CZ293628B6 - Benzyl(iden)laktamové deriváty a jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

Benzyl(iden)laktamové deriváty a jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ293628B6
CZ293628B6 CZ19983052A CZ305298A CZ293628B6 CZ 293628 B6 CZ293628 B6 CZ 293628B6 CZ 19983052 A CZ19983052 A CZ 19983052A CZ 305298 A CZ305298 A CZ 305298A CZ 293628 B6 CZ293628 B6 CZ 293628B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylpiperazin
benzylidene
disorders
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19983052A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305298A3 (cs
Inventor
Harry R. Howard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ305298A3 publication Critical patent/CZ305298A3/cs
Publication of CZ293628B6 publication Critical patent/CZ293628B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Benzyl(iden)laktamové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. představuje skupinu obecného vzorce G.sup.1.n., G.sup.2.n., G.sup.3.n., G.sup.4.n. nebo G.sup.5.n., R.sup.2.n. je H, alkyl, případně substituovaný fenyl nebo naftyl, R.sup.3.n. je (CH.sub.2.n.).sub.m.n.B, kde m je 0, 1, 2 nebo 3 a B je H, fenyl, naftyl nebo pěti- nebo šestičlenný heteroaryl obsahující 1 až 4 kruhové heteroatomy, kde každý z arylů a heteroarylů je popřípadě substituován; Z je CR.sup.4.n.R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. je každý H, alkyl nebo trifluormethyl; nebo Z je jeden z arylů nebo heteroarylů uvedených v definici B, X je H, halogen, kyano, alkyl, hydroxy, trifluormethyl, alkoxy -SO.sub.g.n.-alkyl, kde g je 0, 1 nebo 2, CO.sub.2.n.R.sup.10.n. nebo CONR.sup.11.n.R.sup.12.n.; n je 1, 2, 3 nebo 4; přičemž když Z je heteroaryl, n musí být 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Tyto sloučeniny jsou selektivními antagonisty nebo agonisty receptorů 5-HT.sub.1A.n. a/nebo 5-HT.sub.1D.n., a jsou užitečné jako psychoterapeutika.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká laktamových derivátů, zejména benzyl(iden)laktamových derivátů, farmaceutických kompozic na jejich bázi. Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní agonisty a antagonisty receptoru serotoninu (5-HTj), konkrétně jednoho nebo obou receptorů 5-HT1A a 5-HTIB. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci migrény, deprese a jiných poruch, při nichž je indikován agonista nebo antagonista 5-HTi.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška 434 561, zveřejněná 26. června 1991, se týká 7-alkyl, alkoxy a hydroxysubstituovaných l-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalenů. Tyto sloučeniny jsou označovány jako agonisty a antagonisty 5-HT] užitečné pro léčbu migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, stresu a bolesti.
Evropská patentová přihláška 343 050, zveřejněná 23. listopadu 1989, se týká 7-nesubstituovaných, halogenovaných a methoxysubstituovaných l-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalenů, jako ligandů 5-HTiA, užitečných jako léčiva.
Glennon et al., v článku „5-HTiD Serotonin Receptors“, Clinical Drug Res. Rev., 22, 25 až 36 (1991) popisují 7-methoxy-l-(l-piperazinyl)naftalen, jako užitečný ligand 5-HTi.
Glennon ve svém článku „Serotonin Receptors: Clinical Implications“, Neuroscience and Behavoral Reviews, 14, 35 až 47 (1990) uvádí, že s receptoiy serotoninu jsou spojeny takové farmakologické účinky, jako je potlačení chuti k jídlu, termoregulace, kardiovaskulámí/hypotenzivní účinky, spánek, psychosa, úzkost, deprese, nausea, emese, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.
O ligandech s vysokou afinitou k receptorům 5-HT! je dobře známo, že jsou cennými léčivy pro léčbu stavů vyvolaných serotoninovou nerovnováhou u lidí.
Mezinárodní patentová přihláška WO 1995/031 988, zveřejněná 30. listopadu 1995 se týká použití antagonisty 5-HTjd v kombinaci s antagonistou 5-HT!A pro léčení poruch centrálního nervového systému, jako deprese, generálizované úzkosti, panických poruch, agorafóbie, sociálních fóbií, obsesivně kompulzivní poruchy, poruch z posttraumatického stresu, poruch paměti, anorexie nervosa a bulimia nervosa, Parkinsonovy choroby, tardivních diskinezí, endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinémie, vasospasmu (zejména cerebrální vaskulatury) a hypertense, poruch gastrointestinálního traktu zahrnujících změny motility a sekrece, jakož i sexuálních poruch.
G. Maura et al., v J. Neurochem., 66 (1), strana 203 až 209 (1996) uvádějí, že podávání agonistů selektivních vůči receptoru 5-HTiA nebo vůči oběma receptorům 5-HTiA a 5-HTiD ataxií u člověka, syndromu s mnoha aspekty, pro který není dostupná žádná zavedení terapie.
-1 CZ 293628 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzyl(iden) laktamové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce G1, G2, G3, G4 nebo G5
G1
G3
-2CZ 293628 B6 kde
E představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo SO2;
R6 a R' představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)q, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu nebo benzisothiazolylskupinu a q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluor, bromu, jodu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo
R6 a R7 dohromady tvoří řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku;
x představuje číslo 0 až 8;
R13 představuje nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku vedoucí od jednoho z kruhových uhlíků piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2 ke stejnému nebo jinému kruhovému uhlíku nebo kruhového dusíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2, přičemž ve dvou posledně uvedených případech nahrazuje tento můstek substituent R6, nebo kruhového uhlíku ve skupině R6, který má dostupné vazebné místo;
R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R6 a R9 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0,1 nebo 2;
R3 představuje skupinu (CH2)mB, kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3 a B představuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu nebo pěti- nebo šestičlennou heteroarylskupinu obsahující 1 až 4 kruhové heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího zfuryl-, thienyl-, pyridyl— pyrimidinyl-, thiazolyl-, pyrazolyl- isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, triazolyl—, tetrazolyl- a imidazolylskupiny, kde každá zvýše uvedených arylskupin a heteroarylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0,1 nebo 2;
Z představuje skupinu CR4R5, kde R4 a R5 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; nebo Z představuje jednu z arylskupin nebo
-3CZ 293628 B6 heteroarylskupin uvedených v definici B výše, přičemž dva sousední kruhové členy skupiny
Z jsou zároveň členy kruhu A;
X představuje vodík, chlor, fluor, brom, jod, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2, skupinu CO2R10 nebo CONRR12;
R10, R11 a Rl2je každý nezávisle zvolen z množiny významů uvedených výše v definici R2; nebo R11 a R12 dohromady s atomem dusíku, v němž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který obsahuje 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku;
n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4; a přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu; přičemž když Z představuje heteroarylskupinu, n musí být číslo 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Benzyl(iden)laktamové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují mj. následující nezávislá výhodná provedení, přičemž se rozumí, že neuvedené symboly mají výše uvedený význam:
a) sloučeniny podle základního provedení, kde R1 představuje piperazinylskupinu;
b) sloučeniny podle základního provedení, kde Z představuje skupinu CH2;
c) sloučeniny podle základního provedení, kde n představuje číslo 2 nebo 3;
d) sloučeniny podle základního provedení, kde R3 představuje substituovanou fenylskupinu;
e) sloučeniny podle provedení a), kde Z představuje skupinu CH2;
f) sloučeniny podle provedení a), kde R3 představuje substituovanou fenylskupinu;
g) sloučeniny podle provedení b), kde n představuje číslo 2 nebo 3;
h) sloučeniny, kterými jsou
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
6-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
5-chlor-3-[2-(4—methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
l-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenyl-l,3-dihydroindol-2-on;
l-(3,4-dichlorfenyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pynOlÍdin-2-on;
l-(3,4-dichlorbenzyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
l-(4-chlorbenzyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
l-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-[2-{4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
l-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazÍn-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
-4CZ 293628 B6
1-(3,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
l-(4-chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenylpyrrolidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(4-trifluormethylfenyl)pynOlidin-2-on; l-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]pyrrolidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2--on;
3-[2-(4-methy lpiperazin-1 -yl)benzy 1 iden] piperid in-2-on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on;
l-(4-methoxyfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-fenylpyrrolidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(p-tolyl)pyrrolidin-2-on;
3-[4-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenylpyrrolidin-2-on; l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on; l-(3,4-difluorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperin-2-on;
l-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)beiizyliden]piperidin-2-on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
3-[2-(4-niethylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-(4-trifluormethylfenyl)pyiTolidin-2-on;
nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální atexie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu podle některého z výše uvedených provedení vynálezu v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu podle některého z výše uvedených provedení vynálezu v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby 40 nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také použití benzyl(iden)laktamových derivátů obecného vzorce I podle některého z výše uvedených provedení vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, 45 syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu
-5CZ 293628 B6 k jídlu obezita, závislost na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, porucha gastrointestinálního traktu zahrnujícího změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojená s cévními poruchami, u savců.
Předmětem vynálezu je dále také použití benzyl(iden)laktamových derivátů obecného vzorce I podle některého z výše uvedených provedení vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obezita, závislost na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnujícího změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu podle některé z výše uvedených provedení vynálezu v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu podle některého zvýše uvedených provedení vynálezu v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) farmaceuticky vhodný nosič;
b) sloučeninu podle některého z výše uvedených provedení vynálezu; a
c) inhibitor re-uptake 5-HT nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
přičemž množství účinných sloučenin je také, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
Předmětem vynálezu je dále také použití benzyl(iden)laktamových derivátů obecného vzorce I podle některého z výše uvedených provedení vynálezu v kombinaci s inhibitorem re-uptake 5HT nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice podle předchozích odstavců, v níž je inhibitorem reuptake 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Předmětem vynálezu je dále také použití benzyl(iden)laktamových derivátů obecného vzorce I podle některého z výše uvedených provedení vynálezu v kombinaci s inhibitorem re-uptake 5HT nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu kjídlu, obezita, závislost na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova
-6CZ 293628 B6 choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilítě a sekreci a chronická paroxysmální hemikraníe a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců.
Dále jsou znázorněny konkrétnější významy skupin G1 a G2.
Gl-d
Gx-e
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Kyseliny, kterých se používá pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, 15 tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, ptoluensulfonáty a pamoáty [tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)].
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku, amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli 10 s aminy, jako je N-methylglukamin a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny stereo izomery a všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I (například R a S enantiomery), jakož i racemické, diastereomemí a jiné směsi tako15 vých izomerů.
Pokud není uvedeno jinak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například v alkoxyskupině) mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mohou být rovněž cyklické (například cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina nebo 20 cyklohexylskupina) nebo mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahovat cyklické části. Pod pojmem „halogen“ se, pokud není uvedeno jinak, rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Pod pojmem „posílená serotonergická neurotransmise“ se v tomto textu rozumí zvýšení nebo zlepšení neuronálního pochodu, jímž je serotonin uvolňován z presynaptické buňky po excitaci a 25 zabraňuje synapsi stimulovat nebo inhibovat postsynaptickou buňku.
Pod pojmem „závislost na chemických látkách“ se zde rozumí abnormální touha nebo potřeba požívat drogy, nebo závislost na nich. Jedná se obecně o drogy, které si postižení jednotlivci aplikují jakýmkoliv možným způsobem, jako orálně, parenterálně, nasálně nebo inhalačně. Jako 30 příklady závislostí na chemických látkách, které je možno léčit sloučeninami podle vynálezu, lze uvést závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu a benzodiazepinech (jako je například Valium®). Pod pojmem „léčení závislosti na chemických látkách“ se pak rozumí snížení či alevace takové závislosti.
Názvem sertralin se v tomto textu označuje (1S—cis)—4—(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydroA-methyl-l-naftalenamin, CnHpNCh, jehož struktura odpovídá vzorci
NHCH,
Cl
Syntéza sertralinu je popsána v patentu US 4 536 518 (Pfizer lne.). Sertralin hydrochlorid je užitečný jako antidepresivní a anorektické činidlo a také při léčbě depresí, závislostí na chemických látkách, úzkosti, obsesivně kompulzivních poruch, fóbií, panických poruch, posttraumatických stresových poruch a předčasné ejakulace.
-8CZ 293628 B6
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících 5 reakčních schématech a popsaných v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R1 až
R12, G1 až G5, X, A, B, E, Z, n, m, p, q a g a obecný vzorec 1 mají v těchto reakčních schématech a diskusi výše uvedený význam.
Schéma 1
-9CZ 293628 B6
Schéma 2
XVI0 ΙΠ (Rl = Ge, R6 = H)
-10CZ 293628 B6
Schéma 2 - pokračování
H
Schéma 1
- 11 CZ 293628 B6
Schéma 3
bu ty 111thi um
Li
XVII
I
- 12CZ 293628 B6
Ve schématu 1 je znázorněn způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára případnou přídavnou vazbu uhlík—uhlík (čímž je spojení doplněno na dvojnou vazbu) a R1 představuje skupinu vzorce G1, G?, G4 nebo G5. Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce II, kde Q představuje vhodnou odstupující skupinu (například chlor, flour, brom, methansulfonátovou nebo /J-toluensulfonátovou skupinu atd.) nechá za přítomnosti báze reagovat se sloučeninou obecného vzorce R!H, kde R1 představuje skupinu G1, G3, G4 nebo G5, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Tuto reakci je obvykle možno provádět při teplotě od asi 0 do asi 140 °C, přednostně při asi teplotě zpětného toku, v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), N,N-dimethylformamidu (DMF), V-V-dimethylacetamidu (DMA) nebo Nmethyl-2-pyrrolidinonu (NMP), přednostně v dimethylformamidu. Jako vhodné báze je možno uvést například bezvodý uhličitan sodný (Na2CO3), uhličitan draselný (K2CO3), hydroxid sodný (NaOH) a hydroxid draselný (KOH), jakož i terciální aminy, jako pyrrolidin, triethylamin a pyridin. Přednost se dává bezvodému uhličitanu draselnému.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je odlišný od vodíku (tj. na sloučeniny obecného vzorce IB, jak je znázorněn ve schématu 1) tak, že se podrobí aldolové kondenzaci nebo Wittigově reakci. Tak se například v případě aldolové kondenzace, sloučenina obecného vzorce III může za přítomnosti báze nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) za vzniku aldolového meziproduktu obecného vzorce V
(V)
Tento meziprodukt je možno izolovat nebo ve stejném reakčním stupni odštěpením vody převést přímo na sloučeninu obecného vzorce IB. Úplnost konverze sloučeniny obecného vzorce III na aldolový meziprodukt obecného vzorce IB je možno ověřovat za použití jedné nebo více analytických technik, jako je chromatografie na tenké vrstvě (TLC) nebo hmotnostní spektrometrie.
V některých případech může být možné nebo žádoucí izolovat meziprodukt obecného vzorce V.
V takovém případě je sloučeninu obecného vzorce V možno převést na sloučeninu obecného vzorce IB eliminací vody. Postupy pro tuto eliminaci jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Sloučeninu obecného vzorce V je tedy například možno zahřívat ke zpětnému toku v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, za přítomnosti katalytického množství benzennebo p-toluensulfonové kyseliny za současného odstraňování uvolněné vody. Jako příklad
-13CZ 293628 B6 postupu pro odstraňování vody je možno uvést použití molekulárního síta nebo Dean-Starkova odlučovače, které slouží pro izolaci vody oddělené v podobě azeotropu s rozpouštědlem.
Aldolové reakce se obvykle provádějí v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu (THF), methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi -25 do asi 80 °C. V přednostním provedení se reakce provádí v tetrahydrofuranu při asi 25 °C. Jako vhodné báze, jichž se používá ve stupni tvorby aldolu, lze například uvést uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný (NaH), pyrrolidin a piperidin. Přednost se dává hydridu sodnému. Aldolova kondenzace je popsána v „Modem Synthetic Reactions“, Herbert O. House, 2. vydání, W. A. Benjamin, Menlo Park, Kalifornie, USA, 1972, str. 629 až 682.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík (sloučeniny obecného vzorce IA, který je znázorněn ve schématu 1) je možno připravovat aldolovou kondenzací, podobně jak je to popsáno výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IB, přičemž se však jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IV, kde R3 představuje vodík nebo skupinu -C(=O)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce IA je možno převést na sloučeniny obecného vzorce IB reakcí se sloučeninami obecného vzorce R3Y, kde Y představuje odstupující skupinu, která má významy uvedené výše pro Q. Tyto reakce je možno provádět v rozpouštědle, jako di(alkyl)etheru, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, W-dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydridu sodného, hydridu draselného, hydridu sodného nebo hydroxidu draselného, přednostně hydridu sodného. Reakční teplota může být v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C, přednostně od asi 25 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IV možno převést na sloučeniny obecného vzorce IB Wittigovou olefinací, jak je popsána v Helvetica Chimica Acta, 1963, 46 1580 a znázorněna dále.
IV L = H
XI L = například Br
Sloučeniny obecného vzorce IV je tedy možno převést na odpovídající bromid obecného vzorce XI za použití standardních podmínek bromace. Následnou reakcí s trifenylfosfínem v bezvodém tetrahydrofuranu se získá meziprodukt obecného vzorce XII. Sloučeninu obecného vzorce XII je poté možno nechat reagovat se silnou bází (například vodným uhličitanem sodným) za vzniku odpovídajícího fosfoniumylidu, který je poté možno nechat reagovat s odpovídajícím meziproduktem obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tato transformace je popsána v A. Maercker, Organic Reactions, 1965, 14, 270.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu uhlík-uhlík (tj. vzniklé spojení zahrnuje jednoduchou vazbu), je možno připravovat hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu uhlík-uhlík (tedy spojení zahrnuje
- 14CZ 293628 B6 dvojnou vazbu), za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tak je například dvojnou vazbu možno redukovat působením plynného vodíku (H2) za použití katalyzátoru, jako palladia na uhlíku (Pd/C), palladia na síranu barnatém (Pd/BaSO4), platiny na uhlíku (Pt/C) nebo chloridu tris(trifenylfosfin)rhodia (Wilkinsonova katalyzátoru), ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethylacetátu, za tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, při teplotě od asi 10 do asi 60 °C, jak je to popsáno v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Ryland, Academie Press, lne., San Diego, 1979, str. 31 až 63. V přednostním provedení se tato reakce uskutečňuje za použití palladia na uhlíku, methanolu, při 25 °C za tlaku vodíku 343,5 kPa. Tento postup také umožňuje zavádění isotopů vodíku (tj. deuteria a tritia) tak, že se při výše popsané reakci 'H2 nahradí 2H2 nebo 3H2.
Alternativně je dvojnou vazbu uhlík—uhlík ve sloučenině obecného vzorce I možno efektivně redukovat za použití reakčních činidel, jako je mravenčan amonný a palladia na uhlíku v methanolu, při teplotě zpětného tlaku v inertní atmosféře (například plynného dusíku nebo argonu). Jako další alternativní postup je možno uvést selektivní redukci dvojné vazby uhlík-uhlík za použití samaria s jodem nebo jodidu samamatého (Sml2) v methanolu nebo ethanolu, přibližně při teplotě místnosti, jak je to popsáno v R. Yanada et al, Synlett., 1995, str. 443 až 444.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a IV jsou dostupné na trhu nebo o sobě známé. Tak je například sloučeninu obecného vzorce II, kde R2 představuje vodík, možno snadno připravit ze zdrojů dostupných na trhu nebo za použití postupů popsaných v chemické literatuře. Tyto sloučeniny je také možno vyrobit zodpovídajících karboxylových kyselin nebo esterů (tj. sloučenin obecného vzorce II, kde R2 představuje hydroxyskupinu nebo O-alkylskupinu), které jsou dostupné na trhu. Tyto kyseliny nebo estery je možno redukovat na odpovídající alkoholy obecného vzorce XIII
Q
(XIII) kde Q má význam uvedený výše u obecného vzorce II, za použití jednoho nebo většího počtu různých redukčních činidel a podmínek, v závislosti na povaze substituentů Q a X. Jako příklady takových redukčních činidel je možno uvést tetrahydroboritan sodný (NaBH4), natriumkyanborhydrid (NaCNBH3), lithiumaluminiumhydrid (LíA1H4) a borantetrahydrofuranový komplex (BH3.THF), v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dioxanu. Oxidaci alkoholu obecného vzorce XIII na odpovídající aldehyd obecného vzorce lije možno provádět za použití selektivního oxidačního činidla, jako Jonesova činidla (kyseliny chromové, H2CrO4), pyridiniumchlorchromátu (PCC) nebo oxidu manganatého (MnO2). Tyto konverze jsou popsány například v K. B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, část A, Academie Press, lne., Ny, USA, 1965, str. 69 až 72.
Výchozí látky obecného vzorce IV je možno připravovat několika postupy, jako postupy popsanými v literatuře. Tak například sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z představuje aromatický kruh a n představuje číslo 1 (tj. l,3-dihydroindol-2-on a jeho substituované analogy) jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravit za použití postupů popsaných například v H. R. Howard a R. Serges, patent US 4 476 307, 9. října 1984. Při jednom způsobu výroby výchozích sloučenin obecného vzorce IV, kde Z představuje skupinu CR4RS a n představuje číslo 1, 2 nebo
-15CZ 293628 B6
3, se cyklický lakton obecného vzorce VIII kondenzuje s aminem obecného vzorce HXNR3, jak je to znázorněno v následujícím schématu
viii
IVB za přítomnosti solné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové (HCI) (viz M. J. Komet, J. Pharm. Sci., 1979, 68(3), 350; a J.Het. Chem, 1966,3,311).
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IV, kde R3 představuje vodík (sloučeniny obecného vzorce IVA) možno alkylovat za vzniku odpovídajících sloučenin, kde R3 nepředstavuje vodík (sloučeniny obecného vzorce IB) za použití standardních postupů známých odborníkům v tomto oboru. Takový postup například zahrnuje (a) vytvoření aniontů požadované sloučeniny obecného vzorce IVA za použití systému silná báze/polámí rozpouštědlo, jako hydrid sodný/tetrahydrofuran, hydrid sodný/dimethylformamid nebo n-butyllithium/tetrahydrofuran (n-BuLi/THF), při teplotě od asi -30 °C do asi teploty zpětného toku rozpouštědla, po dobu asi 5 minut až asi 24 hodin a (b) reakci aniontů s alkylačním činidlem obecného vzorce R3Y, kde Y představuje odstupující skupinu, jako chlor, brom, jod nebo methansulfonátu skupinu, jak je to znázorněno v následujícím schématu.
R3Y
IVfl (R3=H)
IVB (R3 není H)
Výše uvedenou konverzi sloučenin obecného vzorce IVA na tyto sloučeniny obecného vzorce IVB je rovněž možno provádět za podmínek katalyzovaného fázového přenosu, viz Takahata at al., Heterocyckles, 1979, 12 (11), str. 1449 až 1451.
Sloučeniny obecného vzorce Β’Η, jichž se používá při výrobě meziproduktů obecného vzorce III, jsou snadno dostupné, nebo je možno je připravit za použití standardních postupů organické syntézy známých odborníkům v tomto oboru a modifikací způsobů popsaných v chemické literatuře. Tak je například sloučeniny obecného vzorce R*H, kde R1 přestavuje skupinu G1, možno připravovat dále znázorněnou reakční sekvencí za použití obchodně dostupných N-terc.-butoxykarbonylpiperazinů obecného vzorce VI
-16CZ 293628 B6
COOt-Βυ
VI
Alkylací sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce R6Y, kde Y má výše uvedený význam a R6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)q, kde q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a heteroarylovou částí je pyridyl, pyrimidinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl nebo benzisothiazolyl, za přítomnosti zachycovače kyseliny (například hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3), hydrogenuhličitanu draselného (KHCO3), uhličitanu sodného (Na2CO3) nebo uhličitanu draselného (K2CO3)) v polárním rozpouštědle, jako acetonu, při teplotě asi 10 °C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, se získají meziprodukty obecného vzorce VII. terc.Butoxykarbonylskupinu je možno odstranit za kyselých podmínek, například působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo trifluoroctové, dokud reakce není považována za úplnou.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 představuje zbytek tetrahydropyridinu nebo pyperidinu a R2 představuje vodík, je možno připravovat z 2-brombenzaldehydu dostupného na trhu způsobem znázorněným ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce II nejprve postupy dobře známými v tomto oboru převede na chráněný aldehyd nebo keton obecného vzorce XIV, kde P představuje zcela chráněný zbytek aldehydu nebo ketonu. Tak je například možno způsobem popsaným v J. E. Cole et al., J. Chem. Soc., 1962, str. 244 vyrobit 1,3-dioxolovaný derivát aldehydu nebo ketonu tak, že se roztok aldehydu obecného vzorce II a 1,3-propandiolu vbezvodém benzenu zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny. Když R2 ve sloučenině obecného vzorce II nepředstavuje vodík, může být keton chráněn za použití vhodné chránící skupiny. Vhodnou chránící skupinu je možno volit z velkého počtu takových skupin na základě přítomnosti a povahy substituentu X. Příklady vhodných chránících skupin je možno nalézt v publikaci T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981. Největší přednost se dává chránícím skupinám odolným vůči katalytické hydrogenací (například 1,3-dioxolanové struktuře), které tudíž umožňují následnou redukci (je-li to žádoucí) dvojné vazby uhlík-uhlík tetrahydropyridinů obecného vzorce XVI.
Sloučeniny obecného vzorce XIV je poté možno nechat reagovat s vinylstannany obecného vzorce XV, například l-BOC-4-trimethylstannyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinem (BOC = tercbutoxykarbonylskupina), za přítomnosti katalyzátoru, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XVIA. Jako katalyzátoru se dává přednost palladia (například tetrakis(trifenylfosfín)palladiu(O), (PH3P)4Pd, nebo sloučenině vzorce Pd2(dba)3, kde dba představuje dibenzylidenaceton). Tuto reakci je možno provádět za podmínek popsaných v „Palladium-catalyzed Vinylatin of Organic Halides“, Organic Reactions, sv. 27, str. 345 až 390, W. G. Dauben, Ed., John Wiley & Sons, lne., New York, NY, USA. 1982.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 představuje piperidinový zbytek (G2) je možno připravovat standardní katalytickou hydrogenací tetrahydropyridinu obecného vzorce XVIA, kteiý lze vyrobit podle předchozího odstavce, obvykle za použití palladia na uhlíku, jako katalyzátoru, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVIB. Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouš
- 17CZ 293628 B6 tědle, jako ethanolu nebo ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti protické kyseliny, jako kyseliny octové nebo chlorovodíkové. Přednost se dává kyselině octové. Chrániči skupiny G2 (tj. BOC) je možno odstraňovat za použití jednoho nebo více postupů popsaných v publikaci Greene, například tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI v ethylacetátu a 3M kyselina chlorovodíková asi 30 minut míchají přibližně při teplotě místnosti. Aldehyd nebo keton chráněný chránící skupinou P je možno převést na nechráněný keton nebo aldehyd (-C(=O)R2) za použití jedné nebo více technik uvedených ve výše citované Greenově publikaci, například tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce XVI v tetrahydrofuranu a 5% kyselina chlorovodíková míchají asi 20 hodin při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce XIV získané podle předchozího reakčního schématu je také možno nechat reagovat s alkyllithiovými činidly, například butyllithiem, sek.-butyllithiem nebo tercbutyllithiem, přednostně butyllithiem v inertním rozpouštědle, jak je to znázorněno ve schématu 3, za vzniku intermediámího lithiového aniontu obecného vzorce XVII. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je například možno uvést ether nebo tetrahydrofuran, přednostně tetrahydrofuran. Reakční teplota je v rozmezí od asi -110 do asi 0°C. Intermediámí lithiové anionty obecného vzorce XVII je poté možno dále nechat reagovat s vhodným elektrofilem, zvoleným s ohledem na přítomnost a povahu substituentu. Jako elektrofily vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce III, kde R1 představuje skupinu G2, je například možno uvést karbonylové deriváty nebo alkylační činidla (například l-BOC-4-piperidon). V případě, že se jako elektrofílu použije aldehydu nebo ketonu, je pro získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce III z meziproduktu obecného vzorce XVIII uvedeného dále nutno odstranit hydroxyskupinu.
BOC
XVIII
III (RX=G2)
Tento stupeň je možno provádět za použití jednoho nebo několika ze standardních postupů známých v tomto oboru. Tak je například možno thiokarbonylový derivát, jako xantát, připravovat a odstraňovat volně radikálovými postupy známými odborníku v tomto oboru. Alternativně je hydroxylovou skupinu možno odstraňovat redukcí zdroje hydridu, například za použití triethylsilanu za kyseliny podmínek, například za použití trifluoroctové kyseliny nebo fluoridu boritého. Redukční reakci je možno provádět popřípadě v rozpouštědle, jako methylenchloridu. Při dalším alternativním postupu je nejprve možno standardními způsoby známými v tomto oboru převést hydroxylovou skupinu na vhodnou odstupující skupinu, jako toluensulfonátovou nebo chloridovou skupinu a poté odstranit tuto odstupující skupinu působením nukleofilního hydridu, například
-18CZ 293628 B6 lithiumaluminiumhydridu. Posledně uvedenou reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, jako etheru nebo tetrahydrofůranu. Za účelem reduktivního odstranění benzylového substituentu lze rovněž použít redukčního činidla. Jako vhodná redukční činidla je například možno uvést Raneyův nikl v ethanolu a sodík nebo lithium v kapalném amoniaku. Při dalším alternativním způsobu odstraňování hydroxylové skupiny se nejprve za použití reakčního činidla, jako Bergessovy soli (J. Org. Chem., 1973, 38, 26) dehydratuje alkohol obecného vzorce XVIII za olefm, načež za standardních podmínek za použití katalyzátoru, jako palladia na uhlíku, katalyticky hydrogenuje dvojná vazba. Alkohol je také možno působením kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, dehydratovat na olefin.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 představuje skupinu G2 a R6 představuje vodík, je možno převádět na odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 představuje skupinu G2 a R6 má význam odlišný od vodíku, reakcí se sloučeninou obecného vzorce R6Y definovanou výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce VII.
Pokud není uvedeno jinak, u všech výše popsaných reakcí tlak nepředstavuje kritickou veličinu. Reakci se obvykle provádějí za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, přednostně za okolního tlaku (asi 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichů farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rovněž kyselou povahu, například sloučeniny, kde R3 představuje karboxyskupinu nebo tetrazolovou skupinu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahujícími různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli svýše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost rekce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem „účinné sloučeniny“) jsou užitečné jako psychoterapeutika a jsou silnými agonisty
-19CZ 293628 B6 a/nebo antagonisty receptorů serotoninu IA (5-HTIA) a/nebo serotoninu ID (5-HT|D). Proto se jich může používat při léčbě chorob kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafóbie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom postraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bilimia nervosa), obezita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnézie a zhoršování paměti spojené s věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami. Sloučenin podle vynálezu se také může používat jako vasodilatátorů.
Afinitu sloučenin podle vynálezu k různým receptorům serotoninu-1 je možno stanovit za použití standardních vazebných zkoušek s radioligandy, které jsou popsány v literatuře. Afinitu k receptoru 5-HTia lze měřit postupem popsaným vHoyer et al., Brain Res., 1986, 376, 85. Afinitu k receptorů 5-HTiD lze měřit postupem popsaným vHeuring a Peroutka, J. Neurosci, 1987, 7, 894.
In vitro účinnost sloučenin podle vynálezu na vazebné místo 5-HT|p je možno stanovit následujícím postupem. Hovězí ocasní tkáň se homogenizuje a suspenduje ve 20 objemech pufru obsahujícího 50mM TRIS.hydrochlorid [hydrochlorid tris(hydroxymethyl)aminomethanu] o pH 7,7. Homogenát se poté 10 minut centrifuguje při 45 000 g. Supematant se zahodí a výsledná peleta se resuspendují v přibližně 20 objemech 50mM TRIS.hydrochlorid (HCI) pufru o pH 7,7. Suspenze se poté 15 minut preindukuje při 37 °C, znovu 10 minut centrifuguje při 45 000 g a supematant se zahodí. Výsledná peleta (přibližně 1 g) se resuspenduje ve 150 ml 15mM Tris.HCl pufru obsahujícího 0,01 % kyseliny askorbové v konečném pH 7,7, který také obsahuje 10μΜ pargylin a 4mM chlorid vápenatý (CaCl2). Před použitím se suspenze udržuje alespoň 30 minut na ledu.
Poté se za použití následujícího postupu inkubuje inhibitor, kontrola a vehikulum. K 50 μΐ roztoku 20 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 80 % destilované vody se přidá 200 μΐ tritiovaného 5hydroxytryptaminu (2nM) v 50mM TRIS.HC1 obsahujícím 0,01 % kyseliny askorbové o konečném pH 7,7, který také obsahuje 10μΜ pargylin a 4μΜ chlorid vápenatý (CaCl2) a dále lOOnM 8-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralin) a lOOnM mesulergin. Ke vzniklé směsi se přidá 750 μΐ hovězí ocasní tkáně. Výsledná suspenze se vortexuje, aby se získala homogenní suspenze. Suspenze se poté 30 minut inkubuje v třepané vodní lázni při 25 °C. Po ukončení inkubace se suspenze přefiltruje přes filtry ze skleněných vláken (například Whatman GF/B-filters®). Peleta se promyje 3 x 4 ml 50 mM Tris. HCI pufru o pH 7,7 a umístí do scintilační nádoby s 5 ml scintilační kapaliny (aquasol 2®) a přes noc nechá stát. Pro každou dávku sloučeniny je možno vypočítat procento inhibice. Poté lze z hodnot procenta inhibice vypočítat hodnotu IC50.
Účinnost sloučenin podle vynálezu na 5-HTIA vazebnou schopnost je možno stanovit následujícím postupem. Tkáň mozkové kůry potkana se homogenizuje a rozdělí na vzorky o hmotnosti 1 g a zředí 10 objemy 0,32M roztoku sacharóza. Vzniklá suspenze se 10 minut centrifuguje při 900 g, supematant se oddělí a znovu centrifuguje 15 minut při 70 000 g. Supematant se zahodí a peleta se resuspenduje v 10 objemech 15mM TRIS.HC1 o pH 7.5. Suspenze se nechá inkubovat 15 minut při 37 °C. Po dokončení preinkubace se suspenze 15 minut centrifuguje při 70 OOOg a supematant se zahodí. Získaná tkáňová peleta se resuspenduje v 50mM TRIS.HC1 pufru o pH 7,7 obsahujícím 4 mM chlorid vápenatý a 0,01% kyselinu askorbovou. Až do provedení zkoušky se tkáň skladuje při -70 °C. Bezprostředně před použitím se tkáň rozmrazí, zředí 10μΜ pargylinem a udržuje na ledu.
-20CZ 293628 B6
Poté se tkáň inkubuje za následujících podmínek. Připraví se 50μ1 vzorky kontroly, inhibitoru nebo vehikula (DMSO o konečné koncentraci 1 %) o různých koncentracích. Ke vzniklému roztoku se přidá 200 μΐ tritiovaného DPAT o koncentraci l,5nM v 50mM pufru TRIS.HC1 o pH 7,7 obsahujícím 4mM chlorid vápenatý, 0,01% kyselinu askorbovou a pargylin. K výslednému roztoku se přidá 750 μΐ tkáně a získaná suspenze se homogenizuje v zařízení vortex. Suspenze se inkubuje v třepané vodní lázni 30 minut při 37 °C. Poté se roztok přefiltruje a promyje dvakrát 4 ml lOmM TRIS.HC1 o pH 7,5 obsahujícím 154mM chlorid sodný. Pro každou koncentraci sloučeniny, kontroly a vehikula se vypočte procento inhibice. Z hodnot procenta inhibice se vypočtou hodnoty IC50.
Zkouškám na afinitu k 5-HIjA a 5-HTm se za použití výše popsaných postupů podrobí sloučeninám obecného vzorce I podle vynálezu z následujících příkladů provedení. Všechny tyto sloučeniny při zkoušce afinity k 5-HTm vykázaly hodnotu IC50 méně než 0,60μΜ a při zkoušce afinity k 5-HTjA hodnotu IC50 méně než Ι,ΟμΜ.
Agonistickou a antagonistickou účinnost sloučenin podle vynálezu na receptoru 5-HTiA a 5HTid je možno stanovit za použití jediné saturační koncentrace následujícím postupem. Samci morčete Hartley se dekapitují a z hippocampu se odříznou receptory 5-HT]A, zatímco receptory 5-HTm se získají tak, že se tkáň nařeže na 350mm řezy za použití Mcllwainova zařízení pro tkáňové řezy a z vhodných řezů se vyřízne substancia migra. Jednotlivé tkáně se homogenizují v 5mM pufru HEPES obsahujícím lmM EGTA (pH 7,5) za použití v ruce drženého skleněného homogenizéru obloženého Teflonem(R) a 10 minut centrifuguje při 35 000 g při 4 °C. Pelety se resuspendují v lOOmM pufru HEPES obsahujícím lmM EGTA (pH 7,5) do konečné koncentrace 20 mg (hippocampus) nebo 5 mg (substancia nigra) proteinu na zkumavky. K reakční směsi v každé zkumavce se přidají následující činidla tak, že každá zkumavka obsahuje 2,0mM chlorid hořečnatý, 0,5mM ATP, l,0mM CAMP, 0,5mM IBMX, lOmM fosfokreatin, 0,31 mg/ml kreatin fosfokinasy, 100μΜ GTP a 0,5 až 1 mCi [32P]ATP (30 Ci/mmol: NET-003 - New England Nuclear). Patnáctiminutová inkubace při 30 °C se zahájí přídavkem tkáně do silikonizovaných zkumavek Microfuge (trojmo). Každá zkumavka obsahuje 20 μΐ tkáně, 10 μΐ léčiva nebo pufru (o desetinásobné konečné koncentraci), 10 μΐ 32nM agonisty nebo pufru (o desetinásobné konečné koncentraci), 20 μΐ forskolinu (konečná koncentrace 3μΜ) a 40 pL předem připravené reakční směsi. Inkubace se ukončí přídavkem 100 μΐ 2% SDS, l,3mM cAMP, 45mM roztoku ATP obsahujícího 40 000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol): NET-275 - New England Nuclear), aby se monitorovala regenerace cAMP ze sloupců. [32P]-ATP a [32P]-cAMP se rozdělí postupem popsaným v Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541 - 548. Radioaktivita se kvantifikuje za použití kapalinové scintilace. Maximální inhibice je pro receptory 5-HT1A definována pomocí 10μΜ (R)-8-OH-DPAT a pro receptory 5-HTm pomocí 320nM 5-HT. Vypočítá se procento inhibice zkoušených sloučenin vzhledem k inhibičnímu účinku (R)-8-DPAT na receptory 5-HTiA nebo 5-HT na receptory 5-HTiD. Reverze agonistou indukované inhibice forskolinem stimulované účinnosti adenylát cyklasy se vypočte vzhledem k účinku 32nM agonisty.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet na in vivo antagonistickou účinnost na 5-HT)D agonistou indukovanou hypotermii u morčat za použití následujícího postupu.
Jako subjektů se při zkoušce použije samců morčete Hartley od firmy Charles River, kteří měli při dodání hmotnost 250 až 275 g a při zkoušce 300 až 600 g. Morčata se alespoň 7 dní před zkouškou chovají za standardních laboratorních podmínek s osvětlováním od 7 do 19 hodin. Až do zkoušky se jim ponechá volný přístup k potravě a vodě.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podat ve formě roztoku v množství 1 ml/kg. V závislosti na rozpustnosti sloučenin je možno použít různá vehikula. Zkoušené sloučeniny se obvykle podají orálně (p.o) 60 minut nebo subkutánně (s.c.) 0 minut pře 5-HTm agonistou. 5-HTm agonista se podá subkutánně v dávce 5,6 mg/kg. Před prvním zaznamenáním teploty se každé morče umístí
-21 GZ 293628 B6 do čiré plastové krabice od bot obsahující dřevěné štěpky a kovovou roštovou podlahu a 30 minut nechají aklimatizovat na okolní podmínky. Po každém zaznamenání teploty se zvířata vrátí do stejné krabice. Před každým měřením se každé zvíře 30 minut pevně drží v jedné ruce. Při měření teploty se použije digitálního teploměru se sondou pro malá zvířata. Sonda je vyrobena zpolopružného nylonu a je opatřena epoxidovou špičkou. Teplotní sonda se zavede 6 cm do rekta na dobu 30 sekund nebo dokud se nezíská stálá hodnota. Poté se teplota zaznamená.
Při screeningových zkouškách s perorálním podáním v čase -90 minut zaznamená základní teplota („před podáním léčiva“), v čase -60 minut se podá zkoušená sloučenina a v čase -30 minut se znovu odečte teplota. V čase 0 minut se podá agonista 5-HT]D a měří se teploty 30, 60, 120 a 240 minut poté.
Při screeningových zkouškách se subkutánním podáním se v čase -30 minut zaznamená základní teplota („před podáním léčiva“), v čase 0 minut se současně podá zkoušená sloučenina a agonista 5-HT1D a měří se teploty 30, 60, 120 a 240 minut poté.
Data se analyzují dvoucestnou analýzou variace s opakovanými měřeními v Newman-Keulsově analýze post hoc.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet jako protimigrénová činidla sledování rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované safénové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista serotoninu. Je známo, že sumatriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulámí resistence. Farmakologické vysvětlení účinnosti sumatriptanu je diskotáno v publikaci W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989).
Afinita receptoru 5-HT] k serotoninu se může stanovit in vitro vazebnou zkouškou k receptoru, která je popsána pro receptor 5-HTjA za použití krysího kortex, jako zdroje receptoru a [3H]—8— OH-DPAT, jako radioligandu [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., sv. 118, 13 (1985)] a pro receptor 5-HTid za použití tkáně hovězí oháňky, jako zdroje receptoru a [3H]-serotoninu, jako radioligandu [R.E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, sv. 7, 894 (1987)]. Všechny zkoušené sloučeniny vykazovaly při tomto stanovení hodnotu IC50 1 μΜ nebo nižší.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno s výhodou podávat současně s jedním nebo více terapeutickými činidly. Jako příklady takových činidel je možno uvést různá antidepresiva, jako tricyklická antidepresiva (například amitriptylin, dothiepin, doxepin, trimipramin, butripylin, klomipramin, desipramin, imipramín, iprindol, lofepramin, nortriptylin nebo protriptylin), inhibitory monoaminoxidasy (například isokarboxazid, fenelzin nebo tranylcyklopramin) nebo inhibitory re-uptake 5-HT (například fluvoxamin, sertralin, fluoxetin nebo paroxetin) a/nebo antiparkinsoniky, jako dopaminergickými antiparkinsoniky (například levodopa, přednostně v kombinaci s periferními inhibitory dekarboxylasy, například benserazidem nebo carbidopa, nebo s agonistou dopaminu, například bromakriptinem, lysuridem nebo pergolidem). Do rozsahu tohoto vynálezu tedy spadá také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodných solí nebo solvátů v kombinaci s jedním nebo více jinými terapeutickými činidly.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou v kombinaci s inhibitorem re-uptake 5-HT (například fluovoxaminem, sertralinem, fluoxatinem nebo paroxetinem), přednostně sertralinem, nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí nebo polymorfní formou (kombinace sloučeniny obecného vzorce I s inhibitorem re-uptake 5-HT je dále označována jako „účinná kombinace“) užitečnými psychoterapeutickými činidly, a je jich tedy možno používat pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů vyvolaných zvýšenou serotonergickou neurotransmisí, kterými jsou například hypertenze, deprese, generálizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafóbie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom postraumatického stresu, vyhýbavá osobnost,
-22CZ 293628 B6 předčasná ejakulace, poruchy vztahu kjídlu (například anorexia nervosa a bulimie nervosa), obezita, závislost na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnézie a zhoršování paměti spojené s věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní diskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami.
Inhibitory serotoninu (5-HT), přednostně sertralin, vykazují pozitivní účinnost proti depresím; závislosti na chemických látkách; úzkostným poruchám, jako je panická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, agorafie, izolovaná fóbie, sociální fóbie a porucha z posttraumatického stresu; obsesivně-kompulzivní poruchy; úzkostná porucha osobnosti a předčasná ejakulace, u savců, jako lidí, částečně dík své schopnosti blokovat synaptosomální uptake serotoninu.
Syntéza sertralinu, farmaceutické prostředky na jeho bázi a jeho použití při depresích jsou popsány v patentu US 4 536 518, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
Antidepresivní účinnost účinné kombinace a související farmakologické vlastnosti je možno stanovit dále uvedenými postupy (1) až (4), které jsou popsány vKoe B. et al., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686 až 700 (1983). Konkrétně je účinnost účinné kombinace možno stanovit (1) jako její schopnost ovlivnit snahu myší uniknout z plavecké nádrže (Porsoltova zkouška „chování v zoufalství“, „behavior berpair“ na myších); (2) jako schopnost potencovat hehaviorální symptomy indukované 5-hydroxytryptofanem u myší in vivo; (3) jako schopnost antagonizovat depleční účinnost p-chloamfetamin hydrochloridu na serotonin v mozku potkanů in vivo; a (4) jako schopnost blokovat uptake serotoninu, norepinefrinu a dopaminu synaptosomálními mozkovými buňkami potkana in vitro. Schopnost účinné kombinace působit proti reserpinové hypotermii u myší in vivo je možno stanovit způsobem popsaným v patentu US 4 029 731.
Kombinace podle vynálezu je možno připravovat obvyklým způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické kompozice, které se hodí pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací.
Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické kompozice například v podobě tablet nebo tobolek. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby, se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinový kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v tomto oboru. Kapalné kompozice pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné kompozice je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
-23 CZ 293628 B6
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek,které se vyrábějí obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katetrizačních technik nebo infusí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případě se také přidávají konzervační činidla. Takové kompozice mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátory a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a také prostředky jsou určeny pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální kompozice, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové kompozice obsahují například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoku nebo suspenze, které si pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Tobolky a patroly (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použiti v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktóza nebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob, (například migrény), leží v rozmezí od 0,1 do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávkuje možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například migrény) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 100 pg do 10 mg. Podávání se může provádět několikrát, například 2,3,4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1,2 nebo 3 dávky.
V souvislosti s použitím účinné sloučeniny podle vynálezu spolu s inhibitorem re-uptake 5-HT, přednostně sertralinem, pro léčbu subjektů postižených kteiýmkoliv z výše uvedených stavů, je nutno poznamenat, že tyto sloučeniny je možno podávat buď samotné, nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči, a to buď ve formě jedné, nebo několika dávek. Konkrétně je účinné kombinace možno podávat v nejrůznějších dávkových formách. Mohou být zpracovány spolu s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči do podoby tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, prášků, sprejů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Jako příklady takových nosičů je možno uvést pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média, různá netoxická organická rozpouštědla atd. Kromě toho mohou být takové orální farmaceutické kompozice účelně oslazeny nebo aromatizovány za použití různých činidel, kterých se pro tyto účely obvykle používá. Sloučeniny obecného vzorce I v dávkovačích formách mohou být přítomny v koncentraci asi 0,5 až asi 90 % hmotnostních vztaženo na hmotnost celé kompozice, tj. v množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky. Inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, je v takových dávkových formách přítomen v koncentraci od asi 0,5 do asi 90 % hmotnostních,
-24CZ 293628 B6 vztaženo na hmotnost celé kompozice, tj. v množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky.
Navrhovaná denní dávka účinné sloučeniny podle vynálezu v kombinačním prostředku (prostředku obsahujícím účinnou sloučeninu podle vynálezu a inhibitor re-uptake 5-HT) pro orální, parenterální, rektální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,01 do asi 2000 mg, přednostně od asi 0,1 do asi 200 mg účinné přísady obecného vzorce I, vztaženo na jednotkovou dávku. Tuto dávkuje možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Navrhovaná denní dávka inhibitoru re-uptake 5-HT, přednostně sertralinu v kombinačním prostředku pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 2000 mg; přednostně od asi 1 do asi 200 mg inhibitoru re-uptake 5-HT, vztaženo na jednotkovou dávku. Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Dávkový poměr sertralinu a účinné sloučeniny podle vynálezu v kombinačních přípravcích pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,00005 do asi 20 000, výhodněji od asi 0,25 do asi 2000.
Aerosolové kombinační prostředky pro léčbu výše uvedených chorob jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala asi 0,01 až asi 1000 pg, přednostně od asi 1 pg do asi 10 mg účinné sloučeniny podle vynálezu. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala asi 0,01 až asi 2000 mg inhibitoru re-uptake 5-HT, s výhodou sertralinu, přednostně od 1 mg do 200 mg sertralinu. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
Jak již bylo uvedeno výše, inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I se snadno přizpůsobuje pro terapeutické použití jako antidepresivum. Obvykle se tyto antidepresivní kompozice zahrnují inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, a sloučeninu obecného vzorce I podávají v denních dávkách, které zahrnují od asi 0,01 mg do asi 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti inhibitoru re-uptake 5-HT, přednostně sertralinu, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti sertralinu; a od asi 0,001 do asi 100, přednostně od asi 0,01 do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I. Zcela jistě se však budou vyskytovat odchylky od výše uvedeného dávkování, a to v závislosti na stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v ppm (δ) a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria v rozpouštědle vzorku (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Specifická rotace byla měřena při teplotě místnosti za použití sodíkové čáry D (589 nm). Obchodně dostupných reakčních činidel bylo použito bez dalšího činidel bylo použito bez dalšího čištění. Pod zkratkou THF se rozumí tetrahydrofuran a pod zkratkou DMF ΛζΑ-dimethylformamid. Pod označením „chromatografie“ se rozumí sloupcová chromatografie na silikagelu (32 až 63 pm), prováděná pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie „flash“). Pod označením „teplota místnosti“ nebo „teplota okolí“ se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25 °C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí pod atmosférou dusíku, za účelem maximalizace výtěžků. Koncentrační postupy za sníženého tlaku se provádějí v rotačním odpařováku. Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-25CZ 293628 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on
Do suché reakční nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a magnetickou míchací ío tyčinkou se pod atmosférou dusíku umístí 2-(4-methyl-l-piperazinyl)benzaldehyd (0,152 g,
0,75 mmol), oxindol (0,104 g, 0,78 mmol), pyrolidin (62 μΐ) a ethanol (7,0 ml). Reakční směs se hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se naadsorbuje na 437 mg silikagelu. Po eluci 15 ethylacetátem (125 ml), 1% methanolem v ethylacetátu (100 ml), 2% methanolem v ethylacetátu (100 ml) a 4% methanolem + 1% triethylaminem v ethylacetátu (50 ml) se získá 280 mg žluté pevné látky. Po překrystalování z horkého methanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 226 až 228 °C. *H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,93 (1H, s), 7,84 (1H, BRS), 7,79 (1H, dd), 7,66 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,42 (1H, dt) 7,12 - 7,03 (2H, m), 6,91 - 6,84 (2H, m), 3,06 20 (4H, t), 2,66 - 2,53 (4H, m), 2,35 (3H, s).
Elementární analýza pro C20H2iN3O.0,5H2O: vypočteno C 73,15, H 6,75, N 12,79, nalezeno: C 73,00, H 6,51,N 13,01
Za použití stejného postupu se vyrobí sloučeniny z příkladů 2 až 6.
Příklad 2
Dihydrát hydrochloridu 6-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol2-onu teplota tání 265 až 267 °C (CH2C12)
PBMS: 354 (M+l)
Elementární analýza pro C20H2oClN3O.HC1.2H20: vypočteno: C 56,34. H 5,91, N 9,86, nalezeno: C 56,83, H 5,90, N 10,07
Příklad 3
Hydrát hydrochloridu l-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l ,3-dihydroindol2-onu teplota tání 120 °C (za rozkladu) (Et2O: CH2C12)
PBMS: 334 (M+I)
Elementární analýza pro C2iH23N3O.HCl. 2,5H2O: vypočteno: C 60,79, H 7,04, N 10,13, nalezeno: C, 61,04, H 6,69, N 10,18
-26CZ 293628 B6
Příklad 4
Hemihydrát 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenyl-l,3-dihydroindol-2-onu teplota tání 171 a 172 °C (EtOAc)
PBMS: 396 (M+1)
Elementární analýza pro C25H25N3O.0,5H2O: vypočteno: C 77,20, H 6,48, N 10,39, nalezeno: C 77,31,H 6,43, N 10,39
Příklad 5 l-(3,4-dichlorbenzyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on teplota tání 120 až 124 °C (EtOAc, hexany)
PBMP: 478 (NT1)
Elementární analýza pro C27H25C12N3O: vypočteno: C 67,78, H 5,25, N 8,78, nalezeno: C 67,85, H 5,41,N 8,53
Příklad 6
5-Chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden-l,3-dihydroindol-2-on teplota tání 35 až 237 °C (MeOH)
PBMS: 354 (M+1)
Elementární analýza pro C2oH2oC1N30: vypočteno. C: 67,89, H 5,70, N 11,88, nalezeno. C 67,39, N 5,67, N 11,81
Příklad 7
Hemihydrát l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pynOlidin-2-onu
Do tříhrdlé reakční nádoby vybavené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem se pod atmosférou dusíku předloží 12,8 g (0,321 mol) hydridu sodného (60% olejová disperze) a 2165 ml bezvodého tatrahydrofuranu. Vzniklá směs se ochladí a 0 °C a za chlazení v ledové lázni se kní přidá roztok 48,8 g (0,212 mol) l-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin-2-onu a 42,7 g (0,209 mol) 2-(4-methyl-l-piperazinyl)benzaldehydu ve 1300 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Tmavě hnědý zbytek se trituruje s horkým 10% ethanolacetátem v hexanech, vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší na vzduchu. Získá se 95,6 g zlatohnědé pevné látky, která se překrystaluje z 16 litrů methanolu. Výsledná špinavě bílá pevná látka (24,2 g) se dále překiystaluje ze směsi chloroformu a methanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpise ve formě špinavě bílé pevné látky (14,4 g) o teplotě tání 224 až 225 °C.
PBMS: 416 (M+1). 418,420
-27CZ 293628 B6 'H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,98 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,82 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd),
7,48 - 7,41 (2H, m), 7,34 (1H, dt), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,23 - 3,14 (2H, m), 3,00 (4H, sym m), 2,63 (4H, brs), 2,35 (3H, s)
Elementární analýza pro C22H33N3OCl2.0,5H2O: vypočteno. C 62,12, H 5,69, N 9,88, nalezeno: 62,06, H 5,39, N 9,69
Z matečného louhu po rekrystalizacích se izoluje další frakce titulního produktu.
Získaná volná báze se převede na hydrochloridovou sůl tak, že se rozpustí v methanolu a k methanolickému roztoku se přidá 1M chlorovodík v diethyletheru. Vysrážená sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se bílá krystalická pevná látka o teplotě tání 177 až 179 °C.
Elementární analýza pro C22H23N3OCI2.HC1.1,5H2O: vypočteno: C 55,07, H 5,67, N 8,76, nalezeno: C 55,22, H 5,61, N 8,73
Za použití stejného postupu se vyrobí sloučeniny z příkladů 8 až 28.
Příklad 8 l-(2,4-Dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 228 až 229 °C
PBMS: 416 (M+l)
Elementární analýza pro C22H23N3OC12: vypočteno: C 63,47, H 5,57, N 10,09, nalezeno: C 63,30, H 5,53, n 10,12
Příklad 9 l-(3,4-Difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 228 až 229 °C
PBMS: 384 (M+1)
Elementární analýza pro C22H23FN3O.1/3H2O: vypočteno: C 67,85, H 6,13, N 10,79, nalezeno:
C 67,99, H 6,02, N 10,86
Příklad 10
Hymihydrát l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-onu teplota tání 228 až 229 °C
PBMS: 434 (M+1)
Elementární analýza pro C22H22Cl2FN3O.0,5:H2O: vypočteno: C 59,60, H 5,23, N 9,48, nalezeno: C 59,67, H 5,02, N 9,44
-28CZ 293628 B6
Příklad 11 l-(4-Chlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 177 až 178 °C (EtOAc)
PBMS: 396 (M+1)
Příklad 12 l-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 138 až 139,5 °C (EtOAc)
PBMS: 430 (M+1)
Příklad 13 l-(4-Chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 158 až 159 °C (Et2O)
PBMS: 414 (M+1)
Příklad 14 l-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 161 až 162 °C (EtOAc)
PBMS: 448 (M+1)
Příklad 15
-[2-(4-Methy Ip iperazin-1 -yl)benzy 1 iden]-1 -fenylpyrrol idin-2-on teplota tání 178 až 179,5 °C
PBMS: 348 (M+1)
Elementární analýza pro C22H25N3O: vypočteno: C 76,05, H 7,25, N 12,09, nalezeno: C 76,36, H 6,90, N 12,18
Příklad 16
3-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-on teplota tání 185 až 186,5 °C
-29CZ 293628 B6
PBMS: 416 (M+1)
Elementární analýza pro C23H24F3N3O: vypočteno: C 66,49, H 5,82, N 10,11, nalezeno: C 66,42, H 5,85, N 10,18
Příklad 17
3-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-p-tolylpyrrolídin-2-on teplota tání 165 až 167 °C
PBMS: 362 (M+1)
Elementární analýza pro C23H27N3O.0,25H2O: vypočteno: C 75,48, H 7,57, N 11,48, nalezeno: C 75,68, H 7,56, N 11,39
Příklad 18 l-(4-Chlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pynOlidin-2-on teplota tání 188 až 190 °C
PBMS: 382 (M+1)
Elementární analýza pro C22H24ClN3O.0,25C4H8O2: vypočteno: C 68,39, H 6,49, N 10,40, nalezeno: C 68,24, H 6,62, N 10,18 (Sloučenina obsahuje 0,25 mol ethylacetátu.)
Příklad 19
3-[4-Fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenylpynOlidin-2-on teplota tání 199 až 200,5 °C
PBMS: 366 (M+I)
Příklad 20 l-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 170 až 171 °C
PBMS: 434 (M+1)
Elementární analýza pro ^F^ChFNjO: vypočteno: C 60,84, N 5,11, N 9,67, nalezeno: C 60,77, H 5,07, N 9,62
-30CZ 293628 B6
Příklad 21
1-(3,4-Difluorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 168 až 170 °C (MeOH:Et2O)
PBMS: 416 (M+1)
Příklad 22 l-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-3-[5-fluor-2-(4-inethylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 88 až 90 °C (Et2O)
PBMS: 422 (M+I)
Příklad 23 l-(4-Chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 129 až 130 °C
PBMS: 396 (M+1)
Příklad 24 !-(4-Chlorbenzyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 131 až 132 °C
PBMS: 414 (M+1)
Příklad 25 l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 118 až 119 °C
PBMS: 430 (M+1)
Elementární analýza pro C23H25Cl2N3O.0,25H2O: vypočteno: C 63,52, H 5,91, N 9,66, nalezeno:
C 63,38, H, 5,85, N 9,67
Příklad 26 l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on
PBMS: 444 (M+1)
-31 CZ 293628 B6
Příklad 27 l-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání: 111 až 112 °C (volná báze),
241 až 242 °C (HCI sůl)
PBMS: 405 (M+1)
Elementární analýza pro C2IH22C12N2O2: C 62,23, H 5,47, N 6,91, nalezeno: C 62,42, H 5,46,
N 6,86
Příklad 28 l-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyIiden]pyrrolidin-2-on teplota tání 149 až 150 °C
PBMS: 430 (M+1)
Příklad 29 l-(3,4-Difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]pyrrolidin-2-on
Směs l-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-onu (125 mg, 0,326 mmol), mravenčanu amonného (411 mg, 6,53 mmol) a 10% palladia na uhlíku (40 mg) ve 30 ml bezvodého methanolu se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Katalyzátor se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalším ethylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší a rozpouštědlo se znovu odstraní za sníženého tlaku. Získaný surový produkt ve formě bílé pevné látky (111 mg) se rozpustí v horkém ethylacetátu a vykrystaluje přídavkem několika kapek hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 131 °C. Z filtrátu se výše uvedeným postupem získá druhá frakce titulního produktu (50 mg) o teplotě tání 130 až 131 °C.
Hmotnostní spektrum: 386 (M+l) ‘HNMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,75 (1H, m), 7,33 - 7,00 (6H, m), 3,71 - 3,60 (2H, m), 3,39 /1H, dd, J = 13,5, 4,2 Hz), 3,08 (1H, m), 2,93 (4H, dd, J = 8,8, 4,2 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 13,5, 10,2 Hz), 2,59 (4H, brs), 2,36 (3H, s), 2,17-2,01 (1H, m), 1,94 - 1,76 (1H, m)
Elementární analýza pro C22H25F2N3O: vypočteno: C, 68,55, H 6,54, N 10,90, nalezeno: C 68,55, H 6,53, N 10,90
-32CZ 293628 B6
Příklad 30
3-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-fenylpyrrolidin-2-on
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 29, se 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenylpyrrolidin-2-on převede na 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-fenylpyrrolidin-2-on o teplotě tání 104 až 105,5 °C.
Hmotnostní spektrum: 350 (M+I) ’H NMR (CDC13, 250 MHz), δ 7,68 (2H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 7,39 (2H, t), 7,26 - 7,03 (5H, m), 3,76 - 3,69 (2H, m), 4,30 (IH, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 3,06 (1H, m), 2,96 (4H, dd, J = 5,2, 3,5, Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 2,59 (4H, brs), 2,36 (3H, s), 2,16 - 2,00 (1H, m), 1,94 - 1,76 (1H, m)
Příklad 31
Hemihydrát hydrochloridu 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-onu
3-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(4-trifluormethylfenyl)pynOlidin-2-on se převede na hemihydrát hydrochloridu 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-onu o teplotě tání 181 až 183 °C.
Hmotnostní spektrum: 418 (M+1) ‘H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 10,61 (1H, brs), 7,91 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 - 7,18 (2H, m), 7,18 - 7,03 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,50 - 3,33 (2H, m), 3,22 -2,94 (8H, m), 2,78 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 13,7, 10,2 Hz), 2,03 (1H, m), 1,74 (1H, m)
Elementární analýza pro C23H26N3OF3.HC1.0,5H2O: vypočteno: C 59,67, H 6,10, N 9,08, nalezeno: C 59,4, H 6,06, N 8,96
Příklad 32
Hydrochlorid l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-onu
Roztok l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-onu (260 mg, 0,60 mmol) ve 20 ml methanolu se spojí se 100 mg 10% palladia na uhlíku. Vzniklá směs se hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 343,5 kPa po dobu celkem 4 hodin. Katalyzátor se oddělí filtrací přes infusoriovou hlinku a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Žlutý pryskyřičný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 5 % methanolu a 95 % methylenchloridu, jako elučního činidla. Získaný čistý produkt (70 mg) ve formě čiré pryskyřice se rozpustí v suchém diethyletheru. Diethyletherový roztok se smísí s nasyceným chlorovodíkem v diethyletheru, čímž se získá hydrochloridová sůl (61 mg) o teplotě tání 106 až 108 °C. Hmotnostní spektrum: 432 (M+1), 434
-33CZ 293628 B6
Příklad 33
Hydrochlorid l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2onu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 32 se l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4methylpiperazin-l-yI)benzyliden]piperidin-2-on (270 mg, 0,6 mmol) během 18 hodin redukuje. Získaný produkt se převede na hydrochloridovou sůl, hydrochlorid l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5fluoro-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-onu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 83 až 85 °C.
Hmotnostní spektrum: 450 (M+l), 452

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzyl(iden)laktamové deriváty obecného vzorce I (i) kde
    R1 představuje skupinu obecného vzorce G1, G2, G3, G4 nebo G5
    G1
    G*
    G3
    G4 G5 kde
    E představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo SO2;
    R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo nafitylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)q, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu nebo benzisothiazolylskupinu a q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo
    R6 a R7 dohromady tvoří řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku;
    x představuje číslo 0 až 8;
    -35CZ 293628 B6
    R1' představuje nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku vedoucí od jednoho z kruhových uhlíků piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2 ke stejnému nebo jinému kruhovému uhlíku nebo kruhovému dusíku piperazinového kruhu ve skupině G* nebo piperidinového kruhu ve skupině G2, přičemž ve dvou posledně uvedených případech nahrazuje tento můstek substituent R6, nebo kruhovému uhlíku ve skupině R6, který má dostupné vazebné místo;
    R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R6 a R9 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R3 představuje skupinu (CH2)mB, kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3 a B představuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu nebo pěti- nebo šestičlennou heteroarylskupinu obsahující 1 až 4 kruhové heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyridyl- pyrimidinyl-, thiazolyl-, pyrazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, triazolyltetrazolyl- a imidazolylskupiny, kde každá z výše uvedených arylskupin a heteroarylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    Z představuje skupinu CR4R5, kde R4 a R5 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; nebo Z představuje jednu z arylskupin nebo heteroarylskupin uvedených v definici B výše, přičemž dva sousední kruhové členy skupiny Z jsou zároveň členy kruhu A;
    X představuje vodík, chlor, fluor, brom, jod, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0,1 nebo 2, skupinu CO2R10 nebo CONRnR12;
    R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolen z množiny významů uvedených výše v definici R2; nebo R11 a R12 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který obsahuje 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku;
    n představuje číslo 1,2, 3 nebo 4; a přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu; přičemž když Z představuje heteroarylskupinu, n musí být číslo 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    -36CZ 293628 B6
  2. 2. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje piperazinylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CH2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 nebo 3 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje substituovanou fenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CH2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R3 představuje substituovanou fenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 nebo 3 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Benzyl(iden)laktamový derivát podle nároku 1, kterým je
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
    6-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-lJ3-dihydroindol-2-on;
    5-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
    l-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenyl-l,3-dihydroindol-2-on;
    1 -(3,4-dichlorfenyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-dichlorbenzyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
    l-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(4-chlorbenzyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-difiuorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-{4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    1 -(3,4-dichlorbenzy l)-3-[2-(4-methylpiperazin-1 -y l)benzyliden]piperidin-2-on;
    l-(4-chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenylpyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-difluorfenyi)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]pyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    -37CZ 293628 B6
    3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on·. l-(3,4-dichIorfenyI)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on;
    l-(4-methoxyfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzxliden]-3,4-dihydro-lř/-chinolin-2on;
    l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-fenylpyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(p-tolyl)pyrroIidin-2-on;
    3-[4-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenylpynOlidin-2-on; l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-difluorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperin-2-on;
    1 -[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzyl iden]piperid in-2-on; l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-(4-trifluorniethylfenyl)pyrTOlidin-2-on;
    nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin.
  10. 10. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generál izováná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu kjídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivněkompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  12. 12. Použití benzyl(iden)laktamových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny vmotilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců.
  13. 13. Použití benzyl(iden)laktamových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců.
  14. 14. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně
    -38CZ 293628 B6 kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
  15. 15. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky' vhodný nosič.
  16. 16. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) farmaceuticky vhodný nosič;
    b) sloučeninu podle nároku 1; a
    c) inhibitor re-uptake 5-HT nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  17. 17. Použití benzyl(iden)Iaktamových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s inhibitorem re-uptake 5-HT nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibitorem reuptake 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  19. 19. Použití podle nároku 17, kde inhibitorem reuptake 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  20. 20. Použití benzyl(iden)laktamových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s inhibitorem re-uptake 5-HT nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy pamětí, Pankinsonské poruchy, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců.
CZ19983052A 1996-03-29 1997-02-03 Benzyl(iden)laktamové deriváty a jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ293628B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1513496P 1996-03-29 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ305298A3 CZ305298A3 (cs) 1999-07-14
CZ293628B6 true CZ293628B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=21769713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983052A CZ293628B6 (cs) 1996-03-29 1997-02-03 Benzyl(iden)laktamové deriváty a jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6462048B2 (cs)
EP (1) EP0894085B1 (cs)
JP (1) JP3118467B2 (cs)
KR (1) KR100305071B1 (cs)
CN (1) CN1128788C (cs)
AP (1) AP824A (cs)
AR (1) AR006390A1 (cs)
AT (1) ATE302182T1 (cs)
AU (1) AU706839B2 (cs)
BG (1) BG64176B1 (cs)
BR (1) BR9708581A (cs)
CA (1) CA2249603A1 (cs)
CO (1) CO4650033A1 (cs)
CZ (1) CZ293628B6 (cs)
DE (1) DE69733996T2 (cs)
DZ (1) DZ2198A1 (cs)
EA (1) EA001485B1 (cs)
ES (1) ES2246058T3 (cs)
HN (1) HN1997000023A (cs)
HR (1) HRP970175A2 (cs)
HU (1) HUP9902160A3 (cs)
ID (1) ID17781A (cs)
IL (1) IL125377A (cs)
IS (1) IS4813A (cs)
MA (1) MA26425A1 (cs)
MY (1) MY118498A (cs)
NO (1) NO312957B1 (cs)
NZ (1) NZ325914A (cs)
OA (1) OA10879A (cs)
PL (1) PL329170A1 (cs)
SK (1) SK131498A3 (cs)
TN (1) TNSN97056A1 (cs)
TR (1) TR199801929T2 (cs)
TW (1) TW413679B (cs)
UA (1) UA70284C2 (cs)
UY (1) UY24498A1 (cs)
WO (1) WO1997036867A1 (cs)
YU (1) YU11997A (cs)
ZA (1) ZA972690B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH041367U (cs) * 1990-04-13 1992-01-08
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
UA56185C2 (uk) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
CA2301899C (en) * 1998-07-27 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Agent with an antidepressant activity
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
EP1113015B1 (en) * 1999-12-29 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Optically active 3-((2-piperazinyl-phenyl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)-phenyl)-2-pyrrolidinone compounds as 5-HT1D receptor selective antagonists
DK1255752T3 (da) 2000-02-15 2007-11-26 Sugen Inc Pyrrolsubstituerede 2-indolinonproteinkinaseinhibitorer
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
BR0213185A (pt) 2001-10-10 2004-09-14 Sugen Inc Derivados de 3-[4-(heterociclila substituìda)-pirrol-2-ilmetilideno]2-indolinona como inibidores de cinase
EP1469850B1 (en) * 2002-01-02 2013-01-02 Versi Group, LLC Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
TWI263497B (en) * 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
BRPI0416989A (pt) * 2003-11-26 2007-02-06 Pfizer Prod Inc derivados aminopirazole como inibidores gsk-3
WO2005082372A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2374629T3 (es) * 2004-03-17 2012-02-20 Pfizer Products Incorporated Nuevos derivados de bencil(iden)-lactama.
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
EP1753745A2 (en) * 2004-05-21 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
EP1768975A2 (en) * 2004-06-25 2007-04-04 Pfizer Products Inc. Pyridyl piperazines for the treatment of cns disorders
ES2371927T3 (es) * 2005-01-13 2012-01-11 Ge Healthcare Limited Compuestos de bencil-lactama marcados con 11c y su uso como agentes de obtención de imágenes.
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2006136945A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Pfizer Products Inc. METABOLITES OF 1_ [_6- (1-ETHYL-l-HYDROXY-PROPYL) -PYRIDIN-3-YL] -3- [2- (4-METHYL-PIPERAZIN-I-YL) -BE NZYL] -PYRR0LIDIN-2-0NE AS SERATONIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2007012964A1 (en) * 2005-07-25 2007-02-01 Pfizer Products Inc. Preparation of alkylpiperazinylphenyl compounds by classical resolution
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
US20070096411A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Rempe Gary L Ii Device for retaining a kneeling rider on a gliding board
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6898310B2 (ja) * 2015-09-02 2021-07-07 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
CN110520129A (zh) 2017-02-17 2019-11-29 特维娜有限公司 含有5元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
KR102662065B1 (ko) 2017-02-17 2024-05-07 트레베나, 인코포레이티드. 7-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4078062A (en) * 1976-10-28 1978-03-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones
JPS62116557A (ja) * 1985-11-15 1987-05-28 Takeda Chem Ind Ltd 置換ベンジルラクタム類
US5189179A (en) 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
HU221816B1 (hu) * 1991-10-11 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Gyűrűs karbonil vegyületek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5436246A (en) 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6467084B1 (en) * 1999-12-16 2002-10-15 Emware, Inc. Systems and methods for reprogramming an embedded device with program code using relocatable program code

Also Published As

Publication number Publication date
DE69733996T2 (de) 2006-07-20
HK1019446A1 (en) 2000-02-11
AP824A (en) 2000-04-28
HN1997000023A (es) 1997-06-05
YU11997A (sh) 1999-09-27
TR199801929T2 (xx) 1998-12-21
US20030027812A1 (en) 2003-02-06
NO984513L (no) 1998-09-28
CO4650033A1 (es) 1998-09-03
KR20000005083A (ko) 2000-01-25
UY24498A1 (es) 2000-09-29
CN1214043A (zh) 1999-04-14
EA001485B1 (ru) 2001-04-23
TW413679B (en) 2000-12-01
WO1997036867A1 (en) 1997-10-09
NZ325914A (en) 1999-09-29
EP0894085B1 (en) 2005-08-17
ES2246058T3 (es) 2006-02-01
NO984513D0 (no) 1998-09-28
IL125377A0 (en) 1999-03-12
AR006390A1 (es) 1999-08-25
NO312957B1 (no) 2002-07-22
HUP9902160A2 (hu) 1999-11-29
DZ2198A1 (fr) 2002-12-02
AU1317097A (en) 1997-10-22
EA199800771A1 (ru) 1999-06-24
BG64176B1 (bg) 2004-03-31
IL125377A (en) 2005-07-25
US6462048B2 (en) 2002-10-08
US6924289B2 (en) 2005-08-02
JP3118467B2 (ja) 2000-12-18
AU706839B2 (en) 1999-06-24
ATE302182T1 (de) 2005-09-15
EP0894085A1 (en) 1999-02-03
UA70284C2 (en) 2004-10-15
OA10879A (en) 2001-10-05
MA26425A1 (fr) 2004-12-20
HUP9902160A3 (en) 2001-02-28
HRP970175A2 (en) 1998-12-31
CN1128788C (zh) 2003-11-26
CZ305298A3 (cs) 1999-07-14
IS4813A (is) 1998-07-29
KR100305071B1 (ko) 2001-12-12
MY118498A (en) 2004-11-30
DE69733996D1 (de) 2005-09-22
PL329170A1 (en) 1999-03-15
TNSN97056A1 (fr) 2005-03-15
AP9700955A0 (en) 1997-04-30
BG102791A (en) 1999-11-30
US20020028821A1 (en) 2002-03-07
BR9708581A (pt) 1999-08-03
CA2249603A1 (en) 1997-10-09
JPH11506472A (ja) 1999-06-08
ID17781A (id) 1998-01-29
SK131498A3 (en) 2000-09-12
ZA972690B (en) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293628B6 (cs) Benzyl(iden)laktamové deriváty a jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
KR100323167B1 (ko) 아르알킬 및 아르알킬리덴 헤테로환상 락탐 및 이미드
US6258953B1 (en) Arylacrylamide derivatives
JP2004517085A (ja) ベンジル（ベンジリデン）−ラクタム類及び５ｈｔ１−受容体リガンドとしてのそれらの使用
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
MXPA98007983A (en) Lact derivatives
MXPA00003111A (en) Process for preparing cyclic thioamides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070203