PL196446B1 - Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL196446B1 PL196446B1 PL339287A PL33928700A PL196446B1 PL 196446 B1 PL196446 B1 PL 196446B1 PL 339287 A PL339287 A PL 339287A PL 33928700 A PL33928700 A PL 33928700A PL 196446 B1 PL196446 B1 PL 196446B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- acid
- general formula
- reacted
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- RHEICEGLGLJVCE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichloroanilino)ethanethiol;hydrochloride Chemical compound Cl.SCCNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RHEICEGLGLJVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXCYNKRPQQDBGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichloroanilino)ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSCCNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXCYNKRPQQDBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- OXXGBQLQQBKIJO-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-2-sulfanylacetamide Chemical compound SCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OXXGBQLQQBKIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- -1 heterocyclic lactams Chemical class 0.000 abstract description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 3
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC=C1N1CCNCC1 XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQSSCZRWJOSHD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)thiomorpholin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(=O)CSCC1 YBQSSCZRWJOSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MQTGESQJKCZJFV-UHFFFAOYSA-N ethanethiol hydrochloride Chemical compound Cl.CCS MQTGESQJKCZJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwi azków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1…..w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R 3 niezale znie oznaczaj a atom chlorowca, grup e cyjanow a, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, ze zwi azek o ogólnym wzorze 2…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji ze srod- kiem odwadniaj acym. 3. Sposób wytwarzania zwi azków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1…..w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R 3 nieza- le znie oznaczaj a atom chlorowca, grup e cyjanow a, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 --alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, ze (a) zwi azek o ogólnym wzorze 5…..w którym b i R 3 ma- j a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powsta ly zwi azek o ogólnym wzorze 4…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji ze srodkiem redukuj acym, po czym powsta ly zwi azek poddaje si e reakcji z kwasem chlorowodorowym, (c) powsta ly zwi azek o ogólnym wzorze 3…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecno sci zasady, po czym (d) powsta ly zwi azek o ogólnym wzorze 2…..w którym b, Y i R 3 maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji ze srodkiem odwadniaj acym. PL PL PL PL
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 29.03.2000 (19) PL (11) 196446 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 241/08 (2006.01) C07D 265/32 (2006.01) C07D 279/12 (2006.01) C07C 323/52 (2006.01) C07C 323/25 (2006.01) C07C 323/60 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie
| (73) Uprawniony z patentu: PFIZER PRODUCTS INC.,Groton,US | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 30.03.1999,US,60/126831 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.10.2000 BUP 21/00 | George Joseph Quallich,Groton,US Jeffrey William Raggon,Groton,US Paul David Hill,Groton,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Zofia Sulima, SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych Sp. j. |
(57) 1. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1.....w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R3 niezależnie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2.....w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
3. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1.....w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R3 niezależnie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6--alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że (a) związek o ogólnym wzorze 5 w którym b i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powstały związek o ogólnym wzorze 4.....w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, po czym powstały związek poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, (c) powstały związek o ogólnym wzorze 3.....w którym b,
Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecności zasady, po czym (d) powstały związek o ogólnym wzorze 2.....w którym b,
Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
PL 196 446 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie. Związki heterocykliczne wytwarzane sposobem według wynalazku są przydatne w wytwarzaniu aryloalkilowych i aryloalkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów będących selektywnymi agonistami i antagonistami receptorów serotoninowych 1 (5-HT1), w szczególności jednego lub obydwu receptorów, 5-HT1A i 5-HT1D, przydatnych w leczeniu i profilaktyce migreny, depresji i innych zaburzeń, w których są wskazani agoniści lub antagoniści 5-HT1.
Europejski opis patentowy nr 434561 dotyczy 7-alkilo-, alkoksy- i hydroksy-podstawionych-1-(4-podstawionych-1-piperazynylo) naftalenów. Związki te określono jako agonistów i antagonistów 5-HT1 użytecznych w leczeniu migreny, depresji, lęku, schizofrenii, stresu i bólu.
Europejski opis patentowy nr 343050 dotyczy 7-niepodstawionych, chlorowcowanych i metoksy-podstawionych 1-(4-podstawionych-1-piperazynylo)naftalenów znajdujących zastosowanie jako leki będące ligandami 5-HT1A.
WO 94/21619 dotyczy pochodnych naftalenu jako agonistów i antagonistów 5-HT1.
WO 96/00720 dotyczy eterów naftylowych użytecznych jako agoniści i antagoniści 5-HT1.
Europejski opis patentowy nr 701819 dotyczy zastosowania agonistów i antagonistów 5-HT1 w połączeniu z inhibitorem wtórnego wychwytu 5-HT.
Glennon i inni wymieniają 7-metoksy-1-(1-piperazynylo)-naftalen jako użyteczny ligand 5-HT1 w swoim artykule 5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug. Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
Artykuł Glennona Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990) dotyczy efektów farmakologicznych związanych z receptorami serotoninowymi, wśród których można wymienić tłumienie łaknienia, termoregulację, działanie na układ sercowo-naczyniowy/hipotensyjne, sen, psychozę, lęk, depresję, mdłości, wymioty, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i chorobę Huntingtona.
WO 95/31988 dotyczy zastosowania antagonistów 5-HT1D w połączeniu z antagonistami 5-HT1A w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak depresja, uogólniony lęk, zespół paniki, agorafobia, fobie społeczne, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zespół stresu pourazowego, zaburzenia pamięci, jadłowstręt psychiczny, żarłoczność psychiczna, choroba Parkinsona, późna dyskineza, zaburzenia wewnątrzwydzielnicze, takie jak hiperprolaktynemia, skurcz naczynia (w szczególności w mózgowym układzie naczyniowym) oraz nadciśnienie, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego związane ze zmianami ruchliwości i wydzielania, a także zaburzenia czynności płciowych.
G. Maura i inni, J. Neurochem., 66 (1), str. 203-209 (1996), stwierdzili, że podawanie selektywnych agonistów receptorów 5-HT1A lub zarówno receptorów 5-HT1A, jak i 5-HT1D, może umożliwić znaczny postęp w leczeniu ludzkich ataksji móżdżkowych, wielopostaciowego zespołu, dla którego nie jest dostępne jakiekolwiek ustalone leczenie.
Europejski opis patentowy nr 666261 dotyczy pochodnych tiazyny i tiomorfoliny, które opisano jako użyteczne w leczeniu zaćm.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4536518 ujawniono syntezę, środek farmaceutyczny i zastosowanie sertraliny w przypadkach depresji. W publikacji WO 98/14433 ujawniono nowe aryloalkilowe i aryloalkilidenowe heterocykliczne laktamy i imidy, związki pośrednie do ich wytwarzania, środki farmaceutyczne zawierające takie związki, oraz ich zastosowanie w medycynie.
Istniała stała potrzeba opracowania nowych, ulepszonych sposobów wytwarzania związków stanowiących prekursory cennych leków będących selektywnymi agonistami i antagonistami receptorów serotoninowych.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1
PL 196 446 B1 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze 2
w którym b, Y i R3 mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem odwadniają cym. Korzystnie jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1
3 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, polegającego na tym, że
a) związek o ogólnym wzorze 5
3 w którym b i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powstały związek o ogólnym wzorze 4
3 w którym b, Y i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem redukują cym, po czym powstały związek poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym,
PL 196 446 B1 (c) powstały związek o ogólnym wzorze 3
3 w którym b, Y i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecności zasady, po czym (d) powstały związek o ogólnym wzorze 2
w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
Korzystnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z kwasem merkaptooctowym, jako środek redukujący stosuje się kompleks borowodoru z tetrahydrofuranem, jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, jako kwas chlorowcooctowy stosuje się kwas bromooctowy, a jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
Wynalazek dotyczy ponadto kwasu 2-(2-(3,4-dichlorofenyloamino)etylotio)octowego (związek o wzorze 6), chlorowodorku 2-(3,4-dichlorofenyloamino)etanotiolu (związek o wzorze 7) i N-(3,4-dichlorofenylo)-2-merkaptoacetamidu (związek o wzorze 8).
PL 196 446 B1 wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 3
3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, z kwasem chlorowcooctowym, korzystnie kwasem bromooctowym, w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku potasu.
Związek o wzorze 3
wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 4
w którym b, Y i R3 mają wyż ej podane znaczenie, ze środkiem redukującym, korzystnie kompleksem borowodoru z tetrahydrofuranem, a następnie reakcji powstałego związku z kwasem chlorowodorowym.
Związek o wzorze 4
wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 5
PL 196 446 B1
3 w którym b i R3 mają wyżej podane znaczenie, z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, korzystnie z kwasem merkaptooctowym.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany poniższym schematem reakcji. O ile nie zaznaczono inaczej, b, Y i R3 na schemacie reakcji i w poniższym opisie mają wyżej podane znaczenie.
PL 196 446 B1
W reakcji 1 na schemacie zwią zek anilinowy o wzorze 5 przeprowadza się w odpowiedni zwią zek o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, drogą reakcji związku o wzorze 5 z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, w obecnoś ci nieprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak toluen. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez okres czasu około 16 24 godzin, korzystnie przez około 20 godzin.
W reakcji 2 na schemacie związek o wzorze 4 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 3 drogą redukcji związku o wzorze 4 z użyciem środka redukującego, takiego jak kompleks borowodoru z tetrahydrofuranem. Na tak otrzymany związek następnie działa się bezwodnym kwasem chlorowodorowym w obecności polarnego rozpuszczalnika, takiego jak etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 10 - 20°C, korzystnie około 15°C, przez okres około 2 - 4 godzin, korzystnie przez około 3 godziny.
W reakcji 3 na schemacie zwią zek o wzorze 3 przeprowadza się w odpowiedni zwią zek o wzorze 2, działając najpierw na związek o wzorze 3 zasadą, taką jak wodorotlenek potasu, w obojętnej atmosferze, w obecności polarnego, protonowego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze około 0 - 20°C, korzystnie około 10°C, przez okres około 0,5 - 2 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę. Tak otrzymany związek pośredni poddaje się alkilowaniu z użyciem kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się dodatkowo przez okres około 2 - 4 godzin, korzystnie przez około 3 godziny.
W reakcji 4 na schemacie zwią zek o wzorze 2 przeprowadza się w odpowiedni zwią zek o wzorze 1, drogą reakcji związku o wzorze 2 z nadmiarem bezwodnika octowego. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez okres około 0,5 - 2 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę.
Związki o wzorze 1 są przydatne do wytwarzania, drogą kondensacji aldolowej-eliminacji z użyciem odpowiednich reagentów, wielu różnych związków, które znajdują zastosowanie jako środki psychoterapeutyczne oraz są silnymi agonistami i/lub antagonistami receptorów serotoninowych 1A (5-HT1A) i/lub 1D (5-HT1D). Stanowią one środki użyteczne w leczeniu nadciśnienia, depresji, uogólnionych zaburzeń lękowych, fobii (np. agorafobii, fobii społecznej oraz fobii prostych), zespołu stresu pourazowego, zaburzeń osobowości unikającej, zaburzeń czynności płciowych (np. przedwczesnego wytrysku nasienia), zaburzeń odżywiania się (np. jadłowstrętu psychicznego lub żarłoczności psychicznej), otyłości, uzależnień od środków chemicznych (np. uzależnień od alkoholu, kokainy, heroiny, fenolobarbitolu, nikotyny i benzodiazepin), klasterowego bólu głowy, migreny, bólu, choroby Alzheimera, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, zespołu paniki, zaburzeń pamięci (np. otępienia, zaburzeń amnezyjnych, zaburzeń poznawczych związanych z wiekiem (ARCD)), chorób Parkinsona (np. otępienia w chorobie Parkinsona, parkinsonizmu wywołanego neuroleptykami i późnych dyskinez), zaburzeń wewnątrzwydzielniczych (np. hiperprolaktynemii), skurczu naczynia (w szczególności w mózgowym układzie naczyniowym), ataksji móżdżkowej, zaburzeń przewodu żołądkowo-jelitowego (obejmujących zmiany ruchliwości i wydzielania), negatywnych objawów schizofrenii, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, zespołu fibromialgii, wysiłkowego nietrzymania moczu, zespołu Tourette'a, trichotillomanii, kleptomanii, impotencji u mężczyzn, raka (np. drobnokomórkowego raka płuc), przewlekłego napadowego połowicznego bólu głowy oraz bólu głowy (związanego z zaburzeniami naczyniowymi).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR przedstawiono w częściach na milion (δ) w odniesieniu do położenia sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki (deuterochloroformu, o ile nie zaznaczono inaczej). Stosowano techniczne odczynniki bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek 2-(3,4-dichlorofenylolamino)etanotiolu
W trójszyjnej, 2 litrowej kolbie okrą g ł odennej, wyposaż onej w mieszadł o z górnym napę dem, termoparę i chłodnicę zwrotną z nasadką Deana-Starka, umieszczono 100,0 g (0,617 mola) 3,4-dichloroaniliny i 500 ml toluenu. Do otrzymanego roztworu następnie dodano 64,4 ml (0,927 mola, 1,5 równoważnika) kwasu merkaptooctowego. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (130°C), ze zbieraniem wody w nasadce Deana-Starka, przez 20 godzin, po czym ochłodzono go do temperatury pokojowej. Dodano octanu etylu (250 ml), a następnie 123 ml 1N kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 250 ml wody, a następnie 500 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i zatężono pod próżnią do objętości oko8
PL 196 446 B1 ło 200 ml. Po dodaniu 200 ml toluenu roztwór ponownie zatężono do około 200 ml, rozcieńczono 1 litrem tetrahydrofuranu i przesączono. Przesącz wkroplono do przedmuchanej azotem trójszyjnej, 5 litrowej kolby okrą g ł odennej, zawierają cej 1,73 litra (1,73 mola, 2,80 równoważ nika) 1N kompleksu borowodór-tetrahydrofuran, utrzymując temperaturę 10 - 15°C. Zaobserwowano nieznaczne wydzielanie się gazu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez noc i ochłodzono do 10°C. Roztwór 252 g (6,91 mola, 11,2 równoważnika) bezwodnego chlorowodoru w 840 ml etanolu dodano w 10 - 15°C; w tym czasie zaobserwowano intensywne wywiązywanie się gazu i wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 5 - 10°C substancję stałą odsączono, przemyto tetrahydrofuranem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 100,0 g (z wydajnością 62,6%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T.t. 185 - 188°C. 1H NMR (DMF-d7) d 7,20 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=2,7, 8,7 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=6,4, 7,7 Hz, 2H), 2,61 (br s, 2H), 2,37 (br s, 1H). 13C NMR (DMF-d7) d 146,02, 132,94, 134,90, 122,70, 118,09, 117,19, 50,05, 23,07. HRMS (FAB): obliczono dla C8H9Cl2NS: 221,9911; stwierdzono: 221,9893.
P r z y k ł a d 2
4-(3,4-Dichlorofenylo)tiomorfolin-3-on
W trójszyjnej, 2 litrowej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w mieszadło z górnym napędem, termoparę i wlot azotu umieszczono 100 g (0,387 mola) chlorowodorku 2-(3,4-dichlorofenyloamino)etanotiolu i 1 litr 2B-etanolu. Do otrzymanej zawiesiny dodano 76 g (1,35 mola, 3,5 równoważnika) wodorotlenku potasu. Spowodowało to wzrost temperatury do około 35°C. Zawiesinę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 - 20 minut, po czym ochłodzono do 5 - 10°C i dodano roztworu 59,1 g (0,425 mola, 1,1 równoważnika) kwasu bromooctowego w 152 ml 2B-etanolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez okoł o 3 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono pod próż nią do obję tości około 225 ml. Do otrzymanej zawiesiny dodano 864 ml (9,15 mola, 23,6 równoważnika) bezwodnika octowego, bez chłodzenia zewnętrznego, co spowodowało wzrost temperatury do około 100°C. Kolbę wyposażono w chłodnicę i odbieralnik, po czym kolbę ogrzano do 105 - 110°C, w wyniku czego zaczął zbierać się destylat. Przy ciągłym ogrzewaniu temperatura wewnętrzna wzrosła do 115°C. Kolbę wyposażono wówczas w chłodnicę zwrotną i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po umożliwieniu ostygnięcia do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do trójszyjnej, 5 litrowej kolby okrągłodennej, zawierającej 1700 ml wody i 864 ml chlorku metylenu, po czym całość mieszano przez 10 - 20 minut w 20 - 25°C. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto 1 litrem wody i dodano 2 litry 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, co spowodowało dojście pH do 9 - 10. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości około 200 ml. Chlorek metylenu zastąpiono eterem izopropylowym przez ciągłe dodawanie eteru izopropylowego i zatężanie, aż do uzyskania wewnętrznej temperatury 68°C. Roztwór następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad zaczął wytrącać się w 45°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono pod próżnią w 45 - 50°C, w wyniku czego otrzymano 57,5 g (z wydajnością 56,7%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej, t.t. 81 - 83°C. 1H NMR (CDCl3) d 7,44 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,93 (t, J=11,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,01 (t, J=11,5 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) d 168,10, 143,04, 134,201, 132,25, 132,09, 129,42, 126,83, 53,32, 31,81, 27,86. HRMS (FAB) obliczono dla C10H9Cl2NOS: 261,9860; stwierdzono: 261,9839.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1PL 196 446 B1 3 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl; a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2 3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
- 3. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1 3 w którym b oznacza 0, 1, 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, NH lub N-acetyl, a R3 niezależ nie oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub trifluorometyl, znamienny tym, że (a) związek o ogólnym wzorze 5 3 w którym b i R3 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem hydroksyoctowym, kwasem merkaptooctowym lub kwasem 2-aminooctowym, (b) powstały związek o ogólnym wzorze 4 3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem redukującym, po czym powstały związek poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, (c) powstały związek o ogólnym wzorze 3PL 196 446 B1 3 w którym b, Y i R3 mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem chlorowcooctowym w obecnoś ci zasady, po czym (d) powstały związek o ogólnym wzorze 2 3 w którym b, Y i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem odwadniającym.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z kwasem merkaptooctowym, jako środek redukujący stosuje się kompleks borowodoru z tetrahydrofuranem, jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, jako kwas chlorowcooctowy stosuje się kwas bromooctowy, a jako środek odwadniający stosuje się bezwodnik octowy.
- 5. Kwas 2-(2-(3,4-dichlorofenyloamino)etylotio)octowy.
- 6. Chlorowodorek 2-(3,4-dichlorofenyloamino)etanotiolu.
- 7. N-(3,4-Dichlorofenylo)-2-merkaptoacetamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12683199P | 1999-03-30 | 1999-03-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339287A1 PL339287A1 (en) | 2000-10-09 |
| PL196446B1 true PL196446B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=22426907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339287A PL196446B1 (pl) | 1999-03-30 | 2000-03-29 | Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6388127B1 (pl) |
| EP (1) | EP1041070B1 (pl) |
| JP (1) | JP3566175B2 (pl) |
| KR (1) | KR100386524B1 (pl) |
| CN (2) | CN1290829C (pl) |
| AR (1) | AR029744A1 (pl) |
| AT (1) | ATE277025T1 (pl) |
| AU (1) | AU777097B2 (pl) |
| BR (1) | BR0001492A (pl) |
| CA (1) | CA2302727C (pl) |
| CZ (1) | CZ298140B6 (pl) |
| DE (1) | DE60013942T2 (pl) |
| DK (1) | DK1041070T3 (pl) |
| ES (1) | ES2226715T3 (pl) |
| HK (2) | HK1032053A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0001327A3 (pl) |
| ID (1) | ID25428A (pl) |
| IL (1) | IL135243A (pl) |
| IN (1) | IN188844B (pl) |
| PL (1) | PL196446B1 (pl) |
| PT (1) | PT1041070E (pl) |
| RU (1) | RU2219173C2 (pl) |
| TR (1) | TR200000834A2 (pl) |
| TW (1) | TW460472B (pl) |
| YU (1) | YU15500A (pl) |
| ZA (1) | ZA200001536B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1041070T3 (da) * | 1999-03-30 | 2005-01-24 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske thioamider |
| EP2892929A4 (en) * | 2012-09-07 | 2016-04-13 | Univ Rochester | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE STATION-SPECIFIC MARKING OF PEPTIDES AND PROTEINS |
| US9999921B2 (en) | 2015-06-15 | 2018-06-19 | Gm Global Technology Operatioins Llc | Method of making aluminum or magnesium based composite engine blocks or other parts with in-situ formed reinforced phases through squeeze casting or semi-solid metal forming and post heat treatment |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2755278A (en) * | 1956-07-17 | Thiamori | ||
| WO1994003652A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Yokota Corporation Co., Ltd. | Method of making metal of high purity from scrap of worked metal |
| GB9225377D0 (en) * | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Ici Plc | Herbicides |
| UA56185C2 (uk) * | 1996-09-30 | 2003-05-15 | Пфайзер Інк. | Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
| DK1041070T3 (da) * | 1999-03-30 | 2005-01-24 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske thioamider |
-
2000
- 2000-03-15 DK DK00302110T patent/DK1041070T3/da active
- 2000-03-15 EP EP00302110A patent/EP1041070B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 ES ES00302110T patent/ES2226715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 PT PT00302110T patent/PT1041070E/pt unknown
- 2000-03-15 AT AT00302110T patent/ATE277025T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 DE DE60013942T patent/DE60013942T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 YU YU15500A patent/YU15500A/sh unknown
- 2000-03-23 IL IL13524300A patent/IL135243A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 ID IDP20000242D patent/ID25428A/id unknown
- 2000-03-27 TW TW089105600A patent/TW460472B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 IN IN273MU2000 patent/IN188844B/en unknown
- 2000-03-27 ZA ZA200001536A patent/ZA200001536B/xx unknown
- 2000-03-28 AU AU22635/00A patent/AU777097B2/en not_active Ceased
- 2000-03-28 AR ARP000101386A patent/AR029744A1/es unknown
- 2000-03-28 CA CA002302727A patent/CA2302727C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-28 US US09/536,576 patent/US6388127B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-28 BR BR0001492-3A patent/BR0001492A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-29 CZ CZ20001142A patent/CZ298140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-29 HU HU0001327A patent/HUP0001327A3/hu unknown
- 2000-03-29 PL PL339287A patent/PL196446B1/pl unknown
- 2000-03-29 RU RU2000107951/04A patent/RU2219173C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-29 KR KR10-2000-0015986A patent/KR100386524B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-29 TR TR2000/00834A patent/TR200000834A2/xx unknown
- 2000-03-29 JP JP2000090837A patent/JP3566175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-30 CN CNB2004100014528A patent/CN1290829C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-30 CN CNB001048325A patent/CN1163490C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-12 HK HK01102637A patent/HK1032053A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-17 HK HK04107139A patent/HK1064364A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4313672B2 (ja) | 強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 | |
| JP3560986B2 (ja) | ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| RU2230742C2 (ru) | Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP4059671B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| FR2735774A1 (fr) | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NZ241584A (en) | 2- and/or 4-substituted thiazole and oxazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| HRP970175A2 (en) | Lactam derivatives | |
| MXPA02001986A (es) | Nuevos derivados de bencimidazolonas que tienen afinidad para receptores mezclados de serotonina y dopamina. | |
| JPH06279404A (ja) | 新規ニトロインドール誘導体 | |
| NO313192B1 (no) | Aralkyl og aralkyliden-heterosykliske laktamer og imider, samt farmasöytiske blandinger | |
| JP2003505341A (ja) | 新規なリポ酸誘導体、その調製、その医薬としての使用及びこれを含有する医薬組成物 | |
| JP3026948B2 (ja) | アリールアクリルアミド誘導体 | |
| JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
| JP3308225B2 (ja) | Ｎ−アシル及びｎ−アロイルアラルキルアミド | |
| KR20030059327A (ko) | 벤질 (이덴)-락탐 및 5ｈｔ1-수용체 리간드로서의 그의 용도 | |
| WO1999007700A1 (en) | Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors | |
| PL196446B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych i nowe związki pośrednie | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| SU1402251A3 (ru) | Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей | |
| MXPA06006858A (es) | Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina. | |
| CA2165618C (fr) | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2004525146A (ja) | 二環式グアニジン誘導体およびその治療用途 | |
| FI78078C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-oxo-oxazolindinylbensensulfonamider. | |
| RU2054417C1 (ru) | Способ получения 3-алкилированного индола и (2-нитрофенил)-ацетальдегид | |
| FR2659331A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |