CZ295141B6 - Aralkyl­ a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

Aralkyl­ a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ295141B6
CZ295141B6 CZ19991071A CZ107199A CZ295141B6 CZ 295141 B6 CZ295141 B6 CZ 295141B6 CZ 19991071 A CZ19991071 A CZ 19991071A CZ 107199 A CZ107199 A CZ 107199A CZ 295141 B6 CZ295141 B6 CZ 295141B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzylidene
thiomorpholin
alkyl
methylpiperazin
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ19991071A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ107199A3 (cs
Inventor
Harry Raplh Howard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ107199A3 publication Critical patent/CZ107199A3/cs
Publication of CZ295141B6 publication Critical patent/CZ295141B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. představuje skupinu obecného vzorce G.sup.1.n., G.sup.2.n., G.sup.3.n., G.sup.4.n., G.sup.5.n., G.sup.6.n. nebo G.sup.7.n.; Y představuje popřípadě substituovaný heteroalkylový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, který spolu s atomy, k nimž je připojen tvoří 5- až 7-členný heterocyklus obsahující 2 až 4 heteroatomy; meziprodukty pro výrobu těchto sloučenin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a použití jako léčiv. Výše uvedené sloučeniny jsou užitečné jako psychoterapeutická činidla.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových aralkyl- a aralkylidensubstituovaných heterocyklických laktamů a imidů, farmaceutických kompozic na jejich bázi, jejich použití a meziproduktů pro jejich výrobu. Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní agonisty a antagonisty receptoru serotoninu (5-HTi), konkrétně jednoho nebo obou receptorů 5-HTja a 5-HTjd. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení nebo prevenci migrény, deprese a jiných poruch, při nichž je indikován agonista nebo antagonista 5-HT].
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška 434 561, zveřejněná 26. června 1991, se týká 7-alkyl-, alkoxya hydroxysubstituovaných l-(4-substituovanýl-piperazinyl)naftalenů. Tyto sloučeniny jsou označovány jako agonisty a antagonisty 5-HT! užitečné pro léčbu migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, stresu a bolesti.
Evropská patentová přihláška 343 050, zveřejněná 23. listopadu 1989, se týká 7-nesubstituovaných, halogenovaných a methoxysubstituovaných l-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalenů, jako ligandů 5-HT1A, užitečných jako léčiva.
PCT publikace WO 94/21619, zveřejněná 29. září 1994, popisuje deriváty naftalenu, jako agonisty a antagonisty 5-HT,.
PCT publikace WO 96/00720, zveřejněná 11. ledna 1996, popisuje nafitylethery, které jsou užitečné jako agonisty a antagonisty 5-HT].
Evropská patentová publikace 701 819, zveřejněná 20. března 1996, se týká použití agonistů a antagonistů 5-HTi v kombinaci s inhibitorem „re-uptake“ 5-HT.
Glennon et al. v článku „5-HTiD Serotonin Receptors“, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25 až 36 (1991) popisují 7-methoxy-l-(l-piperazinyl)naftalen, jako užitečný ligand 5-HT],
Glennon ve svém článku „Serotonin Receptors: Clinical Implications“, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35 až 47 (1990) uvádí, že s receptory serotoninu jsou spojovány takové farmakologické účinky, jako je potlačení chuti kjídlu, termoregulace, kardiovaskulámí/hypotenzivní účinky, spánek, psychosa, úzkost, deprese, nausea, emese, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.
Mezinárodní patentová přihláška WO 95/31988, zveřejněná 30. listopadu 1995 se týká použití antagonisty 5-HTiD v kombinaci s antagonistou 5-HT]A pro léčení poruch centrálního nervového systému, jako deprese, generalizované úzkosti, panických poruch, agorafobie, sociálních fóbií, obsesivně kompulzivní poruchy, poruch z posttraumatického stresu, poruch paměti, anorexia nervosa a bulimia nervosa, Parkinsonovy choroby, tardivních dyskinesí, endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinémie, vasospasmu (zejména cerebrální vaskulatury) a hypertenze, poruch gastrointestinálního traktu zahrnujících změny motility a sekrece, jakož i sexuálních poruch.
G. Maura et al. v J. Neurochem., 66 (1), strana 203 až 209 (1996) uvádějí, že podávání agonistů selektivních vůči receptoru 5-HT1A nebo vůči oběma receptorům 5-HTiA a 5-HT[D by mohlo představovat velký pokrok při léčbě cereberálních ataxií u člověka, syndromu s mnoha aspekty, pro který není dostupná žádná zavedená terapie.
Evropská patentová přihláška 666 261, zveřejněná 9. srpna 1995, se týká thiazinových athiomorfolinových derivátů, které jsou užitečné pro léčení očních zákalů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy obecného vzorce I kde
(I)
R1 představuje skupinu obecného vzorce G1, G2, G3, G4, G5, G6 nebo G7
-2CZ 295141 B6
G6
kde a představuje číslo 0 až 8;
R13 představuje nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku vedoucí od jednoho z kruhových atomů uhlíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2 ke stejnému nebo jinému kruhovému atomu uhlíku nebo kruhovému atomu dusíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2, který má k dispozici vazebné místo, nebo kruhovému atomu uhlíku ve skupině R6, který má k dispozici vazebné místo;
E představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo SO2;
X představuje vodík, chlor, fluor, brom, jod, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SOf-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2, skupinu CO2R10 nebo CONRnR12;
Y představuje popřípadě substituovaný heteroalkylový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, který spolu s atomy, k nimž je připojen, tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklus obsahující 2 až 4 heteroatomy zvolený ze souboru sestávajícího z 1,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l ,2-oxazolídin-3-on-4-yl-, 1,3-thiazolidin-4-on-5yl-, l,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl-, l,3-pyrazolidin-4-on-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4dion-5-yl-, l,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, l,2-thiazolidin-l,l,3-trion-4-yl- 1,2-thiazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,2-oxazin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolin-3-on-2-yl- morfolin-3,5-dion-2-yl-
2,3-dihydro-l ,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3thiazin-2,4-ion-5-yl-, tetrahydro-1,2-thiazin-3-on-4-yl-, thiomorfolin-3-on-2-yl-, thiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l ,4-thiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,2-diazin-3οη-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,3-diazin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl- 1,3,4oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l ,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl5,6-dihydro-l ,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl-, 1,2,4-triazin6-on-5-yl~, hexahydro-1,2-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,3-oxazepin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3-on~2-y 1-, hexahydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-1, 4-oxazepin-3,5-dion-6-yl-, 2,3,5,6-tetrahydro-l,4-oxazepin-5,7-dion-6-ylhexahydro-1,4-oxazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-l,2-thiazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,4-thiazepin-3-on-2-yl-, 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-thiazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,4-thiazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-
1.4- thiazepin-3,5-dion-6-yl-, 2,3,6,7-tetrahydro-l,4-thiazepin-5-on-6-yl-, 6,7-dihydro-
1.4- thiazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,3-thiazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,2-diazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-2οη-3-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-yl-, hexahydro-l,3,5-thiadiazepin-3-on-7-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l,3,5-thiadiazepin-6-on-7yl- a 2,3,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ylskupiny; přičemž substituenty na kterémkoliv z atomů uhlíku schopném nést přídavnou vazbu uvedeného heteroalkylového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku jsou chlor, fluor, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupina nebo kyanoskupina, a substituenty na kterémkoliv z dusíkových atomů schopném nést přídavnou vazbu uvedeného heteroalkylového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupina;
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naflylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOk-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde k představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R3 představuje skupinu -(CH2)mB, kde m představuje číslo 0, 1,2 nebo 3 a B představuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu nebo pěti- nebo šestičlennou heteroarylskupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy v kruhu, přičemž každá z výše uvedených fenyl-, naftyl- a heteroarylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOn-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R6 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 1 až 3 atomy fluoru, nebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část představuje fenylskupinu, naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)q-, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu nebo benzizothiazolylskupinu a q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část představuje fenylskupinu, naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)r-, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu
-4CZ 295141 B6 nebo benzizothiazolylskupinu a r představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, skupiny C(=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny a skupiny SOj-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde j představuje číslo 0,1 nebo 2; nebo
R6 a R7 brány dohromady, tvoří řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku;
R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R6 a R9 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný heteroalkylový kruh, který může obsahovat 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolen z množiny významů uvedených výše v definici R2; nebo R11 a R12 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný heteroalkylový kruh, který může obsahovat 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku;
přerušovaná čára označuje vždy případné dvojné vazby;
přičemž když přerušovaná čára v G2 představuje dvojnou vazbu, potom R8 chybí;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Dále jsou znázorněny konkrétnější významy skupin G1 a G2.
G1-g
6x-h
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Kyseliny, kterých se používá pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí 5 bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, i o p-toluensulfonáty a pamoáty [tj. 1,1 -methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)].
-6CZ 295141 B6
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny stereoizomery (například cis a trans) a všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I (například R a S enantiomery), jakož i racemické, diastereomerní a jiné směsi takových izomerů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby olefínického typu. V případě, že jsou takové vazby přítomny, vyskytují se sloučeniny podle vynálezu v cis a trans konfiguracích a ve formě směsí těchto konfigurací.
Pokud není uvedeno jinak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například v alkoxyskupině) mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mohou být rovněž cyklické (například cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina nebo cyklohexylskupina) nebo mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahovat cyklické části. Pod pojmem „halogen“ se, pokud není uvedeno jinak, rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce G1
R6 představuje methylskupinu a R2 představuje atom vodíku.
Přednost se také dává sloučeninám obecného vzorce I, kde zbytek Y spolu s atomy, k nimž je připojen, tvoří popřípadě substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z l,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, thiomorfolin-
3-on-2-yl- a morfolin-3-on-2-ylskupiny.
Přednostní sloučeniny obecného vzorce I také zahrnují sloučeniny, kde R3 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo skupinu -(CH2)-popřípadě substituovaný fenyl.
Jako příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce I, jimž se dává zvláštní přednost, je možno uvést
3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]imidazolidm-2,4-dion;
3-(4-chlorbenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]imidazolidin-2,4-dion;
3- (4-chlorbenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion;
4- benzyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfoIin-2,4-dion;
4-(3,4-dichlorbenzyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-2,4-dion; 3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion;
3-(4-trifluormethylfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion;
2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-+l-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-3-on;
-7CZ 295141 B6
2- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]morfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]thiomorfolin-3-on; 4-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thioinorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-piperazin-1 -yl)benzyliden)thiomorfolin-3-on;
4-benzyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,l-dioxothiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylbenzyliden]thiomorfolin-
3- on;
4- (3,4-dichlorfenyl)-2-{2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl]benzyliden}thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-izopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-ethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzynden]thiomorfolin-3-on;··
4-(3-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
2- [2-chlor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-trifluormethylbenzyliden]thiomorfolin-
3- on;
4- (3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-oxothiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(5-fluor-2-piperazin-l-ylbenzyliden)thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3,6-difluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-fenyl-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazm-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
2-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-fenylthiomorfolin-3-on;
4- benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
2- [2-(4-terc.butyipiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
3- (3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzylideii]thiazolidin-4-on;
3- [4-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxothiornorfolin-2-ylidenmethyl]-6-dimethylamino-2-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzonitril;
5- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-2-fenylthiazolidin-4-on;
4- (3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazm-l-yl)benzyliden]thiomorfolm-3-On;
2-[4-chlor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thioinorfolin-3-on;
4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(2,4-difluorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethyIpiperazm-l-yl)benzyliden]thiomorfblin-3-on;
2-[4-brom-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yImethoxy)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-{3,5-dichlorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)ben2yliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-2-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-pyridin-3-ylthiomorfolin-3-on;
-8CZ 295141 B6
2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-1 -y l)benzy I iden]-4-(3,4-difluorfenyl)thiomorfolin-3-on; 2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,5-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,5-dichlorfenyl)-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3-methylaminopyrrolidin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(2,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 2-(2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(4-fluorfenyl)thiomorfolin-3-on; 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 2-(2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-fenylthiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3-(3-dimethylaminopyrrolidin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3-dimethylaminopyrrolidin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methyl[l,4]diazepan-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4- (3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(2,4,6-trimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; a 2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako příklady dalších sloučenin obecného vzorce I je možno uvést
5- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion; 2-[2,4-dibrom-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3on;
4-(4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden] [ 1,4]oxazepan-3-on; 4-(4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden][l,4,5]oxadiazepan-3-on;
4-(4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden] [ 1,4-]thiazepan-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-{2-[(2-dimethylammoethyl)methylammo]benzyliden}thiomorfolm-3on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(l-methylpiperidin-4-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-( 1,4-dimethylpiperidin-4-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3,5-dion; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-izopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(lmethylpyrrolidin-3-ylmethyl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfeny l)-2- {2-[methyl-( 1 -methylpyrrolidin-2-ylmethyl)amino] benzyliden} thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-{2-[2-(lmethylpyrrolidin-2-yl)ethyl]benzyliden}thiomorfolin-3-on; l-(3,4-dichlorfenyI)-4-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperazin-2-on; 4-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(4-trifluormethylfenyl)piperazin-2-on;
1- (4-chlorfenyl)-4-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperazin-2-on;
2- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(4-trifluonnethylfenyl)morfolin-3-on; 2-[4-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-3on;
-9CZ 295141 B6
2-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-3on;
2-{l-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]ethyliden]-4-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-3on;
2- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-3-on; 4-(4-chlorfenyl)-6-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
3- (4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
4- (4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden] [ 1,4]oxazepan-3-on;
4-(4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)benzyliden]-4H-[ 1,4]ťhiazin-3-on;
-(4-chlorfenyl)-4,6,6-trimethyl-3-[2-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzyliden]piperazin-2-on; l-(4-chlorfenyl)-4-methyl-3-[2-(4-methylpiperazm-l-yl)benzyliden]piperazm-2-on; 4-(4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]inorfolin-3-on;
3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]oxazolidin-4-on;
3-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)benzyliden] imidazolidin-4-on; a
3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]imidazolidin-4-on.
Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty obecného vzorce V (V) kde R1 až R3, R6 až R13, G1 až G7, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r a t mají význam uvedený výše.
Jako příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce V je možno uvést
4-benzyl-2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorbenzyl)-2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}thiomorfolm-3 on;
2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazm-l-yl)fenyl]methyl}-4-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-
3- on;
2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}thiomorfolin-3-on;
4- (3,4-dich lorfenyl-2- {[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl] hydroxymethyl} thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}morfolin-3-on;
2-{[2,4-dibrom-6-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]hydroxymethyl}-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
4-(3,4-d ich lorfeny 1)—2—{ hydroxy-[2-(4-methylpiperazin- l-yl)feny 1] methyl} thiomorfolin-3on.
Předmětem vynálezu jsou také aralkyl- a aralkyliden-substituované heterocyklické laktamy a imidy obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva.
-10CZ 295141 B6
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a jednoduchá fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, sexuální dysfunkce (například předčasná ejakulace) poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obesita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnézie a zhoršení kognitivních schopnosti spojené s věkem, ARCD), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskineze), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (zahrnující změny v motilitě a sekreci), negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichotilománie, kleptomanie, impotence u samců, rakovina (například malobuněčný karcinom plic) a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy (spojená s cévními poruchami), u savce, přednostně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savce, přednostně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič. Příklady takových poruch a stavů jsou uvedeny v předchozím odstavci.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčenínebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a jednoduché fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, sexuální dysfunkce (například předčasná ejakulace) poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnézie a zhoršení kognitivních schopnosti spojené s věkem, ARCD), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (zahrnující změny v motilitě a sekrecí), negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichotilománie, kleptomanie, impotence u samců, rakovina (například malobuněčný karcinom plic) a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy (spojená s cévními poruchami), u savce, přednostně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, která obsahuje
-11 CZ 295141 B6
a) farmaceuticky vhodný nosič;
b) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl; a
c) inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
přičemž množství účinných sloučenin, tj. sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru re-uptake
5-HT, je takové, že kombinace je účinná pro léčení nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
Dále je předmětem vynálezu kompozice pro léčení nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, při němž se savci, která obsahuje
a) antagonistu 5-HTIA nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; a
b) antagonistu 5-HTiD obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
přičemž množství účinných sloučenin, tj. antagonisty 5-HT1A a antagonisty 5-HTiD, je takové, že kombinace je účinná pro léčení nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
Pod pojmem „posílená serotonergická neurotransmise“ se v tomto textu rozumí zvýšení nebo zlepšení neuronálního pochodu, jímž je serotonin uvolňován z presynaptické buňky po excitaci a zabraňuje synapsi stimulovat nebo inhibovat postsynaptickou buňku.
Pod pojmem „závislost na chemických látkách“ se zde rozumí abnormální touha nebo potřeba požívat drogy, nebo závislost na nich. Jedná se obecně o drogy, které si postižení jednotlivci aplikují jakýmkoliv možným způsobem, jako orálně, parenterálně, nasálně nebo inhalačně. Jako příklady závislostí na chemických látkách, které je možno léčit sloučeninami podle vynálezu, lze uvést závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu a benzodiazepinech (jako je například Valium®). Pod pojmem „léčení závislosti na chemických látkách“ se pak rozumí snížení či alevace takové závislosti.
Názvem sertralin se v tomto textu označuje (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydroN-methyl-l-naftalenamin, C17H17NCI2, jehož struktura odpovídá vzorci
Syntéza sertralinu je popsána v patentu US 4 536 518 (Pfizer lne.). Sertralin hydrochlorid je užitečný jako antidepresivni a anorektické činidlo a také při léčbě depresí, závislostí na chemických látkách, úzkosti, obsesivně kompulzivních poruch, fóbií, panických poruch, posttraumatických stresových poruch a předčasné ejakulace.
-12CZ 295141 B6
Následuje podrobnější popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech a popsanými v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R1 až 5 R3, R6 až R13, G1 až G7, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r a t a obecný vzorec I mají v těchto reakčních schématech a diskuzi výše uvedený význam.
Schéma 1
-13 CZ 295141 B6
Schéma 2
XVIB 11 (R1 = G2, R6 = H>
- 14CZ 295141 B6
Schéma 3
(R1=G2)
Ve schématu 1 je znázorněn způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík a R1 představuje skupinu vzorce G1, G3, G4, G5, G6 nebo 5 G7. Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce III, kde Q představuje vhodnou odstupující skupinu (například chlor, fluor, brom, methansulfonátovou nebo p-toluensulfonátovou skupinu atd.) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R'H, kde H znamená atom vodíku na skupině E nebo na atomu dusíku skupiny G1, G3, G5, G6 nebo G7 a R1 představuje
- 15 CZ 295141 B6 skupinu G1, G3, G4, G5, G6 nebo G7, za přítomnosti báze za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tuto reakci je obvykle možno provádět při teplotě od asi 0 do asi 140 °C, přednostně při asi teplotě zpětného toku, v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu /nMcrn λΐΛΤ (nim i ·
DVrralidinaftu (NMD), preclnoslne v clirnctliyllormamidu. Jako vhodné báze je možno uvést například bezvodý uhličitan sodný (Na2CO3), uhličitan draselný (K2CO3), hydroxid sodný (NaOH) a hydroxid draselný (KOH), jakož i aminy, jako pyrrolidin, triethylamin a pyridin. Přednostně se dává bezvodému uhličitanu draselnému.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je odlišný od vodíku tak, že se podrobí aldolové kondenzaci nebo Wittigově reakci. Tak se například v případě aldolové kondenzace, sloučenina obecného vzorce II může za přítomnosti báze nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) za vzniku aldolového meziproduktu obecného vzorce V
(V) který je možno izolovat nebo ve stejném reakčním stupni odštěpením vody převést přímo na sloučeninu obecného vzorce I. Úplnost konverze sloučeniny obecného vzorce II na aldolový produkt obecného vzorce I je možno ověřovat za použití jedné nebo více analytických technik, jako je chromatografie na tenké vrstvě (tle) nebo hmotnostní spektrometrie. V některých případech může být možné nebo žádoucí meziprodukt obecného vzorce V izolovat. V takovém případě je sloučeninu obecného vzorce V možno převést na sloučeninu obecného vzorce I eliminací vody. Postupy pro tuto eliminaci jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Sloučeninu obecného vzorce V je tedy například možno zahřívat ke zpětnému toku v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, za přítomností katalytického množství benzen- nebo p-toluensulfonové kyseliny za současného odstraňování uvolněné vody. Jako příklad postupu pro odstraňování vody je možno uvést použití molekulárního síta nebo Dean-Starkova odlučovače, které slouží pro izolaci vody oddělené v podobě azeotropu s rozpouštědlem.
Aldolové reakce se obvykle provádějí v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu (THF), methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi -78 do asi 80 °C. V přednostním provedení se reakce provádí v tetrahydrofuranu při asi 25 °C. Jako vhodné báze, jichž se používá ve stupni tvorby aldolu, lze například uvést uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný (NaH), methoxid sodný, methoxid sodný, terc.butoxid draselný, lithiumdiizopropylamid, pyrrolidin a piperidin. Přednost se dává hydridu sodnému. Aldolová kondenzace je popsána v „Modem Synthetic Reactions“, Herbert O. House, 2. vydání,
W. A. Benjamin, Menlo Park, Kalifornie, USA, 1972, 629 až 682 a Tetrahedron 38 (20), 3059 (1982).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je různý od vodíku, je také možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce II reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R3 představuje vodík nebo skupinu -(C=O)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu s následným odstraněním skupiny -(C=O)R13, je-li přítomna, a reakcí se sloučeninou obecného vzorce R3-L', kde L' představuje odstupující skupinu a její definice je stejná jako definice Q uvedená výše. Reakce lze provádět v rozpouštědle, jako di(alkyl)etheru, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně v dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydridu sodného, hydridu draselného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, přednostně hydridu sodného. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C, přednostně od asi 25 °C do asi teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IV možno převést na sloučeniny obecného vzorce I Wittigovou olefinací, jak je popsána v Helvetica Chimica Acta, 1963,46 1580 a znázorněna dále.
XII
IV L = H
XIL” = například Br
Sloučeninu obecného vzorce IV je tedy možno převést na odpovídající bromid obecného vzorce XI za použití standardních podmínek bromace. Následnou reakcí s trifenylfosfinem v bezvodém tetrahydrofuranu se získá meziprodukt obecného vzorce XII. Sloučeninu obecného vzorce XII je poté možno nechat reagovat s bází (například vodným uhličitanem sodným) za vzniku odpovídajícího fosfoniumylidu, který je poté možno nechat reagovat s odpovídajícím meziproduktem obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tato transformace je popsána v A. Maercker, Organic Reactions, 1965, 14, 270.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, je možno připravovat hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík, za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tak je například dvojnou vazbu možno redukovat působením plynného vodíku (H2) za použití katalyzátoru, jako palladia na uhlíku (Pd/C), palladia na síranu bamatém (Pd/BaSO4), platiny na uhlíku (Pt/C) nebo chloridu tris(trifenylfosfin)rhodia (Wilkinsonova katalyzátoru), ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethylacetátu, za tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, při teplotě od asi 10 do asi 60 °C, jak je to popsáno v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press lne., San Diego, 1979, str. 31 až 63. V přednostním provedení se tato reakce uskutečňuje za použití palladia na uhlíku, methanolu, při 25 °C za tlaku vodíku 343,5 kPa. Tento postup také umožňuje zavádění izotopů vodíku (tj. deuteria a tritia) tak, že se při výše popsané reakci 'H2 nahradí 2H2 nebo 3H2.
- 17CZ 295141 B6
Alternativně je dvojnou vazbu uhlík-uhlík ve sloučenině obecného vzorce I možno efektivně redukovat za použití reakčních činidel, jako je mravenčan amonný a palladia na uhlíku v methanolu, při teplotě zpětného toku v inertní atmosféře (například plynného dusíku nebo argonu). Jako další alternativní postup je možno uvést selektivní redukci dvojné vazby uhlík-uhlík za použití samaria a jodu nebo jodidu samamatého (Sml2) v methanolu nebo ethanolu, přibližně při teplotě místnosti, jak je to popsáno v R. Yanada et al., Synlett., 1995, str. 443 až 444.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou dostupné na trhu nebo o sobě známé. Tak je například sloučeninu obecného vzorce III, kde R2 představuje vodík, možno snadno připravit ze zdrojů dostupných na trhu nebo za použití postupů popsaných v chemické literatuře. Tyto sloučeniny je také možno vyrobit z odpovídajících karboxylových kyselin nebo esterů (tj. sloučenin obecného vzorce III, kde R2 představuje hydroxyskupinu nebo O-alkylskupinu), které jsou dostupné na trhu. Tyto kyseliny nebo estery je možno redukovat na odpovídající alkoholy obecného vzorce XIII
(XIII) kde Q má význam uvedený výše u obecného vzorce III, za použití jednoho nebo většího počtu různých redukčních činidel a podmínek, v závislosti na povaze substituentů Q a X. Jako příklady takových redukčních činidel je možno uvést tetrahydroboritan sodný (NaBH4), natriumkyanborhydrid (NaCNBH3), lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) a boran v tetrahydrofuranu (BH3.THF), v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dioxanu. Oxidaci alkoholu obecného vzorce XIII na odpovídající aldehyd obecného vzorce lije možno provádět za použití selektivního oxidačního činidla, jako Jonesova činidla (kyseliny chromové, H2CrO4), pyridiniumchlorchromátu (PCC) nebo oxidu manganičitého (MnO2). Tyto konverze jsou popsány například v K. B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, část A, Academie Press lne., NY, USA, 1965, str. 69 až 72.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou také dostupné na trhu, nebo je možno je vyrobit postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Příklady zdrojů různých sloučenin obecného vzorce IV jsou uvedeny v tabulkách 1 až 3
-18CZ 295141 B6
Pětičlenné heterocykly
Tabulka 1
0
/ E. 3 3 .N-R3
IV (Y—E-D-)
Název D E Citace
1,3-oxazolidin-4on ch2 O DE 2.339.185: Synthesis, 5. 426-428 (1982); US 2,762,815; Arzneim. Forsch.. 27, 766-770 (1977).
1,3-oxazolidin-2,4dion c=o 0 Parraviciní et al.. Farmaco Ed.Sci.. 31. 49-57 (1976); Kricheldorf. Makromol. Chem., 176. 57-74 (1975).
4,5-dihydro-1,2oxazolidin-3-on 0 ch2 J. Korean Chem. Soc., 36(3). 453-459 (1992).
1,3-thiazolidin-4on ch2 s EP 626.377; Hansen, Tet. Lett.. 35, (38). 6971-6974 (1994).
1,3-thiazolidin-2,4dior, c=o s Marklev. J.A.C.S., 52. 2137-2140 (1930): Dains. J.A.C.S.. 43. 615 (1921): Barbrv et al.. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1), 133-140 (1990); Hansen et al., Tetrahedron Lett, 35. (38). 6971-6974 (1994).
-19CZ 295141 B6
1,3-imidazolidin-4- on CH2 NH Fitzi. Anqew. Chem, Int. Ed. Enq., 25. 345 (1986): J.Het.Chem.. 18(5). 963 (1981); Heterocvcles. 20(8). 1615 (1983).
1.3- imidazolidin- 2.4- dion C=O NH Ware. Chem. Rev„ 46. 403-470 (1950): Freter et al., Justus Liebiqs Ann. Chem., 607, 174-184 (1957),
1,2-pyrazolidin-3on NH ch2 Jar>.patent 1,056,161' J.O.C., 40, 3510 (1975); Orq.Svnth., 48, 8 (1968).
1,2-thiazolidin- 1,1,3-trion SO2 ch2 Rasmussen. et al., Chem. Reviews. 76. 389 (1976).
1,2-thiazolidin-3on S ch2 Luettrinqhaus et al., Justus Liebiqs Annal. Chem., 679. 123-135 (1964): Ibid, Anqew. Chem., 76, 51 (1964).
Tabulka 2
Šestičlenné hetenocykly
0
Γ F \ G— IV (Y= \ 3 N-R3 / -K -F-G-K-)
Název F G K Citace
tetrahydro-1,2oxazin-3-on ch2 ch2 0 Khomutov et al., Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci., 1006-1008 (1962): Nally et al.. Tet.' Lett., 26, 4107, (1985).
tetrahydro-1,3oxazin-4-on ch2 O ch2 Kalvuskii et al., J. Orq. Chem., 25. (10), 1989-1991 (1989); Lindě et al., Arzneim. Forsch., 28, 937-939 (1978).
tetrahydro-1,3oxazin-2,4dion ch2 O c=o Back et al.. Tet. Lett. 2651-4 (1977).
-20CZ 295141 B6
morfolin-3- on 0 ch2 ch2 U.S. 3,092,630; Australský patent 9,063,019; Tulyaganov et al., J.O.C.U.S.S.R., (artgl.př.)e. 13111314 (1970); J.A.C.S.. 58. 2338 (1936).
morfolin-3,5dion O ch2 c=o Hadley, et al., Tet. Lett, 24(1). 91 (1983).
2.3- dihydro- 1.4- oxazin-3on 0 CH’ CH Vliet et al., Tetrahedron. 41(10). 20072014 (1985).
tetrahydro-1,3thiazin-4-on ch2 s CHZ Kruš etal., Zh.Orq.Khim., 24(8). 1576. (1988); Berqmann etal., Reci. Trav. Chím. Pavs-Bas., 78, 327-330 (1959): Naqakura et al., Heterocycles, 3. 453 (1975).
tetrahydro-1,3thiazin-2,4dion ch2 s C=O Hendrv et al.. JACS. 80. 973 (1958)· Sohda et al., Chem. Pharm. Bull.. 30. 3563 (1982); U.S. 4,352,929.
tetrahydro-1,2thiazin-3-on ch2 ch2 s Kharasch. J.O.C., 28. 1901-1902 (1963).
thiomorfolin- 3-on s ch2 ch2 Davies. J. Chem. Soc., 117, 298-306 (1920).
thiomorfólin-3,5-dion s ch2 c=o Schulze. Zeitschrift Fur Chem.. 182 (1866); Wolfe et al., J.Ó.C., 35, 3600-7 (1970).
2.3- dihydro- 1.4- thiazin-3on s CH* CH’ Hoio et al., Synthesis, 272 (1979): Masuda et al., Tet. Lett.. 32(6) 1195 (1991).
hexahydro- 1,2-diazin-3on ch2 ch2 NH Hwanq et al., Heterocycles, 36(2). 219 (1993): Tavlor et al.. J.O.C., 52. 4107 (1987).
4,5-díhydro2H-pyridazin3-on ch2 CH* N' Reichett et al.. Synthesis, 9. 786-787 (1984); Amorosa, Ann. Chim. (Rome), 49, 322-329 (1959).
hexahydro-1,3diazin-4-on ch2 NH CH2 Yamamoto et al., Synthesis, 6, 686. 1985; Skaric et al., Croat. Chem. Acta.. 38. 1-4 (1966).
kruhový atom je sp hybridizován kruhový atom je sp hybridizován
-21 CZ 295141 B6
hexahydro-1,3diazin-2,4dion ch2 NH C=O Yamamoto et al., Synthesis. 6, 686. 1985; Zee-Chena et al., J. Orq. Chem . 26, 1877 (1961); Beckwith et al., J. Chem. Soc., C, 2756 (1968).
piperazin-2on NH ch2 ch2 E.P. 264.261: J.A.C.S.. 51, 3074 (1929); Rees. J. Het. Chem,. 24. 1297 (1987); US 3,037,023.
piperazin-2,6dion NH ch2 c=o J.A.C.S.. 51. 3074 (19291: US 3,037,023.
tetrahydro- 1,3,4thiadiazin-5on S ch2 NH Japonský pat.3,083,972 (1991); Matsubara et al., Chem.Pharm.Bul!.. 32(4), 1590 (1984).
5,6-dihydro1,3,4thtadiazin-5on S CH* N* Matsubara et al., Chem.Pharm.Buli,, 32(4) 1590 (1984).
1,3,4oxadiazin-5on O ch2 NH Bennouna. et al., J. Hetero. Chem. 16. 161 (1979).
5,6-dihydro- 1,2.4oxadiazin-5on 0 N* CH Japonský pat .3,148,267.
tetrahydro- 1,2,4oxadiazin-5on 0 NH ch2 Japonský pat. 3,148,267.
1,2,4-triazin-5on NH NH ch2 Anderson et al., Tet., 39, 3419 (1983); Schulzetal., Chem. Ber., 122. 1983 (1989).
tetrahydro1,2,4oxadiazin-5on 0 NH ch2 Hussein. Hetercydes, 26, 163 (1987).
5,6-dihydro- 1,2,4oxadiazin-5on 0 N* CH* Hussein. Hetercydes, 26, 163 (1987).
kruhový atom je sp hybridizován
-22CZ 295141 B6
1,2,4oxadiazin-3,5dion 0 NH c=o Raiaqopalan et al., J.C.S. Chem. Commun.. 167 (1970).
1,2,4-triazin-6on NH ch2 NH Anderson et al., Tetrahedron. 39(20). 3419 (1983); Schulz et al.. Chem. Ber.. 122, 1983 (1989).
-23 CZ 295141 B6
Tabulka 3
Sedmičlenné heterocykly
0
L ^N-R3 \ Qi
IV (Y= --L-M-P-Q-)
Název L M P Q Citace
hexahydro- 1.2oxazepin-3on ch2 CK2 ch2 0 Amiaiky et al., Synthesis, 5. 426428, (1982).
hexahydro1,3oxazepin-4on ch2 ch2 0 ch2 Berqmann et al.. Reci. Trav. Chim. Pavs-Bas., 78, 327-330 (1959).
hexahydro1,4oxazepin-3on 0 ch2 ch2 ch2 Brown et al.. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1. 557 (1987): Farberow et al., Zh. Obshch. Khim., 25, 133-135 (1955); Grouiller et al., J. Heterocvcl. Chem., 13, 853-859 (1976).
hexahydro- 1.4oxazepin- 3.5- dion 0 ch2 ch2 c=o viz podrobný popis
2,3,5,6tetrahydro- 1,4oxazepin5,7-dion c=o o ch2 ch2 Brown et al., Synth. Commun., 18, 1801 (1988).
hexahydro- 1.4oxazepin-5on ch2 0 ch2 ch2 Farberow et al., Zh. Obshch. Khim., 25. 133-135 (1955); Kato et al., Chem. Ph. Bull.. 17(12). 2405-2410 (1969).
-24CZ 295141 B6
hexahydro- 1.3oxazepin- 2.4- dion ch2 ch2 0 c=o viz podrobný popis
hexahydro- 1,2thiazepin-3on ch2 ch2 ch2 s Black. J. Chem. Soc. C. 170S1710 (1966); Can. J. Chem.. 49. 2612-2616 (1971); J. Orq. Chem.. 46. 7. 1239-1243 (19fl1)· and J. Orq. Chem.. 25.19531956 (1960); DE 1,195,317.
hexahydro1,4thiazepin-3on S ch2 ch2 ch2 ΗΪΙΙ et al.. JACS. 95(9Y 292.B2927 (1973).
2,3,4,5tetrahydro- 1,4thiazepin-3on S CH CH' ch2 Defoin et al.. Helv.Chim.Acta.. 68, 1998 (1985).
hexahydro- 1.4thiazepin- 3.5- dion s ch2 ch2 c=o viz podrobný popis
hexahydro- 1.4thiazepin- 3.5- dion ch2 s ch2 c=o viz podrobný popis
2,3,6,7tetrahydro1,4thiazepin-5on ch2 s ch2 ch2 Jakob et al.. Ber. Deutsch Chem. Ges„ 96, 88 (1963).
6,7-dihydro- 1,4thiazepin-5ΟΙΊι ch2 s CH’ CH’ Yamamoto et al., Anq. Chem. Int. Ed. Enql., 25(7)’. 635 Í1986Y
hexahydro- 1.3thiazepin- 2.4- dion ch2 ch2 s c=o Hanefield et al.. Liebiqs Ann. Chem.. 4. 337-344 Í1992Y
Vazba v kruhu je sp hybridizovana
-25CZ 295141 B6
hexahydro- 1,2diazepin-3on ch2 ch2 ch2 N Ruties et al., Tetrahedron Lett.. 32, 45, 6629-6632 (1991); and Fritschi et al.. Helv. Chem. Acta., 74, 8, 2024-2034 (1991).
hexahydro- 1.3diazepin- 2.4- dion ch2 ch2 NH 0=0 Breckenridae, J.Chem. Res.. Miniprint, 6, 166 (1982); Gunawardane, Indián J. Chem. Séct. A. 27, 5, 380-386 (1988).
hexahydro- 1,4diazepin-2on NH ch2 ch2 ch2 U.S. 4,814,443; Poppelsdorf et al., J. Orq. Chem., 26, 131-134 (1961); Zteqler et al.. J. Med. Chem., 33, 1, 142-146 (1990).
hexahydro- 1,4diazepin-5on ch2 NH ch2 ch2 Crombie et al., J.Chem.Soc. Chem.Commun.. 959 Í1983): Groves et al., J.A.C.S., 106(3). 630 (1984).
hexahydro- 1,4diazepin5,7-dion C=0 N ch2 ch2 Kaooe et al., Anqew. Chem. Int Ed. Enql.. 13. 491 <19741: Bonsiqnore et al., Heterocvcles. 26(6), 1619 (1987).
hexahydro- 1,3,5thiadiazepin2,6-dion S C=O NH ch2 Vass. Svnthesis. 10, 817 0986).
4,5,6,7tetrahydro1,3,5thiadiazepin- 6-on s CH Ν' ch2 Vass et al.. Svnthesis. 10, 817 (1986).
2,3,5,6- tetrahydro1,2,4triazepin-3, 5-dion CH‘ Ν’ NH 0=0 Hasnaoui et al.. Rec. Trav. Chim. P.-Bas. 99. 301 (1980).
kruhový atom je sp hybridizován
-26CZ 295141 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Y představuje zbytek -L-M-P-Q, L představuje síru nebo kyslík, M a P představují -CH2- a Q představuje -(C=O)-, je možno připravovat následujícím postupem. Uvedené sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde Y = L-M-P-Q, L představuje síru nebo kyslík, Μ = P = -CH2- a Q = -~(C=O)-, kde L představuje síru nebo kyslík, se připravují reakcí anhydridu obecného vzorce XXXI
(XXXI) kde L představuje síru nebo kyslík, s aminem obecného vzorce R3NH2, způsobem, který je podrobně popsán v Meyers (JOC, 54 (17), 4243 (1989)), Fickenscher (Arch. Pharm., 307, 520 (1976) nebo Cole et al., (J. Med. Chem., 13, 656 (1970)).
Anhydrid obecného vzorce XXXI je možno připravit reakcí dvojsytné kyseliny obecného vzorce XXX
(XXX) kde L představuje síru nebo kyslík, s acetanhydridem, způsobem popsaným ve Vogelově učebnici Textbook of Practical Organic Chemistry, 499 až 501 (4. vydání, Longman House, Londýn, Velká Británie, 1970).
Sloučeniny obecného vzorce XXX jsou dostupné na trhu neboje lze vyrobit způsobem popsaným ve Woodward a Eastman, J.A.C.S., 68, 2229 (1946).
-27 CZ 295141 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Y představuje zbytek -L-M-P-Q, L a M představují uhlík, P představuje kyslík a Q představuje -(C=O)-, je možno připravovat následujícím postupem. Uvedené sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde Y = L-M-P-Q, L = M = CH2, P = kyslík a Q = -(C=O)-) se připravují ze sloučeniny vzorce XXXIV
(XXXIV) způsobem popsaným v Back et al., Tet. Lett., 2651 až 2654 (1977). Sloučeniny vzorce XXXIV lze připravovat způsobem popsaným v Ksander et al., JOC, 42 (7), 1180 až 1185 (1977).
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R3 představuje vodík (sloučeniny obecného vzorce IVA) je možno alkylovat za vzniku odpovídajících sloučenin, kde R3 nepředstavuje vodík, za použití standardních postupů známých odborníkům v tomto oboru. Takový postup například zahrnuje (a) vytvoření aniontu požadované sloučeniny obecného vzorce IVA za použití systému silná báze/polární rozpouštědlo, jako hydrid sodný/tetrahydrofuran, hydrid sodný/dimethylformamid nebo n-butyllithium/tetrahydrofuran (n-BuLi/THF), při teplotě od asi -30 °C do asi teploty zpětného toku rozpouštědla, po dobu asi 5 minut až asi 24 hodin a (b) reakci tohoto aniontu s alkylačním činidlem obecného vzorce R3L', kde L' představuje odstupující skupinu, jako chlor, brom, jod nebo methansulfonátovou skupinu, jak je to znázorněno v následujícím schématu.
(IVA) (R3 představuje H) (IVB) (R3 nepředstavuje H)
Výše uvedenou konverzi sloučenin obecného vzorce IVA na tyto sloučeniny obecného vzorce IVB je rovněž možno provádět za podmínek katalyzovaného fázového přenosu, viz Takahata et al., Heterocycles, 1979, 12(11), str. 1449 až 1451.
Sloučeniny obecného vzorce IVB, kde R3 představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IVA reakcí s arylovým nebo heteroarylovým
-28CZ 295141 B6 činidlem obecného vzorce R3L', kde L' představuje odstupující skupinu, jako chlor, brom nebo jod, za přítomnosti katalyzátoru, jako mědi v oxidačním stavu 0 nebo 1 (jako je měď, měděný bronz nebo bromid měďný) a báze, jako hydridu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného. Reakci je možno provádět in substancia nebo v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Tato reakce, která je označována jako Ullmannova kondenzace, je popsána v Yamamoto & Kuřata, Chem. and Industry, 737 až 738 (1981).
Sloučeniny obecného vzorce R’H, jichž se používá při výrobě meziproduktů obecného vzorce II, jsou snadno dostupné, nebo je možno je připravit za použití standardních postupů organické syntézy známých odborníkům v tomto oboru nebo modifikací způsobů popsaných v chemické literatuře. Tak je například sloučeniny obecného vzorce R'H, kde R1 představuje skupinu G1, možno připravovat dále znázorněnou reakční sekvencí za použití obchodně dostupných N-terc.-butoxykarbonylpiperazinů obecného vzorce VI
COOt-Bu
COOt-Bu
N.
H N.
Ν'
VI
VII
jako výchozí látky. Alkylací sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce R6L', kde L' představuje odstupující skupinu, která je definována definičním souborem pro Q a R6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)q, kde q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a heteroarylovou částí je pyridyl, pyrimidinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzizoxazolyl nebo benzizothiazolyl, za přítomnosti zachycovače kyseliny (například hydrogenuhličitanu sodného (NaHCCb), hydrogenuhličitanu draselného (KHCO3), uhličitanu sodného (Na2CO3) nebo uhličitanu draselného (K2CO3)) v polárním rozpouštědle, jako acetonu, při teplotě asi 10 °C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, se získají meziprodukty obecného vzorce VII. terc.Butoxykarbonylskupinu je možno odstranit za kyselých podmínek, například působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo trifluoroctové, dokud reakce není považována za úplnou.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje zbytek tetrahydropyridinu nebo piperidinu (tj. G2) a R2 představuje vodík, je možno připravovat z 2-brombenzaldehydu vzorce III, z nichž jsou mnohé dostupné na trhu, způsobem znázorněným ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce III nejprve postupy dobře známými vtomto oboru převede na chráněný aldehyd obecného vzorce XIV, kde P představuje celý chráněný zbytek aldehydu nebo ketonu. Tak je například možno způsobem popsaným v J. E. Cole et al., J. Chem. Soc., 1962, str. 244 vyrobit 1,3-dioxolanový derivát aldehydu tak, že se roztok aldehydu obecného vzorce III a 1,3-propandiolu v bezvodém benzenu zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny. Když R2 ve sloučenině obecného vzorce III nepředstavuje vodík, může být keton chráněn za použití vhodné chránící skupiny. Vhodnou chránící skupinu je možno volit z velkého počtu takových skupin na základě přítomnosti a povahy substituentu X. Příklady vhodných chránících skupin je možno nalézt v publikaci T. W. Greene a P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Největší přednost se dává chránícím skupinám odolným vůči katalytické hydrogenací (například 1,3-dioxolanové
-29CZ 295141 B6 struktuře), které tudíž umožňují následnou redukci (je-li to žádoucí) dvojné vazby uhlík-uhlík tetrahydropyridinů obecného vzorce XVIA.
Sloučeniny obecného vzorce XIV je poté možno nechat reagovat s vinylstannany obecného vzorce XV,
BOC
Sr>(CH3)3 například l-BOC-4-trimethylstannyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinem (BOC = terc.butyloxykarbonylskupina), za přítomnosti katalyzátoru, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XVIA. Jako katalyzátoru se dává přednost palladiu (například tetrakis(trifenylfosfín)palladiu(0), (PH3P)4Pd, nebo sloučenině vzorce Pd2(dba)3, kde dba představuje dibenzylidenaceton). Reakci je možno provádět in substancia nebo v rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, dimethylformamidu, N-methyl-2-pyrrolidinonu, přednostně v dimethylformamidu, při teplotě od asi 20 do asi 160, přednostně od asi 60 do asi 130 °C. Lze ji také provádět za podmínek popsaných v „Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides“, Organic Reactions, sv. 27, str. 345 až 390, W. G. Dauben, Ed„ John Wiley & Sons, lne., New York, NY, USA, 1982.
Sloučeniny obecného vzorce XVIA je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje tetrahydropyridin, odštěpením chránící skupiny aldehydu nebo ketonu. Chrániči skupinu aldehydu nebo ketonu, P, je možno převést na nechráněný keton nebo aldehyd obecného vzorce -C(=O)R2 za použití jedné nebo více technik uvedených ve výše citované Greenově publikaci, například tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce XVI v tetrahydrofuranu a 5% kyselina chlorovodíková míchají asi 20 hodin při teplotě místnosti.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce XVIA možno převádět na sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje piperidinový zbytek (G2) standardní katalytickou hydrogenaci tetrahydropyridinů obecného vzorce XVIA, který lze vyrobit podle předchozího odstavce, obvykle za použití palladia na uhlíku, jako katalyzátoru, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVIB. Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako ethanolu nebo ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti protické kyseliny, jako kyseliny octové nebo chlorovodíkové. Přednost se dává kyselině octové. Chrániči skupiny G2 (např. BOC) je možno odstraňovat za použití jednoho nebo více postupů popsaných v publikaci Greene, například tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI v ethylacetátu a 3M kyselina chlorovodíková asi 30 minut míchají přibližně při teplotě místnosti. Aldehyd nebo keton chráněný v podobě skupiny P je možno převést na nechráněný keton nebo aldehyd postupem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce XIV získané podle reakčního schématu 2 je také možno nechat reagovat s alkyllithnými činidly, například n-butyllithiem, sek.butyllithiem nebo terc.butyllithiem, přednostně n-butyllithiem v inertním rozpouštědle, jak je to znázorněno ve schématu 3, za vzniku intermediárního lithiového aniontu obecného vzorce XVII. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je například možno uvést ether nebo tetrahydrofuran, přednostně tetrahydrofuran. Reakční teplota je v rozmezí od asi -110 do asi 0 °C. Intermediální lithiové anionty obecného vzorce XVII je poté možno dále nechat reagovat s vhodným elektrofílem, zvoleným s ohledem na přítomnost a povahu substituentu. Jako elektrofily vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu G2, je například možno uvést karbonylová deriváty nebo alkylační činidla (například l-BOC-4-piperidon). V případě, že se jako elektrofilu použije
-30CZ 295141 B6 aldehydu nebo ketonu, je pro získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce II z meziproduktu obecného vzorce XVIII uvedeného dále nutno odstranit hydroxyskupinu.
BOC
CHO
XVIII II (R1=e2)
Tento stupeň je možno provádět za použití některého z několika standardních postupů známých v tomto oboru. Tak je například možno thiokarbonylový derivát, jako xantát, připravovat a odstraňovat volně radikálovými postupy známými odborníku v tomto oboru. Alternativně je hydroxylovou skupinu možno odstraňovat redukcí zdrojem hydridu, například za použití triethy 1silanu za kyselých podmínek, například za použití trifluoroctové kyseliny nebo fluoridu boritého. Redukční reakci je možno provádět popřípadě v rozpouštědle, jako methylenchloridu. Při dalším alternativním postupu je nejprve možno standardními způsoby známými v tomto oboru převést hydroxylovou skupinu na vhodnou odstupující skupinu, jako p-toluensulfonátovou nebo chloridovou skupinu a poté odstranit tuto odstupující skupinu působením nukleofílního hydridu, například lithiumaluminiumhydridu. Posledně uvedenou reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, jako etheru nebo tetrahydrofuranu. Za účelem reduktivního odstranění benzylového substituentu lze rovněž použít redukčního činidla. Jako vhodná redukční činidla je například možno uvést Raneyův nikl v ethanolu a sodík nebo lithium v kapalném amoniaku. Při dalším alternativním způsobu odstraňování hydroxylové skupiny se nejprve za použití reakčního činidla, jako Burgessovy soli (J. Org. Chem., 1973, 38, 26) dehydratuje alkohol obecného vzorce XVIII na olefin, načež za standardních podmínek za použití katalyzátoru, jako palladia na uhlíku, katalyticky hydrogenuje dvojná vazba. Alkohol je také možno působením kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, dehydratovat na olefin.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu G2 a R6 představuje vodík, je možno převádět na odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu G2 a R6 má význam odlišný od vodíku, reakcí se sloučeninou obecného vzorce R6L' popsanou výše ve schématu 1 v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce VII.
Pokud není uvedeno jinak, u všech výše popsaných reakcí tlak nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce se obvykle provádějí za tlaku asi 0,1 až asi 0,3 MPa, přednostně za okolního tlaku (asi 0,1 MPa).
-31 CZ 295141 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1 '-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rovněž kyselou povahu, například sloučeniny, kde R3 představuje karboxyskupinu nebo tetrazolovou skupinu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem „účinné sloučeniny“) jsou užitečné jako psychoterapeutika a jsou silnými agonisty a/nebo antagonisty receptorů serotoninu IA (5-HTia) a/nebo serotoninu ID (5-HT1D). Proto se jich může používat při léčbě chorob kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a jednoduchá fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, sexuální dysfunkce (například předčasná ejakulace) poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivněkompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnézie a zhoršení kognitivních schopnosti spojené s věkem, ARCD), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (zahrnující změny vmotilitě a sekreci), negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichotilománie, kleptomanie, impotence u samců, rakovina (například malobuněčný karcinom plic) a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy (spojená s cévními poruchami).
-32CZ 295141 B6
Afinitu sloučenin podle vynálezu k různým receptorům serotoninu-1 je možno stanovit za použití standardních vazebných zkoušek s radioligandy, které jsou popsány v literatuře. Afinitu k receptoru 5-HT1A lze měřit postupem popsaným v Hoyer et al., Brain Res., 1986, 376, 85. Afinitu k receptoru 5-HTiD lze měřit postupem popsaným vHeuring a Peroutka, J. Neurosci, 1987, 7, 894.
In vitro účinnost sloučenin podle vynálezu na vazebné místo 5-HIjD je možno stanovit následujícím postupem. Hovězí ocasní tkáň se homogenizuje a suspenduje ve 20 objemech pufru obsahujícího 50mM TRIS.hydrochlorid [hydrochlorid tris(hydroxymethyl)aminomethanu] o pH 7,7. Homogenát se poté 10 minut centrifuguje při 45 000 g. Supernatant se zahodí a výsledná peleta se resuspendují v přibližně 20 objemech 50mM TRIS.hydrochlorid (HCI) pufru o pH 7,7. Suspenze se poté 15 minut preinkubuje při 37 °C, znovu 10 minut centrifuguje při 45 000 g a supernatant se zahodí. Výsledná peleta (přibližně 1 g) se resuspenduje ve 150 ml 15mM Tris.HCl pufru obsahujícího 0,01 % kyseliny askorbové o konečném pH 7,7, který také obsahuje 10μΜ pargylin a 4mM chlorid vápenatý (CaCl2). Před použitím se suspenze udržuje alespoň 30 minut na ledu.
Poté se za použití následujícího postupu inkubuje inhibitor, kontrola a vehikulum. K 50 μΐ roztoku 20 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 80 % destilované vody se přidá 200 μΐ tritiovaného 5hydroxytryptaminu (2nM) v 50mM TRIS.HC1 obsahujícím 0,01 % kyseliny askorbové o konečném pH 7,7, který také obsahuje 10μΜ pargylin a 4μΜ chlorid vápenatý (CaCl2) a dále lOOnM 8-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralin) a lOOnM mesulergin. Ke vzniklé směsi se přidá 750 μΐ hovězí ocasní tkáně. Výsledná suspenze se vortexuje, aby se získala homogenní suspenze. Suspenze se poté 30 minut inkubuje v třepané vodní lázni při 25 °C. Po ukončení inkubace se suspenze přefiltruje přes filtry ze skleněných vláken (například Whatman GF/B-filters®). Peleta se promyje 3 x 4 ml 50mM Tris-HCl pufru o pH 7,7 a umístí do scintilační nádobky s 5 ml scintilační kapaliny (aquasol 2®) a přes noc nechá stát. Pro každou dávku sloučeniny je možno vypočítat procento inhibice. Poté lze z hodnot procenta inhibice vypočítat hodnotu IC50.
Účinnost sloučenin podle vynálezu na 5-HTiA vazebnou schopnost je možno stanovit následujícím postupem. Tkáň mozkové kůry potkana se homogenizuje a rozdělí na vzorky o hmotnosti 1 g a zředí 10 objemy 0,32M roztoku sacharózy. Vzniklá suspenze se 10 minut centrifuguje při 900 g, supernatant se oddělí a znovu centrifuguje 15 minut při 70 000 g. Supernatant se zahodí a peleta se resuspenduje v 10 objemech 15mM TRIS.HCI o pH 7,5. Suspenze se nechá inkubovat 15 minut při 37 °C. Po dokončení preinkubace se suspenze 15 minut centrifuguje při 70 000 g a supernatant se zahodí. Získaná tkáňová peleta se resuspenduje v 50mM TRIS.HC1 pufru o pH 7,7 obsahujícím 4mM chlorid vápenatý a 0,01% kyselinu askorbovou. Až do provedení zkoušky se tkáň skladuje při -70 °C. Bezprostředně před použitím se tkáň rozmrazí, zředí 10μΜ pargylinem a udržuje na ledu.
Poté se tkáň inkubuje za následujících podmínek. Připraví se 50pL vzorky kontroly, inhibitoru nebo vehikula (DMSO o konečné koncentraci 1 %) o různých koncentracích. Ke vzniklému roztoku se přidá 200 μΐ tritiovaného DPAT o koncentraci l,5nM v 50mM pufru TRIS.HC1 o pH 7,7 obsahujícím 4mM chlorid vápenatý, 0,01% kyselinu askorbovou a pargylin. K výslednému roztoku se přidá 750 μΐ tkáně a získaná suspenze se homogenizuje v zařízení vortex. Suspenze se inkubuje v třepané vodní lázni 30 minut při 37 °C. Poté se roztok přefiltruje a promyje dvakrát 4 ml lOmM TRIS.HC1 o pH 7,5 obsahujícím 154mM chlorid sodný. Pro každou koncentraci sloučeniny, kontroly a vehikula se vypočte procento inhibice. Z hodnot procenta inhibice se vypočtou hodnoty IC50.
Zkouškám na afinitu k 5-HTiA a 5-HTiD se za použití výše popsaných postupů podrobí sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu z následujících příkladů provedení. Všechny tyto sloučeniny při zkoušce afinity k 5-HT1D vykázaly hodnotu IC5o méně než 0,60μΜ a při zkoušce afinity k 5-HT)a hodnotu IC50 méně než Ι,ΟμΜ.
-33 CZ 295141 B6
Agonistickou a antagonistickou účinnost sloučenin podle vynálezu na receptory 5-HTja a 5-HTjd je možno stanovit za použití jediné saturační koncentrace následujícím postupem. Samci morčete Hartley se dekapitují a zhippocampu se odříznou receptory 5-HT1A, zatímco receptory 5-HT|D se získají tak, že se tkáň nařeže na 350mm řezy za použití Mcllwainova zařízení pro tkáňové řezy a z vhodných řezů se vyřízne substancia nigra. Jednotlivé tkáně se homogenizují v 5mM pufru HEPES obsahujícím lmM EGTA (pH 7,5) za použití v ruce drženého skleněného homogenizéru obloženého Teflonem® a 10 minut centrifuguje při 35 000 g při 4 °C. Pelety se resuspendují v lOOmM pufru HEPES obsahujícím lmM EGTA (pH 7,5) do konečné koncentrace 20 mg (hippocampus) nebo 5 mg (substancia nigra) proteinu na zkumavku. K reakční směsi v každé zkumavce se přidají následující činidla tak, že každá zkumavka obsahuje 2,0mM chlorid hořečnatý, 0,5mM ATP, l,0mM cAMP, 0,5mMIBMX, lOmM fosfokreatin, 0,31 mg/ml kreatin fosfokinázy, 100μΜ GTP a 0,5 až 1 mCi [32P]ATP (30 Ci/mmol: NET-003 - New England Nuclear). Patnáctiminutová inkubace při 30 °C se zahájí přídavkem tkáně do silikonizovaných zkumavek Microfuge (trojmo). Každá zkumavka obsahuje 20 μΐ tkáně, 10 μΐ léčiva nebo pufru (o desetinásobné konečné koncentraci), 10 μΐ 32nM agonisty nebo pufru (o desetinásobné konečné koncentraci), 20 μΐ forskolinu (konečná koncentrace 3μΜ) a 40 pL předem připravené reakční směsi. Inkubace se ukončí přídavkem 100 μΐ 2% SDS, l,3mM cAMP, 45mM roztoku ATP obsahujícího 40 000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol): NET-275 - New England Nuclear), aby se monitorovala regenerace cAMP ze sloupců [32P]-ATP a [32-P]-cAMP se rozdělí postupem popsaným v Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541 - 548. Radioaktivita se kvantifikuje za použití kapalinové scintilace. Maximální inhibice je pro receptory 5-HT]A definována pomocí 10μΜ (R)-8-OH-DPAT a pro receptory 5-HTjd pomocí 320nM 5-HT. Vypočítá se procento inhibice zkoušených sloučenin vzhledem k inhibičnímu účinku (R)-8-OH-DPAT na receptory 5-ΗΤίΑ nebo 5-HT na receptory 5-HT1D. Reverze agonistou indukované inhibice forskolinem stimulované účinnosti adenylát cyklázy se vypočte vzhledem kúčinku 32nM agonisty.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet na in vivo antagonistickou účinnost na 5-HT]D agonistou indukovanou hypotermii u morčat za použití následujícího postupu.
Jako subjektů se při zkoušce použije samců morčete Hartley od firmy Charles River, kteří měli při dodání hmotnost 250 až 275 g a při zkoušce 300 až 600 g. Morčata se alespoň 7 dní přes zkouškou chovají za standardních laboratorních podmínek s osvětlováním od 7 do 19 hodin. Až do zkoušky se jim ponechá volný přístup k potravě a vodě.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podat ve formě roztoku v množství 1 ml/kg. V závislosti na rozpustnosti sloučenin je možno použít různá vehikula. Zkoušené sloučeniny se obvykle podají orálně (p.o.) 60 minut nebo subkutánně (s.c.) 0 minut před 5-HT1D agonistou, jako je [3-(lmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)amin, který je možno připravit způsobem popsaným v přihlášce WO93/11106, zveřejněné 10. června 1993. 5-HTiD agonista se podá subkutánně v dávce 5,6 mg/kg. Před prvním zaznamenáním teploty se každé morče umístí do čiré plastové krabice od bot obsahující dřevěné štěpky a kovovou roštovou podlahu a 30 minut nechají aklimatizovat na okolní podmínky. Po každém zaznamenání teploty se zvířata vrátí do stejné krabice. Před každým měřením se každé zvíře 30 minut pevně drží v jedné ruce. Pro měření teploty se použije digitálního teploměru se sodnou pro malá zvířata. Sonda je vyrobena z polopružného nylonu a je opatřena epoxidovou špičkou. Teplotní sonda se zavede 6 cm do rekta na dobu 30 sekund nebo dokud se nezíská stálá hodnota. Poté se teplota zaznamená.
Při screeningových zkouškách s perorálním podáním se v čase -90 minut zaznamená základní teplota („před podáním léčiva“), v čase -60 minut se podá zkoušená sloučenina a v čase -30 minut se znovu odečte teplota. V čase 0 minut se podá agonista 5-HTiD a měří se teploty 30, 60, 120 a 240 minut poté.
-34CZ 295141 B6
Při screeningových zkouškách se subkutánním podáním se v čase -30 minut zaznamená základní teplota („před podáním léčiva“). Zkoušená sloučenina a agonista 5-HT1D se podají současně a měří se teploty 30, 60, 120 a 240 minut poté.
Data se analyzují dvoucestnou analýzou variance s opakovanými měřeními v Newman-Keulsově analýze post hoc.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet jako protimigrénová činidla sledováním rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované safénové vény psa [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek může být blokován
IsíDě migrény a poskytuje u anetfetiícivflnóhn psa salaší zv^»; yXLI rezistence. Farmakologické vysvětlení účinnosti sumatriptanu je diskováno v publikaci
W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989).
Afinita receptorů 5-HTi k serotoninu se může stanovit in vitro vazebnou zkouškou k receptorů, která je popsána pro receptor 5-HTIA za použití krysího kortex, jako zdroje receptorů a [3H]-8-OH-DPAT, jako radioligandu [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., sv. 118, 13 (1985)] a pro receptor 5-HTiD za použití tkáně hovězí oháňky, jako zdroje receptorů a [3H]-serotoninu, jako radioligandu [R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, sv. 7, 894 (1987)]. Všechny zkoušené sloučeniny vykazovaly při tomto stanovení hodnotu IQo 1 μΜ nebo nižší.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno s výhodou podávat současně s jedním nebo více terapeutickými činidly. Jako příklady takových činidel je možno uvést různá antidepresiva, jako tricyklická antidepresiva (například amitriptylin, dothiepin, doxepin, trimipramin, butripylin, klomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin nebo protriptylin), inhibitory monoaminoxidázy (například izokarboxazid, fenelzin nebo tranylcyklopramin) nebo inhibitory re-uptake 5-HT (například fluvoxamin, sertralin, fluoxetin nebo paroxetin) a/nebo antiparkinsoniky, jako dopaminergickými antiparkinsoniky (například levodopa, přednostně v kombinaci s periferními inhibitory dekarboxylázy, například benzerazidem nebo carbidopa, nebo s agonistou dopaminu, například bromokriptinem, lysuridem nebo pergolidem). Do rozsahu tohoto vynálezu tedy spadá také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodných solí nebo solvátů v kombinaci s jedním nebo více jinými terapeutickými činidly.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou v kombinaci s inhibitorem re-uptake 5-HT (například fluvoxaminem, sertralinem, fluoxetinem nebo paroxetinem), přednostně sertralinem, nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí nebo polymorfní formou (kombinace sloučeniny obecného vzorce I s inhibitorem re-uptake 5-HT je dále označována jako „účinná kombinace“) užitečnými psychoterapeutickými činidly, a je jich tedy možno používat pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů vyvolaných zvýšenou serotonergickou neurotransmisí, kterými jsou například hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a jednoduché fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, sexuální dysfunkce (například předčasná ejakulace) poruchy vztahu k jídlu (například enorexia nervosa a bulimia nervosa), obezita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnézie a zhoršení kognitivních schopnosti spojené s věkem ARCD), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinéze), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospazmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cerebrální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (zahrnující změny v motilitě a sekreci), negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichotilománie, kleptomanie, impotence u samců, rakovina (například malobuněčný karcinom plic) a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy (spojená s cévními poruchami).
-35CZ 295141 B6
Inhibitory re-uptake serotoninu (5-HT), přednostně sertralin, vykazují pozitivní účinnost proti depresím; závislosti na chemických látkách; úzkostným poruchám, jako je panická porucha, generálizováná úzkostná porucha, agorafobie, izolovaná fóbie, sociální fóbie a porucha z posttraumatického stresu; obsesivně-kompulzivní poruchy; úzkostná porucha osobnosti a předčasná ejakuiace, u savců, jako lidí, částečně díky své schopnosti blokovat synaptosomální uptake serotoninu.
Syntéza sertralinu, farmaceutické prostředky na jeho bázi a jeho použití při depresích jsou popsány v patentu US 4 536 518, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
Antidepresivní účinnost účinné kombinace a související farmakologické vlastnosti je možno stanovit dále uvedenými postupy (1) až (4), které jsou popsány vKoe B. et al., Joumal of Pharmacology and Experitnental Therapeutics, 226 (3), 686 až 700 (1983). Konkrétně je účinnost účinné kombinace možno stanovit (1) jako její schopnost ovlivnit snahu myší uniknout z plavecké nádrže (Porsoltova zkouška „chování v zoufalství“, „behavior despair“ na myších); (2) jako schopnost potencovat behaviorální symptomy indukované 5-hydroxytryptofanem u myší in vivo; (3) jako schopnost antagonizovat depleční účinnost p-chloramfetamin hydrochloridu na serotonin v mozku potkanů in vivo; a (4) jako schopnost blokovat uptake serotoninu, norepinefrinu a dopaminu synaptosomálními mozkovými buňkami potkana in vitro. Schopnost účinné kombinace působit proti reserpinové hypotermii u myší in vivo je možno stanovit způsobem popsaným v patentu US 4 029 731.
Kompozice podle vynálezu je možno připravovat obvyklým způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické kompozice, které se hodí pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací.
Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické kompozice například v podobě tablet nebo tobolek. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby, se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například lauiylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v tomto oboru. Kapalné kompozice pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné kompozice je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katetrizačních technik nebo infuzí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případě se také přidávají konzervační činidla. Takové kompozice mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat přísady jako jsou suspenzní činidla, stabilizátory
-36CZ 295141 B6 a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a takové prostředky jsou určeny pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální kompozice, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové kompozice obsahují například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které si pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktóza nebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob, (například deprese), leží v rozmezí od 0,1 do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávkuje možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například migrény) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí do 100 pg do 10 mg. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
V souvislosti s použitím účinné sloučeniny podle vynálezu spolu s inhibitorem re-uptake 5-HT, přednostně sertralinem, pro léčbu subjektů postižených kterýmkoliv z výše uvedených stavů, je nutno poznamenat, že tyto sloučeniny je možno podávat buď samotné, nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči, a to buď ve formě jedné, nebo několika dávek. Konkrétně je účinné kombinace možno podávat v nejrůznějších dávkových formách. Mohou být zpracovány spolu s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči do podoby tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Jako příklady takových nosičů je možno uvést pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média, různá netoxická organická rozpouštědla atd. Kromě toho mohou být takové orální farmaceutické kompozice účelně oslazeny nebo aromatizovány za použití různých činidel, kterých se pro tyto účely obvykle používá. Sloučeniny obecného vzorce I v dávkovačích formách mohou být přítomny v koncentraci asi 0,5 až asi 90 % hmotnostních vztaženo na hmotnost celé kompozice, tj. v množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky. Inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, je v takových dávkových formách přítomen v koncentraci od asi 0,5 do asi 90 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celé kompozice, tj. v množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky.
Navrhovaná denní dávka účinné sloučeniny podle vynálezu v kombinačním prostředku (prostředku obsahujícím účinnou sloučeninu podle vynálezu a inhibitor re-uptake 5-HT) pro orální, parenterálním, rektální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,01 do asi 2000 mg, přednostně od asi 0,1 do asi 200 mg účinné přísady obecného vzorce I, vztaženo na jednotkovou dávku. Tuto dávkuje možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
-37CZ 295141 B6
Navrhovaná denní dávka inhibitoru re-uptake 5-HT, přednostně sertralinu v kombinačním prostředku pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 200 mg, přednostně od asi do asi 200 mg inhibitoru re-uptake 5-HT, vztaženo na jednotkovou dávku. Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Dávkový poměr sertralinu a účinné sloučeniny podle vynálezu v kombinačních přípravcích pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, přednostně leží v rozmezí od asi 0,00005 do asi 20 000, výhodněji od asi 0,25 do asi 2000.
Aerosolové kombinační prostředky pro léčbu výše uvedených chorob jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala asi 0,01 gg až asi 100 mg, přednostně od asi 1 pg do asi 10 mg účinné sloučeniny podle vynálezu. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala asi 0,01 až asi
000 mg inhibitoru re-uptake 5-HT, s výhodou sertralinu, přednostně od 1 mg do 200 mg sertralinu. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1,2 nebo 3 dávky.
Jak již bylo uvedeno vše, inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I se snadno přizpůsobuje pro terapeutické použití jako antidepresivum. Obvykle se tyto antidepresivní kompozice zahrnující inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, a sloučeninu obecného vzorce I podávají v denních dávkách, které zahrnují od asi 0,01 mg do asi 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti inhibitoru re-uptake 5-HT, přednostně sertralinu, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti sertralinu; a od asi 0,001 do asi 100, přednostně od asi 0,01 do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I. Zcela jistě se však budou vyskytovat odchylky od výše uvedeného dávkování, a to v závislosti na stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v ppm (δ) a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Specifická rotace byla měřena při teplotě místnosti za použití sodíkové čáry D (589 nm). Obchodně dostupných reakčních činidel bylo použito bez dalšího čištění. Pod zkratkou THF se rozumí tetrahydrofuran a pod zkratkou DMF N,N-dimethylformamid. Pod označením „chromatografíe“ se rozumí sloupcová chromatografíe na silikagelu (32 až 63 μπι), prováděná pod tlakem dusíku (mžiková chromatografíe „flash“). Pod označením „teplota místnosti“ nebo „teplota okolí“ se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25 °C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí pod atmosférou dusíku, za účelem maximalizace výtěžků. Koncentrační postupy za sníženého tlaku se provádějí v rotačním odpařováku. Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-38CZ 295141 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-(4-Chlorbenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]imidazoIidin-2,4-dion
Hydrid sodný (43 mg, 1,07 mmol, 60% olejová disperze) se pod atmosférou dusíku v reakční nádobě, která byla vysušena plamenem, promyje hexany a poté smísí s tetrahydrofuranem (8 ml). Ke vzniklé směsi se přidá 3-(4-chlorbenzyl)imidazolidín-2,4-dion (235 mg, 1,04 mmol) a 2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzaldehyd (209 mg, 1,02 mmol) a další 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a odpaří se z ní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidává vodný chlorid amonný a vodný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý pěnový zbytek se nechá vykrystalovat z horké směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá pevná látka (240 mg, 57 %) o teplotě tání 185 až 187 °C.
Hmotnostní spektrum: 411 (M+1). *H NMR (CDC13): δ 9,45 (1H, s), 7,37 - 7,24 (4H, m), 7,16 - 7,09 (2H, m), 6,72 (1H, s), 4,72 (2H, s), 3,02 (4H, brs), 2,34 (3H, 2). Elementární analýza pro C22H23N4O2C1.0,5H2O: vypočteno: C 62,93, H 5,76, N 13,34, nalezeno: C 63,33, H 5,58, N 13,58
Sloučeniny z následujících příkladů se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1. Případné odchylky od tohoto postupu jsou uvedeny u konkrétních příkladů.
Příklad 2
3-(4-Chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]imidazolidm-2,4-dion
Teplota tání: 193 až 193,5 °C. Hmotnostní spektrum 397 (M+1). Elementární analýza pro C21H21N4O2CI.0,5CH3CN: vypočteno: C 63,31, H 5,43, N 15,10, nalezeno: C 62,93, H 5,50, N 15,10.
Příklad 3
Hydrát hydrochloridu 3-(4-chlorbenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)benzyliden]thiazolin2,4-dionu
Teplota tání: 240 až 242 °C. Hmotnostní spektrum 428 (M+l). Elementární analýza pro
C22H22N3O2SCl.HC1.0,25H2O: vypočteno: C 56,35, H 5,05, N 8,96, nalezeno: C 56,18, H 5,03, N 8,70
Příklad 4
4-Benzyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on
Teplota tání 106 až 108 °C. Hmotnostní spektrum 394 (M+1). Elementární analýza pro C23H27N3OS: C 70,20, H 6,91, N 10,68, nalezeno: C 70,19, H 6,99, N 10,72. ’HNMR (CDC13): δ 8,10 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,53 - 7,26 (6H, m), 7,08 - 6,97 (2H, m), 4,80 (2H, s), 3,69 (2H, sym m), 3,01 (4H, t), 2,88 (2H, sym m), 2,63 (4H, brs), 2,38 (3H, s)
-39CZ 295141 B6
Příklad 5
Dihydrát hydrochloridu 4-(3,4-dichlorbenzyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzyliden]thiomorfolin-3-onu
Teplota tání 90 až 115 °C. Hmotnostní spektrum 462 (M+1). Elementární analýza pro C23H25N3OSCI2.HCI.2H2O: vypočteno: C 51,64, H 5,65, N 7,86, nalezeno: C 51,83, H 5,76, N 7,64
Příklad 6
Hemihydrát 5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolin-2,4-dionu
Žlutá pevná látka o teplotě tání 105 °C (za rozkladu). Hmotnostní spektrum 304 (M+1). Elementární analýza pro Ci5Hi7N3O2S.0,5 H2O: vypočteno: C 57,67, H 5,81, N 13,45, nalezeno: C 57,81, H 6,48, N 13,20. 'HNM (CDC13, 400 MHz): δ 8,05 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,36 (1H, dt), 7,12 až 7,03 (2H, m), 3,12 - 3,02 (5H, m), 2,71 (4H, brs), 2,41 (3H, s).
Příklad 7
Hemihydrát hydrochloridu 3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu
Směs 3-(4-chlorfenyl)thiazolidin-2,4-dionu (158 mg, 0,694 mmol), 2-(4-methylpiperazin-lyl)benzaldehydu (142 mg, 0,694 mmol) a octanu sodného (171 mg, 2,08 mmol) v 1 ml ledové kyseliny octové se v reakční nádobě vysušené plamenem pod atmosférou dusíku přibližně 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidává nasycený vodný uhličitan sodný (Na2CO3) až do pH asi 10. Zalkalizovaná směs se extrahuje několikrát methylenchloridem. Organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Hnědý pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu.
Teplota tání 187 až 189 °C. Elementární analýza pro C21H20N3O2CIS: vypočteno: C 60,94, H 4,87, N 10,15, nalezeno: C 60,57, H 4,95, N 10,00.
Sloučenin získaná výše popsaným postupem (56 mg) se smísí s diethyletherem nasyceným plynným chlorovodíkem a výsledný produkt se překrystaluje z horkého ethanolu. Získá se hemihydrát hydrochloridu 3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu ve formě pevné látky (54 mg) o teplotě tání 254 až 258 °C.
Elementární analýza pro C2iH2oN302ClS.HC1.0,5H20: vypočteno: C 54,90, H 4,83, N9,15, nalezeno: C 55,07, H5,01, N 8,87. *H NMR (DMSO-d6): δ 10,84 (1H, brs), 7,60 (2H, d), 7,52 - 7,47 (4H, m), 7,24 (2H, t), 3,53 - 3,05 (8H, m), 2,80 (3H, s).
Sloučeniny z následujících příkladů se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 7. Případné odchylky od tohoto postupu jsou uvedeny u konkrétních příkladů.
-40CZ 295141 B6
Příklad 8
Dihydrát hydrochloridu 3-(4-[trifluormethyl]fenyl]-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu
Teplota tání 159 až 177 °C. Hmotnostní spektrum 448 (M+1). Elementární analýza pro C22H20N3O2SF3.HCl.2H2O: vypočteno: C 50,82, H 4,85, N 8,08, nalezeno: C 51,04, H 4,66, N 8,01.
Příklad 9
Trihydrát hydrochloridu 2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-3-onu
Teplota tání 128 až 134 °C. Hmotnostní spektrum 448 (M+1). ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
10,66 (1H, brs), 7,79 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,34 (1H, t), 7,15 - 7,10 (2H, m), 4,14 (2H, m), 3,43 (2H, brs), 3,22 (2H, m), 3,21 - 3,00 (6H, m), 2,78 (3H, s)
Příklad 10
2-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfblin-3-on
Hydrid sodný (930 mg, 23,3 mmol, 60% olejová disperze) se pod atmosférou dusíku promyje hexany a suspenduje ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklé suspenzi se přidá thiomorfolin-3-on (1,0 g, 8,55 mmol) a bezprostředně poté 2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzaldehyd (1,58 g, 7,75 mmol). Reakční směs se poté přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje vodným chloridem amonným (NH4CI) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, poté vysuší síranem hořečnatým a přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 2-{hydroxy-[2-(4methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}thiomorfolin-3-on ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 137 až 139 °C. Hmotnostní spektrum 322 (M+1).
Směs 190 mg (0,6 mmol) meziproduktu získaného v předchozím stupni ve 25 ml toluenu se smísí se 135 mg (0,71 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače pro shromáždění azeotropicky odpařené vody. Reakční směs se ochladí a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným (Na2CO3) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou pěnu. Získaná volná báze se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá krystalická pevná látka.
Teplota tání: 133 až 135 °C. Hmotnostní spektrum 304 (M+1). Elementární analýza pro Ci6H2tN3OS: vypočteno: C 63,34, H 6,98, N 13,85, nalezeno: C 63,17, H 7,12, N 13,67.
Sloučeniny z následujících příkladů se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10. Případné odchylky od tohoto postupu jsou uvedeny u konkrétních příkladů.
Příklad 11
4-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on
Teplota tání 146 až 147 °C. Hmotnostní spektrum 466 (M+1), 468.
-41 CZ 295141 B6
Příklad 12
4-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ben2yliden]morfolin-3-on
Teplota tání 169 až 171 °C (za rozkladu). Hmotnostní spektrum 432 (M+1), 434, 436.
Příklad 13
2-[2,4-Dibrom-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3on
Teplota tání 166 až 168 °C. Hmotnostní spektrum 607 (M+1). Elementární analýza pro C22H2]N3OSBr2: C 43,59, H 3,49, N 6,93, nalezeno: C 43,56, H 3,25, N 6,89
Příklad 14
4-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfblin-3-on
Teplota tání 171 až 173 °C. Hmotnostní spektrum 448 (M+1).
Sloučenina uvedená v nadpisu se převede na hydrochloridovou sůl za použití l,0M chlorovodíku v etheru. Po překrystalování z izopropylalkoholu se získají světle žluté krystaly.
Teplota tání 155 až 157 °C. Elementární analýza pro C22H23N3OSC12.HC1.1,5H2O: vypočteno: C 51,62, H 5,32, N 8,21, nalezeno: C 51,81, H 5,02, N 8,45.
Příklad 15
Trihydrát hydrochloridu 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l -yl)benzylthiomorfolin-3-onu
Suspenze 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-onu (201 mg, 0,5 mmol) ve 3 ml bezvodého methanolu (3 ml) se smísí s jodidem samarnatým (Sml2) (15 0,1 M) v tetrahydrofuranu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl, USA). Vzniklá směs se míchá přes noc pod atmosférou dusíku a přidá se k ní dalších 5 ml roztoku chloridu samamatého. Po další 1 hodině se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se podrobí mžikové chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a methanolu, jako elučního činidla, se získá volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Za použití l,0M chlorovodíku v etheru se připraví hydrochloridová sůl ve formě světle zlatohnědé pevné látky.
Teplota tání: 105 až 110°C (pěna). Elementární analýza pro C22H25N3OSC12.HC1.3H2O: vypočteno: C 48,85, H 5,96, N 7,77, nalezeno: C 48,95, H 5,58, N 7,51. ’H NMR (CDC13, 400 MHz, volná báze): δ 7,45 - 7,41 (2H, m), 7,17 - 7,13 (2H, m), 7,06 (1H, t), 4,16 (1H, m), 4,00 - 3,86 (2H, m), 3,53 (1H, dd), 3,10 - 2,95 (7H, m), 2,61 (4H, brs), 2,37 (3H, s).
-42CZ 295141 B6
Příklad 16
Hemihydrát hydrochloridu 4-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-
3-onu
Hydrid sodný (49 mg, 1,24 mmol, 60% olejová disperze) se pod atmosférou dusíku promyje hexany, převrství 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a přidá se k ní 2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on (250 mg, 0,825 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá. Ke vzniklému roztoku se přidá jodmethan (62 μΐ, 0,99 mmol). Další dávka jodmethanu (10 μΐ) se přidá o 15 minut později. Po 30 minutách se ze směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se promyje vodným chloridem amonným a vodným chloridem sodným, vysuší a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií. Volná báze se způsobem popsaným v příkladu 15 převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.
Teplota tání 236 až 238 °C. Hmotnostní spektrum 318 (M+1). *H NMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz): δ 7,70 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,11 - 7,04 (2H, m), 3,69 (2H, brs), 3,55 - 3,30 (2H, brs), 3,29 - 3,02 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,90 (4H, brs), 2,79 (3H, s). Elementární analýza pro Ci7H23N3OS.HC1.0,5H2O: vypočteno: C 56,26, H 6,94, N 11,58, nalezeno: C 56,22, H 7,11,N 11,37
Příklad 17
4-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(2-piperazin-l-ylbenzyliden)thiomorfolin-3-on
Směs 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-onu (338 mg, 0,756 mmol) v 9 ml bezvodého 1,2-dichlorethanu se pod atmosférou dusíku smísí s achlorethylchlorformiátem (98 μΐ, 0,907 mmol). Výsledná směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 10 ml methanolu. Methanolická směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje methylenchloridem a extrakt se promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným (Na2CO3) a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se formě pěny se podrobí mžikové chromatografíi za použití směsi triethylaminu, methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 : 97, jako elučního činidla. Získá se přečištěná sloučenina uvedená v nadpisu ve formě volné báze.
Teplota tání 198 až 200 °C. Hmotnostní spektrum 434 (M+1). Elementární analýza pro C21H21N3OSC12: vypočteno: C 58,07, H 4,87, N 9,67, nalezeno: C 57,93, H 4,71, N 9,43.
Získaný produkt se za použití 1M chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl, která se přečistí překrystalováním z izopropylalkoholu. Získá se krystalická pevná látka o teplotě tání 154 až 155 °C.
Preparativní postup 1
2-(4-Methylpiperazin-1 -yl)benzaldehyd
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v W. Nijhuis et al., Synthesis, 641 až 645 (1987) nebo J. Watthey et al., Joumal of Medicinal Chemistry, 26, 1116 až 1122 (1983).
-43CZ 295141 B6
Stejným způsobem jako 2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzaldehyd se také připraví následující analoga.
4,6-Dibrom-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzaldehyd
Výtěžek 72 %. Teplota tání 92 až 93 °C. Hmotnostní spektrum 362. 'H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 10,12 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,10 (4H, brs), 2,61 (4H, s), 2,36 (3H, s)
Výtěžek 69 %. Světle hnědý olej. Hmotnostní spektrum 223 (M+1). 'H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 10,27 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,86 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t), 2,37 (3H, s).
Preparativní postup 2
2,4-Dibrom-6-fluorbenzaldehyd
Směs diizopropylaminu (4,82 ml, 34,66 mmol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu ve 250ml baňce s kulatým dnem vysušené plamenem a vybavené dávkovači nálevkou a magnetickým míchadlem se ochladí na -78 °C a po kapkách smísí s 2,5M n-butyllithiem (13,86 ml,
34,66 mmol) v tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 10 minut míchá a přikape se k ní směs 3,5—dibrom-l-fluorbenzenu (8,0 g, 31,51 mmol) v 16 ml tetrahydrofuranu. Vmíchání směsi se pokračuje dalších 30 minut, načež se k ní přidá Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) (2,68 ml,
34,66 mmol) a v míchání se pokračuje 10 minut při -78 °C. Reakční směs se rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a v rotačním odpařováku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v etheru, etherový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje na olejovitý zbytek (7,36 g). Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru (1 : 99), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 57 až 58 °C. Hmotnostní spektrum 281 (M+1), 283. ]H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 10,29 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7,33 (1H, dd). Elementární analýza pro C7H3Br2FO: vypočteno: C 29,82, H 1,07, nalezeno: C 30,25, H 1,03.
Preparativní postup 3
3-(4-Chlorbenzyl)imidazolidin-2,4-dion
Draselná sůl imidazolidin-2,4-dionu (1,382 g, 10 mmol) a 4-chlorbenzylbromid (2,055 g, 10 mmol) se pod atmosférou dusíku v reakční nádobě vybavené magnetickým míchadlem vysušené plamenem spojí s 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá na 170 až 175 °C, ochladí na teplotu místnosti a nalije do 50 ml vody za vzniku voskovité bílé sraženiny. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanů se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické bílé pevné látky (0,775 g, 34,5 %).
Teplota tání: 162 až 163,5 °C (za rozkladu). 'H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (1H, s), 7,34 (4H, q), 4,51 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,35 (HOD, s).
Stejným způsobem se draselná sůl thiazoIidin-2,4-dionu (1,0 g, 6,45 mmol) převede na
3-(4-chlorbenzyl)thiazolidin-2,4-dion (0,97 g, 62 %).
‘H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,32 (4H, sym m), 4,73 (2H, 2), 3,95 (2H, s)
Preparativní postup 4
4-(3,4-Dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on
Hydrid sodný (72 mg, 1,79 mmol, 60% olejová disperze) se pod atmosférou dusíku v reakční nádobě vysušené plamenem promyje hexany a poté smísí se 6 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a v jedné dávce se kní za míchání přidá thiomorfolin-3-on (200 mg, 1,71 mmol). Po ukončení vývoje plynu (asi 30 minut) se k reakční směsi přidá 4-jod-l,2-dichlorbenzen (700 mg, 2,56 mmol) a po 5 minutách bromid měďný (400 mg, 3,42 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na 75 °C, rozdělí mezi ethylacetát a 1M chlorid lithný a organická vrstva se přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační koláč se promyje dalším ethylacetátem. Filtrát a promývací louhy se spojí. Organické vrstvy se promyjí dalším 1M chloridem lithným, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým (CaSO4) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Světle hnědý olejovitý zbytek (363 mg) se podrobí mžikové chromatografií za použití 30 až 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se bílá pevná látka (108 mg).
’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,44 (1H, d), 7,37 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t)
Preparativní postup 5
4-(4-Trifluormethylfenyl)thiomorfolin-3-on
Směs thiomorfolin-3-onu (500 mg, 4,27 mmol), 4-trifluormethyl-l-jodbenzenu (1,25 ml, 8,5 mmol) a kovové mědi (814 mg, 12,8 mmol) se v zatavené skleněné zkumavce 18 hodin zahřívá na 185 až 200 °C. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 260 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 85 až 87 °C. Hmotnostní spektrum 262 (M+1). 'Η NMR (CDCI3, 250 MHz): δ 7,62 (2H, d), 7,37 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t)
Stejným způsobem se za použití měděného bronzu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA), zahříváním v baňce s kulatým dnem pod atmosférou dusíku na 170 °C, připraví 4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on ve výtěžku 37 až 46 % o teplotě tání 79 až 80 °C.
Preparativní postup 6
4-Benzylthiomorfolin-3-on
Hydrid sodný (4,65 g, 0,105 mol, 54% olejová disperze) se pod atmosférou dusíku přidá ke 150 ml bezvodého dimethylformamidu (DMF) v reakční nádobě vysušené plamenem. Ke vzniklé směsi se za míchání během 30 minut po částech přidá thiomorfolin-3-on (11,7 g, 0,1 mol) a po odeznění vývoje plynu (asi 30 minut) benzylchlorid (12,1 g, 0,105 mol) v dimethylformamidu (50 ml). V míchání se pokračuje přes noc pří teplotě místnosti. Reakční směs se 15 minut zahřívá na 80 °C, poté ochladí a přidá se k ní voda (250 ml). Vodná směs se extrahuje chloroformem, který byl vysušen síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se trituruje s ethyletherem (Et2O) a ochladí na suchém ledu. Získá se 12,75 g produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 60 až 62 °C.
-45 CZ 295141 B6 g získaného produktu se překrystaluje ze 100 ml diethyletheru, čímž se získá 3,5 g čistého produktu o teplotě tání 62 až 63 °C v první frakci a 0,75 g tohoto produktu o teplotě tání 62 až 63 °C ve druhé frakci.
Stejným způsobem se z 3,4-dichlorbenzylbromidu a thiomorfolin-3-onu připraví 4-(3,4-dichlorbenzyl)thiomorfolin-3-on ve formě bílé pevné látky (výtěžek 89 %).
Teplota tání 86 až 87 °C. ]HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,56 (2H, s), 3,55 - 3,51 (2H, m), 3,37 (2H, s), 2,81 - 2,76 (2H, m)

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy obecného vzorce I (I) kde
    R1 představuje skupinu obecného vzorce G1, G2, G3, G4, G5, G6 nebo G7
    -46CZ 295141 B6
    G6 kde a představuje číslo 0 až 8;
    R13 představuje nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku vedoucí od jednoho z kruhových atomů uhlíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2 ke stejnému nebo jinému kruhovému atomu uhlíku nebo kruhovému atomu dusíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2, který má k dispozici vazebné místo, nebo kruhovému atomu uhlíku ve skupině R6, který má k dispozici vazebné místo;
    E představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo SO2;
    X představuje vodík, chlor, fluor, brom, jod, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SOt-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2, skupinu CO2R10 nebo CONRnR12;
    Y představuje popřípadě substituovaný heteroalkylový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, který spolu s atomy, k nimž je připojen, tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklus obsahující 2 až 4heteroatomy zvolený ze souboru sestávajícího z l,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l ,2-oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3-thiazolidin-4-on-5yl—, l,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl-, l,3-pyrazolidin-4-on-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4dion-5-yl-, 1,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, l,2-thiazolidin-l,l,3-trion-4-yl-, 1,2-thiazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,2-oxazin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolin-3-on-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-
  2. 2,3-dihydro-l ,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3thiazin-2,4-ion-5-yl-, tetrahydro- l,2-thiazin-3-on-4-yl-, thiomorfolin-3-on-2-yl-, thiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-thiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,2-diazin-3οη-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,3-diazin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yltetrahydro-1,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 1,3,4-47CZ 295141 B6 oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-,
    5,6-dihydro-l ,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl-, 1,2,4-triazin6-on-5-yl-, hexahydro-1,2-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,3-oxazepin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-6-yl- 2,3,5,6-tetrahydro-l ,4-oxazepin-5,7-dion-6-yl- hexahydro-1,4-oxazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1, 2-thiazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,4-thiazepin-3-on-2-yl-, 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-thiazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,4-thiazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-
    1.4- thiazepin-3,5-dion-6-yl-, 2,3,6,7-tetrahydro-l,4-thiazepin-5-on-6-yl-, 6,7-dihydro-
    1.4- thiazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,3-thiazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,2diazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-
    2-on-3-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-5,7-dion-6yl-, hexahydro-1,3,5-thiadiazepin-3-on-7-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l,3,5-thiadiazepin-6on-7-yl- a 2,3,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ylskupiny; přičemž substituenty na kterémkoliv z atomů uhlíku schopném nést přídavnou vazbu uvedeného heteroalkylového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku jsou chlor, fluor, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupina nebo kyanoskupina, a substituenty na kterémkoliv z dusíkových atomů schopném nést přídavnou vazbu uvedeného heteroalkylového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupina;
    R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOk-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde k představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R3 představuje skupinu -(CH2)mB, kde m představuje číslo 0, 1,2 nebo 3 a B představuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu nebo pěti- nebo šestičlennou heteroarylskupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy v kruhu, přičemž každá z výše uvedených fenyl-, naftyl- a heteroarylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOn-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R6 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 1 až 3 atomy fluoru, nebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část představuje fenylskupinu, naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)q-, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu nebo benzizothiazolylskupinu a q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část představuje fenylskupinu, naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)r-, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu nebo benzizothiazolylskupinu a r představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové
    -48CZ 295141 B6 a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, skupiny C(=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny a skupiny SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde j představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo
    R5 6 a R7 brány dohromady, tvoří řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku;
    R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R6 a R9 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný heteroalkylový kruh, který může obsahovat 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku; a p představuje číslo 1,2 nebo 3;
    R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolen z množiny významů uvedených výše v definici R2; nebo R11 a R12 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný heteroalkylový kruh, který může obsahovat 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku;
    přerušovaná čára označuje vždy případné dvojné vazby;
    přičemž když přerušovaná čára v G2 představuje dvojnou vazbu, potom R8 chybí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    2. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce G1 (G1) kde R6 představuje methylskupinu a R2 představuje atom vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X spolu s atomy, k nimž je připojen, tvoří popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z l,3-thiazolidin-2,4-dion-5-ylskupinu, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ylskupiny, thiomorfolin-3-on-2-ylskupiny a morfolin-3-on-2ylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X spolu s atomy, k nimž je připojen, tvoří thiomorfolin-3-on-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo skupinu
    -(CH2)-popřípadě substituovaný fenyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    -49CZ 295141 B6
  6. 6. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo skupinu -(CH2)-popřípadě substituovaný fenyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R3 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo skupinu -(CH2)-popřípadě substituovaný fenyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo skupinu -(CH2)-popnpadě substituovaný fenyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Aralkyl- a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy podle nároku 1, kterými jsou
    3-(4-chlorbenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]imidazolidin-2,4-dion;
    3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]imidazolidin-2,4-dion;
    3- (4-chlorbenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion;
    4- benzyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorbenzyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    3-(4-chlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion;
    3- (4-trifluormethylfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion;
    2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(4-trifIuormethylfenyl)thiomorfolin-3-on;
    2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4- (3,4-dichlorfenyl)-2-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]morfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]thiomorfolin-3-on;
    4-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; a
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-piperazin-l-ylbenzyliden)thiomorfolin-3-on;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  10. 10. Sloučeniny obecného vzorce V (V) kde
    R1 představuje skupinu obecného vzorce G1, G2, G3, G4, G5, G6 nebo G7
    -50CZ 295141 B6 kde
    5 a představuje číslo 0 až 8;
    R13 představuje nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku vedoucí od jednoho z kruhových atomů uhlíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2 ke stejnému 10 nebo jinému kruhovému atomu uhlíku nebo kruhovému atomu dusíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2, který má k dispozici vazebné místo, nebo kruhovému atomu uhlíku ve skupině R6, který má k dispozici vazebné místo;
    E představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo SO2;
    X představuje vodík, chlor, fluor, brom, jod, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu
    -51 CZ 295141 B6
    -SOt-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2, skupinu CO2R10 nebo CONRnR12;
    představuje popřípadě substituovaný heteroalkylový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, který spolu s atomy, k nimž je připojen, tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklus obsahující 2 až 4 heteroatomy zvolený ze souboru sestávajícího z l,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l ,2-oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3-thiazolidin-4-on-5yl—, l,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl-, l,3-pyrazolidin-4-on-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4dion-5-yl-, l,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, l,2-thiazolidin-l,l,3-trion-4-yl-, 1,2-thiazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-l,2-oxazin-3-on-4-yl-, tetrahydro-l,3-oxazin-4-on-5-yltetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolin-3-on-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-,
    2.3- dihydro-l ,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3thiazin-2,4-ion-5-yl-, tetrahydro-1,2-thiazin-3-on-4-yl-, thiomorfolin-3-on-2-yl-, thiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-thiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,2-diazin-3οη-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,3-diazin-4-on-5-ylhexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 1,3,4oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-
    5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, l,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl-, 1,2,4-triazin6-on-5-yl-, hexahydro-1,2-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,3-oxazepin-4-on-5-ylhexahydro-1,4-oxazepin-3-on-2-ylhydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6-ylhexahydro-1,4-oxazepin-5-on-6-yl- hydro-1,2-thiazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,4-thiazepin-3-on-2-yl-, 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-thiazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,4-thiazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-
    1.4- thiazepin-3,5-dion-6-yl-, 2,3,6,7-tetrahydro-l ,4-thiazepin-5-on-6-yl-, 6,7-dihydro-
    1.4- thiazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,3-thiazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,2diazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-
    2-on-3-yl~, hexahydro-1,4-diazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-5,7-dion-6yl—, hexahydro-1,3,5-thiadiazepin-3-on-7-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l,3,5-thiadiazepin-6on-7-yl- a 2,3,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ylskupiny; přičemž substituenty na kterémkoliv z atomů uhlíku schopném nést přídavnou vazbu uvedeného heteroalkylového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku jsou chlor, fluor, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupina nebo kyanoskupina, a substituenty na kterémkoliv z dusíkových atomů schopném nést přídavnou vazbu uvedeného heteroalkylového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupina;
    hexahydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-yl-, hexa2,3,5,6-tetrahydro-l,4-oxazepin-5,7-dion-6-ylhexahydro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-yl-, hexaR2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo nafitylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOk-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde k představuje číslo 0,1 nebo 2;
    R3 představuje skupinu -(CH2)mB, kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3 a B představuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu nebo pěti- nebo šestičlennou heteroarylskupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy v kruhu, přičemž každá z výše uvedených fenyl-, naftyl- a heteroarylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOn-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    -52CZ 295141 B6
    R6 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 1 až 3 atomy fluoru, nebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část představuje fenylskupinu, naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)q-, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu nebo benzizothiazolylskupinu a q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0,1 nebo 2;
    R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část představuje fenylskupinu, naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-fGFE)-, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu nebo benzizothiazolylskupinu a r představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, skupiny C(=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny a skupiny SOj-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde j představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo
    R6 a R7 brány dohromady, tvoří řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku;
    R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R6 a R9 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný heteroalkylový kruh, který může obsahovat 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolen z množiny významů uvedených výše v definici R2; nebo R11 a R12 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný heteroalkylový kruh, který může obsahovat 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku;
    přerušovaná čára označuje vždy případné dvojné vazby;
    přičemž když přerušovaná čára v G2 představuje dvojnou vazbu, potom R8 chybí.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 10, kterými jsou
    4-benzy 1-2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazin- l-yl)feny ljmethyl} thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorbenzyl)-2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}thiomorfolin-3on;
    2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}-4-(4-trifluormethylfenyl)thiomorfolin-
    3- on;
    2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl] methyl} thiomorfol in-3-on;
    4- (3,4-dichlorfenyl-2-{[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]hydroxymethyl}thiomorfolin-3-on;
    -53 CZ 295141 B6
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}morfolin-3-on;
    2- {[2,4-dibrom-6-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]hydroxymethyl}-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]methyl}thiomorfolin-3on;
    4-benzyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yi)benzyliden]-l,l-dioxothioniorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyIiden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichIorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylbenzyliden]thiomorfolin-
    3- on;
    4- (3,4-dichlorfenyl)-2-{2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl]benzyliden}thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-izopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]thioniorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-ethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(4-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-í-yl)benzyliden]thiomorfolín-3-on;
    4-(3-chlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    2- [2-chlor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-trifluonnethylbenzyliden]thiomorfolin-
    3- on;
    4- (3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-oxothiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(5-fluor-2-piperazin-l-ylbenzyliden)thiomorfblin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3,6-difluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-fenyl-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    2-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-fenylthiomorfolin-3-on;
    4- benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    2- [2-(4-terc.butylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
    3— (3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
    3- [4-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxothiomorfolin-2-ylidenmethyl]-6-dimethylamino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzonitril;
    5- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-2-fenylthiazolidin-4-on;
    4- (3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3Jon;
    2-[4-chlor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(2,4-difluorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    2-[4-brom-2-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzyl iden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(l-methylpynOlidin-2-ylmethoxy)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4—(3,5-d ichlorfenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1 -y l)benzy liden]thiomorfoIin-3-on;
    4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazin-1 -yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-2-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-pyridin-3-ylthiomorfolin-3-on;
    2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-difluorfenyl)thiomorfolin-3-on;
    2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,5-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on;
    -54CZ 295141 B6
    4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolm-3-on;
    4-(3,5-dichlorfenyl)-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3-methylammopyrrolidin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(2,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 2-(2-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(4-fluorfenyl)thiomorfolin-3-on; 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 2-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1 -y l)benzyliden]-4-fenylthiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3-(3-dimethylaminopyrrolidin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(3-dimethylaminopyrrolidin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(4-methyl[l,4]diazepan-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(2,4,6-trimethylpiperazin-l-yl)benzyliden]thiomorfolin-3-on; a 2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzyliden]-4-(3,4-dichlorfenyl)thiomorfolin-3-on.
  12. 12. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu kjídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivněkompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichotilománie, kleptomanie, impotence u samců, rakovina, chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy, u savce, vyznačující se tím, že obsahuje aralkyl- nebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktam nebo imid podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  13. 13. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimiž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savce, vyznačující se tím, že obsahuje aralkyl- nebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktam nebo imid podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  14. 14. Aralkyl- nebo aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy nebo imidy podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva.
  15. 15. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichotilománie, kleptomanie, impotence u samců, rakovina, chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy, u savce, vyznačující se tím, že obsahuje aralkyl- nebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktam nebo imid podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptorů serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
    -55 CZ 295141 B6
  16. 16. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savce, vyznačující se tím, že obsahuje aralkyl- nebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktam nebo imid podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptorů serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
  17. 17. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savce, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) farmaceuticky vhodný nosič;
    b) aralkyl- nebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktam nebo imid podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; a
    c) inhibitor re-uptake 5-HT, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin je takové, že kombinace je účinná pro léčení nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že jako inhibitor re-uptake 5-HT obsahuje setralin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
  19. 19. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savce, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) antagonistu 5-HT]A nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; a
    b) antagonistu 5-HTiD obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin, je takové, že kombinace je účinná pro léčení nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  20. 20. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu kjídlu, obezita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivněkompulzivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní symptomy schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichotilománie, kleptomanie, impotence u samců, rakovina, chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy, u savce, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) antagonistu 5-HTiA nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; a
    b) antagonistu 5-HT]D obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin, je takové, že kombinace je účinná pro léčení nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
CZ19991071A 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl­ a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ295141B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ107199A3 CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
CZ295141B6 true CZ295141B6 (cs) 2005-05-18

Family

ID=21835752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991071A CZ295141B6 (cs) 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl­ a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (45)

Country Link
US (6) US6380186B1 (cs)
EP (1) EP0929528B1 (cs)
JP (1) JP3121355B2 (cs)
KR (2) KR100323167B1 (cs)
CN (2) CN1093123C (cs)
AP (1) AP769A (cs)
AR (1) AR008861A1 (cs)
AT (1) ATE245630T1 (cs)
AU (1) AU732451B2 (cs)
BG (1) BG64484B1 (cs)
BR (1) BR9713239A (cs)
CA (1) CA2266107C (cs)
CO (1) CO4650135A1 (cs)
CZ (1) CZ295141B6 (cs)
DE (1) DE69723711T2 (cs)
DK (1) DK0929528T3 (cs)
DZ (1) DZ2321A1 (cs)
EA (1) EA002157B1 (cs)
ES (1) ES2202634T3 (cs)
GT (1) GT199700107A (cs)
HN (1) HN1997000135A (cs)
HR (1) HRP970540B1 (cs)
ID (1) ID19833A (cs)
IL (2) IL140623A (cs)
IS (1) IS4985A (cs)
MA (1) MA26443A1 (cs)
MY (1) MY125749A (cs)
NO (1) NO313192B1 (cs)
NZ (1) NZ334215A (cs)
OA (1) OA11002A (cs)
PA (1) PA8439101A1 (cs)
PE (1) PE2799A1 (cs)
PL (1) PL196005B1 (cs)
PT (1) PT929528E (cs)
RS (1) RS49699B (cs)
SA (2) SA05260293B1 (cs)
SI (1) SI0929528T1 (cs)
SK (1) SK284704B6 (cs)
TN (1) TNSN97161A1 (cs)
TR (1) TR199900660T2 (cs)
TW (1) TW491842B (cs)
UA (1) UA56185C2 (cs)
UY (1) UY24730A1 (cs)
WO (1) WO1998014433A1 (cs)
ZA (1) ZA978703B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DE69919436T2 (de) * 1998-04-16 2005-09-15 Pfizer Products Inc., Groton N-Acyl und N-Aroyl Aralkylamide
YU35401A (sh) * 1998-12-02 2005-07-19 Pfizer Products Inc. POSTUPCI I PREPARATI ZA USPOSTAVLJANJE UJEDNAČENE STABILNOSTI PROTEINA IZ p53 FAMILIJE
ES2226715T3 (es) 1999-03-30 2005-04-01 Pfizer Products Inc. Procedimiento para preparar tioamidas ciclicas.
DE10022661A1 (de) 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
US6979447B2 (en) * 2001-03-30 2005-12-27 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
ATE332897T1 (de) * 2001-08-30 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von 2-(4-alkyl-1- piperazinyl)-benzaldehyd und -benzylidenyl- derivaten durch nucleophile substitution von 2- fluorobenzaldehyd mit 4-alkyl-1-piperazinen in wasser als lösungsmittel
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
US8575169B2 (en) 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
EP1451166B1 (en) * 2001-12-07 2005-08-10 Pfizer Products Inc. Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
BR0314943A (pt) * 2002-09-30 2005-08-02 Univ California Inibidores da proteìna reguladora da condutância transmembrana da fibrose cìstica e usos destes
US7041693B2 (en) * 2002-10-04 2006-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
CA2549308A1 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams with affinity for 5-ht1 receptors
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
WO2005082372A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS
JP4880583B2 (ja) 2004-03-17 2012-02-22 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
CN1950348A (zh) 2004-04-30 2007-04-18 沃尼尔·朗伯有限责任公司 治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
CA2567483A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
CA2698808A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
CA2718436A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Alan S. Verkman Water soluble small molecule inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
BR112014007652B1 (pt) * 2011-10-03 2022-05-17 Ogeda S.A N-acil-5,6,7, (8-substituído) - tetraidro-[1,2,4] triazolo [4,3 -a] pirazinas quirais inovadoras como antagonistas de receptor de nk-3 seletivos, composição farmacêutica, métodos para usar em distúrbios mediados por receptor de nk-3 e síntese quiral dos mesmos
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
DE102013019618B4 (de) * 2013-11-25 2024-08-29 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1994021619A1 (en) * 1993-03-16 1994-09-29 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
US5556841A (en) * 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
GB9410512D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
FI965238L (fi) * 1994-06-29 1996-12-27 Pfizer Aryyli- ja heteroaryylialkoksinaftaleenijohdannaiset
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
EP0894085B1 (en) 1996-03-29 2005-08-17 Pfizer Inc. Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a- and/or 5-ht1d receptors
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Also Published As

Publication number Publication date
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
PL196005B1 (pl) 2007-11-30
CA2266107C (en) 2002-12-03
CN1239497C (zh) 2006-02-01
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
AR008861A1 (es) 2000-02-23
US6403592B1 (en) 2002-06-11
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
PE2799A1 (es) 1999-02-04
AU3951497A (en) 1998-04-24
SK284704B6 (sk) 2005-09-08
US6472388B2 (en) 2002-10-29
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
UA56185C2 (uk) 2003-05-15
RS49699B (sr) 2007-12-31
PL332629A1 (en) 1999-09-27
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
EP0929528B1 (en) 2003-07-23
IL129045A0 (en) 2000-02-17
TW491842B (en) 2002-06-21
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
BG103297A (en) 1999-11-30
GT199700107A (es) 1999-03-23
IL140623A (en) 2005-03-20
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
PT929528E (pt) 2003-12-31
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
NO991525L (no) 1999-05-28
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
UY24730A1 (es) 2000-09-29
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
NO313192B1 (no) 2002-08-26
IL140623A0 (en) 2002-02-10
CN1093123C (zh) 2002-10-23
SK41099A3 (en) 2000-09-12
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
US6562813B2 (en) 2003-05-13
BG64484B1 (bg) 2005-04-30
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
AU732451B2 (en) 2001-04-26
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
SA97180449B1 (ar) 2005-12-21
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
US6921760B2 (en) 2005-07-26
ZA978703B (en) 1999-03-30
IL129045A (en) 2005-09-25
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
NO991525D0 (no) 1999-03-29
MY125749A (en) 2006-08-30
AP769A (en) 1999-09-30
BR9713239A (pt) 2000-04-04
ID19833A (id) 1998-08-06
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
NZ334215A (en) 2000-09-29
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
CN1329002A (zh) 2002-01-02
HN1997000135A (es) 1998-01-28
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
US6627627B2 (en) 2003-09-30
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
CN1231661A (zh) 1999-10-13
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
IS4985A (is) 1999-02-26
YU16899A (sh) 2002-03-18
SA97180449A (ar) 2005-12-03
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
US6380186B1 (en) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295141B6 (cs) Aralkyl­ a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi
US6924289B2 (en) Benzyl(Idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ANT) agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080908