NUEVOS DERIVADOS DE 8-AZA-BIC CLO [3.2.1]OCTANO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE REABSORCIÓN DEL NEUROTRANSMISOR DE MONOAMINA
Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano útiles como inhibidores de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos, la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método de terapia y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Antecedentes de la Invención WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) describe derivados de tropano activos como inhibidores de la reabsorción del neurotransmisor. Sin embargo, existe una necesidad pronunciada continua de encontrar compuestos con un perfil bioquímico optimizado en cuanto a la actividad sobre la reabsorción de la serotonina, dopamina y noradrenalina de los neurotransmisores de monoamina, tal como la relación de la reabsorción de serotonina contra la actividad de la noradrenalina y dopamina. Breve Descripción de la Invención En su primer aspecto, la invención proporciona un derivado de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano de la fórmula I:
EEF: 165015
o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus. isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R, R2 y R3 son como se definen posteriormente. En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o condición es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central . En un aspecto todavía adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o condición es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, tal método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo del animal vivo, que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona experta en el arte de la siguiente descripción detallada y ejemplos. Descripción Detallada de la Invención Derivados de tropano En su primer aspecto la presente invención proporciona un derivado de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano de la fórmula I :
o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R representa hidrógeno o alquilo; R2 representa -CH2-X-Ra; en donde X representa -0- o -S-;
Ra representa
en donde Rb y Rc son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, triflúorometoxi , alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, y alquinilo; o Ra representa naftilo; tal naftilo está substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, y alquinilo R3 representa fenilo o naftilo; tal fenilo o naftilo está substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, y alquinilo; o R3 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, o alquinilo; tal alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, o alquinilo está substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, triflúorornetoxi, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalguilalquilo, alquenilo, y alquinilo. En una modalidad, R representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad todavía adicional, R representa hidrógeno o metilo. En una modalidad adicional, X representa -0-. En una modalidad todavía adicional, X representa -S-. En una modalidad adicional, Ra representa
En una modalidad todavía adicional, Rb es halo, tal como cloro o fluoro. En una modalidad, Rb es cloro. En otra modalidad, Rb es fluoro. En una modalidad adicional, Rc es halo, tal como cloro o fluoro. En una modalidad, Rc es cloro. En otra modalidad, Rc es fluoro. En una modalidad adicional, Rb es alcoxi, tal como metoxi . En una modalidad todavía adicional, Rc es alcoxi, tal como metoxi. En una modalidad adicional, Rb es halo y Rc es halo. En una modalidad especial, Ra representa 2, 3-diclorofenilo. En una modalidad adicional, Ra representa 2,3-difluorofenilo. En una modalidad todavía adicional, R representa 2-cloro-3-fluorofenilo. En una modalidad adicional, Ra representa 2, 3-dimetoxifenilo .
En una modalidad adicional, Ra representa naftilo, tal como naftalen-l-ilo o naftalen-2-ilo. En una modalidad especial, Ra representa naftalen-l-ilo. En una modalidad adicional, R representa naftalen-2-ilo. En una modalidad especial, R2 representa 2,3-diclorofenoximetilo . En una modalidad adicional, R2 representa 2 , 3-diclorofenilsulfanilmetilo . En una modalidad adicional, R2 representa 2, 3-difluorofenoximetilo. En una modalidad adicional, R2 representa 2-cloro-3-fluorofenoximetilo. En una modalidad adicional, R2 representa 2 , 3-dimetoxÍhenoximetilo . En una modalidad adicional, R2 representa 1-naftiloxi-metilo. En una modalidad todavía adicional, R3 representa fenilo opcionalmente substituido. En una modalidad especial, R3 representa fenilo opcionalmente substituido con uno o más halo. En una modalidad especial, R3 representa 3-halofenilo . En una modalidad adicional, R3 representa fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo o 3,4-diclorofenilo . En una modalidad adicional, R3 representa alquilo, tal como propilo o butilo. En una modalidad especial, R3 representa etilo. En una modalidad adicional, R3 representa propilo, tal como iso-propilo. En " una modalidad especial adicional, R3 representa butilo, tal como 1-butilo. En una modalidad todavía adicional, R3 representa cicloalquilo. En una modalidad especial, R3 representa ciclopropilo. En una modalidad adicional, R3 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo En una modalidad todavía adicional, R3 representa hidrógeno. En una modalidad especial del compuesto de la fórmula I, R representa hidrógeno o metilo; Ra representa 2 , 3-dihalofenilo, 2 , 3-dimetoxifenilo o naftilo; y R3 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo opcionalmente substituido con uno o más halo. En una modalidad especial adicional del compuesto de la fórmula I, R representa hidrógeno o metilo; Ra representa 2 , 3-diclorofenilo o naftilo; y R3 representa alquilo o fenilo opcionalmente substituido con uno o más cloro. En una modalidad especial, el compuesto químico de la invención es (2R,3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (1-naftalenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2, 3-clorofeniltiometil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano;
d
(2S, 3R) -2- (2, 3-dicloro-fenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2S, 3R) -2- (1-naftalenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza biciclo [3.2.1] octano; (2S,3R)-2- (2,3-clorofeniltiometil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8 aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (1-naftiloximetil) -8-metil-3- (n-butil ) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R,3S) -2- (2,3-diclorofeniltiometil) - 8-metil-3- (n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2 , 3-dimetoxifenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R) -2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R) -2- (1-naftiloximetil) -8-metil- 8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R,3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (3-fluorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2, 3-difluorofenoximetil) - 8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R,3S) -2- (2-cloro-3-fluorofenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3-etil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano;
(2R, 3S) -2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3-ciclopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- ( 2 , 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R,3S) -2- (1-naftiloximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R,3S) -2- (2,3-clorofeniltiometil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo[3.2.1] octano; (2S, 3R) -2- (2, 3-dicloro-fenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2S, 3R) -2- (1-naftiloximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano ; (2S,3R) -2- (2,3-clorofeniltiometil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano ; (2R,3S) -2- ( 2 , 3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (n-butil) -8-aza-biciclo[3.2.1] octano; (2R,3S) -2- (1-naftiloximetil) -8-H-3- (n-butil) -8-aza-biciclo[3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2 , 3-diclorofeniltiometil) -8-H-3- (n-butil ) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano ; (2R, 3S) -2- (2, 3-dimetoxifenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R,3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (3-fluorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2 , 3-difluorofenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano ; (2R, 3S) -2- (2-cloro-3-fluorofenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano; (2R, 3S) -2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-H-3-etil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano ; (2R, 3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-H-3-ciclopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano ; (2R, 3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-H-3-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano ; o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describieron anteriormente está considerada dentro del alcance de la presente invención. Definición de los Substituyentes En el contexto de esta invención, halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo. En el contexto de esta invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburos saturada, recta o ramificada, univalente. La cadena de hidrocarburos contiene preferentemente desde uno hasta seis átomos de carbono (alquilo de Ci_6) , incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida alquilo representa un grupo alquilo de C1-4, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo de Ci-3, el cual puede ser en particular metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención un grupo alquenilo designa una cadena de carbonos que contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo dienos, tríenos y polienos. En una modalidad preferida el grupo alquenilo de la invención comprende desde dos hasta seis átomos de carbono (alquenilo de C2-6) / incluyendo al menos un doble enlace. En una modalidad más preferida el grupo alquenilo de la invención es etenilo;
1- ó 2-propenilo; 1-, 1- ó 3-butenilo, ó 1, 3-butdienilo; 1-,
2- , 3-, 4- ó 5-hexenilo, ó 1, 3-hexdienilo, ó 1,3,5-hextrienilo. En el contexto de esta invención un grupo alquinilo designa una cadena de carbonos que contiene uno o más triples enlaces, incluyendo diinos, triinos y pollinos. En una modalidad preferida el grupo alquinilo de la invención comprende desde dos hasta seis átomos de carbono (alquinilo de C2-6) / incluyendo al menos un triple enlace. En su modalidad más preferida el grupo alquinilo de la invención es etinilo;
1- , ó 2-propinilo; 1-, 2-, ó 3-butinilo, ó 1, 3-butdiinilo; 1-,
2- , 3-, 4-pentinilo, ó 1,3-pentdiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, ó 5-hexinilo, ó 1, 3-hexdiinilo ó 1, 3 , 5-hextriinilo .
En el contexto de esta invención un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferentemente desde tres hasta siete átomos de carbono (cicloalquilo de C3_7) , incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Alcoxi es O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se definió anteriormente. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como anteriormente y alquilo como anteriormente, significa por ejemplo, ciclopropilmetilo . Amino es NH2 o MH-alquilo o N- (alquilo) 2, en donde alquilo es como se definió anteriormente. Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen sales aceptables farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) , y las formas del pre- o profármaco del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de las sales de adición aceptables farmacéuticamente incluyen, sin limitación, las sales de adición ácida orgánicas e inorgánicas, no tóxicas, tales como el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido bencenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metano sulfónico, el naftaleno-2-sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del ácido p-tolueno sulfónico, y semejantes. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en el arte. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, el cual puede ser considerado no aceptable farmacéuticamente, pueden ser útiles en la preparación de las sales útiles como compuestos intermedios en la obtención de un compuesto químico de la invención y sus sales de adición ácida aceptables farmacéuticamente. Las sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metal alcalino tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi. En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de los compuestos que contienen w también son contempladas como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquilo-onio¿ las sales de cicloalquilo-onio, y las sales de cicloalquilalquilo-onio . Los ejemplos de las formas del pre- o profármaco del compuesto químico de la invención incluyendo los ejemplos de los profármacos adecuados de las substancias de acuerdo con la invención incluyen los compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o que se pueden derivar del compuesto original . Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidróxilo, o un grupo amino. Los ejemplos de los derivados adecuados son los ésteres o amidas . El compuesto químico de la invención puede ser provisto en formas solubles o insolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y semejantes. Las formas solubles también pueden incluir las formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato , el trihidrato, el tetrahidrato, y semejantes. En general, las formas solubles se consideran equivalentes a las formas insolubles para los propósitos de esta invención. Isómeros Estéricos Se apreciará por aquellos expertos en el arte que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y que tales compuestos existen en la forma de isómeros, es decir 1R/S, 2R/S, 3R/S y 5R/S. Además, el substituyente -C¾-X-Ra en la posición 2 y el substituyente R3 en la posición 3 del soporte de 8-aza-biciclo[3.2.1] octano de la fórmula I puede estar en particular en la configuración cis o trans de manera relacionada entre sí . En una modalidad preferida de la invención los substituyentes en las posiciones 2 y 3 están en la configuración trans. En otra modalidad preferida de la invención, los substituyentes en las posiciones 2 y 3 están en la configuración cis . La invención incluye la totalidad de tales isómeros y cualesquiera mezclas de los mismos incluyendo las mezclas racémicas . Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antípodos ópticos por los métodos y técnicas conocidos. Una manera de separar las sales isoméricas es por el uso de un ácido activo, y liberar el compuesto de amina activo ópticamente por el tratamiento con una base. Otro método de resolver los racematos en los antípodas ópticos está basado en la cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención puede ser resueltos así en los antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de las sales d- o 1- (tartratos, mandelatos, o canforsulfonato) por e emplo. Los compuestos químicos de la presente invención también pueden ser resueltos por la formación de amidas diastereoméricas por la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente tal como aquel derivado de (+) o (-) fenilalaniña o (+ ) o (-) fenilglicina, ácido ( + ) o (-) canfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o semejante. Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos ya son conocidos en el arte. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981) . Los compuestos activos ópticamente también pueden ser preparados a partir de materias primas ópticamente activas . Compuestos Etiquetados Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención "etiqueta" significa la unión de un marcador al compuesto de interés que permitirá una detección cuantitativa facilitada del compuesto. Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio trazadores, o agentes de monitoreo, en varios métodos de diagnóstico, y para la formación de imágenes del receptor in vivo. El isómero etiquetado de la invención contiene preferentemente al menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclicos con emisión de positrones son todos candidatos para su uso. En el contexto de esta invención, el radionúclido es seleccionado preferentemente de 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 1C, 131I, 125I, 123I, y 18F. El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado de la Tomografía con Emisión de Positrones (PET) (por sus siglas en inglés) , la Tomografía Computarizada para Formación de Imágenes de Protones, Única (SPECT) (por sus siglas en inglés) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) (por sus siglas en inglés) , Formación de Imágenes por Resonancia Magnética (MRI) (por sus siglas en inglés), y Tomografía de Rayos X Axial Computarizada (CAT) (por sus siglas en inglés) , o combinaciones de las mismas. Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados por los métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procesos descritos en la presente solicitud ya son conocidos o pueden ser preparados fácilmente por los métodos convencionales a partir de substancias químicas disponibles comercialmente. También un compuesto de la invención puede ser convertido en otro compuesto de la invención utilizando los métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden ser aislados por las técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad Biológica Los compuestos de la invención pueden ser probados para verificar su capacidad para inhibir la reabsorción de la dopamina, noradrenalina y serotonina de las monoaminas en sinaptosomas por ejemplo tales como los descritos en WO 97/30997. Con base en la actividad balanceada observada en estas pruebas el compuesto de la invención se considera útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o condición es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central. En una modalidad especial, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastornos del estado de ánimo, depresión, depresión atípica, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debidos a una condición médica general, trastornos del estado de ánimo inducidos por una substancia, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataques de pánico, deficiencia de memoria, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno por tensión post-traumática, enfermedad por tensión aguda, adicción a las drogas, uso indebido de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza por el tipo de tensión, dolor de cabeza del tipo de tensión crónica, dolor asociado con depresión, fibromalgia, artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor de cáncer, dolor por intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post-operativo, dolor post-ataques , neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor prolongado en el sistema simpático, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor del miembro-fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por tensión, incontinencia impulsiva, incontinencia nocturna, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post-ataques, daño del cerebro inducido por ataques, daño neuronal inducido por ataques o enfermedad de Gilíes de la Tourette. En una modalidad preferida, los compuestos son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la depresión. Se contempla en el presente que una dosificación adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API) (por sus siglas en inglés) está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 "hasta aproximadamente 1000 mg API por día, más preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg API por día, aún más preferido desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg de API por día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de la administración, la forma en la cual el mismo es administrado, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo sub-micromolar y micromolar, es decir desde abajo de 1 hasta aproximadamente 100 µ?. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto químico de la invención. Aunque un compuesto químico de la invención para su uso en terapia puede ser administrado en la forma del compuesto químico de partida, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados . En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en el arte. El (los) portador (es) debe(n) ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sub-lingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal intravenosa, intraarterial , inyección intraocular o infusión) , o aquellas en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración de aerosol líquido, o por los sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de los sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, tales matrices pueden estar en la forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas.
El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, portador, o diluyente convencional, puede ser colocado así en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos y en particular las formas de tabletas, cápsulas rellenas, polvo y pelotillas, y los líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires, y cápsulas rellenas con las mismas, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Tales composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosificación diaria propuesta que va a ser empleado. El compuesto químico de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral . Será obvio para aquellos expertos en el arte que las siguientes formas de dosificación comprenden, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en la forma sólida incluyen, polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más substancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, agentes de disolución, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas, o un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido dividido finamente, el cual está mezclado con el componente activo dividido finamente . En las tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y el tamaño deseados . Los polvos y tabletas contienen preferentemente desde cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, peetina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y semejantes. El término "preparación" está propuesto para incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como el portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, el cual por consiguiente está en asociación con el mismo. De manera semejante, los sellos y pastillas están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas pueden ser utilizados como formas sólidas adecuadas para administración oral . Para preparar supositorios, una cera de punto de. fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, es fundida primero y el componente activo es dispersado de manera homogénea en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida entonces en moldes dimensionados convenientemente, se deja que se enfríe, y por medio de esto se solidifica. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o soluciones de rociado que contienen además del ingrediente activo, portadores tales como los que se sabe en el arte que van a ser apropiados . Las preparaciones líquidas incluyen, soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol .
El compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede ser formulado así para administración parenteral (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección en el bolo o infusión continua) y puede estar presente en la forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas , recipientes de una sola dosis o de dosis múltiples de volumen pequeño, con un conservador agregado. Las .composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de la solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, agentes de estabilización y agentes espesantes, adecuados, cuando se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden hacer por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También están incluidas las preparaciones de forma sólida, propuestas para conversión brevemente antes de su uso a preparaciones de forma líquida para administración oral . Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesadores, agentes de disolución, y semejantes. Para administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención puede ser formulado como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas, por ejemplo, pueden ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes de gelificación o espesantes adecuados . Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes de emulsificación, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un dispositivo de goteo, pipeta o rociador. Las composiciones pueden ser provistas en la forma de dosis únicas o múltiples . La administración al tracto respiratorio también puede ser lograda por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo es provisto en un empaque presurizado con un propulsor adecuado tal como clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por la provisión de una válvula dosificadora . Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser provistos en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente, el portador de polvo formará un gen en la cavidad nasal . La composición del polvo puede ser presentada en la forma de dosificación unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo de gelatina, o empaques de ampollas a partir de las cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. En las composiciones propuestas para administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 micrones o menor. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en el arte, por ejemplo trituración. Cuando sea deseable, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque conteniendo cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas . También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o pastilla por sí mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en la forma empacada. Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa y la infusión continua, son composiciones preferidas. Los detalles adicionales sobre las técnicas para formulación y administración pueden ser encontrados en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis efectiva terapéuticamente se refiere a aquella cantidad del ingrediente activo, la cual mejora los síntomas o la condición. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo, ED50 y LD50, pueden ser determinadas por procedimientos farmacológicos estándares en cultivos de células o en animales de experimentación. La relación de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresado por la relación LD50/ED50. Las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes son preferidas. La dosis administrada por supuesto debe ser ajustada cuidadosamente con respecto a la edad, peso y condición del individuo que es tratado, así como de la ruta de administración, la forma y el régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosificación exacta debe ser determinada por supuesto por el practicante. La dosificación real depende de la naturaleza y la severidad de la enfermedad que es tratada, está dentro del criterio del médico, y se puede hacer variar por concentración de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, está contemplado actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio, en ciertas circunstancias, puede ser obtenido a una dosificación tan baja como 0.1 g/kg i.v. y 1 g/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación está considerado actualmente que va a ser de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. Métodos de Terapia En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o condición es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, y tal método comprende administrar a tal cuerpo del animal vivo, incluyendo un ser humano, que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. Se contempla en el presente que los intervalos de dosificación adecuada son de 0.1 hasta 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 30-100 miligramos diariamente, dependiendo como es usual del modo exacto de administración, la forma en la cual es administrado, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. E emplos La invención está ilustrada adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no están propuestos para ser limitativos de ninguna manera del alcance de la invención como se reivindic . Materias Primas
(+) -2-Carbometoxitropinona Fue preparada por un procedimiento conocido (J Cásale, Forensic Science International, 33 (1987 ) 275-298 ) . (-) -2-Carbometoxitropinona Fue sintetizada de manera semejante. Método A
(-) -Ester etílico de ecgonina A una solución agitada de (+) -2-carbometoxitropinona (37.4 g) en alcohol metílico (1.5 1) a -45 aC, se agregó borohidruro de sodio (37 g) en porciones pequeñas, de tal modo que la temperatura interna fue mantenida constante entre -45 aC y -35 SC. La mezcla de reacción fue agitada a -45 aC durante 2 horas, y se detiene el curso de la reacción por adición por goteo del ácido clorhídrico (120 mi) , mientras que se mantiene la temperatura a -45 SC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentra hasta un volumen de aproximadamente 120 mi, se agrega agua (500 mi) y se lava con éter dietílico (3X100 mi) . A la fase acuosa se agregó 25% de amoníaco (ac.) hasta el pH 10-11, y se extrajo con diclorometano (4X200 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) y se evaporan hasta un aceite. El aceite fue disuelto en acetato de etilo (370 mi) y una solución de etóxido de sodio (desde 7 g de sodio) fue agregada. La solución resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas, se enfría a t.a. y se evapora hasta un aceite. Al residuo se agregó tolueno (0.5 1) y se evaporó hasta un aceite, esto fue repetido. El producto 30 g (79%) es un aceite. (+) -Ester etílico de ecgonina Fue sintetizada de manera semejante a partir de (-)-2-carbometoxitropinona . Método B
Ester etílico del ácido (2R, 3S) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxílico Una solución de éster etílico de (-)-ecgonina (26 g; 130 mmol) en tolueno anhidro (150 mi) fue agregada a una solución agitada de bromuro de 3-clorofenilmagnesio (48 mmol) en Et20 anhidro (200 mi) a -20 2C, de tal modo que la temperatura interna fue mantenida entre -15 aC y -25 SC. La mezcla de reacción fue agitada a -15 2C hasta -25 -C durante 60 minutos, o hasta que la CCD indicó la transformación completa de la materia prima. La mezcla de reacción fue vertida sobre una mezcla de HCl concentrado (40 mi) y hielo (250 mi) y se agita durante 20 minutos. La fase acuosa fue lavada con Et20 (50 mi) , y se hace alcalina hasta pH 10-11 usando NaOH 4 M. La fase acuosa se extrajo usando CH2C12 (3x 100 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 39.9 g (99%) de un aceite. Una mezcla del aceite crudo, NaOMe (10 mi, 2 M) y MeOH anhidro (250 mi) se somete a reflujo durante 70 h y luego se evapora a sequedad. Se agrega agua (100 mi), y se extrae utilizando CH2C12 (3x 100 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 32.7 g (85%) como un aceite. Ester etílico del ácido (2S, 3R)-8-metil-3-(3-clorofeixil)-8- azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxílico Fue sintetizado de manera semejante a partir del éster etílico de (+) -ecgonina.
(2R, 3S) - (8-roetil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2- il ) -metanol A una mezcla de éster etílico del ácido (2R,3S)-8- metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxílico (32.7 g, 110 mmol) y tolueno (200 mi), se agregó Rojo-Al (40 g, 65%, 128 mmol) a 0 fiC. La mezcla se agita a 0 2C durante 1 h. Una solución de hidróxido de sodio acuoso (80 mi, 4 M) fue agregada por goteo a la mezcla enfriada, seguido por agua caliente (50 -C, 150 mi) . La mezcla se extrae con tolueno (2 x 100 mi) . La mezcla se seca (MgS04) y se evapora. El producto fue aislado como cristales. Pf: 180.4 2C. Rendimiento 17.1 g (59%). Sal del ácido (2S,3R) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8- azabiciclo[3.2.1] oct-2-il) -metanol Fue sintetizado de manera semejante a partir del éster etílico del ácido (2S, 3R) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxílico . Los siguientes compuestos fueron preparados de manera análoga utilizando los métodos descritos anteriormente: (2R,3S)- (8-metil-3- (3-n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 94.5-96.5 SC. (2R) - (8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il ) -metanol . P.f. 78.5-80.0 SC. (2R,3S) - (8-metil-3- (3-fluorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il)-metanol. P.f. 196 flC. (2R,3S) - (8-metil-3-etil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 50-55 eC. (2R, 3S) - (8-metil-3-ciclopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 106-141 SC. (2R, 3S) - (8-metil-3-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 130.6-135.9 eC. Método D
Sal del ácido (2R,3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aaa iciclo [3.2.1] octano fumárico. Una mezcla de (2R,3S) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.l]oct-2-il) -metanol (15.1 g; 57 mmol) , cloruro de p-toluenosulfonilo (13.0 g; 68 mmol) y piridina (50 mi) se agitó durante 10 minutos a 0 SC, seguido por agitación 5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó ¾0 (250 mi) , hidróxido de sodio acuoso (25 ral, 4 M) y el compuesto intermedio O-tosilado cristalino fue aislado por filtración y se trituró con agua. Rendimiento 22.76 g (95%) del compuesto intermedio O-tosilado. A una mezcla agitada de 2 , 3-diclorofenol (1.63 g; 10.0 mmol) y el compuesto intermedio O-tosilado (3.0 g, 7.0 mmol) en DMF (20 mi) se agrega NaH (0.4 g, 60%, 10 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a 100 aC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a ta, y se agrega agua (50 mi) . La mezcla se extrae con Et20 (2x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (MgSÜ ) , se filtran y se evaporan a sequedad. La cromatografía en columna (acetona :MeOH:M¾ (1% ac.) = 9 : 1 : 1) produjo 1.51 mg (52%) del producto. La base libre fue convertida a la sal del ácido fumárico. P.f.: 133.6 2C. Sal del ácido (2R,3S)-2-(l-naftalenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza iciclo[3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2S, 3R) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il)-metanol. P.f. 203.1 eC. (2R,3S) -2- (2, 3-clorofeniltiometil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano Fue sintetizado de manera semejante a partir del (2R,3S)- (8-metil-3- {3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il)-metanol. P.f. 131.7-150.1 2C. (2S,3R) -2- (1-dicloro-fenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano Fue sintetizado de manera semejante a partir del
(2S,3R) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il ) -metanol . (2S,3R) -2- (l-naftalenoximetil)-8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano Fue sintetizado de manera semejante a partir del
(2S, 3R) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol . (2S,3R) -2- (2,3-clorofeniltiometil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano Fue sintetizado de manera semejante a partir del
(2S,3R) - (8~metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol . Sal del ácido (2R,3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (n-butil) -8-azabiciclo[3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R,3S)-(8-metil-3- (3-n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il)-metanol. P.f. 60-70 aC. Sal del ácido (2R,3S)-2-(l-naftalenoximetil)-8-metil-3-(n-butil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2 , 3S) - (8-metil-3- (3-n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 60-70 aC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2, 3-diclorofeniltiometil) -8-metil-3-(n-butil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R, 3S) - (8-metil-3- (3-n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 40-50 aC. Sal del ácido (2R,3S)-2-(2,3-dimetoxifenoximetil)-8-metil-3-(3-clorofenil ) -8-azabiciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R, 3S) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 70.7 fiC. Sal del ácido (2R) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R) -( 8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 135 - 137 SC. Sal del ácido (2R) -2- (1-naf alenoximetil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R)-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-il)-metanol. P.f. 147 - 149 fiC. Sal del ácido (2R,3S)-2-(2/3-diclorofenoximetil)-8-metil-3-{3-fluorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R, 3S) - (8-metil-3- (3-fluorofenil) -8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-il)-metanol. P.f. 196.3 SC. Sal del ácido (2R,3S)-2-(2/3-difluorofenoximetil)-8-metil-3-(3-clorofenil) -8-aza-biciclo[3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R, 3S) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct- 2-il)-metanol. P.f. 62.5 - 73.9 eC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2-cloro-3-fluorofenoximetil) -8-metil- 3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R, 3S) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il)-metanol. P.f. 123 aC. Sal del ácido (2R/3S)-2-(2,3-diclorofenoximetil)-8-metil-3-etil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R,3S)- (8-metil-3-etil-8-aza-biciclo[3.2 ,l]oct-2-il) -metanol. P.f. Aceite. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil)-8-metil-3-ciclopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R, 3S) - (8-metil-3-ciclopropil-8-aza-biciclo [3.2. l]oct-2-il) -metanol. P.f. 106-141 SC. Sal del ácido (2R,3S)-2-(2,3-diclorofenoximetil)-8-metil-3-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparada de acuerdo con el método D a partir del (2R,3S)-(8-metil-3-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -metanol. P.f. 74.4 - 75.0 2C. Método E Sal del ácido (2R,3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Una mezcla del (2R, 3S) -2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano (1.27 g, 3.09 mmol) , cloroformiato de 1-cloroetilo (1.66 mi, 15.4 mmol) y tolueno (30 mi) se agita durante 0.5 h a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 100 2C durante 20 h. Se agrega agua (25 mi) y la mezcla se agita a reflujo durante 4 h. La mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente y se agrega amoníaco (50 mi, 1 M) seguido por extracción con éter dietílico (3 x 50 mi) . El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna utilizando gel de sílice y una mezcla de diclorometano:metanol: amoníaco acuoso (90:9:1) como la fase líquida. El aceite resultante (0.79 g, 2.0 mmol) fue convertido a la sal del ácido fumárico por agitación en etanol (25 mi) y ácido fumárico (0.25 g, 1.5 mmol), seguido por enfriamiento y filtración. Rendimiento 0.79 (77%). P.f. 204.62C. Sal del ácido (2R, 3S) -2- (1-naftiloximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R, 3S) -2- (1-naftiloximetil) - (8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 199.1 SC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2,3-clorofeniltiometil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S)-2-(2,3-diclorofeniltiometil)-(8~metil-3-(3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 1752C. (2S,3R)-2-(2 3-dicloro-fenoximetil)-8-H-3-(3-clorofenil)-8-aza-biciclo [3.2.1] octano Fue sintetizado de manera semejante a partir del (2S,3R) -2- (2, 3-dicloro-fenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano . (2S,3R) -2- (1-naftalenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano Fue sintetizado de manera semejante a partir del (2S, 3R) -2- (1-naftalenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1 ] octano . (2S,3R) -2- (2, 3-clorofeniltiometil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano Fue sintetizado de manera semejante a partir del (2S, 3R) -2- (2, 3-diclorofeniltiometil ) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano . Sal del ácido (2R, 3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S)-2- (2 , 3-diclorofenoximetil) - (8-metil-3- (n-butil)-8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 160-163 aC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (1-naftalenoximetil) -8-H-3- (n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S) -2- (1-naftalenoximetil) - (8-metil-3- (n-butil) -8-aza-biciclo [3. 2.1] octano. P.f. 108-110 2C. Sal del ácido (2R,3S)-2-(2,3-diclorofeniltiometil)-8-H-3-(n-butil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S)-2-(2,3-diclorofeniltiometil)-8-metil-3-(3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 108-110 aC. Sal del ácido (2R/3S)-2-(2#3-dintetoxifenoximetil)-8-H-3-(3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.lloctano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S)-2-(2,3-dimetoxifenoxi-metil)-8-metil-3-(3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 173.6 - 191.6 aC. Sal del ácido (2R, 3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (3-fluorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S) -2- (2 , 3-diclorofenoxi-metil ) -8-metil-3- (3-fluorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 183.4 - 186.52C. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2, 3-difluorofenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S)-2-(2,3-difluorofenoximetil)-8-metil-3-(3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 200.7 - 204.5 BC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2-cloro-3-fluorofenoximetil) -8-H-3-(3-clorofen.il) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S)-2-(2-cloro-3-fluorofenoximetil)-8-metil-3-(3-clorofenil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 183.5 - 185.5aC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2,3-diclorofenoxiinetil) -8-H-3-etil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-metil-3-etil-8-aza-biciclo[3.2.1] octano. P.f. 143 - 145flC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-H-3-ciclopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S)-2- (2 , 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3-ciclopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 178.1 - 185.7 aC. Sal del ácido (2R,3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-H-3-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1] octano fumárico Fue preparado de acuerdo con el método E a partir del (2R,3S) -2- (2, 3-diclorofenoximetil) -8-metil-3-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octano. P.f. 200 - 203eC. Ejemplos de Prueba Actividad de Inhibición in vitro Un número de compuestos fueron probados para verificar su capacidad para inhibir la reabsorción de la dopamina (DA) , noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) de los neurotransmisores de monoamina en los sinaptosomas como se describió en WO 97/16451. Los valores de prueba se dan como IC50 (la concentración (µ ) de la substancia de prueba que inhibe la aglutinación específica de 3H-DA, 3H-NA, o 3H-5-HT en 50%) . Los resultados obtenidos por la prueba de los compuestos seleccionados de la presente invención se observan en la siguiente tabla: Tabla 1
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.