UA70284C2

UA70284C2 - Benz(ylidene) lactam derivatives, a pharmaceuticalbenz(ylidene) lactam derivatives, a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatm composition based thereon and a method for treatment ent

Info

Publication number: UA70284C2
Application number: UA98095077A
Authority: UA
Original assignee: Pfizer Inc Pfizer Inc
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-02
Publication date: 2004-10-15
Also published as: BG64176B1; IL125377A; PL329170A1; EP0894085A1; NO984513L; UY24498A1; SK131498A3; US6462048B2; IL125377A0; AU1317097A; JPH11506472A; NO312957B1; ES2246058T3; DE69733996D1; DE69733996T2; US20020028821A1; AP9700955A0; NZ325914A; BR9708581A; TNSN97056A1

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к производньім лактама, способам и промежуточньм соединениям их 2 получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их использованию в медицине. Соединения по настоящему изобретению включают селективнье агонисть! и антагонисть! рецепторов серотонина 1 (5-НТ), особенно одного или обоих 5-НТ|д и 5-НТ.р) рецепторов. Они полезньі для лечения или профилактики мигрени, депрессии и других заболеваний, при которьїх необходимь! агонисть! или антагонисть 5-НТ.

Публикация Европейского патента 434,561, опубликованного 26 июня 1991 года, относится к 7-алкил-, 70 алкокси- ий гидрокси-замещенньім 1-(4-замещенньім-1-пиперазинил)нафталинам. Соединения относятся к агонистам и антагонистам 5-НТ, являющимся полезньми для лечения мигрени, депрессии, чувства тревоги, шизофренийи, стресса и боли.

Публикация Европейского патента 343,050, опубликованного 23 ноября 1989 года, относится к 7-незамещенньім, галогенированньм и метокси-замещенньм 1-(4-замещенньім-1-пиперазинил)нафталинам, 75 полезньім для 5-НТ ід лигандной терапии.

СіІеппоп и др., ссьілается на 7-метокси-1-(1-пиперазинил) нафталин как полезньй 5-НТ лиганд в своей статье "5-НТір рецепторьї серотонина" ("5-НТір Зегоїопіп Кесеріогвг"), Сііпіса! Огид Кез. Оем., 22, 25-36 (1991).

Статья СіІеппоп "Рецепторьі! серотонина: клинические вьіводьі" ("Зегоїопіп Кесеріоге: Сіїпіса! ітріїсабйопвг"),

Месшгозсіепсе апа Вепамога! Кемієемув, 14, 35-47 (1990) ссьілается на фармакологическое воздействиє, связанное с рецепторами серотонина, на подавление аппетита, терморегуляцию, кардиоваскулярное/гипотензивное действие, сон, психозьі, чувство тревоги, депрессию, тошноту, рвоту, болезнь Альцгеймера, болезнь

Паркинсона и болезнь Гантингтона.

Лигандь с вьісоким сродством к рецепторам 5-НТ хорошо известньї, как имеющие терапевтическое значение для лечения у человека симптомов, вьізванньїх серотониновь!м дисбалансом. с 29 Заявка на Международньй патент УУО 95І31988, опубликованная ЗО ноября 1995 года, ссьілаєтся на Ге) использование 5-НТ.р антагониста в сочетаний с 5-НТд антагонистом для лечения заболеваний ЦНС (центральной нервной системьї), таких как депрессия, повьішенная возбудимость, чувство паники, агорафобия, социальная фобия, навязчивье расстройства, посттравматический стресс, нарушения памяти, невротическая анорексия и невротическая булимия, болезнь Паркинсона, замедленная дискинезия, зндокриннье нарушения, М такие как гиперпролактинаемия, вазоспазм (особенно сосудов мозга) и гипертензия, заболевания с желудочно-кишечного тракта, в которьїх наблюдаются изменения подвижности и секреции, так же как и половье расстройства. сч о. Машга и др., У. Мешигоспет, 66 (1), рр. 203-209 (1966), установили, что введение агонистов, селективньїх су к 5-НТід рецепторам или к обоим 5-НТід и 5-НТ/р рецепторам, может дать значительное улучшение при лечений церебральньїх расстройств, мультифасеточного синдрома, для лечения которьїх не имеется - установленньїх терапевтических средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям формуль І, изображенной ниже, вів « й и - с М

З х ' г / 49) п о в которой В! представляет группу формульі 7, 52, 53, 07 или О?, изображенньх ниже -І ц ій оОИ (ее) «о - (ВІЗ), . в? ї» М ; т

А бо ХК о ві бе б іме) 60 б5

( 3 Я

Ко С ог ; во 7 4 А б" 65 где Е является кислородом, серой, ЗО или ЗО»;

Вб и в" независимо вьібирают из группьї, включающей водород, (С4-Св) алкил, ((Со-Сл)алкил|арил, в 75 Котором арильная часть является фенилом или нафтилом, и гетероарил-(СН 2)д4), в котором гетероарильную часть вьбирают из опиридила, пиримидила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензизоксазолила и бензизотиазолила, и 4 равен нулю, единице, двум, трем или четьюфрем, и где указаннье арильная и гетероарильная части могут, необязательно, бьть замещенньми одним или более заместителями, предпочтительно от нуля до трех заместителей, независимо вьібранньх из хлора, фтора, брома, йода, «С1-Св)алкила, (С41-Св)алкокси, трифторметила, циано и ЗОЦ(Сі-Св)алкила, в котором 9 равен нулю, единице или двум; или В и ВЕ" вместе образуют углеродную цепь из 2-4 атомов; х составляет от нуля до восьми; каждьй КЗ представляєт собой, независимо, (С 1-Сл)алкил или (С4-Сл)метиленовьй мостик от одного из. СМ углеродов кольца в пиперазиновом или пиперидиновом кольце в заместителях С или 02, соответственно, к о тому же самому или к другому кольцевому углероду или азоту кольца в пиперазиновом или пиперидиновом кольце в заместителях З или 02, соответственно, имеющих доступнье места связьвания, или к углероду кольца заместителя К5, имеющего доступное место связьівания; «

ВЗ вьібирают из водорода и (С1-Сз)алкила;

РЕ? вьібирают из водорода и (Сі-Св)алкила; со или ВЗ и В? вместе с атомом азота, с которьім они связань,, образуют 5 - 7--ленное кольцо; с и р равен единице, двум или трем;

В2 представляет водород, (С 1-С/)алкил, фенил или нафтил, причем указаннье фенил или нафтил могут, о необязательно, бьіть замещенньми одним или более заместителями, предпочтительно от нуля до трех - заместителей, независимо вьбранньх из хлора, фтора, брома, йода, (С--Св)алкила, (С.--Св)алкокси, трифторметила, циано и ЗОД(С.-Св)алкила, в котором 9 равен нулю, единице или двум; в представляет собой (СН 5)21В, где т составляет ноль, один, два или три, и В является водородом, « фенилом, нафтилом или 5- или б-ч-ленной гетероарильной группой, содержащей от одного до Четьірех гетероатомов в кольце (например, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, т с оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил и т.д.) и в котором каждая из "з упомянутьїх вьіше арильньхх и гетероарильньїх групп может, бьіть, необязательно, замещена одним или более " заместителями, предпочтительно от нуля до трех заместителей, независимо вьібранньїх из хлора, фтора, брома, йода, (С1-Св)алкила, (С1-Св)алкокси, трифторметила, циано, гидрокси, СООН и ЗОД(С.і-Св)алкила, в котором 9 равен нулю, единице или двум; ш- 7 представляєт СЕ "БУ, в котором БК? и КО независимо вьбирают из водорода, (Сі-Св)алкила и о трифторметила; или 7 может бьіть одной из арильньїх или гетероарильньїх групп, на которьіе ссьілались при определений В вьіше, и в которой два смежньхх кольцевьїх члена 7 являются также членами кольца А; де Х представляєт собой водород, хлор, фтор, бром, иод, циано, (С 4-Св)алкил, гидрокси, трифторметил, бо 020 (С-Св)алкокси, ЗО (С1-Св)алкил, в котором 9 равен нулю, единице или двум, СО2В "У или СОМ В;

І» каждьй из ВО, В и 72 вьібирают, независимо, из группь! радикалов, указанньїх при определений Б; или

В" и в", вместе с атомом азота, с которьм они связань», образуют от 5- до 7-членного кольца, которое может содержать от нуля до четьірех гетероатомов, вьібранньх из азота, серьі или кислорода, например, где МАВ? ов представляет пирролидинил, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гексаметилениминил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, оксадиазепинил, (Ф, тиадиазепинил или триазепинил; ка п составляет один, два, три или четьіре, и прерьівистая линия указьівает на необязательную двойную связь; 60 при условий, что п должен бьїіть единицей, когда 7 представляет арильную или гетероарильную группу; и их фармацевтически приемлемьсе соли.

Далее приведеньї более конкретнье воплощения групп С и 2. б5 ве ве вит ре

І | ! різ бі-а 51-ь ві-с

Сн.

І ці

І 05 но йо 6і-о б1-е ві-є с ре ке (о) і

СО «І с 61-9 ві-к 62-а | «в) -

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемьм кислотно-аддитивнь!м солям соединений формуль І. Кислотьі, которне используются для получения фармацевтически приемлемьїх солей присоединения кислот к вьішеотмеченньім основньім соединениям по настоящему изобретению, зто те, которне « образуют нетоксичнье кислотно-аддитивнье соли, т. е. соли, содержащие фармакологически приемлемье анионь, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кисльй -- с фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисльшй цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, "з сахарат, бензоат, метансульфонат, зтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат |т.е. " 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).

Изобретение также относится к основнььмм аддитивньім солям формуль! І. Химические основания, которье могут использоваться в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемьїх солей соединений -і формуль І, которне являются кисльми по своей природе, с основаниями, зто те, которье образуют о нетоксичнье основнье соли с такими соединениями. Такие нетоксичнье основнье соли включают, но не ограничиваются ими, производнье таких фармакологически приемлемьїх катионов, как катионь! щелочньх іме) металлов (например, калия и натрия) и катионьї щелочноземельньїх металлов (например, кальция и магния), со 50 аммония или соли присоединения с водорастворимьми аминами, такими как М-метилглюкамин-(меглюмин), и низшие алканоламмониевне и другие основньіе соли фармацевтически приемлемьїх органических аминов.

Я» Соединения по настоящему изобретению включают все стереоизомерь и все оптические изомерь соединений формуль І (например, К и З знантиомерьї), так же как и рацемические, диастереомерньсе и другие смеси таких изомеров.

Если не указано другого, алкильнье и алкенильнье группьі, на которье ссьілаются здесь, так же как и о алкильнье части других групп, на которье ссьлаются здесь (например, алкокси), могут бьїть линейньіми или разветвленньїми, и они могут также бьіть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или іме) циклогексил) или бьїть линейньми или разветвленньми и включать циклические группьі. Если не указано другого, галоген включает фтор, хлор, бром и йод. 60 Предпочтительнье соединения формуль! | включают те, в которьїх В! представляет пиперазинил.

Предпочтительнье соединения формульїі | также включают те, в которьїх 7 является СН».

Предпочтительнье соединения формуль! | также включают те, в которьх п равен двум или трем.

Предпочтительньюе соединения формуль | также включают те, в которьїх Б З представляет замещенньй фенил. б5 Примерами конкретньїх предпочтительньїх соединений формуль І являются следующие:

3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1,3-дигидро-индол-2-он; б-хлор-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1,3-дигидро-индол-2-он; 5-хлор-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1,3-дигидро-индол-2-он; 1-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1,3-дигидро-индол-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-фенил-1,3-дигидро-индол-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дихлорбензил)-3-І(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-1,3-дигидро-индол-2-он; 1-«4-хлорбензил)-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он; 70 1-(4-хлорбензил)-3-(І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дифторфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он; 1-(-2,4-дихлорбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он; 1-«4-хлорбензил)-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он; 1-(3,4-дихлорбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он; 1-«4-хлорфенил)-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-фенил-пирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-(4-трифторметилфенил)-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дифторфенил)-3-І2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-пирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он; 3-І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-пиперидин-2-он; сч 1--4-метоксифенил)-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-|І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-пиперидин-2-он; і) 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-1-фенил-пирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-(п-толил)-пирролидин-2-он; 3-І4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені|-1-фенил-пирролидин-2-он; «г зо 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-фтор-6-(«4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дифторфенил)-3-|І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперин-2-он; со 1-(2-«4-хлорфенил)зтил|/|-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он; с 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І2-(-2-диметиламинозтокси)-бензилиден|-пирролидин-2-он; и 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил/|-1-(4-трифторметилфенил)-пирролидин-2-он. о

Другие соединения формульї! | включают следующие: ча 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-азетидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-азепин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилі|зтилу-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил|зтил)-пиперидин-2-он; « 1-(3,4-дихлорфенил)-3-1-(2-(4-метидпиперазин-1-ил)/фенил|зтилиден)-пирролидин-2-он; з с 1-(3,4-дихлорфенил)-3-11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил|зтилиден)-пиперидин-2-он; . 1-(3,4-дихлорфенил)-3-|2-(4-метилпиперазин-1-ил)уренил|фенилметилен)-пирролидин-2-он; и?» 1-(3,4-дихлорфенил)-3-2-Ї((2-диметиламинозтил)-метиламино|-бензилиден)-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(пирролидин-1-илатокси)-бензилиденІ-пирролидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2--2-диметиламинозтиламино)-бензилиденіІ-пирролидин-2-он; -І 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(-2-диметиламинозтиламино)-бензилиден|-пирролидин-2-он; 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-октагидро-изохинолин-3-он; о 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-октагидро-хинолин-2-он; ко 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-октагидро-индол-2-он; и 1-(3,4-дихлорфенил)-5,5-диметил-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он. со Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики ї» заболеваний или симптомов, вьібранньїх из гипертензии, депрессии, состояния общего возбуждения, фобий (например, агорафобии, социальной фобии и простьїх фобий), синдрома посттравматического стресса, нарушения общения, преждевременного семяизвержения, расстройств питания (например, невротической ов анорексии и невротической булимии), ожирения, химических зависимостей (например, от алкоголя, кокайна, героина, фенобарбитуратов, никотина и бензодиазепинов), кластерной головной боли, мигрени, болей, болезни (Ф, Альцгеймера, навязчивьїх состояний, чувства тревоги, расстройств памяти (например, слабоумия, амнетических ка нарушений и возрастной потери памяти), болезней Паркинсона (например, слабоумия при болезни Паркинсона, нейролептически индуцированного паркинсонизма и запаздьвающей дискинезии), зндокринньїх заболеваний бор (например, гиперпролактинаемия), вазоспазма (особенно в церебральньх сосудах), церебральньх расстройств координации движений, заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к изменениям в моторике и секреции, и хронической пароксизмальной гемикраний и головной боли, связанной с сосудистьми нарушениями, у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающей количество соединения формуль і! или его фармацевтически приемлемой соли, зффективное для лечения или профилактики таких заболеваний или 65 симптомов, и фармацевтически приемлемьй носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, которье могут излечиваться или предотвращаться посредством усиления серотонергической нейротрансмиссии у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающей такое количество соединения формуль І или его фармацевтически приемлемой соли, которое зффективно для печения или профилактики таких заболеваний или симптомов, и фармацевтически приемлемьй носитель.

Примерами таких заболеваний и симптомов являются перечисленнье в предьідущем абзаце.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вьібранньїх из гипертензии, депрессии, состояния общего возбуждения, фобий (например, агорафобия, социальная фобия и простье фобии), синдрома посттравматического стресса, нарушения общения, 7/0 преждевременного семяизвержения, расстройств питания (например, невротическая анорексия и невротическая булимия), ожирения, химических зависимостей (например, от алкоголя, кокайна, героина, фенобарбитуратов, никотина и бензодиазепинов), кластерной головной боли, мигрени, болей, болезни

Альцгеймера, навязчивьїх состояний, чувства тревоги, расстройств памяти (например, слабоумие, амнетические нарушения и возрастная потеря памяти), болезней Паркинсона (например, слабоумие при болезни Паркинсона, 7/5 Нейролептически индуцированньй паркинсонизм и запаздьвающая дискинезия), зндокринньїх заболеваний (например, гиперпролактинаемия), вазоспазма (особенно в церебральньїх сосудах), церебральньїх расстройств координации движений, заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к изменениям в моторике и секреции, и хронической пароксизмальной гемикраний и головной боли, связанной с сосудистьми нарушениями, у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в го лаком лечений или профилактике, такого количества соединения формуль ! или его фармацевтически приемлемой соли, которое зффективно при лечений или профилактике таких заболеваний или симптомов.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболевания или симптомов, которье могут излечиваться или предотвращаться посредством усиления серотонергической нейротрансмиссии у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающему введение млекопитающему, с ов нуждающемуся в таком лечений или профилактике, такого количества соединения формуль ! или его фармацевтически приемлемой соли, которое зффективно при лечений или профилактике таких заболеваний і) или симптомов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вьібранньїх из гипертензии, депрессии, состояния общего возбуждения, фобий «Е зо (например, агорафобия, социальная фобия и простье фобии), синдрома посттравматического стресса, нарушения общения, преждевременного семяизвержения, расстройств питания (например, невротическая со анорексия и невротическая булимия), ожирения, химической зависимости (например, от алкоголя, кокайна, с героина, фенобарбитуратов, никотина и бензодиазепинов), кластерной головной боли, мигрени, болей, болезни

Альцгеймера, навязчивьх состояний, чувства тревоги, расстройств памяти (например, слабоумиє, амнетическиеї з5 нарушения и возрастная потеря памяти), болезней Паркинсона (например, слабоумие при болезни Паркинсона, їм- нейролептически индуцированньій паркинсонизм и запаздьвшающая дискинезия), зндокринньїх нарушений (например, гиперпролактинаемия), вазоспазма (особенно в церебральньїх сосудах), церебральньїх расстройств координации движений, заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к изменениям в моторике и секреции, и хронической пароксизмальной гемикраний и головной боли, связанной с сосудистьми нарушениями, « 70 У млекопитающих, предпочтительно у человека, включающей зффективное для антагонизма или агонизма (Пе) с серотонинового рецептора количество соединения формуль! І или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемьй носитель. ;» Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, которье могут излечиваться или предотвращаться посредством усиления серотонергической нейротрансмиссий у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающей -І зффективное для антагонизма или агонизма серотонинового рецептора количество соединения формуль! | или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемьій носитель. о Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний или симптомов,

ГІ вьібранньїх из гипертензии, депрессии, состояния общего возбуждения, фобий (например, агорафобия, бсоциальная фобия и простьіе фобии), синдрома посттравматического стресса, нарушения общения, половьх со расстройств (например, преждевременное семяизвержение), расстройств питания (например, невротическая

Т» анорексия и невротическая булимия), ожирения, химической зависимости (например, зависимости от алкоголя, кокайна, героина, фенобарбитуратов, никотина и бензодиазепинов), кластерной головной боли, мигрени, болей, болезни Альцгеймера, навязчивьїх состояний, чувства тревоги, расстройств памяти (например, слабоумие, амнетические нарушения и возрастная потеря памяти), болезней Паркинсона (например, слабоумие при болезни Паркинсона, нейролептически индуцированньй паркинсонизм и запаздьвшающая дискинезия), (Ф, зндокринньїх заболеваний (например, гиперпролактинаемия), вазоспазма (особенно в церебральньх сосудах), ко церебральньїх расстройств координации движений, заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к изменениям в моторике и секреции, и хронической пароксизмальной гемикраний и головной боли, связанной с бо сосудистьіми нарушениями, у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечений или профилактике, зффективного для антагонизма или агонизма серотонинового рецептора количества соединения формуль І или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболевания или симптомов, б5 Которье могут излечиваться или предотвращаться посредством усиления серотонергической нейротрансмиссии у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающему введение млекопитающему,

нуждающемуся в таком лечении или профилактике, зффективного для антагонизма или агонизма серотонинового рецептора количества соединения формуль І или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики бимптомов или заболеваний, которье могут излечиваться или предотвращаться посредством усиления серотонергической нейротрансмиссии у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающей: а) фармацевтически приемлемьїй носитель; в) соединение формуль І или его фармацевтически приемлемую соль; и с) 5-НТ ингибитор обратного захвата, предпочтительно сертралин, или его фармацевтически приемлемую 7/0. соль; в которой количество активньїх соединений (т.е. соединения формуль ! и 5-НТ вновь поглодающего ингибитора) являются такими, что их комбинация является зффективной для лечения или профилактики таких заболеваний или симптомов.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики симптомов или заболеваний, 7/5 Которье могут излечиваться или предотвращаться посредством усиления серотонергической нейротрансмиссии у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком леченийи или профилактике: а) соединения формульі І, определенного вьіше, или его фармацевтически приемлемой соли; и

Б) 5-НТ ингибитора обратного захвата, предпочтительно сертралина, или его фармацевтически приегмлемой боЛли; в котором количество активньїх соединений (те. соединения формуль і! и 5-НТ вновь поглощдающего ингибитора) являются такими, что их комбинация является зффективной для лечения или профилактики таких заболеваний или симптомов.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики симптомов или заболеваний, с которье могут излечиваться или предотвращаться посредством усиления серотонергической о нейротрансмиссии у млекопитающих, предпочтительно у человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком леченийи или профилактике: а) антагониста 5-НТ.А или его фармацевтически приемлемой соли;

Б) антагониста 5-НТ./р или его фармацевтически приемлемой соли; «г зо в котором количество каждого активного соединения (т.е. антагониста 5-НТ /д и антагониста 5-НТ р) являются такими, что их комбинация является зффективной для лечения или профилактики таких заболеваний со или симптомов. с "Усиление серотонергической нейротрансмиссии", как зто используется здесь, относится к увеличению или улучшению нейронньїх процессов, при которьїх серотонин вьісвобождаєтся из пресинаптической клетки при о з5 Возбуждений и переходит синапс для стимулирования или ингибирования пост-синаптической клетки. ча "Химическая зависимость", как зто использовано здесь, означает патологическую потребность в лекарствах или желание, или склонность к лекарствам. Такие лекарства обьічно применяются для возбудимьх индивидуумов посредством введения любьм из множества способов, включая оральньй, парентеральньй, назальньій или посредством ингаляции. Примерами химических зависимостей, излечиваемьх способами по « настоящему изобретению являются алкогольная зависимость, зависимость от никотина, кокайна, героина, в с фенобарбитуратов и бензодиазепинов (например, Валиума (торговая марка)). "Излечивание химической зависимости", как зто использовано здесь, означает уменьшение или облегчение такой зависимости. ;» Сертралин, (15-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетра-гидро-М-метил-1--афталинамин, как использовано здесь, имеет химическую формулу С417Н.17МСІ» и следующую структурную формулу: -І нен, о Фе -НСІ іме) о 50

Сі я

Его синтез описан в патенте Соединенньїх Штатов Америки 4,536,518, поданном Ріїгег Іпс. Гидрохлорид

ГФ) сертралина является полезньім в качестве антидепрессанта и снижающего аппетит агента, он также полезен 7 при лечении депрессии, химических зависимостей, тревожно-навязчивьх заболеваний, фобий, паники, посттравматического стресса и преждевременного семяизвержения.

Соединения формульї І могут бьіть полученьі! согласно следующим реакционньім схемам и их обсуждению. 60 Если не указано другого, группьі с В! по В, с! по 02, Х, А, В, Е, 7, п, т, р, 4 и 9 и структурная формула

Ї на следующих далее реакционньїх схемах и при обсужденийи являются такими, как определено вьіше. б5

СХЕМА 1 ! а ве ві вг він осчеваниєс т х

ІІ х 111 їй ра

ВІ вг о "тов о ву вз ще Феснованне -х у , 2,

Х

Ів Ів с (віче, - Н) (о) « (се) с (ав) м- - с . и» -І (ав) ко со 7

Я» ко бо б5

СХЕМА 2

В 2

Й В Ве

С я Р х Й су х 7 и хіх (й 5 Ве, хне о: Ве или І) во ос 15. . Ї

А о

Р бас, х

ХМ ху се о «І ос ій со се не

Р Сто ї- х 7 СЯ" г 62, р: В) с :» -І (ав) ко о 50

ГТ» (Ф) ко бо б5

СХЕМА 2 (продолженив). 95 Н й І. . ей -вг то Сп- 0 х

Ів!

Й

(ВУ 5:62, 89 5 юю) ре (Схема 1) . се ро в о

С-то х «

ПІ со (Ві « 6:, в де ю с (ав) | (Схемо 1) м

ІЯ йляиї8 « - с з -І (ав) ко о 50 «г» (Ф. ко бо б5

СХЕМА З

Вк : Р.

Х

ХІУ бутийвлитий '

КІ.

Р х

ХУТІ см щі | 6) ві « !

Ге) (2,0) с «в)

Х і -

ХМІ

(вве «

Й Й - с Схема 1 иллюстрирует способ синтеза соединений формуль І, где пунктирная линия представляет двойную

Й углерод-углеродную связь, а Б! являєтся группой формуль (С 7, 053, (37 или 05, Ссьілаясь на Схему 1, "» соединение формульї ІІ, в котором ОО является подходящей уходящей группой (например, хлор, фтор, бром, мезилат, тозилат и т.д.) реагирует с соединением формуль ВН, в которой КЕ! представляет группу формуль (81, 83, 01 или 05, в присутствии основания с образованием соответствующего соєдинения формуль І. Зту - реакцию обьчно осуществляют при температуре от примерно 0"С до примерно 140"С, предпочтительно о примерно при температуре кипения в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО),

М,М-диметилформамид (ДМФА), М,М-диметилацетамид (ДМА) или М-метил-2-пирролидинон /(ММР), іме) предпочтительно в ДМФА. Подходящие основания включают безводньйй карбонат натрия (Ма 2СО3), карбонат о 20 калия (К»СО»з), гидроксид натрия (Маон) и гидроксид калия (КОН), так же как и третичнье аминь, такие как пирролидин, тризтиламин и пиридин. Предпочтительнь/м является безводньй карбонат калия.

Т» Соєдинения формуль І могут бьіть переведеньі в соеєдинения формуль І, в которьіх Б З отличается от водорода (т.е. соединения формуль! ІВ, как показано на Схеме 1), посредством введения их в альдольную конденсацию или реакцию Виттига. Например, в случае альдольной конденсации, соединение формуль! ПІ может взаймодействовать с соединением формуль!

Ф) 0 - " ко 4

ІУ в присутствий основания с образованием альдольного интермедиата формуль! М, которьій может бьть вьіделен или переведен непосредственно на той же реакционной стадии в соеєдинение формуль! ІВ за счет 65 потери водьі. Степень окончания превращения соединений формуль! ІІЇ в альдольнье продукть! формуль! ІВ может оцениваться с использованием одного или более аналитических методов, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ) или масс-спектрометрия. В некоторьх случаях может оказаться возможньм или желательньім вьіделить промежуточное соегдинение формуль МУ. В таком случае соединение формуль! М может бьть превращено в соединение формуль ІВ за счет злиминирования водь с использованием методов, Знакомьх специалистам в данной области, например, посредством нагревания при температуре кипения раствора соеєдинения формульй М в растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, в присутствий каталитического количества бензол- или п-толуолсульфоновой кислоть! с условием удаления образующейся водь». Такие способьі удаления водь могут включать использование молекулярньх сит или насадки

Дина-Старка для отделения водь в виде азеотропа с растворителем. вів о

І

4 он (2, х М

Альдольную реакцию обьчно осуществляют в полярном растворителе, таком как ДМСО, ДМФА, тетрагидрофуран (ТГФ), метаноле или зтаноле, при температуре от примерно -25"С до примерно 80"7С. Предпочтительно, зту реакцию осуществляют в ТГФ при примерно 25". Подходящие основания для использования на стадии образования альдоля включают К»СО»з, Ма»СОз, гидрид натрия (Ман), пирролидин и пиперидин. Предпочтительньїм является гидрид натрия. Альдольнье конденсации описань! в "Модегп Зупіпеїйс

Кеасійопв" ("Современньюе синтетические реакции" Негрегі О. Нове, 24 Едйоп, М.А. Вепіатіп, Мепіо Рак,

Саїйогпіа, 1972, рр. 629-682). с

Соєдинения формуль І, в которьіх КО является водородом (соединения формуль ІА, как изображено на Ге)

Схеме 1), могут бьіть полученьї посредством альдольной конденсации способом, аналогичньм описанному вьше для образования соединений формуль! ІВ, но исходя в качестве исходного материала из соединений формуль ІМ, в которой КЗ является водородом или -С(-О)Б З, где КЗ является (Сип 4-Св)алкилом или трифторметилом. Соединения формуль! ІА могут бьіть переведеньії в соединения формуль! ІВ посредством З

Зо введения их в реакцию с соединением формуль ВУ, в которой У является уходящей группой и определен как со

О, определенньій вьіше. Зти реакции могут бьіть осуществленьі в растворителе, таком как диалкиловьй зфир, сч

ТГФ, ДМФА, ДМА или ДМСО, предпочтительно в ДМФА, в присутствиий основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия или гидроксид калия, предпочтительно,гидрид. /(С2 з5 Натрия. Температурьї реакции могут колебаться от примерно 07С до примерно 1507"С, предпочтительно от їч- примерно 25"7С до примерно температурь! кипения растворителя.

Альтернативно, соединение формуль! ІМ может бьїть превращено в соединение формуль! ІВ посредством олефинирования по Виттигу, как описано в Неїмеїйїса Спітіса Асіа, 1963, 46, 1580 и изображено ниже. г ЇВ) СгсСенезви б « ) Її ) ї - с з» пу --- -ь пут І -І

ЇМ фран . ХІІ о ХІІ 12 (напр., Вг) юю --

Таким образом, соединение формуль ІМ может бьіть превращено в соответствующий бромид формуль! Хі с со использованием стандартньх условий бромирования, с последующей обработкой трифенилфосфином в

Чл» безводном ТГФ с образованием промежуточного соединения формуль! ХіІЇ. Соединение формуль! Хі! затем может бьіть обработано сильньім основанием (например, водньім Ма».СОз) с образованием соответствующего фосфониевого илида, которьій затем может бьіть введен во взаимодействие с подходящим промежуточньм соединением формуль! І, давая соединения общей формуль І. Такое превращение описано А. Маегескег,

Огдапіс Кеасііопз, 1965, 14, 270. о Соединения формуль! І, в которьїх пунктирная линия представляет ординарную углерод-углеродную связь, ко могут бьіть полученьї гидрированием соответствующих соединений, в которьїх пунктирная линия обозначает двойную углерод-углеродную связь, с использованием стандартньїх способов, хорошо известньїх специалистам бо в данной области. Например, восстановление двойной связи может бьть осуществлено газообразньм водородом (Н»о) с использованием таких катализаторов, как палладий на углероде (Ра/сС), палладий на сульфате бария (Ра/ВабБо ;), платина на углероде (РИС) или хлорид трис(трифенилфосфин)родия (катализатор

Вилкинсона), в подходящем растворителе, таком как метанол, зтанол, ТГФ, диоксан или зтилацетат, при давлений от примерно 1 до примерно 5 атмосфер и при температуре от примерно 107С до примерно 60"С, как 65 описано в Саїа|уїйс Нуагодепайоп іп Огдапіс Зупіпевзіз (Каталитическое гидрирование в органическом синтезе),

Раш Куїапдег, Асадетіс Ргезв Іпс., Зап Оіедо, 1979, рр. 31-63. Следующие условия являются предпочтительньми: Ра на углероде, метанол при 257"С и давлении водорода 50 фунтов на квадратньй дюйм (344,74КПа) . Зтот метод также обеспечивает введение изотопов водорода (т.е. дейтерия, трития) посредством замень "Но на Но или ЗН»о в' виішеуказанном способе.

Альтернативньй способ, в котором применяют такие реагентьї, как формиат аммония и Ра/С в метаноле при температуре образования флегмь! в инертной атмосфере (например, газьі азот или аргон), также является зффективньм при восстановлении углерод-углеродной двойной связи соединений формуль !. Другой альтернативньїй способ включает селективное восстановление углерод-углеродной двойной связи посредством использования самария и йода или йодида самария (Зті») в метаноле или зтаноле при комнатной температуре, 70 как описано К. Уапада и др., зупієйї, 1995, рр.443-4.

Исходнье вещества формул І и ІМ или являются коммерчески доступньмми, или известньмми в данной области техники. Например, соеєдинения формуль Ії, в которьїх КЕ? представляет водород, коммерчески легко доступнь! или могут бьіть получень! с использованием способов, описьмваемьх в химической литературе. Они также могут бьіть полученьі из соответствующих карбоновьїх кислот или сложньїх зфиров (т.е. формуль! ІІ, в 75 которой К2 - ОН или О-алкил), которне коммерчески доступньі. Зти кислоть! или сложнье зфирь! могут бьть восстановленьії до соответствующих спиртов формуль ХІЇЇ, приведенной ниже, в которой С) определен так же, как в формуле ІІ, посредством использования одного или более из множества восстанавливающих агентов и условий, зависящих от природь! заместителей С и Х. й сно х ХП с

Такие восстанавливающие агентьь включают боргидрид натрия (Мавн )), цианоборгидрид натрия Ге) (МмасМмвВнН»), литийалюминийгидрид (ГіАІН;), боран в ТГФ (ВНЗОТГФ) в таких растворителях, как метанол, зтанол, ТГФ, дизтиловьій зфир и диоксан. Окисление спирта формуль! ХІЇЇ до соответствующего альдегида формуль Ії может бьіть осуществлено с использованием селективньїх окисляющих агентов, таких как реагент

Джонса (хромат водорода (НоСгО))), хлорхромат пиридиния (РСС) или диоксид марганца (МпО»). Ссьілки на З такие превращения легко доступньії (например, К.В. УМірего, Охідайоп іп Огдапіс Спетівігу (Окисление в ее) органической химии), Часть А, Асадетіс Ргезз Іпс., М.У., 1965, рр. 69-72).

Исходнье вещества формуль! ІМ могут бьіть полученьі несколькими способами, включая методь, описаннье с в литературе. Например, соединения формуль! ІМ, в которьїх 2 является ароматическим кольцом и п-1 (т.е. ав 1,3-дигидро-индол-2-он и его замещеннье аналоги), являются коммерчески доступньми или могут бьть полученьї с использованием методов, описьіваемьх, например, Н.К. Ноуага и К. Ззагдез, Патент США 4,476,307 - от 9 октября 1984 года. Один из способов получения исходньїх соединений формуль ІМ, в которьїх 7 представляет СК "ВЗ и п является единицей, двумя или тремя, включает конденсацию циклического лактона формуль МІ! с амином формуль! НМ, как показано ниже, в присутствии сильной минеральной кислоть, такой « 20 как соляная кислота (НС) (см., М.). Когпеї, У. Рпагт. Зсі., 1979, 68 (3), 350; и 9. Неї. Спет., 1966, З, 311). ш-в с я; о ;» / « у- пІ/ я НемЕЗ т /

Ш- МИ 1УВ («в) ко Альтернативно, соеєдинения формуль ІМ, в которьїх В являєтся водородом (соеєдинения формуль МА), Могут бьіть проалкилированьі с образованием соответствующих соединений, в которьх ВЗ не является со водородом (соединения формуль ІВ), с использованием стандартньїх приемов, доступньїх специалистам,

ГТ» например, посредством (а) генерации аниона требуемого соединения МА с использованием системь! сильное основание/полярньій растворитель, такой как Ман/тГФ, Ман/дмФА или н-бутиллитий/ТГФ (п-биГі/ТГФ), при температуре от примерно -307"С до примерно температурь! кипения растворителя, в течение периода времени от примерно 5 минут до примерно 24 часов, и (Б) обработки аниона алкилирующим агентом формуль! ВЗУ, где о У - уходящая группа, такая как хлор, бром, йод или мезилат. Зтот способ изображен ниже. о о о 60 пт т у гув Іхв 65 ею, (в не « Ю

Вьішеуказаннье превращения соединений формульй МА в соединения формульі МВ могут также достигаться с использованием условий межфазного катализа, как описано Такапаїа и др., Нейегосусіез, 1979, 12 (11), рр. 1449-1451.

Соєдинения формуль ВН, используемье для получения промежуточньїх соединений формуль! І, легко доступнь! или могут бьіть полученьі с использованием стандартньїх способов органического синтеза, известньсх специалистам и приспособленньїх, исходя из методов, описьіваемьх в химической литературе. Например, получение соєдинений формульй К'Н, где БК' представляет собой (З 7, может бьть осуществлено с использованием следующей последовательности реакций, начиная с о коммерчески доступного 70. М-трет-бутоксикарбонил пиперазина (МІ): сво і-ве сво -вь н

Є - - о --- Се» у, й мі гав ві

Алкилирование соединения формуль! МІ соединением формуль КУ, в которой М такой, как определено вьше, и ВЗ представляєт (С1-Св)алкил, арил-(Со-С/)алкил, в котором арильная часть является фенилом или нафтилом, или гетероарил-(СН»2)д, в котором 4 представляеєт ноль, один, два, три или четьре, и гетероарильная часть вьбрана из о пиридила, пиримидила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензизоксазолила и бензизотиазолила, в присутствиий кислотной "ловушки" (акцептора) (например, бикарбоната натрия (Мансо з), бикарбоната калия (КНСО 3), карбоната натрия (Ма 2СО3) или карбоната калия (К2СО3)) в полярном с растворителе, таком как ацетон, при температуре от примерно 10"С до температурь! кипения растворителя, о будет приводить к промежуточному соединению формуль! МІ. Удаление трет-бутоксикарбонильной группь может бьть осуществлено с использованием кисльх условий, например, НВг в уксусной кислоте или трифторуксусная кислота, до тех пор пока реакция не завершится.

Соєдинения формуль! Ії, в которьїх В! представляєт тетра-гидропиридин или пиперидин, а ВК 2 являєтся « водородом, могут бьть полученьь из являющегося коммерчески доступньм 2-бромбензальдегида, как со изображено на Схеме 2. Ссьілаясь на Схему 2, соединение формуль! Ії сначала превращают в защищенньй альдегид или кетон формуль! ХІМ, в которой Р представляет полностью защищенную альдегидную или с кетонную часть, с использованием способов, хорошо известньїх в технике. Например, 1,3-диоксолановое о производное альдегида или кетона может бьіть получено способом, описанньім У.Е. Соїіе и др., )У. Спет. ос, 1962, рр. 244, посредством кипячения с обратньм холодильником раствора альдегида формуль ЇЇ и і - 1,3-пропандиола в безводном бензоле в присутствий каталитического количества п-толуол-сульфоновой кислоть. Когда Б? в формуле ІІ не является водородом, кетон может бьть защищен с использованием подходящей защитной группьі. Подходящие защитньсе группь! могут бьїіть вьібрань! из многих подобньх групп, в « зависимости от наличия и природь! заместителя Х. Примерь! подходящих защитньх групп могут бьіть найдень! в книге ТМ. Сгеепе, Ргоїесіїпд Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезіз (Защитнье группьі в органическом синтезе), допп З с УМПеу 5 Бопв, Мему Хогк, 1981. Найболее предпочтительньіми группами являются те, которье устойчивь! при » каталитическом гидрировании (например, 1,3-диоксолан), что позволяет, если необходимо, провести последующее восстановление углерод-углеродной двойной связи тетрагидропиридинов формуль! ХМІ.

Соединения формуль! ХІМ могут затем бьїть обработаньь винилстаннанами формуль! ХМ, например, 1-ВОС-4-триметилстаннил-1,2,5,6-тетрагидропиридином (ВОС - трет-бутоксикарбонил) в присутствий ш- катализатора с образованием соответствующего соединения формульй ХМІА. Палладий является о предпочтительньм катализатором (например, (РНЗР),Ра или Раз(ара)з), где аба - дибензилиденацетон. Зта реакция может бьть осуществлена так, как описано в "РаїЇІадійт-саїаулей Міпуїайоп ої Огдапіс Наїїдев" ю (Катализируемое палладием винилирование органических галогенидов) в Огдапіс Кеасііопв, Мої. 27, рр. 345-390, бо 020 М/.в. рацбеп, Ед. допп Уміїєу 5 Зопв, Іпс., Мем Хогк, Мем Хогк, 1982.

Соеєдинения формуль! ІІІ, в которьїх В! представляєт пиперидин (2), могут бьть полученьі каталитическим

Т» гидрированием тетрагидропиридина формуль! ХМІА из предьддущего абзаца, с использованием стандартньх способов, известньїх в технике, обьічно с использованием в качестве катализатора палладия на углероде, с образованием соответствующих соединений формуль! ХМІВ. Зту реакцию обьічно осуществляют в инертном 25 растворителе, таком как зтанол или зтилацетат, в присутствиий или в отсутствие протонсодержащей кислоть,

ГФ) такой как уксусная кислота или НСІ. Уксусная кислота является предпочтительной. Защитнье группьі на 5.2 (те. ВОС) могут бьіть удаленьі с использованием одного или более способов, описанньїх в книге ОСгеепе, на о которую ссьілались вьіше, например, при перемешивании соединения формульі ХМІ в зтилацетате и ЗМ соляной кислоте при примерно комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Защитная группа 60 альдегида или кетона, Р, может бьіть превращена в незащищенньїйй кетон или альдегид формуль -С(-О)В2 с использованием одного или более способов, описанньх в книге геепе, например, посредством перемешивания раствора соединения формуль! ХМІ в ТГФ и 595 соляной кислоте при комнатной температуре в течение 20 часов.

Соединения формуль! ХІМ из предьідущей реакционной схемь! могут бьіть также обработань!і реагентами 65 алкиллития, например, бутиллитием, втор-бутиллитием и трет-бутиллитием, предпочтительно бутиллитием, в инертном растворителе, как показано на Схеме 3, с образованием промежуточного литиевого аниона формуль!

ХМ. Подходящие растворители для зтой реакции включают, например, дизтиловьй зфир или тетрагидрофуран, предпочтительно тетрагидрофуран. Температурьі реакции могут колебаться в пределах от примерно -110"С до примерно 0"С. Промежуточнье литиевне анионьі! формуль ХМІЇ могут в дальнейшем бьть введеньії во взаймодействие с подходящим злектрофилом, вьібор которого зависит от наличия и природь! заместителя. Подходящие злектрофиль! для использования при получении соединений формульї! І, в которой

В" представляет группу формуль! С 2, включают, например, карбонильнье производнье или алкилирующие агенть! (например, 1-8ВОС-4-пиперидон). В том случае когда в качестве злектрофила используют альдегид или 70 кетон, гидроксильная группа должна бьть удалена из промежуточного соединения формуль ХМ, как изображено ниже, для того, чтобьї образовалось соответствующее соединение формульі ІІІ. вос рі но Р | сно ------

ХМ ІІІ сві-6г) с о

Зта стадия может бьїть осуществлена одним из стандартньїх способов, известньїх в технике. Например, тиокарбонильное производноеє, такое как оксантат, может бьть ополучено и удалено посредством свободно-радикальньїх способов, оба из которьїх известньї специалистам в данной области. Альтернативно, гидроксильная группа может бьїть удалена посредством восстановления в присутствиий источника водорода, « такого как тризтилсилан в кисльїх условиях, с использованием, например, трифторуксусной кислоть! или со трифторида бора. Реакция восстановления может бьіть осуществлена в отсутствие или в растворителе, таком как хлористьїй метилен. Дополнительной альтернативой бьло бьі сначала превращение гидроксильной группьїв (СМ подходящую уходящую группу, такую как тозилат или хлорид, с использованием стандартньїх способов, о известньїх в технике, и затем удаление уходящей группь! с использованием нуклеофильного гидрида, такого как, например, литийалюминийгидрид. Последнюю реакцию обьічно проводят в инертном растворителе, таком как її дизтиловьій зфир или тетрагидрофуран. Также восстанавливающий агент может использоваться для восстановительного удаления бензильного заместителя. Подходящие восстановители включают, например, никель Ренея в зтаноле и натрий или литий в жидком аммиаке. Другой альтернативньій способ для удаления « гидроксильной группьї! заключается в том, чтобьї сначала дегидратировать спирт формуль! ХМІЇЇ до олефина с использованием такого реагента, как соль Бургесса (У. Огд. Спет., 1973, 38, 26), а затем каталитически т с гидрировать двойную связь в стандартньїх условиях с использованием катализатора, такого как палладий на в углероде. Спирт может также бьіть дегидратирован до олефина посредством обработки кислотой, такой как ни п-толуолсульфоновая кислота.

Соєдинения формуль: І, в которьіх Б / представляет С 2 и БО представляєт водород, могут бьть превращень! в соответствующиєе соединения формульї І, в которьїх Б представляєт 52 и 29 отличается от їм водорода, посредством введения их во взаймодействие с соеєдинением формуль! В 9У, как описано вьіше при (ав) получении согдинений формуль! МІ. юю Если не указано другого, давление в каждой из указанньїх реакций не является решающим фактором.

Обьічно, реакции проводят при давлений от примерно одной до примерно трех атмосфер, предпочтительно при (ее) 20 давлений окружающей средь (примерно одна атмосфера).

Т» Соединения формульї І, которье по природе являются основаниями, способньі! к образованию большого множества разнообразньїх солей с различньіми неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли могут бьть фармацевтически приемлемьми для введения животньм, на практике часто желательно первоначально вьіделить соединение формуль | из реакционной смеси в качестве фармацевтически 59 неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю обратно в свободное основание посредством

ГФ) обработки щелочньм реагентом и впоследствий превратить свободное основание в фармацевтически 7 приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивнье соли основньїх соединений по настоящему изобретению легко получают при обработке основного соединения по существу зквивалентньмм количеством вьібранной минеральной или органической кислотьі в среде водного растворителя или в подходящем бо органическом растворителе, таком как метанол или зтанол. При осторожном упариваниий растворителя получают требуемую соль.

Кислотьі, полезнье для получения фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньїх солей основньх соединений по настоящему изобретению, зто те, которне образуют нетоксичнье соли присоединения, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемье анионьі, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, бо нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кисльшй фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кисльй цитрат,

тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метан-сульфонат и памоат |т.е. 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).

Те соєдинения формуль І, которье по своей природе таюже являются кислотами, например, когда Б. З Включает СООН или тетразольную часть, способньй образовьшвать оосновнье соли с различньми фармакологически приемлемьми катионами. Примерь таких солей включают соли щелочньїх или щелочноземельньїх металлов и, особенно, соли натрия и калия. Все зти соли получают общепринятьми способами. Химические основания, которне используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемьїх солей оснований по настоящему изобретению, зто те, которье образуют нетоксичнье соли 7/0 оснований с описанньми здесь кисльіми соединениями формуль! І. Зти нетоксичнье соли оснований включают производнье таких фармакологически приемлемьїх катионов, как катионь натрия, калия, кальция и магния и т.д.

Зти соли могут легко бьїть получень! обработкой соответствующих кисльїх соединений водньіми растворами, содержащими требуемье фармакологически приемлемье катионь, а затем упариванием образующихся растворов до сухого остатка, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно они могут бьть /5 полученьі смешиванием слабо щелочньх растворов кисльїх соединений и алкоксида требуемого щелочного металла, а затем упариванием образующегося раствора до сухого остатка тем же способом, что и ранее. В любом случаеє предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов для того, чтобь! бьть уверенньми в том, что реакция прошла полностью и для максимизации вьіходов продуктов.

Соединения формуль! І и их фармацевтически приемлемьсе соли (на которье далее ссьіилаются вместе как го на "активнье соединения") являются полезньіми психотерапевтическими средствами и потенциальньми агонистами и/или антагонистами рецепторов серотонина ІА (5-НТ.д) и/или серотонина ІО (5-НТ.р). Активнье соединения являются полезньіми при лечений гипертензии, депрессии, состояния общего возбуждения, фобий (например, агорафобии, социальной фобии и простьїх фобий), синдрома посттравматического стресса, нарушения общения, половьїх расстройств (например, преждевременного семяизвержения), расстройств с г питания (например, невротической анорексии и невротической булимии), ожирения, химических зависимостей (например, от алкоголя, кокайна, героина, фенобарбитуратов, никотина и бензодиазепинов), кластерной і) головной боли, мигрени, болей, болезни Альцгеймера, навязчивьїх состояний, чувства тревоги, расстройств памяти (например, слабоумия, амнетических нарушений и возрастной потери памяти), болезней Паркинсона (например, слабоумия при болезни Паркинсона, нейролептически индуцированного паркинсонизма и «Е зо Запаздьвающей дискинезии), зндокринньїх заболеваний (например, гиперпролактинаемии), вазоспазма (особенно в церебральньх сосудах), церебральньх расстройств координации движений, заболеваний со желудочно-кишечного тракта, приводящих Кк изменениям ов омоторике и осекреции, и хронической с пароксизмальной гемикраний и головной боли, связанной с сосудистьми нарушениями. Зти соединения также полезнь!ї в качестве сосудорасширяющих лекарственньх средств. о

Сродство соединений по настоящему изобретению ок различньм серотонин-1-рецепторам может ча определяться с использованием стандартньхх анализов радиолигандного связьмшания, как зто описано в литературе. Сродство к 5-НТ.дд может измеряться посредством использования способа Ноуег и др. (Вгаїп Кезв., 198 6, 376, 85). Сродство к 5-НТ.р может измеряться посредством использования способа Нешйгіпд и Регоціка (у.

Мешговсі., 1987, 7, 894). «

Активность соединений по настоящему изобретению іп мйго К 5-НТ 1р сайту связьшвания может бьть з с определена следующим способом. Ткани бьічьих хвостовьїх придатков гомогенизируют и суспендируют в 20 . обьемах буфера, содержащего 50ММ ТКІЗ гидрохлорида (трисІгидроксиметилІаминометан гидрохлорид) при рН и?» 7,1. Гомогенат центрифугируют при 450000 в течение 10 минут. Супернатант отбрасьввают и конечньій осадок после центрифугирования ресуспендируют в примерно 20 обьемах 50мМ ТКІЗ гидро-хлоридного (НСІ) буфера при рН 7,7. Суспензию затем предварительно инкубируют в течение 15 минут при 37"С, после чего суспензию -І еще раз центрифугируют при 450000 в течение 10 минут и супернатант отбрасьівают. Конечньій осадок после центрифугирования (примерно 1 грамм) ресуспендируют в 150мл буфера 15мМ ТКІЗ гидрохлорида (НОСІЇ), о содержащего 0,01 процент аскорбиновой кислоть! с конечньім рН 7,7 и также содержащего 10мкМ паргилина и ко 4ММ хлорида кальция (СасСі»). Суспензию вьідерживают во льду по крайней мере в течение 30 минут перед Мспользованием. со Ингибитор, контроль и разбавитель затем инкубируют согласно следующему способу. К 5Омкл раствора 20 ї» процентов диметилсульфоксида (ДМСО)80 процентов дистиллированной водьії добавляют 20Омкл порошкообразного 5-гидрокситриптамина (2НМ) в буфере 50мММ ТКІЗ гидрохлорида, содержащем 0,01 процент аскорбиновой кислоть, с рН 7,7 и также содержащем 1О0мкМ паргилина и 4мкМ хлорида кальция, плюс 100нНМ дв 8-пгидрокси-ОРАТ (дипропиламинотетралина) и 100нМ месулергина. К зтой смеси добавляют 750мкл ткани бьчьих хвостовьіїх придатков и конечную суспензию встряхивают до гомогенизации. Суспензию затем

Ф) инкубируют на качалке с водяньім термостатом в течение ЗО минут при 25"С. После завершения инкубации ка суспензию фильтруют с использованием фильтров со стекловолокном (например, фильтрь! М/пайтап ОБ/В).

Осадок промьівают три раза 4мл буфера 50мМ ТКІЗ гидрохлорида с рН 7,7, осадок затем помещают в бо бцинтилляционную ампулу с 5мл сцинтилляционной жидкости (адцазо! 2 тм) и оставляют на ночь. Процент ингибирования может бьїіть рассчитан для каждой дозь! соединения. Затем могут бьіть рассчитань значения ІС во из величин процента ингибирования.

Активность соединений по настоящему изобретению в отношений связьівающей 5-НТ уд способности может бьіть определена согласно следующему способу. Ткани корь! головного мозга крьіс гомогенизируют и разделяют б5 На пробь в 1 грамм и разбавляют 10 обьемами 0,32М раствора сахарозьі. Суспензию затем центрифугируют при 9000 в течение 10 минут, супернатант отделяют и центрифугируют еще раз при 700000 в течение 15 минут.

Надосадочную жидкость отбрасьівают, а осадок ресуспендируют в 10 обьемах 15мММ ТКІЗ гидрохлорида с рн 7,5. Суспензию оставляют инкубироваться в течение 15 минут при 377"С. После завершения предварительной инкубации суспензию центрифугируют при 700000 в течение 15 минут и супернатант отбрасьівают. Конечньй осадок ресуспендируют в буфере 50мМ ТКІЗ гидрохлорида с рН 7,7, содержащем 4мМ хлорида кальция и 0,01 процент аскорбиновой кислоть.

Ткань хранят при -707С до полной готовности к зксперименту. Ткань можно оттаийвать непосредственно перед использованием, разбавлять 1Омкм паргилина и хранить на льду.

Затем ткань инкубируют согласно следующему способу. Пятьдесят микролитров контроля, ингибитора или 70 разбавителя (конечная концентрация ДМСО 1 процент) готовят в различньїх дозировках. К зтому раствору добавляют 200мкл порошка ЮРАТ в концентрации 71,5нМ в буфере 50мМ ТКІЗ гидрохлорида с рН 7,7, содержащем 4мММ хлорида кальция, 0,01 процент аскорбиновой кислоть! и паргилин. К зтому раствору затем добавляют 75Омкл ткани и конечную суспензию встряхивают до полной гомогенности. Суспензию затем инкубируют на качалке с водяньмм термостатом в течение 30 минут при 377"С. Затем раствор фильтруют, 7/5 промьшвают дваждь 4мл Т10мММ ТКІЗ гидрохлорида с рН 7,5, содержащем 154мМ хлорида натрия. Процент ингибирования рассчитьівается для каждой дозьі соединения, контроля или разбавителя. Затем рассчитьввают значения ІСеко) из величин процента ингибирования.

Соединения формуль | согласно настоящему изобретению, описаннье в следующих Примерах, анализировали на сродство к рецепторам 5-НТд и 5-НТір с использованием вьішеупомянутьїх способов. Все го такие соединения показали значения ЇС бо менее 0,б0мМмкМ для сродства к 5-НТ 4р и ІСво менее 1,0МмкМ для сродства к 5-НТ.д.

Агонистическую и антагонистическую активности соединений по изобретению в отношений 5-НТ ід и 5-НТр рецепторов можно определять с использованием единой насьлщенной концентрации согласно следующему способу. Самцов морских свинок Напеу обезглавливали и 5-НТ.д рецепторь! иссекали из гиппокампуса, тогда сч ов Как 5-НТір рецепторь! получали, нарезая З350мМ на измельчителе тканей МесіМм/аїіп и иссекая субстанции нигра из подходящих кусочков. Индивидуальнье ткани сгомогенизировали в 5О0ММ буфере НЕРЕЗ і) (М-2-гидроксизтилпиперазин-М'-2-зтансульфоновая кислота), содержащем 1ММ ЕОСТА (зтиленгликольтетрауксусная кислота) (рН 7,5) с использованием ручного стеклянно-тефлонового гомогенизатора (діаз8з-ТейопФ) и центрифугировали при 35000 х д в течение 10 минут при 4"С. Осадки «г зо ресуспендировали в 100мМ буфера НЕРЕ5, содержащего 1ММ ЕСТА (рН 7,5), до конечной концентрации протеина 20мг (гиппокампус) или 5мг (субстанция нигра) протеина на пробирку. Следующие агенть! добавляли со таким образом, чтобьї реакционная смесь в каждой пробирке содержала 2,0мММ Масі», 0,5мММ АТФ, 1,0ММ сАМФ, с 0О,5ММ ІВМХ, 10ММ фосфокреатина, 0,3їмг/мл креатин фосфокиназьі, 100мкМ ГТФ и 0,5-Імикрокюри І2РІАТФ (ЗОкюри/ммоль: МЕС-003 - Мем Епдіапа Мисіеаг). Инкубирование начинали с добавления ткани в силиконовую о микроцентрифужную пробирку (в тройной последовательности) при З0"С в течение 15 минут. В каждую |- пробирку добавляли 20мклЛ ткани, 1ОмкЛ лекарства или буфера (при конечной концентрации 10Х) , 10мкЛ 32нМ агониста или буфера (при конечной концентрации 10Х), 20мкЛ форсколина (ЗММ конечная концентрация) и 40мМкЛ предшествующей реакционной смеси. Инкубацию заканчивали посредством добавления 1О0мкЛ 295 505 « (додецилсульфат натрия), 1,3мММ сАМФ, 45мМ АТФ раствора, содержащего 40000 дрт (число распадов в 40. минуту) ЇЗНІ-САМФ (ЗОкюри/ммоль: МЕТ-275 - Мем Епдіапа Мисієаг) для контроля восстановления сАМФ с - с колонок. Разделение Г2РІ-АТФ и Г2Р|І-САМФ осуществляют с использованием способа, описанного Заїотоп и ч др., Апаїуїіса! Віоспетівігу, 1974, 58, 541-548. Радисактивность подсчитьшают жидким сцинтилляционньм » счетчиком. Максимальное ингибирование определяют посредством 1ОмкМ (К)-8-0ОН-ОРАТ для 5-НТ А рецепторов и 320НМ 5-НТ для 5-НТ.р рецепторов. Проценть! ингибирования для испьітуемьїх соединений затем рассчитьвают по отношению к ингибирующему зффекту (К)-8-ОН-ОРАТ к 5-НТ.А рецепторам или 5-НТ для - 5-НТір рецепторов. Обращение агониста, индуцированное ингибированием форсколин-стимулированной о активностью аденилат циклазьї, рассчитьнявают по отношению к зффекту З2нНМ агониста.

Соединения по изобретению могут бьть исследованьй на активность іп мімо антагонизма 5-НТ 10 їмо) агонист-индуцированной гипотермии на морских свинках согласно следующему способу. о 20 Самцьї морской свинки Нагпіеу от Спапез Кімег, весом 250-275 грамм по получениий и 300-600 грамм при тестировании, служили обьектом зксперимента. Морские свинки содержались в стандартньїх лабораторньх їз» условиях в режиме освещения с 7 утра до 7 вечера по крайней мере в течение семи дней перед зкспериментом.

Еда и вода бьіли постоянно доступнь! до времени начала зксперимента.

Соединения по изобретению могут вводиться в виде растворов в обьеме мл/кг. Используемьй разбавитель варьируется в зависимости от растворимости соединений. Тестируемье соединения обьічно вводят или за

Ге! шестьдесят минут орально (р.о.), или за 0 минут подкожно (8.с.) до 5-НТ р агониста, которьій вводят в дозе 5,бмг/кг 8.с. Перед регистрированием первой температурьь каждую морскую свинку помещают в чистьй ко пластиковьй лоток, содержащий деревянную стружку и металлический сетчатьй пол, и позволяют акклиматизироваться к окружающей обстановке в течение 30 минут. Животньїх затем возвращают в тот же бО самьй лоток после записьвания каждой температурь. Перед каждьм измерением температурь! каждое животное твердо держат одной рукой в течение 30 секунд. Для измерений температурь! используют цифровой термометр с маленьким зондом для животньїх. Зонд сделан из полугибкого нейлона с зпоксидньм наконечником. Температурньйй зонд вводят на бсм в прямую кишку и удерживают в течение ЗО секунд или до тех пор, пока не будет получено стабильное значение. Затем регистрируют температурні. 65 В р.о. сплошньїх зкспериментах снимается "пред-лекарственная" основная температурная линия при -90 минут, тестируемое соединение дают при -60 минутах и дополнительно при -30 минутах регистрируют температуру. Затем вводят 5-НТ.р агонист при О минут и регистрируют температуру ЗО, 60, 120 и 240 минутами позже.

В подкожньїх сплошньїх зкспериментах пред-лекарственную основную температурную линию регистрируют при -30 минутах. Тестируемое соединение и 5-НТ.р агонисть! вводят одновременно и регистрируют температуру

ЗО, 60, 120 и 240 минутами позже.

Даннье анализируют двусторонним анализом вариантов при повторяющихся измерениях по пост-хок анализу Мем/тап-Кеців.

Активнье соединения по настоящему изобретению могут оцениваться как анти-мигреневье агенть 7/0 посредством тестирования степени, в которой они имитируют суматриптан при сужениий изолированной подкожной вень!ї собаки |Р.Р.А. НитрнНгеу и др., Вг. У. Рпагтасої., 94, 1128 (1988)). Зтот зффект может бьть блокирован метиозепином, известньм антагонистом серотонина. Известно, что суматриптан полезен при лечении мигрени и дает селективное увеличение каротидной васкулярной устойчивости у анестезируемой собаки. Фармакологическая основа зффективности суматриптана обсуждаєтся МУ. Репуіск и др., ВГ. 9. /5 РНагтасо)., 96, 83 (1989).

Сродство к серотонин 5-НТ рецепторам может бьіть определено посредством рецептор-связьівающего анализа іп міо, как описано для 5-НТ 4 рецептора с использованием корь! головного мозга крьісьІ в качестве источника рецептора и (ЗНІ-8-ОН-ОРАТ в качестве радиолиганда (О. Ноуег и др., Ешг. у). Ріагт., 118, 13 (1985)) и как описано для 5-НТ р рецептора с использованием бьічьих хвостовьїх придатков в качестве источника рецептора и І|НІсеротонина в качестве радиолиганда |ВБ.Е. Нешгіпд и 5.3. Регоціка, у. Мепговсієпсе, 7, 894 (1987)). Из испьітанньїх активньїх соединений все показали значения ІС5о в каждом анализе 1МмкМ или менее.

Соединения формуль І! могут вьігодньм образом использоваться в сочетаний с одним или более терапевтических агентов, например, различньїх антидепрессантов, таких как трициклические антидепрессантьї С (например, амитриптилин, дотиепин, доксепин, тримипрамин, бутрипилин, кломипрамин, дезипрамин, о имипрамин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин или протриптилин), ингибиторами моноаминной оксидазьї (например, изокарбоксазид, фенельзин или транилциклопрамин) или ингибиторами обратного захвата 5-НТ (например, флувоксамин, сертралин, флуоксетин или пароксетин) и/или с антипаркинсонньіми агентами, такими как допаминергические антипаркинсоннье агентьії (например, леводопа, предпочтительно в сочетаний со «ЖЕ ингибитором периферийной декарбоксилазь, например, бензеразидом или карбидопом, или с агонистом допамина, например, бромокриптином, лизуридом или перголидом). Следует понимать, что настоящее со изобретение охватьивает использование соединения общей формуль І или его физиологически приемлемой с соли или его сольвата в сочетаний с одним или более других терапевтических агентов.

Соединения формуль І и их фармацевтически приемлемье соли в сочетаний с ингибитором обратного о захвата 5-НТ (например, флувоксамин, сертралин, флуоксетин или пароксетин), предпочтительно сертралином, че или его фармацевтически приемлемой солью или полиморфной модификацией (комбинация соединения формуль І с ингибитором обратного захвата 5-НТ здесь назьшваєтся "активной комбинацией") являются полезньіми психотерапевтическими средствами и могут использоваться для лечения или профилактики « заболеваний, лечение или профилактика которьїх облегчаются посредством усиления серотонергической нейротрансмиссии (например, гипертензия, депрессия, состояние общего возбуждения, фобии, синдром - с посттравматического стресса, нарушение общения, половьіе расстройства, расстройств питания, ожирение, а химические зависимости, кластерная головная боль, мигрень, боль, болезнь Альцгеймера, навязчивье ,» состояния, чувство тревоги, расстройства, памяти (например, слабоумие, амнетические нарушения и возрастная потеря памяти), болезни Паркинсона (например, слабоумие при болезни Паркинсона, нейролептически индуцируемьй паркинсонизм и запаздьвшвающая дискинезия), зндокриннье заболевания -і (например, гиперпролактинаемия), вазоспазм (особенно церебральньх сосудов), церебральная атаксия, о заболевания желудочно-кишечного тракта, при которьіїх пройсходят изменения в моторике и секреции, и хроническая пароксизмальная гемикрания и головная боль, связанная с сосудистьіми нарушениями. іме) Ингибиторь! обратного захвата серотонина (5-НТ), предпочтительно сертралин, проявляют положительную со 50 активность против депрессии; химических зависимостей; чувства беспокойства, включая чувство паники, состояния общего возбуждения, агорафобии, простьїх фобий, социальной о фобии и синдрома

Я» посттравматического стресса; навязчивьїх состояний; нарушения возможности общения и преждевременного семяизвержения у млекопитающих, включая человека, частично благодаря их способности блокировать синаптосомальньй захват серотонина.

Патент Соединенньх Штатов Америки 4,536,518 описьшвает синтез, фармацевтическую композицию и использование сертралина в случає депрессии, и зтот патент включен в качестве ссьілки в настоящее описание о в полном обьеме. іме) Активность активной комбинации в качестве антидепрессантов и родственнье фармакологические свойства могут бьіть определеньі способами (1)-(4) ниже, которье описань Кое В. и др., доигпа! ої РипаптасоЇоду апа 60 Ехрегітепіа! Тнегареціїсв, 226 (3), 686-700 (1983). Конкретно, активность соединений может обнаруживаться посредством изучения (1) их способности воздействовать на попьітки мьішей покинуть бассейн (тест Рогзоїї "поведения отчаяния" на мьішах), (2) их способности потенциировать 5-гидрокситриптофан-зависимье поведенческие симптомь! на мьшах іп мімо, (3) их способности антагонизировать серотонин-уменьшаемую активность п-хлорамфетамин гидрохлорида на мозге крьс іп мімо и (4) их способности блокировать поглощение 65 серотонина, норепинефрина и допамина синапсоидньми клетками мозга крьіс іп міго. Способность активной комбинации противодействовать резерпиновой гипотермии на мьмшах іп мімо может бьть обнаружена способами, описанньіми в Патенте США Мо4,029,731.

Композиции по настоящему изобретению могут бьть составленьь общепринятьм способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемьх носителей. Таким образом, активнье боединения по настоящему изобретению могут бьїть составленьі в рецептурьї для орального, буккального (щечного), внутриназального, парентерального (например, внутривенного, внутримьшечного или подкожного) или ректального введения, или находиться в форме, подходящей для введения посредством ингаляций или для введения в легкиеє.

Для орального введения, фармацевтические композиции могут бьїть в форме, например, таблеток или 7/о капсул, полученньїх традиционньми способами с фармацевтически приемлемьми зксципиентами, такими как связующие агентьіь (например, желатинизированньй кукурузньій крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубрикантьї (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегранть (например, картофельньй крахмал или натриевьйй гликолят крахмала); или смачивающие агенть! (например, /5 лаурил сульфат натрия). Таблетки могут бьіть покрьїть! оболочкой способами, известньмми в технике. Жидкие препаратьї для орального введения могут бьіть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут бьіть в виде сухого продукта, предназначенного для разведения водой или другими подходящими средствами перед использованием. Такие жидкие препарать! могут бьіть полученьії традиционньіми способами с фармацевтически приемлемьми добавками, такими как суспендирующие агенть! (например, сорбитоловьй бироп, метилцеллюлоза или гидрированнье пищевье жирь); змульгирующие агенть! (например, лецитин или гуммиарабик); неводнье растворители (например, миндальное масло, сложнье зфирь масел или зтиловьй спирт); и консерванть (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоать! или сорбиновая кислота).

Для буккального введения, композиция может иметь форму таблеток или пастилок, полученньх общепринятьм образом. с

Активнье соединения по изобретению могут входить в состав композиций для парентерального введения путем иньекций, включая использование обьічньїх способов катетеризации или инфузии. Композиции для о иньекций могут бьіть в форме единичной дозьії, например, в ампулах или в мультидозировочньїх контейнерах, снабженньїх дополнительной защитой. Композиции могут бьіть в форме суспензий, растворов или змульсий в масляной или водной среде и могут содержать составляющие композицию агентьї, такие как суспендирующие, «Е зо стабилизирующие и/или диспергирующие агентьі. Альтернативно, активньій ингредиент может бьіть в виде порошка для составления перед использованием композиции с применением подходящего связующего со вещества, например, стерильной, свободной от примесей водньі. с

Активнье соединения по изобретению могут также бьіть составленьі! в ректальнье композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмьї, например, содержащие общепринятье суппозиторнье основь, такие о з5 Как масло какао или другие глицеридн!. ча

Для внутриназального введения или введения с помощью ингаляций, активнье соединения по настоящему изобретению могут общепринято бьть представлень в форме раствора или суспензиий в баллончике с распьілителем, из которого композиция вьідавливаєтся или накачиваєтся пациентом, или в форме для азрозольного распьіления из баллончика под давлением или распьлителя с использованием подходящего « пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторотана, диоксида углерода /- с или другого подходящего газа. В случае азрозоля под давлением, единичная доза может определяться посредством клапана, вьіпускающего отмеренное количество. Баллончик под давлением или распьілитель з могут содержать раствор или суспензию активного соединения. Могут бьіть сделаньі капсульі или картриджи (изготовленньіе, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения по изобретению и подходящей порошкообразной основь), такой как -І лактоза или крахмал.

Предлагаемая доза активньїх соединений по настоящему изобретению для орального, парентерального или о буккального введения среднестатистическому взрослому Человеку при лечении симптомов, на которье ко ссьілались вьіше (например, при мигрени), составляет от 0,1 до 200мг активного ингредиента в единичной дозе, которая может вводиться, например, от 1 до 4 раз в сутки. со Азрозольнье композиции для лечения симптомов, на которье ссьілались вьіше (например, мигрень), для ї» среднего взрослого человека преимущественно составляются так, чтобьї каждая отмеряемая доза или "струя" азрозоля содержала от 20мкг до 1000мкг соединения согласно изобретению. Общая суточная доза азрозоля будет находиться внутри интервала от 100мкг до 1Омг. Введение может осуществляться несколько раз в день, ов Например, 2, З, 4 или 8 раз, вводя, например, каждьй раз 1, 2 или З дозньі.

В связи с использованием активного соединения по настоящему изобретению вместе с 5-НТ ингибитором

Ф) обратного захвата, предпочтительно сертралином, для лечения субьектов, подверженньїх любьм из ка вьішеперечисленньїх симптомов, следует отметить, что зти соединения могут вводиться или по отдельности, или в комбинации с фармацевтически приемлемьми носителями ранее указанньіми способами, и что такое бр введение может осуществляться как в единичной, так и в многократньїх дозах. Более конкретно, активная комбинация может вводиться в виде широкого диапазона различньїх дозировочньїх форм, т.е. они могут комбинироваться с различньми фармацевтически приемлемьми инертньми носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, таблеток, леденцов, порошков, спреев, водньїх суспензий, иньекционньїх растворов, зликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердье разбавители или наполнители, 65 стерильнье воднье средьи и различнье не токсичнье органические растворители и т.д. Более того, такие оральнье фармацевтические композиции могут бьіть подходящим образом подслащеньї и/или им может бьть придан определенньій вкус посредством различньїх агентов, обьічно используемьх в таких целях типов. В общем, соединения формуль! | присутствуют в таких дозировочньїх формах в концентрационньїх уровнях, колеблющихся от примерно 0,595 до примерно 9095 по весу от общей композиции, т.е. в количествах, которье достаточнь для обеспечения необходимой единичной дозь, и 5-НТ ингибитор обратного захвата, предпочтительно сертралин, присутствует в таких дозировочньїх формах в концентрационньїх уровнях, колеблющихся от примерно 0,595 до примерно 9095 по весу от общей композиции, т.е. в количествах, которье являются достаточньіїми для обеспечения необходимой единичной дозировки.

Предлагаемая суточная доза активного соединения согласно настоящему изобретению в обьединенной 7/0 Композиции (композиция, содержащая активное соединение по настоящему изобретению и 5-НТ ингибитор обратного захвата) для орального, парентерального, ректального или буккального введения для среднестатистического взрослого человека при лечениий симптомов, на которне ссьілались вьіше, составляет от примерно 0,0їмг до примерно 200О0мг, предпочтительно от примерно 0,їмг до примерно 200мг активного ингредиента формуль І на единичную дозу, которая может вводиться, например, от 1 до 4 раз в день.

Предлагаемая суточная доза 5-НТ вновь поглощающего ингибитора, предпочтительно сертралина, в обьединенной композиции для орального, парентерального, ректального или буккального введения для среднестатистического взрослого человека при лечениий симптомов, на которне ссьілались вьіше, составляет от примерно 0О,їмг до примерно 200Омг, предпочтительно от примерно їмг до примерно 200мг 5-НТ вновь поглощающего ингибитора на единичную дозу, которая может вводиться, например, от 1 до 4 раз в день.

Предпочтительное дозировочное соотношение сертралина к активному соединению по настоящему изобретению в обьединенной композиции для орального, парентерального или буккального введения для среднестатистического взрослого человека при лечениий симптомов, на которне ссьілались вьіше, составляет от примерно 0,00005 до примерно 20,000, предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 2000.

Азрозольнье обьединеннье композиции для лечения симптомов, на которне ссьілались вьіше, для среднего с ов ВвЗзрослого человека предпочтительно составляются так, чтобьї каждая отмеряемая доза или "струя" азрозоля содержала от примерно О0,01їмкг до примерно 7100Омкг активного соединения согласно изобретению, і) предпочтительно от примерно мкг до примерно 1Омг такого соединения. Введение может осуществляться несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 8 раз, вводя, например, каждьй раз 1, 2 или З дозь..

Азрозольнье композиции для лечения симптомов, на которье ссьілались вьіше, для среднего взрослого «Е зо человека предпочтительно составляются так, чтобь! каждая отмеряемая доза или "струя" азрозоля содержала от примерно О,01мг до примерно 2000мг 5-НТ вновь поглощающего ингибитора, предпочтительно сертралина, со предпочтительно от примерно 1мг до примерно 200мг сертралина. Введение может осуществляться несколько с раз в день, например, 2, 3, 4 или 8 раз, вводя, например, каждьй раз 1, 2 или З дозь.

Как указано ранее, 5-НТ ингибитор обратного захвата, предпочтительно сертралин, в сочетаний с о з5 боединениями формуль і легко приспосабливаєтся для терапевтического использования в качестве ча антидепрессантов. В общих чертах, такие антидепрессантнье композиции, содержащие 5-НТ ингибитор обратного захвата, предпочтительно сертралин, и соединение формуль І, нормально вводятся в дозах, колеблющихся от примерно О,01їмг до примерно 1ООмг на кг веса тела в сутки 5-НТ вновь поглощающего ингибитора, предпочтительно сертралина, предпочтительно от примерно О,1мг до примерно 1Омг на кг веса « тела в сутки сертралина; и от примерно 0,001мг до примерно 100мг на кг веса тела в сутки соединения з с формульі І, предпочтительно от примерно 0,01мг до примерно 1Омг на кг веса тела в сутки соединения формуль!

І, хотя необходимь! вариации в зависимости от состояния субьекта, подвергаемого лечению, и конкретного ;» избираемого пути введения.

Следующие Примерьї иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Поправка для температур плавления не вводилась. Даннье ЯМР представлень в миллионньїх долях ( б) и относились к -І фиксированному сигналу дейтерия в растворителе образца (дейтерохлороформ, если не указано другого). Угль вращения измеряли при комнатной температуре с использованием ЮО-линии натрия (589нм). Продажнье о реагентьї использовали без дополнительной очистки. ТГФ относится к тетрагидрофурану. ДМФА относится к ка М,М-диметилформамиду. Хроматография относится к колоночной хроматографии, осуществляемой с 5р Мспользованием силикагеля 32-63мкм и проводимой под давлениєм током азота (флзш-хроматография). бо Комнатная или температура окружающей средь! относится к 20-25". Все неводнье реакции осуществляли в

Та» атмосфере азота из соображений удобства и для оптимизации вьїходов. Концентрирование при пониженном давлений означаеєт, что использовали роторньй испаритель.

Пример 1 3-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1,3-дигидро-индол-2-он

В сухую круглодонную колбу, снабженную обратньм холодильником и магнитной мешалкой, в атмосфере (Ф, азота загружают 2-(4-метил-1-пиперазинил)-бензальдегид (0,152г, 0,75г, 0,75ммоль), оксиндол (0,104г, ко 0,7в8ммоль), пирролидин (б2мкл) и зтанол (7,0мл). Смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 16 часов, охлаждают и упаривают при пониженном давлении. Остаток перераспределяют между зтилацетатом и бо Водой и органический слой промьівают насьщенньм водньім раствором хлорида натрия (Масі), сушат над сульфатом магния (М9504), фильтруют и абсорбируют 437мг силикагеля. Злюирование зтилацетатом (Е(Ас) (125мл), 196 метанолом (СНЗОН) в ЕЮАс (100мл), 2906 СНЗОН в ЕЮАс (100мл) и 4956 СНЗОН « 195 тризтиламина (ЕВМ) в ЕЮАс (50 мл) дает 280 мг твердого желтого соединения. Перекристаллизация из горячего СН ЗОН приводит к указанному в заголовке соединению, т. пл. 226-22876. 65 ТН-ЯМР (СОСІз, 250Мгц) 5 7,93 (1Н, с), 7,84 (1Н, уш. с), 7,79 (1Н, дд), 7,66 (1Н, д, 4-7,94Гц), 7,42 (ІН, дт), 7,12-7,03 (2Н, м), 6,91-6,84 (2Н, м), 3,06 (4Н, т), 2,66-2,53 (4Н, м), 2,35 (ЗН, с).

Злементньй анализ для Соо0НаїМ3000,5Н250: вьічислено: С 73,15; Н 6,75; М 12,79 найдено : С 73,00; Н 6,51; М 13,01.

Таким же способом полученьії следующие аналоги в Примерах 2-6:

Пример 2

Гидрохлорид дигидрата б-хлор-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-1,3-дигидро-индол-2-она

Т. пл. 265-267" (СНоСі»).

МСВР: 354 (М). 70 Злементньй анализ для СооНгоСІМзЗОпНСІП2НьО: вьічислено: С 56,34; Н 5,91; М 9,86 найдено: С 56,83; Н 5,90; М 10,07.

Пример З

Гидрохлорид гидрата 1-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1,3-дигидро-индол-2-она

Т. пл. 12072 с разложением (ЕБО:СН»СІі»).

МСВР: 334 (М.

Злементньй анализ для С21НозМЗОСНСІОП2,5Н50: вьічислено: С 60,79; Н 7,04; М 10,13 найдено: С 61,04; Н 6,69; М 10,18

Пример 4

Полугидрат 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-фенил-1,3-дигидро-индол-2-она

Т. пл. 171-1727"С (ЕоАС).

МСВР: 396 (М.

Злементньй анализ для СобНо5М3ОП10,5Н20: с вьічислено: С 77,20; Н 6,48; М 10,39 о найдено: С 77,31; Н 6,43; М 10,39.

Пример 5 1-(3,4-Дихлорбензил)-3-(2-(4-метилпилеразин-1-ил)-бензилиден|-1,3-дигидро-индол-2-он

Т. пл. 120-1247С (Е(ОАсС: гексаньі). «І

МСВР: 478 (М. со

Злементньй анализ для С27НовСІ»М3О: вьічислено: С 67,78; Н 5,27; М 8,78 с найдено: С 67,85; Н 5,41; М 8,53. о

Пример 6

Зо 5-Хлор-3-І2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1,3-дигидро-индол-2-он ї-

Т. пл. 235-237"С (МеОнН).

МСВР: 354 (М).

Злементньй анализ для СооНооСіІМзО: « вьічислено: С 67,89; Н 5,70; М 11,88 - 70 найдено: С 67,39; Н 5,67; М 11,81. с Пример 7 з» Полугидрат 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-она

В атмосфере азота в трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратньм холодильником, загружают 12,8г (0,321моль) Ман (6095-ная дисперсия в масле) и 2165мл безводного ТГФ. После охлаждения до - 45 дес добавляют раствор 48,8г (0,212моль) 1-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-2-она и 42,7г (0,209моль) 2-(4-метил-1-пиперазинил)-бензальдегида в 1300мл ТГФ при охлажденийи на ледяной бане. После добавления ав) смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 7 часов, затем концентрируют в вакууме до темно-коричневого остатка, которьій обрабатьмшвают горячим 1095-ньім Е(АС: гексаном. Оставшийся остаток о отфильтровьвают и осушат на овоздухе, получая 95,г коричневатого твердого вещества, которое

Ге | 20 перекристаллизовьівают из 1бл МеоОН, получая 24,2г не белого твердого вещества. Дополнительная перекристаллизация из СНСЇ 3: МеоОН дает указанньй в заголовке продукт в виде не белого твердого

Т» соединения, 14,4г, т. пл. 224-225".

МСВР: 416 (М), 418, 420. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 250МГЦ) 5 7,98 (1Н, д, уУ-2,6Гц), 7,82 (1Н, т, 9-2,7Гц), 7,70 (ІН, дд) , 7,48-7,41 (2Н, м), 7,34 (1Н, дт), 7,09 (2Н, д, 9У-7,8Гц), 3,91 (2Н, т, У-6,8ГЦ), 3,23-3,14 (2Н, м), 3,00 (4Н, симметричньй (Ф. М), 2,63 (4Н, уш. с), 2,35 (ЗН, с). ко Злементньй анализ для Со2НозМ3ОСІ»010,5Н50: вьічислено: С 62,12; Н 5,69; М 9,88 во найдено: С 62,06; Н 5,39; М 9,69.

Дополнительнье порции указанного в заголовке продукта бьіли также вьіделеньі из маточньїх растворов, оставшихся после перекристаллизации.

Свободное основание бьіло переведено в гидрохлоридную соль посредством растворения основания в метаноле и добавления 1М НСІ в Еб2О до осаждения соли, которая бьла перекристаллизована из смеси 65 метанол:ЕйО с образованием белого кристаллического твердого вещества, т. пл. 177-17976.

Злементньй анализ для Со2НозМ3ОСІ»ОНСІО1,5Н50:

вьічислено: С 55,07; Н 5,67; М 8,76 найдено: С 55,22; Н 5,61; М 8,73.

Таким же способом бьіли также полученьї следующие соединения Примеров 8-28:

Пример 8 1--2,4-Дихлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он

Т. пл. 228-22926.

МСВР: 416 (М.

Злементньй анализ для Со2НозМ3зОСІ»: 70 вьічислено: С 63,47; Н 5,57; М 10,09 найдено: С 63,30; Н 5,53; М 10,12.

Пример 9 1-(3,4-Дифторфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он

Т. пл. 228-22926.

МСВР: 384 (М).

Злементньй анализ для Со2НозЕМ3ОП1/3НьО: вьічислено: С 67,85; Н 6,13; М 10,79 найдено: С 67,99; Н 6,02; М 10,86.

Пример 10

Полугидрат 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-она

Т. пл. 228-22926.

МСВР: 434 (М).

Злементньй анализ для Со2НооСі2ЕМ3Оп0,5Н20: вьічислено: С 59,60; Н 5,23; М 9,48 с найдено: С 59,67; Н 5,02; М 9,44. о

Пример 11 1--4-Хлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он

Т. пл. 177-1787С (ЕОАС).

МСВР: 396 (М. -

Пример 12 со 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он

Т. пл. 138-139,57С (ЕЮоАсС). с

МСВР: 430 (М. о

Пример 13

Зо 1--4-Хлорфенил)-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он -

Т. пл. 158-15970 (ЕБО).

МСВР: 414 (М).

Пример 14 « дю 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он з

Т. пл. 161-1627С (ЕоАС). с МСВР: 448 (М. :з» Пример 15 3-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-фенилпирролидин-2-он 415 Т. пл. 178-179,576. -1 МСВР: 348 (М.

Злементньй анализ для Со2НоБМ30О: о вьічислено: С 76,05; Н 7,25; М 12,09 ко найдено: С 76,36; Н 6,90; М 12,18.

Пример 16 со 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-"4-трифторметилфенил)-пирролидин-2-он ї» Т. пл. 185-186,5760.

МСВР: 416 (М.

Злементньй анализ для С2озНохЕзМзО: вьічислено: С 66,49; Н 5,82; М 10,11 найдено: С 66,42; Н 5,85; М 10,18.

Ф, Пример 17 ко 3-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-1-п-толил-пирролидин-2-он

Т. пл. 165-16776. 60 МСВР: 362 (М).

Злементньй анализ для С2озіНо7М30010,25Н50: вьічислено: С 75,48; Н 7,57; М 11,48 найдено: С 75,68; Н 7,56; М 11,39

Пример 18 65 1--4-Хлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он

Т. пл. 188-190276.

МСВР: 382 (М.

Злементньй анализ для Со2НоСІМ3000,25С)Нв8О»: вьічислено: С 68,39; Н 6,49; М 10,40 найдено: С 68,24; Н 6,62; М 10,18. (соединение содержит 1/4 моля зтилацетата)

Пример 19 3-І4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-фенилпирролидин-2-он

Т. пл. 199-200/576. 76 МСВР: 366 (М.

Пример 20 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он

Т. пл. 170-17176.

МСВР: 434 (М).

Злементньй анализ для Со2Но»СІ»ЕМз3О: вьічислено: С 60,84; Н 5,11; М 9,67 найдено: С 60,77; Н 5,07; М 9,62.

Пример 21 1-(3,4-Дифторфенил)-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он

Т. пл. 168-170" (МеонН: ЕБО).

МСВР: 416 (М.

Пример 22 1--2--4-Хлорфенил)зтилі-3-І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он

Т. пл. 88-902С (ЕБО). с

МСВР: 442 (М У. о

Пример 23 1--4-Хлорбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он

Т. пл. 129-13076.

МСВР: 396 (М. З 3о Пример 24 (ее) 1--4-Хлорбензил)-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он

Т. пл. 131-132". с

МСВР: 414 (М). (ав)

Пример 25 їч- 1-(3,4-Дихлорбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-он

Т. пл. 118-11926.

МСВР: 430 (М.

Злементньй анализ для СозНобСІі»М3Оп0,25Н50: « вьічислено: С 63,52; Н 5,91; М 9,66 з с найдено: С 63,38; Н 5,85; М 9,67.

Пример 26 ; » 1-(3,4-Дихлорбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидиьі-2-он

МСВР: 444 (М").

Пример 27 -І 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-(2-(2-диметиламинозтокси)-бензилиден|-пирролидин-2-он

Т. пл. 111-1127С (свободное основание), 241-242" (НОЇ соль). о МСВР: 405 (М. іме) Злементньй анализ для С24Но2Сі»М2Оо»: бо 50 вьічислено: С 62,23; Н 5,47; М 6,91 найдено: С 62,42; Н 5,46; М 6,86.

Я» Пример 28 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-(5-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пирролидин-2-он

Т. пл. 149-15076.

МСВР: 430 (М.

Ге! Пример 29 1-(3,4-Дифторфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-пирролидин-2-он де Смесь 1-(3,4-дифторфенил)-3-І(2-(4-меттлпиперазин-1-ил)-бензилиденІ-пирролидин-2-она (125мг, 0,326бммоль), формиата аммония (411мг, б,5З3ммоль) и 1095 палладия на углероде (40мг) в ЗОмл безводного 60 метанола кипятили с обратньм холодильником в атмосфере азота в течение 18 часов. После охлаждения катализатор удаляли в вакууме и остаток обрабатьівали насьіщенньім водньім раствором бикарбоната натрия и хлористьім метиленом. Органический слой отделяли, обьединяли со вторичньм зкстрактом водного слоя дополнительньм количеством хлористого метилена, промьівали насьшщенньм водньм раствором хлорида натрия (Масі) и вьиісушивали. Растворитель опять удаляли в вакууме с образованием сьірого продукта в виде 65 белого твердого вещества (111мг) Зто твердое вещество растворяли в горячем озтилацетате и кристаллизовали посредством добавления нескольких капель гексана.

Указанньій в заголовке продукт, 29мг, имел т. пл. 130-131". Мз фильтрата также получена, как указано вьіше, вторая порция продукта, 5Омг, т. пл. 130-13170.

Масс-спектр: 386 (М).

ТН-ЯМР (СОСІз, 250МГЦ) 5 7,75 (1Н, м), 7,33-7,00 (6Н, м), 3,71-3,60 (2Н, м), 3,39 (1Н, дд, --135, 4,2Гц), 3,08 (ІН, м) , 2,93 (4Н, дд, уУ-8,8, 4,2ГцЦ), 2,78 (1ІН, дд, 9У-13,5, 10,2ГЦ), 2,59 (4Н, уш. с), 2,36 (ЗН, с), 2,17-2,01 (1Н, м), 1,94-1,76 (1Н, м).

Злементньй анализ для С22НоБЕ2»М30О: вьічислено: С 68,55; Н 6,54; М 10,90 найдено: С 68,55; Н 6,53; М 10,90.

Пример 30 3-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-бензил|-1-фенил-пирролидин-2-он

Способом, аналогичньім синтезу по Примеру 29, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-1-фенил-пирролидин-2-он бьіл превращен в 75. 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-1-фенил-пирролидин-2-он, т. пл. 104-105,5760.

Масс-спектр: 350 (М).

ТН-ЯМР (СОСІз, 250МГЦ) 5 7,68 (2Н, дд, 9-8,7, 1,1Гц), 7,39 (2Н, т), 7,26-7,03 (БН, м), 3,76-3,69 (2Н, м), 3,40 (1Н, дд, 9У-13,5, 3,9Гцщ), 3,06 (ІН, м), 2,96 (4Н, дд, 9У-5,2, 3,5Гц), 2,81 (1ІН, дд, 4-13,5, 3,9ГЦ), 2,59 (4Н, уш. с), 2,36 (ЗН, с), 2,16-2,00 (1Н, м), 1,94-1,76 (1Н, м).

Пример 31

Полугидрат гидрохлорида 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил/|-1-(4-трифторметилфенил)-пирролидин-2-она 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилидені-1-"4-трифторметилфенил)-пирролидин-2-он бьіл превращен в полугидрат гидрохлорида 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилі|-1--4-трифторметилфенил)-пирролидин-2-она, т. сч 29 пл. 181-1832С. о

Масс-спектр: 418 (М"7).

ТН-ЯМР (ОМСО-йв, 250МГц) 5 10,61 (1Н, уш. с), 7,91 (2Н, д, 9У-8,5Гц), 7,72 (2Н, д, У-8,9Гц), 7,30-7,18 (2Н, м), 7,18-7,03 (2Н, м), 3,73 (2Н, т, 9-6,7Гц), 3,50-3,93 (2Н, м), 3,22-2,94 (ВН, м), 2,78 (ЗН, с), 270 «ї зо АН, дд, У-13,7, 10,2Гц), 2,03 (1Н, м), 1,74 (1Н, м).

Злементньй анализ для СозНобМЗОгзЗОНСІП1/2Н50: со вьічислено: С 59,67; Н 6,10; М 9,08 с найдено: С 59,84; Н 6,06; М 8,96.

Пример 32 о

Гидрохлорид 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-пиперидин-2-она ча

Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-она (260мг, 0,бммоль) в 20мл метанола обьединяли, со 100мг 1095 палладия на углероде и гидрировали в качающемся аппарате

Парра при давлений 50 фунтов на квадратньій дюйм (344,738КПа) в течение 4 часов. Катализатор затем удаляли фильтрацией через диатомовую землю и растворитель удаляли в вакууме, получая желтьй « резинообразньй остаток. Хроматография (силикагель) с злюированиєм смесью 595 метанол (СН 3ОН)О5 УЮ пу с хлористьій метилен (СНьСі») дает чистьій продукт, 7/Омг, в виде прозрачного резиноподобного вещества, которое бьіло растворено в сухом зтиловом зфире (ЕО) и обработано насьіщенньім НСІ зтиловьім зфиром с :з» образованием гидрохлоридной соли, б1мг, т. пл. 106-108.

Масс-спектр: 432 (М), 434.

Пример 33 -І Гидрохлорид 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-пиперидин-2-она

Используя способ, пОодДОбньй способу Примера 32, о 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден|-пиперидин-2-он (27Омг, О,бммоль) бьл ка восстановлен в течение 18 часов, давая, после превращения в гидрохлоридную соль, гидрохлорид 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|-пиперидин-2-она, т. пл. 83-857С, белое со твердое вещество. «с» Масс-спектр: 450 (М), 452.

Claims

Формула винаходу Ф, 1. Соединение формуль! (1): іме) 60 б5 в

5 . М м х В у, (о 70 (2 в которой В! представляет группу формуль 0: о 13 шиї с с 1 о где 25 вьібирают из группьі, включающей водород, (С1-Св)алкил и (Со-С/)алкиліарил, в котором арильная часть «г зо является фенилом или нафтилом, и где указанная арильная часть может, необязательно, бьіть замещенной одним или более заместителями, независимо вьібранньми из хлора, фтора, брома, йода, (С 1-Св)алкила, со (С4-Св)алкокси, трифторметила, циано и 5О4(С1-Св)алкила, где 9 равен нулю, единице или двум; с х имеет значение от нуля до восьми; каждьй ВЗ представляет собой, независимо, (С1-С/)алкил; - В? представляеєет водород, (С 1-Сл)алкил, фенил или нафтил, где указаннье фенил или нафтил могут, їч- необязательно, бьіть замещенньіми одним или несколькими заместителями, независимо вьібранньіми из хлора, фтора, брома, йода, (С4-Св)алкила, (С1-Св)алкокси, трифторметила, циано и 5О5(С1-Св)алкила, где 9 равен нулю, единице или двум; « 3 представляет собой (СНо)»В, где т имеет значение ноль, один, два или три, и В является водородом, фенилом или нафтилом, и где каждая из упомянутьїх вьіше арильньїх групп может бьїть, необязательно, т с замещена одним или несколькими заместителями, независимо вьібранньми из хлора, фтора, брома, йода, "» (С41-Св)алкила, (Сі-Св)алкокси, трифторметила, циано, гидрокси, СООН и ЗОД(С--Св)алкила, где 9 равен нулю, " единице или двум; 7 представляет собой СК 485 где В? и В? независимо вьібирают из водорода, (Сі-Св) алкила и трифторметила, и п равно 2; - или 7 представляет собой фенилен, необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, о независимо вьібранньіми из хлора, фтора, брома, йода, (С1-Св)алкила, (С--Св)алкокси, трифторметила, циано, гидрокси, СООН и Од(Сі-Св)алкила, где 9 равен нулю, единице или двум, и где два смежньїх кольцевьїх члена ю 7 являются также членами кольца А, и п равно 1; Го! 20 Х представляеєет собой водород, хлор, фтор, бром, йод, циано, (С 4-Св)алкил, гидрокси, трифторметил, не (С1-Св)алкокси, 5О4(С1-Св)алкил, в котором 9 равен нулю, единице или двум, СО» У или СОМ" В; каждьй из КО, В и 272 вьібирают, независимо, из группь! радикалов, указанньїх при определениий В; и пунктирная линия указьівает на необязательную двойную связь; или его фармацевтически приемлемая соль. 59 2. Соединение по п. 1, в котором 7 представляет собой СН». ГФ) З. Соединение по п. 1, в котором п равно двум. ГІ 4. Соєдинение по п. 1, в котором ЕЗ является замещенньм фенилом.

5. Соединение по п. 1, в котором указанное соединение вьібирают из группьї, включающей следующие бор боединения: 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилидені-1,3-дигидроиндол-2-он; б-хлор-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)бензилидені-1,3-дигидроиндол-2-он; Б-хлор-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)бензилидені-1,3-дигидроиндол-2-он; 1-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилидені-1,3-дигидроиндол-2-он; 65 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|-1-фенил-1,3-дигидроиндол-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|Ііпирролидин-2-он;

1-(3,4-дихлорбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилидені-1,3-дигидроиндол-2-он; 1-«4-хлорбензил)-3-(2--4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|Іпирролидин-2-он; 1-«4-хлорбензил)-3-І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|Іпирролидин-2-он; 1-(3,4-дифторфенил)-3-І2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиденІіпирролидин-2-он; 1-2,4-дихлорбензил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиденІіпирролидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-І5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|іпирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|-1-фенилпирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|-1-(4--рифторметилфенил)пирролидин-2-он; 70 1-(3,4-дифторфенил)-3-І2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил|Іпирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|Іпирролидин-2-он; 3-(5-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиденІпирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил|-1-фенилпирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|-1-(п-толил)упирролидин-2-он; 3-І4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|-1-фенилпирролидин-2-он; 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(І2-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден|іпирролидин-2-он; 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилі|-1--4-трифторметилфенил)пирролидин-2-он и фармацевтически приемлемье соли зтих соединений.

б. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 в фармацевтически зффективном Количестве и фармацевтически приемлемьй носитель.

7. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, вьібранного из депрессии, генерализированного беспокойства, фобий, посттравматического стресс-синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства и расстройства панического типа у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечениий или профилактике, соединения по п. 1 в количестве, которое зффективно при с ов печений или профилактике таких заболеваний или состояний. (8) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «г с с «в)

м. -

с . и? -І («в) іме) о 50 с» Ф) іме) 60 б5