UA56185C2 - Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents

Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDF

Info

Publication number
UA56185C2
UA56185C2 UA99031735A UA99031735A UA56185C2 UA 56185 C2 UA56185 C2 UA 56185C2 UA 99031735 A UA99031735 A UA 99031735A UA 99031735 A UA99031735 A UA 99031735A UA 56185 C2 UA56185 C2 UA 56185C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
thiomorpholin
methylpiperazin
benzylidene
dichlorophenyl
hexahydro
Prior art date
Application number
UA99031735A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Геррі Ральф Ховард
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA56185C2 publication Critical patent/UA56185C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується аралкіл- та аралкіліденгетероциклічних лактамів та імідів формули (I) , (І) де R1 являє собою групу формул G1, G2, G3, G4, G5, G6 або G7 G1, G2, G3, G4, G5, G6 або G7; Y являє собою необов'язково заміщений (С1-С4) гетероалкільний місток, який разом з атомами, до яких він приєднаний, утворює 5-7-членний гетероцикл, що містить від 2 до 4 гетероатомів. Іншими об‘єктами винаходу є проміжні сполуки для їх одержання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування у медицині. Ці сполуки можна використовувати як психотерапевтичні агенти.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових аралкіл- і аралкіліденгетероциклічних лактамів та імідів, проміжних сполук 2 для їх одержання, фармацевтичних сполук, що містять їх, та їх використання у медицині. Сполуки даного винаходу включають селективні агоністи та антагоністи рецепторів серотоніну 1 (5-НТ.), більш конкретно, одного чи обох 5-НТд та 5-НТ.р) рецепторів, їх можна використовувати для лікування або профілактики мігрені, депресії та інших захворювань, для яких показане використання агоніста або антагоніста 5-НТ 4.
У Європейській патентній публікації 434561, яку опубліковано 26 червня 1991, вказані 7-алкіл-, алкокси- і 70 гідрокси--заміщені 1-(4-заміщений-1-піперазиніл)нафталіни. Ці сполуки, як зазначається, є агоністами і антагоністами 5-НТ.;, придатними для лікування мігрені, депресії, неспокою, шизофренії, стресу і болю.
У Європейській патентній публікації 343050, опублікованій 23 листопада 1989, вказані 7-незаміщені, галогеновані і метоксизаміщені 1-(4-заміщений-1-піперазиніл)нафталіни, як корисні терапевтичні агенти з 5-НТ А лігандами. 12 РСТ публікація УУО 94/21619, опублікована 29 вересня 1994, характеризує похідні нафталіну, як агоністи та антагоністи 5-НТ..
РСТ публікація МУО 96/00720, опублікована 11 січня 1996, стосується нафтилових ефірів, як корисних агоністів і антагоністів 5-НТ..
Європейська патентна публікація 701819, опублікована 20 березня 1996, стосується використання 5-НТ. 4 агоністов і антагоністів у поєднанні з інгібітором повторного захоплення 5-НТ.
Гленон із співр. описують 7-метокси-1-(1-піперазиніл)унафталін як корисний 5-НТ 4 ліганд у своїй статті "Рецептори серотоніну 5-НТ.р", Сіїпіса! Огод Кев. Оем., 22, 25-36 (1991).
Стаття Гленона "Рецептори серотоніну: клінічні застосування", Мейгозсіепсе апа Вепаміога|! Кемієемув, 14, 35-47 (1990) стосується фармакологічних ефектів, пов'язаних з рецепторами серотоніну, включаючи пригнічення с апетиту, терморегуляцію, серцево-судинну/гіпотензивну дію, сон, психози, неспокій, депресії, нуазею, Ге) блювання, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і хворобу Хантингтона.
Патентна публікація МУО 95/31988, опублікована ЗО листопада 1995, стосується використання 5-НТ чо антагоніста у поєднанні з 5-НТ.д антагоністом для лікування захворювань ЦНС, таких як депресії, загальний неспокій, паніка, агорафобія, соціальні фобії, обсесивно-компульсивні порушення, пост-травматичні стресові о порушення, порушення пам'яті, анорексичні неврози, і неврози, пов'язані з булемією, хвороба Паркінсона, с стареча дискенезія, ендокринні порушення, такі як гіперпролактинемія, вазоспазм (особливо у судинній системі головного мозку) і гіпертензія, порушення у шлунково-кишковому тракті, у яких беруть участь зміни моторики і -- секреції, а також сексуальні дисфункції. Ге)
Об. Машга еї аї., 9). Мейгоспет, 66(1), 203-209 (1996) встановили, що введення агоністів, селективних 325 відносно до 5-НТд рецепторів або до обох, як до 5-НТ 4, так і до 5-НТір рецепторів, може забезпечити значний о прогрес у лікуванні мозочкових атаксій у людей, багатоликого синдрому, для якого немає встановленого лікування.
Європейська патентна публікація 666261, опублікована 9 серпня 1995, стосується похідних тіазину та « тіоморфоліну які, як заявлено, можна використовувати для лікування катаракт. З с 50 Даний винахід стосується сполук формули з» рі пе о
З у Ку
Х с що бу у -Е де ВК! являє собою групу формули 7, 52, (53, (537, 05, 55 або с", що їх наведено далі: о 50 сл
Ф) іме) 60 б5
І. їв ї в
М і-й ее) (в), і 7
К рум ш-7
М бу ві « ве т б , з І
ІФ ж Ї ком ще 7
Е 7 Й
АЖ ХМ бі з 65 ,
Меок?
Ов Ор 7 г СА ти
М
Жов Ї 6о б" ; с 25 а дорівнює 0-8; о кожний КЗ являє собою, незалежно, (С 1-Са) алкіл або (С4-С;) метиленовий місток від одного з кільцевих вуглеців піперазинового або піперидинового кільця с чи 22, відповідно, до такого ж або іншого кільцевого вуглецю чи кільцевого азоту піперазинового або піперидинового кільця З ! чи 02, відповідно, які містять доступний для утворення зв'язку атом, або до кільцевого вуглецю Б ЗУ, що містить доступний для утворення о 30 зв'язку атом; (ее)
Е являє собою кисень, сірку, ЗО або 505;
Х являє собою водень, хлор, фтор, бром, йод, ціано, (С.4-Св) алкіл, гідрокси, трифторметил, (Сі-Св) алкокси, - -ВОКС.-Св) алкіл, де ї набуває значень 0, 1 або 2, -СО28 19 або -СОМА В 12; (Се) 35 М являє собою необов'язково заміщений (С 4-С4) гетероалкільний місток, який, разом з атомами, до яких ю він приєднаний, утворює п'яти-семичленний гетероцикл, який містить два-чотири гетероатоми, вибрані з групи, яка включає 1,3-оксазолідин-4-он-5-іл, 1,3-оксазолідин-2,4-діон-5-іл, 4,5-дигідро-1,2-оксазолідин-3-он-4-іл, 1,3-тіазолідин-4-он-5-іл, 1,3-тіазолідин-2,4-діон-5-іл, 1,3-піразолідин-4-он-5-іл, 1,3-імідазолідин-2,4-діон-5-іл, 1,2-піразолідин-3-он-4-іл, 1,2-тіазолідин-1,1,3-трион-4-іл, « 1,2-тіазолідин-3-он-4-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-3-он-4-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-4-он-5-іл, ш-в тетрагідро-1,3-оксазин-2,4-діон-5-іл, морфолін-3-он-2-іл, морфолін-3,5-діон-2-іл, с 2,3-дигідро-1,4-оксазин-3-он-2-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-4-он-5-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-2,4-діон-5-іл, ; з» тетрагідро-1,2-тіазин-3-он-4-іл, тіоморфолін-3З-он-2-іл, тіоморфолін-3,5-діон-2-іл, 2,3-дигідро-1,4-тіазин-3-он-2-іл, гексагідро-1,2-діазин-3-он-4-іл, 4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он-4-іл, гексагідро-1,3-діазин-4-он-5-іл, гексагідро-1,3-діазин-2,4-діон-5-іл, піперазин-2-он-3-іл, с піперазин-2,6б-діон-З-іл, тетрагідро-1,3,4-тіадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,3,4-тіадіазин-5-он-6-іл, 1,3,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, тетрагідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, (о) 1,2,4-триазин-5-он-6-іл, тетрагідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, - 1,2,4-оксадіазин-3,5-діон-6б-іл, 1,2,4-триазин-6б-он-5-іл, гексагідро-1,2-оксазепін-3-он-2-іл, гексагідро-1,3-оксазепін-4-он-5-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-З-он-2-іл, (ог) гексагідро-1,4-оксазепін-3,5-діон-2-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-3,5-діон-б-іл, «п 2,3,5,6-тетрагідро-1,4-оксазепін-5,7-діон-б-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-5-он-6-іл, гексагідро-1,3-оксазєпін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,2-тіазепін-3-он-4-іл, гексагідро-1,4-тіазепін-3-он-2-іл, 2,3,4,5-тетрагідро-1,4-тіазепін-З-он-2-іл, гексагідро-1,4-тіазепін-3,5-діон-2-іл, гексагідро-1,4-тіазепін-3,5-діон-б-іл, 2,3,6,7-тетрагідро-1,4-тіазепін-5-он-6-іл, 6,7-дигідро-1,4-тіазепін-5-он-6-іл, гексагідро-1,3-тіазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,2-діазепін-3-он-4-іл, (Ф; гексагідро-1,3-діазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,4-діазепін-2-он-3-іл, гексагідро-1,4-діазепін-5-он-6-іл,
ГІ гексагідро-1,4-діазепін-5, 7-діон-б-іл, гексагідро-1,3,5-тіадіазепін-З-он-7-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1,3,5-тіадіазепін-б-он-7-іл і 2,3,5,6-тетрагідро-1,2,4-триазепін-3,5-діон-7-іл; де во замісники у будь-якого з атомів вуглецю, здатного утворювати додатковий зв'язок названого (Со 4-Су) гетероалкільного містка, являють собою хлор, фтор, (С 1-Св) алкіл, (С1-Св) алкокси, трифторметил або ціано; де замісники у будь-якого з атомів азоту, здатного утворювати додатковий зв'язок зазначеного (Со4-Су) гетероалкільного містка, являють собою (С 1-Св) алкіл або трифторметил;
В? являє собою водень, (С1-Са) алкіл, феніл або нафтил, де названий феніл або нафтил може необов'язково 65 бути заміщеним одним чи більше з замісників, незалежно вибраних з хлору, фтору, брому, йоду, (С4-Св) алкілу, (С1-Св) алкокси, трифторметилу, ціано і -5ОК(С4-Св) алкілу, де К дорівнює 0, 1 або 2;
ВЗ являє собою -СН )иВ, де т дорівнює 0, 1, 2 або 3, і В являє собою водень, феніл, нафтил або 5 чи 6 членну гетероарильну групу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів у кільці, і де кожна з зазначених вище фенільної, нафтильної і гетероарильної груп може бути необов'язково заміщена одним чи кількома Ззамісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, йоду, (С4-Св) алкілу, (С4-Св) алкокси, (С4-Св) алкокси-( С4-Св) алкілу, трифторметилу, трифтормєтокси, ціано, гідрокси, -СООН та -Б5БО(С4-Св) алкілу, де п дорівнює 0, 1 або 2; 29 вибраний з групи, яка складається з водню, (С 4-Св) алкілу, необов'язково заміщеного (С1-Св) алкокси, або одним--трьома атомами фтору, або ((С.4-Су/)алкіліарилу, де арильний фрагмент являє собою феніл, нафтил 70 або гетероарил -(СНо)д), де гетероарильний фрагмент вибирають з групи, яка складається з піридилу, піримідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензизоксазолілу і бензизотіазолілу, а 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де зазначені арильний і гетероарильний фрагменти можуть бути необов'язково заміщені одним чи більше з замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) алкокси, трифторметилу, ціано і -5О04 (С1-Св) алкілу, де 9 дорівнює 0, 1 або2 ;
В вибраний з групи, яка складається з водню, (С 4-Св) алкілу, КС1-Слд)алкіліарилу, де арильний фрагмент являє собою феніл, нафтил або гетероарил-«(СН 5)-, де гетероарильний фрагмент вибирають з групи, яка складається з піридилу, піримідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензизоксазолілу і бензизотіазолілу, а г дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де названі арильний і гетероарильний фрагменти можуть бути необов'язково заміщеними одним чи більше з замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, (С1-Св) алкілу, (С1-Св) алкокси, трифторметилу, -С(-0)-(С4-Св) алкілу, ціано і -50((С1-Св) алкілу, де ) дорівнює 0, 1 чи 2; або В і В", взяті разом, утворюють ланцюжок з 2-4 вуглеців;
ЕЗ являє собою водень або (С1-Сз) алкіл;
ВЕ? являє собою водень або (С1-Св) алкіл; або 25 і ВУ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне гетероалкільне кільце, см яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню; о р дорівнює 1,2 або 3; кожен з ВО, Кі 2, незалежно, вибраний з радикалів, наведених далі у визначенні В; або В! і В, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне гетероалкільне кільце, яке може ю зо містити від 0 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню; і пунктирні лінії позначають необов'язкові подвійні зв'язки, за умови, що, якщо пунктирна лінія в З 2 являє со собою подвійний зв'язок, тоді К буде відсутній; «- або їх фармацевтично прийнятні солі.
Далі наведено більш конкретно варіанти груп С! і 02, ї-о ве ве віз де юю
І І і щен
М М різ М « до АХ Кі З с й 81-а 61-Ь біс и? ве ве сл | Н еще - І М Кк я А А 4 (ее) сл вІ-а бі-е Бі. ве ре ве
ГФ) | у Ї ре шо же ві-5 Бі-н ве-а
Даний винахід стосується також фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот сполук формули |. 65 Кислоти, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот зазначених вище основних сполук цього винаходу, є кислотами, що утворюють нетоксичні солі приєднання кислот, тобто солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі, як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат |гтобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Даний винахід стосується також солей приєднання основ сполук формули І. Хімічні основи, що їх можна використовувати як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних солей основ тих сполук формули І, які є кислотними за своєю природою, є основами, що утворюють нетоксичні солі основ з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, не обмежуючись ними, ті, що одержані з такими фармакологічно 70 прийнятними катіонами, як катіони лужних металів (наприклад, катіони калію і натрію), та катіони лужно-земельних металів (наприклад, катіони кальцію і магнію), амоній, або водорозчинні солі приєднання аміну, такі, як М-метилглюкамін-(меглумін), і нижчий алканоламоній та інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.
Сполуки даного винаходу включають усі стереоізомери (тобто цис- і транс-ізомери) і оптичні ізомери сполук 7/5 формули | (тобто К та 5 енантіомери), також як і рацемічні, діастереоізомерні та інші суміші таких ізомерів.
Сполуки даного винаходу можуть містити олефінові подвійні зв'язки. Якщо такі зв'язки наявні, сполуки цього винаходу можуть існувати як в цис-, так і в транс- конфігурації, і також у вигляді їх сумішей.
Якщо немає інших застережень, алкільні і алкенільні групи, зазначені тут, також як алкільні фрагменти інших названих тут груп (наприклад, алкокси) можуть бути лінійними або розгалуженими, вони також можуть бути циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил чи циклогексил), або можуть бути лінійними чи розгалуженими і містити циклічні фрагменти. Якщо немає інших застережень, галогени включають фтор, хлор, бром і йод.
Більш прийнятні сполуки формули І включають ті, де В являє собою: / х в с б-к м-ве, ху о б! 25 являє собою метил, а К2 являє собою водень. ю зо Більш прийнятні сполуки формули І включають також ті, де У, разом з атомом, до якого він приєднаний, утворює 5-7 членний сгетероцикл, вибраний з 1,3-тіазолідин-2,4-діон-5-ілу, 1,3-імідазолідин-2,4-діон-5-ілу, со тіоморфолін-3-он-2-ілу або морфолін-3-он-2-ілу. «-
Більш прийнятні сполуки формули | включають також ті, де ВЗ являє собою необов'язково заміщений феніл або -«СНо) необов'язково заміщений феніл. о
Приклади конкретних більш прийнятних сполук формули | включають: ю 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-2,4-діон, 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-2,4-діон, 3-(4-хлорбензил)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|гіазолідин-2,4-діон, « 4-бензил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорбензил)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, - с 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|гіазолідин-2,4-діон, ц 3-(4-трифторметилфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденігіазолідин-2,4-діон, "» 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4--4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідєн|)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-фтор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензилідєн|тіоморфолін-3-он, ос 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідєн|морфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідєнІгіоморфолін-3-он, б 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)/бензилІтіоморфолін-3-он, - 4-метил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідєнІгіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-піперазин-1-іл)бензилідєн|тіоморфолін-3-он, со 4-бензил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідеєні-1,1-діоксо-тіоморфолін-3-он, сл 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-|ІЗ-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідєн|)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-|(5-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідєн|)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-о--фторметилбензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-12-І4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|ІСензиліденутіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он,
Ф, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, ко 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 4-(3-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, во 2-(2-хлор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-трифторметилбензиліденІтіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден| 1-оксо-тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(5-фтор-2-піперазин-1-іл-бензиліден)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-І3,б-дифтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 65 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-феніл-2-(2-(3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он,
2-ІБ-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіІ-4-феніл-тіоморфолін-3-он, 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)бензиліден)|-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 3-(3,4-дихлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденігіазолідин-4-он, 3-І4-(3,4-дихлорфеніл)-3-оксо-тіоморфолін-2-іліденметил|-б-диметиламіно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензонітр ил, 5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені|-2-фенілтіазолідин-4-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 70 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(5-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|)тіоморфолін-3-он, 2-ІД-хлор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 2-І4-бром-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)|-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)-бензиліденІтіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(октагідропіридої/1,2-а|піразин-2-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензилідені|-4-піридин-3-іл-тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден1|-4-(3,4-дифторфеніл) тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден1|-4-(3,5-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-(2-(2,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3-метиламінопіролідин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, сч 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,4,5-триметилпіперазин-1-іл)-бензиліденІтіоморфолін-3-он, 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, і) 2-(2-(3,5-диметилпіперазин-3-іл)бензиліден1|-4-(4-фторфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(2-(2,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|-4-фенілтіоморфолін-3-он, ю зо 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3-диметиламінопіролідин-1-іл)-бензиліден|тіоморфолін-3-он, со 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3-диметиламінопіролідин-1-іл)-бензиліден|тіоморфолін-3-он, «- 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метил-|1,4Здіазепін-1-іл)/бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(2,4,6-триметилпіперазин-1-іл)-бензиліден|)тіоморфолін-3-он, і ісе) 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден1|-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, ю та фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
Інші сполуки формули І включають такі: 5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|гіазолідин-2,4-діон, 2-(2,4-дибром-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, « 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-(1,Цоксазепан-3-он, з с 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-(1,4,5|-оксадіазепан-3-он, . 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-(1,тгіазепін-3-он, и?» 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-2-((2-диметиламіноетил)метиламіно|бензиліден)утіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, с 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3,5-діон, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(2-диметиламіноетокси)бензиліден|тіоморфолін-3-он,
Ме, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)/бензиліден|тіоморфолін-3-он, - 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(1-метилпіролідин-3-ілметил)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-Іметил(1-метилпіролідин-2-ілметил)аміно|бензиліденутіоморфолін-3-он, со 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-бензиліден|тіоморфолін-3-он, сп 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-12-І(І2-(1-метилпіролідин-2-іл)-етил|Ібензиліден)утіоморфолін-3-он, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4-метил-3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|піперазин-2-он, 4-метил-3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені|-1--4-трифторметилфеніл)піперазин-2-он, 1-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІпіперазин-2-он, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіІ-4--4-трифторметилфеніл)морфолін-3-он,
Ф) 2-ІД-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4-(4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, ка 2-ІБ-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4-(4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, 2-11-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|іетиліден)-4-(4--рифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, во 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензил/)|-4-(4--рифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-(4-хлорфеніл)-6-метил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 3-(4-хлорфеніл)-2,2-диметил-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіазолідин-4-он, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-(1,Цоксазепан-3-он, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4Н-(/1,4)тгіазин-3-он, 65 1-(4-хлорфеніл)-4,6,6-триметил-3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|Іпіперазин-2-он, 1-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІпіперазин-2-он,
4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|морфолін-3-он, 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|оксазолідин-4-он, 3-(4-хлорфеніл)-2,2-диметил-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-4-он, і 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-4-он.
Цей винахід стосується також проміжних сполук формули: ни си У
З ю Ам
ЩО
У де 27-83, Вб-в73, 37-05, Х,В,Е, М, 7, 9, |, К, т, п, р, д, гії мають наведені вище значення.
Приклади конкретних більш прийнятних сполук формули М: 4-бензил-2-ігідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метил/іоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорбензил)-2-гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл). феніл|метилутіоморфолін-3-он, 2-Ігідрокси-|(2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метил)-4-(4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, 2-(гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|метилутіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-Щ2-фтор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілі|гідроксиметилутіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніл|метилморфолін-3-он, 2-(2,4-дибром-6-(4-метилпіперазин-3-іл)фенілігідроксиметил)-4-(3,4-дихлорфеніл)тилморфолін-3-он, і 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|метилугіоморфолін-3-он. Ге
Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій для лікування або профілактики порушень чи (5) станів, вибраних з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії, просто фобії), синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, передчасної еякуляції, порушень прийому їжі (наприклад, анорексичного неврозу і булімічного неврозу), огрядності, залежності від хімічних препаратів (наприклад, алкогольної залежності, залежності від кокаїну, героїну, фенобарбіталу, У нікотину і бензодіазепінів), тяжкого головного болю, мігрені болю, хвороби Альцгеймера, со обсесивно-компульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і пов'язаного з віком порушення пізнавальної здатності (АКСО)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі -
Паркінсона, паркінсонізма, який спричинюється невролептично, та старечної дискенізії), ендокринних порушень с (наприклад, гіперпролактинемії), спазму судин (особливо судин головного мозку), атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), негативних симптомів шизофренії, М) передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, стреса, що не проходить, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, карциноми дрібних клітин легень), хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними порушеннями) у ссавців, більш « прийнятно, у людини, які включають таку кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для лікування або запобігання такому порушенню або стану, і фармацевтично прийнятний носій. - с Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування або профілактики порушень чи и станів, які можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну нейротрансмісію у ссавців, більш ,» прийнятно, людини, яка включає таку кількість сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для лікування або профілактики такого порушення чи стану, і фармацевтично прийнятний носій.
Приклади таких порушень і станів це ті, що їх названо у попередньому розділі. 1 Цей винахід стосується способу лікування або профілактики порушень чи станів, вибраних з гіпертензії,
ФУ депресій (наприклад, депресій у хворих на рак, депресій у пацієнтів з хворобою Паркінсона, депресій після інфаркту міокарда, субсиндромної симптоматичної депресії, депресії безплідних жінок, дитячих депресій, тд основних депресій, епізодичних депресій, рекурентних депресій, дитячих депресій, пов'язаних з токсикоманією, со 50 та посттравматичних депресій), загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії, просто фобії), синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, передчасної еякуляції, порушень сл прийому їжі (наприклад, анорексичного неврозу і булімічного неврозу), огрядності, залежності від хімічних препаратів (наприклад, алкогольної залежності, залежності від кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину і бензодіазепінів), тяжкого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-компульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і пов'язане з віком порушення пізнавальної о здатності (АКСО)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізма, який спричинюється невролептично, та стареєчної дискенізії), ендокринних порушень (наприклад, гіперпролактинемії), їмо) спазму судин (особливо судин головного мозку), атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, бо синдрому фіброміалгії, стреса, що не проходить, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, карциноми дрібних клітин легень), хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними порушеннями) у ссавців, більш прийнятно, у людини, який включає введення ссавцю, який потребує такого лікування чи профілактики, такої кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для лікування або профілактики такого порушення або стану. бБ Даний винахід стосується також способу лікування або профілактики порушення чи стану, які можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну нейтротрансмісію у ссавців, більш прийнятно у людини, який включає введення ссавцю, який потребує такого лікування чи профілактики, такої кількості сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для лікування або профілактики такого порушення чи стану.
Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування або профілактики порушення чи стану вибраних з гіпертензії, депресій (наприклад, депресії у хворих на рак, депресії пацієнтів з хворобою
Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, субсиндромальтної симптоматичної депресії, депресії безплідних жінок, дитячої депресії, загальної депресії, епізодичної депресії, дитячої депресії, пов'язаної з токсикоманією, рекурентної депресії та посттравматичної депресії), стану загального неспокою, фобій 7/0 (наприклад, агорафобії, соціальної фобії, просто фобії) синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, сексуальної дисфункції (наприклад, передчасної еякуляції), порушень прийому їжі (наприклад, анорексичного неврозу і булімічного неврозу), огрядності, залежності від хімічних препаратів (наприклад, алкогольної залежності, залежності від кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину і бензодіазепінів), тяжкого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-компульсивних порушень, паніки, порушень /5 пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і пов'язаного з віком порушення пізнавальної здатності (АКСО)), хвороби
Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізма, який спричинюється невролептично, та старечної дискенізії), ендокринних порушень (наприклад, гіперпролактинемії), спазму судин (особливо судин головного мозку), атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгіії, стреса, що 2о не проходить, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, карциноми дрібних клітин легень), хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними порушеннями) у ссавців, більш прийнятно, у людини, яка включає таку кількість сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною як антагоніст чи агоніст серотонінового рецептора, та фармацевтично прийнятний носій. с
Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування або профілактики порушення або стану, які можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну нейротрансмісію у ссавця, більш і) прийнятно у людини, яка містить таку кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною як антагоніст чи агоніст серотонінового рецептора, та фармацевтично прийнятну сіль.
Даний винахід стосується способу лікування або профілактики порушення чи стану, вибранних з гіпертензії, ю зо депресій (наприклад, депресії у хворих на рак, депресії пацієнтів з хворобою Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, субсиндромальтної симптоматичної депресії, депресії безплідних жінок, дитячої депресії, со загальної депресії, епізодичної депресії, дитячої депресії, пов'язаної з токсикоманією, рекурентної депресії «- та посттравматичної депресії), стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії, просто фобії), синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, сексуальної дисфункції ісе) (наприклад, передчасної еякуляції), порушень прийому їжі (наприклад, анорексичного неврозу і булімічного ю неврозу), огрядності, залежності від хімічних препаратів (наприклад, алкогольної залежності, залежності від кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину і бензодіазепінів), тяжкого головного болю, мігрені, болю, хвороби
Альцгеймера, обсесивно-компульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і пов'язаного з віком порушення пізнавальної здатності (АКСО))), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при « хворобі Паркінсона, паркінсонізма, який спричинюється невролептично, та старечної дискенізії), ендокринних з с порушень (наприклад, гіперпролактинемії), спазму судин (особливо судин головного мозку), атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), негативних симптомів ;» шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, стреса, що не проходить, синдрому
Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, карциноми дрібних клітин легень), хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними порушеннями) у с ссавців, більш прийнятно, у людини, який полягає у введенні ссавцю, який потребує такого лікування чи профілактики, такої кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною як
Ме. антагоніст чи агоніст серотонінового рецептора. - Цей винахід стосується також способу лікування або профілактики порушення або стану, які можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну нейротрансмісію у ссавців, більш прийнятно у людини, що полягає у со введенні ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики, такої кількості сполуки формули | або її сп фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною як антагоніст чи агоніст серотонінового рецептора.
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування або профілактики стану чи порушення, які можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну нейротрансмісію у ссавців, більш прийнятно у
ЛЮДИНИ, ЩО містить: а) фармацевтично прийнятний носій,
Ф) Б) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, і ка с) інгібітор вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертралін, або його фармацевтично прийнятну сіль, во де кількість активних сполук (тобто сполуки формули І! та інгібітора вторинного захоплення 5-НТ) є такою, що ця комбінація є ефективною для лікування або профілактики такого порушення чи стану.
Цей винахід стосується також способу лікування або профілактики порушення чи стану, які можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну нейтротрансмісію у ссавця, більш прийнятно, у людини, який полягає у введенні ссавцю, який потребує такого лікування чи профілактики: 65 а) сполуки формули І, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятної солі; і
Б) інгібітора вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертраліну, або його фармацевтично прийнятної солі; де кількість активних сполук (тобто сполуки формули І і інгібітора вторинного захоплення 5-НТ) є такою, що ця комбінація є ефективною для лікування або запобігання такому порушенню чи стану.
Даний винахід стосується також способу лікування або профілактики порушення або стану, шляхом підвищення серотонергічної нейротрансмісії у ссавця, більш прийнятно людини, який включає введення названому ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики: а) 5-НТ.д антагоніста або його фармацевтично прийнятної солі:
Б) 5-НТ.А антагоніста формули І або його фармацевтично прийнятної солі; 70 де кількість кожної активної сполуки (тобто 5-НТ.д антагоніста або 5-НТ./р антагоніста) така, що ця комбінація є ефективною для лікування чи запобігання такому порушенню або стану.
Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування або профілактики порушення чи стану, які можна вилікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну нейротрансмісію у ссавця, більш прийнятно, людини, яка містить: а) 5-НТ.д антагоніст або його фармацевтично прийнятну сіль; і 5) 5-НТір антагоніст формули І або його фармацевтично прийнятну сіль; де кількість кожної активної сполуки (тобто 5-НТ/д антагоніста і 5-НТір антагоніста) є такою, що ця комбінація є ефективною для лікування чи запобігання такому порушенню або стану.
Термін "підвищена серотонергічна нейротрансмісія" в тому сенсі, як тут вживається, означає підсилення або 2о покращення нейронного процесу, при якому серотонін виділяється за рахунок пресинаптичної клітини після збудження, і перетинає синапс для стимуляції або інгібування постсинаптичної клітини. "Хімічна залежність" в тому сенсі, як тут вживається, означає ненормальне прагнення або бажання наркотика або залежність від наркотика. Такі ліки як правило вводять ураженим індивідуумам у будь-який з різних способів введення, включаючи пероральний, парентаральний, через ніс або за допомогою інгаляції. Приклади сч хімічних залежностей, що їх можна лікувати у способи цього винаходу, являють собою залежності від алкоголю, нікотину, кокаїну, героїну, фенобарбіталу і бензодіазепіну (наприклад, валіума (торгова марка)). Термін і) "лікування хімічної залежності" в тому сенсі, як тут вживається, означає послаблення або позбавлення такої залежності. Сертралін, (15-цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-М-метил-1-нафталінамін, має хімічну формулу С.47Н.7МСі» і таку структурну формулу: ю
МНСН
З со
Ф « «НС1
Ї - рай з
Іс)
СІ с1
Його синтез описаний у патенті США 4536518, переданому Ріїгег Іпс. Сертралінгідрохлорид використовують « як антидепресант і аноректичний агент, та його також можна використовувати при лікуванні депресії, хімічної залежності, неспокою, обсесивно-компульсивних порушень, фобій, паніки, посттравматичного стреса і - с передчасної еякуляції. а Сполуки формули | можна одержати згідно з такою схемою реакції та обговоренням. Якщо немає інших -» зазначень, Б!-КЗ, вб-в'З, с1-67/, Х, В, Е, М, 7, 9, Ї, К, т, п, р, 4, г і ї та структурна формула | у схемах реакції і подальшому обговоренні мають наведені вище значення. 1 (22) - о 50 сл
Ф) іме) 60 б5 схема І 0 ке | 111 кі ве
Ії рі рег 0 «Ж в
Ще "М см
М о х у 1 зо Схема 2 | ю пов Ве со ---- Р ч- (Се) р, юю 1 ХІМ (д-ви, Х не 5 Вгабо І) 20 пос « - с я ДН п
Р о х
ФУ УМІВ
- со 50 сл вос
І .
З т - (Ф; Р блн-о іме) х х 60 УМІВ ше (ві з ве, Вк М) б5
Схема 3
Ве с і яр
ХУ
1 й
М
ХМ с рі (о)
Р
ІС) у с
БВ «- (ві-62) со
Схема 1 ілюструє спосіб одержання сполук формули І, де пунктирні лінії являють собою подвійний зв'язок вуглець-вуглець, а В! являє собою групу формули С, 23, 24, 05, 09 або 07. На схемі 1 сполуки формули М, (М де О являє собою підхожу групу, яку відщдепляють (наприклад, хлор, фтор, бром, мезилат, тозилат тощо), піддають взаємодії з сполукою формули ВН, де Н являє собою атом водню у групі Е, або у атому азотув 5, 3, 05, 6 або б", а Б! являє собою групу формули С 7, 03, 07, 05, 5 або с, у присутності основи з « 70 утворенням відповідної сполуки формули ІЇ. Цю реакцію як правило проводять при температурі від близько 07С ш-в с до близько 140"С, більш прийнятно, при температурі кипіння із зворотним холодильником, в такому полярному розчиннику, як диметилсульфоксид (ДМСО), М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М-диметилацетамід (ДМА) або и Н Н . чо . . - и» М-метил-2-піролідинон (НМП), більш прийнятно, ДМФ. Підхожі основи включають безводний карбонат натрию (Ма»СО») , карбонат калію (К»СОз), гідроксид натрію (Маон) та гідроксид калію, (КОН), а також такі аміни, як піролідин, триетиламін і піридин. Більш прийнятним є безводний карбонат калію. с Сполуки формули ІЇ можна перетворити на сполуки формули І, де З не є воднем, здійснюючи альдольну конденсацію або здійснюючи реакцію Вітига. Наприклад, у випадку альдольної конденсації сполуку формули ЇЇ
Ме, можна піддати реакції з сполукою формули ІМ - 0 ІМ р й сл ще р, ту о у присутності основи з утворенням альдольної проміжної сполуки формули о; Во У
КЗ бо в що ій х 65 яку можна виділити, або на тій самій стадії реакції безпосередньо перетворити на сполуку формули І, вилучаючи воду. Міру завершення перетворення сполук формули ІЇ на альдольний продукт формули | можна оцінити, використовуючи одну або більше з аналітичних методик, таких як тонкошарова хроматографія (тшх) або мас-спектрометрія. У деяких випадках можливо або бажано виділити проміжну сполуку формули У. У такому разі сполуку формули М можна перетворити на сполуку формули | завдяки вилученню води у способи, відомі фахівцям, наприклад, нагріваючи до температури кипіння із зворотним холодильником розчин сполуки формули
М у такому розчиннику, як бензол, толуол або ксилол, у присутності каталітичної кількості бензол- або п-толуолсульфонової кислоти, за умови вилучення води, що утворюється. Такий спосіб вилучення води може включати застосування молекулярних сит або уловлювача Дина-Старка для вилучення води, що утворюється, у вигляді азеотропа з розчинником. 70 Альдольну реакцію як правило проводять у полярному розчиннику, такому як ДМСО, ДМФ, тетрагідрофуран (ТГФ), метанол або етанол, при температурі від близько -787С до близько 80"С. Більш прийнятно проводити цю реакцію в ТГФ при температурі близько 25"С. Підхожі основи для стадії утворення альдолу включають карбонат калію (К»аСО3) , карбонат натрію (Ма»СО»з), гідрид натрію (Ман), метоксид натрію, трет-бутоксид калію, літійдіїізопропіламід, піролідин та піперидин. Більш прийнятним є гідрид натрію. Альдольну конденсацію описано 75. 8 "Модегп БЗупіпейіс Кеасійопв", Негреп О. Нове, 24 Еайіоп, М.А. Вепіатіп, Мепіо Рагк, Саїйогпіа, 629-682 (1972) і Теіганедгоп, 38 (20), 3059 (1982).
Сполуки формули І, в яких КЗ не є воднем, можна також отримати з сполук формули І! у реакції з сполукою формули ІМ, де КЗ являє собою водень або -(С-О)В "З, де КЗ являє собою (С 1-Св) алкіл або трифторметил, з подальшим вилученням групи -«С-О)В "У, якщо вона наявна, і проведенням реакції з сполукою формули В 9-/", де являє собою групу, що відщепляється, і визначений як С), значення якого наведено вище. Ці реакції можна здійснити у розчиннику, такому як діалкіловий ефір, ТГФ, ДМФ, ДМА або ДМСО, більш прийнятно ДМФ, у присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, гідрид натрію, гідрид калію, гідроксид натрію або гідроксид калію, більш прийнятно гідрид натрію. Температури реакцій знаходяться в інтервалі від близько
ОС до близько 150"С, більш прийнятно від близько 25"С до температури кипіння із зворотним холодильником. с
В іншому варіанті, сполуку формули ІМ можна перетворити на сполуку формули | за допомогою реакції о утворення олефінів за Витигом, як описано в Не/меїйїса Спітіса Асіа, 46, 1580 (1963) і подано нижче: п її В і що посвнва, ра з ет й г НИ ю
Си І; (ее) ев: «-
МІН Ге)
ХІІ - (наприклад, Вг)
Зо Так, сполуку формули ІМ можна перетворити на відповідний бромід формули ХІ, використовуючи стандартні о умови бромування з подальшою обробкою трифенілфосфіном у безводному ТГФ, з утворенням проміжної сполуки формули ХІІ. Сполуку формули Хі! можна потім обробити основою (наприклад, водним Ма»СОз) для створення відповідного фосфонієвого іліда, який потім можна піддати взаємодії з відповідною проміжною « сполукою формули ЇЇ, для одержання сполук загальної формули І. Таке перетворення описано в А. Маегскег, - 740 Огдапіс Кеасіопв, 14, 270 (1965). с Сполуки формули І, де пунктирні лінії являють собою простий вуглець-вуглецевий зв'язок, можна отримати, з» гідруючи відповідні сполуки, де пунктирні лінії являють собою подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, використовуючи стандартні методики, добре відомі фахівцям. Так наприклад, відновлення подвійного зв'язку можна здійснити газоподібним воднем (Но), використовуючи такий каталізатор, як. паладій-на-вугіллі (Ра/с), паладій-на-сульфаті барію (Ра/Ва5оО)), платина-на-вугіллі (РУС) або три(трифенілфосфін)родійхлорид і-й (каталізатор Уілкінсона), у відповідному розчиннику, такому, як метанол, етанол, ТГФ, діоксан або етилацетат,
Ге») при тиску від близько 1 до близько батм і при температурі від близько 107С до близько 60"С, як описано в з Сагамуііс Нуагодепайоп іп Огдапіс Зупіпезі5, Раці КуїЇапдег, Асадетіс Ргевзв Іпс., Зап Оіедо, 31-63 (1979).
Більш прийнятними є такі умови: Ра/С, метанол, 257С і тиск газоподібного водню 3,515кг/см 2 (БОрві). Цей со 7о спосіб забезпечує також введення ізотопів водню (тобто дейтерію, тритію) в результаті сл заміни "Н» на Но або ЗН»о в описаному вище способі.
Альтернативний спосіб, що використовує такі реагенти, як амонійформіат і Ра/С у метанолі при температурі кипіння із зворотним холодильником в інертній атмосфері (наприклад, в атмосфері азоту або аргону), також ов дозволяє ефективно відновлювати вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок в сполуках формули І. Інші альтернативні способи включають селективне відновлення вуглець-вуглецевого зв'язку. Це можна здійснити,
Ф) використовуючи самарій і йод або самаріййодид (Зті») в метанолі або етанолі при температурі близькій до ка кімнатної, як описано К. Уапада еї аіІ., Зупіей., 443-4 (1995).
Вихідні матеріали сполук формул І ї ІМ або комерційно доступні, або відомі фахівцям. Так наприклад, 6о сполуки формули ЇЇ, де В2 являє собою водень, легко доступні з комерційних джерел, або їх можна отримати, використовуючи описані в хімічній літературі способи. Сполуки формули Ії можна також отримати з відповідних карбонових кислот або складних ефірів (тобто формули Ії, де К2-ОН або О-алкіл), які комерційно доступні. Ці кислоти або складні ефіри можна відновити до відповідних спиртів формули ХІЇЇ, що її подано далі, де ОО має значення, наведені для формули І, використовуючи різні відновлювальні агенти і умови, залежно від характеру 65 замісників О і Х.
0 ХІЇ
Сн,он й: х я Ж
Такі відновлювальні агенти включають боргідрид натрію (МавВн»а), ціаноборгідрид натрію (мМасмМВнН»), 7/0 літійалюмінійгідрид (ЦА!НА) і боран у ТГФ (ВНу С ТМ), У розчинниках, таких як метанол, етанол, ТГФ, діетиловий ефір та діоксан. Окислення спирту формули Хі до відповідного альдегіду формули Ії можна здійснити, використовуючи такий селективний окислювальний агент, як реагент Джонса (кислий хромат (НьСгО))), піридиній-хлорхромат (РОСС) або діоксид марганцю (МпО»). Посилання на такі перетворення легко доступні (наприклад, К.В. У/ірегд, Охідавоп іп Огдапіс Спетівігу, Рагі А, Асадетіс Ргезз Іпс, М.У., 69-72 (1965).
Сполуки формули ІМ також комерційно доступні, або їх можна отримати у добре відомі фахівцям способи.
Приклади способів одержання різних сполук формули ІМ наведені у таблицях 1 - 3.
Таблиця 1 5-членні гаешероцикли /
Е М-я3
Я с
ІМ (Жа-Е-0-) Ге) ше 151я--- , . ІФ) 1,3-оксазолідин-4- | СНО РЕ 2,339,185; бупсНевів, 5, 426- |сн 428 (1982); у5 2,762,815;
Актпеім. Богесь., 27, 766-770 (ее) (1977) вана | оЩ|н| посиаши | ій
Назва Посилання 13 й як дип т (Се) ,3-оксазолідин- СО | о |Раггамуісіпі ес а1., Бахшасо Ба. 2,4-ов Бсі., 31, 49-57 (1975);
Ккгіспез1догї, Макгоштої!. СПет., 176, 57-74 (1975). т) оксазолідин-3-он 2 |453-459 (1992). їй он 35, (38), 6971-6974 (1994). 0 7 - 1,3-тіазолідин- со | 5 |Маєкіеєу, Л.А.С.85., 52, 2137-2140 с 2,4-діон (1930); Оаїп5в, д.А.С.5., 43, 615 (1921); Вакргу ес аї., 9. Спеп. бос. Реккіп Ткапав. 2, 11), 133 "з 140 (1990); Напвеп ес аї1., " Теєхарейгоп Ппесс., 35, (38), 6971-6974 (1994). 1,3-імідазолідин- сно | МН |Рісті, Апдем. СБеш. ІпЕ. ЕЙ. а4-он Епа., 25, 345 (1986); у. Неб. 1 СБет., 18 (5), 963 (1981);
Несекосусіев, 20 (8), 1615 (1983). (о) 1,3-імідазолідин- со | МнНіМаге, Спеш. Беу., 46, 403-470 - 2,4-діон (1950); Егесек ебє а1., СбавЕсив піерідв Апп. Спет., 607, 174-184 (1957). (ее) 1,2-піразолідин-3-| МН | СН |Сарапеве Рає. 1,056,161, 3.0.с., он 2140, 3510 (11975); Огу. бупЕн, 48, сл 8 (1968). 1,2-тіазолідин- 50» | СН | Бавтивзвеп, ес аї., Спет. 1,1,3-трион 2 |Вечуієшв, 76, 389 (1976). 22 1,2-гіазолідин-3- 5 СН о |т1десегіпдбацв ес а1ї., бивсив трисн 2 |Тіерідв Аппаї. Спет., 679, 123-
ГФ) 135 (1964); ІбБіЬ, Апуєжш. Спет., 76, 51 (1964). іме) 60 б5
Таблиця 2 6 членні автероцикли 0
Р Ле
Б-к ім (уко) ва |к)с к) песниланя
Тетрагідро-1,2- сно | СН. КПпописоу ес а1., Ви11. Асай. оксазин-3-он бсі. ЦББВ рі. Спем. бсі., 1006-1008 (1962); Ма1ї1у еє а1., Теє. Пес., 26, 4107 (1985) й
Тетрагідро-1,3- сн: сно |Каїупвкії ес аї., у. Ога. оксазин-4і-он Спеш., 25, (10), 1989-1991 (1989); Гіпде еє аї.,
Аттпеїт. КоїБСі., 28, 937- 939 (1978).
Тетрагідро-1,3- сне о со |Васк ек а1ї., Тесс. Гест., оксазин-2,4-діон 2651-44 (1977).
Морфолін-3-он о СН | Со | 07.5. 3,092,630; АчпвЕга1їіїап
Расбепї 9,063,019; ти1уаапочу еб а1і1., 27.0.02.0.5.5.8., (Бпд
Тгап) 6, 1311-1314 (1970); 7.А.С.5., 58, 2338 (1936).
Морфолін-3,5- сно |С-0 | Надіеу, ебє а1., Теб. Пес, і |діон 24 (1), 91 (1983). 5 2,3-дигідро-1,4- сн'|сСН'|Уїіеє еб а1., Тесгапейгоп, оксазин-3-он 41 (10), 2007-2014 (1985). " Атом кіль 2 гіб ця зр" поридизовано то со
Тетрагідро-1,3- | СН» 8 | СН» |Кгив ебє а1., Б. Оку. КБіт., тіазин-4-он 24 (8), 1576, (1988);
Векоштапп ес :1., Бесі. Тгау. ч
Спію.Раув-Вав., 78, 327-330 (1959); Мадакига еє а1.,
Небегосусієв, 3,453 (1975). («е)
Тетрагідро-1,3- | СН. 5 СО |Непату ес а1ї., ТАСЕ, 80, 973 ю
З5 тіазин-2,4-діон (1958); бойда еє а1ї., СБет.
Рпакш. БВиії., 30, 3563 (1982); Ц.5. 4,352,929.
Тетрагідро-1,2- | СН; | СН» | 5 |Крагавсі, 0.0.С., 28, 1901- тіазин-3-он 1902 (1963). «
Тіоморфолін-3-он| 5 | СН» | СН. | Оахіев, 00. Сет. бос, 117, 298-306 (1920). шщ с Тіоморфолін-3,5-| 5 | СН, | СО | 5спМ12е, йеісвспгійс Биг діон Спеш., 182 (1866); Мо1хе ес ч аї., 0.0.с., 35, 3600-7 а (1970). 2,3-дигідро-1,4-| 5 |СН'| сн" |Нодо ес а1ї., бупсневів, 272 тіазин-3-он (1979); Мавида ес а1., Теб. цесж., 32 (6) 1195 (1991)
Гексагідро-1,2- СН» | СН» МН | Напад ес аї., Несегосусіев, діазин-3-он 36 (2), 219 (1993); Тау1їог (є) ебсаї., 2.0.с., 52, 4107 (1987). 4,5-дигідро-2Н- | СНУ | СН'Ї М' |Веїспесб ес а1., бупесбевів, піридазин-3-он а, 785-787 (1984); Ашпогова, (Фе) Алпп. Спіт. (Воше), 49, 322- 329 (1959). сл Гексагідро-1,3- | СН, | МН | СН» | Хататово еє а1., бупсіевіє, діазин-4-он б, 686, 1985; бКкагіс еїг аї.,
Стоак. Спет. Аста., 38, 1-4 (1966).
Гексагідро-1,3- | СНУ | МН | С-0О | Хашатого ек а1ї., бупЕНевія, діазин 2,4-діон 6, 685, 1985; дее-Сбепу ес а1і1., 9. Ока. Спешт., 26, 1877
ГФ) (1961; Вескмієй еє а1., 0.
Спет. 5ос., С, 2756 (1968). 60 б5 жа ||| посияаня./
Піперазин-2-он Мн о| сн» | СНО | Б.Р. 264,261; Ш.А.С.5., 51, 3074 (1929); Веев, 1. Неб.
Спешт., 24, 12937 (1987); 05 3,037,023.
Піперазин-2,6- Ммно| сн, | со |.А.сС.є., 51, 3074 (1929); діон пе 3,037,023.
Тетрагідро- 8 сн. | МН | ларапевє Рає. 3,083,972 1,3,4-тіадіазин- (1991); Масвирага ебє аї., 5Б-он Спет. Рракт. Виа11., 32 (4), 1590 (1984). 5,бв-дигідро- а Гі: М' |Маєвиракга ес а1ї., Спепт. 1,3,4-тіадіазин- тракт. Би117., 32 (4) 1590
Б-он (1984). . 1,3,4- сн, | МН |Веппоцпа, еє а1ї., 7. Несеко. оксадіазин-5-он Спем, 16, 161 (1979). 5,Б-дигідро- Мо |сСН' | йСарапеве Раб. 3,148,267. 1,2,4- оксадіазин-5-он
Тетрагідро- МНО| СН. |Сарапеве Рає. 3,148,267. 1,2,4- оксадіазин-5-он 1,2,4 триазин-5-| МН МНО| СНО Апдегвоп ес в1., теб., 39, ов 3419 (1983); Бсйміх ек а1ї.,
Спешп. Век., 122, 1983 (1989).
Тетрагідро- МНО| СНО | Ниввієп, Небегсусієв, 36, 1,2,4- 163 (1987) оксадіазин-5-он 5,б-дигідро- Мм' |сСнН'|Ниввієп, Несегсусіев, 26,
Ти 163 (1987). Ге) оксадіазин-5-он 1,2,4- о МмноО|С-О0 | Казадораїап еє аї., 7.5. оксадіазин-3,5- Спещ. Сопшип., 167 (1970) діон ' 2 Іс) зо Атом КІЛЬЦЯ 5р0 гібридизовано ше |Я шо со 1,2,4-триазин-6-| МН | СН. | МН | Апдегвоп еє аї1., з он Тесгапейгоп, 39 (20), 3419 (1983); бБсіміх ес а1., Спепш,
Век., 122, 1983 (1989). (се)
Таблиця З т) 7 зчзденні зетероциклиа 0 «
К-р3 г | -
М / с и-» ;» п ІМ (у24-М-Р-С-) ше ГІЇ т 1 Гексагідро-1,2-| СН» | СН.» | СН. Аміаіку ебє а1., оксазепін-3-он БупеНевБів, 5, 426-428
Ф (1982)
Гексагідро-1,3-| СН» | СН. СНа | Вегдатапп ебє аї., Кесі. р оксазепін-4-зон Ткахм. Сніт. Раув-ВБав., 78, 327-330 (1959). бе 72
Гексагідро-1,4- сна | Сну | СНІ» | Вот ев а1ї., у. СПет. оксазепін-3-он бос., РекКіп Тгапе., 1, с 557 (1987); ЕБагрекож еї а1., Б. ОББПсьп. Кріт., 25, 133-135 (1955),
Сгочії1ет ес аї., 9.
Небекосусі. Спеш., 13,853-859 (1976). 25
Гексагідро-1,24- сно | СН» | С-0 | беє "Пебаї1єд оксазепін-3,5- ревсгірсіоп".
ГФ) діон 60 бо ояше | он|еЇ0| 7 посюеня 2,3,5,6- с-0| о | сну | СН» Вгохт ес а1., бупсВв. тетрагідро-1,4- Соптлап., 18, 1801 оксазепін-5,7- (1988). діон
Гексагідро-1, сн сн. | СН. |Бакреком ес а1., 7. 4-оксазепін-5- ОБББПсЬ. Кпіш., 25, 133- он 135 (1955); Кабо еб а1.,
Спеш. РП. Виа11., 17 (12), 2405-2410 (1969).
Гексагідро-1,3-| СК» | СН2 о | с50|Беє "ресаіт1єд оксазепін-2-,4- Ревсгірбіоп". діон
Гехсагідро-1,2-| СН. | СН» | СН» 5 |В1аск, 7. Спет. бос. С, тіазепін-3-он 1708-1710 (1966); Сап. о. Спет., 49, 2612-2616 (1971); 9. ОгЯд. СНеєт., 46, 7, 1239-1243 (1981); апа б. ОкЧч. Спет., 25, 1953-1956 (1960); ПЕ 1,195,317.
Гексагідро-1, 5 сно. | сн; | СН. |Ні11 ес а1., ТАСБ, 95 а-тіазепін-3-он (93), 2923-2927 (1973) 2,3,4,5- 8 сно| сн" | СН |Пебоїп еє аї., Не1у. тетрагідро-1,4- Спішт. Асса., 68, 1998 тіазепін-3-он (1985).
Гексагідро-1,4-| 5 сні. | сно | С-0О | бБеє «"Пеєзіїєд тіазепін-3,5- Ревстірсіоп". діон
Гексагідро-1,4-| СН». | 5 | сн» | СО | Бее "есаі1еєд тіазепін-3,5- евскірбіоп". Ге діон 2,3,6,7- СН 5 сно | Сно | лакор ек аї, Вех. о тетрагідро-1,4- Рецєвсії Спет. бев., 96, тіазепін-5-он 88 (1963). 6,7-дигідро- сне 5 сн" | СН" |Уашатово еб а1ї., Лпа. 1,4-тіазепін-5- Спеш. ІпЕ. Б. Бпо1., 25 он (7), 635 (1986). ІС зо "АД : 2 іб том кІЛЬЦЯ 5р' поридизовано (ее) ч-
Гексагідро-1,3-| СН». | СН. | 85 )|С-0 |Напебіє1ї4 єї а1., тіазепін-2,4- ціебідчв Апп. Срет., 4, (се) діон 337-344 (1992).
Гексагідро-1,2-| СНо | СНа | СН. | М |Кис3іев ебс а1., о діазепін-3-он Теєтапейкоп Песе., 32, 45, 6629-6632 (1991); апа Екіїесні еї аї1.,
Не1у. Спет. Асба, 74, 8, 2024-2034 (1991) «
Гексагідро-1,3-| СН» | СН» | МЕ | С-0О | ВгесКептідде, 9. Спет. діазепін-2,4- Кев., Міпіркгіпс, 6, 166 шщ діон (1982); бипамчакдапе, с Іпаїап 0. Спет. Бесб. А, 27, 5, 380-386 (1988). ч а Гексагідро-1,4-| МН | сн» | СН» | СНУ | 0.5. 4,814,443; діазепін-2-он Рорреї15БаогЕ еї а1ї., 0.
Ога. Спешт., 26, 131-134 (1961); біедієгк ес г1., 7. Меа. Срежшт., 33, 1, 142-145 (1990).
Гексагідро-1,4-| СН. | МН | Сн. | СН. | Стотріе еб аї., 0. Спет. діазепін-5-оон Бос. Спешт. Соттштип., 959 (е)) (1983); Сгоуев ес а1., 7.А.С.5., 106 (3), 630 з (1984).
Гексагідро-1,4-|с-50| М | СН. | СН» | Карре ебє а1., Апдеч. (Фе) діазепін-5,7- СБешт. Іп. Ба. Епд1., діон 13, 491 (1974);
Вопеєідпоте ебє а1., сл Негекосусіев, 26 (6), 1619 (1987)
Гексагідро- 5 сеОо| МН О| СН» | Мав, бБупсПпевія, 10, 817 1,3,5- Й (1986). тієдіазепін- 99 2,6-діон
ОО Ге 1163151 т іме) 4,5,6,7- Б сн'| М' | СНО |Уаєв ес а1ї., бупЕБНевів, тетрагідро- 10, 817 (1986). 1,3,5- тіадіазепін-6б- бо |сон 2,3,5,6- ср МНО| Сс-О |Навпаоці ес а1., Вес. тетрагідро- Тктаху. Спіт. Р.-Бабє, 99, 1,2,4- 301 (1980). триазепін-3,5- діок "Атом кільця зр? гібридизовано 65 ця зр рид
Сполуки формули ІМ, де У являє собою -І -М-Р-О), а Ї являє собою атом сірки чи кисню, М і Р являють собою
-Сно-, а О являє собою -(С-0)-, можна отримати у наведений далі спосіб. Сполуку формули ІМ, яку зображено нижче: 0 к-к3 от 70 ІМ (У-І-М-Р-О, І. являє собою сірку або кисень, М-Р--СН2-0--(С-0)-), де І являє собою сірку або кисень, одержують, здійснюючи взаємодію ангідриду формули 0 ХХХІ щк с/в де І являє собою сірку або кисень, з аміном формули В ЗМН», згідно з способом, докладно описаним Меуегв (ОС, 54 (17) 4243 (1989)), Ріскепеспег (Агсп. РНпагт., 307, 520 1976) або Соіе еї аїІ., (9. Мед. Спет., 13,565 (1970)).
Ангідрид формули ХХХІ можна отримати, здійснюючи взаємодію двоосновної кислоти формули ххх
ШТ сон - сч совН о де Ї являє собою атом сірки або кисню, з оцтовим ангідридом згідно з способами, розкритими у Модеї8
Техіроок ої Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу, 499-501 (4! Ед. , опдтап Ноиве, І опдоп ОК, 1970).
Сполуки формули ХХХ комерційно доступні, або їх можна одержати згідно з способом УУооджага апа о
Еавітап, У.А.С.5., 68, 2229 (1946). со
Сполуки формули ІМ, де У являє собою -І -М-Р-О, а І і М являють собою вуглець, Р являє собою кисень, а З являє собою -(С-0)-, можна отримати у такий спосіб. Зазначену сполуку формули ІМ, яку зображено далі, - б те шк: т) ин 0
ІМ (у-С-М-Р-О, І -Ме:СН», Р-кисень, 0--(С-0)-) одержують з сполуки формули « 70 ХХХМ - с 0 з - 1 згідно з способом, розкритим ВасК еї аїЇ,. Теї. Іей. 2651-2654 (1977). Сполуки формули ХХХІМ можна б отримати у спосіб Кзапаег, еї аі!., ОС, 42, (7), 1180-1185 (1977). щщ Сполуки формули ІМ, де КЗ являє собою водень (сполуки формули ІМА), можна алкілувати до одержання відповідних сполук, де ВЗ не є воднем, використовуючи стандартні способи, відомі фахівцям, наприклад, (а) (ее) 50 створюючий аніон цільової сполуки формули МА, використовуючи систему сильна основа/полярний розчинник, сл таку як Ман//ГФ, Ман/дмФ або н-бутиллітій/ТїГФ (п-виГі/ТНЕ) при температурі від близько -30"С до близько температури кипіння із зворотним холодильником розчинника, протягом від близько 5 хвилин до близько 24 годин, і (в) обробляючи аніон алкілувальним агентом формули ВІ", де І" являє собою групу, що відщепляється, зв таку як хлор, бром, йод або мезилат. Цей процес наведено нижче: (в) (0) о Кс нови» з ву во у -
ІМА ІУВ
(В3-Н) (В'не -Н)
Описане вище перетворення сполук формули ІМА на сполуки формули ІМВ можна також здійснити, б5 Використовуючи умови каталізу з переносом фази, як розкрито у ТаКапаїйа еї аї., Не(егосусіез, 1979, 12 (11), рр. 1449-1451.
Сполуки формули МВ, де ВЗ являє собою арил або гетероарил, можна отримати з сполук формули МА, здійснюючи її взаємодію з арильним або гетероарильним реагентом формули РІ, де І" являє собою групу, що відщеплюється, таку як хлор, бром або йод, у присутності каталізатора, такого як мідь (0) або мідь (1) (такого як мідь, мідь-бронза або бромід міді), та основи, такої як гідрид натрію, карбонат натрію, карбонат калію. Реакцію можна проводити без розчинника або у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або диметилсульфоксид. Ця реакція носить назву конденсації Ульмана (ШІІтапп) і її описано Хататоїо 8 Кигаїйа,
Спет. апа Іпдивігу, 737-738 (1981).
Сполуки формули В/Н, що використовуються при одержанні проміжних сполук формули ІЇ, легко доступні, 70 або їх можна одержати, використовуючи стандартні способи органічного синтезу, у яких обізнані фахівці, і адаптуючи способи, відомі з хімічної літератури. Так наприклад, одержання сполук формули КН, де Б! являє собою С, можна здійснити, використовуючи таку послідовність реакцій, починаючи з комерційно доступного
М-трет-бутоксикарбонілпіперазину (МІ): 75 Сопів пишні 3-03 - 0 я (Я М
Н Ще ів
МІ МІ б
Алкілування сполуки формули МІ сполукою формули ВІ, де |" являє собою групу, що відщеплюється, і його визначено як С), як подано вище, а КВ 5 являє собою (С 4-Св) алкіл, арил(С4-Су) алкіл, де арильний фрагмент с ов являє собою феніл чи нафтил, або гетероарил-(СН 2)д-, де 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де ге-тероарильний фрагмент вибирають з піридилу, піримідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензизоксазолілу |і і) бензизотіазолілу, у присутності акцептора кислоти (наприклад, бікарбонату натрію (Мансо»), бікарбонату калію (КНСО»з) , карбонату натрію (Ма»СО»з) або карбонату калію (К»СО»з)), у полярному розчиннику, такому як ацетон, при температурі від близько 10" до близько температури кипіння із зворотним холодильником ю зо розчинника, веде до одержання проміжної сполуки формули МІЇІ. Трет-бутоксикарбонільну групу можна усунути, використовуючи кислотні умови, наприклад, НВг в оцтовій кислоті або трифтороцтовій кислоті, аж доки реакція со не завершиться. «-
Сполуки формули ІІ, де КЕ! являє собою тетрагідропіридин або піперидин (тобто сполуки формули 52), а 2 являє собою водень, можна одержати з 2-бромбензальдегіду формули І, причому багато з цих сполук є і-й з5 комерційно доступними, як подано на схемі 2. На схемі 2 сполуку формули ПШ спочатку перетворюють на юю захищений альдегід формули ХІМ, де Р являє собою весь захищений альдегід або кетонний фрагмент, використовуючи добре відомі фахівцям способи. Так наприклад, 1,3-діоксоланову похідну альдегіду можна отримати у спосіб, описаний .).Е. Соїе еї аї., 9). Спет. бос., 244 (1962), в результаті кип'ятіння із зворотним « холодильником розчину альдегіду формули І і 1,3-пропандіолу в безводному бензолі з каталітічною кількістю п-толуолсульфонової кислоти. Якщо БК? формули І не є воднем, кетон можна захистити, використовуючи - с відповідну захисну групу. Підхожі захисні групи можна вибрати з численних таких груп, враховуючи присутність и і характер замісника Х. Приклади підхожих захисних груп можна знайти в Т.МУ. Сгееп апа Р. МУців, Ргоїгесіїпа ни Сгоцрг іп Огдапіс Зупійевів, дойп Ууіеу 8 Зопв, 2794 Едйіоп, Мем/ Могк, 1991. Найбільш прийнятними захисними групами є ті, що є стійкими в умовах каталітічного гідрування (наприклад, 1,3-діоксолан), що забезпечить можливість подальшого відновлення, якщо необхідно, вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку о тетрагідропіридинів формули ХМІА.
ФО Сполуки формули ХІМ можна потім обробити вінілстананами формули: вос з І о 50 лд- сл би(СНУ) з
ХУ ве наприклад, 1-ВОС-4-триметилстаніл-1,2,5,6-тетрагідропіридином (де ВОС стосується трет-бутоксикарбонілу), о у присутності каталізатора, з утворенням відповідної сполуки формули ХМІА. Більш прийнятним каталізатором є ко паладій (наприклад, (СеНвб)зР)яРга або Раз(ава)з), де дра означає дибензиліденацетон. Зазначену вище реакцію можна вести без розчинника або у розчинниках, включаючи ацетонітрил, диметилформамід, бо М-метил-2-піролідинон, більш прийнятно, диметилформамід. Як правило цю реакцію проводять при температурі від близько 207С до близько 160"С, більш прийнятно від близько 607С до близько 130"С. Цю реакцію можна проводити так, як описано в "РаїІадіит-сафаулей Міппйацоп ої Огдапіс Наїїдев" у Огдапіс Кеасійопв, 27, 345-390, (МУ.0. Оацбеп, Еда., допп Уміеу 5 Бопв, Іпс. Мем ХогКк, 1982).
Сполуки формули ХМІА можна перетворювати на сполуки формули ІІ, де Б! являє собою тетрагідропіридин, 65 вилучаючи альдегід або кетон захисну групу. Групу Р, що захищає альдегід або кетон, можна перетворити на кетон або альдегід формули -С(-О)В2, використовуючи один або кілька способів, описаних у Гріна. Наприклад,
перемішуючи розчин сполуки формули ХМІ у ТГФ і 595 хлороводневій кислоті при кімнатній температурі протягом 20 годин.
В іншому варіанті сполуки формули ХМІА можна перетворити на сполуки формули ІІ, де ЕК" являє собою піперидин (52), в результаті каталітічного гідрування тетрагідропіридину формули ХМІА, з попереднього розділу, використовуючи стандартні способи, відомі фахівцям, як правило застосовуючи як каталізатор паладій-на-вугіллі, з утворенням відповідних сполук формули ХМІВ. Цю реакцію як правило проводять в інертному розчиннику, такому як етанол чи етилацетат, або з протонною кислотою, такою як оцтова кислота чи хлороводнева кислота (НСІ) , або без кислоти. Оцтова кислота є більш прийнятною. Захисні групи у 52 (тобто 70. вОСс) можна вилучити, використовуючи один чи більше з способів, описаних у Гріна (див. раніше), наприклад, перемішуючи сполуку формули ХМ! в етилацетаті з ЗМ хлороводневою кислотою при температурі близько кімнатної приблизно протягом ЗОхвил. Захисну групу для альдегіду або кетону, Р, можна перетворити на незахищений кетон або альдегід, як зазначалось раніше.
Сполуки формули ХІМ в схемі реакції 2 можна також обробити реагентами алкіллітію, наприклад, н-бутиллітієм, втор--бутиллітієм або трет-бутиллітієм, більш прийнятно н-бутиллітієм в інертному розчиннику, як зображено на схемі З, з утворенням проміжного аніону літію формули ХМІЇ. Підхожі для цієї реакції розчинники включають, наприклад, ефір або тетрагідрофуран, причому тетрагідрофуран є більш прийнятним.
Температура реакції може змінюватись від близько -1107С до близько 0"С. Потім можна здійснити реакцію проміжних аніонів літію формули ХМІЇ з підхожим електрофілом, вибір якого залежить від присутності і характеру замісника. Підхожі електрофіли для використання при одержанні сполук формули ІІ, де Б ! являє собою групу формули 2, включають, наприклад, похідні карбонілу або алкілувальні агенти (наприклад, 1-80ОС-4-піперидон). В тих випадках, коли як електрофіл використовують альдегід чи кетон, гідрокси групу слід усунути з проміжної сполуки формули ХМ, як подано далі, для одержання відповідної сполуки формули ІІ. зв вос сч о)
М
1 ів) но в г)
Р І СНО сно фр - (Се)
ІС в)
ХМПІ ІІ
(в 262) «
Цю стадію можна здійснити у один з кількох стандартних способів, відомих фахівцям. Так наприклад, тіокарбонільну похідну, таку як ксантат, можна одержати та усунути у вільнорадикальних процесах, причому т с обидва вони відомі фахівцям. В іншому варіанті гідроксильну групу можна усунути, відновлюючи джерелом в гідриду, таким як триетилсилан, в кислотних умовах, використовуючи, наприклад, трифтороцтову кислоту або ни трифтористий бор. Реакцію відновлення можна проводити без розчинника або у розчиннику, такому як метиленхлорид. В ще одному варіанті можна спочатку перетворити гідроксильну групу на підхожу групу, що відщеплюється, таку як тозилат або хлорид, використовуючи стандартні способи, відомі фахівцям, а потім о усунути групу, що відщеплюється, за допомогою нуклеофільного сгідриду, такого, як наприклад, б літійалюмінійгідрид. Останню реакцію як правило здійснюють в інертному розчиннику, такому як ефір чи тетрагідрофуран. Крім того, можна використовувати відновлювальний агент для відновного вилучення -й бензильного замісника. Підхожі відновлювальні агенти включають, наприклад, нікель Ренея в етанолі та натрій о 50 або літій в рідкому аміаку. Іншим альтернативним способом вилучення гідроксильної групи є спосіб, згідно з яким спочатку дегідратують спирт формули ХМІЇЇ до олефіну формули ХМІА (див. схему 2) таким реагентом, як сл сіль Бурджеса (Вигдезз за 9. Ог9. СПпет. 38, 26 (1973)) а потім здійснюють каталітичне гідрування подвійного зв'язку за стандартних умов, використовуючи такий каталізатор, як паладій-на-вугіллі. Спирт можна також дегідратувати до олефіну, обробляючи його такою кислотою, як п-толуолсульфонова кислота. 59 Сполуки формули ІІ, де ЕК! являє собою С 2, а КУ являє собою водень, можна перетворити на сполуки
ГФ) формули ІІ, де В являє собою 2, а 25 не є воднем, здійснюючи її взаємодію з сполукою формули вЯ, як т зображено у схемі 1, для одержання сполук формули МІ.
Якщо немає інших застережень, тиск в кожній з зазначених вище реакцій не є величиною критичною. Як правило реакції проводять при тиску від близько однієї до близько трьох атмосфер, більш прийнятно за 60 атмосферного тиску (близько Татм).
Сполуки формули І що є основними за своєю природою, здатні утворювати широке коло різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, часто на практиці виявляється бажаним виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі, а потім просто перетворити останню знову на вільну основу, бо обробляючи її лужним агентом, з подальшим перетворенням вільної основи на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Солі приєднання кислот основних сполук даного винаходу легко одержати, обробляючи основну сполуку практично еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному розчиннику, або в підхожому органічному розчиннику, такому як метанол чи етанол. Після ретельного випарювання розчинника одержують цільову сіль у вигляді твердої речовини.
Кислоти, які застосовують для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот основних сполук цього винаходу, є такими кислотами, що утворюють нетоксичні солі приєднання кислот, тобто солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат чи кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, /о Ссукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат (тобто 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Ті сполуки формули І, які також є кислотними за своєю природою, наприклад ті, де З включає СООН або тетразольний фрагмент, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами.
Приклади таких солей включають солі лужних металів та лужно-земельних металів, і особливо солі натрію і 75 Калію. Всі ці солі одержують у звичайні способи. Хімічними основами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу, є ті, що утворюють нетоксичні основні солі з названими тут кислотними сполуками формули І. Ці нетоксичні основні солі включають солі, одержані з використанням таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій та магній, тощо. Ці солі можна легко отримати, обробляючи відповідні кислотні сполуки водним розчином, що містить цільові фармакологічно прийнятні катіони, а потім випарюючи одержаний розчин досуха, більш прийнятно за пониженого тиску. В іншому варіанті їх можна також одержати, змішуючи разом розчини кислотних сполук у нижчих алканолах і потрібні алкоксиди лужних металів, а потім випарюючи одержаний розчин досуха у той самий спосіб, що і раніше. У будь-якому випадку більш прийнятно використовувати стехіометричні кількості реагентів для того, щоб забезпечити повноту реакції і максимальні виходи продукту. Ге
Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі (тут і далі називаються разом "активні сполуки") є (5) корисними психотерапевтичними агентами і ефективними агоністами і/або антагоністами рецепторів серотоніну 1А (5-НТуд) і/або серотоніну 10 (5-НТір). Активні сполуки можна застосовувати для лікування гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії, просто фобії), синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, прискореної еякуляції, порушень прийому їжі (наприклад, І в) анорексичного неврозу і булімічного неврозу), огрядності, залежності від хімічних препаратів (наприклад, со алкогольної залежності, залежності від кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину і бензодіазепінів), тяжкого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-компульсивних порушень, панікию, порушень с: пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і пов'язаного з віком порушення пізнавальної здатності (АКСО)), хвороби с
Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізма, який спричинюється невролептично, та старечної дискенізії), ендокринних порушень (наприклад, гіперпролактинемії), спазму судин (особливо судин М) головного мозку), атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгіії, стреса, що не проходить, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, карциноми « дрібних клітин легень), хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними порушеннями). Міру спорідненості сполук даного винаходу з різними рецепторами серотоніну-і можна - с визначити, використовуючи стандартний аналіз зв'язування радіоліганду, як описано в літературі. 5-НТ чі и спорідненість можна визначити, використовуючи спосіб Ноуег еї аї. (Вгайп Кев., 376.85 (1986). 5-НТір ,» спорідненість можна визначити, використовуючи спосіб Нешгіпд апа Регоціка (у). Меийговзсі., 7,894 (1987)).
Іп міго активність сполук даного винаходу за 5-НТ.р сайтос зв'язування можна визначити так. Тканину бичачого хвоста гомогенізують та суспендують в 20 об'ємах буферу, що містить 50мММ ТКІЗОгідрохлориду 1 (трис-(Ігідроксиметил|амінометангідрохлориду) при рН 7,7. Потім гомогенат центрифугують при 4500005 протягом
ФУ 1бхвил. Надосадову рідину зливають, і одержаний осад знову суспендують приблизно в 20 об'ємах 50ММ
ТКІЗОгідрохлоридного буферу при рН 7,7. Потім цю суспензію передінкубують протягом 15хвил при 37"С, після - чого цю суспензію знову центрифугують при 4500005 протягом 1Охвил, і надосадову рідину зливають. Одержаний со 50 осад (приблизно 1г) знову суспендують в 150мл буферу 15МмММ ТКІЗОгідрохлорид, що містить 0,0195 аскорбінової кислоти з кінцевим значенням рН 7,7, і що містить також 10мМкМ паргіліну та 4мММ кальційхлориду (Сасі»5). Цю сл суспензію зберігають на кризі протягом, принаймні, ЗОхвил перед використанням.
Інгібітор, контроль або носій інкібують потім такс До 5Омкл розчину 2096 ДМСО/80905 дистильованої води додають 200мкл міченого тритієм 5-гідрокситриптаміну (2НМ) в буфері 50мМ ТКІЗПгідрохлорид, що містить 0,0196 аскорбінової кислоти при рН 7,7, 10мкМ паргіліну і 4мкМ кальційхлориду, плюс 100нНМ 8-гідрокси-ОРАТ о (дипропіламінотетраліну) і 10О0нМ мезулергіну. До цієї суміші додають 75О0мкл тканини бичачого хвоста, і одержану суспензію центрифугують, забезпечуючи одержання гомогенної суспензії. Потім цю суспензію іме) інкібують у водяній бані при струшуванні протягом ЗОхвилин при 25"С. По закінченні інкубування суспензію фільтрують, використовуючи фільтри з фібергласа (наприклад, МУпайтап СРБ/Втм фільтри). Відстій тричі 60 промивають 4мл буферу 50мМ ТКІЗОПОгідрохлорид при рН 7,7. Потім осад приміщують в ампулу для реєстрування сцинтиляції з мл сцинтиляційної рідини (адиазої 2 тм), і залишають на ніч. Відсоток інгібування можна потім розрахувати для кожної дози сполуки. Величини ИКоо розраховують на основі величин відсотку інгібування.
Активність сполук даного винаходу для 5-НТ д зв'язувальної активності можна визначити так. Тканину кори бо головного мозку щура гомогенізують, поділяють на зразки по 1г і розбавляють 10 об'ємами 0,32М розчину сахарози. Потім суспензію центрифугують при 90005 протягом 10 хвилин. Надосадову рідину відділяють і повторно центрифугують при 7000005 протягом 15 хвилин. Надосадову рідину зливають, і осад знову суспендують в 10 об'ємах 15мМ ТКІЗОгідрохлорид при рН 7,5. Цю суспензію інкібують протягом 15хвил при 377С. По закінченні передінкубування суспензію центрифугують при 7000005 протягом 15 хвилин, і надосадову рідину зливають. Одержаний осад тканини знову суспендують у буфері 50мМ ТКІЗОгідрохлорид при рН 7,7, що містить 4мМ кальційхлориду і 0,0195 аскорбінової кислоти. Тканину зберігають при -707С до того моменту, коли підготовку до експерименту буде закінчено. Тканина може відтанувати безпосередньо перед використовуванням, розбавити 1Омкл паргіліну та зберігати на кризі.
Потім тканину інкібують так. 5Омкл контролю, інгібітора або носія (196 ДМСО кінцева концентрація) готують 7/0 У різних дозах. До цього розчину додають 200мкл міченого тритієм ОРАТ у концентрації 1,58М у буфері 50ММ
ТКІЗОГгідрохлорид при рН 7,7, що містить 4мММ кальційхлориду, 0,0195 аскорбінової кислоти і парпілін. До цього розчину додають потім 75О0мкл тканини, і одержану суспензію центрифугують для забезпечення гомогенності.
Потім суспензію інкібують в бані, що коливається, протягом 30 хвилин при 37"С. Потім розчин фільтрують, двічі промивають 4мл 10мМ ТКІЗОПгідрохлорид при рН 7,5, що містить 154мМ натрійхлориду. Відсоток інгібування 7/5 розраховують для кожної дози сполуки, контролю або носія. Величини ИК со розраховують на основі величин відсотків інгібування.
Сполуки формули | цього винаходу, описані в наведених далі прикладах, аналізують на 5-НТ.А і 5-НТо спорідненість, використовуючи описані вище процедури. Всі такі сполуки даного винаходу, що були протестовані, демонструють значення ИК»5о менше від О,бОмкМ для 5-НТ 1р спорідненості, і менше ніж 1,0мкМ для 5-НТд спорідненості.
Агоністичні і антагоністичні активності сполук цього винаходу по 5-НТід і 5-НТ.р рецепторам можна визначити, використовуючи одну концентрацію, що насичує, згідно з такою процедурою. Самцям морських свинок штаму Напіеу відтинають голову, і 5-НТ.д рецептори вирізають з гіпокампу, тоді як 5-НТ р рецептори одержують, нарізаючи шматочки по З5О0мММ за допомогою пристрою МсіМм/аіп для одержання зрізів, і вирізаючи з сч ов Відповідних шматочків чорну речовину. Окремі тканини гомогенізують в ЗзЗММ НЕРЕЗ буфері, що містить мМ
ЕСТА (рН 7,5), використовуючи ручний скляно-тефлоновий гомогенізатор, та центрифугуючи при 350000 і) протягом 10хвил при 4"С. Осади повторно суспендують в 100ММ НЕРЕЗ буферу, що містить 1ММ ЕСТА (рн 7,5) до кінцевої концентрації 20мг (гіпокампу) або 5мг (чорної речовини) протеїну в ампулі. Додають такі агенти так, щоб реакційна суміш в кожній ампулі містила 2,0мММ Маосі», 0,5МмМ АТР, 1,0ММ сАМР, 0,5мМ ІВМХ, 10мММ ю фосфокреатину, 0,З31мг/мл креатинфосфокінази, Т00мкМ ОтТР і 0,5 - ТмкКюрі Г2РІ-АТР. (ЗоКюрі/ммоль:
МЕС-003-пем/ Епдіапа писіеаг). Інкубування починають, додаючи тканину в силіконізовані мікроцентрифужні со ампули (по три) при З0"С протягом 15хвил. У кожну ампулу приміщують 20мкл тканини, 1Омкг ліків або буферу (-- (при 10 х кінцевої концентрації) , 1Омкл З32НМ агоніста або буферу (при 10 х кінцевої концентрації), 2омкл форсколіну (ЗмкМ кінцева концентрація) і 40мкл попередньої реакційної суміші. Інкубування закінчують, додаючи о 1О0мкл 296 505, 1,39ММ сАМР, 45ММ розчину АТР, що містить 40000 арт (ЗНІ-САМР (ЗОКюрі/ммоль:
МЕТ-275-Мемж Епдіапа Мисієаг) для контролю за виділенням сАМР з колонок. Поділ | З2РІАТР і Г2Р|ІСАМР здійснюють, використовуючи спосіб Заїотоп ей аі. , Апаїуйса! Віоспетівігу, 1974, 58, 541-548.
Радіоактивність кількісно визначають за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника. Максимальне « інгібування визначають як 10мкМ (К)-8-ОН-ОРАТ для 5-НТ А рецепторів. І як З2ОНМ 5-НТ для 5-НТ.р рецепторів.
Відсотки інгібування тестованими сполуками розраховують потім відносно до |інгібувального ефекту т с (к)-8-ОН-ОРАТ для 5-НТ 34 рецепторів або 5-НТ для 5-НТ 1р рецепторів. Обернена величина від інгібування, ч викликаного агоністом для активності аденілатциклази стимульованої форсколіном, розраховується відносно до » ефекту за рахунок З2НМ агоніста.
Сполуки даного винаходу можна тестувати по іп мімо активності щодо антагонізму 5-НТ.р агоністом
Ііндукованої гіпотермії у морських свинок у такий спосіб. 1 Як експериментальних тварин використовують самців морських свинок штаму Нагпіеу, одержаних з Спагпев б Кімег, вага яких по прибутті була 250 - 270г, і 300 - бООг при тестуванні. Морських свинок тримають в стандартних лабораторних умовах при освітленні з 7 ранку до 7 вечора протягом, принаймні, 7 днів до - експерименту. Вода і їжа були доступні по бажанню до часу тестування. о 20 Сполуки цього винаходу можна вводити у вигляді розчинів в об'ємі Тмл/кг. Носій, що використовується, міняється залежно від розчинності сполуки. Тестовані сполуки як правило вводять або за бОохвил перорально, сл або за (0) хвилин підшкірно до введення 5-НТ 10 агоніста, такого як
ІЗ-(1-метилпіролідин-2-ілметил)-1Н-індол-5-ілІ-(З-нітропіридин-З-іл)уамін, який можна одержати як розкрито в
РСТ публікації МУО 93/11106, опублікованій 10 червня 1993, який вводять у дозі 5,бмг/кг підшкірно. Перед першим вимірюванням температури кожну морську свинку приміщують у прозору пластикову взуттєву коробку з
Ге! дерев'яними остружками і дном у вигляді металевої решітки, та дають можливість призвичаїтись до оточення протягом ЗОхвил. Потім тварин після кожного вимірювання температури вертають в ту саму коробку. Перед ко кожним вимірюванням температури кожну тварину твердо утримують однією рукою протягом 30 секунд. Для вимірювання температури використовують цифровий термометр з зондом для дрібних тварин. Цей зонд являє 60 собою напівгнучкий нейлон з епоксидним кінчиком. Температурний зонд вводять на бсм в ректум і витримують протягом Зб0сек, або до одержання стабільного значення. Потім температуру реєструють.
При проведенні експериментів з пероральним введенням базове значення температури визначають до введення ліків у момент - ЗОхвил, тестовану сполуку вводять в момент - бохвил, і знімають додатково значення в момент - ЗОхвил. Потім в момент 0 хвил вводять 5-НТ 1р агоніст, і температуру вимірюють в моменти 30, 60, б5 120 і 240хвил після цього.
В експериментах з підшкірним введенням базове значення температури до введення ліків вимірюють в момент - ЗОхвил. Тестовану сполуку та 5-НТ.р агоністи вводять водночас, і температуру вимірюють в моменти
ЗО, 60, 120 і 240хвил після цього.
Результати обробляють за допомогою двофактурного аналізу варіантів з повторними вимірами в аналізі
Мем/тап-Кеців рові пос.
Активні сполуки даного винаходу можна оцінити як агенти проти мігрені, вивчаючи міру, до якої вони імітують суматриптан при скороченні смужки підшкірної вени ноги собаки ІР.Р.А. НитрПпгеу еї аї., Вг. у.
РПпаптасої., 94, 1128 (1988)). Цей ефект можна блокувати метіотепіном, відомим антагоністом серотоніну.
Відомо, що суматриптан можна використовувати при лікуванні мігреней, і він спричиняє селективне підвищення 7/0 опору каротидних судин у анестезованої собаки. Фармакологічні основи ефективності суматриптану обговорювалися МУ. Репм/іскК еї а/., Вг. У. Рнагтасо)., 96, 83 (1989).
Активність серотонінового 5-НТ. агоніста можна визначити в іп міго аналізі зв'язування рецептора, як розкрито для 5-НТ 1д рецептора. Використовуючи як джерело рецепторів кору головного мозку щура і
І'НІ-8-ОН-ОРТА як радіоліганд (0. Ноуег еї а!., Ешг. У. Рпагт., 118,13 (1985), і як описано для 5-НТ.р рецептора, 75 використовуючи, як джерело рецепторів тканину бичачого хвоста і | "НІсеротонін як радіоліганд (В.Е. Несшгіпу апа 5.3. Регоціка, У. Мепгозсіепсе, 7,894 (1987)). З тестованих активних сполук усі продемонстрували величину
ИКео в кожному аналізі порядку їмкМ чи менше.
Сполуки формули І можна успішно використовувати разом з одним чи більше з інших терапевтичних агентів, наприклад, різних антидепресантів, таких як трициклічні антидепресанти (наприклад, амітриптилін, дотієпін, доксерин, триміпрамін, бутрипілін, кломіпрамін, дезипрамін, іміпрамін, іприндол, лофепрамін, нортриптилін або протриптилін), інгібітори моноаміноксидази (наприклад, ізокарбоксазид, фенелзин чи транілциклопрамін) або інгібітори вторинного захоплення 5-НТ (наприклад, флувоксамін, сертралін, флуоксетин або пароксетин), та/або з антипаркінсоніановими агентами, такими як допамінергичні антипаркінсоніанові агенти (наприклад, леводопа, більш прийнятно у поєднанні з інгібітором периферійної декарбоксилази, наприклад, бензеразидом чи с карбидопа, або з агоністами допаміну, наприклад, бромокриптином, лізуридом або перголідом). Слід о враховувати, що даний винахід охоплює використання сполук загальної формули (І) або їх фізіологічно прийнятних солей або сольватів у поєднанні з двома чи більше з інших терапевтичних агентів.
Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі в поєднанні з інгібітором вторинного захоплення 5-НТ (наприклад, флувоксаміном, сертраліном, флуоксетином або пароксетином), більш прийнятно сертраліном, або іс) їх фармацевтично прийнятні солі чи поліморфи (тут комбінація сполуки формули І! з інгібітором вторинного со захоплення 5-НТ має назву "активної комбінації"), є корисними психотерапевтичними агентами, і їх можна використовувати для лікування або профілактики порушень, лікування або профілактика яких полегшується -- внаслідок підвищення серотонергічної нейротрансмісії (наприклад, гіпертензія, депресії, стани загального «со неспокою, фобії, синдром посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, сексуальна дисфункція, порушення прийому їжі, огрядність, залежність від хімічних препаратів, тяжкі головні болі, мігрені, біль, ІФ) хвороба Альцгеймера, обсесивно-компульсивні порушення, паніка, порушень пам'яті (наприклад, деменція, амнезія і пов'язане з віком порушення пізнавальної здатності), хвороба Паркінсона (наприклад, деменція при хворобі Паркінсона, паркінсонізм, який спричинюється невролептично, та старечна дискенізія), ендокринні « порушення (наприклад, гіперпролактинемія), спазм судин (особливо судин головного мозку), атаксія мозку, порушення у шлунково-кишковому тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), хронічна пароксимальна т с гемікранія та головний біль (пов'язаний з судинними порушеннями). ч Інгібітори вторинного захоплення (5-НТ), більш прийнятно сертралін, демонструють позитивну активність -» проти депресії залежності від хімічних агентів, неспокоїв, включаючи паніку, загального неспокою, агорафобії, простих фобій, соціальної фобії і посттравматичних стресів, обсесивно-кюомпульсивних порушень, порушень самосвідомості та передчасної еякуляції у ссавців, включаючи людину, пов'язану частково з їх о здатністю блокувати синаптосомальне захоплення серотоніну. б В патенті США 4536518 розкрито синтез, фармацевтичну композицію та використання сертраліну в випадку депресій, і його включено сюди для посилання. - Активність активної комбінації як антидепресанта і споріднені фармакологічні властивості можна визначити о 50 у способи (1) - (4) далі, що описані Кое, В. еї аїЇ., доигпаІ ої Ріагтасоіоду апа Ехрегітепіа! Тпегареціїсв, 226 (3), 686-700 (1983). Більш конкретно, активності можна визначити, вивчаючи (1) їх спроможність впливати сл на спроби мишей визволитися з "басейну" (тест Порсолта "поведінка відчаю" мишей), (2) їх здатність потенціювати поведінкові симптоми у мишей, викликані 5-гідрокситриптофаном іп мімо, (3) їх антагоністичну спроможність відносно до серотонін-виснажувальної активності п-хлорамфетамінгідрохлориду в мозку щурів іп мімо, і (4) їх здатність блокувати захоплення серотоніну, норепінефрину та допаміну синаптосомальними
Ге! клітинами мозку щурів іп мімо. Спроможність активної комбінації протидіяти викликаній резерпіном гіпотермії мишей іп мімо можна визначити у способи, розкриті в патенті США Мо4029731. де Композиції цього винаходу можна приготувати у звичайний спосіб, використовуючи один чи більше з фармацевтично прийнятних носіїв. Так, активні сполуки даного винаходу можна приготувати для перорального, 60 за щоку, через ніс, парентерального (наприклад внутрішньовенного, внутрішньом'язового чи підшкірного) або ректального введення, або у формі, придатній для введення у вигляді інгаляції чи інсуфляції.
Для перорального введення фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, таблеток або капсул, приготованих у звичайні способи, з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як зв'язувальні агенти (наприклад, переджелатинований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); 65 наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або кальційфосфат); ковзальні (наприклад, стеарат магнію, тальк чи двоокис кремнію); розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль чи натрійкрохмальгліколат)у; або змочувальні агенти (наприклад, натрійлаурилсульфат). На таблетки можна наносити покриття у способи, добре відомі фахівцям. Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, і вони можуть мати форму сухих речовин, які треба
Возводити у воді або інших підхожих носіях перед використанням. Такі рідкі препарати можна приготувати у звичайні способи з фармацевтично прийнятними добавками, такими як суспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідровані харчові жири); емульгувальні агенти (наприклад, лецитин чи смола акації); неводні носії (наприклад, мигдалеве масло, складні ефіри масел або етиловий спирт) і консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота). 70 Для введення за щоку композиція може бути у формі таблеток чи пастилок, приготованих у звичайні способи.
Активні сполуки цього винаходу можна готувати для парентерального введення шляхом ін'єкцій, включаючи звичайний спосіб катетеризації або вливань. Композиції для ін'єкцій можуть бути у формі одиничних доз, наприклад, в ампулах або в контейнерах з багатьма дозами, з доданням консервантів. Композиції можуть бути у формі суспензій, розчинів або емульсій у водних носіях або маслах, і можуть включати такі агенти композицій, /5 як суспендувальні, стабілізувальні і/або диспергувальні агенти. В іншому варіанті активний інгредієнт може бути у формі порошку для відтворення за допомогою підхожого носія, наприклад, стерильної води, що не містить пірогену, безпосередньо перед використанням.
Активні сполуки даного винаходу можна також приготувати у формі композицій для ректального введення, таких як супозиторії або утримувані клізми, наприклад, які містять такі звичайні основи для супозиторіїв, як 2о масло какао або інші гліцериди.
Для введення через ніс або за допомогою інгаляцій активні сполуки цього винаходу як правило поставляють у формі розчину чи суспензії з контейнера з розпилювачем, який стискається або підкачується пацієнтом, або у формі аерозольного спрею в контейнері під тиском, або небулайзера, з використанням підхожого пропеланта, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафоретану, двоокису вуглецю або іншого с Підхожого газу. У випадку аерозолів під тиском одиничну дозу можна визначити, забезпечивши вимірний клапан постачання. Контейнер під тиском або небулайзер може містити розчин чи суспензію активної сполуки. Капсули і і) картриджі (виконані, наприклад з желатину) для використання в інгаляторах або інсуфляторах можуть містити порошкоподібну суміш сполуки даного винаходу і підхожої основи порошку, такої як лактоза або крохмаль.
Передбачувана доза активних сполук цього винаходу для перорального, парентерального або за щоку ю зо введення середньому дорослому пацієнту для лікування станів, зазначених вище (наприклад, депресій) становить від 0,1 до 200мг активного інгредієнту в одиничній дозі, яку можна вводити, наприклад, 1 - 4 разів со на день. «-
Аерозольні композиції для лікування названих вище станів (наприклад, мігреней) для середнього дорослого пацієнта більш прийнятно створювати таким чином, щоб кожна відмірювана доза або "всприск" аерозолю ісе) містили від 20мкг до 100Омкг сполуки даного винаходу. Повна денна доза для аерозолів знаходиться в інтервалі ю значень 1О0Омкг - 1Омг. Введення можна здійснювати кілька разів на день, наприклад 2, 3, 4 або 8 разів, причому кожний раз можна використовувати 1, 2 або З дози.
Що стосується використання активної сполуки цього винаходу з інгібітором повторного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертраліну, для лікування пацієнтів з будь-яким з названих вище станів, слід зазначити, що «
Чі сполуки можна вводити або окремо, або у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями, у будь-який з в с вищезазначених способів, і саме введення можна здійснити як в одиничній дозі, так і кількома дозами. Більш конкретно, активну комбінацію можна вводити в різноманітних дозових формах, тобто її можна комбінувати з ;» різними фармацевтично прийнятними інертними носіями у формі таблеток, капсул, пастилок, облаток, твердих льодяників, порошків, спреїв, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів тощо. Такі носії
Включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні середовища і різні нетоксичні органічні с розчинники тощо. Більше того, такі фармацевтичні композиції для перорального введення можна у відповідний спосіб підсолодити і/або ввести віддушки за допомогою різних агентів, які зазвичай використовуються для цієї
Ме, мети. Як правило, сполуки формули І наявні в таких дозових формах у концентраціях на рівнях в інтервалі від - близько 0,595 до близько 9095 від ваги повної композиції, тобто у кількості, якої достатньо для забезпечення потрібної одиничної дози, і інгібітор вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертралін, наявний в таких со дозових формах у концентраціях на рівнях від близько 0,595 до близько 9095 від ваги всієї композиції, тобто у сп кількостях, яких достатньо для одержання потрібної одиничної дози.
Запропонована денна доза активної сполуки даного винаходу у комбінованих композиціях (у композиціях, що містять активну сполуку цього винаходу та інгібітор вторинного захоплення 5-НТ) у разі перорального, парентерального, ректального або за щоку введення середньому дорослому пацієнту для лікування зазначених вище станів становить від близько О,01мг до близько 2000мг, більш прийнятно від близько О,1мг до близько (Ф) 200мг активного інгредієнта формули І в одиничній дозі, яку можна вводити, наприклад, від 1 до 4 разів на день. ка Запропонована денна доза інгібітора вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертраліну, у комбінованій композиції для перорального, парентерального або за щоку введення середньому дорослому во пацієнту для лікування зазначених вище станів становить від близько 0,1мг до близько 2000мг, більш прийнятно, від близько 1мг до близько 20Омг інгібітора вторинного захоплення 5-НТ в одиничній дозі, яку можна вводити від 1 до 4 разів на день.
Більш прийнятне дозове відношення сертраліну до активної сполуки цього винаходу у комбінованій композиції для перорального, парентерального або за щоку введення середньому дорослому пацієнту для 65 лікування зазначених вище станів становить від близько 0,00005 до близько 20000, більш прийнятно від близько 0,25 до близько 2000.
Аерозольні комбіновані композиції для лікування станів, названих вище, для середнього дорослого пацієнта, більш прийнятно, створюють таким чином, щоб кожна відмірювана доза або "всприск" аерозолю містили б від близько О,01мкг до близько 100мг активної сполуки даного винаходу, більш прийнятно, від близько Тмкг до близько 1Омг такої сполуки. Введення можна здійснювати кілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, використовуючи кожен раз, наприклад, 1, 2 чи З дози.
Аерозольні композиції для лікування станів, названих вище, для середнього дорослого пацієнта, більш прийнятно, створюють таким чином, щоб кожна відмірювана доза або "всприск" аерозолю містили б від близько 0,01мг до близько 200Омг інгібітора вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертраліну, більш прийнятно 70 від близько 1мг до близько 200мг сертраліну. Введення можна здійснювати кілька разів на день, наприклад, 2,
З, 4 або 8 разів на день, використовуючи кожен раз, наприклад, 1, 2 чи З дози.
Як вказувалось раніше, інгібітор вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертралін, у комбінації з сполуками формули | легко адаптувати для терапевтичного використання як антидепресанта. Як правило, ці антидепресанти, що містять інгібітор вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно сертралін, і сполуку формули І!, вводять у дозах в інтервалі від близько 0,01мг до близько 10Омг/кг ваги тіла на день інгібітора вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно сертраліну, більш прийнятно від близько 0,1мг до близько 1Омг/кг ваги тіла на день сертраліну, і від близько 0,001мг до близько 10Омг/кг ваги тіла на день сполуки формули І, більш прийнятно, від близько 0,01мг до близько 1Омкг/кг ваги тіла на день сполуки формули І, хоча можливі варіанти залежно від стану пацієнта, який підлягає лікуванню, і конкретного вибраного способу введення.
Наведені нижче приклади ілюструють одержання сполук цього винаходу. Температури плавлення вказані без поправок. Дані ЯМР виражені в одиницях частини на мільйон (5), і віднесені до сигналу дейтерію зразку розчинника (якщо немає інших вказівок, то це дейтерохлороформ). Питоме обертання вимірювали при кімнатній температурі, використовуючи лінію натрію ОО (589нм). Комерційні реагенти використовували без додаткового очищення. ТГФ означає тетрагідрофуран, ДМФ означає М,М-диметилформамід. Термін хроматографія с стосується хроматографії на колонці, яку здійснюють з використанням 32 - б3мкм силікагелю і проводять під тиском азоту (флеш-хроматографія). Терміни кімнатна температура і температура довкілля стосуються 20 - о 25". Всі реакції у неводному середовищі проводять в атмосфері азоту для зручності та збільшення виходу.
Фраза "концентрування за пониженого тиску" означає, що використовують роторний випарник.
ПРИКЛАД 1 ю 3-(4-хлорбензил)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-2,4-діон
В атмосфері азоту, у висушеній на полум'ї колбі, гідрид натрію (4Змг, 1,07ммоля, 6095 дисперсія у маслі) со промивають гексанами, а потім обробляють тетрагідрофураном (ТФ) (вмл), потім «-- 3-(4-хлорбензил)імідазолідин-2,4-діоном (235мг, 1,04ммоля) і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензальдегідом (209мг, 1,02ммоля), та додатково 2мл ТГФ. Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ночі розчинник ікс, вилучають, а залишок обробляють водним амонійхлоридом і водним бікарбонатом натрію до рН 8, а потім ю екстрагують метиленхлоридом. Органічні екстракти промивають водним розчином хлориду натрію, сушать і концентрують у вакуумі до одержання піни жовтого кольору. Цю піну кристалізують з гарячої суміші етилацетат: гексани, одержуючи тверду речовину, 24Омг (57965). «
Т. плавлення 185 - 1872С. Мас-спектр: 411 (М). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 9,45 (1Н, с), 7,37 - 7,24 (АН, м), 7,16 40. - 7,09 (2Н, м), 6,72 (1Н, с), 4,72 (2Н, с), 3,02 (4Н, шир.с), 2,34 (ЗН, 2). Елементний аналіз: розраховано для - с Со2Но»зМАО2оСІ 0 0, 5НьЬО: С 62,93, Н 5,76, М 13,34, знайдено: С 63,33, Н 5,58, М 13,58. и Сполуки наведених далі прикладів одержують аналогічно до способу прикладу 1, якщо немає інших вказівок. -» ПРИКЛАД 2 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-2,4-діон
Т. плавлення 193 - 193,5 С. Мас-спектр 397 (М""). Елементний аналіз: розраховано для С21Но1М405СІ 0 0, о БСНЗСМ: С 63,31, Н 5,43, М 15,10, знайдено: С 62,93, Н 5,50, М 15,10. б ПРИКЛАД З
Гідрат 53-(4-хлорбензил)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|гіазолідин-2,4-діонугідрохлориду - Т. плавлення 240 - 2422С. Мас-спектр 428 (М""). Елементний аналіз: розраховано для Со»Но»М3055СІ 0 НСІ
Го! 20 п 025Н50: С 56,35, Н 5,05, М 8,96, знайдено: С 56,18, Н 5,03, М 8,70.
ПРИКЛАД 4 сл 4-бензил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он
Т. плавлення 106 - 1082С. Мас-спектр 394 (М""). Елементний аналіз: розраховано для СозНо7М3О8: С 70,20,
Н 6,91, М 10,68, знайдено: С 70,19, Н 6,99, М 10,72. "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 8,10 (1Н, с), 7,64 (1Н, дд), 7,53 - 7,26 25 (бН, м), 7,08 - 6,97 (2Н, м), 4,80 (2Н, с), 3,69 (2Н, сим.м), 3,01 (4Н, т), 2,88 (2Н, сим.м), 2,63 (4Н, (Ф) шир.м), 2,38 (ЗН, с).
Ге ПРИКЛАД 5
Дигідрат 54-(3,4-дихлорбензил)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он)гідрохлориду 60 Т. плавлення 90 - 1152С. Мас-спектр 462 (М). Елементний аналіз: розраховано для СозНоБМ3О5СІ» 0 НСІ 0 2Нь»О: С 51,64, Н 5,65, М 7,86, знайдено: С 51,83, Н 5,76, М 7,64.
ПРИКЛАД 6
Напівгідрат 5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденігіазолідин-2,4-діону
Жовта тверда речовина. Т. плавлення 1057 (з розкладом). Мас-спектр 304 (М 77). Елементний аналіз: 65 для С4і5НІУМ3025 ОО 0,5Н20: розраховано С 57,67, Н 5,81, М 13,45, знайдено: С 57,81, Н 6,48, М 13,20. ІН яЯМР (СОСІз, 40ОМГЦ), 5 8,05 (1Н, с), 7,68 (ІН, д), 7,936 (1ІН, дт), 7,12 - 7,03 (2Н, м), 3,12 - 3,02 (5Н, м), 2,71
(АН, шир.с), 2,41 (ЗН, с).
ПРИКЛАД 7
Напівгідрат 13-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)гіазолідин-2,4-діон)гідрохлориду
В атмосфері азоту у висушеній на полум'ї колбі суміш 3-(4-хлорфеніл)тіазолідин-2,4-діону (158мг, 0,694ммоля), 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензальдегіду (142мг, 0,694ммоля) та ацетату натрію (171мг, 2,0в8ммоля) в Тмл крижаної оцтової кислоти кип'ятять із зворотним холодильником близько б годин, і охолоджують до кімнатної температури. Насичений водний розчин карбонату натрію Ма»ЖСОз) додають, аж доки рН не набуває значення близько 10, і одержану суміш екстрагують кілька разів метиленхлоридом. Органічний шар промивають 7/0 розсолом, насиченим розчином натрійхлориду, сушать і випарюють, одержуючи тверду речовину коричневого кольору, яку перекристалізовують з етилацетату.
Т. плавлення 187 - 1897С. Елементний аналіз: розраховано для С 24Н20М302СІ5: С 60,94, Н 4,87, М 10,15, знайдено: С 60,57, Н 4,95, М 10,00.
Одержану вище сполуку (5бмг) обробляють діетиловим ефіром, насиченим газоподібним хлористим воднем, /5 1 одержаний продукт перекристалізовують з гарячого етанолу, одержуючи напівгідрат 13-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіазолідин-2,4-діонігідрохлориду у вигляді твердої речовини, 54мг; т. плавлення 254 - 25876.
Елементний аналіз: розраховано для С21Н20М302СІ5 0 НС 0 0,5Нь0: С 54,90, Н 4,83, М 9,15, знайдено: С 55,07, Н 5,01, М 8,78. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,84 (1Н, шир.с), 7,60 (2Н, д), 7,52 - 7,45 (4Н, м), 7,24 (2Н, т), 3,53 - 3,05 (8Н, м), 2,80 (ЗН, с).
Сполуки наведених далі прикладів одержують аналогічно до способу прикладу 7, якщо немає інших вказівок.
ПРИКЛАД 8
Дигідрат 13-(4--трифторметиліфеніл)-5-(2-(4-метилпиперазин-1-іл)бензиліден|гіазолідин-2,4-діонугідрохлориду
Т. плавлення 159 - 1777. Мас-спектр 448 (М""). Елементний аналіз: розраховано для СооНооМ3Оо5Е3 0 НСІ СМ п2НьЬО: С 50,82, Н 4,85, М 8,08, знайдено: С 51,04, Н 4,66, М 8,01. (5)
ПРИКЛАД 9
Тригідрат 42-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4--4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он)гідрохлориду
Т. плавлення 128 - 1342С. Мас-спектр 448 (М). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц) 5 10,66 (1Н, шир.с), 7,79 (1Н, с), 7,76 (2Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,61 (2Н, д), 7,34 (1Н, т), 7,15 - 7,10 (2Н, м), 4,14 (2Н, м), 3,43 (2Н, о шир.с), 3,22 (2Н, м), 3,21 - 3,00 (6Н, м), 2,78 (ЗН, с). со
ПРИКЛАД 10 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он -
Гідрид натрію (9ЗОмг, 23,3ммоля, 6095 дисперсія у маслі) промивають гексанами в атмосфері азоту, і Ге) суспендують в Л1ООмл безводного ТГФ. Додають тіоморфолін-3-он (1,0г, 8,55ммоля), потім відразу ж
Зо 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензальдегід (1,58г, 7,75ммоля). Після цього реакційну суміш кип'ятять із зворотним о холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в метиленхлориді і промивають водним амонійхлоридом (МН 4СІ) і насиченим розсолом, а потім сушать над (Мо95035). В результаті очищення за допомогою флеш-хроматографії одержують « 2-(гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|метилугіоморфолін-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору, 70 т, плавлення 137 - 1392С. Мас-спектр 322 (М"7). Суміш 190мг (0,бммоля) попередньої проміжної сполуки в 25мл 8 с толуолу обробляють 135мг (0,71ммоля) п-толуолсульфонової кислоти, і кип'ятять із зворотним холодильником з» протягом ночі, використовуючи уловлювач Дина-Старка для збирання води, що утворюється внаслідок азеотропної перегонки. Після охолоджування розчинник вилучають, а залишок розчиняють в метиленхлориді, промивають насиченим водним розчином карбонату натрію (Ма»СО3з) і насиченим розсолом, сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі, одержуючи піну коричневого кольору. Вільну основу кристалізують о з суміші етилацетат/гексани, одержуючи кристалічну тверду речовину. (22) Т. плавлення 133 - 135"С. Мас-спектр 304 (М""). Елементний аналіз: розраховано для Сі6НоіМ3О8: С 63,34, - Н 6,98, М 13,85, знайдено: С 63,17, Н 7,12, М 13,67.
Сполуки наведених далі прикладів одержані аналогічно до способу прикладу 10, якщо немає інших вказівок. 00700 ПРИКЛАД 11 сл 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-фтор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіолорфолін-3-он
Т. плавлення 146 - 147"С. Мас-спектр 466 (М), 468.
ПРИКЛАД 12 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|Іморфолін-3-он
Т. плавлення 169 - 1712 (з розкладом). Мас-спектр 432 (М) 434, 436. іФ) ПРИКЛАД 13 ка 2-(2,4-дибром-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)|-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он
Т. плавлення 166 - 1682С. Мас-спектр 607 (М). Елементний аналіз: розраховано для С 22Н21М3О9Вго: С бо 43,59, Н 3,49, М 6,93, знайдено С 43,56, Н 3,25, М 6,89.
ПРИКЛАД 14 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он
Т. плавлення 171 - 1737С. Мас-спектр 448 (М 77). В результаті перетворення гідрохлоридної солі з використанням 1,0М НС в ефірі, з подальшою перекристалізацією з ізопропанолу одержують кристали 65 блідо-жовтого кольору. т. плавлення 155 - 157"С. Елементний аналіз: розраховано для С 22Н2зМ3О5СІ» 0 НОСІ 0 1,5Н50: С 51,62, Н
5,32, М 8,21, Знайдено С 51,81, Н 5,02, М 8,45.
ПРИКЛАД 15
Тригідрат 44-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилтіоморфолін-3-он)гідрохлориду
Суспензію 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-ону (201мг, 0,бммоля) в Змл безводного метанолу (Змл) обробляють самаріййодидом (Зті») (1Бмл 0,1М) у ТГФ (Аїдгісн Спетісаї!
Со., Мім"ацйкее, МУ), і перемішують впродовж ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додають ще 5мл розчину 5ті» і, згодом ще за годину, розчинник вилучають у вакуумі, а залишок обробляють за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи як елюент суміш етилацетат/метанол, і одержуючи продукт у вигляді 7/0 Вільної основи. Потім одержують гідрохлорид, використовуючи 1,0М НС в ефірі. В результаті одержують тверду речовину світло-жовто--коричневого кольору. т. плавлення 105 - 1107С (піна). Елементний аналіз: розраховано для С 22Но5М3О5СІ» 0 НСІ п зЗньЬО: С 48,85, Н 5,96, М 7,77, знайдено: С 48,95, Н 5,58, М 7,51. "Н ЯМР (СОСІ»з, 400МГЦ, вільна основа) 5 7,45 - 7,41 (2Н, м), 7,17 - 7,13 (2Н, м), 7,06 (ІН, т), 4,16 (ІН, м), 4,00 - 3,86 (2Н, м), 3,53 (1ІН, дд), 3,10 - 2,95 75. (7Н, м), 2,61 (4Н, шир.с), 2,37 (ЗН, с).
ПРИКЛАД 16
Напівгідрат 4-метил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он)гідрохлориду
В атмосфері азоту гідрид натрію (49мг, 1,24ммоля, 6095 дисперсія у маслі) промивають гексанами і покривають шаром бмл безводного ТІФ. Після охолоджування до с додають 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он (250мг, 0,825ммоля), і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин. До перемішуваного розчину додають йодометан (62мкл, 0,99ммоля), та через 15 хвилин ще 10мкл йодометану. За 30 хвилин розчинник вилучають у вакуумі, а залишок розчиняють в метиленхлориді, промивають водним амонійхлоридом і водним розсолом. Після висушування розчинник вилучають у вакуумі, а залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії. Вільну основу перетворюють на гідрохлоридну сільу є спосіб прикладу 15, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. о
Т. плавлення 236 - 2382. Мас-спектр 318 (М"). "ЯН ЯМР (ДМСО-а-дьо, 40ОМГц) 6 7,70 (1Н, с), 7,48 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,11 - 7,04 (2Н, м), 3,69 (2Н, шир.с), 3,55 - 3,30 (2Н, шир.с), 3,29 - 3,02 (4Н, м), 2,97 (ЗН, с), 2,90 (4Н, шир.с), 2,79 (ЗН, с).
Елементний аналіз: розраховано для С47НозМ3О5 ПП НСІ 0 0,5НЬО: С 56,26, Н 6,94, М 11,58, знайдено С Іс) 56,22, Н 7,11, М 11,37. со
ПРИКЛАД 17 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-піперазин-1-ілбензиліден)тіоморфолін-3-он «-
В атмосфері азоту суміш 4-(34-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)тіоморфолін-3-ону со (338мг, 0,75бммоля) в Омл безводного 1,2-дихлоретану обробляють о-хлоретилхлорформіатом (98мкл,
Зо 0,907ммоля) при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі. Потім розчинник вилучають у вакуумі, що) додають 1Омл метанолу і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Після вилучення розчинника залишок екстрагують метиленхлоридом і промивають насиченим водним розчином карбонату натрию (Ма»СО») і насиченим розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують до піни. Після обробки за « допомогою флеш-хроматографії, використовуючи суміш триетиламін/метанол/етилацетат (1 : 2 : 97), одержують 40 зазначену в заголовку сполуку у вигляді вільної основи. в) с Т. плавлення 198 - 2002С. Мас-спектр 434 (М), 436. Елементний аналіз: розраховано для С24НоїМ3О5СІ»: з» С 58,07, Н 4,87, М 9,67, знайдено С 57,93, Н 4,71, М 9,43.
В результаті перетворення на гідрохлорид з використанням 1М НСІ в СНЗОН і подальшої перекристалізації з ізопропанолу, одержують тверду кристалічну речовину з т. плавлення 154 - 15570.
ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 1 і-й 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензальдегід
Ге») Цю сполуку одержують у спосіб МУ. Мі|йціз еї аІ. Зупіпезіз, 641-645 (1987) або Ууанйпеу еї аїЇ. Удоигпа! ої
Медісіпа! Спетівігу, 26, 1116-1122 (1983). - У той самий спосіб, як одержують 2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензальдегід, одержують також такі аналоги: о 20 4,6-дибром-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензальдегід сп Вихід 72905. Т. плавлення 92 - 9370. Мас-спектр 362. ІН ЯМ (СОСІз, 250МГЦ) 5 10,12 (1Н, с), 7,44 (1Н, д), 7,16 (1Н, д), 3,10 (4Н, шир.с), 2,61 (4Н, с), 2,36 (ЗН, с). б-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензальдегід
Вихід 6995. Масло світло-коричневого кольору. Мас-спектр 223 (М"). "Н ЯМР (СОСІз, 250МГЦц) 5 10,27 (1Н, с), 7,45 (1Н, м), 7,86 (1Н, д), 6,75 (1Н, дд), 3,14 (АН, т), 2,62 (АН, т), 2,37 (ЗН, с). (Ф, ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 2 ка 2,4-дибром-6б-фтор-бензальдегід.
У висушеній на полум'ї 250мл круглодонній колбі, що має крапельну лійку і магнітну мішалку, суміш во діізопропіламіну (4,82мл, 34,6бммолів) в 100мл безводного ТГФ охолоджують до -78"С і обробляють 2,5н н-бутиллітіем (13,8бмл, 34,6бммолів) в ТГФ, додаючи краплями. Після перемішування протягом 10 хвилин, краплями додають суміш 3,5-дибром-1-фторбензолу (8,0г, 31,5їммоля) в 1бмл ТГФ, і перемішування продовжують протягом ще 30 хвилин. В цей момент краплями додають М,М-диметилформамід (2,68мл, 34,6бммоля), і перемішування продовжують ще 10 хвилин при -78"С. Реакцію гасять насиченим водним 65 /Возчином амонійхлориду, і розчинник вилучають у роторному випарнику. Залишок розчиняють в ефірі, промивають насиченим розсолом і сушать над сульфатом кальцію, фільтрують і концентрують до одержання масла, 7,3бг. В результаті очищення за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші етилацетат/гексани (1 : 99), одержують названий у заголовку продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Т. плавлення 57 - 58С. Мас-спектр 281 (М), 283. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 10,29 (1Н, с), 7,66 (1Н, т), 57,33 (1Н, дд).
Елементний аналіз: розраховано для СУНзВгРОо: С 29,82, Н 1,07, знайдено: С 30,25, Н 1,03.
ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ З
3-(4-хлорбензил)імідазолідин-2,4-діон
В атмосфері азоту у висушеній на полум'ї колбі з магнітною мішалкою, калієву сіль імідазолідин-2,4-діону 70 (1,382г, 1Оммолів) і 4-хлорбензилбромід (2,055г, 1Оммолей) об'єднують з ібмл безводного
М,М-диметилформаміду, та нагрівають до 170 - 1757"С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають в БбОмл води, одержуючи воскоподібний білий осад. Внаслідок перекристалізації з суміші етилацетат/гексани одержують названий в заголовку продукт у вигляді білої кристалічної речовини, 0,775г (34,590).
Т. плавлення 162 - 163,57С (з розкладом). ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5 8,17 (1Н, с), 7,34 (4Н, кв), 4,51 (2Н, с), 3,98 (2Н, с), 3,95 (НО, с).
У той самий спосіб калієву сіль тіазолідин-2,4-діону (1,0г, 6б,4Б5Бммоля) перетворюють на 3-(4-хлорбензил)тіазолідин-2,4-діон, 0,97г (62965).
ТН ЯМР (СОСІ»з, 250МГЦ) 5 7,32 (4Н, сим.м), 4,73 (2Н, 2), 3,95 (2Н, с).
ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 4 4-(3,4-дихлорфеніл)тіолорфолін-3-он
В атмосфері азоту у висушеній на полум'ї колбі, гідрид натрію (72мг, 1,7Уммоля, 6095 дисперсія у маслі) промивають гексанами, а потім обробляють бмл безводного ДМФ і охолоджують до 0"С. При перемішуванні додають тіоморфолін-3-он (200мг, 1,71ммоля) відразу всю порцію. По закінченні виділення газу (приблизно с 29 ЗОхвил) додають 4-йод-1,2-дихлорбензол (70О0мг, 2,5бммоля), і через 5 хвилин додають бромід міді (І) (49Омг, Ге)
З,42ммоля). Після нагрівання при 757"С протягом ночі одержану суміш поділяють між етилацетатом і їн літійхлоридом, фільтрують крізь діатомову землю і об'єднують з додатковими етилацетатними промивками фільтрувальної лепішки діатомової землі. Органічний шар промивають додатковим 1н літійхлоридом, розсолом (насиченим розчином натрійхлориду) і сушать над сульфатом кальцію (Сазо)). Після концентрування у вакуумі о одержують ЗбЗмг світло-кюоричневого масла, яке обробляють за допомогою флеш-хроматографії (30 - 5095 ее) етилацетат у гексанах), одержуючи тверду речовину білого кольору, 108мг.
ТН ЯМР (СОСІЗз, 400МГц) 5 7,44 (1Н, д), 7,37 (1Н, с), 7,12 (1Н, дд), 3,93 (2Н, т), 3,43 (2Н, с), 3,01 (2Н, т). -
ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 5 (Се) 4-(4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он ю
Суміш тіоморфолін-3-ону (500мг, 4,27ммоля), 4-трифторметил-1-йодобензолу (1,25мл, 8,5ммоля) і металевої міді (814мг, 12,8ммоля) нагрівають у запаяній скляній ампулі при 185 - 2007 протягом 18 годин. Залишок потім очищають за допомогою флеш-хроматографії, одержуючи 26б0Омг названого у заголовку продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. « дю Т. плавлення 85 - 87". Мас-спектр 262 (М). "ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 7,62 (2Н, д), 7,37 (2Н, д), 3,97. 7 с (2Н, т), 3,43 (2Н, с), 3,01 (2Н, т). . У той самий спосіб одержують 4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, використовуючи мідь-бронзу (Аїагіспй и?» Спетіса! Со., МімацКее, МІ) та нагріваючи у круглодонній колбі в атмосфері азоту при 170"С. Вихід 37 - 46905.
Т. плавлення 79 - 80"7С.
ПРИКЛАД ОДЕРЖАННЯ 6 с 4-бензилтіоморфолін-3-он
В атмосфері азоту у висушеній на полум'ї колбі гідрид натрію (4,65г, О,105моля, 5495 дисперсія у маслі) ме) додають до 150мл безводного диметилформаміду, і одержану суспензію охолоджують до 0"С. Порціями, за 30 - хвилин, при перемішуванні додають тіоморфолін-3-он (11,7г, О,Тмоля). По закінченні виділення газу (приблизно 5р ЗО хвилин) додають бензилхлорид (12,1г, 0,105моля) у ДМФ (50Омл), та перемішують при кімнатній температурі со впродовж ночі. Потім реакційну суміш нагрівають до 807С протягом 15 хвилин, і охолоджують. Додають воду сп (250мл), і одержану суміш екстрагують хлороформом, який сушать над сульфатом магнію та концентрують у вакуумі до масла. Це масло ретельно розтирають з етиловим ефіром (ЕБбО) і охолоджують сухим льодом, одержуючи продукт, 12,75г у вигляді твердої речовини. Т. плавлення 60 - 6276.
Внаслідок перекристалізації 5г з Т0О0мл БО одержують З3,5г продукту, т. плавлення 62 - 63"С, разом з другою порцією 0,75г з т. плавлення 62 - 6370.
Ф) У той самий спосіб одержують /4-(3,4-дихлорбензил)тіоморфолін-З-он з виходом 8995 з ка 3,4-дихлорбензилброміду та тіоморфолін-3-ону у вигляді твердої речовини білого кольору.
Т. плавлення 86 - 87". "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ), 5 7,38 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,10 (1Н, дд), 4,56 (2Н, 60 с), 3,55 - 3,51 (2Н, м), 3,37 (2Н, с), 2,81 - 2,76 (2Н, м).

Claims (1)

  1. Формула винаходу 65 1. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди формули (І)
    рі ре 0 ;() Ж ж ; Уч і і.) у то де В! являє собою групу формул 7, 52, 53, 57, 05, 55 або 7, що їх наведено далі: о, Кк, (в) З А о, ке с 7 «вв, о в ою оз, со ІФ) - р Щі Ф
    М. де ю в ра М « А - с З « є з, М- 6 К 1 Ф Е - зв сп ве с, зв с Ф) р" ПФ) т ям 65 с мебв? що!
    ЖК або о; Ор С Мч а дорівнює 0-8;
    кожний КЗ являє собою, незалежно, (С 1-С.)алкіл або (С.-С);)метиленовий місток від одного з кільцевих вуглеців піперазинового або піперидинового кільця С ! чи 02, відповідно, до такого ж або іншого вуглецю кільця чи азоту кільця піперазинового або піперидинового кільця З ! чи 2, відповідно, які містять доступний для утворення зв'язку атом, або до вуглецю кільця Б5, що містить доступний для утворення зв'язку атом;
    Е являє собою кисень, сірку, ЗО або 505; с
    Х являє собою водень, хлор, фтор, бром, йод, ціано, (С 41-Св)алкіл, гідрокси, трифторметил, (С--Св)алкокси, (3 -ВОКС.1-Св)алкіл, де г дорівнює 0, 1 або 2, -«СО28 19 або -«СОМВ В;
    М являє собою необов'язково заміщений (С 4-С/)гетероалкільний місток, який разом з атомами, до яких він приєднаний, утворює п'яти-семичленний гетероцикл, який містить два-чотири гетероатоми, вибрані з групи, яка ю включає 1,3-оксазолідин-4-он-5-іл, 1,3-оксазолідин-2,4-діон-5-іл, 4,5-дигідро-1,2-оксазолідин-3-он-4-іл, 1,3-тіазолідин-4-он-5-іл, 1,3-тіазолідин-2,4-діон-5-іл, 1,3-піразолідин-4-он-5-іл, с 1,3-імідазолідин-2,4-діон-5-іл, 1,2-піразолідин-3-он-4-іл, 1,2-тіазолідин-1,1,3-трион-4-іл, «- 1,2-тіазолідин-3-он-4-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-3-он-4-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-4-он-5-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-2,4-діон-5-іл, морфолін-3-он-2-іл, морфолін-3,5-діон-2-іл, (Се)
    2,3-дигідро-1,4-оксазин-3-он-2-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-4-он-5-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-2,4-діон-5-іл, ю тетрагідро-1,2-тіазин-3-он-4-іл, тіоморфолін-3З-он-2-іл, тіоморфолін-3,5-діон-2-іл, 2,3-дигідро-1,4-тіазин-3-он-2-іл, гексагідро-1,2-діазин-3-он-4-іл, 4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он-4-іл, гексагідро-1,3-діазин-4-он-5-іл, гексагідро-1,3-діазин-2,4-діон-5-іл, піперазин-2-он-3-іл, піперазин-2,6б-діон-З-іл, тетрагідро-1,3,4-тіадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,3,4-тіадіазин-5-он-6-іл, «
    20 1,3,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, тетрагідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, ш-в 1,2,4-триазин-5-он-6-іл, тетрагідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл,
    с 1,2,4-оксадіазин-3,5-діон-6б-іл, 1,2,4-триазин-6б-он-5-іл, гексагідро-1,2-оксазепін-3-он-2-іл,
    ; з» гексагідро-1,3-оксазепін-4-он-5-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-З-он-2-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-3,5-діон-2-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-3,5-діон-б-іл,
    2,3,5,6-тетрагідро-1,4-оксазепін-5,7-діон-б-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-5-он-6-іл,
    с гексагідро-1,3-оксазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,2-тіазепін-3-он-4-іл, гексагідро-1,4-тіазепін-3-он-2-іл, 2,3,4,5-тетрагідро-1,4-тіазепін-З-он-2-іл, гексагідро-1,4-тіазепін-3,5-діон-2-іл,
    (о) гексагідро-1,4-тіазепін-3,5-діон-б-іл, 2,3,6,7-тетрагідро-1,4-тіазепін-5-он-6-іл,
    - 6,7-дигідро-1,4-тіазепін-5-он-6-іл, гексагідро-1,3-тіазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,2-діазепін-3-он-4-іл,
    гексагідро-1,3-діазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,4-діазепін-2-он-3-іл, гексагідро-1,4-діазепін-5-он-6-іл,
    (ог) гексагідро-1,4-діазепін-5, 7-діон-б-іл, гексагідро-1,3,5-тіадіазепін-З-он-7-іл,
    «п 4,5,6,7-тетрагідро-1,3,5-тіадіазепін-б-он-7-іл і 2,3,5,6-тетрагідро-1,2,4-триазепін-3,5-діон-7-іл; де замісники у будь-якого з атомів вуглецю, здатного утворювати додатковий зв'язок названого (С4-С/)гетероалкільного містка, являють собою хлор, фтор, (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, трифторметил або ціано; де замісники у будь-якого з атомів азоту, здатного утворювати додатковий зв'язок зазначеного (С4-С.)гетероалкільного містка, являють собою (С .-Св)алкіл або трифторметил;
    Ф) 22 являє собою водень, (С1-Сд)алкіл, феніл або нафтил, де названий феніл або нафтил може необов'язково ка бути заміщеним одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, йоду, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, трифторметилу, ціано і -5О,4(С.-Св)алкілу, де К дорівнює 0, 1 або 2;
    во ВЗ являє собою -(СН 2)тВ, де т дорівнює 0, 1, 2 або З, і В являє собою водень, феніл, нафтил або 5- чи б-ч-ленну гетероарильну групу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів у кільці, і де кожна з зазначених вище фенільної, нафтильної і гетероарильної груп може бути необов'язково заміщена одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, йоду, (Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкокси-(С1-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметокси, ціано, гідрокси, -СООН та -5О(С.4-Св)алкілу,
    65 де п дорівнює 0, 1 або 2;
    25 вибраний з групи, яка складається з водню, (С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (С4-Св)алкокси, або одним-трьома атомами фтору, або |(С.--С/)алкіл)їарилу, де арильний фрагмент представлено фенілом, нафтилом або гетероарил(СН»о)д, де гетероарильний фрагмент вибраний з групи, яка складається з піридилу, піримідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізоксазолілу і бензізотіазолілу, та 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де зазначені арильний і гетероарильний фрагменти можуть бути необов'язково заміщені одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, (С 4-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, трифторметилу, ціано і -504(С.-Св)алкілу, де 9 дорівнює 0, 1 або 2; В" вибраний з групи, яка складається з водню, (С 4-Св)алкілу, (С--С.)алкіларилу, де арильний фрагмент представлено фенілом, нафтилом або гетероарил(СН»),-, де гетероарильний фрагмент вибирають з групи, яка 70 складається з піридилу, піримідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізоксазолілу і бензізотіазолілу, та г дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де названі арильний і гетероарильний фрагменти можуть бути необов'язково заміщеними одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, трифторметилу, -С(70)-(С4-Св)алкілу, ціано і -ЗО(С.-Св)алкілу, де дорівнює 0, 1 чи 2; або 25 і В", взяті разом, утворюють ланцюжок з 2-4 вуглеців; ВЗ являє собою водень або (С1-Сз)алкіл; ВЕ? являє собою водень або (С1-Св)алкіл; або 25 | ВУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ленне гетероалкільне кільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню ; р дорівнює 1, 2 або 3; кожен з ВО, В 1 і 272, незалежно, вибраний з радикалів, наведених далі у визначенні 2; або В! і 272 взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне гетероалкільне кільце, яке може містити від О до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню; і пунктирні лінії позначають необов'язкові подвійні зв'язки, за умови, що, якщо пунктирна лінія в З 2 являє сч собою подвійний зв'язок, тоді З буде відсутній; або їх фармацевтично прийнятні солі. і)
    2. Сполука за п. 1, де В! являє собою с! / х . ів) зм М - ро и у їй «- де КЗ являє собою метил, а В? являє собою водень. Ге)
    З. Сполука за п. 1, де М разом з атомами, до яких він приєднаний, утворює необов'язково заміщений п'яти-семичленний гетероцикл, вибраний з 1,3-тіазолідин-2,4-діон-б-ілу, 1,3-імідазолідин-2,4-діон-5-ілу, о тіоморфолін-3-он-2-ілу або морфолін-3-он-2-ілу.
    4. Сполука за п. 2, де ХУ разом з атомами, до яких він приєднаний, утворює тіоморфолін-3-он-2-іл.
    5. Сполука за п. 1, де ВЗ являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СН 2)- необов'язково заміщений « дю феніл. з
    6. Сполука за п. 2, де ЕЗ являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СН 2)- необов'язково заміщений с феніл. ;» 7. Сполука за п. 3, де ЕЗ являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СН 2)- необов'язково заміщений феніл.
    8. Сполука за п. 4, де КЗ являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СН 5)- необов'язково заміщений ос феніл.
    9. Сполука за п. 1, де зазначену сполуку вибрано з групи, яка включає: б 3-(4-хлорбензил)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-2,4-діон, - 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіімідазолідин-2,4-діон, 3-(4-хлорбензил)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|гіазолідин-2,4-діон, со 4-бензил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, сл 4-(3,4-дихлорбензил)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені| тіоморфолін-3-он, 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|гіазолідин-2,4-діон, 3-(4--трифторметилфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденігіазолідин-2 ,4-діон, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4--4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, Ф, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-фтор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, ко 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|Іморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, во 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)/бензилІтіоморфолін-3-он, 4-метил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, і 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-((2-піперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, та фармацевтично прийнятних солей цих сполук.
    10. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди формули: б5 в в? 0 Що ЖЖ С ай он щ В, ї х де ВК! являє собою групу формули 7, 52, (53, (537, 05, 55 або с", що їх наведено далі: що р ( віз у КО М " Аї ве сч о (13), пера ю со о, «- (9) Фф й С ів) р? й « . ХМ - с с, І» З Море 1 Ге) - Е бо о А сл ре с», і оре (Ф) р? Іо) шт т М 65 с мебе? ( що Кк Її 70 або с; ( др С мвеве 4 Е являє собою кисень, сірку, ЗО або 505; Х являє собою водень, хлор, фтор, бром, йод, ціано, (С 41-Св)алкіл, гідрокси, трифторметил, (С.--Св)алкокси,
    20. -58ОЦС.1-Се)алкіл, де ї дорівнює 0, 1 або 2, -СО»В У або -«СОМВ Вг; М являє собою необов'язково заміщений (С 4-С/)гетероалкільний місток, який разом з атомами, до яких він приєднаний, утворює п'яти-семичленний гетероцикл, який містить два-чотири гетероатоми, вибрані з групи, яка включає 1,3-оксазолідин-4-он-5-іл, 1,3-оксазолідин-2,4-діон-5-іл, 4,5-дигідро-1,2-оксазолідин-3-он-4-іл, 1,3-тіазолідин-4-он-5-іл, 1,3-тіазолідин-2,4-діон-5-іл, 1,3-піразолідин-4-он-5-іл, с 1,3-імідазолідин-2,4-діон-5-іл, 1,2-піразолідин-3-он-4-іл, 1,2-тіазолідин-1,1,3-трион-4-іл, о 1,2-тіазолідин-3-он-4-іл, тетрагідро-1,2-оксазин-3-он-4-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-4-он-5-іл, тетрагідро-1,3-оксазин-2,4-діон-5-іл, морфолін-3-он-2-іл, морфолін-3,5-діон-2-іл, 2,3-дигідро-1,4-оксазин-3-он-2-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-4-он-5-іл, тетрагідро-1,3-тіазин-2,4-діон-5-іл, тетрагідро-1,2-тіазин-3-он-4-іл, тіоморфолін-3З-он-2-іл, тіоморфолін-3,5-діон-2-іл, ів) 2,3-дигідро-1,4-тіазин-3-он-2-іл, гексагідро-1,2-діазин-3-он-4-іл, 4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он-4-іл, со гексагідро-1,3-діазин-4-он-5-іл, гексагідро-1,3-діазин-2,4-діон-5-іл, піперазин-2-он-3-іл, піперазин-2,6б-діон-З-іл, тетрагідро-1,3,4-тіадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,3,4-тіадіазин-5-он-6-іл, - 1,3,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, тетрагідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, «со 1,2,4-триазин-5-он-6-іл, тетрагідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дигідро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 1,2,4-оксадіазин-3,5-діон-6-іл, 1,2,4-триазин-6б-он-5-іл, гексагідро-1,2-оксазепін-3-он-2-іл, ІФ) гексагідро-1,3-оксазепін-4-он-5-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-З-он-2-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-3,5-діон-2-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-3,5-діон-б-іл, 2,3,5,6-тетрагідро-1,4-оксазепін-5,7-діон-б-іл, гексагідро-1,4-оксазепін-5-он-6-іл, « гексагідро-1,3-оксазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,2-тіазепін-3-он-4-іл, гексагідро-1,4-тіазепін-3-он-2-іл, 2,3,4,5-тетрагідро-1,4-тіазепін-3-он-2-іл, гексагідро-1,4-тіазепін-3,5-діон-2-іл, - с гексагідро-1,4-тіазепін-3,5-діон-б-іл, 2,3,6,7-тетрагідро-1,4-тіазепін-5-он-6-іл, у » 6,7-дигідро-1 "4-тіазепін-5-он-б-іл, | гексагідро-1 "З-тіазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1 2-діазепін-3-он-4-іл, гексагідро-1,3-діазепін-2,4-діон-5-іл, гексагідро-1,4-діазепін-2-он-3-іл, гексагідро-1,4-діазепін-5-он-6-іл, гексагідро-1,4-діазепін-5, 7-діон-б-іл, гексагідро-1,3,5-тіадіазепін-З-он-7-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1,3,5-тіадіазепін-б-он-7-іл і 2,3,5,6-тетрагідро-1,2,4-триазепін-3,5-діон-7-іл; де о замісники у будь-якого з атомів вуглецю, здатного утворювати додатковий зв'язок названого б (С4-С/)гетероалкільного містка, являють собою хлор, фтор, (С 4-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, трифторметил або ціано; де замісники у будь-якого з атомів азоту, здатного утворювати додатковий зв'язок зазначеного - (С4-С.)гетероалкільного містка, являють собою (С .-Св)алкіл або трифторметил; о 20 22 являє собою водень, (С1-Сд)алкіл, феніл або нафтил, де названий феніл або нафтил може необов'язково бути заміщеним одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, йоду, сл (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, трифторметилу, ціано і -5О,4(С.-Св)алкілу, де К дорівнює 0, 1 або 2; ВЗ являє собою -(СН 2)тВ, де т дорівнює 0, 1, 2 або З, і В являє собою водень, феніл, нафтил або 5- чи б-ч-ленну гетероарильну групу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів у кільці, і де кожна з 25 зазначених вище фенільної, нафтильної і гетероарильної груп може бути необов'язково заміщена одним чи ГФ) кількома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, йоду, (Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметокси, ціано, гідрокси, -«СООН та -5О,(С4-Св)алкілу, о де п дорівнює 0, 1 або 2; 25 вибраний з групи, яка складається з водню, (С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного (С4-Св)алкокси, або 60 одним-трьома атомами фтору або ((С4-С/)алкілІарилу, де арильний фрагмент представлено фенілом, нафтилом або гетероарил-(СН»)д, де гетероарильний фрагмент вибраний з групи, яка складається з піридилу, піримідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізоксазолілу і бензізотіазолілу, та 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де зазначені арильний і гетероарильний фрагменти можуть бути необов'язково заміщені одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, (С 4-Св)алкілу, бо (С1-Св)алкокси, трифторметилу, ціано і -504(С.-Св)алкілу, де 9 дорівнює 0, 1 або 2;
    В вибраний з групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, КС-С/)алкілІідарилу, де арильний фрагмент представлено фенілом, нафтилом або гетероарил-(СН»),- і де гетероарильний фрагмент вибирають з групи, яка складається з піридилу, піримідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізоксазолілу і бензізотіазолілу, та г дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і де названі арильний і гетероарильний фрагменти можуть бути необов'язково заміщеними одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, трифторметилу, -С(70)-(С4-Св)алкілу, ціано і -ЗО(С.-Св)алкілу, де дорівнює 0, 1 чи 2; або 25 і В", взяті разом, утворюють ланцюжок з 2-4 вуглеців; ЕЗ являє собою водень або (С1-Сз)алкіл; ВЕ? являє собою водень або (С1-Св)алкіл; або 25 ії КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне гетероалкільне кільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню; р дорівнює 1, 2 або 3; кожен з В! В! ї 7"? незалежно, вибраний з радикалів, наведених далі у визначенні В; або В і в2, 75 взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне гетероалкільне кільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню; і пунктирні лінії позначають необов'язкові подвійні зв'язки, за умови, що, якщо пунктирна лінія в С 2 являє собою подвійний зв'язок, тоді ВЗ буде відсутній.
    11. Сполука за п. 10, де названу сполуку вибрано з групи, яка включає: 4-бензил-2-ігідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|метилутіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорбензил)-2-гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл). феніл|метилутіоморфолін-3-он, 2-Ігідрокси-|(2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метил)-4-(4-трифторметилфеніл)тіоморфолін-3-он, 2-Ігідрокси-|(2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метилутіоморфолін-3-он, сч 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-ЩЦ2-фтор-6-(4-метилпіперазин-1-іл) гідроксиметилутіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) феніл|метиліморфолін-3-он, і) 2-(2,4-дибром-6-(4-метилпіперазин-1-іл)феніліІгідроксиметил)4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(гідрокси-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|метилугіоморфолін-3-он, 4-бензил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|-1,1-діоксотіоморфолін-3-он, ю зо 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-ІЗ-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(5-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, со 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5--трифторметилбензиліденІтіоморфолін-3-он, «- 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-12-І4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|ІСензиліденутіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)/бензиліден|тіоморфолін-3-он, ісе) 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, ю 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 4-(3-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 2-(2-хлор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-трифторметилбензиліденІтіоморфолін-3-он, « 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені)| -1-оксотіоморфолін-3-он, з с 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(5-фтор-2-піперазин-1-іл-бензиліден)тіоморфолін-3-он,
    . 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-І3,б-дифтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, и?» 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-феніл-2-(2-(3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 2-ІБ-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденіІ-4-феніл-тіоморфолін-3-он, с 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)бензиліден)|-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, Ме, 3-(3,4-дихлорфеніл)-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліденігіазолідин-4-он, - 3-І4-(3,4-дихлорфеніл)-3-оксо-тіоморфолін-2-іліденметил|-б-диметиламіно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензонітр
    50. МЛ, со 5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені|-2-фенілтіазолідин-4-он, сп 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(5-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|)тіоморфолін-3-он, 2-ІД-хлор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідені-4-(3,4-дихлорфеніл)тіомофолін-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, Ф) 2-І4-бром-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден)|-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, ка 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, во 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(октагідропіридої/1,2-а|піразин-2-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензилідені|-4-піридин-3-іл-тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден1-4-(3,4-дифторфеніл)тіоморфолін-3-он, 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден1|-4-(3,5-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он, 65 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-(2-(2,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он,
    4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3-метиламінопіролідин-1-іл)бензиліден|)тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,4,5-триметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)у бензиліденІтіоморфолін-3-он, 2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден1|-4-(4-фторфеніл)тіоморфолін-3-он, 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(2-(2,5-диметилпіперазин-1-іл) бензиліден|тіоморфолін-3-он, 2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден|-4-фенілтіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3-диметиламінопіролідин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 70 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(3-диметиламінопіролідин-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(4-метил-|(1,4Здіазепан-1-іл)бензиліденІтіоморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-(2,4,6-триметилпіперазин-1-іл)бензиліден|тіоморфолін-3-он, і 2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден1|-4-(3,4-дихлорфеніл)тіоморфолін-3-он.
    12. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики порушень, захворювань або станів, які можна /5 Лікувати чи відвернути, підвищуючи серотонергічну нейротрансмісію у ссавців, яка включає таку кількість сполуки за п. 1, що є ефективною для лікування або профілактики такого порушення чи стану, і фармацевтично прийнятний носій.
    13. Фармацевтична композиція за п. 12, де ефективною кількістю сполуки за п. 1 є така, що є ефективною як антагоніст чи агоніст серотонінового рецептора.
    14. Фармацевтична композиція за п. 12, де порушення чи стан вибрано з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, передчасної еякуляції, порушень прийому їжі, огрядності, залежності від хімічних препаратів, охоплюючого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-компульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті, с ов негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгіії, стресу, що не минає, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксимальної і) гемікранії та головного болю у ссавців.
    15. Фармацевтична композиція за п. 14, де ефективною кількістю сполуки 1 є така, що є ефективною як антагоніст або агоніст серотонінового рецептора. ю зо 16. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що вона додатково містить ефективну кількість інгібітора вторинного захоплення 5-НТ або його фармацевтично прийнятну сіль. со
    17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що інгібітором вторинного захоплення 5-НТ Є де сертралін або його фармацевтично прийнятна сіль.
    18. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що вона додатково містить ефективну ісе) кількість антагоніста 5-НТ.д або його фармацевтично прийнятну сіль. ю
    19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що порушення або стан вибрано з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, передчасної еякуляції, порушень прийому їжі, огрядності, залежності від хімічних препаратів, охоплюючого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-компульсивних порушень, паніки, « порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у з с шлунково-кишковому тракті, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому . фіброміалгії, стресу, що не минає, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, и?» хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю у ссавців.
    20. Спосіб лікування або профілактики порушення чи стану, що можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонергічну трансмісію у ссавця, при якому вводять ссавцю, який потребує такого лікування або с профілактики, таку кількість сполуки за п. 1, що є ефективною для лікування або профілактики такого порушення чи стану. Ме, 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що вводять таку кількість сполуки, що є ефективною як - антагоніст або агоніст серотонінового рецептора.
    22. Спосіб за п. 20, де порушення або стан вибирають з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, со фобій, синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, передчасної еякуляції, порушень сп прийому їжі, огрядності, залежності від хімічних препаратів, охоплюючого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-кюомпульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті, негативних дв бимптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, стресу, що не минає, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксимальної гемікранії та (Ф, головного болю у ссавців. ка 23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що вводять таку кількість сполуки, що є ефективною як антагоніст або агоніст серотонінового рецептора. во 24. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики, додатково вводять ефективну кількість інгібітора вторинного захоплення 5-НТ або його фармацевтично прийнятної солі.
    25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що як інгібітор вторинного захоплення 5-НТ використовують сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль. 65 26. Спосіб за п. 24, де порушення або стан вибирають з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, передчасної еякуляції, порушень прийому їжі, огрядності, залежності від хімічних препаратів, охоплюючого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-кюомпульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, стресу, що не минає, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю у ссавця.
    27. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики, додатково вводять ефективну кількість антагоніста 5-НТ 4 або його фармацевтично прийнятної солі. 70 28. Спосіб за п. 27, де порушення або стан вибирають з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, синдрому посттравматичного стресу, порушення самосвідомості, передчасної еякуляції, порушень прийому їжі, огрядності, залежності від хімічних препаратів, охоплюючого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-кюомпульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті, негативних 7/5 бимптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, стресу, що не минає, синдрому Таурета, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксимальної гемікранії та головного болю у ссавця. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2о Мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ІФ) (ее) «- (Се) І в)
    - . и? 1 (о) - (ее) сл іме) 60 б5
UA99031735A 1996-09-30 1997-08-09 Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування UA56185C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30
PCT/IB1997/001062 WO1998014433A1 (en) 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56185C2 true UA56185C2 (uk) 2003-05-15

Family

ID=21835752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99031735A UA56185C2 (uk) 1996-09-30 1997-08-09 Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Country Status (46)

Country Link
US (6) US6380186B1 (uk)
EP (1) EP0929528B1 (uk)
JP (1) JP3121355B2 (uk)
KR (2) KR100346620B1 (uk)
CN (2) CN1093123C (uk)
AP (1) AP769A (uk)
AR (1) AR008861A1 (uk)
AT (1) ATE245630T1 (uk)
AU (1) AU732451B2 (uk)
BG (1) BG64484B1 (uk)
BR (1) BR9713239A (uk)
CA (1) CA2266107C (uk)
CO (1) CO4650135A1 (uk)
CZ (1) CZ295141B6 (uk)
DE (1) DE69723711T2 (uk)
DK (1) DK0929528T3 (uk)
DZ (1) DZ2321A1 (uk)
EA (1) EA002157B1 (uk)
ES (1) ES2202634T3 (uk)
GT (1) GT199700107A (uk)
HK (1) HK1022313A1 (uk)
HN (1) HN1997000135A (uk)
HR (1) HRP970540B1 (uk)
ID (1) ID19833A (uk)
IL (2) IL140623A (uk)
IS (1) IS4985A (uk)
MA (1) MA26443A1 (uk)
MY (1) MY125749A (uk)
NO (1) NO313192B1 (uk)
NZ (1) NZ334215A (uk)
OA (1) OA11002A (uk)
PA (1) PA8439101A1 (uk)
PE (1) PE2799A1 (uk)
PL (1) PL196005B1 (uk)
PT (1) PT929528E (uk)
RS (1) RS49699B (uk)
SA (2) SA97180449B1 (uk)
SI (1) SI0929528T1 (uk)
SK (1) SK284704B6 (uk)
TN (1) TNSN97161A1 (uk)
TR (1) TR199900660T2 (uk)
TW (1) TW491842B (uk)
UA (1) UA56185C2 (uk)
UY (1) UY24730A1 (uk)
WO (1) WO1998014433A1 (uk)
ZA (1) ZA978703B (uk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
DE69919436T2 (de) 1998-04-16 2005-09-15 Pfizer Products Inc., Groton N-Acyl und N-Aroyl Aralkylamide
CN1329493A (zh) * 1998-12-02 2002-01-02 辉瑞产品公司 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物
EP1041070B1 (en) * 1999-03-30 2004-09-22 Pfizer Products Inc. Process for preparing cyclic thioamides
DE10022661A1 (de) 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
EP1401410A4 (en) * 2001-03-30 2009-03-04 Philadelphia Health & Educatio IMMUNOMODULATION AND EFFECT ON CELL PROCESSES INVOLVING RECEPTORS OF THE SEROTONIN FAMILY
PT1288208E (pt) * 2001-08-30 2006-09-29 Pfizer Prod Inc Processo para preparacao de compostos de 2 - (4 - alquil - 1 - piperazinil) - benzaldeido e - benzilidenilo por substituicao necleofilica aromatica de 2 - fluorobenzaldeido com 4 - alquil - 1 - piperazina em agua como solvente
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
KR100572430B1 (ko) * 2001-12-07 2006-04-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물
TW200301701A (en) 2002-01-02 2003-07-16 Ardent Pharmaceuticals Inc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
NZ538809A (en) * 2002-09-30 2008-06-30 Univ California Thiazolidinone cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
MXPA06006812A (es) * 2003-12-15 2006-08-23 Pfizer Prod Inc Lactamas e imidas aralquilo y aralqulideno heterociclicas.
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
JP2007537151A (ja) * 2004-01-29 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ
CN1934081A (zh) 2004-03-17 2007-03-21 辉瑞产品公司 新型(亚)苄基－内酰胺衍生物
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
MXPA06013163A (es) * 2004-05-11 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b.
WO2005113535A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
US8822498B2 (en) 2007-09-13 2014-09-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[D][1,3]dioxoles and derivatives thereof
US20110105565A1 (en) * 2008-03-25 2011-05-05 The Regents Of The University Of California Water soluble small molecule inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
JP6023814B2 (ja) * 2011-10-03 2016-11-09 ユーロスクリーン エス．エー． 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なキラルＮ−アシル−５，６，７，（８位置換）−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法およびキラル合成
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
DE102013019618B4 (de) * 2013-11-25 2024-08-29 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1994021619A1 (en) * 1993-03-16 1994-09-29 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
US5556841A (en) 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
WO1996000720A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Pfizer Inc. Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Also Published As

Publication number Publication date
GT199700107A (es) 1999-03-23
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
US6921760B2 (en) 2005-07-26
RS49699B (sr) 2007-12-31
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
IL129045A0 (en) 2000-02-17
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
HN1997000135A (es) 1998-01-28
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
US6380186B1 (en) 2002-04-30
CN1239497C (zh) 2006-02-01
US6403592B1 (en) 2002-06-11
CN1093123C (zh) 2002-10-23
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
PL196005B1 (pl) 2007-11-30
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
PT929528E (pt) 2003-12-31
PE2799A1 (es) 1999-02-04
SK284704B6 (sk) 2005-09-08
MY125749A (en) 2006-08-30
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
IL129045A (en) 2005-09-25
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
AU732451B2 (en) 2001-04-26
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
BG103297A (en) 1999-11-30
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
SA97180449A (ar) 2005-12-03
US6562813B2 (en) 2003-05-13
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
NO991525D0 (no) 1999-03-29
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
SA97180449B1 (ar) 2005-12-21
CN1329002A (zh) 2002-01-02
YU16899A (sh) 2002-03-18
IL140623A0 (en) 2002-02-10
UY24730A1 (es) 2000-09-29
NO313192B1 (no) 2002-08-26
SK41099A3 (en) 2000-09-12
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
BG64484B1 (bg) 2005-04-30
IS4985A (is) 1999-02-26
TW491842B (en) 2002-06-21
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
NO991525L (no) 1999-05-28
IL140623A (en) 2005-03-20
ID19833A (id) 1998-08-06
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
AR008861A1 (es) 2000-02-23
NZ334215A (en) 2000-09-29
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
AU3951497A (en) 1998-04-24
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
CA2266107C (en) 2002-12-03
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
US6472388B2 (en) 2002-10-29
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26
US6627627B2 (en) 2003-09-30
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
EP0929528B1 (en) 2003-07-23
ZA978703B (en) 1999-03-30
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
PL332629A1 (en) 1999-09-27
CN1231661A (zh) 1999-10-13
CZ295141B6 (cs) 2005-05-18
AP769A (en) 1999-09-30
BR9713239A (pt) 2000-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA56185C2 (uk) Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
KR100305071B1 (ko) 벤질-락탐유도체및/또는벤질리덴-락탐유도체,이들의제조방법및이들의세로토닌1에이및/또는세로토닌1디수용체의선택적인길항제및/또는작용제로서의용도
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides