13mmol、1.20当量)、TEA(13.1mg、0.13mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、50mg(86%)のtert−ブチル4−[4−(N−メチルメタンスルホンアミド)フェニル]−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを黄色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z)542[M+H]
一般的手順C2に従ってC2から、続いて一般的手順C16に従って調製して10g(粗製)の(+/−)−23を黄色の油として生成した。LC−MS:(ES,m/z):363[M+H]。
100mLの丸底フラスコ内にテトラヒドロフラン(100mL)中の(+/−)−23(10g、27.59mmol、1.00当量)の溶液、ナトリウムメタンパーオキソエート(2.3g、27.38mmol、0.99当量)、ベンジルクロロホルメート(4.7g、27.55mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(16g)を以下の条件(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、30分以内にEA/PE=0%からEA/PE=60%に増加;検出器、UV254nmでフラッシュ−分取−HPLCによって精製した。13gの生成物が得られた。これは、13g(95%)の1−tert−ブチル4−エチル(trans)−5−(4−[((ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]フェニル)アゼパン−1,4−ジカルボキシレートを黄色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):497[M+H]。
10mLの丸底フラスコ内にテトラヒドロフラン(2mL)中のtert−ブチル(trans)−4−(4−[((ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)アゼパン−1−カルボキシレート(+/−)−24(100mg、0.22mmol、1.00当量)の溶液、6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(32.8mg、0.22mmol、1.00当量)、PPh3(86.6mg、0.33mmol、1.00当量)を入れた。これに続いてDIAD(66.7mg、0.33mmol、1.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、30分以内にEA/PE=0%からEA/PE=100%に増加;検出器、UV254nmでフラッシュ−分取−HPLCによって精製した。80mgの生成物が得られた。これは、80mg(62%)tert−ブチル(trans)−4−(4−[((ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]フェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):586[M+H]10mLの丸底フラスコ内にメタノール(3mL)中のtert−ブチル(trans)−4−(4−[((ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]フェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol、1.00当量)の溶液、パラジウム炭素(100mg)を入れた。上記の水素を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、50mg(65%)のtert−ブチル(trans)−4−(4−アミノフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−1−カルボキシレート(+/−)25を白色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):452[M+H]
一般的手順C20に従って(+/−)−25から調製して60mg(58%)の(+/−)−26を黄色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):466[M+H]
一般的手順C20に従って(+/−)−26から調製して95mg(62%)の(+/−)C0238を白色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):408[M+H]。1H−NMR:(400MHz, CD3OD):7.45〜7.41(m, 3H), 7.27〜7.25(m, 4H), 7.12〜7.09(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.83〜3.41(m, 6H), 3.32〜3.01(m, 4H), 2.40〜2.14(m, 5H), 1.80(s, 3H)
一般的手順C8に従って(+/−)−C0238から調製して26.7mg(19%)の(+/−)−C0236をオフホワイト色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):450[M+H] 1H−NMR:(300MHz, CD3OD):7.45〜7.41(m, 3H), 7.27〜7.25(m, 4H), 7.12〜7.09(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.80〜3.22(m, 6H), 3.28〜3.26(m, 1H), 3.17〜2.97(m, 5H), 2.36〜2.05(m, 6H), 1.79〜1.63(m, 5H), 1.04〜0.99(m, 3H)
一般的手順C21に従って(+/−)−26から調製して50mg(30%)の(+/−)C0257を白色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):444[M+H] 1H−NMR:(400MHz, CD3OD):7.45〜7.33(m, 5H), 7.13〜7.08(m, 2H), 7.13〜7.08(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.80〜3.40(m, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.02〜2.99(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.39〜2.08(m, 5H)
一般的手順C8に従って(+/−)−C0257から調製して46.9mg(69%)の(+/−)−C0261を淡黄色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):486[M+H]。1H−NMR:(400MHz, CD3OD):7.45〜7.33(m, 5H),7.13〜7.08(m, 2H), 7.13〜7.08(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.83〜3.58(m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.29〜3.18(m, 1H), 3.01〜2.99(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.40〜1.81(m, 5H), 1.09〜1.05(m, 5H)
100mLの丸底フラスコ内にtert−ブチル(trans)−4−(4−アミノフェニル)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−1−カルボキシレート(+/−)−25(170mg、0.38mmol、1.00当量)、TEA(33.6mg、0.33mmol、0.88当量)を入れた。これに続いて3−クロロプロパン−1−スルホニルクロライド(66.7g、376.73mmol、1000.68当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これに水酸化ナトリウム(50%水溶液)(0.7mL)、Bu4NI(6.2mg、0.02mmol、0.04当量)を添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を以下の条件(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、30分以内にEA/PE=0%からEA/PE=100%に増加;検出器、UV254nmでフラッシュ−分取−HPLCによって精製した。156mgの生成物が得られた。これは、156mg(74%)のtert−ブチル(trans)−4−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−5−[4−(2−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2,6−オキサチアジン−6−イル)フェニル]アゼパン−1−カルボキシレートを黄色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):556[M+H]。100mLの丸底フラスコ内にジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル(trans)−4−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]−5−[4−(2−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2,6−オキサチアジン−6−イル)フェニル]アゼパン−1−カルボキシレート(100mg、0.18mmol、1.00当量)の溶液、トリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件(分取−HPLC−010):カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm、;移動相、0.05%のTFA及びMeCNを有する水(10%のMeCNから8分で30%まで上昇、2分で95%まで上昇、2分で10%に低下);検出器、Waters2545 UvDector254&220nmで分取HPLCによって精製した。21.4mgの生成物が得られた。これは、21.4mg(21%)の2−[4−((trans)−5−[((3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル]アゼパン−4−イル]フェニル]−1,2−チアゾリジン−1,1−ジオン;トリフルオロ酢酸(+/−)−C0229を白色の固体としてもたらした。LC−MS:(ES,m/z):456[M+H]。1H−NMR:(400MHz, CD3OD):7.45〜7.43(m, 1H), 7.30〜7.23(m, 5H), 7.14〜7.13(m, 1H), 4.37(s, 2H), 3.81〜3.68(m, 5H), 3.67〜3.41(m, 6H), 2..97〜2.92(m, 1H), 2.54〜2,47(m, 2H) , 2.37〜2.09(m, 5H)
一般的手順C8に従って(+/−)−C0229から調製して32.4mg(24%)の(+/−)−C0230を白色の固体として生成した。LC−MS:(ES,m/z):498[M+H]。1H−NMR:(300MHz, CD3OD):7.41〜7.32(m, 1H), 7.29〜7.21(m, 4H), 7.14〜7.08(m, 2H), 4.36(s, 2H), 3.78〜3.35(m, 2H), 3.45〜3.40(m, 3H), 3.40〜3.15(m, 3H), 2.99〜2.80(m, 1H) , 2.54〜2.28(m, 5H), 2.07〜2.05(m,1H), 1.85〜1.78(m, 2H), 1.08〜1.03(m, 3H)。
一般的手順C16に従って(+/−)−9から調製して5.04gの(+/−)−27を黄色の固体として生成した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=440.1)。
一般的手順C16に従って(+/−)−27から調製して1.58gの(+/−)−28を淡黄色の油として88%で得た。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=397.2)。
一般的手順C16に従って(+/−)−28から調製して2.31gの(+/−)−29を71%の収率で生成した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=528.2)。
一般的手順C5に従って(+/−)−9から調製して(+/−)−30を淡黄色の固体(2200mg、101%の収率)として生成した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=498.2)。
(+/−)−30(150mg、0.32mmol)の溶液に水中で37%のホルムアルデヒド(128mg、1.58mmol)を添加し、AcOH(54.17mL、0.95mmol)及びNaBH3CN(39.64mg、0.64mmol)を0℃で添加した。2時間後、混合物を室温に温め、30分後に5mLの水でクエンチした。水性物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機物を組み合わせ、濃縮した。次いで粗残渣を2mLのDCMと0.5mLのTFAとの混合物に溶解した。2時間後、溶液を濃縮し、残渣をHPLC精製に供した。HPLC精製方法:ルナ酸性媒体カラム、15分間にわたるH2O中10〜50%のアセトニトリル、続いて100%のアセトニトリルでのフラッシング、0.1%のTFA変性剤を用いた。組み合わせた部分を濃縮し、10mLのDCMと1mLの1NのNaOHとの混合物に分配した。次いで水性物が透明になるまで水性物DMCで6回抽出した。組み合わせた有機物を相分離器に通し、濾液を濃縮して103mgの(+/−)−C0252を白色の固体として81%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4, 1H), 7.15 (d, J = 2.3, 1H), 7.06 − 6.94 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.8, 2H), 4.41 (d, J = 10.1, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.24 (d, J = 9.3, 1H), 3.69 (d, J = 21.4, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.83 (d, J = 17.6, 1H), 2.65 − 2.54 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 13.6, 6.5, 2H), 1.68 (d, J = 7.4, 2H)。生成物のLCMSのピーク(M+H=404.3)。
一般的手順C8に従って(+/−)−C0252から調製して34.11mgの(+/−)−C0279を白色の固体として51%の収率で生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.24 (dd, J = 24.4, 8.6, 4H), 7.16 − 6.94 (m, 2H), 4.56 − 4.29 (m, 4H), 4.16 (d, J = 22.3, 2H), 3.19 − 3.04 (m, 8H), 2.91 (d, J = 5.4, 2H), 2.77 (dd, J = 18.0, 5.7, 1H), 2.46 − 2.15 (m, 2H), 2.04 − 1.77 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.4, 3H)。生成物のLCMSのピーク(M+H=446.3)。
一般的手順C1及びC2に従って、2及び商業的に利用可能な4−(N,N−ジエチルカルボキサミド)フェニルボロン酸によるボロン酸から調製して(+/−)−31を生成した。
次いで粗製(+/−)−31(約4.2mmol)を4.2mlのNaOH(1N、4.2mmol)及び水(21ml)で60℃で一晩処理した。反応物を濃縮し、残渣を水(20ml)に入れ、EtOAc(2×10ml)によって洗浄し、次いで水性物を冷却しながらHCl(2N)で酸性化してpH紙によりpH5とし、生成物をEtOAc(4×50ml)で抽出し、組み合わせた抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ、濃縮して1.64gの(+/−)−32を琥珀色のフォームとして得、これを次の反応でそのまま使用した。LCMS:363.2での[M+H]−C4H8及び441.2での[M+Na]。
THF(30ml)中の(trans)−1−((tert−ブトキシ)カルボニル]−5−[4−(ジエチルカルバモイル)フェニル]アゼパン−4−カルボン酸(1.55g、3.78mmol)の溶液にN−メチルモルホリン(488μl、4.44mmol)を0℃でN2下で添加し、続いてイソブチルクロロホルメート(576μl、4.44mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、TLC(ヘキサン中80%のEtOAc)は反応が完了したことを示した。水素化ホウ素リチウム(11.1ml、THF中2M)を添加し、混合物を撹拌し、一晩室温に温めた。
一般的手順C3に従って((+/−)−33から調製して141mg(41%)の((+/−)−C0191)を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 − 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3, 2H), 7.24 − 7.19 (m, 2H), 7.02 − 6.95 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.60 − 3.49 (m, 1H), 3.49 − 3.22 (m, 6H), 3.18 − 3.06 (m, 2H), 2.91 (tt, J = 12.1, 6.1, 1H), 2.33 − 2.22 (m, 2H), 2.21 − 1.91 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。LCMS:436.2での[M+H]。
一般的手順C8に従って(+/−)−C0191から調製して16mg(27%)の(+/−)−C0192を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 − 7.18 (m, 5H), 7.00 (d, J = 2.3, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.76 − 3.36 (m, 7H), 3.35 − 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 5H), 2.41 − 1.86 (m, 5H), 1.71 (dd, J = 14.6, 7.2, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.4, 6H)。LCMS:478.3での[M+H]。
一般的手順C2に従って3から調製して(+/−)−34を透明な橙色のゴムとして生成した。LCMS400[M+Na]
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の(+/−)−34(300mg、0.8ミリモル)の溶液にLiOH(57mg、2.4ミリモル)を添加し、反応物を一晩還流した。水を添加し、最大85℃で4時間熱調整した。有機物を濃縮し、残渣をGilson逆相HPLCに配置し、240mg(86%)の(+/−)−35を得た。LCMS:372[M+Na]。
一般的手順C29に従って(+/−)−35から調製して24mg(38%)の(+/−)−C0317を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.12 (d, J = 8.7, 1H), 6.83 (d, J = 8.7, 1H), 6.65 (t, J = 4.1, 0H), 6.53 − 6.47 (m, 0H), 4.17 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.42 − 3.28 (m, 1H), 2.89 − 2.75 (m, 0H), 2.68 (dt, J = 8.3, 7.8, 0H), 2.55 − 2.42 (m, 0H), 2.17 (ddd, J = 15.7, 9.9, 3.7, 0H), 2.10 − 1.98 (m, 1H)。LCMS[M+H]=380.2
一般的手順C2に従って(+/−)−10から調製して0.20gの(+/−)−36を生成した。LCMS[M+Na]=396。
一般的手順C30に従って(+/−)−36から調製して0.31gの(+/−)−C0299を生成した(HPLCによれば55%の純度)。LCMS[M+H]=404.2
一般的手順C8に従って(+/−)−C0299から調製して11mg(56%)の(+/−)−C0307を生成した。LCMS[M+H]=446。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.6, 2H), 6.76 (d, J = 8.6, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (d, J = 16.9, 2H), 3.59 (d, J = 3.1, 3H), 3.22 − 3.06 (m, 1H), 3.06 − 2.96 (m, 3H), 2.92 (d, J = 17.6, 1H), 2.76 − 2.56 (m, 2H), 2.30 − 2.10 (m, 3H), 1.94 (dd, J = 25.7, 17.4, 2H), 1.67 (dt, J = 23.3, 7.9, 2H), 0.96 − 0.80 (m, 3H)。
(+/−)−9(0.5g、1.13mmol)、4−フルオロフェニル臭化亜鉛(THF中0.5Mの溶液3.83mL、1.92mmol)、及び無水THF(12mL)の溶液に窒素を15分間スパージし、その後、テトラキストリフェニルホスフィンPd(0)(0.039g、0.034mmol)を添加し、反応物を窒素下で室温で撹拌した。2時間後、反応物を氷浴上で冷却し、飽和水性NaHCO3(5mL)の添加によってクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出し、組み合わせた有機物をブラインで2回洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(3%〜24%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して(+/−)−37を半精製生成物としておよそ75%の収率で生成し、これを後の反応でさらに精製することなく使用した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=412)。
一般的手順C3に従って(+/−)−37から調製して(+/−)−38を生成した。LCMS[M+Na]=370.1。
一般的手順C2に従って(+/−)−C9から調製して(+/−)−38を生成した。LCMS[M+Na]=370.1。後の溶出異性体は(−)(+/−)−39:[α]D 25=−0.5°を提供した。
一般的手順C3に従って(−)−39から調製して(+/−)−38を生成した。LCMS[M+H]=379.2
2mLのジクロロメタン中の(−)−C0171(20mmg、0.041mmol)及びジイソプロピルアミン(13mg、0.103mmol)の濁った混合物に臭化アリル(7.3mg、0.061mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。次いで混合物を濃縮し、メタノールに再溶解した。得られた溶液を0.45umのフィルターを通して濾過した。濾液をHPLC精製に供した。HPLC精製方法:ルナ酸性媒体カラム、6分にわたるH2O中30〜50%のアセトニトリル、続いて100%のアセトニトリルでのフラッシング、0.1%のTFA変性剤を用いた。組み合わせた部分を濃縮して15mg(68%の収率)の(−)−C0203を得た。LCMS[M+H]=419.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 − 7.14 (m, 8H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.3, 2H), 6.97 (d, J = 2.2, 2H), 6.05 − 5.90 (m, 2H), 5.72 − 5.43 (m, 4H), 4.38 (dd, J = 23.3, 10.8, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.5, 3H), 3.79 (t, J = 5.7, 3H), 3.09 (d, J = 17.9, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 17.9, 5.7, 1H), 2.35 − 2.10 (m, 6H), 1.90 − 1.70 (m, 5H)。
一般的手順C1に従って商業的に利用可能な(+/−)−1−Boc−2−メチル−4−ピペリジノンから調製した。生成物のLCMSのピーク([M+Na]=334)。LC−MS:(ES,m/z):200[M−Boc]
一般的手順C1に従って(+/−)−40から調製した。LC−MS:(ES,m/z):454[M+Na]
一般的手順C1に従って(+/−)−41から調製した。LC−MS:(ES,m/z):412[M+Na]
一般的手順C2に従って(+/−)−42から調製した。LC−MS:(ES,m/z):415[M+Na]
一般的手順C2に従って(+/−)−43から調製した。LC−MS:(ES,m/z):415[M+Na]
一般的手順C2に従って(+/−)−44から調製した。LC−MS:(ES,m/z):372[M+Na]
一般的手順C2に従って(+/−)−45から調製した。LC−MS:(ES,m/z):381[M+1]
一般的手順C8に従って(+/−)−C0449から調製した。LC−MS:(ES,m/z):485[M+1]。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 − 6.92 (m, 10H), 6.77 (ddd, J = 8.7, 5.8, 3.1, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.98 − 3.29 (m, 9H), 3.13 − 2.53 (m, 4H), 2.48 − 1.88 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0, 1H), 1.49 − 1.25 (m, 2H)。
10mLのDCM中の(+/−)−C4(430mg、1.3ミリモル)の溶液に0℃でデス・マーチン試薬(707mg、1.7ミリモル)を添加し、4時間撹拌し、Na2SO4で洗浄し、飽和NaHCO3溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機物を組み合わせて残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%〜80%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して320mg(74%の収率)の(+/−)−46を生成した。LCMS[M+Na]=356.2。
一般的手順C8とそれに続く一般的手順C2におけるBoc除去に従って(+/−)−C46から調製して(+/−)−C47を生成した。LCMS[M+H]=366.2。
一般的手順C8に従って(−)−47から調製して(+/−)−C0424を生成した。LCMS[M+H]=408.3。1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.33 (d, J = 8.3, 0H), 7.17 − 6.92 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7, 0H), 4.26 (s, 0H), 3.95 − 3.81 (m, 0H), 3.71 (d, J = 9.1, 0H), 3.60 (dd, J = 16.3, 6.8, 1H), 3.43 − 3.35 (m, 0H), 3.34 (d, J = 2.4, 0H), 3.03 (dt, J = 3.3, 1.6, 0H), 2.79 (s, 0H), 2.21 (d, J = 29.1, 1H), 1.98 (d, J = 16.3, 0H), 1.09 − 0.78 (m, 1H)。
デルタ−オピオイド受容体(受託NP_000902)、ミュー−オピオイド受容体(受託NP_000905)及びカッパ−オピオイド受容体(受託アセッションNP_000903)をコードするプラスミドをpCMV−Prolink骨格で生成し、DiscoveRx Corporation製のEA−アレスチン親ヒト胚性腎臓(HEK−293)細胞系統にトランスフェクトした。その後、クローナル安定系統をG418下で選択した。
10%のウシ胎児血清(Hyclone cat#SH30071.03)、4mMのグルタミン(Cellgro cat#25−005−CI)、150ug/mlのハイグロマイシンB(Cellgro cat#30−240−CR)、150ug/mlのG418(Cellgro cat#30−234−CR)、及び50u/50ugのペニシリン/ストレプトマイシン(Lonza cat#17−603E)を含有する最小必須培地(Cellgro cat#10−010−CM)中で細胞系統を接着して増殖させた。アッセイの前に、細胞をCellStripper(Cellgro cat#25−056−CI)でフラスコから取り出し、繰り返しピペットを用いて細胞を分散させ、室温で5分間低速でスピンさせた。次いで、細胞を増殖培地中に250,000細胞/mlで再懸濁し、384ウェルプレート(Greiner パート#784080)において5,000細胞/ウェルでプレーティングした。プレートを加湿インキュベーター内で37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした。
受容体G−タンパク質媒介反応を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)に基づいてCisBio HTRF cAMP HiRangeキット(cat#62AM6PEJ)を使用して細胞内cAMPの変化を測定することによって決定した。増殖培地を除去し、IBMX(500μM)、NKH−477(1μM、水溶性フォルスコリン誘導体)及び試験または対照化合物を所望の濃度で含有するHam’s F12に置き換えた。37℃で30分間インキュベートした後、cAMP HiRangeキットの成分を指示どおりに添加し、プレートをBMG PheraStarプレートリーダーで1時間後に読み取った。反応は、製造者の指示に従って665nm/620nmでの蛍光の比として測定した。
受容体媒介ベータ−アレスチン動員は、DiscoveRx β−アレスチンPathHunter検出キット(cat#93−0001)を使用して決定した。この系では、β−アレスチンをβ−ガラクトシダーゼのN末端欠失変異体に融合させ(EAの酵素受容体と称される)、対象のGPCRを、ProLink(商標)と称されるより小さな(42アミノ酸)弱い相補性断片に融合させる。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞では、リガンドの刺激がβ−アレスチンとProlink標識GPCRとの相互作用をもたらし、2つのβ−ガラクトシダーゼ断片の相補を行わせ、基質を検出可能なシグナルに変換する機能性酵素の形成をもたらす。増殖培地を除去し、HEPES(10mM)、IBMX(500μM)、NKH−477(1μM)及び試験または対照化合物を所望の濃度で含有するHam’s F12に置き換えた。37℃で60分間インキュベートした後、DiscoveRx β−アレスチン PathHunter検出キットの成分を指示どおりに添加し、プレートをBMG PheraStarプレートリーダーで1時間後に読み取った。
尾懸垂試験(TST)における活性評価
以下に示される化合物が効果的であることが決定され、インビボモデルにおいて副作用について評価した。
マウス及びラットにおける足底内フロイント完全アジュバントによって生じる触覚アロディニアの評価:
行動試験前の少なくとも48時間、動物を動物飼育場に順応させた。0.10mlのフロイント完全アジュバント(FCA)の足底内(後肢の足底表面への皮下注射、i.pl.)注射の投与で両方のげっ歯類について炎症を誘発させた。
ニトログリセリンによって生じる触覚アロディニアの評価:
ニトログリセリン誘発片頭痛のげっ歯類モデルにおいて化合物を効力について試験する。このモデルでは、ラット及びマウスの両方が、ニトログリセリンの腹腔内注射による片頭痛発作の進行と一致する行動反応を有するように誘発され得る。この試験では、マウスまたはラット(n=8/群)にニトログリセリンを10mg/kgで腹腔内注射する。90分後、動物に試験化合物を皮下投薬する。機械的アロディニアの測定は7つのvon Freyモノフィラメントを用いたアップ/ダウン法を使用して得られる。ラット及びマウスに使用される特定のシリーズがある。各モノフィラメントをおよそ1〜2秒間後肢に送る。反応がある場合、次により低い力を送る。この手順は、最大力で反応が起こらなくなるまで、または最初の反応後に4回の刺激が投与されるまで実施する。後肢についての50%の肢離脱閾値は、次の式を使用して計算する:[Xth]log=[vFr]log+ky(式中、[vFr]は使用された最後のvon Freyの力であり、kはvon Freyモノフィラメント間の平均間隔(log単位)であり、yは離脱反応のパターンに依存する値である。触覚感受性の試験を実施し、離脱値を、各動物の注射された肢についての触覚感受性(反応を誘発するのに必要とされる力のグラムで表される)として割り当てる。データは、von Frey刺激から後肢離脱を生じるのに必要とされる平均グラムとして示されている。化合物は片頭痛を治療するのに有効であることが見出される。
2つの良好に許容されているげっ歯類パーキンソン病(PD)モデル;ハロペリドール誘発性ラットカタレプシー[1]及び6−OHDAラット片側パーキンソン病変モデル[3]において無動及び運動緩慢を逆転させる効力について化合物を試験する。
Claims (44)
- 式I、Ia、Ia−1、もしくは1a−2を有する化合物、
X1及びX2は、それぞれ独立して、CまたはNであり、但し、X1及びX2の両方は同一ではなく;
Yは、OまたはNであり、
R1は、H、−SO2C1−C6アルキル、−OCF3、ハロ、−NR30R31、−NH−(CH2)y−R17、−S−(CH2)y−R17、−(CH2)y−R17、
−O−(CH2)y−R17、−OR8、または
R17は、H、C1−C6ハロアルキル、−OR18、
R23は、H、ハロ、−SO2C1−C6アルキル、−OCF3、ハロアルキル、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
yは、0〜6の整数であり;
またはR1−(CH2)y−R17及びR23は、前記フェニル環に縮合した複素環を形成し;
R2及びR3は、それぞれ独立して、保護基、C(=O)OR81b、独立して、H、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、−R20R21、−NR20R21、任意に置換されたC1−C8分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ハロアルケニル、−(CH2)nR19、任意に置換されたシクロプロピルを含むがこれらに限定されないシクロアルキル、任意に置換されたC1−C6アルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたピペリジルまたはC3−C6環状エーテルであり;X1がCである場合、R2はHであるか、またはX2がCである場合、R3はHであり;但し、X1がNである場合、R2は−NR20R21ではなく、X2がNである場合、R3は−NR20R21ではなく、R81bは、Hまたは任意に置換された分岐もしくは非分岐C1−C6アルキルであり;
−Z1−は、存在しないか、またはZ1は、C1−C3アルキルであり、但し、Z1がC1−C3アルキルである場合、X2はCであり;
R4は、結合、任意に置換されたC1−C6分岐もしくは非分岐アルキルまたは−C=Oであり;
R5は、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、−C(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R11、または
R8は、任意に置換されたC1−C6分岐もしくは非分岐アルキルまたは−(CH2)nOR9であり、
R9は、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルであり;
各R10は、独立して、Hまたは任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルであり;
各R11は、独立して、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルであり;
各R18は、独立して、H、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、−NR20R21、任意に置換されたC1−C6分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、−(CH2)vR19、任意に置換されたシクロアルキル、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり;
各R19は、独立して、H、シアノ、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、−NR20R21、任意に置換されたC1−C6分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたケトン、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたチアゾール、または任意に置換されたピペリジルであり;
R20及びR21は、それぞれ独立して、H、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、−(CH2)wR19、任意に置換されたシクロアルキル、−OH、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピペリジルであり;またはR20及びR21は、R20及びR21が結合した原子を有する5〜10員環の任意に置換された複素環もしくは5〜10員環の任意に置換されたヘテロアリールを一緒に形成し;
R24は、H、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたC3−C6シクロアルキルであり;
R68は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R69は、Hもしくは任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、またはR24もしくはR69は、R24またはR69が結合した炭素を含むC3−C6シクロアルキルを形成し;
R25は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R26は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R27は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R28は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R29は、H、−NR20R21または任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
R30及びR31は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(=O)2C1−C6アルキル;−S(=O)2(CH2)1−4CF3;−C(=O)O(CH2)1−4Ph;または−C(=O)N(C1−C6アルキル)2であり;
R32は、Hまたは任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
各n、p、v、及びwは、独立して、0〜6の整数である)。 - Yは、Oである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4は、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R4は、結合である、請求項3に記載の化合物。
- R4は、−C(=O)である、請求項3に記載の化合物。
- Yは、Nである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4は、任意に置換されたC1−C6分岐または非分岐アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R4は、結合である、請求項7に記載の化合物。
- R4は、−C(=O)である、請求項7に記載の化合物。
- Z1は、エチルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X1は、Nであり、X2は、Cである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X1は、Cであり、X2は、Nである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2は、Hである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2は、任意に置換されたC1−C6分岐もしくは非分岐アルキル、−CH2R70もしくは−CH2CH2R70(式中、R70は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ハロアルケニル、または任意に置換されたヘテロアリールである)である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R70は、シクロプロピルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R70は、ジフルオロシクロプロピルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R70は、2,2−ジフルオロシクロプロピルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R70は、−CH=CF2である、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、Hである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、任意に置換されたC1−C6分岐もしくは非分岐アルキル、−CH2R70もしくは−CH2CH2R80(式中、R80は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ハロアルケニル、または任意に置換されたヘテロアリールである)である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R80は、シクロプロピルである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R80は、ジフルオロシクロプロピルである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R80は、2,2−ジフルオロシクロプロピルである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R80は、−CH=CF2である、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6は、ハロであり、R7は、シアノである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6は、ハロであり、R7は、Hである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6は、シアノであり、R7は、Hである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6は、−C(=O)N(R10)2であり、R7は、Hである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6は、−C(=O)N(R10)2であり、R7は、ハロである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6は、−NHC(=O)R11であり、R7は、Hである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1は、Hである、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1は、ハロである、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1は、−OR8(式中、R8は、上記または明細書で記載したとおりである)である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1及びR23は、前記フェニル環に縮合した複素環を形成する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記縮合した環構造は、任意に置換されたベンゾフランまたはベンゾピランである、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物は、図1及び本明細書で提供される実施例に図示されたもの、またはその薬学的に許容可能な塩を含むがこれらに限定されない本明細書に記載の化合物からなる群から選択される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜40のいずれか1項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
- 対象における疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、PTSD、不安、過活動膀胱を治療または予防する方法であって、前記対象に、請求項1〜40のいずれかの1つ以上の化合物、もしくはその塩、または請求項1〜40のいずれか1項の1つ以上の化合物、もしくはその塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象は、それを必要とする対象である、請求項42に記載の方法。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載のもしくは本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、本明細書に記載のスキームのうちの1つに従って化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製することを含む、前記方法。
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