SK284704B6 - Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy, imidy, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze - Google Patents

Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy, imidy, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK284704B6
SK284704B6 SK410-99A SK41099A SK284704B6 SK 284704 B6 SK284704 B6 SK 284704B6 SK 41099 A SK41099 A SK 41099A SK 284704 B6 SK284704 B6 SK 284704B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
thiomorpholin
benzylidene
disorders
alkyl
methylpiperazin
Prior art date
Application number
SK410-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK41099A3 (en
Inventor
Harry Ralph Howard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK41099A3 publication Critical patent/SK41099A3/sk
Publication of SK284704B6 publication Critical patent/SK284704B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca G1, G2, G3, G4, G5, G6 alebo G7; y predstavuje atómy uhlíka, ktorý spolu s atómami, ku ktorým je pripojený, tvorí 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci 2 až 4 heteroatómy; medziprodukty na ich výrobu a terapeutické aplikácie týchto zlúčenín. Vyššie uvedené zlúčeniny sú užitočné ako psychoterapeutické činidlá.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových aralkyl- a aralkylidénsubstituovaných heterocyklických kaktámov a imidov, farmaceutických kompozícií na ich báze, ich použitia a medziproduktov na ich výrobu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívne agonisti a antagonisti receptora serotonínu (5-HT]), konkrétne jedného alebo obidvoch receptorov 5-HT1A a 5-HT1D. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení alebo prevencii migrény, depresie a iných porúch, pri ktorých je indikovaný agonista alebo antagonista 5-HT[.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška 434 561, zverejnená 26. júna 1991, sa týka 7-alkyl-, alkoxy- a hydroxysubstituovaných l-(4-substituovaný-l -piperazinyl jnaftaléno v. Tieto zlúčeniny sú označované ako agonisti a antagonisti 5-HT, užitočné pri liečení migrény, depresie, úzkosti, schizofrénie, stresu a bolesti.
Európska patentová prihláška 343 050, zverejnené 23. novembra 1989, sa týka 7-nesubstituovaných, halogénovaných a metoxysubstituovaných, l-(4-substituovaný-l-piperazinyljnaftalénov, ako ligandov 5-HT)A, užitočných ako liečivá.
PCT publikácia WO 94/21619, zverejnená 29. septembra 1994, opisuje deriváty naftalénu, ako agonistov a antagonistov 5-HTp
PCT publikácia WO 96/00720, zverejnená 11. januára 1996, opisuje naftylétery, ktoré sú užitočné ako agonisti a antagonisti 5-HTj.
Európska patentová prihláška 701 819, zverejnená 20. marca 1996, sa týka použitia agonistov a antagonistov 5-HTi v kombinácii a inhibítorom „re-uptake“ 5-HT.
Glennon et al. v článku „5-HTID Serotonin Receptors“, Clinical Drug Res. Dev., 22. 25 až 36 (1991) opisujú 7-metoxy-l-(l-piperazinyl)naftalén, ako užitočný ligand 5-HT,.
Glennon vo svojom článku „Serotonin Receptora: Clinical Implications“, Neuroscience and Behavioral Revieus, 14, 35 až 47 (1990) uvádza, že s receptormi serotonínu sú spájané také farmakologické účinky, ako je potlačenie chuti dojedla, termoregulácia, kardiovaskuláme/hypotenzívne účinky, spánok, psychóza, úzkosť, depresia, nauzea, emeza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.
Medzinárodná patentová prihláška WO 95/31988, zverejnená 30. novembra 1995, sa týka použitia antagonistu 5-HT|0D v kombinácii s antagonistom 5HT1A pri liečení porúch centrálneho nervového systému, ako napríklad depresie, generalizovanej úzkosti, panických porúch, agorafóbie, sociálnych fóbií, obsesívne kompulzívnej poruchy, porúch z posttraumatického stresu, porúch pamäti, anorexia nervosa a bulímia nervosa, Parkinsonovej choroby, tardívnych dyskinézií, endokrinných porúch, ako je hyperprolaktinémia, vazospazmy (predovšetkým cerebrálnej vaskulatúry) a hypertenzie, porúch gastrointestinálneho traktu zahrnujúcich zmeny motility a sekrécie, ako aj sexuálnych porúch.
G. Maura et al. v J. Neurochem., 66 (1), strana 203 až 209 (1996) uvádzajú, že podávanie agonistov selektívnych proti receptoru 5-HT,A alebo proti obidvom receptorom 5-HTIA a 5-HTid by mohlo predstavovať veľký pokrok pri liečení cerebrálnych ataxií u človeka, syndrómu s mnohými aspektmi, pre ktorý nie je dostupná žiadna zavedená terapia.
Európska patentová prihláška 666 261, zverejnená 9. augusta 1995, sa týka tiazínových a tiomorfolínových derivátov, ktoré sú užitočné pri liečení očných zákalov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy všeobecného vzorca (I)
kde
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca G1, G2, G3, G4, G5, G6 alebo G7
G1,
6‘ G7 kde a predstavuje číslo 0 až 8;
R13 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo metylénový mostík s 1 až 4 atómami uhlíka vedúci od jedného z kruhových atómov uhlíka piperazínového kruhu v skupine G1 alebo piperidínového kruhu v skupine G2 k rovnakému alebo inému kruhovému atómu uhlíka alebo kruhovému atómu dusíka piperazínového kruhu v skupine G1 alebo piperidínového kruhu v skupine G2, ktorý má k dispozícii väzbové miesto, alebo kruhovému atómu uhlíka v skupine R6, ktorý má k dispozícii väzbové miesto;
E predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SO2;
X predstavuje vodík, chlór, fluór, bróm, jód, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -SOt-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde L predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, skupinu CO2R10 alebo CONRR12;
Y predstavuje pripadne substituovaný heteroalkylový mostík s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómami, ku ktorým je pripojený, tvorí päť až sedemčlenný heterocyklus obsahujúci 2 až 4 heteroatómy, zvolený zo súboru zložené2
SK 284704 Β6 ho z l,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, l,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l,2-oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3-tiazolidin-4-on-5-yl-, l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,3-pyrazolidin-4-on-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,2-pyrazoli-din-3-on-4-yl-, l,2-tiazolidin-l,l,3-trion-4-yl-, 1,2-tiazoli-din-3-on-4-yl-, tetrahydro-l,2-oxazin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolin-3-on-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-1,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-yl-, tetahydro-l,2-tiazin-3-on-4-yl-, tiomorfolin-3-on-2-yl-, tiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-tiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazín-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl, l,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl-,
5,6-dihydro-l ,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l ,2,4-oxadiazin-5-οη-6-yl, l,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl, l,2,4-triazin-6-on-5-yl-, hexahydro-l,2-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,3-oxazepin-4-on-5-yl-, hexahydro-l,4-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6-yl-, 2,3,5,6-tetrahydro-l,4-oxazepin-5,7-dion-6-yl-, hexahydro-l,4-oxazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-l,3-oxazepin-2,4-dion-5-yl, hexahydro-1,2-tiazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,4-tiazepin-3-on-2-yl-, 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-tiazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,4-tiazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-1,4-tiazepin-3,5 -dion-6-yl-,
2.3.6.7- tetrahydro-l,4-tiazcpin-5-on-6-yl-, 6,7-dihydro 1,4-tiazepin-5-on-6-yl-hexahydro-l,3-tiazepin-2,4-dion-5-yl, hexahydro-1,2-diazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-l,4-diazepin-2-on-3-yl-, hexahydro- 1,4-diazepin-5 -οη-6-yl, hexahydro-1,4-diazepin-
5.7- dion-6-yl-, hexahydro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-yl-,
4.5.6.7- tetrahydro-l,3,5-tiadiazepin-6-on-7-yl- a 2,3,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ylskupiny; pričom substituenty na ktoromkoľvek z atómov uhlíka schopnom niesť prídavnú väzbu uvedeného heteroalkylového mostíka s 1 až 4 atómami uhlíka sú chlór, fluór, alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupina alebo kyanoskupina, a substituenty na ktoromkoľvek z dusíkových atómov schopnom niesť prídavnú väzbu uvedeného heteroalkylového mostíka s 1 až 4 atómami uhlíka sú alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupina;
R2 predstavuje vodík, alkylakupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom uvedená (fenylskupina alebo naftylskupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kynaoskupiny a skupiny SOk-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde k predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R3 predstavuje skupinu -(CH2)mB, kde m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3 a B predstavuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu alebo päť- alebo šesťčlennú heteroarylskupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy v kruhu, pričom každá z uvedených fenyl, naftyl a heteroarylskupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kynaoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOn-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 1 až 3 atómami fluóru, alebo (alkyljarylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2-)q-, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a q predstavuje číslo 0,1,2, 3 alebo 4, pričom arylové a heteroarylové časti sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)r-, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a r predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, pričom arylové a heteroarylové časti sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, skupiny C(—O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kynaoskupiny a skupiny SOj-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde j predstavuje číslo 0,1 alebo 2; alebo R6 a R7 brané spolu, tvoria reťazec z 2 až 4 atómov uhlíka;
R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
R9 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R6 a R9 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päť- až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý môže obsahovať 0 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry a kyslíka; a
P predstavuje číslo í, 2 alebo 3;
R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolený z množiny významov uvedených v definícii R2; alebo R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päť- až sedemčlenný heteroarylový kruh, ktorý môže obsahovať 0 až 4 heteroatómy zvolene zo súboru zloženého z dusíka, síry a kyslíka;
prerušovaná čiara označuje vždy prípadné dvojité väzby; pričom keď prerušovaná čiara v G2 predstavuje dvojitú väzbu, potom R8 chýba;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalej sú znázornené konkrétnejšie významy skupín G1 a G2.
R6 0
Gi-a
bo cyklohexylskupina) alebo môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahovať cyklické časti. Pod pojmom „halogén“ sa, ak nie je uvedené niečo iné, rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca G1
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami. Kyseliny, ktoré sa používajú na výrobu farmaceutický vhodných adičných soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takýchto soli je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluén-sulfonáty a pamoáty [to znamená l,ľ-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)].
Predmetom vynálezu sú takisto adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami. Na prípravu farmaceutický vhodných soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú kyslú povahu, s bázami, je možné ako reakčné činidlá použiť bázy, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takýchto netoxických solí s bázami je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako napríklad katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amónne soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín (mcglumín) a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi, ako bázami.
Do rozsahu vynálezu patria všetky stereoizoméry (napríklad cis a trans) a všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) (napríklad R a S enantioméry), ako aj racemické, diastereoizoméme a iné zmesi takýchto izomérov.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať dvojité väzby olefmického typu. V prípade, že sú takéto väzby prítomné, vyskytujú sa zlúčeniny podľa vynálezu v cis a trans konfiguráciách a vo forme zmesí týchto konfigurácii.
Ak nie je uvedené niečo iné, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, ako aj alkylová zvyšky iných skupín (napríklad v alkoxyskupine) môže mať reťazec priamy alebo rozvetvený a môžu byť takisto cyklické (napríklad cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupma aleR6 predstavuje metylskupinu a R2 predstavuje atóm vodíka.
Prednosť sa tiež dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde zvyšok Y spolu s atómami, ku ktorým je pripojený, tvorí prípadne substituovaný päť- až sedemčlenný heterocyklus zvolený zo súbor zloženého z l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, tiomorfolin-3-οη-2-yl- a morfolin-3-on-2-ylskupiny.
Prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež zahrnujú zlúčeniny, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu alebo skupinu -(CH2)- prípadne substituovaný fenyl.
Ako príklady konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorým sa dáva mimoriadna prednosť, je možné uviesť
3-(4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidénjimidazolidín-2,4-dión;
3-(4-chlórbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]imidazolidin-2,4-dión;
3- (4-chlórbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-dión;
4- benzyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórbcnzyl)-2-[2-(4-mctylpipcrazin-l-yl)bcnzylidén]tiomorfolin-3-ón;
3-(4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-dión;
3- (4-trifluórmetylfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-dión;
2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ón;
2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4- (3,4-dichlórfenyl)-2-[2-fluór-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]morfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyljtiomorfolin-3-ón;
4-metyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-piperazin-l-yl]benzylidén)tiomorfolin-3-ón;
4-benzyl-2-[2-(4-mety]piperazin-l -yljbenzylidén]-1,1 -dioxotiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[3-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidéntiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-5-trifluórmetylbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl-2-{2-[4-(2-metoxyetyl)piperazin-l-yljbenzylidén} tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-izopropylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-etylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidcn]t íomorfo lin-3 -ón;
4-(3-chlórfényl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2-[2-chlór-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén] -4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-trifluórmetylbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1 -oxotiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(5-fluór-2-pipcrazin-1 -ylbenzylidén)tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)2-[3,6-difluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-fenyl-2-[2-(3,4,5-trimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-fenyltiomorfolin-3-ón;
4- benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2- [2-(4-terc.butylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
-(3,4-dichlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiazolidin-4-ón;
3- (4-(3,4-dichlórfenyl)-3-oxotiomorfolin-2-ylidénmetyl]-6-dimetylamino-2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzonitril;
5- [2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-2-fenyltiazolidin-4-ón;
4- (3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3,4,5-trimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[5-metyl-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2-[4-chlór-2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(2,4-difluórfenyl)-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2-[4-bróm-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(l-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,5-dichlórfenyl)-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2-[2-(3,4,5-trimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-2-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-pyridin-3-yltiomorfolin-3-ón;
2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(3,4-difluórfenyl)tiomorfolin-3 -ón;
2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(3,5-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2-[2-(2,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,5-dichlórfenyl)-2-[2-(2,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3-metylaminopyrolidin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2-[2-(2,4,5-trimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2-(2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(4- fluórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
4-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-2-[2-(2,5-dimetylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
2-(2-(3,5-dimetylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-fenyltiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl jbcnzyl i dén]tiomorfolin-3 -ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3-dimetylaminopyrolidin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3-dimetylaminopyrolidin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metyl[ 1,4]diazepan-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4- (3,4-dichlórfenyl)-2-(2-(2,4,6-trimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón; a 2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady ďalších zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť
5- [2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-dión; 2-[2,4-dibróm-6-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzyl idén] -4-
-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3 -ón; 4-(4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]-[ 1,4]oxazepan-3 -ón; 4-(4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]-[1,4,5]oxadiazepan-3-ón; 4-(4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]-[l,4]tiazepan-3-ón; 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-{2-[(2-dimetylaminoetyl)metylamino]benzylidén)tiomorfolin3-ón; 4-(3,4dichlórfenyl)-2-[2-(l-metylpiperidin-4-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón; 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(l,4-dimetylpiperidin-4-yl)benzy lidén] ti omorfolin-3 -ón; 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] tiomorfolin-3,5 -dión; 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(2-dimetylaminoetoxy)benzylidén]tiomorfolin-3-ón; 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-izopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfeny])-2-[2-(l -metylpyrolídin-3-ylmetyí)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl-2 {2-(metyl-( 1 -metylpyrolidin-2-yl)etyl)amino]benzylidén}tiomorfolin-3-ón; 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(l-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-{2-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etyl]benzylidén}tiomorfolin-3-ón;
-(3,4-dichlórfenyl)-4-metyl-3-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén] piperazin-2-ón;
4-metyl-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-l-(4-trifluórmetylfenyl)piperazin-2-ón;
-(4-chlórfenyl)-4-metyl-3 -[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]piperazin-2-ón;
2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(4-trifluórmetylfenyl)morfolin-3-ón;
2-[4-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ón;
2-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ón;
2- {1 -[2-(4-metylpiperazin-1 -yljfenyl] etyl idén]-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3 -ón;
2- [2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzyl]-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3 -ón;
4-(4-chlórfenyl)-6-metyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
3- (4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidin-4-ón;
4- (4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-[l,4]oxazepan-3-ón;
4-(4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4H-[l,4]tiazin-3-ón;
1- (4-chlórfenyl)-4,6,6-trimetyl-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperazin-2-ón;
-(4-chlórfeny])-4-metyl-3-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]piperazin-2-ón;
4-(4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]morfolin-3-ón;
3-(4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]oxazolidin-4-ón;
3-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]imidazolidin-4-ón; a
3- (4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]imidazolidin-4-ón.
Predmetom vynálezu sú tiež medziprodukty všeobecného vzorca f R2 0 yj °HM kde R1 až R3, R6 až R13, G1 až G7, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r a t majú význam uvedený skôr.
Ako príklady konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca (V) je možné uviesť
4- benzyl-2- (hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljfenyljmetyl} tiomorfolin-3 -ón;
4-(3,4-dichlórbenzyl)-2- (hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl]metyl}tiomorfolin-3-ón;
2- {hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l -yl)fenyl]metyl}-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ón;
2-{hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]metyl}tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl-2-{[2-fluór-6-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]hydroxymetyl}tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]metyl}morfolin-3-ón;
2- j [2,4-dibróm-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl]hydroxymetyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-{hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]metyl}tiomorfolin-3-ón.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia (napríklad agorafóbie, sociálna fóbia a jednoduché fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, sexuálne dysfunkcie (napríklad predčasná ejakulácia), poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad alkoholická závislosť, závislosť od kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgla, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad dcmcncia, amnézia a zhoršenie kognitívnych schopností spojené s vekom, ARCD), Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (predovšetkým v cerebrálnej vaskulatúre), cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu (zahrnujúce zmeny v motilite a sekrécii), negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia u samcov, rakovina (napríklad malobunkový karcinóm pľúc) a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy (spojená s cievnymi poruchami), u cicavca, prednostne človeka, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotenergickej neurotransmisie u cicavca, prednostne človeka, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič. Príklady takýchto porúch a stavov sú uvedené v predchádzajúcom odseku.
Predmetom vynálezu sú ďalej aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktám a imidy definované skôr alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystaminová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež použitie aralkyl a aralkylidénsubstituovaných heterocyklických laktámov a imidov definovaných skôr alebo ich farmaceutický vhodných soli na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystaminová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzivna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca.
Ďalším aspektom vynálezu sú aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy definované skôr alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavca.
Ešte ďalším aspektom vynálezu je použitie aralkyl- a aralkylidénsubstituovaných heterocyklických laktámov a imidov definovaných skôr alebo ich farmaceutický vhod ných solí na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavca.
Ďalším aspektom vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavca, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid definovaný skôr alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ, inhibítor re-uptake 5-HT, alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež kompozícia obsahujúca aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a inhibítor re-uptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavcov.
Ďalším aspektom vynálezu je použitie kompozície obsahujúcej aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a inhibítor re-uptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavcov.
Výhodné farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú ako inhibítor re-uptake 5-HT obsahuje setralín alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež kompozícia obsahujúca aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a inhibítor re-uptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca.
Predmetom vynálezu je aj použitie kompozície obsahujúcej aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca.
Ďalej je predmetom vynálezu kompozícia obsahujúca antagonistu 5-HT1A alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HTm všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavcov.
Predmetom vynálezu je aj použitie kompozície obsahujúcej antagonistu 5-HT,A alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT1D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavcov.
Ďalším predmetom vynálezu je kompozícia obsahujúca antagonistu 5-HTIA alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT1D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je použitie kompozície obsahujúcej antagonistu 5HTiA alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT1D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesivne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavca, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje antagonistu 5HT1a alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HTm všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
Konečne je predmetom vynálezu aj farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje antagonistu 5HT1A alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT1D všeobecného vzorca (1) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
Pod pojmom „posilnená serotonergická neurotransmisia“ sa v tomto texte rozumie zvýšenie alebo zlepšenie neurónálneho pochodu, ktorým je serotonín uvoľňovaný z presynaptickej bunky po excitácii a zabraňuje synapsii stimulovať alebo inhibovať postsynaptickú bunku.
Pod pojmom „závislosť od chemických látok“ sa tu rozumie abnormálna túžba alebo potreba požívať drogy, alebo závislosť od nich. Ide všeobecne o drogy, ktoré si postihnutí jednotlivci aplikujú akýmkoľvek možným spôsobom. ako napríklad orálne, parenterálne, nazálne alebo inhalačné. Ako príklady závislosti od chemických látok, ktoré je možné liečiť zlúčeninami podľa vynálezu, je možné uviesť závislosť od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu a benzodiazepínov (ako je napríklad ValiumÍR'). Pod pojmom „liečenie závislosti od chemických látok“ sa potom rozumie zníženie či alevácia takejto závislosti.
Názvom sertralín sa v tomto texte označuje (lS-cis)-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-1 -naftalénamín, C^HuNClj, ktorého štruktúra zodpovedá vzorcu
Syntéza sertralínu je opísaná v US patente č. 4 536 518 (Pfizer Inc ). Sertralín hydrochlorid je užitočný ako antidepresívne a anorektické činidlo a tiež pri liečení depresií, závislosti od chemických látok, úzkosti, obsesívne kompulzívnych porúch, fóbií, panických porúch, posttraumatických stresových porúch a predčasnej ejakulácie.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripravovať postupmi znázornenými v nasledujúcich reakčných schémach a opísanými v diskusii. Ak nie je uvedené niečo iné, všeobecné symboly R1 až R3, R6 až R13, G1 až G7, X, B, E, Y, Z, g, J, k, m, n, p, q, r a t a všeobecný vzorec (I) majú v týchto reakčných schémach a diskusii uvedený význam.
Schéma 1
Schéma 3
Br
XIV za vzniku aldolového medziproduktu všeobecného vzorca (V)
Li
XVII
R1
XVI (Rl=G2) V
V schéme 1 je znázornený spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu uhlík-uhlík a R1 predstavuje skupinu vzorca G1, G3, G4, G5, G6 alebo G7. Pri postupe podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde Q predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu (napríklad chlór, fluór, bróm, metánsulfonátovú alebo p-toluénsulfonátovú skupinu atď.) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R'H, kde H znamená atóm vodíka na skupine E alebo na atóme dusíka skupiny G1, G3, G’, G6 alebo G7 a R1 predstavuje skupinu G1, G3, G4, G5, G6 alebo G7 v prítomnosti bázy za vzniku príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Túto reakciu je obvykle možné uskutočňovať pri teplote od asi 0 do asi 140 °C, prednostne pri asi teplote spätného toku, v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylsulfoxide (DMSO), Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), N,N-dimetylacetamide (DMA) alebo N-metyl-2-pyrolidinóne (NMP), prednostne v dimetylformamíde. Ako vhodné bázy je možné uviesť napríklad bezvodý uhličitan sodný (Na2CO3), uhličitan draselný (K2CO3), hydroxid sodný (NaOH) a hydroxid draselný (KOH), ako aj amíny, ako napríklad pyrolidín, trietylamín a pyridín. Prednosť sa dáva bezvodému uhličitanu draselnému.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) jc možné previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je odlišný od vodíka, tak, že sa podrobia aldolovej kondenzácii alebo Wittigovej reakcii. Tak sa napríklad v prípade aldolovej kondenzácie zlúčenina všeobecného vzorca (II) môže v prítomnosti bázy nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
odštiepenom vody previesť priamo na zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Úplnosť konverzie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) na aldolový produkt všeobecného vzorca (I) je možné overovať použitím jednej alebo viacerých analytických techník, ako je chromatografía na tenkej vrstve (tlc) alebo hmotnostná spektrometria. V niektorých prípadoch môže byť možné alebo žiaduce medziprodukt všeobecného vzorca (V) izolovať. V takom prípade je zlúčeninu všeobecného vzorca (V) možné previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) elimináciou vody. Postupy tejto eliminácie sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Zlúčeninu všeobecného vzorca (V) je teda napríklad možné zahrievať k spätnému toku v rozpúšťadle, ako napríklad benzéne, toluéne alebo xyléne, v prítomnosti katalytického množstva benzén- alebo p-toluénsulfónovej kyseliny za súčasného odstraňovania uvoľnenej vody. Ako príklad postupu na odstraňovanie vody je možné uviesť použitie molekulového sita alebo Dean-Starkovho odlučovača, ktoré slúžia na izoláciu vody oddelenej v podobe azeotropu s rozpúšťadlom.
Aldolové reakcie sa obvykle uskutočňujú v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylsulfoxide, dimetylformamide, tetrahydrofuráne (THF), metanole alebo etanole, pri teplote od asi -78 do asi 80 °C. V prednostnej realizácii sa reakcia uskutočňuje v tetrahydrofuráne pri asi 25 °C. Ako vhodné bázy, ktoré sa používajú v stupni tvorby aldolu, je možné napríklad uviesť uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný (NaH), metoxid sodný, metoxid sodný, terc, butoxid draselný, lítiumdiizopropylamid, pyrolidín a piperidín. Prednosť sa dáva hydridu sodnému. Aldolová kondenzácia je opísaná v „Modem Synthetic Reactions“, Herbert O. House, 2. vydaní, W. A. Benjamín, Menlo Park, Kalifornie, USA, 1972, 629 až 682 a Tetrahedron 38 (20), 3059(1982).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je rôzny od vodíka, je tiež možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (II) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), kde R3 predstavuje vodík alebo skupinu -(C=O)R13, kde R13 = predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu s následným odstránením skupiny -(C=O)R13, ak je prítomná, a reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-Ľ, kde Ľ predstavuje odstupujúcu skupinu a jej definícia je rovnaká ako definícia Q uvedená skôr. Reakcie je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ako napríklad dl(alkyl)éteri, tetrahydrofuráne, dimetylformamide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, prednostne v dimetylformamide, v prítomnosti bázy, ako napríklad uhli čítanú draselného, uhličitanu sodného, hydridu sodného, hydridu draselného, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, prednostne hydridu sodného. Reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 0 do asi 150 °C, prednostne od asi 25 °C do asi teploty spätného toku rozpúšťadla.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) možné previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) Wittigovou olefináciou, ako je opísaná v Helvetica Chimica Acta. 1963,46 1580 a znázornená ďalej.
vuje vodík, možné ľahko pripraviť zo zdrojov dostupných na trhu alebo použitím postupov opísaných v chemickej literatúre. Tieto zlúčeniny je tiež možné vyrobiť z príslušných karboxylových kyselín alebo esterov (to znamená zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde R2 predstavuje hydroxyskupinu alebo O-alkylskupinu), ktoré sú dostupné na trhu. Tieto kyseliny alebo estery je možné redukovať na príslušné alkoholy všeobecného vzorca (XIII)
XII
IV L“ = H
XI L“ = napríklad Br
Zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) je teda možné previesť na príslušný bromid všeobecného vzorca (XI) použitím štandardných podmienok bromácie. Následnou reakciou s trifenylfosfinom v bczvodom tctrahydrofuráne sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (XII). Zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) je potom možné nechať reagovať s bázou (napríklad vodným uhličitanom sodným) za vzniku príslušného fosfóniumylidu, ktorý je potom možné nechať reagovať s príslušným medziproduktom všeobecného vzorca (II) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Táto transformácia je opísaná v A. Maercker. Organic Reactions, 1965, 14, 270.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu uhlík-uhlík, je možné pripravovať hydrogenáciou príslušných zlúčenín, kde prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu uhlík-uhlík, použitím štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Tak je napríklad dvojitú väzbu možné redukovať pôsobením plynného vodíka (H2) použitím katalyzátora, ako napríklad paládia na uhlíku (Pd/C), paládia na sírane bámatom (Pd/BaSO4), platiny na uhlíku (Pt/C) alebo chloridu tris(trifenylfosfín)ródia (Wilkinsonovho katalyzátora), vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad metanole, etanole, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo etylacetáte, pri tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, pri teplote od asi 10 do asi 60 °C, ako je to opísané v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, str. 31 až 63. V prednostnej realizácii sa táto reakcia uskutočňuje použitím paládia na uhlíku, metanolu, pri 25 °C pri tlaku vodíka 343,5 kPa. Tento postup tiež umožňuje zavádzanie izotopov vodíka (to znamená deutéria a tritia) tak, že sa pri opísanej reakcii ’H2 nahradí 2H2 alebo 3H2.
Alternatívne je dvojitú väzbu uhlík-uhlík v zlúčenine všeobecného vzorca (I) možné efektívne redukovať použitím reakčných činidiel, ako je mravčan amóny a paládia na uhlíku v metanole, pri teplote spätného toku v inertnej atmosfére (napríklad plynného dusíka alebo argónu). Ako ďalší alternatívny postup je možné uviesť selektívnu redukciu dvojitej väzby uhlík-uhlík použitím samária a jódu alebo jodidu samarnatého (Sml2) v metanole alebo etanole, približne pri teplote miestnosti, ako je to opísané v R. Yanada et al., Synlett., 1995, str. 443 až 444.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV) sú dostupné na trhu alebo osebe známe. Tak je napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R2 predsta kde Q má význam uvedený skôr pri všeobecnom vzorci (III), použitím jedného alebo väčšieho počtu rôznych redukčných činidiel a podmienok, v závislosti od povahy substituentov Q a X. Ako príklady takýchto redukčných činidiel je možné uviesť tetrahydroboritan sodný (NaBH4), nátriumkyanbóhydrid (NaCNBH3), lítiumalumíniumhydrid (LiAlH4) a borán v tetrahydrofuráne (BHj.THP), v rozpúšťadle, ako napríklad metanole, etanole, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dioxáne. Oxidáciu alkoholu všeobecného vzorca (XIII) na príslušný aldehyd všeobecného vzorca (II) je možné uskutočňovať použitím selektívneho oxidačného činidla, ako napríklad Jonesovho činidla (kyseliny chrómovej, H2CrO4), pyridíniumehlórehromátu (PCC) alebo oxidu manganičitého (MnO2). Tieto konverzie sú opísané napríklad v K. B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, časť A, Academic Press Inc., NY, USA, 1965, str. 69 až 72.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú tiež dostupné na trhu, alebo je možné ich vyrobiť postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Príklady zdrojov rôznych zlúčenín všeobecného vzorca (IV) sú uvedené v tabuľkách 1 až 3.
Päťčlenné heterocykly
IV (Y=-E-O-)
Názov D E Citácia
1.3-oxazoliriín-4- on CHj O DE 2.339.185: Svnthesis. 5. 426-428 Í19821: US 2.762.815: Arzneim. Forsch.. 27, 766-770 (1977).
1,3-oxazolidin-2,4’ dion C=O O Parravicini et al.. Farmaco Ed.Sd,. 31. 49-57 (1976): Kricheldorf. Makromol. Chem.. 176, 57-74 (1975).
4,5-dihydro-1,2- I oxazolidin«3-óh O CHj J. Korean Chem. Soc.. 36(3). 453-459 (1992).
1,3-t iazolidin-4- on CHj s EP 626.377: Hansen. Tet. Let*... 35. (38). 6971-6974 (1994)
1,3-t iazoiidín-2,4den C=O S Markley, JAC.S._. 52, 2137-2140 (1930); Dains, J.A.C.S.. 43, 615(1921); Barbrv et al.. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1), 133-140 (1990); Hansen et alTetrahedron Lett.. 35. (38). 6971-6974 (1994).
1,3-imidazolidľn-4on CH, NH Fítzi. Anoew. Chem. Int. Ed. Ena.. 25. 345 11986): J.Het.Chem.. 18(5). 963 (1081); Hetsroqyqles, 25(8). 1615 (1903).
1.3- imidazolidín- 2.4- dion C=O NH Ware. Chem. Rev.. 46. 403-470 (1950): 607, 174-184 (1957).
1,2-pyrazolidín-3· ďn NH CH, Jap.patent 1.056.161: J.O.C., 40. 3510 (1975); Oro.Svnth 4g, 6 (1968).
1,2-t iazolldih- 1.1.34rion SOj CH, Rasmussen. et a!.. Chem. Reviews. 76. 339 (1976).
1,2-C iazolidin-3dn S CH, LueKringhaus etM, Justus Llebias Annal. Chem.. 679.123-135 (1964): Ibid, Anoew. Chem., 75. 51 (1S64).
Tabuľka 2
Šesťčlenné heterocykly
IV (Y--F-G-K-)
Názov F G K Citácia
tetrahydro-1,2oxazin-3-dn CH, CH, O Si, Chem.^X' 1006-1008 Π96^& Maily et al.. Tel Lelt., 2g, 4107, (1935).
Letrahydro-1.3oxaztn-4-on CH, O CH, Kalvusktiet al., J. Ora. Chem.. 25. (10). 1989-1991 (1989); Linde et al.. Arzrtéint. Forsch.. 28. 937-939 (1978).
tetrahydro-1,3oxazih-2,4dion· CH, 0 C=O Rack et al.. Tet. Letí. 26514 (1977).
hexahydro-1.3diazín-2,4dion CH, NH C=O Yamamoto et ak. Synthesis, 6. 686 9 1985: Zee-Chena et ak. J. Ora, Chem.. i 26, 1077 (1961); Beckwith et al, J. g Chem. Soc.. C. 2756 (196B).
piperazin-2on NH CH, CH, E.P. 264,261; I.A.C.S.. §1, 3074 (1929): Rees. J. Het. Chem.. 24. 1297 (1907); US 3,037,023.
píperazin-2,6dion NH CH, c-o JAC.S.. Si. 3074 (1929); US 3.037,023.
tetrahydro- 1.3,4- t ladiazin-5oh S CH, NH Japonský pat .3,083,972 (1991); Matsubara et al. Chem.Pharm.Bufl.. ^2(4). 1590 (1084).
5.6-dlhydro- 1,3,4- L ladíazín-5- on S CH’ N’ Matsubara et al. Chem.Pharm.Bull. 32(4) 1590 (1984).
1,3,4oxadia2in-5cŕn O CH, NH Bennouna. et al, J. Hetero, Chem. 16. 161 (1979).
5,6-dihydro- 1,2.4oxadiazín-5· on 0 N’ CH* Japonský pac.3,148,257.
tetrahydro1,2,4oxadiazin-5on 0 NH CH, Japonský pat.3,148,267.
1,2,4-triazin-5dh NH NH CH, Anderson et al. Tet.. 39. 3419 (1983); Schulz et al- Chem, Ber., 122. 1983 (1989).
tetrahydro- 1,2,4n oxadiazin-5- 1 on 0 NH CH, Husseín. Heterc/des. 26. 163(1987).
B 5,6-dihydro- | 1·2·4* i oxadiazin-5· K on O N’ CH' Hussein Hetercvcles. 26. 163 (1987).
kruhový atóm je sp® hybrldizovariý
morfolin-3- | 6n O CH, CH, U.S. 3.092.630; Auscralský patent 9,063,019; Tulyaganov et al.. J.O.C.U.S.S.R- ίβηβ1.ρϊ.)6. 13111314 (1970); J.A.C.S.. 58. 2338 (1936).
aoifolín-3,5dien O CHa C=O Hadlev. et al.. Tet. Letí 24(11 91 (1983).
2.3- dihydro- 1.4- oxazin-3ďn O CH* CH' Vlief et el.. Tetrahedron. 41(101 20072014(1985).
tetrahydro-1.3t íazin-4-on CH, S CH, Krus et ak. 2h.Ora.Khim., 24(8), 1576, (19881 Beramann et al. Recl. Tráv. Chĺm. Pavs-Bas.. 78. 327-330 (19591: Naaakura et al. Helerocvcles. 3. 453 (1975).
tetrahydro-1.3t iazín-2,4dion CH, S c=o Hendrv et al. JACS 80. 973 (1958): Sohda et ak. Chem. Pharm. Bull. 30. 3563 (1982); U.S. 4,352,929.
tetrahydro-1,2C iazin-3-óh CH, CH, s Kharasch, J.O.C.. 28, 1901-1902 (1963).
t lomorfolín- 3-on S CH, CH, Davies. J. Chem. Soc.. 117. 298-306 (1920).
b iomoríĎlfn-3,5-dion S CH, C=O Schulze. Zeltschrilt Fur Chem.. 102 (1866V. Wotfe et al.. J.O.C.. 35. 3600-7 (1970).
2.3- dihydro- 1.4- t iazin-3on S CH’ CH’ Hoio et ak. Synthesis. 272 (1S70I: Masuda etal. Tet. Lett.. 32(6) 1195 (1991).
hexahydro1,2-diazin-3on CH, CH, NH Hwana et ak. Heterocvcles. 36(2). 219 I (1993)· Tavlor et al J.O.C.. 52. 4107 (1987).
4,5-dihydro2H-pyridazin3-oh CH, CH' N‘ Reíchelt et al.. Synthesis. 9, 786-787 ŕifiR4V Amorosa. Ann. Chim. íRomek 49. 322-329 (1959).
hexahydro-1,3diazin-4-dn CH, NH CH, Yamamoto et ak. Synthesis. 6, 686, 1985; Skaric et al. Croat. Chem. Acta., | & 14 (1966).
kruhový atóm Je sp® l»vbr idizovariý kruhový atóm Je sp® hybridlzovaný
1,2,4oxadiazíh-3,5ditíh 0 N H C-O Raiacooalan et al.. J.C.S. Chem. Comrrwn.. 167 (1970).
1.2.4-triazin-6on NH CH, NH Anderson etal. Tetrahedron. 39(20), 3419 (1963); Schulz et al. Chem. Ber.. 122 1983(1989).
Tabuľka 3
Sedemčlenné heterocykly
0
<^N-R3
L Y a V
IV (Y® -L-M-P-Q-)
Názov l M P Q Citácia
hexahydro- 1,2· oxazepin-3on· CH, CH, CH; O Amlaikv et el. Svnlhesis. 5. 426426, (19B2).
hexahydro- 1.3· oxazepin-4dh CH, CH, 0 CH, Beramann et al. Red. Tráv. (1959).
hexahydro- 1.4oxazepin-3o'n 0 CH, CH, CH; Brcwn et ak. J. Chem. Soc.. Peifcin Trans.. 1.557 (1987): Farberow et ak. Zh. Oóshch Khim.. 25. 133-135 (1955); Grouiller el al. J, Heterocvcl Chem.. 13, 853-859 (1976).
hexahydro1,4· oxazepín3,5-dióh O CH, CH, C=O vla podrobný popis
2,3.5,6letrahydro- 1.4oxazepih5.7-dtóh C-O O CH, CH; Rrown et al Svnth. Commun.. 1§. 1801 (1988).
hexahydro- 1,4oxazepin-5on CH, O CH; CH, Farberow et al. Zh. Obshch. Khim.· 25. 133-135 (1955); Kato fiLäL. Chem, Ph. Bull. 17(12), 2405-2410 (1969).
hexahydro- 1.3· oxazepin2,4-dio'n CH, CH, O C=O víz podrobný opis
hexahydro- 1,2- b iazepin-3on CH, CH, CH, s Black. J. Chem. Soc. C l7fiR. 1710(19661: Can. J. Chem . 49 2612-2616 (1971); J, Qrq. Chem., 46, 7, 1239-1243 (1981); and J. Ora. Chem.. 25.19531956 (1960); DE 1,195,317.
hexahydro- 1.4· t ia2epin-3o'n S CH, CH, CH, Hill Bt al.. JACS, 95(9). 29232927 (1973).
2,3,4.5tetrahydro- 1.4t iazepin-3on S CH’ CH’ CH, Detoin et al,. HeN.Chim Acta,. 68. 1998 (1985).
hexahydro- 1.4- C iazepfn- 3.5- dion S CH, CH, G=O vis podrobný opis
hexahydrp- 1.4- t iazepíh- 3.5- dión CH, S CH, C=O vií podrobný opis
2,3,6,7tetrahydro1.4tiazepin-500 CH, S CH, CH, Jakob et al. Ber. Deutsch Chem Ges., 96. 88 (1963).
B,7-dihydro- 1,4t-Íaze.oin-5a”r> CH, s CH CH Yamamolo et a·.. Anq. Chem. tnt Ed. Enol. 25(7». 635 (19861.
hexahydro- 1,3- I C iazepín- K 2,4-díon CH, CH, S C=O Hanefeld et al.. Lleblas Ann. Chem . 4. 337-344 (1992).
kde Y = L-M-P-Q, L predstavuje síru alebo kyslík, M = P = =-CH2-a Q =-(C=O)-, kde L predstavuje síru alebo kyslík, sa pripravujú reakciou anhydridu všeobecného vzorca (XXXI)
kde L predstavuje síru alebo kyslík, s amínom všeobecného vzorca R3NH2, spôsobom, ktorý je podrobne opísaný v Meyers (JOC, 54 (17), 4243 (1989)), Fickenscher (Árch. Pharm., 307, 520 (1976) alebo Cóle et al., (J. Med. Chem., 13,565 (1970)).
Anhydrid všeobecného vzorca (XXXI) je možné pripraviť reakciou dvoj sýtej kyseliny všeobecného vzorca (XXX)
Uäzba v kruhu Je sp'' hybrldi-zuvaná
hexahydro1.2diazepin-3oh CH, CH, CH, N Rulies et al.. Teirahedron Lett.. 32. 45. 6629-6632 (1991); and Frítschi et al. Helv. Chem. Acta.. 74, 8, 2024-2034 (1991).
hexahydro- 1.3diazepín- 2.4- dioh CH, CH, NH C=O Breckenridae. J.Chem. Res.. Minlprint, 6. 166 (1982); Guoawardane. Indián J. Chem. Sect. A. 27. 5. 380-386 (1988).
hexahydro- 1,4dlazepin-2on NH CH, CH, CH, U.S. 4,814,443; Poppelsdorf g] al. J. Orq. Chem . 26.131-134 i (19511: Ziealer etal. J. Med. Chem.. &. 1. 142-146 (1990). i
hexahydro- 1.4diazepin-5- on CH, NH CH, CH, Crombie et al.. J.Chem,Soc. Chem.Commun.. 959 (19B31: Groves et al. J.A.C.S., 106(31 630 (1984).
hexahydro1,4díazepif5,7-dio'n C=O N CH, CH, KaoDe et al.. Anoew. Chem. int. Ed. Engl. U, 491 (1974), Bonsianore et al. Heterocvcles. 2§(5), 1619 (1987).
hexahydro- 1.3.5t iadiazepíh· 2.6-dion S C=O NH CH, Vass. Svnlhesis, 10. 817 (198B1.
4,5,6,7lelrahydro1,3.5b íadiazepin6-on S CH N' CH, Vass et ak. Svnthesís. 10. B17 (19B6). I
2,3,5,6tetrahydro1.2.4tria2epín-3. 5-dion CH N‘ NH C=O Hasnaoui et et.. Rec. Tráv. Chim. 1 P.-Bas, 99, 301 (1980).
kruhový atóm Ja &rE hybridlzouaný
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde Y predstavuje zvyšok -L-M-P-Q, L predstavuje síru alebo kyslík, M a P predstavujú -CH2- a Q predstavuje -(C=O)-, je možné pripravovať nasledujúcim spôsobom. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde L predstavuje síru alebo kyslík, s acetanhydridom, spôsobom opísaným vo Vogelovej učebnici Textbook of Practical Organick Chemistry, 499 až 501 (4. vydanie, Longman House, Londýn, Veľká Británia, 1970).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX) sú dostupné na trhu alebo je možné ich vyrobiť spôsobom opísaným vo Woodward a Eastman, J. A. C. S., 68, 2229 (1946).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde Y predstavuje zvyšok -L-M-P-Q, L a M predstavujú uhlik, P predstavuje kyslík a Q predstavuje -(C=O)-, je možné pripravovať nasledujúcim spôsobom. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde Y = L-M-P-Q, L = M = CH2, P = kyslík a Q = -(C=O)sa pripravujú zo zlúčeniny vzorca (XXXIV)
spôsobom opísaným v Back et al., Tet. Lett., 2651 až 2654 (1977). Zlúčeniny vzorca (XXXIV) je možné pripraviť spôsobom opísaným v Ksander et al., JOC, 42 (7), 1180 až 1185 (1977).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R3 predstavuje vodík (zlúčeniny všeobecného vzorca (IVA)), je možné alkylovať za vzniku príslušných zlúčenín, kde R3 nepredstavuje vodík, použitím štandardných postupov známych od bomíkom v tomto odbore. Takýto postup napríklad zahrnuje (a) vytvorenie aniónu požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVA) použitím systému silná báza/poláme rozpúšťadlo, ako napríklad hydrid sodný/tetrahydrofurán, hydrid sodný/dimetylformamid alebo n-butyllítium/tetrahydrofurán (n-BuLi/THF), pri teplote od asi -30 °C do asi teploty spätného toku rozpúšťadla, počas asi 5 minút až asi 24 hodín a (b) reakciu tohto aniónu s alkylačným činidlom všeobecného vzorca R3Ľ, kde Ľ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad chlór, bróm, jód alebo metánsulfonátovú skupinu, ako je to znázornené v nasledujúcej schéme.
(IVA) predstavuje H2
(IVB) ttf3 nepredstavuje H>
Uvedenú konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (IVA) na tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (IVB) je takisto možné uskutočňovať pri podmienkach katalyzovaného fázového prenosu, pozri Takahata et al., Heterocycles, 1979, 12(11), str. 1449 až 1451.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVB), kde R3 predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (IVA) reakciou s arylovým alebo heteroarylovým činidlom všeobecného vzorca R3Ľ, kde Ľ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad chlór, bróm alebo jód, v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad medi v oxidačnom stave 0 alebo 1 (ako je meď, medený bronz alebo bromid meďný) a bázy, ako napríklad hydridu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného. Reakciu je možné uskutočniť in substancia alebo v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide. Táto reakcia, ktorá je označovaná ako Ullmanova kondenzácia, je opísaná v Yamamoto & Kurata, Chem. and Industry, 737 až 738 (1981).
Zlúčeniny všeobecného vzorca r’H, ktoré sa používajú pri výrobe medziproduktov všeobecného vzorca (II), sú ľahko dostupné, alebo je možné ich pripraviť použitím štandardných postupov organickej syntézy známych odborníkom v tomto odbore alebo modifikáciou spôsobov opísaných v chemickej literatúre. Tak je napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca R’H, kde R1 predstavuje skupinu G1, možné pripravovať ďalej znázornenou reakčnou sekvenciou použitím obchodne dostupných N-terc.butoxykarbonylpiperazinov všeobecného vzorca (VI)
C00l-8u COOl-Bu
VI VII G1 ako východiskovej látky. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) zlúčeninou všeobecného vzorca R6Ľ, kde Ľ predstavuje odstupujúcu skupinu, ktorá je definovaná definičným súborom pre U a R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)q, kde q predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 a heteroarylovou časťou je pyridyl, pyrimidinyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzizoxazolyl alebo benzizotiazolyl, v prítomnosti zachytávača kyseliny (napríklad hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3), hydrogenuhličitanu draselného (KHCO3), uhličitanu sodného (Na2CO3) alebo uhličitanu draselného (K2CO3)) v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad acetóne, pri teplote asi 10 °C až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, sa získajú medziprodukty všeobecného vzorca (VII). Terc.butoxykarbonylskupinu je možné odstrániť pri kyslých podmienkach, napríklad pôsobením kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej alebo trifluóroctovej, dokiaľ reakcia nie je považovaná za úplnú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje zvyšok tetrahydropyridínu alebo piperidínu (to znamená G2) a R2 predstavuje vodík, je možné pripravovať z 2-brómbenzaldehydu vzorca (III), z ktorých sú mnohé dostupné na trhu, spôsobom znázorneným v schéme 2. Pri postupe podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) najprv postupmi dobre známymi v tomto odbore prevedie na chránený aldehyd všeobecného vzorca (XIV), kde P predstavuje celý chránený zvyšok aldehydu alebo ketónu. Tak je napríklad možné spôsobom opísaným v J. t. Cóle et al., J. Chem. Soc., 1962, str. 244 vyrobiť 1,3-dioxolanový derivát aldehydu tak, že sa roztok aldehydu všeobecného vzorca (III) a 1,3-propándiolu v bezvodom benzéne zahrieva k sparnému toku v prítomnosti katalytického množstva p-toluénsulfónovej kyseliny. Keď R2 v zlúčenine všeobecného vzorca (III) nepredstavuje vodík, môže byť ketón chránený použitím vhodnej chrániacej skupiny. Vhodnú chrániacu skupinu jc možné voliť z veľkého počtu takýchto skupín na základe prítomnosti a povahy substituentu X. Príklady vhodných chrániacich skupín je možné nájsť v publikácii I. W. Greene a P. Wuts, Protecting Groups In Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Najväčšia prednosť sa dáva chrániacim skupinám odolným proti katalytickej hydrogenácii (napríklad 1,3-dioxolánovej štruktúre), ktoré teda umožňujú následnú redukciu (ak je to žiaduce) dvojitej väzby uhlík-uhlik tetrahydropyridínov všeobecného vzorca (XVIA).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) je potom možné nechať reagovať s vinylstanánmi všeobecného vzorca (XV),
BOC
I,
Šr><CH3>3 napríklad l-BOC-4-trimetylstanyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinom (BOC = terc.butyloxykarbonylskupina), v prítomnosti katalyzátora, čím sa získa príslušná zlúčenina všeobecného vzorca (XVIA). Ako katalyzátor sa prednostne používa paládium (napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0), (PH3P)4Pd, alebo zlúčenine vzorca Pd2(dba)3, kde dba predstavuje dibenzylidén acetón). Reakciu je možné uskutočňovať in substancia alebo v rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, dimetylformamide, N-metyl-2-pyrolidinóne, prednostne v dimetylformamide, pri teplote od asi 20 do asi 160, prednostne od asi 60 do asi 130 °C. Je ju možné tiež uskutočňovať pri podmienkach opísaných v „Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides“, Organic Reactions, zv. 27, str. 345 až 390, W. G. Dauben, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, 1982.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIA) je možné prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje tetrahydropyridín, odštiepením skupiny aldehydu alebo ketónu. Chrániacu skupinu aldehydu alebo ketónu, P, je možné previesť na nechránený ketón alebo aldehyd všeobecného vzorca -C(=O)R2 použitím jednej alebo viacerých technik uvedených v citovanej Greenovej publikácii, napríklad tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) v tetrahydrofuráne a 5 % kyselina chlorovodíková miešajú asi 20 hodín pri teplote miestnosti.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIA) možné prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje piperidínový zvyšok (G2) štandardnou katalytickou hydrogenáciou tetrahydropyridínu všeobecného vzorca (XVIA), ktorý je možné vyrobiť podľa predchádzajúceho odseku, obvykle použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (XVIB). Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad etanole alebo etylacetáte, prípadne v prítomnosti protickej kyseliny, ako napríklad kyseliny octovej alebo chlorovodíkovej. Prednosť sa dáva kyseline octovej. Chrániace skupiny G2 (napr. BOC) je možné odstraňovať použitím jedného alebo viacerých postupov opísaných v publikácii Grccne, napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) v etylacetáte a 3M kyselina chlorovodíková asi 30 minút miešajú približne pri teplote miestnosti. Aldehyd alebo ketón chránený v podobe skupiny P je možné previesť na nechránený ketón alebo aldehyd postupom opísaným skôr.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) získané podľa reakčnej schémy 2 je tiež možné nechať reagovať s alkylítnymi činidlami, napríklad n-butyllítiom, sek.butyllitiom alebo terc.butyllítiom, prednostne n-butyllítiom v inertnom rozpúšťadle, ako je to znázornené v schéme 3, za vzniku intermediámeho lítiového aniónu všeobecného vzorca (XVII). Ako rozpúšťadlá vhodné na túto reakciu je napríklad možné uviesť éter alebo tetrahydrofurán, prednostne tetrahydrofurán. Reakčná teplote leží v rozmedzí od asi -110 do asi 0 °C. Intermediáme lítiové anióny všeobecného vzorca (XVII) je potom možné ďalej nechať reagovať s vhodným elektrofilom, zvoleným vzhľadom na prítomnosť a povahu substituenta. Ako elektrofily vhodné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje skupinu G2, je napríklad možné uviesť karbonylové deriváty alebo alkylačné činidlá (napríklad l-BOC-4-piperidón). V prípade, že sa ako elektrofll použije aldehyd alebo ketón, je na získanie príslušných zlúčenín všeobecného vzorca (II) z medziproduktu všeobecného vzorca (XVIII) uvedeného ďalej nutné odstrániť hydroxyskupinu.
BOC
XVIII
II (R1=G2>
Tento stupeň je možné uskutočňovať použitím niektorého z niekoľkých štandardných postupov známych v tomto odbore. Tak je napríklad možné tiokarbonylový derivát, ako napríklad xantát, pripravovať a odstraňovať voľne radikálovými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore.
Alternatívne je hydroxylovú skupinu možné odstraňovať redukciou zdrojom hydridu, napríklad použitím trietylsilánu pri kyslých podmienkach, napríklad použitím trifluóroctovej kyseliny alebo fluoridu boritého. Redukčnú reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ako metylénchlorid. Pri ďalšom alternatívnom postupe je najprv možné štandardnými spôsobmi známymi v tomto odbore previesť hydroxylovú skupinu na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad p-toluénsulfonátovú alebo chloridovú skupinu, a potom odstrániť túto odstupujúcu skupinu pôsobením nukleofilného hydridu, napríklad lítiumalumíniumhydridu. Poslednú uvedenú reakciu je možné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad éteri alebo tetrahydrofuráne. S cieľom reduktívneho odstránenia benzylového substituentu je možné takisto použiť redukčné činidlo. Ako vhodné redukčné činidlo je napríklad možné uviesť Raneyov nikel v etanole a sodík alebo lítium v kvapalnom amoniaku. Pri ďalšom alternatívnom spôsobe odstraňovania hydroxylovej skupiny sa najprv použitím reakčného činidla, ako napríklad Burgessovej soli (J. Org. Chem., 1973, 38, 26) dehydrátuje alkohol všeobecného vzorca (XVIII) na olefín a potom sa pri štandardných podmienkach použitím katalyzátora, ako napríklad paládia na uhlíku, katalytický hydrogenuje dvojitá väzba. Alkohol je tiež možné pôsobením kyseliny, ako napríklad p-toluénsulfónovej kyseliny, dehydrátovať na olefín.
Zlúčeniny II, kde R1 predstavuje skupinu G2 a R6 predstavuje vodik, je možné prevádzať na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje skupinu G2 a R6 má význam odlišný od vodíka, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R6Ľ, opísanou v schéme 1 v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca (VII).
Ak nie je uvedené niečo iné, vo všetkých opísaných reakciách tlak nepredstavuje kritickú veličinu. Reakcie sa obvykle uskutočňujú pri tlaku asi 0,1 až asi 0,3 MPa, prednostne pri tlaku okolia (asi 0,1 MPa).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť mnoho rôznych soli s anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiaduce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ previesť na voľnu bázu spracovaním alkalickým činidlom a napokon previesť vzniknutú voľnu bázu na adičnú soľ s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Pri výrobe farmaceutický vhodných adičných solí bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty alebo hydrogensulfáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo hydrogencitráty, tartráty alebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty a pamoáty (to znamená 1,1 '-metyl énbls(2-hydroxy-3 -naftoáty)).
Tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú takisto kyslú povahu, napríklad zlúčeniny, kde R3 predstavuje karboxyskupinu alebo tetrazolovú skupinu, sú schopné tvoriť soli s bázami s obsahom rôznych farmakologicky vhodných katiónov. Ako príklady takýchto solí je možné uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, predovšetkým sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá pri výrobe farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tejto schémy, je možné uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s opísanými kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami zahrnujú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možné ľahko vyrábať tak, že sa na príslušnú kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné ketóny a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne sa takéto soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanolu zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný skôr. V obidvoch prípadoch sa prednostne používa stechiometrické množstvo reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ich farmaceutický vhodné soli (ktoré sú ďalej tiež označované názvom „účinné zlúčeniny“) sú užitočné ako psychoterapeutiká a sú silnými agonistami a/alebo antagonistami receptorov serotonínu 1A (5-HTiA) a/alebo serotonínu ID (5-HT1D). Preto sa môžu používať pri liečení chorôb, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia (napríklad agorafóbie, sociálna fóbia a jednoduché fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, sexuálne dysfunkcie (napríklad predčasná ejakulácia), poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad alkoholická závislosť, závislosť od kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršenie kognitívnych schopností spojené s vekom, ARCD). Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri ParkinsonoveJ chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (predovšetkým v cerebrálnej vaskulatúre), cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu (zahrnujúce zmeny v mobilite a sekrécii), negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia u samcov, rakovina (napríklad malobunkový karcinóm pľúc) a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy (spojená s cievnymi poruchami).
Afinitu zlúčenín podľa vynálezu k rôznym receptorom serotonínu je možné stanoviť použitím štandardných väzbových skúšok s rádioligandmi, ktoré sú opísané v literatúre. Afinitu k receptoru 5-HT1A je možné merať postupom opísaným v Hoyer et al., Brain Res., 1986, 376, 85. Afinitu k receptoru 5-HTtD je možné merať postupom opísaným v Heuring a Peroutka. J. Neurosci., 1987, 7, 894.
In vitro účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na väzbové miesto 5-HT1d je možné stanoviť nasledujúcim postupom. Hovädzie chvostové tkanivo sa homogenizuje a suspenduje v 20 objemoch pufra obsahujúceho 50 mM TRIS.hydrochlorid [hydrochlorid trls(hydroxymetyl)amínometánu] s pH 7,7. Homogenát sa potom 10 minút centrifuguje pri 45 000 g. Supematant sa zahodí a výsledná peleta sa resus penduje v približne 20 objemoch“ 50 mM TRIS.hydrochlorid (HCI) pufra s pH 7,7. Suspenzia sa potom 15 minút preinkubuje pri 37 °C, opäť 10 minút centrifuguje pri 45 000 g a supematant sa zahodí. Výsledná peleta (približne 1 g) sa resuspenduje v 150 ml 15 mM Tris.HCl pufra obsahujúceho 0,01 % kyseliny askorbovej s konečným pH 7,7, ktorý tiež obsahuje 10 μΜ pargylin a 4 mM chlorid vápenatý (CaCl2). Pred použitím sa suspenzia udržiava aspoň 30 minút na lade.
Potom sa použitím nasledujúceho postupu inkubuje inhibítor, kontrola a vehikulum. K 50 μΐ roztoku 20 % dimetylsulfoxidu (DMSO) a 80 % destilovanej vody sa pridá 200 μΐ tritiovaného 5-hydroxytryptamínu (2 nM) v 50 mM TRIS-HC1 obsahujúcom 0,01 % kyseliny askorbovej s konečným pH 7,7, ktorý tiež obsahuje 10 μΜ pargylin a 4 μΜ chlorid vápenatý (CaCl2) a ďalej 100 nM 8-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralin) a 100 nM mesulergín. K vzniknutej zmesi sa pridá 750 μΐ hovädzieho chvostového tkaniva. Výsledná suspenzia sa vortexuje, aby sa získala homogénna suspenzia. Suspenzia sa potom 30 minút inkubuje pretrepávanom vodnom kúpeli pri 25 °C. Po ukončení inkubácie sa suspenzia prefiltruje cez filtre zo sklených vláken (napríklad Whatman GF/B-fllters(R)). Peleta sa premyje 3 x 4 ml 50 mM Tris.HCl pufra s pH 7,7 a umiestni do scintilačnej nádobky s 5 ml scintilačnej kvapaliny (aquasol 2^) a cez noc sa nechá stáť. Pre každú dávku zlúčeniny je možné vypočítať percento inhibície. Potom je možné z hodnôt percenta inhibície vypočítať hodnotu IC5o·
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na 5-HT1A väzbovú schopnosť je možné stanoviť nasledujúcim postupom. Tkanivo mozgovej kôry potkana sa homogenizuje a rozdelí na vzorky s hmotnosťou 1 g a zriedi 10 objemami 0,32M roztoku sacharózy. Vzniknutá suspenzia sa 10 minút centrifuguje pri 900 g, supematant sa oddelí a opäť centrifuguje 15 minút pri 70 000 g. Supematant sa zahodí a peleta sa resuspenduje v 10 objemoch 15 mM TRIS-HC1 s pH 7,5.
Suspenzia sa nechá inkubovať 15 minút pri 37 °C. Po dokončení preinkubácie sa suspenzia 15 minút centrifuguje pri 70 000 g a supematant sa zahodí. Získaná tkanivová peleta sa resuspenduje v 50 mM TRIS-HC1 pufri s pH 7,7 obsahujúcom 4 mM chlorid vápenatý a 0,01 % kyselinu askorbovú. Až do uskutočnenia skúšky sa tkanivo skladuje pri -70 °C. Bezprostredne pred použitím sa tkanivo rozmrazí, zriedi 10 μΜ pargylínom a udržiava na ľade.
Potom sa tkanivo inkubuje pri nasledujúcich podmienkach. Pripravia sa 50 μΐ vzorky kontroly, inhibítora alebo vehikula (DMSO s konečnou koncentráciou 1 %) s rôznymi koncentráciami. K vzniknutému roztoku sa pridá 200 μΐ tritiovaného DPAT s koncentráciou 1,5 nM v 50 mM pufra TR1S.HC1 s pH 7,7 obsahujúcom 4 mM chlorid vápenatý, 0,01 % kyselinu askorbovú a pargylin, K výslednému roztoku sa pridá 750 μΐ tkaniva a získaná suspenzia sa homogenizuje v zariadení vortex. Suspenzia sa inkubuje v pretrepávanom vodnom kúpeli 30 minút pri 37 °C. Potom sa roztok prefiltruje a premyje dvakrát 4 ml 10 mM 7,5 obsahujúcom 154 mM chlorid sodný. Pre každú koncentráciu zlúčeniny kontroly a vehikula sa vypočíta percento inhibície. Z hodnôt percenta inhibície sa vypočítajú hodnoty IC50.
Skúškam na afinitu k 5-HT1A a 5-HT1D sa použitím opísaných postupov podrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu z nasledujúcich príkladov realizácie. Všetky tieto zlúčeniny pri skúške afinity k 5-HT1D vykázali hodnotu ΓΟ50 menej ako 0,60 μΜ a pri skúške afinity k 5-HT1A hodnotu IC50 menej ako 1,0 μΜ.
Agonistickú a antagonistickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na receptory 5-HT]A a 5-HT1D je možné stanoviť použitím jedinej saturačnej koncentrácie nasledujúcim postupom. Samce morčaťa Hartley sa dekapituju a až hippocampu sa odrežú receptory 5-HT1A, zatiaľ čo receptory 5-HTid sa získajú tak, že sa tkanivo nareže na 350 mm rezy použitím McIIwainovho zariadenia na tkanivové rezy a z vhodných rezov sa vyreže substancia nigra, jednotlivé tkanivá sa homogenizujú v 5 mM pufri HEPES obsahujúcom 1 mM EGTA (pH 7,5) použitím v ruke držaného skleného homogenizéra obloženého Tef1onomÍR) a 10 minút a potom sa centrifuguje pri 35 000 g pri 4 °C. Pelety sa resuspendujú v 100 mM pufri HEPES obsahujúcom 1 mM EGTA (pH 7,5) do konečnej koncentrácie 20 mg (hippocampus) alebo 5 mg (substancia nigra) proteínu na skúmavku. K reakčnej zmesi v každej skúmavke sa pridajú nasledujúce činidlá“ tak, že každá skúmavka obsahuje 2,0 mM chlorid horečnatý, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatín, 0,31 mg/ml kreatín fosfokinázy, 1000 μΜ GTP a 0,5 až 1 mCi [32P]ATP (30 Ci/mmol: NET-003 - New England Nuclcar). Pätnásťminútová inkubácia pri 30 °C sa začne prídavkom tkaniva do silikonizovaných skúmaviek Microfuge (trojmo). Každá skúmavka obsahuje 20 μΐ tkaniva, 10 μΐ liečiva alebo pufŕa (s desaťnásobnou konečnou koncentráciou), 10 μΐ 32 nM agonistu alebo pufra (s desaťnásobnou konečnou koncentráciou) 20 μΐ forskolínu (konečná koncentrácia 3 uM) a 40 μΐ dopredu pripravenej reakčnej zmesi. Inkubácia sa ukonči prídavkom 100 μΐ 2 % SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM roztoku ATP obsahujúceho 40 000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol): NET-275 - New England Nuclear), aby sa monitorovala regenerácia cAMP zo stĺpcov. [32P]-ATP a [32P]-cAMP sa rozdelia postupom opísaným v Salomon ct al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541 - 548. Rádioaktivita sa kvantifikuje použitím kvapalinovej scintilácie. Maximálna inhibícia je pre receptory 5-HT1A definovaná pomocou 10 μΜ (R)-8-OH-DPAT a pre receptory 5-HT1D pomocou 320 nM 5-HT. Vypočíta sa percento inhibície skúšaných zlúčenín vzhľadom na inhibičný účinok (R)-8-OH-DPAT na receptory 5-HT1a alebo 5-HT na receptory 5-HT]D.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu skúša na in vivo antagonistickú účinnosť na 5-HT1D agonistom indukovanú hypotermiu u morčaťa použitím nasledujúceho postupu.
Ako subjekt sa pri skúške použijú samce morčaťa Hartley od firmy Charles River, ktoré mali pri dodaní hmotnosť 250 až 275 g a pri skúške 300 až 600 g. Morčatá sa aspoň 7 dní pred skúškou chovajú pri štandardných laboratórnych podmienkach s osvetľovaním od 7 do 19 hodiny. Až do skúšky sa im ponechá volný prístup k potrave a vode.
Zlúčeniny, podľa vynálezu je možné podať vo forme roztoku v množstve 1 ml/kg. V závislosti od rozpustnosti zlúčenín je možné použiť rôzne vehikulá. Skúšané zlúčeniny sa obvykle podajú orálne (p.o.) 60 minút alebo subkutánne (s.c.) 0 minút pred 5-HT1D agonistom, ako je [3-(l-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol-5 -yl] -(3 -nitropyridin-3-yl)amín, ktorý je možné pripraviť spôsobom opísaným v prihláške WO93/11106, zverejnenej 10. júna 1993. 5-HTtD agonista sa podá subkutánne v dávke 5,6 mg/kg. Pred prvým zaznamenaním teploty sa každé morča umiestni do čírej plastovej škatule od topánok obsahujúcej drevené štiepky a kovovú roštovú podlahu a 30 minút sa nechá aklimatizovať na podmienky okolia. Pred každým meraním sa každé zviera 30 minút pevne drží v jednej ruke. Na meranie teploty sa použije digitálny teplomer so sondou pre malé zvieratá. Sonda je vyrobená z polopružného nylonu a je vybavená epoxidovou špičkou. Teplotná sonda sa zavedie 6 cm do rekta na 30 sekúnd alebo dokiaľ sa nezíska stála hodnota. Potom sa teplota zaznamená.
Pri skríningových skúškach s perorálnym podaním sa v čase -90 minút zaznamená základná teplota („pred podaním liečiva“), v čase -60 minút sa podá skúšaná zlúčenina a v čase -30 minút sa opäť odčíta teplota. V čase 0 minút sa podá agonista 5-HT1D a merajú sa teploty 30, 60, 120 a 240 minút po tom.
Pri skríningových skúškach so subkutánnym podaním sa v čase -30 minút zaznamená základná teplota („pred podaním liečiva“). Skúšaná zlúčenina a agonista 5-HTtD sa podajú súčasne a merajú sa teploty 30, 60, 120 a 240 minút potom.
Dáta sa analyzujú dvojcestnou analýzou variancie s opakovanými meraniami Newman-Keulsovej analýze post hoc.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu skúšať ako protimigrénové činidlá sledovaním rozsahu, v akom simulujú sumatriptán pri kontrakcii prúžku izolovanej safénovej vény psa [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)].
Tento účinok môže byť blokovaný metiotepínom, čo známy antagonista serotonínu. Je známe, že sumatriptán je užitočný pri liečení migrény a poskytuje v prípade anestetizovaného psa selektívne zvýšenie karotidovej vaskulámej rezistencie. Farmakologické vysvetlenie účinnosti sumatriptánu je diskutované v publikácii W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
Afinita receptora 5-HT] k serotonínu sa môže stanoviť in vitro väzbovou skúškou k receptoru, ktorá je opísaná pre receptor 5-HT1A použitím potkanieho kortexu, ako zdroja receptora a [3H]-8-OH-DPAT, ako rádioligandu CD. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., zv. 118, 13 (1985)] a pre receptor 5-HT1D použitím tkaniva hovädzieho chvosta, ako zdroja receptora [3H]-serotonínu, ako rádioligandu [R. E. Heuring a S. J. Peroutka. J. Neuroscience, zv. 7, 894 (1987)]. Všetky skúšané zlúčeniny vykazovali pri tomto stanovení hodnotu ICJ0 1 μΜ alebo nižšiu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné výhodne podávať súčasne s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami. Ako príklady takýchto činidiel je možné uviesť rôzne antidepresíva, ako napríklad tricyklické antidepresíva (napríklad amitriptylin, dothiepin, doxepin, trimipramin, butripylin. klomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin alebo protriptylin), inhibítory monoaminoxidázy (napríklad isokarboxazid, fenelzin alebo tranylcyklopramin) alebo inhibítory re-uptake 5-HT (napríklad fluvoxamin, sertralin, fluoxetin alebo paroxetin) a/alebo antiparkinsoniká, ako napríklad dopaminergické antiparkinsoniká (napríklad levodopa, prednostne v kombinácii s periférnymi inhibítormi dekarboxylázy, napríklad benserazidom alebo carbidopa, alebo s agonistom dopamínu, napríklad bromokriptinom, lysuridom alebo pergolidom). Do rozsahu tohto vynálezu teda patrí tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky vhodných solí alebo solvátov v kombinácii s jedným alebo viacerými inými terapeutickými činidlami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli sú v kombinácii s inhibitorom re-uptake 5-HT (napríklad fluvoxaminom, sertralinom, fluoxetinom alebo paroxetinom), prednostne sertralinom, alebo jeho farmaceutický vhodnou soľou alebo polymorfnou formou (kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s inhibitorom re-uptake 5-HT je ďalej označovaná ako „účinná kombinácia“) užitočnými psychoterapeutickými činidlami a je možné ich teda používať na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov vyvolaných zvýšenou scrotoncrgickou ncurotransmisiou, ktorými sú napríklad hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia (napríklad agorafó bie, sociálna fóbia a jednoduché fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, sexuálne dysfunkcie (napríklad predčasná ejakulácia), poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad alkoholická závislosť, závislosť od kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršenie kognitívnych schopností spojené s vekom, ARCD), Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (predovšetkým v cerebrálnej vaskulatúre), cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu (zahrnujúce zmeny v motilite a sekrécii), negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencla. Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia u samcov, rakovina (napríklad malobunkový karcinóm pľúc) a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy (spojená s cievnymi poruchami).
Inhibitory re-uptake serotonínu (5-HT). prednostne sertralín, vykazujú pozitívnu účinnosť proti depresiám; závislosti od chemických látok; úzkostným poruchám, ako je panická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, agorafóbia, izolovaná fóbia, sociálna fóbia a porucha z posttraumatického stresu; obsesívne-kompulzívnej poruche; úzkostnej poruche osobnosti a predčasnej ejakulácii, u cicavcov, ako napríklad ľudí, čiastočne vďaka svojej schopnosti blokovať synaptozomálny uptake serotonínu.
Syntéza sertralínu, farmaceutické prostriedky na jeho báze a jeho použitie pri depresiách sú opísané v U S patente č. 4 536 518, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Antidepresívna účinnosť účinnej kombinácie a súvisiace farmakologické vlastnosti je možné stanoviť ďalej uvedenými postupmi (1) až (4), ktoré sú opísané v Koe B. et al., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686 až 700 (1983). Konkrétne je účinnosť účinnej kombinácie možné stanoviť (1) ako jej schopnosť ovplyvniť snahu myší uniknúť z plaveckej nádrže (Porsoltova skúška „správania v zúfalstve“, „behavior despair“ na myšiach); (2) ako schopnosť potencovať behaviorálne symptómy indukované 5-hydroxytryptofánom u myši in vivo; (3) ako schopnosť antagonizovať deplečnú účinnosť p-chlóramfetamín hydrochloridu na serotonín v mozgu potkanov in vivo; a (4) ako schopnosť blokovať uptake serotóninu, norepinerfinu a dopamínu synaptozomálnymi mozgovými bunkami potkana in vitro. Schopnosť účinnej kombinácie pôsobiť proti reserpinovej hypotermii u myší in vivo je možné stanoviť spôsobom opísaným v US patente č. 4 029 731.
Kompozície podľa vynálezu je možné pripravovať obvyklým spôsobom použitím jedného alebo viacerých farmaceutický vhodných nosičov. Tak napríklad je možné účinné zlúčeniny podľa vynálezu spracúvať na farmaceutické kompozície, ktoré sú vhodné na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo na prostriedky určené na podávanie inhaláciou alebo insufláciou.
Pri orálnom podávaní sú vhodné farmaceutické kompozície napríklad v podobe tabliet alebo kapsuliek. Pri ich výrobe, ktorá sa uskutočňuje konvenčnými spôsobmi, sa používajú farmaceutický vhodné excipienty, ako sú spojivá (napríklad predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpy rolidón alebo hydroxypropylmetyl-celulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikačné činidlá (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý); rozvolňovadlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu); alebo namáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety sa môžu poťahovať spôsobmi známymi v tomto odbore. Kvapalné kompozície na orálne podávanie môžu mať napríklad podobu roztokov, sirupov alebo suspenzii alebo podobu suchého produktu určeného na rekonštitúciu pred aplikáciou použitím vody alebo iných vhodných nosičov. Uvedené kvapalné kompozície je možné vyrábať obvyklými postupmi a pri tejto výrobe sa používajú také farmaceutický vhodné prísady, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (napríklad lecitín alebo živica); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejovité estery alebo etanol); konzervačné činidlá (napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Kompozície na bukálne podávanie môžu mať podobu tabliet alebo pastiliek, ktoré sa vyrábajú obvyklými postupmi.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné spracúvať na kompozície na parentálne podávanie vo forme injekcií vrátane konvenčných katetrizačných techník alebo infúzií. Prostriedky na injekčné podávanie môžu byť vyrobené v jednotkovej dávkovacej forme, napríklad vo forme ampuliek alebo fľaštičiek obsahujúcich väčší počet dávok; v tomto prípade sa tiež pridávajú konzervačné činidlá. Takéto kompozície môžu mať podobu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných nosičoch a môžu tiež obsahovať prísady, ako sú suspenzné činidlá, stabilizátory a/alebo dispergátory. Alternatívne môže byť účinná prísada v práškovej forme a takéto prostriedky sú určené na rekonštitúciu pomocou vhodného vehikulá, napríklad sterilnej apyrogénnej vody, ktorá sa uskutočňuje pred vlastným podávaním.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné spracúvať na rektálne kompozície, ako sú čapíky alebo retenčné črevné nálevy. Takéto kompozície obsahujú napríklad bežné čapíkové základy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Na intranazálne podávanie alebo na inhalačné podávanie sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu účelne spracúvajú na roztoky alebo suspenzie, ktoré si pacient podáva tak, že uvedie do činnosti čerpadlo v rozprašovacej nádobe alebo ventil v aerosólovom tlakovom balení alebo rozprašovači. Ako vhodné hnacie plyny sa napríklad používa dichlórdifluórmetán, trichlórfluór-metán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny. V prípade tlakového aerosólového balenia môže byť dávkovacia jednotka určená spustením ventilu uvoľňujúceho určitú dávku prostriedku. Tlakové balenia alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsulky a patróny (ktoré sú napríklad zhotovené zo želatíny) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných zlúčenín podľa vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku, v prípade liečby uvedených chorôb, (napríklad depresie), leží v rozmedzí od 0,1 do 200 mg účinnej prísady (vztiahnuté na jednotkovú dávku). Túto dávkuje možne podávať napríklad raz až štyri razy denne.
Aerosólové prostriedky na liečenie uvedených chorôb (napríklad migrény) sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spus tením ventilu obsahovala 20 až 1000 pg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka pri použití aerosólu by potom mala ležať v rozmedzí od 100 pg do 10 mg. Podávanie sa môže uskutočňovať niekoľkokrát, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 razy denne, pričom každý raz sa môžu podávať 1, 2 alebo 3 dávky.
V súvislosti s použitím účinnej zlúčeniny podľa vynálezu spolu s inhibitorom re-uptake 5-HT, prednostne sertralíhom, na liečenie subjektov postihnutých ktorýmkoľvek z uvedených stavov, je nutné poznamenať, že tieto zlúčeniny je možné podávať buď samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi, a to buď vo forme jednej alebo niekoľkých dávok. Konkrétne je účinné kombinácie možné podávať v najrôznejších dávkových formách. Môžu byť spracované spolu s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi do podoby tabliet, kapsuliek, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Ako príklady takýchto nosičov je možné uviesť pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá, rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Okrem toho môžu byť takéto orálne farmaceutické kompozície účelne osladené alebo aromatizované použitím rôznych činidiel, ktoré sa na tieto ciele obvykle používajú. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v dávkovacích formách môžu byť prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných vztiahnuté na hmotnosť celej kompozície, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné pre poskytnutie jednotkovej dávky. Inhibítor re-uptake 5-HT, prednostne sertralín, je v takýchto dávkových formách prítomný v koncentrácii od asi 0,5 do asi 90 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť celej kompozície, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na poskytnutie požadovanej jednotkovej dávky.
Navrhovaná denná dávka účinnej zlúčeniny podľa vynálezu v kombinačnom prostriedku (prostriedku obsahujúcom účinnú zlúčeninu podľa vynálezu a inhibítor re-uptake 5-HT) na orálne, parenterálne, rektálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku, v prípade liečby uvedených stavov, leží v rozmedzí od asi 0,01 do asi 2000 mg, prednostne od asi 0,1 do asi 200 mg účinnej prísady všeobecného vzorca (I), vztiahnuté na jednotkovú dávku. Túto dávkuje možné podávať napríklad raz až štyri razy denne.
Navrhovaná denná dávka inhibítora re-uptake 5-HT, prednostne sertralínu, v kombinačnom prostriedku na orálne, parenterálne alebo bukálne, podávanie priemernému dospelému človeku, v prípade liečby uvedených stavov, leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 2000 mg, prednostne od asi 1 do asi 200 mg inhibítora re-uptake 5-HT, vztiahnuté na jednotkovú dávku. Túto dávku je možné podávať napríklad raz až štyri razy denne.
Dávkový pomer sertralínu a účinnej zlúčeniny podľa vynálezu v kombinačných prípravkoch na orálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku, v prípade liečby uvedených stavov, prednostne leží v rozmedzí od asi 0,00005 do asi 20 000, výhodnejšie od asi 0,25 do asi 2000.
Aerosólové kombinačné prostriedky na liečenie uvedených chorôb sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala asi 0,01 pg až asi 100 mg, prednostne od asi 1 pg do asi 10 mg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu. Podávanie sa môže uskutočňovať niekoľkokrát, napríklad, 2, 3, 4 alebo 8 razy denne, pričom každý raz sa môžu podávať 1,2 alebo 3 dávky.
Aerosólové prostriedky na liečenie uvedených chorôb sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala asi 0,01 až asi 2000 mg inhibítora up-take 5-HT, výhodne sertralínu, prednostne od 1 mg do 200 mg sertralínu. Podávanie sa môže uskutočňovať niekoľkokrát, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 razy denne, pričom každý raz sa môžu podávať 1,2 alebo 3 dávky.
Ako už bolo uvedené, inhibítor re-uptake 5-HT, prednostne sertralín, v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sa ľahko prispôsobuje terapeutickému použitiu ako antidepresívum. Obvykle sa tieto antidepresívne kompozície zahrnujúce inhibítor re-uptake 5-HT, prednostne sertralín, a zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podávajú v denných dávkach, ktoré zahrnujú od asi 0,01 mg do asi 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti inhibítora re-uptake 5-HT. prednostne sertralínu, výhodnejšie od asi 0,1 mg do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti sertralínu; od asi 0,001 do asi 100, prednostne od asi 0,01 do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Úplne iste sa však budú vyskytovať odchýlky od uvedeného dávkovania, a to v závislosti od stavu liečeného subjektu a konkrétne zvoleného spôsobu podávania.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie, ktoré ilustrujú výrobu zlúčenín podľa vynálezu. Uvádzané teploty topenia nie sú korigované. Dáta NMR sú uvádzané v ppm (ddd) a sú vztiahnuté na zakľúčovaný signál deutéria z rozpúšťadla vzorky (deuteriochloroformu, ak nie je uvedené niečo iné). Špecifická rotácia bola meraná pri teplote miestnosti použitím sodíkovej čiary D (589 nm). Obchodne dostupné reakčné činidlá boli použité bez ďalšieho čistenia. Pod skratkou THF sa rozumie tetrahydrofurán a pod skratkou DMF N,N-dimetylformamid. Pod označením „chromatografia“ sa rozumie stĺpcová chromatografía na silikagéli (32 až 63 pm), uskutočňovaná pod tlakom dusíka (blesková chromatografia „flash“). Pod označením „teplota miestnosti“ alebo „teplota okolia“ sa rozumie teplota v rozmedzí od 20 do 25 °C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa výhodne uskutočňujú pod atmosférou dusíka, s cieľom maximalizácie výťažku. Koncentračné postupy pri zníženom tlaku sa uskutočňujú v rotačnej odparke. Ďalej uvedené príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 3-(4-Chlórbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]imidazolidín-2,4-dión
Hydrid sodný (43 mg, 1,07 mmol, 60 % olejová disperzia) sa pod atmosférou dusíka v reakčnej nádobe, ktorá bola vysušená plameňom, premyje hexánmi a potom zmieša s tetrahydrofuránom (8 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá 3-(4-chlórbenzyl)imidazolidin-2,4-dión (235 mg, 1,04 mmol) a 2-(4-metylpiperazin-l-y)benzaldehyd (209 mg, 1,02 mmol) a ďalšie 2 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a odparí sa z nej rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridáva vodný chlorid amónny a vodný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Žltý penový zvyšok sa nechá vykryštalizovať z horúcej zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa pevná látka (240 mg, 57 %) s teplotou topenia 185 až 187 °C.
Hmotnostné spektrum: 411 (M+1). 'H NMR (CDC13): δ 9,45 (IH, s), 7,37 - 7,24 (4H, m), 7,16 - 7,03 (2H, m), 6,72
SK 284704 Β6 (IH, s), 4,72 (2H, s), 3,02 (4H, brs), 2,34 (3H, 2). Elementárna analýza pre C22H23N4O2C1.0,5H2O: vypočítané: C 62,93, H 5,76, N 13,34, zistené: C 63,33, H 5,58, N 13,58.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1. Prípadné odchýlky od tohto postupu sú uvedené pri konkrétnych príkladoch.
Príklad 2
-(4-Chlorfenyl)-5 -[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén] imidazolidín-2,4-dión
Teplota topenia: 193 až 193,5 °C. Hmotnostné spektrum 397 (M+1).
Elementárna analýza pre C2iH2iN4O2C1.0,5CH3CN: vypočítané: C 63,31, H 5,43, N 15,10, zistené: C 62,93, H 5,50, N 15,10.
Príklad 3 Hydrát hydrochloridu 3-(4-chlórbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-diónu
Teplota topenia: 240 až 242 °C. Hmotnostné spektrum 428 (M+1). Elementárna analýza pre C32H22N3O2SCl.HC1.0,25 H2O: vypočítaná: C 56,35, H 5,05, N 8,96, zistená: C 56,18, H 5,03, N 8,70.
Príklad 4
4-Benzyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón
Teplota topenia 106 až 108 °C. Hmotnostné spektrum 394 (M+l). Elementárna analýza pre C23H27N3OS: C 70,20, H 6,91, N 10,68, zistené: C 70,19, H 6,99, N 10,72. 'H NMR (CDClj): δ 8,10 (IH, s), 7,64 (IH, dd), 7,53 - 7,26 (6H, m), 7,08 - 6,97 (2H, m), 4,80 (2H, s), 3,69 (2H, sym m), 3,01 (4H, t), 2,88 (2H, sym m), 2,63 (4H, brs), 2,38 (3H, s).
Príklad 5
Dihydrát hydrochloridu 4-(3,4-dichlórbenzyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ónu
Teplota topenia 90 až 115 °C. Hmotnostné spektrum 462 (M+l).
Elementárna analýza pre C23H25N3OSC12.HC1.2H2O: vypočítané: C 51,64, H 5,65, N 7,86, zistené: C 51,83, H 5,76, N 7,64.
Príklad 6
Hemihydrát 5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-diónu
Žltá pevná látka s teplotou topenia 105°C (za rozkladu). Hmotnostné spektrum 304 (M+1). Elementárna analýza pre Ci5H17N3O2S.0,5H2O: vypočítané: C 57,67, H 5,81, N 13,45, zistené: C 57,81, H 6,48, N 13,20. ‘H NMR (CDC13) 400 MHz): δ 8,05 (IH, s), 7,68 (IH, d), 7,36 (IH, dt), 7,12 až 7,03 (2H, m), 3,12 - 3,02 (5H, m), 2,71 (4H, brs), 2,41 (3H, s).
Príklad 7
Hemihydrát hydrochloridu 3-(4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiazolidin-2,4-diónu
Zmes 3-(4-chlórfenyl)tiazolidín-2,4-diónu (158 mg, 0,694 mmol), 2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzaldehydu (142 mg, 0,694 mmol) a octanu sodného (171 mg, 2,08 mmol) v 1 ml ľadovej kyseliny octovej sa v reakčnej nádobe vysušenej plameňom pod atmosférou dusíka približne 6 hodín zahrieva k spätnému toku a ochladí na teplotu miestností. K reakčnej zmesi sa pridáva nasýtený vodný uhličitan sodný (Na2CO3) až do pH asi 10. Zalkalizovaná zmes sa extrahuje niekoľkokrát metylénchloridom. Organické vrstvy sa pre myjú vodným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Hnedý pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu.
Teplota topenia 187 až 189 °C. Elementárna analýza pre C21H20N3O2ClS: vypočítané: C 60,94, H 4,87, N 10,15, zistené: C 60,57, H 4,95, N 10,00.
Zlúčenina získaná opísaným postupom (56 mg) sa zmieša s dietyléterom nasýteným plynným chlorovodíkom a výsledný produkt sa prekryštalizuje z horúceho etanolu. Získa sa hemihydráthydrochloridu 3-(4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-diónu vo forme pevnej látky (54 mg) s teplotou topenia 254 až 258 °C.
Elementárna analýza pre C2iH2oN302ClS.HC1.0,5H20: vypočítané: C 54,90, H 4,83, N 9,15, zistené, C 55,07, H 5,01, N 8,87, ‘H NMR (DMSO-dó): δ 10,84 (IH, brs), 7,60 (2H, d), 7,52 - 7,47 (4H, m), 7,24 (2H, t), 3,53 - 3,05 (8H, m), 2,80 (3H, s).
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 7. Prípadné odchýlky od tohto postupu sú uvedené pri konkrétnych príkladoch.
Príklad 8
Dihydrát hydrochloridu 3-(4-[trifluórmetyl]fenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiazolidín-2,4-diónu Teplota topenia 159 až 177 °C. Hmotnostné spektrum 448 (M+1). Elementárna analýza pre C22H2oN302SF3.HC1.2H30: vypočítaná: C 50,82, H 4,85, N 8,08, zistené: C 51,04, H 4,66, N 8,01.
Príklad 9
Trihydráthydrochloridu 2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ónu
Teplota topenia 128 až 134 °C. Hmotnostné spektrum 448 (M+1), 'H NMR (DMSO-d6), 400 MHz): δ 10,66 (IH, brs), 7,79 (IH, s), 7,76 (2H, d), 7,66 (IH, d), 7,61 (2H, d), 7,34 (IH, t), 7,15 - 7,10 (2H, m), 4,14 (2H, m), 3,43 (2H, brs), 3,22 (2H, m), 3,21 - 3,00 (6H, m), 2,78 (3H, s).
Príklad 10
2-[2-(4-Metylpiperazin-l -yl) benzylidénjtiomorfolin-3-ón
Hydrid sodný (930 mg, 23,3 mmol, 60 % olejová disperzia) sa pod atmosférou dusíka premyje hexánmi a suspenduje v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K vzniknutej suspenzii sa pridá tiomorfolin-3-ón (1,0 g, 8,55 mmol) a bezprostredne potom 2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzaldehyd (1,58 g, 7,75 mmol). Reakčná zmes sa potom cez noc zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje vodným chloridom amónnym (NH4C1) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom vysuší, síranom horečnatým a prečistí bleskovou chromatografiou. Získa sa 2-{hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]metyl}tiomorfolin-3-ón vo forme bielej pevnej latky s teplotou topenia 137 až 139°C. Hmotnostné spektrum 322 (M+l).
Zmes 190 mg (0,6 mmol) medziproduktu získaného v predchádzajúcom stupni v 25 ml toluénu sa zmieša so 135 mg (0,71 mmol) p-toluénsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku použitím Dean-Starkovho odlučovača s cieľom zhromaždenia azeotropicky odparenej vody. Reakčná zmes sa ochladí a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje nasýteným vodným uhličitanom sodným (Na2CO3) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedú penu. Získaná voľná báza sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa kryštalická pevná látka.
Teplota topenia: 133 až 135 °C. Hmotnostné spektrum 304 (M+1). Elementárna analýza pre C16H2,N3OS: vypočítané: C 63,34, H 6,98, N 13,85, zistené: C 63,17, H 7,12, N 13,67.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 10. Prípadné odchýlky od tohto postupu sú uvedené pri konkrétnych príkladoch.
Príklad 11 4-(3,4-Dichlórfenyl)-2-[2-fluór-6-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón
Teplota topenia 146 až 147 °C. Hmotnostné spektrum 466 (M+1), 468.
Príklad 12 4-(3,4-Dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]morfolin-3-ón
Teplota topenia 169 až 171 °C (za rozkladu). Hmotnostné spektrum 432 (M+1), 434; 436.
Príklad 13
2-[2,4-Dibróm-6-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón
Teplota topenia 166 až 168 °C. Hmotnostné spektrum 607 (M+1). Elementárna analýza pre C22H2iN3OSBr2: C 43,59, H 3,49, N 6,93, zistené: C 43,56, H 3,25, N 6,89.
Príklad 14 4-(3,4-Dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón
Teplota topenia 171 až 173 °C. Hmotnostné spektrum 448 (M+I).
Zlúčenina uvedená v nadpise sa prevedie na hydrochloridovú soľ pri použití 1,0M chlorovodíka v éteri. Po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu sa získajú svetložlté kryštály.
Teplota topenia 155 až 157 °C. Elementárna analýza pre C22H23N3OSC12.HC1.1,5H2O: vypočítané: C 51,62, H 5,32, N 8,21, zistené: C 51,81, H 5,02, N 8,45.
Príklad 15
Trihydrát hydrochloridu 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzyltiomorfolin-3-ónu
Suspenzia 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ónu (201 mg. 0,5 mmol) v 3 ml bezvodého metanolu (3 ml) sa zmieša s jodidom samamatým (Sml2) (15 ml 0,1 M) v tetrahydrofuráne (Aldrich Chemical Co., Milwaukee. WI, USA). Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pod atmosférou dusíka a pridá sa k nej ďalších 5 ml roztoku chloridu samamatého. Po ďalšej hodine sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa podrobí bleskovej chromatografii pri použití zmesi etylacetátu a metanolu, ako elučného činidla, sa získa voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise. Pri použití 1,0 M chlorovodíka v éteri sa pripraví hydrochloridová soľ vo forme svetlozlatohnedej pevnej látky.
Teplota topenia: 105 až 110 °C (pena). Elementárna analýza pre C22H25N3OSC12.HC1.3H2O: vypočítané: C 48,85, H 5,96, N 7,77, zistené: C 48,95, H 5,58, N 7,51, 'H NMR (CDClj, 400 MHz, voľná báza): δ 7,45 - 7,41 (2H, m), 7,17 - 7,13 (2H, m), 7,06 (IH, t), 4,16 (IH, m), 4,00 - 3,86 (2H, m), 3,53 (IH, dd), 3,10 - 2,95 (7H, m), 2,61 (4H, brs), 2,37 (3H, s).
Príklad 16
Hemihydrát hydrochloridu 4-metyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ónu
Hydrid sodný (49 mg, 1,24 mmol, 60 % olejová disperzia) sa pod atmosférou dusíka premyje hexánmi, prevrství 6 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej 2-[2-(4-metylpiperaziniyl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón (250 mg, 0,825 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša. K vzniknutému roztoku sa pridá jódmetán (62 μΐ, 0,99 mmol). Ďalšia dávka jódmetánu (10 μΐ) sa pridá o 15 minút neskôr. Po 30 minútach sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a metylénchloridový roztok sa premyje vodným chloridom amónnym a vodným chloridom sodným, vysuší a pri zníženom tlaku sa z neho odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou. Voľná báza sa spôsobom opísaným v príklade 15 prevedie na hydrochloridovú soľ, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky.
Teplota topenia 236 až 238 °C. Hmotnostné spektrum 318 (M+1). 'H NMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz): δ 7,70 (IH, s), 7,48 (IH, d), 7,30 (IH, t), 7,11 - 7,04 (2H, m), 3,69 C2H, brs), 3,55 - 3,30 (2H, brs), 3,29 - 3,02 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,90 (4H, brs), 2,79 (3H, s). Elementárna analýza pre C17H23N3OS.HC1.0,5H2O: vypočítaná: C 56,26, H 6,94, N 11,58, zistené: C 56,22, H 7,11, N 11,37.
Príklad 17
4-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(2-piperazin-1 -ylbenzylidénjtiomorfolin-3-ón
Zmes 4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ónu (338 mg, 0,756 mmol; v ml bezvodého 1,2-dichlóretánu sa pod atmosférou dusíka zmieša s a-chlóretylchlórformiátom (98 μΐ, 0,907 mmol). Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá ml metanolu. Metanolická zmes sa 30 minút zahrieva k sparnému toku, a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom a extrakt sa premyje nasýteným vodným uhličitanom sodným (Na2CO3) a nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok vo forme peny sa podrobí bleskovej chromatografii pri použití zmesi trietylamínu, metanolu a etylacetátu v pomeru 1 : 2 : 97 ako elučného činidla. Získa sa prečistená zlúčenina uvedená v nadpise vo forme voľnej bázy.
Teplota topenia 198 až 200 °C. Hmotnostné spektrum 434 (M+1). Elementárna analýza pre C21H21N3OSC12: vypočítané: C 58,07, H 4,87, N 9,67, zistená: C 57,93, H 4,71, N 9,43.
Získaný produkt sa pri použití 1M chlorovodíka v metanole prevedie na hydrochloridovú soľ, ktorá sa prečistí prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Získa sa kryštalická pevná látka s teplotou topenia 154 až 155 °C.
Preparatívny postup 1
2-(4-Metylpiperazin-1 -yljbenzaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v W. Nijhuis et al., Synthesis. 641 až 645 (1987) alebo J. Watthey et al., Joumal of Medicinal Chemistry, 26, 1116 až 1122 (1983).
Rovnakým spôsobom ako 2-(4-metylpiperazin-l-yljbenzaldehyd sa tiež pripravia nasledujúce analógy.
4,6-Dibróm 2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzaldehyd Výťažok 72 %. Teplota topenia 92 až 93 °C. Hmotnostné spektrum 362. 'H NMR (CDClj, 250 MHz): δ 10,12 (IH,
s), 7,44 (IH, d), 7,16 (IH, d), 3,10 (4H, brs), 2,61 (4H, s), 2,36 (3H, s).
6-Fluór-2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzaldehyd Výťažok 69 %. Svetlohnedý olej. Hmotnostné spektrum 223 (M+1), 'H NMR (CDCIj, 250 MHz): δ 10,27 (IH, s), 7,45 (IH, m), 7,86 (IH, d), 6,75 (IH, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t), 2,37 (3H, s).
Preparatívny postup 2 2,4-Dibróm-6-fluórbenzaldehyd
Zmes diizopropylamínu (4,82 ml, 34,66 mmol) v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu v 250 ml banke s guľatým dnom vysušenej plameňom a vybavenej dávkovacím lievikom a magnetickým miešadlom sa ochladí na -78 °C a po kvapkách zmieša s 2,5M n-butyllítiom (13,86 ml,
34,66 mmol) v tetrahydrofuráne. Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša a prikvapká sa k nej zmes 3,5-dibróm-l-fluórbenzénu (8,0 g, 31,51 mmol) v 16 ml tetrahydrofuránu. V miešaní zmesi sa pokračuje ďalších 30 minút, a potom sa k nej pridá Ν,Ν-dimetylformamid (DMF) (2,68 ml,
34.66 mmol) a v miešaní sa pokračuje 10 minút pri -78 °C. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym a v rotačnej odparke sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v éteri, éterový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom vápenatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje na olejovitý zvyšok (7,36 g). Tento zvyšok sa podrobí bleskovej chromatografii pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere (1 : 99) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia 57 až 58 °C. Hmotnostná spektrum 281 (M+l), 283, ’H NMR (CDCIj, 400 MHz): δ 10,29 (IH, s),
7.66 (IH, t), 7,33 (IH, dd). Elementárna analýza pre C7H3Br2FO: vypočítané: C 29,82, H 1,07, zistené, C 30,25, H 1,03.
Preparatívny postup 3
3- (4-Chlórbenzyl)imidazolidin-2,4-dión
Draselná soľ imidazolidin-2,4-diónu (1,382 g, 10 mmol) a 4-chlórbenzylbromid (2,055 g, 10 mmol) sa pod atmosférou dusíka v reakčnej nádobe vybavené magnetickým miešadlom vysušenej plameňom spojí s 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF). Vzniknutá zmes sa 5 hodín zahrieva na 170 až 175 °C, ochladí na teplotu miestnosti a naleje do 50 ml vody za vzniku voskovitej bielej zrazeniny. Po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánov sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme kryštalickej bielej pevnej látky (0,775 g, 34,5 %).
Teplota topenia: 162 až 163,5 °C (za rozkladu). 'H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (1 H, s), 7,34 (4H, q), 4,51 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,35 (HOD, s).
Rovnakým spôsobom sa draselná soľ tiazolidín-2,4-diónu (1,0 g, 6,45 mmol) prevedie na 3-(4-chlórbenzyl)tiazolidín-2,4-dión (0,97 g, 62 %), 'H NMR (CDC1, 250 MHz): δ 7,32 (4H, sym m), 4,73 (2H, 2), 3,95 (2H, s)
Preparatívny postup 4
4- (3,4-Dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón
Hydrid sodný (72 mg, 1,79 mmol, 60 % olejová disperzia) sa pod atmosférou dusíka v reakčnej nádobe vysušenej plameňom premyje hexánmi a potom zmieša so 6 ml bezvodého dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa ochladí na 0 °C a v jednej dávke sa k nej pri miešaní pridá tiomorfolin-3-ón (200 mg, 1,71 mmol). Po ukončení vývoja plynu (asi 30 minút) sa k reakčnej zmesi pridá 4-jód-l ,2-dichlórbenzén (700 mg, 2,56 mmol) a po 5 minútach bromid meďný (490 mg, 3,42 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrievaná 75 °C, rozdelí medzi etylacetát a IM chlorid lítny a organická vrstva sa prefiltruje cez infuzóriovú hlinku. Filtračný koláč sa premyje ďalším etylacetátom. Filtrát a premývacie lúhy sa spoja. Organická vrstvy sa premyjú ďalším IM chloridom litnym, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom vápenatým (CaSO4) a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Svetlohnedý olejovitý zvyšok (363 mg) sa podrobí bleskovej chromatografii pri použití 30 až 50 % etylacetátu v hexánoch, ako elučnáho činidla. Získa sa biela pevná látka (108 mg).
'H NMR (CDCIj, 400 MHz): δ 7,44 (IH, d), 7,37 (IH, s), 7, 12 (IH, dd), 3,93 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
Preparatívny postup 5 4-(4-Trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ón
Zmes tiomorfolín-3-ónu (500 mg, 4,27 mmol), 4-trifluórmetyl-l-jódbenzénu (1,25 ml, 8,5 mmol) a kovovej medi (814 mg, 12,8 mmol) sa v zatavenej sklenej skúmavke 18 hodín zahrieva na 185 až 200 °C. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou. Získa sa 260 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia 85 až 87 °C. Hmotnostné spektrum 262 (M+1), 'H NMR (CDCIj, 250 MHz): δ 7,62 (2H, d), 7,37 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
Rovnakým spôsobom sa pri použití medeného bronzu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA), zahrievaním v banke s guľatým dnom pod atmosférou dusíka na 170 °C, pripraví 4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón vo výťažku 37 až 46 % s teplotou topenia 79 až 80 °C.
Preparatívny postup 6 4-Benzyltiomorfolin-3-ón
Hydrid sodný (4,65 g, 0,105 mol, 54 % olejová disperzia) sa pod atmosférou dusíka pridá k 150 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF) v reakčnej nádobe vysušenej plameňom. K vzniknutej zmesi sa pri miešaní počas 30 minút po častiach pridá tiomorfolin-3-ón (11,7 g, 0,1 mol) a po odznení vývoja plynu (asi 30 minút) benzylchlorid (12,1 g, 0,105 mol) v dimetylformamide (50 ml). V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 15 minút zahrieva na 80 °C, potom ochladí a pridá sa k nej voda (250 ml). Vodná zmes sa extrahuje chloroformom, ktorý bol vysušený síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa trituruje s etyléterom (Et2O) a ochladí na suchom ľade. Získa sa 12,75 g produktu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 60 až 62 “C.
g získaného produktu sa prekryštalizuje zo 100 ml dietyléteru, čím sa získa 3,5 g čistého produktu s teplotou topenia 62 až 63 °C v prvej frakcii a 0,75 g tohto produktu s teplotou topenia 62 až 63 °C v druhej frakcii.
Rovnakým spôsobom sa z 3,4-dichlórbcnzylbromidu a tio-morfolin-3-ónu pripraví 4-(3,4-dichlórbenzyl)tiomorfolin-3-ónov forme bielej pevnej látky (výťažok 89 %). Teplota topenia 86 až 87 °C. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,38 (IH, d), 7,33 (IH, d), 7,10 (IH, dd), 4,56 (2H, s), 3,55 - 3,51 (2H, m), 3,37 (2H, s), 2,81 - 2,76 (2H, m).

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aralkyl- a aralkylldénsubstltuovaná heterocyklické laktámy a imidy všeobecného vzorca (I)
    SK 284704 Β6 (I), kde
    R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca G1, G2, G3, G4, G5, G6 alebo G7 kde a predstavuje číslo 0 až 8;
    R13 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo metylénový mostík s 1 až 4 atómami uhlíka vedúci od jedného z kruhových atómov uhlíka pipcrazínového kruhu v skupine G1 alebo piperidínového kruhu v skupine G2 k rovnakému alebo inému kruhovému atómu uhlíka alebo kruhovému atómu dusíka piperazínového kruhu v skupine G1 alebo piperidínového kruhu v skupine G2, ktorý má k dispozícii väzbové miesto, alebo kruhovému atómu uhlíka v skupine R6, ktorý má k dispozícii väzbové miesto;
    E predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SO2;
    X predstavuje vodík, chlór, fluór, bróm, jód, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -SOt-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, skupinu CO2R10 alebo
    Y predstavuje prípadne substituovaný heteroalkylový mostík s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómami, ku ktorým je pripojený, tvorí päť- až sedemčlenný heterocyklus obsahujúci 2 až 4 heteroatómy, zvolený zo súboru zloženého z l,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, l,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l,2-oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3-tiazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,3-pyrazolidin-4-on-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, 1,2-tiazolidín-l ,1,3-trion-4-yl-, 1,2-tiazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,2-oxazin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1, 3-oxazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolin-3-on-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-yl-, tetrahydro-1,2-tiazin-3-on-4-yl-, tiomorfolin-3-on-2-yl-, tiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-tiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5 -dihydro-2H-pyridazin-3 -on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-tiadiazin-5-ón-6-yl-, 5,6-dihydro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, l,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazm -5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, l,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl-, 1,2,4-triazin-6-on-5-yl-, hexahydro-l,2-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,3-oxazepin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-l,4-oxazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-l,4-oxazepin-3,5-dion-6-yl-, 2,3,5,6-tetrahydro-l,4-oxazepin-5,7-dion-6-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-5-on-6-yl-, exahydro-l,3-oxazepin-2,4-dion-5-yl, hexahydro-1,2-tiazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,4-tiazepin-3-on-2-yl-,
  2. 2.3.4.5- tetrahydro-l,4-tiazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,4-tiazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-yl-, 2,3,6,7-tetrahydro-l,4-tiazepin-5-on-6-yl-, 6,7-dihydro-1,4-tiazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,2-diazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazepin-2,4-dion-5-yl, hexahydro-l,4-diazepin-2-on-3-yl-, hexahydro-1,4-diazepln-5-on-6-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-yl-, hexahydro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l,3,5-tiadiazepin-6-on-7-yl- a
    2.3.5.6- tetrahydro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ylskupiny; pričom substituenty na ktoromkoľvek z atómov uhlíka schopnom niesť prídavnú väzbu uvedeného heteroalkylováho mostíka s 1 až 4 atómami uhlíka sú chlór, fluór, alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aikoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupina alebo kyanoskupina, a substituenty na ktoromkoľvek z dusíkových atómov schopnom niesť prídavnú väzbu uvedeného heteroalkylového mostíka s 1 až 4 atómami uhlíka sú alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupina;
    R* predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom uvedená fenylskupina alebo naftylskupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kynaoskupiny a skupiny SOk-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde k predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R3 predstavuje skupinu -(CH2)raB, kde m predstavuje číslo 0, 1,2 alebo 3 a B predstavuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu alebo päť- alebo šesťčlennú heteroarylskupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy v kruhu, pričom každá z uvedených fenyl-, naftyl- a heteroarylskupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kynaoskupiny, hydroxyskupiny, karboxy skupiny a skupiny SOn-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 1 až 3 atómami fluóru, alebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)q-, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a q predstavuje číslo 0, 1,2,3 alebo 4, pričom arylová a heteroarylové časti sú prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, triíluórmetylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)r-, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinyl skupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a r predstavuje číslo 0,1, 2,3 alebo 4, pričom arylová a heteroarylové časti sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, skupiny C(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kynaoskupiny a skupiny SOj-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde J predstavuje číslo 0,1 alebo 2; alebo R6 a R7 brané spolu, tvoria reťazec z 2 až 4 atómov uhlíka;
    R6 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
    R6 a R9 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päť- až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry a kyslíka; a
    P predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
    R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolený z množiny významov uvedených v definícii R2; alebo R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päť- až sedemčlenný heteroarylový kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolená zo súboru zloženého z dusíka, síry a kyslíka;
    prerušovaná čiara označuje vždy prípadné dvojité väzby; pričom, keď prerušovaná čiara v G2 predstavuje dvojitú väzbu, potom R8 chýba.
    2. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (G1) kde R6 predstavuje metylskupinu a R2 predstavuje atóm vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Y spolu s atómami, ku ktorým je pripojený, tvorí prípadne substituovaný 5- až 7-členný heterocyklus zvolený zo súboru zloženého z l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ylskupiny, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ylskupiny, tiomorfolin-3-on-2-ylskupiny a morfolín-3-on-2-ylskupiny; a ich farmaceutický vhodná soli.
  4. 4. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 2 všeobecného vzorca 1 % kde Y spolu s atómami, ku ktorým je pripojený, tvorí tiomorfolin-3-on-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje prípade substituovanú fenylskupinu alebo skupinu -(CH2)-, prípadne substituovaný fenyl; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu alebo skupinu -(CH2)-, prípadne substituovaný fenyl; a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje pripadne substituovanú fenylskupinu alebo skupinu -(CH2)- prípadne substituovaný fenyl; a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje pripadne substituovanú fenylskupinu alebo skupinu -(CH2)- prípadne substituovaný fenyl; a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 1, ktorými sú
    3-(4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]imidazolidín-2,4-dión;
    3-(4-chlórbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidénJimidazolidín-2,4-dión;
    3- (4-chlórbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiazolidín-2,4-dión;
    4- benzyl-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórbenzyl)-2-[2-(4-mctylpipcrazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    3- (4-chlórfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidin-2,4-dión;
    3 -(4-trifluórmetylfenyl)-5 -[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzy1 idén]tiazolidín-2,4-dión;
    2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ón;
    2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4- (3,4-dichlórfenyl)-2-[2-fluór-6-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]biomorfolin-3-ón;
    4- (3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -y ljbenzyl idén]morfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzyl]tiomorfolin-3-ón;
    4-metyl-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-piperazin-1 -ylbenzyl idénjtiomorfolin-3-ón;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  10. 10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
    R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca G1, G2, G3, G4, G5, G6 alebo G7
    SK 284704 Β6
    GÉ G7 j
    E predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SO2;
    X predstavuje vodík, chlór, fluór, bróm, jód, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -SOt-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 skupinu CO2R10 alebo CONRnR12;
    Y predstavuje prípadne substituovaný heteroalkylový mostík s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómami, ku ktorým je pripojený, tvorí päť- až sedemčlenný heterocyklus obsahujúci 2 až 4 heteroatómy, zvolený zo súboru zloženého z 1,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, l,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l,2-oxazolidm-3-on-4-yl-, 1,3-tiazolidin-4-on-5-yl-, l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,3-pyrazolidin-4-on-5-yl-, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, l,2-tiazolidin-l,l,3-trion-4-yl-, 1,2-tiazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-l,2-oxazin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolin-3-on-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-1,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-yl-, tetrahydro-1,2-tiazin-3-on-4-yl-, tiomorfolin-3-on-2-yl-, tiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-tiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-l,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, l,3,4-oxadíazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, l,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl-, 1,2,4-triazin-6-on-5-yl-, hexahydro-l,2-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-l,3-oxazepin-4-on-5-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-l,4-oxazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-3,5 -dion-6-yl-, 2,3,5,6-tetrahydro-1,4-oxazepin-5,7-dion-ó-yl-, hexahydro-1,4-oxazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-l,3-oxazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,2-tiazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,4-tiazcpin-3-on-2-yl-, 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-tiazepin-3-on-2-yl-, hexahydro-l,4-tiazepin-3,5-dion-2-yl-, hexahydro-l,4-tiazepin-3,5
    -dion-6-yl-, 2,3,6,7-tetrahydro-l,4-tiazepin-5-on-6-yl-, 6,7-dihydro-1,4-tiazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-l,2-diazepin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazepin-2,4-dion-5-yl-, hexahydro-1,4-diazepin-2-on-3-yl-, hexahydro-l,4-diazepin-5-on-6-yl-, hexahydro-l,4-diazepin-5,7-dion-6-yl-, hexahydro-l,3,5-tiadiazepin-3-on-7-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l,3,5-tiadiazepin-6-on-7-yla 2,3,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ylskupiny; pričom substituenty na ktoromkoľvek z atómov uhlíka schopnom niesť prídavnú väzbu uvedeného heteroalkylového mostíka s 1 až 4 atómami uhlíka sú chlór, fluór, alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupina alebo kyanoskupina, a substituenty na ktoromkoľvek z dusíkových atómov schopnom niesť prídavnú väzbu uvedeného heteroalkylového mostíka s 1 až 4 atómami uhlíka sú alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupina;
    R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom uvedená fenylskupina alebo naftyl skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl skupiny, kynaoskupiny a skupiny SCValkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde k predstavuje číslo 0,1 alebo 2;
    R3 predstavuje skupinu -(CH2)mB, kde m predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3 a B predstavuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu alebo päť- alebo šesťčlennú heteroarylskupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy v kruhu, pričom každá z uvedených fenyl-, naftyl- a heteroarylskupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zlozeného z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kynaoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOn-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 1 až 3 atómami fluóru, alebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)q-, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a q predstavuje číslo 0, 1,2,3 alebo 4, pričom arylové a heteroarylová časti sú prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0,1 alebo 2;
    R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (alkyl)arylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časť predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)r-, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a r predstavuje číslo 0, 1,2, 3 alebo 4, pričom arylové a heteroarylové časti sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, skupiny C(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kynaoskupiny a skupiny SOj-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde j predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo R6 a R7 brané spolu, tvoria reťazec z 2 až 4 atómov uhlíka;
    R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
    R6 a R9 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päť- až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry a kyslíka; a p predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
    R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolený z množiny významov uvedených v definícii R2; alebo R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päť- až sedemčlenný heteroarylový kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry a kyslíka;
    prerušovaná čiara označuje vždy prípadné dvojité väzby; pričom keď prerušovaná čiara v G2 predstavuje dvojitú väzbu, potom R8 chýba, ako medziprodukty na výrobu aralkyl- a aralkylidénsubstituovaných heterocyklických laktámov a imidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  11. 11. Zlúčeniny podľa nároku 10, ktorými sú 4-benzyl-2-(hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljfenyljmetyl} tiomorfolin-3 -ón;
    4-(3,4-dichlórbenzyl)-2- {hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl]metyl}tiomorfolin-3-ón;
    2-{hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]metyl} -4-(4-trifluórmetylfenyl)tiomorfolin-3-ón;
    2-{hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]metyl)tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl-2- {[2-fluor-6-(4-metylpiperazin-1 -yljfenyl]hydroxymetyl}tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljfenyljmetyl} morfolin-3 -ón;
    2-{[2,4-dibrom-6-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]hydroxymetyl} -4-(3,4-dichlorfenyl)tiomorfolin-3 -ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(hydroxy-(2-(4-metylpiperazin-1 -yljfenyljmetyl} tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(hydroxy-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]metyl}morfolin-3-ón;
    4-benzyl-2-[2-(4-metylpiperazin-l -yl)benzyliden]-l ,1-dioxotiomorfolin-3-on;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[3-fluór-2-(4-metylpiperazin-l -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2- [2-(4-metylpiperazin-1 -y l)-5-trifluórmetylbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl-2-{2-[4-(2-metoxyetyl)piperazin-l-yl]benzylidén] tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-diochlórfenyl)-2-[2-(4-izopropylpiperazin-1 -yljbenzylidéniltiomorfolin-3-όπ;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-etylpiperazin-1 -yljbenzylidén] tiomorfol in-3 -on 4-(4-chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén] tiomorfolin-3-ón;
    4-(3 -chlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzylidén] tiomorfolin-3-ón;
    2-[2-chlór-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(3,4-di chlórfenyljtiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-4-trifluórmetylbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1 -oxotiomorfolin-3 -ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-(5 -fluór-2-piperazin-1 -ylbenzylidén)tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[3,6-difluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3,6-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3 -ón;
    4-fenyl-2-[2-(3,4,5-trimetylpiperazin-1 -yljbenzylidénjtiomorfolin-3-ón;
    2-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-fenyltiomorfolin-3-ón;
    4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    2- [2-(4-terc.butylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3 -ón;
    3- (3,4-dichlórfenylj-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiazolidin-4-ón;
    3- [4-(3,4-dichlórfenyl)-3-oxotiomorfolin-2-ylidénmetyl]-6-dimetylamino-2-(4-metylpiperazin-1 -yljbenzonitril;
    5 -[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-2-fenyltiazolidin-4-ón;
    4- (3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3,4,5-trimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichIórfenyl)-2-[5-metyl-2-(4-metylpiperazin-l-yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    2-[4-chlór-2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-d i fl uórfeny l)-2-[2-(3,5 -dimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(2,4-difluórfenyl)-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    2-[4-bróm-2-(4-metylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3 -ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(l-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,5-dichlórfenyl)-2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-difl uór fenyl )-2 - [2-(3,4,5-trimetylpiperazin-1 -yjbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-2-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-1 -yljbenzylidén] -4-pyri din-3-yltiomorfolin-3-ón;
    2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(3,4-difluórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
    2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l -yljbenzylidén]-4-(3,5 -dichlórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-difluórfenyl)-2-[2-(2,5-dimetylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3 -ón;
    4-(3,5-dichlórfenyl j-2-[2-(2,5-dimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3-metylaminopyrolidin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-difluórfenyl)-2-[2-(2,4,5-trimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    2-[2-(3,5 -dimetylpiperazin-1 -yl)benzylidén]-4-(4-fluórfenyl)tiomorfolin-3-ón;
    4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-[2-(2,5-dimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    2-[2-(3,5-dimetylpiperazin-1 -yljbenzylidén] -4-fenyltiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3 -dimetylaminopyrolidin-1 -y 1)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(3-dimetylaminopyrolidin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(4-metyl[ 1,4]diazepan-1 -yljbenzylidén]tiomorfolin-3-ón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-[2-(2,4,6-trimetylpiperazin-1 -yl)benzylidén]tiomorfolin-3-ón; a 2-[2-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)benzylidén]-4-(3,4-dichlórfenyl)tiomorfolin-3 -ón.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, hystamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, u cicavca, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje aralkyl alebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a farmaceutický vhodný nosič.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie u cicavca, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje aralkyl- alebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a farmaceutický vhodný nosič.
  14. 14. Aralkyl- a aralkylidcnsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch, alebo stavov ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosť od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paraxysmálna hemikrania a bolesť hlavy, pri cicavcoch.
  15. 15. Použitie aralkyl- a aralkylidénsubstituovaných heterocyklických laktámov a imidov podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodných soli na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosť od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovi na, chronická paroxysmálna hemikrania a bolesť hlavy, cicavca.
  16. 16. Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy a imidy podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie cicavca.
  17. 17. Použitie aralky- a aralkylidénsubstituovaných heterocyklických laktámov a imidov podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodných soli na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie cicavca.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia na líčenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej transmisie cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ, inhibítor re-uptake 5-HT, alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a farmaceutický vhodný nosič.
  19. 19. Kompozícia obsahujúca aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a inhibítor reuptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na požitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie cicavcov.
  20. 20. Použitie kompozície obsahujúcej aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a inhibítor re-uptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie cicavca.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku ^vyznačujúca sa tým, že ako inhibítor re-uptake
    5-HT obsahuje setralín alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  22. 22. Kompozícia na použitie podľa nároku 19, kde ínhibítorom re-uptake 5-HT je setralín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  23. 23. Použitie kompozície podľa nároku 20, kde inhibítorom re-uptake 5-HT je setralín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  24. 24. Kompozícia obsahujúca aralkyl- alebo aralkylidénsubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a inhibítor reuptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosť od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxysmálna hemikrania a bolesť hlavy, cicavca.
  25. 25. Použitie kompozície obsahujúcej aralkyl- alebo aralkylidensubstituovaný heterocyklický laktám alebo imid podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a inhibítor re-uptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosť od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, ccrcberálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxysmálna hemikrania a bolesť hlavy, cicavca.
  26. 26. Kompozícia obsahujúca antagonistu 5-HT|A alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT1D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie cicavcov.
  27. 27. Použitie kompozície obsahujúcej antagonistu 5-HT1a alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu
    5-HT1D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené, alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej neurotransmisie cicavcov.
  28. 28. Kompozícia obsahujúca antagonistu 5-HT1A alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT1D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na použitie na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosť od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, pbsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxysmálna hemikrania a bolesť hlavy, cicavca.
  29. 29. Použitie kompozície obsahujúcej antagonistu 5-HT1A alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu
    5-HTiD všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosť od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxysmálna hemikrania a bolesť hlavy, cicavca.
  30. 30. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým je možné predchádzať posilnením serotonergickej transmisie cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antagonistu 5-HT1A alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT|D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  31. 31. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbia, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosť od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívne-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cereberálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, impotencia samcov, rakovina, chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy, cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antagonistu 5-HT1a alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a antagonistu 5-HT1D všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
SK410-99A 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy, imidy, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze SK284704B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30
PCT/IB1997/001062 WO1998014433A1 (en) 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK41099A3 SK41099A3 (en) 2000-09-12
SK284704B6 true SK284704B6 (sk) 2005-09-08

Family

ID=21835752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK410-99A SK284704B6 (sk) 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy, imidy, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze

Country Status (46)

Country Link
US (6) US6380186B1 (sk)
EP (1) EP0929528B1 (sk)
JP (1) JP3121355B2 (sk)
KR (2) KR100346620B1 (sk)
CN (2) CN1093123C (sk)
AP (1) AP769A (sk)
AR (1) AR008861A1 (sk)
AT (1) ATE245630T1 (sk)
AU (1) AU732451B2 (sk)
BG (1) BG64484B1 (sk)
BR (1) BR9713239A (sk)
CA (1) CA2266107C (sk)
CO (1) CO4650135A1 (sk)
CZ (1) CZ295141B6 (sk)
DE (1) DE69723711T2 (sk)
DK (1) DK0929528T3 (sk)
DZ (1) DZ2321A1 (sk)
EA (1) EA002157B1 (sk)
ES (1) ES2202634T3 (sk)
GT (1) GT199700107A (sk)
HK (1) HK1022313A1 (sk)
HN (1) HN1997000135A (sk)
HR (1) HRP970540B1 (sk)
ID (1) ID19833A (sk)
IL (2) IL140623A (sk)
IS (1) IS4985A (sk)
MA (1) MA26443A1 (sk)
MY (1) MY125749A (sk)
NO (1) NO313192B1 (sk)
NZ (1) NZ334215A (sk)
OA (1) OA11002A (sk)
PA (1) PA8439101A1 (sk)
PE (1) PE2799A1 (sk)
PL (1) PL196005B1 (sk)
PT (1) PT929528E (sk)
RS (1) RS49699B (sk)
SA (2) SA97180449B1 (sk)
SI (1) SI0929528T1 (sk)
SK (1) SK284704B6 (sk)
TN (1) TNSN97161A1 (sk)
TR (1) TR199900660T2 (sk)
TW (1) TW491842B (sk)
UA (1) UA56185C2 (sk)
UY (1) UY24730A1 (sk)
WO (1) WO1998014433A1 (sk)
ZA (1) ZA978703B (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
DE69919436T2 (de) 1998-04-16 2005-09-15 Pfizer Products Inc., Groton N-Acyl und N-Aroyl Aralkylamide
BR9915940A (pt) * 1998-12-02 2001-09-11 Pfizer Prod Inc Métodos e composições para restaurar a estabilidade conformacional de uma proteìna da famìlia p53
DE60013942T2 (de) 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden
DE10022661A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
AU2002305123B2 (en) * 2001-03-30 2006-10-05 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
DE60213043T2 (de) 2001-08-30 2007-01-04 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
RU2270834C2 (ru) * 2001-12-07 2006-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Соль лимонной кислоты терапевтического соединения и фармацевтические композиции на ее основе
TW200301701A (en) 2002-01-02 2003-07-16 Ardent Pharmaceuticals Inc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
EP1549321A4 (en) * 2002-09-30 2007-05-23 Univ California HEMMER OF THE CFTR PROTEIN (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE) AND ITS USES
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
BRPI0417709A (pt) * 2003-12-15 2007-03-20 Pfizer Prod Inc lactamas heterocìclicas de aralquilidemo e aralquila e imidas
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
ATE533745T1 (de) 2004-03-17 2011-12-15 Pfizer Prod Inc Neue benzyl(iden)-lactam-derivate
WO2005105763A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
JP2007537232A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 非定型抗精神病薬と５−ｈｔ１ｂ受容体拮抗薬の組合せ
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
EP1753745A2 (en) * 2004-05-21 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
CN101855218A (zh) 2007-09-13 2010-10-06 康塞特医药品有限公司 氘化的儿茶酚和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯及其衍生物的合成
AU2009228307A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Water soluble small molecule inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
MX367774B (es) * 2011-10-03 2019-09-04 Ogeda S A N-ACIL-5,6,7, (8-SUSTITUIDO)-TETRAHIDRO- [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-a] PIRAZINAS QUIRALES, NOVEDOSAS, COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTOR DE NK-3; COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA, MÉTODOS PARA USO EN TRASTORNOS MEDIADOS POR RECEPTOR DE NK-3 Y SU SÍNTESIS QUIRAL.
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
DE102013019618A1 (de) * 2013-11-25 2015-05-28 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU6391894A (en) * 1993-03-16 1994-10-11 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
US5556841A (en) 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0767782B1 (en) * 1994-06-29 2001-10-31 Pfizer Inc. Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
AU732451B2 (en) 2001-04-26
AP769A (en) 1999-09-30
CN1093123C (zh) 2002-10-23
IL129045A0 (en) 2000-02-17
BR9713239A (pt) 2000-04-04
IL129045A (en) 2005-09-25
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
CN1329002A (zh) 2002-01-02
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
PT929528E (pt) 2003-12-31
CA2266107C (en) 2002-12-03
CN1231661A (zh) 1999-10-13
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
SA97180449A (ar) 2005-12-03
BG103297A (en) 1999-11-30
IL140623A (en) 2005-03-20
IL140623A0 (en) 2002-02-10
CZ295141B6 (cs) 2005-05-18
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
PL196005B1 (pl) 2007-11-30
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
SK41099A3 (en) 2000-09-12
IS4985A (is) 1999-02-26
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
MY125749A (en) 2006-08-30
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
US6921760B2 (en) 2005-07-26
AU3951497A (en) 1998-04-24
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26
AR008861A1 (es) 2000-02-23
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
US6380186B1 (en) 2002-04-30
GT199700107A (es) 1999-03-23
UA56185C2 (uk) 2003-05-15
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
RS49699B (sr) 2007-12-31
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
CN1239497C (zh) 2006-02-01
SA97180449B1 (ar) 2005-12-21
US6627627B2 (en) 2003-09-30
NZ334215A (en) 2000-09-29
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
US6472388B2 (en) 2002-10-29
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
TW491842B (en) 2002-06-21
ZA978703B (en) 1999-03-30
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25
PL332629A1 (en) 1999-09-27
HN1997000135A (es) 1998-01-28
NO991525L (no) 1999-05-28
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
BG64484B1 (bg) 2005-04-30
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
PE2799A1 (es) 1999-02-04
YU16899A (sh) 2002-03-18
US6562813B2 (en) 2003-05-13
NO991525D0 (no) 1999-03-29
UY24730A1 (es) 2000-09-29
NO313192B1 (no) 2002-08-26
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
US6403592B1 (en) 2002-06-11
ID19833A (id) 1998-08-06
EP0929528B1 (en) 2003-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284704B6 (sk) Aralkyl- a aralkylidénsubstituované heterocyklické laktámy, imidy, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze
US6924289B2 (en) Benzyl(Idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ANT) agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides