JP3566175B2

JP3566175B2 - 環式チオアミド類の製造法

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Publication number: JP3566175B2
Application number: JP2000090837A
Authority: JP
Inventors: ジョージ・ジョセフ・クァルリッチ; ジェフリー・ウィリアム・ラゴン; ポール・デーヴィッド・ヒル
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1999-03-30
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2004-09-15
Anticipated expiration: 2020-03-29
Also published as: HUP0001327A2; KR100386524B1; DK1041070T3; HK1032053A1; ZA200001536B; IN188844B; BR0001492A; ATE277025T1; TW460472B; HU0001327D0; AU777097B2; JP2000309581A; PT1041070E; ID25428A; CA2302727C; CZ298140B6; TR200000834A2; CN1273244A; CN1163490C; KR20010014647A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、偏頭痛、鬱病及び５−ＨＴ_１アゴニストまたはアンタゴニストが必要な他の疾患の治療または予防に有用な、セロトニン１（５−ＨＴ_１）受容体、特に、５−ＨＴ_１Ａ及び５−ＨＴ_１Ｄ受容体の一方またはその両方の選択的アゴニスト及びアンタゴニストである、アラルキル及びアラルキリデン複素環ラクタム類及びイミド類の製造に有用な環式チオアミド類の製造法に関する。
【０００２】
１９９１年６月２６日発行の欧州特許公開第４３４，５６１号公報は、７−アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレン類に関する。これらの化合物は、偏頭痛、鬱病、不安、精神分裂病、ストレス及び疼痛の治療に有用な５−ＨＴ_１アゴニスト及びアンタゴニストとして言及されている。
【０００３】
１９８９年１１月２３日発行の欧州特許公開第３４３，０５０号公報は、有用な５−ＨＴ_１Ａリガンド治療法として７−非置換、ハロゲン化、及びメトキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレン類について言及している。
【０００４】
１９９４年９月２９日発行のＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／２１６１９号公報は、５−ＨＴ_１アゴニスト及びアンタゴニストとしてナフタレン誘導体について言及している。
１９９６年１月１１日発行のＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／００７２０号公報は、有用な５−ＨＴ_１アゴニスト及びアンタゴニストとしてナフチルエーテル類について言及している。
【０００５】
１９９６年３月２０日発行の欧州特許公開第７０１，８１９号公報は、５−ＨＴ再取り込み阻害剤と組み合わせた５−ＨＴ_１アゴニスト及びアンタゴニストの使用について言及している。
【０００６】
Ｇｌｅｎｎｏｎらは、文献”５−ＨＴ_１ＤＳｅｒｏｔｏｎｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓ”（ＣｌｉｎｉｃａｌＤｒｕｇＲｅｓ．Ｄｅｖ．，２２，２５−３６（１９９１））で、有用な５−ＨＴ_１リガンドとして７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）ナフタレンについて言及している。
【０００７】
Ｇｌｅｎｎｏｎらの文献”ＳｅｒｏｔｏｎｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓ：ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｅｈａｖｉｏｒａｌＲｅｖｉｅｗｓ，１４，３５−４７：１９９０）は、食欲抑制、体温調節、心臓血管／血圧降下作用、睡眠、精神病、不安、鬱病、吐き気、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病を含むセロトニン受容体に関連する薬理効果について言及している。
【０００８】
１９９５年１１月３０日発行のＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／３１９８８号公報は、ＣＮＳ障害、例えば、鬱病、汎発性不安、パニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、記憶障害、食欲不振（ａｎｏｒｅｘｉａｎｅｒｖｏｓａ）及び大食（ｂｕｌｉｍｉａｎｅｒｖｏｓａ）、パーキンソン病、錐体外路終末欠陥症候群、内分泌障害、例えば、高プロラクチン症、血管痙攣（特に、脳血管）及び高血圧症、運動性及び分泌の変化が含まれる胃腸管障害並びに性的機能不全を治療するために５−ＨＴ_１Ｄアンタゴニストと５−ＨＴ_１Ａアンタゴニストを組み合わせて使用することについて言及している。
【０００９】
Ｇ．Ｍａｕｒａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，６６，（１），２０３−２０９：１９９６）は、５−ＨＴ_１Ａ受容体または５−ＨＴ_１Ａ及び５−ＨＴ_１Ｄ受容体の両方に対して選択性のアゴニストを投与すると、治療法がまだ確立していないヒト小脳性運動失調、多面性症候群（ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療が非常に改善されたことについて言及した。
【００１０】
１９９５年８月９日発行の欧州特許公開第６６６，２６１号公報は、白内障の治療に有用であると請求されているチアジン及びチオモルホリン誘導体について言及している。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、式：
【００１２】
【化１７】

【００１３】
［式中、ｂは０、１、２または３であり；Ｙは酸素、硫黄、ＮＨまたはＮ−アセチルであり；Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される］の化合物の製造法であって、式：
【００１４】
【化１８】

【００１５】
の化合物と脱水剤とを反応させることを含む、該方法に関する。
本発明は、前記脱水剤が無水酢酸である式Ｉの化合物のより好ましい製造法にも関する。
【００１６】
本発明は、また、式：
【００１７】
【化１９】

【００１８】
の化合物の製造法であって、塩基の存在下、式：
【００１９】
【化２０】

【００２０】
の化合物とハロ酢酸とを反応させることを含む、該方法に関する。
本発明は、前記ハロ酢酸がブロモ酢酸である、式ＩＩの化合物のより好ましい製造法にも関する。
【００２１】
本発明は、前記塩基が水酸化カリウムである、式ＩＩの化合物のより好ましい製造法にも関する。
本発明は、式：
【００２２】
【化２１】

【００２３】
の化合物の製造法であって、式：
【００２４】
【化２２】

【００２５】
の化合物と還元剤とを反応させ、このようにして形成した化合物と塩酸とを反応させることを含む、該方法にも関する。
本発明は、前記還元剤がボランテトラヒドロフラン錯体である、式ＩＩＩの化合物のより好ましい製造法にも関する。
【００２６】
本発明は、式：
【００２７】
【化２３】

【００２８】
の化合物の製造法であって、式：
【００２９】
【化２４】

【００３０】
の化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢酸または２−アミノ酢酸とを反応させることを含む、該方法にも関する。
本発明は、式Ｖの化合物とメルカプト酢酸とを反応させる、式ＩＶの化合物のより好ましい製造法にも関する。
【００３１】
本発明は、式：
【００３２】
【化２５】

【００３３】
［式中、ｂは０、１、２または３であり；Ｙは酸素、硫黄、ＮＨまたはＮ−アセチルであり；Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される］の化合物の製造法であって、
（ａ）式：
【００３４】
【化２６】

【００３５】
の化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢酸または２−アミノ酢酸とを反応させ；（ｂ）そのようにして形成した式ＩＶ：
【００３６】
【化２７】

【００３７】
の化合物と還元剤とを反応させ、形成した中間体化合物と塩酸とを反応させ；
（ｃ）塩基の存在下、そのようにして形成した式ＩＩＩ：
【００３８】
【化２８】

【００３９】
の化合物とハロ酢酸とを反応させ；次いで
（ｄ）そのようにして形成した式ＩＩ：
【００４０】
【化２９】

【００４１】
の化合物と脱水剤とを反応させることを含む、該方法にも関する。
本発明は、式Ｉの化合物のより好ましい製造方であって、式Ｖの化合物をメルカプト酢酸と反応させ；前記還元剤はボランテトラヒドロフラン錯体であり；前記塩基は水酸化カリウムであり；前記ハロ酢酸はブロモ酢酸であり；及び前記脱水剤は無水酢酸である、該方法にも関する。
【００４２】
本発明は、式：
【００４３】
【化３０】

【００４４】
の化合物にも関する。
本発明は、式：
【００４５】
【化３１】

【００４６】
の化合物にも関する。
本発明は、式：
【００４７】
【化３２】

【００４８】
の化合物にも関する。
【００４９】
【課題を解決するための手段】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造について説明するものである。他に記載しない限り、反応スキーム及び以下の議論におけるｂ、Ｙ及びＲ^３の定義は上記定義通りである。
【００５０】
【化３３】

【００５１】
【化３４】

【００５２】
【化３５】

【００５３】
スキーム１の反応１では、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）の存在下、式Ｖの化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢酸または２−アミノ酢酸とを反応させることによって、式Ｖのアニリン化合物を式ＩＶ（式中、Ｙは酸素、硫黄、ＮＨまたはＮ−アセチルである）の対応する化合物に転換する。このようにして形成した反応混合物を１６〜約２４時間、好ましくは約２０時間、加熱して還流する。
【００５４】
スキーム１の反応２では、式ＩＶの化合物を還元剤（例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体）で還元することにより、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの対応する化合物に転換する。次いでこのようにして形成した化合物を極性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）の存在下で無水塩化水素酸と反応させる。反応は約１０℃〜約２０℃、好ましくは約１５℃の温度で、約２時間〜約４時間、好ましくは約３時間実施する。
【００５５】
スキーム１の反応３では、最初に式ＩＩＩの化合物を不活性雰囲気下、極性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）の存在下、約０℃〜約２０℃、好ましくは約１０℃の温度で、約０．５時間〜約２時間、好ましくは約１時間、塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理することにより式ＩＩＩの化合物を対応する式ＩＩの化合物に転換する。このようにして形成した中間体化合物のアルキル化は、ブロモ酢酸を添加することにより実施する。次いで反応混合物をさらに約２時間〜約４時間、好ましくは約３時間撹拌する。
【００５６】
スキーム１の反応４では、式ＩＩの化合物と過剰の無水酢酸とを反応させることによって式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に転換する。このようにして形成した反応混合物を約０．５時間〜約２時間、好ましくは約１時間加熱して還流する。
【００５７】
スキーム２の反応１では、式ＶＩＩＩの化合物と式Ｒ^１Ｈ（式中、ＨはＧ^３由来の基ＥまたはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^４、Ｇ^５若しくはＧ^６由来の窒素原子上の水素原子を指し；Ｒ^１は下記定義通りである）の化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、式ＶＩＩＩ［式中、Ｑは好適な離脱基（例えば、ハロ、好ましくはフルオロ）であり；
Ｘは水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＳＯ_ｔ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（但し、ｔは０、１若しくは２である）、−ＣＯ_２Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０であり；但し、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル若しくはナフチルから選択され、但し、前記フェニル若しくはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯ_ｋ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（但し、ｋは０、１若しくは２である）から独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されていてもよく；及び
Ｒ^２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニルまたはナフチルであり、但し、前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯ_ｋ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（但し、ｋは０、１若しくは２である）から独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい］の化合物を式ＶＩＩ｛式中、Ｒ^１は、以下に示す式Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５またはＧ^６：
【００５８】
【化３６】

【００５９】
の基であり、ａは０〜４であり；ｐは１、２若しくは３であり；Ｒ^４は、水素、場合により（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ若しくは１〜３個のフッ素原子により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは、［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］アリールからなる群から選択され、但し、前記アリール部分はフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、前記ヘテロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｑは０、１、２、３若しくは４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯ_ｇ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（但し、ｇは０、１若しくは２である）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されていてもよく；Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アリールからなる群から選択され、但し、前記アリール部分はフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｒ−であり、前記ヘテロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、ｒは０、１、２、３若しくは４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ及び−ＳＯ_ｊ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（但し、ｊは０、１若しくは２である）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されていてもよいか；或いはＲ^４及びＲ^５は一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは、Ｇ^１のピペラジン環の環炭素原子の１つから利用可能な結合部位を有するＧ^１のピペラジン環の同一若しくは別の環炭素原子若しくは環窒素原子への、或いは利用可能な結合部位を有するＲ^４の炭素への（Ｃ_１−Ｃ_４）メチレン橋架であり；Ｇ^３のＥは、酸素、硫黄、ＳＯ若しくはＳＯ_２である｝の対応する化合物に転換する。この反応は、通常、約２５℃〜約１４０℃、好ましくは大体還流温度で、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリジノン中で実施する。好適な塩基としては、無水炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、並びにアミン類、例えば、ピロリジン、トリエチルアミン及びピリジンが挙げられる。無水炭酸カリウムが好ましい。
【００６０】
スキーム２の反応２では、式ＶＩＩの化合物をアルドール縮合−脱離反応にかけることによって式ＶＩＩの化合物を対応する式ＶＩの化合物に転換する。アルドール縮合では、塩基の存在下、式ＶＩＩの化合物と式Ｉ：
【００６１】
【化３７】

【００６２】
の化合物とを反応させて、式ＩＸ：
【００６３】
【化３８】

【００６４】
のアルドール中間体を形成し、これを単離するか、または好ましくは同一反応段階で水を除去することにより直接式ＶＩの化合物に転換する。式ＩＸの化合物の式ＶＩのアルドール生成物への転換の完了程度は、１つ以上の分析手法、例えば、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）または高圧液クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）により評価することができる。場合により、式ＩＸの中間体を単離することができる。その場合、式ＩＸの化合物は、当業者に公知の方法を使用して水を除去することにより、例えば、生成した水を除去する場合には、触媒量のベンゼン−若しくはｐ−トルエン−スルホン酸の存在下で、式ＩＸの化合物の溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン）中の溶液を還流温度に加熱することにより、式ＩＸの化合物を式ＶＩの化合物に転換することができる。かかる水の除去法には、モレキュラーシーブまたは生成した水を溶媒との共沸混合物として除去するためにディーンスタークトラップを使用することを含む。
【００６５】
アルドール反応は、通常、エーテル溶媒（例えば、メチルｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中、約−７８℃〜約２５℃の温度で実施する。好ましくは、この反応は、テトラヒドロフラン中、約２５℃で実施する。アルドール形成段階で使用するのに好適な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。ナトリウムビス（トリメチル−シリル）アミドが好ましい。アルドール縮合は、”ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ”，ＨｅｒｂｅｒｔＯ．Ｈｏｕｓｅ、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，ＭｅｎｌｏＰａｒｋ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，６２９−６８２（１９７２）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３８（２０），３０５９（１９８２）に記載されている。
【００６６】
塩基性の式ＶＩの化合物は、種々の無機及び有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。そのような塩は動物に投与するのに医薬的に許容可能でなければならないが、実際には最初に医薬的に許容不可能な塩として反応混合物から式ＶＩの化合物を単離し、次いでアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に戻し、それからその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に転換するのが多くの場合望ましい。式ＶＩの塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒または好適な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中、実質的に当量の選択された無機または有機塩で該塩基化合物を処理することにより容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００６７】
式ＶＩの化合物及びその医薬的に許容可能な塩（以後、「活性化合物」とも称する）は、有用な精神治療薬であり、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）及び／またはセロトニン１Ｄ（５−ＨＴ_１Ｄ）受容体の重要なアゴニスト及び／またはアンタゴニストである。この活性化合物は、高血圧、鬱病、汎発性不安障害、恐怖症（例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単一性恐怖症：ｓｉｍｐｌｅｐｈｏｂｉａｓ）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、性的機能不全（例えば、精液早漏）、食障害（例えば、食欲不振：ａｎｏｒｅｘｉａｎｅｒｖｏｓａ及び大食：ｂｕｌｉｍｉａｎｅｒｖｏｓａ）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類への中毒）、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性−障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘性障害、及び年齢−関連認識衰退（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経−誘発性パーキンソン症候群及び錐体外路性終末欠陥症候群）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌における変化を含む）、精神分裂病の負の症状、月経前症候群、フィブロミヤルギア症候群（ＦｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａＳｙｎｄｒｏｍｅ）、ストレス失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、ガン（例えば、小細胞肺癌：ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ）、慢性発作的偏頭痛及び頭痛（血管障害に伴う）の治療に有用である。
【００６８】
種々のセロトニン−１受容体に対する式ＶＩの化合物の親和性は、文献に記載されている標準的な放射リガンド結合アッセイを使用して測定することができる。５−ＨＴ_１Ａ親和性は、Ｈｏｙｅｒら（ＢｒａｉｎＲｅｓ．，３７６，８５（１９８６））の方法を使用して測定することができる。５−ＨＴ_１Ｄ親和性は、Ｈｅｕｒｉｎｇ及びＰｅｒｏｕｔｋａ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７，
８９４（１９８７））の方法を使用して測定することができる。
【００６９】
５−ＨＴ_１Ｄ結合部位における式ＶＩの化合物のｉｎｖｉｔｒｏ活性は、以下の方法に従って測定することができる。ウシの尾組織をホモジナイズし、ｐＨ７．７で５０ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）を含有する緩衝液２０容量中に懸濁する。次いでホモジネートを４５，０００Ｇで１０分間遠心分離する。次いで上清を捨て、得られたペレットをｐＨ７．７で５０ｍＭＴＩＲＳ・塩酸塩緩衝液約２０容量中に再懸濁する。この懸濁液を３７℃で１５分間予備インキュベーションし、その後懸濁液を４５，０００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄する。得られたペレット（約１グラム）を最終ｐＨ７．７の０．０１パーセントアスコルビン酸と１０μＭパルギリン及び４ｍＭ塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）も含有する１５ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩の緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁する。この懸濁液を使用前に少なくとも３０分間氷上に保持する。
【００７０】
次いで阻害剤、対照またはビヒクルを以下の方法に従ってインキュベーションする。２０パーセントジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０パーセント蒸留水溶液５０μｌに、ｐＨ７．７で０．０１パーセントアスコルビン酸と、１０μＭパルギリン及び４μＭ塩化カルシウム＋８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ−（ジプロピルアミノテトラリン）１００ｎＭ及びメスラーギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）１００ｎＭも含有する５０ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液中のトリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを添加する。この混合物にウシの尾組織７５０μｌを添加し、得られた懸濁液を渦巻かせて均質懸濁液を得る。次いでこの懸濁液を振盪水浴中２５℃で３０分間インキュベーションする。インキュベーション完了後、懸濁液をガラス繊維フィルター（例えば、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ−フィルター：商標）を使用して濾過する。次いでペレットをｐＨ７．７で５０ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液４ｍｌで３回洗浄する。ペレットをシンチレーション流体（アクアゾル２：商標）５ｍｌと一緒にシンチレーションバイアルに入れ、一晩静置する。パーセント阻害を化合物のそれぞれの投薬量に関して計算することができる。次いでＩＣ_５０値をパーセント阻害値から計算することができる。
【００７１】
５−ＨＴ_１Ａ結合能に対する式ＶＩの化合物の活性を以下の方法に従って評価することができる。ラット脳の皮質組織を均質化し、１グラムロットサンプルに分け、０．３２Ｍ蔗糖溶液１０容量で希釈する。この懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離し、７０，０００Ｇで１５分間再び遠心分離する。上清を捨て、ペレットをｐＨ７．５で１５ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩１０容量中に再び懸濁させる。懸濁液を３７℃で１５分間放置してインキュベーションする。予備インキュベーションが完了した後、懸濁液を７０，０００Ｇで１５分間遠心分離し、上清を捨てる。得られた組織ペレットを４ｍＭ塩化カルシウム及び０．０１パーセントアスコルビン酸を含有するｐＨ７．７の５０ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩緩衝液中に再び懸濁させる。実験までこの組織を−７０℃で貯蔵する。使用直前に組織を解凍し、１０μｍパルギリンで希釈し、氷上に保持することができる。
【００７２】
次いでこの組織を以下の方法に従ってインキュベーションする。対照、阻害剤またはビヒクル（１パーセントＤＭＳＯ終濃度）５０マイクロリットルを種々の投薬量で調製する。この溶液に、４ｍＭ塩化カルシウム、０．０１パーセントアスコルビン酸及びパルギリンを含有するｐＨ７．７で５０ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩の緩衝液中、１．５ｎＭの濃度でトリチウム化ＤＰＡＴ２００μｌを添加する。次いでこの溶液に組織約７５０μｌを添加し、得られた懸濁液を渦巻かせて均質性を保持する。懸濁液を３７℃で３０分間、振盪水浴中でインキュベーションする。次いで溶液を濾過し、塩化ナトリウム１５４ｍＭを含有するｐＨ７．５の１０ｍＭＴＲＩＳ・塩酸塩４ｍｌで２回洗浄する。化合物、対照またはビヒクルの各投薬量についてパーセント阻害を計算する。ＩＣ_５０値をパーセント阻害値から計算する。
【００７３】
５−ＨＴ_１Ａ及び５−ＨＴ_１Ｄ受容体において式ＶＩの化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性を、以下の方法に従って１種類の飽和濃度を用いて評価することができる。オスのＨａｒｔｌｅｙモルモットを切頭し、海馬を解剖して５−ＨＴ_１Ａ受容体を取り出し、５−ＨＴ_１Ｄ受容体は、Ｍｃｌｌｗａｉｎ組織チョッパー上で３５０ｍＭでスライスし、好適なスライスから黒質を解剖して取り出す。それぞれの組織をハンドヘルドガラス−Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ホモジナイザーを使用して１ｍＭＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する５ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液中で均質化し、４℃で１０分間３５，０００×ｇで遠心分離する。ペレットを１ｍＭＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する１００ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液中で再び懸濁させて、試験管当たり蛋白質２０ｍｇ（海馬）または５ｍｇ（黒質）の最終蛋白質濃度とする。以下の薬剤を添加して、各試験管中の反応混合物が２．０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭＡＴＰ、１．０ｍＭｃＡＭＰ、０．５ｍＭＩＢＭＸ、１０ｍＭホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍＬクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭＧＴＰ及び０．５〜１マイクロキュリーの［^３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）を含むようにする。組織をシリコン塗布化ミクロフュージ（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）管（３個）に３０℃で１５分間で組織を添加することによりインキュベーションを開始する。それぞれの管は、２０μＬ組織、１０μＬ薬剤または緩衝液（１０×終濃度）、１０μＬ３２ｎＭアゴニストまたは緩衝液（１０×終濃度）、２０μＬフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）（３μＭ終濃度）及び先の反応混合物４０μＬを含む。カラムからｃＡＭＰの回収をモニターするために、１００μＬ２％ＳＤＳ、１．３ｍＭｃＡＭＰ、４０，０００ｄｐｍ［^３Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＴ−２７５−ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）を含有する４５ｍＭＡＴＰ溶液を添加することによりインキュベーションを停止する。ＳａｌｏｍｏｎらのＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８，５４１−５４８の方法を使用して［^３２Ｐ］−ＡＴＰ及び［^３２Ｐ］−ｃＡＭＰを分離する。液体シンチレーション計測により放射能を定量する。５−ＨＴ_１Ａ受容体に関しては１０μＭ（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴにより、５−ＨＴ_１Ｄ受容体に関しては３２０ｎＭ５−ＨＴにより最大阻害を定義する。次いで試験化合物によるパーセント阻害を、５−ＨＴ_１Ａ受容体に関しては（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴまたは、５−ＨＴ_１Ｄ受容体に関しては５−ＨＴの阻害効果に関連して計算する。フォルスコリン−刺激アデニレートシクラーゼ活性のアゴニスト誘導阻害の反転を３２ｎＭアゴニスト効果に関連して計算する。
【００７４】
式ＶＩの化合物は、以下の方法に従ってモルモットにおける５−ＨＴ_１Ｄアゴニスト−誘導低体温症の拮抗現象のｉｎｖｉｖｏ活性に関して試験することができる。
到着時２５０〜２７５グラムで試験時３００〜６００グラムのオスＨａｒｔｌｅｙモルモット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）を実験における被験動物として利用する。実験前少なくとも７日間にわたって午前７時から午後７時までの照明スケジュールの標準的な実験室条件下で、モルモットを飼う。試験まで餌及び水は適宜摂取可能である。
【００７５】
式ＶＩの化合物は１ｍｌ／ｋｇの容量で溶液として投与することができる。使用するビヒクルは化合物の溶解性に依存して変動する。試験化合物は、１９９３年６月１０日発行のＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１１１０６号に記載の如く製造することができる５−ＨＴ_１Ｄアゴニスト、例えば、［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミンを５．６ｍｇ／ｋｇ．ｓ．ｃ．の投薬量で投与する６０分前（経口の場合）、または分前（皮下の場合）のいずれかで試験化合物を投与する。最初の温度読み取り前に、モルモットをそれぞれ、金属格子床とウッドチップを含有する清潔なプラスチック靴箱に入れ、周囲環境に３０分間順化させる。次いでそれぞれの温度読み取りの後、動物を同じ靴箱に戻す。それぞれの温度測定前に動物をそれぞれ３０秒間一方の手でしっかり掴む。小さな動物用プローブの備わったデジタル温度計を温度測定に使用する。プローブはエポキシチップのついたセミフレキシブルナイロン製である。温度プローブを直腸内６ｃｍに挿入し、３０秒間または安定な記録が得られるまで保持する。次いで温度を記録する。
【００７６】
経口（ｐ．ｏ．）スクリーニング実験では、「プレ−ドラッグ（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ）」ベースライン温度読み取りを−９０分で実施し、試験化合物を−６０分で与え、さらに−３０分で読みとる。次いで５−ＨＴ_１Ｄアゴニストを０分で投与し、その後３０、６０、１２０及び２４０分で温度を測定する。
【００７７】
皮下スクリーニング実験では、プレ−ドラッグベースライン温度読み取りを−３０分で実施する。試験化合物及び５−ＨＴ_１Ｄアゴニストを同時に与え、その後３０、６０、１２０及び２４０分後で温度を測定する。
【００７８】
データをＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓポストホック（ｐｏｓｔｈｏｃ）分析法の繰り返し測定により変数の両面分析法（ｔｗｏ−ｗａｙａｎａｌｙｓｉｓ）で分析する。
抗−偏頭痛薬が犬の分離伏在静脈ストリップ［Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８）］を収縮するスマトリプタンを模倣する程度を試験することによって、抗−偏頭痛薬として式ＶＩの活性化合物を評価することができる。この作用は、メチオテピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）、公知のセロトニンアンタゴニストにより遮断することができる。スマトリプタンは偏頭痛の治療に有用であることが公知であり、麻酔した犬の頸動脈血管耐性を選択的に増加させる。スマトリプタンの有効性の薬理学的な原理は、Ｗ．ＦｅｎｗｉｃｋらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
９６，８３（１９８９）で議論されている。
【００７９】
セロトニン５−ＨＴ_１アゴニスト活性は、放射リガンドとして［^３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及び受容体源としてラット皮質を使用する５−ＨＴ_１Ａ受容体に関して記載されているように［Ｄ．Ｈｏｙｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８，１３（１９８５）］、並びに放射リガンドとして［^３Ｈ］−セロトニン及び受容体源としてウシの尾を使用する５−ＨＴ_１Ｄ受容体に関して記載されているように［Ｒ．Ｅ．Ｈｅｕｒｉｎｇ及びＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８９４（１９８７）］、ｉｎｖｉｔｒｏ受容体結合アッセイにより測定することができる。
【００８０】
式ＶＩの化合物は、１種以上の治療薬、例えば、種々の抗鬱薬、例えば、三環式抗鬱薬［例えば、アミトリプチリン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリプチリン］、モノオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン若しくはトラニルシクロプラミン）、または５−ＨＴ再取り込み阻害剤［例えば、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）またはパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）］と組み合わせて、及び／または抗−パーキンソン薬、例えば、ドーパミン作動性抗−パーキンソン薬［例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド若しくはカルビドパ）］またはドーパミンアゴニスト［例えば、ブロモクリプチン、リスライド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）若しくはペルゴリッド］と組み合わせて都合良く使用することができる。
【００８１】
５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）、好ましくはセルトラリンまたは医薬的に許容可能な塩若しくはその多形と組み合わせた式ＶＩの化合物及び医薬的に許容可能なその塩（式ＶＩの化合物と５−ＨＴ再取り込み阻害剤との組合せは本明細書中では「活性混合物：ａｃｔｉｖｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ」と称する）は有用な精神治療薬であり、強化セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）神経伝達により治療または予防が容易になる疾患［例えば、高血圧、鬱病、汎発性不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能不全、食障害、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘性障害及び年齢−関連記憶機能障害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病の痴呆、神経−誘発パーキンソン病及び錐体外路終末欠陥症候群）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン症）、血管痙攣（特に、大脳脈管系）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌における変化を含む）、慢性発作性偏頭痛及び頭痛（血管障害に付随）］の治療または予防に使用することができる。
【００８２】
セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、ある程度はセロトニンのシナプトソーム取り込みを遮断するその能力によって、ヒトを含むほ乳類における鬱病；化学物質依存症；パニック障害、群発性不安障害、広所恐怖症、単純恐怖症、社交恐怖症，及び外傷後ストレス障害を含む不安障害；強迫性障害；回避的人格障害及び早漏に対して正の活性を示す。
【００８３】
本明細書中、その全体が参照として含まれる米国特許第４，５３６，５１８号は、鬱病用のセルトラリンの合成、医薬組成物及びその使用に関して記載している。本明細書中、その全体が参照として含まれるＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４３３号は新規アラルキル及びアラルキリデン複素環ラクタム類及びイミド類、その製造用中間体、これらを含有する医薬組成物並びにその医薬的利用に関する。
【００８４】
抗鬱薬としての活性化合物の能力及び関連する薬理特性は、Ｋｏｅ，Ｂ．ら．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２２６（３），６８６−７００（１９８３）に記載されている以下の方法（１）〜（４）により測定することができる。特に、活性は、（１）マウスがスイムタンク（ｓｗｉｍ−ｔａｎｋ）から逃げようとする努力に作用する能力（Ｐｏｒｓｏｌｔマウス”行動絶望（ｂｅｈａｖｉｏｒｄｅｓｐａｉｒ）”試験）、（２）マウスのｉｎｖｉｖｏで５−ヒドロキシトリプトファン−誘発行動症候群を高める能力、（３）ラット脳でｉｎｖｉｖｏでｐ−クロロアンフェタミン塩酸塩のセロトニン−消耗能を中和する能力、及び（４）シナプトソームラット脳細胞によりｉｎｖｉｔｒｏでセロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの取り込みを遮断する能力、により評価することができる。マウスでのｉｎｖｉｖｏでのレセルピン低体温症を拮抗する活性混合物の能力は、米国特許第４，０２９，７３１号に記載の方法に従って評価することができる。
【００８５】
式ＶＩの化合物の組成物は、１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤを使用して慣用法にて配合することができる。かくして式ＶＩの活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）または直腸投与用、或いは吸入若しくは通気による投与に好適な形態に配合することができる。
【００８６】
経口投与に関して医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモスターチ若しくはナトリウムスターチグリコレート）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容可能な賦形剤を使用して慣用法により例えば、錠剤またはカプセルの形態に製造することができる。錠剤は、当業者に公知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態を取ることも可能であり、また使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで構築するための乾燥製品としても配合することができる。かかる液体製剤は、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース若しくは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン若しくはアカシア）；非−水ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル類若しくはエチルアルコール）；及び防腐剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート類若しくはソルビン酸）などの医薬的に許容可能な添加剤と慣用法にて製造することができる。
【００８７】
頬内投与に関しては、本発明の組成物は慣用法にて配合した錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
式ＶＩの活性化合物は、慣用のカテーテル挿入法を含む注射または注入により非経口投与用に配合することができる。注射用の配合物は、単位投与形、例えば、アンプル中または多数回投与用容器中に、防腐剤を添加して提供することができる。本発明の組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤などの配合剤を含むことができる。或いは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌の発熱因子を含まない水）で再構築するために粉末形をとることができる。
【００８８】
式ＶＩの活性化合物は、例えば、慣用の坐薬ベース（例えば、ココアバター若しくは他のグリセリド類）を含む直腸用組成物（例えば、坐薬若しくは停留浣腸）に配合することもできる。
【００８９】
鼻腔内投与または吸入による投与に関しては、式ＶＩの活性化合物は、好適な圧縮不活性ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の好適なガス）を使用して、圧縮容器若しくは噴霧器からエーロゾルスプレーとして、または患者が圧搾若しくは押し出してポンプスプレー容器から溶液若しくは懸濁液の形態で便利に取り出すことができる。加圧エーロゾルの場合、計量された分を取り出すためにバルブを備えることによって用量単位を決めることができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または通気器で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、式ＶＩの化合物と好適な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはスターチ）との粉末ミックスを含めて配合することができる。
【００９０】
（例えば、鬱病などの）上記参照の症状の治療に関して平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内に投与するための式ＶＩの活性化合物の推薦投薬量は、例えば、１日当たり１〜４回投与することができる単位投薬量当たり活性成分０．１〜２００ｍｇである。
【００９１】
平均的な成人ヒトでの（例えば、偏頭痛などの）上記参照の症状の治療に対してはエーロゾル配合物は、それぞれ計量したエーロゾルの投薬量または「一吹き」が式ＶＩの化合物を２０μｇ〜１０００μｇを含むようにすると好ましい。エーロゾルの場合の１日当たりの全投薬量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内である。投与が一日当たり数回、例えば、２、３、４または８回であってもよく、例えば、それぞれの回で１、２若しくは３服であってもよい。
【００９２】
上記の任意の症状のある患者を治療するために、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンと共に式ＶＩの活性化合物を使用する場合、これらの化合物は、既に示したようないずれの経路によっても医薬的に許容可能なキャリヤと組み合わせてまたは単独で投与することができ、かかる投与は一回の用量及び複数回の用量のいずれでも実施することができる点に注意すべきである。特に、活性混合物は、広範な種類の投薬形で投与することができる。即ち、これらの活性混合物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態で種々の医薬的に許容可能な不活性キャリヤと組み合わせることができる。かかるキャリヤとしては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非−毒性有機溶媒などが挙げられる。さらにかかる経口の医薬組成物は、かかる目的に通常使用されるタイプの種々の薬剤によって好適に甘味を添加及び／または風味を添加することができる。通常、式ＶＩの化合物は、全組成物の重量の約０．５重量％〜約９０重量％の範囲の濃度レベルの投与形で、即ち、所望の単位投薬形を提供するのに十分な量で配合することができ、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、全組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の範囲の濃度レベルの投薬形で、即ち所望の単位投薬形を提供するのに十分な量で配合することができる。
【００９３】
上記症状を治療するために平均的な成人ヒトに経口、非経口、直腸または頬内投与するための混合配合物（式ＶＩの活性化合物と５−ＨＴ再取り込み阻害剤とを含む配合物）中の式ＶＩの活性化合物の推薦される一日当たりの投薬量は、１日当たり１〜４回投与することができる単位投薬形当たり式ＶＩの活性成分約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【００９４】
上記症状を治療するために平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内投与するための混合配合物中の５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの推薦される一日当たりの投薬量は、１日当たり１〜４回投与することができる単位投薬形当たり５−ＨＴ再取り込み阻害剤約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【００９５】
上記症状を治療するために平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内投与するための混合配合物中のセルトラリン対式ＶＩの活性化合物の好ましい投薬量比は、約０．００００５〜約２０，０００、好ましくは約０．２５〜約２，０００である。
【００９６】
平均的な成人ヒトにおいて上記症状を治療するためのエーロゾル混合配合物は、エーロゾルのそれぞれ計量した用量または「一吹き」が式ＶＩの活性化合物約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはかかる化合物約１μｇ〜約１０ｍｇを含むように決めるのが好ましい。投与が一日当たり数回、例えば、２、３、４または８回であってもよく、例えば、それぞれの回で１、２若しくは３服であってもよい。
【００９７】
平均的な成人ヒトにおいて上記症状を治療するためのエーロゾル配合物は、エーロゾルのそれぞれ計量した用量または「一吹き」が５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくはセルトラリン約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含むように決めるのが好ましい。投与が一日当たり数回、例えば、２、３、４または８回であってもよく、例えば、それぞれの回で１、２若しくは３服であってもよい。
【００９８】
既に記載の如く、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを式ＶＩの化合物と組み合わせて、抗鬱薬として容易に治療に用いることができる。通常、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンと式ＶＩの化合物とを含むこれらの抗鬱薬組成物は、１日当たり体重ｋｇ当たり５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たりセルトラリン約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で、１日当たり体重ｋｇ当たり式ＶＩの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たり式ＶＩの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇと一緒に投与するが、治療する患者の症状及び選択した特定の投与経路に依存して必要により変えることができる。
【００９９】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明するものである。融点は修正していない。ＮＭＲデータは部／１００万（δ）で報告し、サンプル溶媒（他に記載しない限り重クロロホルム）由来の重水素ロックシグナルを基準とする。市販の試薬は精製せずに使用した。
【０１００】
【実施例】
調製例Ａ
２−（３，４− ジクロロ − フェニルアミノ）− エタンチオール塩酸塩
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ及びディーンスタークトラップの付いた還流コンデンサを備えた三つ首の２Ｌ丸底フラスコに、３，４−ジクロロアニリン１００．０グラム（０．６１７ｍｏｌ）及びトルエン５００ｍＬを入れた。得られた溶液をメルカプト酢酸６４．４ｍＬ（０．９２７ｍｏｌ，１．５当量）で処理した。水をディーンスタークトラップに集めながら溶液を加熱して（１３０℃）２０時間還流し、室温に冷却した。次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）、続いて１Ｎ塩酸１２３ｍＬを添加した。層を分離し、有機層を水２５０ｍＬ、続いて重炭酸ナトリウム飽和水溶液５００ｍＬで洗浄し、真空下で約２００ｍＬの容積に濃縮した。トルエン２００ｍＬを添加した後、溶液を再び濃縮して約２００ｍＬとし、テトラヒドロフラン１Ｌで希釈して濾過した。温度を１０〜１５℃に保持しながら、１Ｎ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体１．７３Ｌ（１．７３ｍｏｌ，２．８０当量）を含む窒素−パージした三つ首５Ｌ丸底フラスコ中に、この濾液を滴下添加した。少しガスが発生した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、１０℃に冷却した。エタノール８４０ｍＬ中の無水塩化水素２５２グラム（６．９１ｍｏｌ，１１．２当量）の溶液を１０〜１５℃で添加すると、その間にかなりのガスの発生が知見され、固体が沈澱した。５〜１０℃で１時間撹拌後、固体を濾過により集め、テトラヒドロフランで洗浄し、真空乾燥すると表記化合物が白色固体状で得られた（収量１００．０グラム、６２．６％収率）。融点１８５〜１８８℃。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ_７）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ_７）δ１４６．０２，１３２．９４，１３４．９０，１２２．７０，１１８．０９，１１７．１９，５０．０５，２３．０７．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_８Ｈ_９Ｃｌ_２ＮＳの計算値：２２１．９９１１；実測値：２２１．９８９３．
実施例１
４−（３，４− ジクロロ − フェニル）− チオモルホリン −３− オン
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ及び窒素入口を備えた三つ首３Ｌ丸底フラスコに２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−エタンチオール塩酸塩１００グラム（０．３８７ｍｏｌ）及び２Ｂ−エタノール１Ｌを充填した。得られた懸濁液に水酸化カリウム７６グラム（１．３５ｍｏｌ，３．５当量）を添加した。添加により温度が上昇して約３５℃になった。この懸濁液を室温で１５〜２０分撹拌し、次いで５〜１０℃に冷却し、２Ｂ−エタノール１５２ｍＬ中ブロモ酢酸５９．１グラム（０．４２５ｍｏｌ，１．１当量）の溶液で処理した。室温で約３時間撹拌した後、反応混合物を真空下濃縮して約２２５ｍＬの容積にした。この懸濁液に外部冷却せずに無水酢酸８６４ｍＬ（９．１５ｍｏｌ，２３．６当量）を添加すると、温度が上昇して約１００℃となった。フラスコにコンデンサ及び受けフラスコを付け、１０５〜１１０℃に加熱すると、その時点で集めるべき蒸留が開始した。連続して加熱すると、内部温度は１１５℃に上昇し、反応フラスコに還流コンデンサを再び取り付け、反応混合物を還流に１時間保持した。室温に放冷した後、反応混合物を水１７００ｍＬ及び塩化メチレン８６４ｍＬを含む三つ首５Ｌ丸底フラスコに注ぎ、２０〜２５℃で１０〜２０分撹拌した。層を分離し、有機層を水１Ｌで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム１０％水溶液２Ｌで処理し、ｐＨ９〜１０にした。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、大気圧で濃縮して約２００ｍＬの容積とした。内部温度が６８℃に達するまでイソプロピルエーテルを添加し続けて濃縮することにより、塩化メチレンをイソプロピルエーテルに置き換えた。次いで溶液を室温に冷却した。４５℃で固体が沈澱し始めた。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄し、４５〜５０℃で真空乾燥すると、表記化合物が白色固体状で得られた（５７．５グラム、５６．７％収率）。融点８１〜８３℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６８．１０，１４３．０４，１３４．２０１，１３２．２５，１３２．０９，１２９．４２，１２６．８３，５３．３２，３１．８１，２７．８６．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１０Ｈ_９Ｃｌ_２ＮＯＳの計算値：２６１．９８６０；実測値：２６１．９８３９．

Claims

式：

[式中、bは0、1、2または3であり；Yは酸素、硫黄、NHまたはN-アセチルであり；R³はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される]の化合物の製造法であって、(a)式：

の化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢酸または2-アミノ酢酸とを反応させ；
(b)そのようにして形成した式IV：

の化合物と還元剤とを反応させ、形成した化合物と塩酸とを反応させ；
(c)塩基の存在下、そのようにして形成した式III：

の化合物とハロ酢酸とを反応させ；次いで
(d)そのようにして形成した式II：

の化合物と脱水剤とを反応させる各段階を含む、該方法。
式Vの化合物をメルカプト酢酸と反応させ；前記還元剤はボランテトラヒドロフラン錯体であり；前記塩基は水酸化カリウムであり；前記ハロ酢酸はブロモ酢酸であり；及び前記脱水剤は無水酢酸である、請求項１に記載の方法。
式：

の化合物。
式：

の化合物。
式：

の化合物。