PL196446B1 - Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie - Google Patents

Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie

Info

Publication number
PL196446B1
PL196446B1 PL339287A PL33928700A PL196446B1 PL 196446 B1 PL196446 B1 PL 196446B1 PL 339287 A PL339287 A PL 339287A PL 33928700 A PL33928700 A PL 33928700A PL 196446 B1 PL196446 B1 PL 196446B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
acid
general formula
reacted
formula
Prior art date
Application number
PL339287A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339287A1 (en
Inventor
George Joseph Quallich
Jeffrey William Raggon
Paul David Hill
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL339287A1 publication Critical patent/PL339287A1/xx
Publication of PL196446B1 publication Critical patent/PL196446B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania zwi azków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1…..w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R 3 niezale znie oznaczaj a atom chlorowca, grup e cyjanow a, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, ze zwi azek o ogólnym wzorze 2…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji ze srod- kiem odwadniaj acym. 3. Sposób wytwarzania zwi azków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1…..w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R 3 nieza- le znie oznaczaj a atom chlorowca, grup e cyjanow a, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 --alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, ze (a) zwi azek o ogólnym wzorze 5…..w którym b i R 3 ma- j a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powsta ly zwi azek o ogólnym wzorze 4…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji ze srodkiem redukuj acym, po czym powsta ly zwi azek poddaje si e reakcji z kwasem chlorowodorowym, (c) powsta ly zwi azek o ogólnym wzorze 3…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecno sci zasady, po czym (d) powsta ly zwi azek o ogólnym wzorze 2…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji ze srodkiem odwadniaj acym. PL PL PL PL

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 29.03.2000 (19) PL (11) 196446 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 241/08 (2006.01) C07D 265/32 (2006.01) C07D 279/12 (2006.01) C07C 323/52 (2006.01) C07C 323/25 (2006.01) C07C 323/60 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie
(73) Uprawniony z patentu: PFIZER PRODUCTS INC.,Groton,US
(30) Pierwszeństwo:
30.03.1999,US,60/126831 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.10.2000 BUP 21/00 George Joseph Quallich,Groton,US Jeffrey William Raggon,Groton,US Paul David Hill,Groton,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: Zofia Sulima, SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych Sp. j.
(57) 1. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1.....w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R3 niezależnie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2.....w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
3. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1.....w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R3 niezależnie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6--alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że (a) związek o ogólnym wzorze 5 w którym b i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powstały związek o ogólnym wzorze 4.....w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, po czym powstały związek poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, (c) powstały związek o ogólnym wzorze 3.....w którym b,
Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecności zasady, po czym (d) powstały związek o ogólnym wzorze 2.....w którym b,
Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
PL 196 446 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie. Związki heterocykliczne wytwarzane sposobem według wynalazku są przydatne w wytwarzaniu aryloalkilowych i aryloalkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów będących selektywnymi agonistami i antagonistami receptorów serotoninowych 1 (5-HT1), w szczególności jednego lub obydwu receptorów, 5-HT1A i 5-HT1D, przydatnych w leczeniu i profilaktyce migreny, depresji i innych zaburzeń, w których są wskazani agoniści lub antagoniści 5-HT1.
Europejski opis patentowy nr 434561 dotyczy 7-alkilo-, alkoksy- i hydroksy-podstawionych-1-(4-podstawionych-1-piperazynylo) naftalenów. Związki te określono jako agonistów i antagonistów 5-HT1 użytecznych w leczeniu migreny, depresji, lęku, schizofrenii, stresu i bólu.
Europejski opis patentowy nr 343050 dotyczy 7-niepodstawionych, chlorowcowanych i metoksy-podstawionych 1-(4-podstawionych-1-piperazynylo)naftalenów znajdujących zastosowanie jako leki będące ligandami 5-HT1A.
WO 94/21619 dotyczy pochodnych naftalenu jako agonistów i antagonistów 5-HT1.
WO 96/00720 dotyczy eterów naftylowych użytecznych jako agoniści i antagoniści 5-HT1.
Europejski opis patentowy nr 701819 dotyczy zastosowania agonistów i antagonistów 5-HT1 w połączeniu z inhibitorem wtórnego wychwytu 5-HT.
Glennon i inni wymieniają 7-metoksy-1-(1-piperazynylo)-naftalen jako użyteczny ligand 5-HT1 w swoim artykule 5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug. Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
Artykuł Glennona Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990) dotyczy efektów farmakologicznych związanych z receptorami serotoninowymi, wśród których można wymienić tłumienie łaknienia, termoregulację, działanie na układ sercowo-naczyniowy/hipotensyjne, sen, psychozę, lęk, depresję, mdłości, wymioty, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i chorobę Huntingtona.
WO 95/31988 dotyczy zastosowania antagonistów 5-HT1D w połączeniu z antagonistami 5-HT1A w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak depresja, uogólniony lęk, zespół paniki, agorafobia, fobie społeczne, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zespół stresu pourazowego, zaburzenia pamięci, jadłowstręt psychiczny, żarłoczność psychiczna, choroba Parkinsona, późna dyskineza, zaburzenia wewnątrzwydzielnicze, takie jak hiperprolaktynemia, skurcz naczynia (w szczególności w mózgowym układzie naczyniowym) oraz nadciśnienie, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego związane ze zmianami ruchliwości i wydzielania, a także zaburzenia czynności płciowych.
G. Maura i inni, J. Neurochem., 66 (1), str. 203-209 (1996), stwierdzili, że podawanie selektywnych agonistów receptorów 5-HT1A lub zarówno receptorów 5-HT1A, jak i 5-HT1D, może umożliwić znaczny postęp w leczeniu ludzkich ataksji móżdżkowych, wielopostaciowego zespołu, dla którego nie jest dostępne jakiekolwiek ustalone leczenie.
Europejski opis patentowy nr 666261 dotyczy pochodnych tiazyny i tiomorfoliny, które opisano jako użyteczne w leczeniu zaćm.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4536518 ujawniono syntezę, środek farmaceutyczny i zastosowanie sertraliny w przypadkach depresji. W publikacji WO 98/14433 ujawniono nowe aryloalkilowe i aryloalkilidenowe heterocykliczne laktamy i imidy, związki pośrednie do ich wytwarzania, środki farmaceutyczne zawierające takie związki, oraz ich zastosowanie w medycynie.
Istniała stała potrzeba opracowania nowych, ulepszonych sposobów wytwarzania związków stanowiących prekursory cennych leków będących selektywnymi agonistami i antagonistami receptorów serotoninowych.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1
PL 196 446 B1 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze 2
w którym b, Y i R3 mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem odwadniają cym. Korzystnie jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1
3 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, polegającego na tym, że
a) związek o ogólnym wzorze 5
3 w którym b i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powstały związek o ogólnym wzorze 4
3 w którym b, Y i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem redukują cym, po czym powstały związek poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym,
PL 196 446 B1 (c) powstały związek o ogólnym wzorze 3
3 w którym b, Y i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecności zasady, po czym (d) powstały związek o ogólnym wzorze 2
w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
Korzystnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z kwasem merkaptooctowym, jako środek redukujący stosuje się kompleks borowodoru z tetrahydrofuranem, jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, jako kwas chlorowcooctowy stosuje się kwas bromooctowy, a jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
Wynalazek dotyczy ponadto kwasu 2-(2-(3,4-dichlorofenyloamino)etylotio)octowego (związek o wzorze 6), chlorowodorku 2-(3,4-dichlorofenyloamino)etanotiolu (związek o wzorze 7) i N-(3,4-dichlorofenylo)-2-merkaptoacetamidu (związek o wzorze 8).
PL 196 446 B1 wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 3
3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, z kwasem chlorowcooctowym, korzystnie kwasem bromooctowym, w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku potasu.
Związek o wzorze 3
wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 4
w którym b, Y i R3 mają wyż ej podane znaczenie, ze środkiem redukującym, korzystnie kompleksem borowodoru z tetrahydrofuranem, a następnie reakcji powstałego związku z kwasem chlorowodorowym.
Związek o wzorze 4
wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 5
PL 196 446 B1
3 w którym b i R3 mają wyżej podane znaczenie, z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, korzystnie z kwasem merkaptooctowym.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany poniższym schematem reakcji. O ile nie zaznaczono inaczej, b, Y i R3 na schemacie reakcji i w poniższym opisie mają wyżej podane znaczenie.
PL 196 446 B1
W reakcji 1 na schemacie zwią zek anilinowy o wzorze 5 przeprowadza się w odpowiedni zwią zek o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, drogą reakcji związku o wzorze 5 z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, w obecnoś ci nieprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak toluen. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez okres czasu około 16 24 godzin, korzystnie przez około 20 godzin.
W reakcji 2 na schemacie związek o wzorze 4 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 3 drogą redukcji związku o wzorze 4 z użyciem środka redukującego, takiego jak kompleks borowodoru z tetrahydrofuranem. Na tak otrzymany związek następnie działa się bezwodnym kwasem chlorowodorowym w obecności polarnego rozpuszczalnika, takiego jak etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 10 - 20°C, korzystnie około 15°C, przez okres około 2 - 4 godzin, korzystnie przez około 3 godziny.
W reakcji 3 na schemacie zwią zek o wzorze 3 przeprowadza się w odpowiedni zwią zek o wzorze 2, działając najpierw na związek o wzorze 3 zasadą, taką jak wodorotlenek potasu, w obojętnej atmosferze, w obecności polarnego, protonowego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze około 0 - 20°C, korzystnie około 10°C, przez okres około 0,5 - 2 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę. Tak otrzymany związek pośredni poddaje się alkilowaniu z użyciem kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się dodatkowo przez okres około 2 - 4 godzin, korzystnie przez około 3 godziny.
W reakcji 4 na schemacie zwią zek o wzorze 2 przeprowadza się w odpowiedni zwią zek o wzorze 1, drogą reakcji związku o wzorze 2 z nadmiarem bezwodnika octowego. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez okres około 0,5 - 2 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę.
Związki o wzorze 1 są przydatne do wytwarzania, drogą kondensacji aldolowej-eliminacji z użyciem odpowiednich reagentów, wielu różnych związków, które znajdują zastosowanie jako środki psychoterapeutyczne oraz są silnymi agonistami i/lub antagonistami receptorów serotoninowych 1A (5-HT1A) i/lub 1D (5-HT1D). Stanowią one środki użyteczne w leczeniu nadciśnienia, depresji, uogólnionych zaburzeń lękowych, fobii (np. agorafobii, fobii społecznej oraz fobii prostych), zespołu stresu pourazowego, zaburzeń osobowości unikającej, zaburzeń czynności płciowych (np. przedwczesnego wytrysku nasienia), zaburzeń odżywiania się (np. jadłowstrętu psychicznego lub żarłoczności psychicznej), otyłości, uzależnień od środków chemicznych (np. uzależnień od alkoholu, kokainy, heroiny, fenolobarbitolu, nikotyny i benzodiazepin), klasterowego bólu głowy, migreny, bólu, choroby Alzheimera, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, zespołu paniki, zaburzeń pamięci (np. otępienia, zaburzeń amnezyjnych, zaburzeń poznawczych związanych z wiekiem (ARCD)), chorób Parkinsona (np. otępienia w chorobie Parkinsona, parkinsonizmu wywołanego neuroleptykami i późnych dyskinez), zaburzeń wewnątrzwydzielniczych (np. hiperprolaktynemii), skurczu naczynia (w szczególności w mózgowym układzie naczyniowym), ataksji móżdżkowej, zaburzeń przewodu żołądkowo-jelitowego (obejmujących zmiany ruchliwości i wydzielania), negatywnych objawów schizofrenii, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, zespołu fibromialgii, wysiłkowego nietrzymania moczu, zespołu Tourette'a, trichotillomanii, kleptomanii, impotencji u mężczyzn, raka (np. drobnokomórkowego raka płuc), przewlekłego napadowego połowicznego bólu głowy oraz bólu głowy (związanego z zaburzeniami naczyniowymi).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR przedstawiono w częściach na milion (δ) w odniesieniu do położenia sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki (deuterochloroformu, o ile nie zaznaczono inaczej). Stosowano techniczne odczynniki bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek 2-(3,4-dichlorofenylolamino)etanotiolu
W trójszyjnej, 2 litrowej kolbie okrą g ł odennej, wyposaż onej w mieszadł o z górnym napę dem, termoparę i chłodnicę zwrotną z nasadką Deana-Starka, umieszczono 100,0 g (0,617 mola) 3,4-dichloroaniliny i 500 ml toluenu. Do otrzymanego roztworu następnie dodano 64,4 ml (0,927 mola, 1,5 równoważnika) kwasu merkaptooctowego. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (130°C), ze zbieraniem wody w nasadce Deana-Starka, przez 20 godzin, po czym ochłodzono go do temperatury pokojowej. Dodano octanu etylu (250 ml), a następnie 123 ml 1N kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 250 ml wody, a następnie 500 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i zatężono pod próżnią do objętości oko8
PL 196 446 B1 ło 200 ml. Po dodaniu 200 ml toluenu roztwór ponownie zatężono do około 200 ml, rozcieńczono 1 litrem tetrahydrofuranu i przesączono. Przesącz wkroplono do przedmuchanej azotem trójszyjnej, 5 litrowej kolby okrą g ł odennej, zawierają cej 1,73 litra (1,73 mola, 2,80 równoważ nika) 1N kompleksu borowodór-tetrahydrofuran, utrzymując temperaturę 10 - 15°C. Zaobserwowano nieznaczne wydzielanie się gazu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez noc i ochłodzono do 10°C. Roztwór 252 g (6,91 mola, 11,2 równoważnika) bezwodnego chlorowodoru w 840 ml etanolu dodano w 10 - 15°C; w tym czasie zaobserwowano intensywne wywiązywanie się gazu i wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 5 - 10°C substancję stałą odsączono, przemyto tetrahydrofuranem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 100,0 g (z wydajnością 62,6%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t. 185 - 188°C. 1H NMR (DMF-d7) d 7,20 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=2,7, 8,7 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=6,4, 7,7 Hz, 2H), 2,61 (br s, 2H), 2,37 (br s, 1H). 13C NMR (DMF-d7) d 146,02, 132,94, 134,90, 122,70, 118,09, 117,19, 50,05, 23,07. HRMS (FAB): obliczono dla C8H9Cl2NS: 221,9911; stwierdzono: 221,9893.
P r z y k ł a d 2
4-(3,4-Dichlorofenylo)tiomorfolin-3-on
W trójszyjnej, 2 litrowej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w mieszadło z górnym napędem, termoparę i wlot azotu umieszczono 100 g (0,387 mola) chlorowodorku 2-(3,4-dichlorofenyloamino)etanotiolu i 1 litr 2B-etanolu. Do otrzymanej zawiesiny dodano 76 g (1,35 mola, 3,5 równoważnika) wodorotlenku potasu. Spowodowało to wzrost temperatury do około 35°C. Zawiesinę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 - 20 minut, po czym ochłodzono do 5 - 10°C i dodano roztworu 59,1 g (0,425 mola, 1,1 równoważnika) kwasu bromooctowego w 152 ml 2B-etanolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez okoł o 3 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono pod próż nią do obję tości około 225 ml. Do otrzymanej zawiesiny dodano 864 ml (9,15 mola, 23,6 równoważnika) bezwodnika octowego, bez chłodzenia zewnętrznego, co spowodowało wzrost temperatury do około 100°C. Kolbę wyposażono w chłodnicę i odbieralnik, po czym kolbę ogrzano do 105 - 110°C, w wyniku czego zaczął zbierać się destylat. Przy ciągłym ogrzewaniu temperatura wewnętrzna wzrosła do 115°C. Kolbę wyposażono wówczas w chłodnicę zwrotną i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po umożliwieniu ostygnięcia do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do trójszyjnej, 5 litrowej kolby okrągłodennej, zawierającej 1700 ml wody i 864 ml chlorku metylenu, po czym całość mieszano przez 10 - 20 minut w 20 - 25°C. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto 1 litrem wody i dodano 2 litry 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, co spowodowało dojście pH do 9 - 10. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości około 200 ml. Chlorek metylenu zastąpiono eterem izopropylowym przez ciągłe dodawanie eteru izopropylowego i zatężanie, aż do uzyskania wewnętrznej temperatury 68°C. Roztwór następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad zaczął wytrącać się w 45°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono pod próżnią w 45 - 50°C, w wyniku czego otrzymano 57,5 g (z wydajnością 56,7%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej, t.t. 81 - 83°C. 1H NMR (CDCl3) d 7,44 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,93 (t, J=11,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,01 (t, J=11,5 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) d 168,10, 143,04, 134,201, 132,25, 132,09, 129,42, 126,83, 53,32, 31,81, 27,86. HRMS (FAB) obliczono dla C10H9Cl2NOS: 261,9860; stwierdzono: 261,9839.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1
    PL 196 446 B1 3 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2 3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
  3. 3. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1 3 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że (a) związek o ogólnym wzorze 5 3 w którym b i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powstały związek o ogólnym wzorze 4 3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem redukującym, po czym powstały związek poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, (c) powstały związek o ogólnym wzorze 3
    PL 196 446 B1 3 w którym b, Y i R3 mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecnoś ci zasady, po czym (d) powstały związek o ogólnym wzorze 2 3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z kwasem merkaptooctowym, jako środek redukujący stosuje się kompleks borowodoru z tetrahydrofuranem, jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, jako kwas chlorowcooctowy stosuje się kwas bromooctowy, a jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
  5. 5. Kwas 2-(2-(3,4-dichlorofenyloamino)etylotio)octowy.
  6. 6. Chlorowodorek 2-(3,4-dichlorofenyloamino)etanotiolu.
  7. 7. N-(3,4-Dichlorofenylo)-2-merkaptoacetamid.
PL339287A 1999-03-30 2000-03-29 Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie PL196446B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12683199P 1999-03-30 1999-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339287A1 PL339287A1 (en) 2000-10-09
PL196446B1 true PL196446B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=22426907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL339287A PL196446B1 (pl) 1999-03-30 2000-03-29 Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6388127B1 (pl)
EP (1) EP1041070B1 (pl)
JP (1) JP3566175B2 (pl)
KR (1) KR100386524B1 (pl)
CN (2) CN1163490C (pl)
AR (1) AR029744A1 (pl)
AT (1) ATE277025T1 (pl)
AU (1) AU777097B2 (pl)
BR (1) BR0001492A (pl)
CA (1) CA2302727C (pl)
CZ (1) CZ298140B6 (pl)
DE (1) DE60013942T2 (pl)
DK (1) DK1041070T3 (pl)
ES (1) ES2226715T3 (pl)
HU (1) HUP0001327A3 (pl)
ID (1) ID25428A (pl)
IL (1) IL135243A (pl)
IN (1) IN188844B (pl)
PL (1) PL196446B1 (pl)
PT (1) PT1041070E (pl)
RU (1) RU2219173C2 (pl)
TR (1) TR200000834A2 (pl)
TW (1) TW460472B (pl)
YU (1) YU15500A (pl)
ZA (1) ZA200001536B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60013942T2 (de) * 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden
US9557336B2 (en) 2012-09-07 2017-01-31 University Of Rochester Methods and compositions for site-specific labeling of peptides and proteins
US9999921B2 (en) 2015-06-15 2018-06-19 Gm Global Technology Operatioins Llc Method of making aluminum or magnesium based composite engine blocks or other parts with in-situ formed reinforced phases through squeeze casting or semi-solid metal forming and post heat treatment

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2755278A (en) * 1956-07-17 Thiamori
GB8412862D0 (en) * 1984-05-19 1984-06-27 Beecham Group Plc Compounds
EP0233287B1 (en) * 1984-10-04 1991-01-30 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 1,4-thiazine derivatives, process for their preparation, and cardiotonics containing the same
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1994003652A1 (fr) 1992-07-31 1994-02-17 Yokota Corporation Co., Ltd. Procede permettant de fabriquer des metaux de haute purete a partir de ferrailles de metaux usines
GB9225377D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Ici Plc Herbicides
TW280812B (pl) * 1993-07-02 1996-07-11 Bayer Ag
FR2715933B1 (fr) * 1994-02-07 1996-04-12 Oreal Nouveaux N-(hydroxyalkyl) carbamates d'alkyle et leurs applications en cosmétique, plus particulièrement dans des compositions capillaires.
US5663409A (en) * 1995-06-07 1997-09-02 Novus International, Inc. Process for the preparation of 3-(methylthio) propanal and 2-hydroxy-4-(methylthio) butanenitrile
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
DE60013942T2 (de) * 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden

Also Published As

Publication number Publication date
AU777097B2 (en) 2004-09-30
EP1041070A1 (en) 2000-10-04
HUP0001327A3 (en) 2003-06-30
CA2302727C (en) 2004-02-24
KR20010014647A (ko) 2001-02-26
CN1273244A (zh) 2000-11-15
ID25428A (id) 2000-10-05
PT1041070E (pt) 2004-12-31
CA2302727A1 (en) 2000-09-30
HUP0001327A2 (hu) 2001-04-28
JP2000309581A (ja) 2000-11-07
EP1041070B1 (en) 2004-09-22
CZ20001142A3 (cs) 2000-12-13
HK1032053A1 (en) 2001-07-06
ES2226715T3 (es) 2005-04-01
PL339287A1 (en) 2000-10-09
ZA200001536B (en) 2001-09-27
IN188844B (pl) 2002-11-09
HK1064364A1 (en) 2005-01-28
CN1290829C (zh) 2006-12-20
TR200000834A2 (tr) 2000-11-21
US6388127B1 (en) 2002-05-14
AU2263500A (en) 2000-10-05
DE60013942T2 (de) 2006-02-23
BR0001492A (pt) 2000-10-17
CZ298140B6 (cs) 2007-07-04
CN1163490C (zh) 2004-08-25
DE60013942D1 (de) 2004-10-28
IL135243A0 (en) 2001-05-20
IL135243A (en) 2005-09-25
CN1519230A (zh) 2004-08-11
DK1041070T3 (da) 2005-01-24
ATE277025T1 (de) 2004-10-15
TW460472B (en) 2001-10-21
JP3566175B2 (ja) 2004-09-15
AR029744A1 (es) 2003-07-16
RU2219173C2 (ru) 2003-12-20
KR100386524B1 (ko) 2003-06-02
HU0001327D0 (en) 2000-06-28
YU15500A (sh) 2002-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100950430B1 (ko) 효력있는 ｃｂ1-길항 작용을 가지는4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
JP3560986B2 (ja) ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
RU2230742C2 (ru) Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
JP4059671B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
FR2735774A1 (fr) Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
HRP970175A2 (en) Lactam derivatives
MXPA02001986A (es) Nuevos derivados de bencimidazolonas que tienen afinidad para receptores mezclados de serotonina y dopamina.
JPH06279404A (ja) 新規ニトロインドール誘導体
JPWO1998030548A1 (ja) ５−ＨＴ▲下２ｃ▼受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
JP3026948B2 (ja) アリールアクリルアミド誘導体
JP3308225B2 (ja) Ｎ−アシル及びｎ−アロイルアラルキルアミド
EP1003738A1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
US4604389A (en) Benzazepine derivatives
KR20030059327A (ko) 벤질 (이덴)-락탐 및 5ｈｔ1-수용체 리간드로서의 그의 용도
PL196446B1 (pl) Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
CA2165618C (fr) Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2004525146A (ja) 二環式グアニジン誘導体およびその治療用途
FI78078B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-oxo-oxazolindinylbensensulfonamider.
FR2659331A1 (fr) Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1999064396A1 (en) Substituted 1-aryl-3-benzylaminopyrrolidine: dopamine receptor subtype specific ligands
MXPA00003111A (en) Process for preparing cyclic thioamides
MXPA97003899A (en) Arilacrilam derivative
HK1032053B (en) Process for preparing cyclic thioamides
JP2002519350A (ja) ６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）ベンゾジオキサン及び６−（４−アリールアルキルピペラジン−１−イル）クロマン誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド