RS49699B - Aralkil i aralkiliden heterociklični laktami i imidi - Google Patents

Aralkil i aralkiliden heterociklični laktami i imidi

Info

Publication number
RS49699B
RS49699B YUP-168/99A YU16899A RS49699B RS 49699 B RS49699 B RS 49699B YU 16899 A YU16899 A YU 16899A RS 49699 B RS49699 B RS 49699B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thiomorpholin
benzylidene
hexahydro
methylpiperazin
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
YUP-168/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Ralph Howard
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of YU16899A publication Critical patent/YU16899A/sh
Publication of RS49699B publication Critical patent/RS49699B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Pozadina pronalaska
Dati pronalazak se odnosi na nove aralkil i aralkiliden heterociklične laktame
i imide, intermedijere za njihovo dobijanje, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovo medicinsko korišćenje. Jedinjenja datog pronalaska obuhvataju selektivne agoniste i antagoniste serotonin 1 (5-HTiJreceptora, specifično, jedan ili oba 5-HT1Ai 5HT1Dreceptora. Oni se koriste u tretmanu ili prevenciji migrene, depresije i drugih bolesti za koje su 5-HTi agonisti ili antagonisti potrebni.
Evropska Patentna publikacija 434,561 publikovana 26 juna 1991 godine odnosi se na 7-alkil, alkoksi i hidroksi supstituisane-l-(4-supstituisani-l-piperazinil)-naftalene. Jedinjenja koja su naznačena kao 5HTjagonisti i antagonisti su korisni u tretmanu migrene, depresije, uznemirenosti, šizofrenije, stresa i bola.
Evropska Patentna publikacija 343,050 publikovana 23 novembra 1989 godine odnosi se na 7-supstituisane, halogenovane i metoksi supstituisane-l-(4-supstituisane-l-piperazinil)-naftalene koji se koriste kao 5HTlaterapeutski ligandi.
PCT publikacija W0 94/21619 publikovana 29 septembra, 1994 godine odnosi se na naftalenske derivate kao 5HTiagoniste i antagoniste.
PCT publikacija WO 96/00720 publikovana 11 januara, 1996 godine odnosi se na naftil etre koji se koriste kao 5HT]agonisti i antagonisti.
Evropska Patentna publikacija 701,819 publikovana 20 marta 1996 godine odnosi se na 5HTiagoniste i antagoniste u kombinaciji sa 5-HT inhibitorima ponovnog vezivanja.
Glennon i sar. navode 7-metoksi-l-(l-piperazinil)-naftalene koji se koriste kao 5HT;t Ugandi, u svom radu "5HT1DSerotoninski Receptori", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
Glennon-ov članak "Serotonin Receptori: Clinical Implication", Neuroscience and Behavioral Reviev/ s, 14, 35-47 (1990) se odnosi na farmakologijske efekte koji su povezani sa serotonin receptorima uključujući gubitak apetita, termoregulaciju, kardiovaskularne/hipotenzivne efekte, spavanje, psihoze, uznemirenost, depresiju, mučnina, povračanje, Alzheimer-ova bolest, Parkinsovu bolest i Huntington-ovu bolest.
Svetska patentna aplikacija WO 95/319888 publikovana 30 novembra, 1995 godine odnosi se na korišćenje S-HT^ antagonista u kombinaciji sa 5-HTiAantagonista za tretiranje CNS bolesti kao što su depresija, opšta uznemirenost, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-prisilne bolesti, posttraumatski stres, memorijski poremećaji, anoreksijska nervoza i bulimijska nervoza, Perkinsove bolesti, tardivne diskinezije, endokrilne bolesti kao što su hiperprolaktinemija, vazospazam ( posebno u cerebralnim vaskulama) i hipertenzija, bolesti gastrointestinalnog traka gde se pojavljuju promene u pokretljivosti i sekreciji, isto kao i kod seksualnog disfunkcionisanja.
G. Maura i sar. J. Neurochem, 66 (1), 203-209 (1996) su utvrdili da se davanje agonist selektivnih 5-HT1Areceptora ili oba 5-HT1Ai 5-HTirj receptora može manifestovati velikim poboljšanjem kod lečenja cerebralnih ataksija kod ljudi, raznolikih sindroma za koje nije ustanovljena odgovarajuća terapija.
Evropska Patentna publikacija 666,261 objavljena 9 avgusta 1995 godine odnosi se na tiazinske i timorfolinske derivate koji su korisni za tretman katarakti.
Kratak pregled pronalaska
Dati pronalazak se odnosi na jedinjenja formule
gde R<1>je grupa formule G1, G2,G3,G4,G5, G<6>ili G<7>koje su naznačene dole,
a je od 0 do osam;
Svaki R<13>je nezavisno, (Ci-C^alkil ili (Ci-C^metilenski most od jednog ugljenikovog atoma u prstenu piperazina ili piperidina G<1>ili G<2>, respektivno, do istog ugljenikovog atoma iz prstena ili azota iz prstena piperazina ili piperidina G<1>ili G<2>respektivno koji imaju pogodno mesto za vezivanje, ili ugljenik iz prstena R<6>koji ima odgovarajuće mesto za vezivanje;
E je kiseonik, sumpor, SO ili SO2;
X je vodonik, hlor, fluor, brom jod, cijano, (CrC6)alkil, hidroksi, trifluormetil, (CrC6)alkoksi, -SOt(CrC6)alkil gde je t 0, 1 ili 2, -C02R<10>ili - CONRnR12;
Y je proizvoljno supstituisani (CrC4) heteroalkilni most koji zajedno sa atomima za koji je povezan formira peto do sedmočlani heterocikl koji sadrži od dva do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od l,3-oksazolidin-4-on-5-il, 1.3- oksazolidin-2,4-dion-5-il, 4,5-dihidro-l,2-oksazolidin-3-on-4-il, l,3-tiazolidin-4-on-5-il, l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-il, l,3-pirazolidin-4-on-5-il, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-il, l,2-pirazolidin-3-on-4-il, l,2-tiazolidin-l,l,3-trion-4-il, l,2-tiazolidin-3-on-4-il, tetrahidro-l,2-oksazin-3-on-4-il, tetrahidro-l,3-oksazin-4-on-5-il, tetrahidro-1,3-oksazin-2,4-dion-5-il, morfolin-3-on-2-il, morfolin-3,5-dion-2-il, 2,3-dihidro-l,4-oksazin-3-on-2-il, tetrahidro-l,3-tiazin-4-on-5-il, tetrahidro-l,3-tiazin-2,4-dion-5-il, tetrahidro-l,2-tiazin-3-on-4-il, tiomorfolin-3-on-2-il, tiomorfolin-3,5-dion-2-il, 2,3-dihidro-l,4-tiazin-3-on-2-il, heksahidro-l,2-tiazin-3-on-4-il, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-il, heksadihidro-l,3-diazin-4-on-5-il, heksahidro-l,3-diazin-2,4-dion-5-il, piperazin-2-on-3-il, piperazin-2,6-dion-3-il, tetrahidro-l,3,4-tiadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-on-6-il, l,3,4-oksadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, tetrahidro-1,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, l,2,4-triazin-5-on-6-il, tetrahidro-l,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, 1,2,4-oksadiazin-3,5-dion-6-il, l,2,4-triazin-6-on-5-il, heksahidro-l,2-oksazepin-3-on-2-il, heksahidro-l,3-oksazepin-4-on-5-il, heksahidro-l,4-oksazepin-3-on-2-il, heksahidro-1.4- oksazepin-3,5-dion-2-il, heksahidro-l,4-oksazepin-3,5-dion-6-il, 2,3,5,6-tetra-hidro-l,4-oksazepin-5,7-dion-6-il, heksahidro-l,4-oksazepin-5-on-6-il, heksahidro-l,3-oksazepin-2,4-dion-5-il, heksahidro-l,2-tiazepin-3-on-4-il, heksahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-il, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-tiazepin-3-on-2-il, heksahidro-l,4-tiazepin-3.5- dion-2-il, heksahidro-l,4-tiazepin-3,5-dion-6-il, 2,3,6,7-tetrahidro-l,4-tiazepin-5-on-6-il, 6,7-dihidro-l,4-tiazepin-5-on-6-il, heksahidro-l,3-tiazepin-2,4-dion-5-il, heksahidro-l,2-diazepin-3-on-4-il, heksahidro-l,3-diazepin-2,4-dion-5-il, heksahidro-l,4-diazepin-2-on-3-il, heksahidro-l,4-diazepin-5-on-6-il, heksahidro-l,4-diazepin-5,7-dion-6-il, heksahidro-l,3,5-tiadiazepin-3-on-7-il, 4,5,6,7-tetrahidro-l,3,5-tiadiazepin-6-on-7-il i 2,3,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-il; gde supstituenti na bilo kom ugljenikovom atomu sposobnom da obrazuje dodatnu vezu, navedeni (CrC4) heteroalkilni most, su hlor, fluor, (CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi, trifluormetil ili cijano; gde supstituenti na bilo kom azotovom atomu sposobnom da obrazuje dodatnu vezu, navedeni (C1-C4) heteroalkilni most, su (Ci-C6)alkil, trifluormetil;
R<2>je vodonik, (C4-C4) alkil, fenil ili naftil, gde navedena fenil ili naftil može biti proizvoljno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, broma joda, (Ci-Q)alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluormetil, cijano i -SOk(CrC6)alkil gde je k nula, jedan ili dva;
R<3>je -(CH2)mB, gde je m 0, 1, 2 ili 3 i B je vodonik, fenil, naftil 5 ili 6 člana heteroarilna grupa koja se sastoji od jednog do četiri heteroatoma u prstenu, i gde je svaka od fenil, naftil i heteroaril grupe proizvoljno može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, broma joda, (CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi-(CrC6)alkil-, trifluormetil, cijano, hidroksi, -COOH i -SOn(Ci-C6)alkil gde je n nula, jedan ili dva;
R<6>je selektovana iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Cj-Cg) alkil proizvoljno supstituisana sa (C1-C6)alkoksi ili jednim do tri fluorova atoma, ili [(Cr C4)alkil]aril gde je aril grupa fenil, naftil ili heteroaril-(CH2)q-, gde je heteroarilna grupa selektovana iz grupe koja se sastoji od piridil, pirimidil, benzosazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i q je 0, 1, 2, 3 ili 4 i navedena aril i heteroaril grupe mogu biti proizvoljno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, broma joda, (Cr C6)alkil, (CrC6)alkoksi, trifluormetil, cijano i -SOg(Ci-C6)alkil gde je g nula, jedan ili dva;
R<7>je selektovana iz grupe koja se sastoji od vodonika, (CrC6) alkil [(Cr C4)alkil]aril gde je aril grupa fenil, naftil ili heteroaril-(CH2)r-, gde je heteroarilna grupa selektovana iz grupe koja se sastoji od piridil, pirimidil, benzosazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i r je 0, 1, 2, 3 ili 4 i navedena aril i heteroaril grupe mogu biti proizvoljno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, broma joda, (Cj-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, trifluormetil, -C(=0)-(CrC6)alkil, cijano i -SOj(CrC6)alkil gde je j nula, jedan ili dva;
ili R<6>i R<7>zajedno formiraju ugljenikov niz od 2 do 4 atoma;
R8 je vodonik ili (CrC3)alkil;
R<9>je vodonik ili (CrC6)alkil;
ili R<6>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni formiraju 5 do 7 člani heteroalkilni prsten koji može sadržati od 0 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora ili kiseonika;
i p je jedan, dva ili tri;
svaki R<1>0,R11i R<12>su selektovani nezavisno iz seta uz definiciju za R<2>iliR11 i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su prikačene formiraju 5 do 7 člani heteroalkilni prsten koji može sadržati od 0 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora ili kiseonika; i
isprekidana linija predstavlja proizvoljno dvostruku vezu uz uslov kada je isprekidana linija u G<2>dvostruka veza onda nema R<8>.
ili njihove framaceutski pogodne soli.
Sledeće grupe G<1>i G2su više specifične za oblast datog pronalaska.
Dati pronalazak se takodje odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I nastale dodavanjem kiseline. Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli gore spomenutih baznih jedinjenja datog pronalaska su one koje formiraju ne-toksične soli nastale dodavanjem kiselina, npr. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohloridni, hidrobromidni, hidrojodidni, nitratni, sulfatni, bisulfatni, fosfatni, kiselo fosfonatni, acetatni, laktat, citrat kiselo citratni, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluolsulfonat i pamoat npr (l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatne)) soli.
Dati pronalazak se takodje odnosi na bazno dobijene soli jedinjenja formule I. Hemijske baze koje se mogu koristiti za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli jedinjenja formule I koja su kisela u prirodi su one koje formiraju ne-toksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Ovakve bazne soli obuhvataju, ali nisu limitirane, farmaceutski prihvatljive katjone kao što su alkalno metalni katjoni ( npr kalijum i natrijum) i zemnoalkalni metalni katjoni (npr kalcijum i magnezijum), soli amonijaka i vodo rastvornih amina kao što su N-metilglucamin-(meglumin) i niže alkanoamonijumove i druge bazne soli od farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Jedinjenja datog pronalaska obuhvataju i sve stereoizomere ( npr. cis i trans izomere) i optičke izomere jedinjenja formule I ( npr R i S enantiomere) isto kao i racemske smeše, diastereoizomere i druge smeše takvih izomera.
Jedinjenja datog pronalaska mogu imati olefinsku dvostruku vezu.Ukoliko je takva veza prisutna jedinjenja datog pronalaska figurišu u cis i trans konfiguraciji i kao njihova smeša.
Ukoliko nije drugačije napomenuto, alkil i alkenil grupa koje su ovde pomenute isto kao i alkil grupa drugih grupa ovde pomenutih (npr. alkoksi) mogu biti linerne ili razgranate i one takodje mogu biti i čiklične ( npr ciklopropil, ciklobutil, ili cikloheksil) ili mogu biti linearne ili razgranate i sadržati cilkičnu grupu. Ukoliko nije drugačije navedeno halogen podrazumeva fluor, hlor, brom ili jod.
Pogodna jedinjenja formule I obuhvataju ona gde R<1>je
R<6>je metil i R<2>je vodonik.
Pogodna jedinjenja formule I takodje obuhvataju ona jedinjenja gde Y zajedno sa atomima za koje je prikačen formira proizvoljno susptituisane peto do sedmo člane heterocikle odabrane iz 1,3 tiazolidin-2,4-dion-5-il, 1,3 imidazolin-2,4-dion-5-il, tiomorfolin-3-on-2-il ili morfolin-3-on-2-il.
Pogodna jedinjenja formule I takodje obuhvataju jedinjenja gde R<3>je proizvoljno supstituisana fenil ili -(CH2)-proizvoljno supstituisana fenil.
Primeri specifično pogodnih jedinjenja formule I su sledeći: 3-(4-hlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-imidazolidin-2,4-dion;
3-(4-hlorbenzil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-imidazolidin-2,4-dion;
3- (4-hlorbenzil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion;
4- benzil-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorbenzil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
3-(4-hlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion;
3-(4-trifluormetilfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion;
2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on;
2- [2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
3- (3,4-dihlorfenil)-2-[2-fluor-6-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-morfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin4-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzil]-tiomorfolin-3-on;
4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; i
4-(3,4-dihlorfenil)-2-(2-piperizin-l-il-benziliden)-tiomorfolin-3-on;
4-benzil-2-[2-(4-metiIpiperazin-l-il)-benziliden]-l,l-dioksotiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[3-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[5-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-trifluormetil-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2- {2-[-(2-metoksi)piperazin-l-il]-benziliden} - tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-izopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(4-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2-[2-hlor-6-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-4-trifluormetil-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-l-okso-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-(5-fluor-2-piperazin4-il-benziliden)4iornorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[3,6-difluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2-[5-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-fenil-tiomorfolin-3-on;
4- benzol[l,3]dioksol-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2- [2-(4-terc-butilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on;
3- (3,4-dihlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolin-4-on;
3- [4-(3,4-dihlorfenil)-3-okso-tiomorfolin-2-ilidenmetil]-6-dimetilamino-2-(4-metilpiperazinil-1 -il)-benzonitril;
5- [2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-2-feniltiazolidin-4-on;
4- (3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2-[4-hlor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-difluorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiornorfolin-3-on;
4-(2,4-difluorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2-[4-brom-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(l-metilpirolidin-2-ilmetoksi)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,5-dihlorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-difluorfenil)-2-[2-(3,4,5-triraetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-hlorfenil)-2-[2-(oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-piridin-3-il-tiomorfolin-3-on;
2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-difluorfenil)-tiomorfolin-3-on;
2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,5-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-difluorfenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,5-dihlorfenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3-metilaminopirolidin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-difIuorfenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(4-fluorfenil)-tiomorfolin-3-on;
4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-feniltiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin4-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirolidin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirolidin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metil-[l,4]-diazepan4-il)-benziliden]-tiomorfolin^ 3-on;
4- (3>4-dihlorfenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; i
2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on;
i farmaceutski prihvatljive soli ovakvih jedinjenja.
Druga jedinjenja formule I uključuju sledeća: 5- [2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion; 2-[2,4-dibrom-6-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on; 4-(4-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-[l,4]oksazepan-3-on; 4-(4-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-[l,4,5]oksadiazepan-3-on; 4-(4-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-[l,4]tiazepan-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-{2-[2-(2-dimetilaminoetil)-metil-amino]-benziliden}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(l,4-dimetilpiperidin-4-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3,5-dion; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(dimetilaminoetoksi)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-izopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(l-metilpirolidin-3-ilmetil)-benzrliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-{2-[metil-(l-metilpirolidin-2-ilmetil)-amino]-benziliden}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(l-metilpirolidin-2-ilmetoksi)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-{2-[2-(l-metiIpirolidin-2-il)-etil]-benziliden}-tiomorfolin-3-on; l-(3,4-dihlorfenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-piperazin-2-on; 4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-l-(4-trifluormetilfenil)-piperazin-2-on; 1- (4-hlorfenil)-4-metil-3-[2-(4-rnetilpiperazin-l-il)-benziliden]-piperazin-2-on; 2- [2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(4-trilfuormetilfenil)-morfolin-3-on; 2-[4-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on; 2-[5-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on; 2-{l-[2-(4-rnetilpiperazin-l-il)-fenil]-etilendien}-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on; 2- [2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzil]-4-(4-trifluormetilfenil)-tiornorfolin-3-on; 4-(4-hlorfenil)-6-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on; 3- (4-hlorfenil)-2,2-dimetil-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolin-4-on; 4- (4-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-[l,4] oksazepan-3-on; 4-(4-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4H-[l,4] tiazin-3-on; l-(4-hlorfenil)-4,6,64rimetil-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-piperazin-2-on; l-(4-hlorfenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-piperazin-2-on; 4-(4-hlorfenil)-4,6,6-trimetil-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-morfolin-3- on; 3-(4-hlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-oksazolidin-4-on; 3-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-5-[2-(4-raetilpiperazin-l-il)-benziliden]-imidazolin-4- on; i 3-(4-hlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-imidazolin-4-on; Dati pronalazak se takodje odnosi na intermedijere sledeće formule
gde su R^R3,R6-R13,G7-G5, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r i t kako je definisano gore.
Primeri posebno pogodnih jedinjenja formule V su sledeći: 4-benzil-2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorbenzil)-2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-on;
2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-metil}-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on;
2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-{[2-fluor-6-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-hidroksimetil}-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dihlorfenil)-2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-metil}-morfolin-3-on;
2- {[2,4-ditarom-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenil]-hidroksimetil} -4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on; i
4-(3,4-dihlorfenil)-2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-on;
Dati pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja kao što su hipertenzija, depresija, opšta uznemirenost, fobije ( npr. agorafobija, socijalna fobija, i obične fobije), posttraumatski stres sindrom, bolesti gubljenja personalnosti, prerana ejakulacija, bolesti jela ( npr. anoreksijska nervoza i bulimijska nervoza), gojaznost, hemijska zavisnost ( npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenolbarbitola, nikotina, i benzodiazepana), histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ove bolesti, osesivno-prisilne bolesti, panični poremećaj, memorijske bolesti (npr. umna poremećenost, amneza, i slabljenje pamćenja usled godina (ARCD)), Parkinsove bolesti ( npr. umna poremećenost kod Parkinsovih bolesti, bolest neuroleptičkog parkinsonizma i tardivne diskineze), endokrilne bolesti ( npr. hiperprolaktinemija), vazospazam (posebno u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta (uključujući i promene u kretanjima i sekreciji), negativni simprtomi šizofrenije, predmenstrualni sindromi, Fibromilagijski sindrom, stresna inkotinencija, Tourete sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer ( npr. karcinom malih ćelija pluća), hronična paroksimalna hemikranija i glavobolja (povezana sa vaskularnim bolestima) kod sisara, pogodno ljudi, koja sadrži količinu jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljivu njegovu so efektivnu u tretiranju ili prevenciji takvih bolesti ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dati pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja koja se može tretirati ili sprečiti pomoću povećanja serotoninske neurotransmisije kod sisara, posebno ljudi, i koja sadrži količinu jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljive so, efektivnu u tretmanu ili prevenciji takvih bolesti ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač. Primer ovakvih bolesti i stanja su navedene u predhodnom delu.
Dati pronalazak se takodje odnosi i na metod za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja kao što su hipertenzija, depresije ( npr. depresije kod pacijenata koji imaju rak, depresije kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, infarktivne postmiokardialne depresije, subsindromalne simptomacke depresije, depresije kod neplodnih žena, pedijatrijske depresije, opšte depresije, pojedinačne epizodne depresije, povratne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece, i posle porodjajne depresije), poremećaji opšte uznemirenosti, fobije ( npr. agorafobija, socijalna fobija i obične fobija), posttraumacki stres sindrom bolesti gubitka personalnosti, prerana ejakulacija, bolesti jela ( npr. anoreksijska nervoza i bulimi nervoza), gojaznost, hemijska zavisnost ( npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenolbarbitola, nikotina, i benzodiazepana), histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ove bolesti, bolesti osesivne-prinude, panični poremeaj, memorijske bolesti (npr. gubitak razuma, amneza, bolesti zaboravljanja usled godina (ARCD)), Parkinsove bolesti ( npr. gubitak kod Parkinsovih bolesti, bolest neuroleptičkog parkinsonizma i tardivne diskineze), endokrilne bolesti ( npr. hiperprolaktinemija), vazospazam ( posebno u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta ( uključujući i promene u kretanju i sekreciji), negativni simprtomi šizofrenije, predmenstrualni sindromi, Fibromilagijski sindrom, stresna inkotinencija, Tourete sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer (npr karcinom malih ćelija pluća), hronična paroksimalna hemikranija i glavobolja (povezana sa vaskularnim bolestima) kod sisara, pogodno ljudi, koja obuhvata davanje sisarima koji ma je potreban takav tretman ili prevencija količinu jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljivu njegovu so koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
Dati pronalazak se takodje odnosi na metod za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja koja se tretirati ili sprečiti pomoću povećanja serotoninske neurotransmisije kod sisara, posebno ljudi, i koji sadrži davanje sisarima kojima je takav tretman ili prevencija potreban količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, efektivnu u tretmanu ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
Dati pronalazak se takodje odnosi i na farmaceutske kompozicije za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja kao što su hipertenzija, depresije ( npr. depresije kod pacijenata koji imaju rak, depresije kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, infarktivno postmiokardialna depresija, subsindromalne simptomacke depresije, depresije kod neplodne žene, pedijatrijske depresije, opšte depresije, pojedinačne epizodne depresije, povratne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece, i post porodjajne depresije), opšta uznemirenost, fobije ( npr. agorafobija, socijalna fobija i obična fobija), posttraumacki stres sindrom, bolesti gubitka personalnosti, prerana ejakulacija, bolesti jela ( npr. anoreksijska nervoza i bulimi nervoza), gojaznost, hemijska zavisnost ( npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenolbarbitola, nikotina, i benzodiazepana), histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ove bolesti, osesivno-prisilne bolesti, panični poremećaj, memorijske bolesti (npr. gubitak razuma, amneza, i gubitak pamćena usle godina (ARCD)), Parkinsove bolesti ( npr. gubitak razuma kod Parkinsovih bolesti, bolest neuroleptičkog parkinsonizma i tardivna diskineza), endokrilne bolesti ( npr hiperprolaktinemija), vazospazam (posebno u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta (uključujući i promene u kretanju i sekreciji), negativni simprtomi šizofrenije, predmenstrualni sindromi, Fibromilagijski sindrom, stresna inkontiencija, Tourete sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer ( npr karcinom malih ćelija pluća), hronična paroksimalna hemikranija i glavobolja (povezana sa vaskularnim bolestima) kod sisara, pogodno ljudi, koja sadrži serotonin receptor antagonist ili agonist efektivne količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive njegove soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dati pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja koja se tretirati ili pomoću sprečiti povećanja serotoninske neurotransmisije kod sisara, posebno ljudi, i koja sadrži serotonin receptor antagonisku ili agonijsku količinu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dati pronalazak se takodje odnosi i na metod za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja kao što su hipertenzija, depresije ( npr. depresije kod pacijenata koji imaju rak, depresije kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, infarktno postmiokardialne depresije, subsindromalne simptomacke depresije, depresije kod neplodne žene, pedijatrijske depresije, opšte depresije, pojedinačne epizodne depresije, povratne depresije, depresije prouzrokovane zlostavljanjem dece, i post porodjajne depresije), opšta uznemirenost, fobije ( npr. agorafobija, socijalna fobija i obična fobija), posttraumacki stres sindrom, bolest gubitka personalnosti, i prerana ejakulacija, bolesti jela (npr. anoreksijska nervoza i bulimi nervoza), gojaznost, hemijska zavisnost ( npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenolbarbitola, nikotina, i benzodiazepana), histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-prinudne bolesti, panični poremećaji, memorijske bolesti (npr. gubljenje razuma, amneza, i slabljenje pamćenja usled starosti (ARCD)), Parkinsove bolesti ( npr. gubitak razuma kod Parkinsovih bolesti, bolest neuroleptičkog parkinsonizma i tardivne diskineze), endokrilne bolesti ( npr hiperprolaktinemija), vazospazam (posebno u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta ( uključujući i promene u kretanju i sekreciji), negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindromi, Fibromilagijski sindrom, stresna inkontencija, Tourete sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer ( npr karcinom malih ćelija pluća), hronična paroksimalna hemikranija i glavobolja (povezana sa vaskularnim bolestima) kod sisara, pogodno ljudi, koja obuhvata davanje sisarima kojima je to potrebno serotonin receptor antagonijsku ili agonijsku efektivnu količinu jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljivu njegovu so.
Dati pronalazak se takodje odnosi na metod za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja koja se mogu tretirati ili sprečiti pomoću povećanja serotonergijske neurotransmisije kod sisara, posebno ljudi, i koja sadrži davanje sisarima kojima je takav tretman ili prevencija potrebna serotonin receptor antagoniske ili agoniske efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Dati pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman ili prevenciju stanja ili bolesti koja se mogu tretirati ili sprečiti povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, pogodno ljudi, i koja sadrži: a) farmaceutski prihvatljiv nosač;
b) jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
c) 5-HT inhibitor ponovnog vezivanja, pogodno sertralin, ili njegovu
farmaceutski pogodnu so;
gde količine aktivnih jedinjenja ( npr. jedinjenje formule I i 5-HT inhibitora revezivanja) su takve da su kombinovanjem efikasne u tretmanu ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
Dati pronalazak se takodje odnosi na metod za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja koja se mogu tretirati ili sprečiti pomoću povećanja serotonergijske neurotransmisije kod sisara, posebno ljudi, i koji sadrži davanje sisarima kojima je takav tretman ili prevencija potrebna: a) jedinjenje formule I, kako je gore definisano ili njegove farmaceutski pogodne soli; i b) 5-HT inhibitor revezivanja, pogodno sertralin, ili njegovu farmaceutski pogodnu so;
gde količine aktivnih jedinjenja ( npr. jedinjenje formule I i 5-HT inhibitora revezivanja) su takve da su kombinovanjem efikasne u tretmanu ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
Dati pronalazak se takodje odnosi na metod za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja koja se mogu tretirati ili sprečiti pomoću povećanja serotonergijske neurotransmisije kod sisara, posebno ljudi, i koji sadrži davanje sisarima kojima je takav tretman ili prevencija potrebna:
a) 5-HT1Aantagoniste ili njihove farmaceutski pogodne soli; i
b) 5-HT1Dantagoniste formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
gde količine aktivnih jedinjenja ( npr. 5-HT1Aantagonista i 5-HTid
antagonista) su takve da su kombinovanjem efikasne u tretmanu ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
Dati pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman ili prevenciju stanja ili bolesti koja se mogu tretirati ili sprečiti povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, pogodno ljudi, i koja sadrži:
a) 5-HT1Aantagoniste ili njihove farmaceutski pogodne soli; i
b) 5-HTidantagoniste formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
gde količine aktivnih jedinjenja ( npr. 5-HT1Aantagonista i 5-HT1D
antagonista) su takve da su kombinovanjem efikasne u tretmanu ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
" Povećanje serotonergetska neuro transmisija" kako se ovde navodi odnosi se na povećanje ili poboljšanja neuronalnih procesa gde se serotonin otpušta pomoću pre-sinaptičkih ćelija usled pobudjivanja i povezivanja sinapse da stimulira ili inhibira post-sinaptičku ćeliju.
"Hemijska zavisnost" kako se ovde koristi znači nenormalno žudnju ili želju za drogom, ili zavisnost od droge. Takve droge su generalno uzimaju na bilo koji način a to obuhvata , oralan, parentalan, nazalan ili inhalacijom. Primeri hemijskih zavisnosti koje su tretirane metodom datog pronalaska su zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, fenolbarbitola i benzodiazepina ( npr. Valijum (zaštićeno
ime)). "Tretiranje hemijskih zavisnosti" kako se koristi ovde odnosi se na smanjenje ili odvikavanje od takvih zavisnosti.
Sertralin, (lS,cis)-4-(3,4-dihlorfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-N-metil-l-naftalen amin koji se ovde pominje ima hemijsku formulu C17H17NCl2i sledeću strukturnu formulu
Njegova sinteza je opisana u United States Patent 4,536,518, od Pfizer Inc. Sertralin hidrohlorid je koristan kao antidepresant i anorektički agens takodje je koristan u tretmanu depresije, hemijskih zavisnosti, uznemirenosti, opsesivno-prinudnih poremećaja, fobija, paničnih poremećaja, post traumatskih stresova, i prerane ejakulacije.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja formule I mogu se dobiti prema sledećim reakcionim šemama i objašnjenjima. Ukoliko nije drugačije naznačeno R<1>preko R3, R^ preko R<1>3, G<1>preko G<7>, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r i t i u strukturnoj formuli I, reakcionim šemama i objašnjenjima koja slede su definisani kako je gore navedeno.
Šema 1 ilustruje metod sintetizovanja jedinjenja formule I gde isprekidana linija predstavlja dvostruku ugljenik-ugljenik vezu i R<1>je grupa formule G<1>, G<3>, G<4>, G<5>, G<6>ili G<7>. Prema Šemi 1, jedinjenje formule III, gde je Q odgovarajuća odlazeća grupa ( npr. hlor, fluor, brom, mezilat, tozilat itd.), reaguje sa jedinjenjem formule R<!>H gde je H vodonikov atom u grupi E ili na azotovom atomu u grupama G<1>, G<3>, G5, G<6>, i R<1>je grupa formuleG1, G3, G<4>, G<5>, G<6>ili G<7>u prisustvu baze, pri čemu se dobija jedinjenje formule II. Reakcija se generalno odigrava na temperaturama od 0 °C do oko 140 °C, pogodno je na temperaturi refluksa, u polarnim rastvaračima kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), N,N-dimetilformaidu (DMF), N,N-dimetilacetamidu (DMA) ili N-Metil-2-pirolidonu (NMP), pogodno u DMF. Pogodne baze obuhvataju anhidrovani natrijum karbonat (IN^CO^), kalijum karbonat (K2C03), natrijum hidroksid (NaOH) i kalijum hidroksid (KOH) isto kao i amine tipa pirolidin, trietilamin i piridin. Anhidrovani kalijum karbonat je veoma pogodan. Jedinjenja formule II mogu se prevesti u jedinjenja formule I, gde R<3>nije vodonik, u reakciji aldolne kondezacije ili Witigovom reakcijom. Na primer, u slučaju aldolne kondezacije, jedinjenej formule II može reagovati sa jedinjenjem formule u prisustvu baze pri čemu se dobija aldolni intermedijer formule
koji se može izolovati ili konvertovati direktno u istom reakcionom koraku u jedinjenje formule I gubitkom vode. Stepen konverzije jedinjenja formule II do aldolnog proizvoda formule I može se pratiti korišćenjem jedne ili više analitičkih tehnika, kao što su hromatografija na tankom sloju (tlc) ili masena spektroskopija. U nekim slučajevima je moguće ili je potrebno da se izoluje intermedijer formule V. U takvim slučajevima jedinjenje formule V se može konvertovati u jedinjenje formule I eliminacijom vode korišćenjem tehnika koje su poznate u nauci, na primer zagrevanjem do temperature refluksa rastvora jedinjenja formule V u rastvaraču kao što je benzen, toluol ili ksilen, u prisustvu katalitičke količine benzen- ili p-toluolsulfonske kiseline koje služe za uklanjanje stvorene vode. Ovakve tehnike za uklanjanje vode mogu takodje obuhvatati i molekulska sita ili Dean-Stark-nastavak za izolovanje vode koja kreira azeotrop sa rastvaračom.
Aldolna reakcija se tipično izvodi u polarnom rastvaraču kao što je DMSO, DMF, Tetrahidrofuran (THF), metanolu ili etanolu, na temperaturama od - 78 °C do oko 80 °C. Pogodno je da se ove reakcije izvode u THF na oko 25 °C. Pogodne baze koja se koristi u aldolnoj kondezaciji uključuju kalijum karbonat (K2CO3), natrijum karbonat (Na2CC>3), natrijum hidrid (NaH), natrijum metoksid, kalijum-terc-butoksid, litijum diizipropilamin, pirolidin i piperidin. Natrijum hidrid je veoma pogodan. Aldolna kondezacija je opisana u " Modern Svnthetic Reactions". Herbert. O. House, dr izdanje W.A. Benjamin, Menlo Park, Californija, 629-682 (1972) i Tetrahedron. 38(20), 3059 (1982).
Jedinjenja formule I, gde je R<3>druga grupa a ne vodonik mogu se takodje dobiti iz jedinjenja formule II reakcijom sa jedinjenjima formule IV, gde je R<3>vodonik ili -(C=0)R<13>, gde je R<13>(CrC6)alkil ili trifluorometil, a zatim sledi uklanjanje -(C=0)R<13>grupe, ukoliko je prisutna i reakcija sa jedinjenjem formule R<3->L' gde je L' odlazeća grupa i ukoliko je naznačena kao Q onda je već gore definisana. Ova reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je di-(alkil)etar, (THF), DMF, DMA i DMSO,pogodnao u DMF, u prisustvu baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, pogodno je u natrijum hidridu. Reakciona temperatura se može kretati od 0 °C do oko 150 °C, pogodno je od 25 °C do temperature refluksa rastvarača.
Alternativno, jedinjenje formule IV se može prevesti u jedinjenje formule i reakcijom Wittig-ove olefinacije, kako je opisano u Helvetica Chemica Acta. 46, 1580, (1963) na način kako je opisano dole.
Tako jedinjenje formule IV može se prevesti u odgovarajući bromid formule XI korišćenjem standardnih uslova za bromovanje, a zatim sledi tretiranje sa trifenilfosfinom u anhidrovanom THF pri čemu se dobija intermedijer formule XII. Jedinjenje formule XII može se tretirati sa bazom ( npr. vodenim Na2C03) pri čemu se dobija odgovarajući fosfonijumilid, koji može reagovati sa odgovarajućim intermedijerom formule II pri čemu nastaje jedinjenje formule I. Ova transformacija je opisana kod A. Maercker, Organic Reaction, 14, 270 (1965).
Jedinjenja formule I gde dvostruka linija predstavlja prostu uljljenik-ugljenik vezu mogu se dobiti hidrogenovanjem odgovarajućih jedinjenja gde isprekidana linija predstavlja dvostruku ugljenik-ugljenik vezu korišćenjem standardnih tehnika koje su poznate u nauci. Na primer, redukcija dvostruke veze se može izvesti pomoću gasovitog vodonika (H2) korišćenjem katalizatora kao što su paladijum na ugljeniku (Pd/C), paladijum na barijum sulfatu (Pd/BaS04), platine na ugljeniku (Pt/C), ili tris(trifenilfosfin)rodijum hlorida (Wilkinson-ovog katalizatora), u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol, etanol, THF, dioksan ili etilacetat, pri pritiscima od 1 do 5 atmosfera i temperaturama od 10 °C do oko 60 °C, kako je opisano u Catalvtic Hvdrogenation in Organic Svnthesis. Paul Rvlander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Sledeći uslovi su pogodni: Pd na ugljeniku, metanol na 25 °C i pri pritisku gasa od 3.45 bara. Metod takodje obuhvata vodonikove izotope ( npr. deuterijum, tritijum) menjanjem<1>H2sa<2>H2ili<3>H2prema gornjoj proceduri.
Alternativna procedura obuhvata korišćenje reagenasa kao što su amonijum formiat i Pd/C u metanolu na temperaturi refluksa pod inertnom atmosferom (npr. azota ili argon gasa) i ona se pokazala kao efikasna u redukciji ugljenik-ugljenik dvostruke veze jedinjenja formule I. Drugi alternativan metod uključuje selektivnu redukciju dvostruke ugljenik-ugljenik veze. Ovo se može izvoditi korišćenjem samarijuma i joda ili samarijum jodida (Sml2) u metanolu ili etanolu na sobnoj temperaturi, kako je opisao R. Yanada i sar. Svnlett. ,443-4 (1995).
Polazni materijali formule III i IV su ili komercijalno dostupni ili su poznati u literaturi. Na primer, jedinjenja formule III u kojima je R<2>vodonik se lako dobijaju iz komercijalnih izvora ili se mogu dobiti korišćenjem procedure koja je navedena u hemijskoj literaturi. Jedinjenja formule III se mogu takodje dobiti iz odgovarajućih karbonskih kiselina ili estara ( npr. formule III) gde je R<2>=OH ili O-alkil), koji su komercijalno dostupni. Ovi estri ili kiseline mogu se redukovati do odgovarajućih alkohola formule XIII, koji su navedeni dole, gde je Q kao što je definisano u formuli III, korišćenjem jedne ili više varijanti redukujućih agenasa i uslova, u zavisnosti od prirode supstituenta Q i X.
Takvi redukujući agensi obuhvataju natrijum borhidrid (NaBH^, natrijum cijanoborhidrid (NaCNBH3), litijum aluminijum hidrid (L1AIH4) i borana u THF (BH3«THF) u rastvaračima kao što su metanol, etanol, THF, dietil etar i dioksan. Oksidacija alkohola formule XIII do odgovarajućih aldehida formule II može se izvoditi korišćenjem selektivnih oksidacionih agenasa kao što je Jones reagens (vodonik hromat (H2Cr04)), piridin hlorhromat (PCC) ili mangan dioksid (Mn02). Reference u kojima se navodi ovakva konverzija su dostupne ( npr. K. B. "VViberg, Oxidation in Organic Chemistrv, Part A, Academic Press, N. Y. 69-72 (1965).
Jedinjenja formule IV su takodje komercijalno dostupna ili se mogu dobiti metodama koje su dobro poznate u nauci. Primeri ovakvih izvora različitih jedinjenja formule IV su prezentovana u Tabelama 1-3.
Jedinjenja formule IV gde Y je -L-M-P-Q i L je sumpor ili kiseonik, M i P su - CH2- i Q je -(C=0)-, mogu se dobiti saglano sledećoj proceduri. Navedena jedinjenja formule IV predstavljena dole, IV (Y=L-M-P-Q, L je sumpor ili kiseonik, M i P su -CH2- i Q je -(C=0)-), gde je L sumpor ili kiseonik, dobijaju se reakcijom anhidrida formule
gde je L sumpor ili kiseonik as aminom formule R<3>NH2prema metodu koji je opisao Mevers (JOC, 54 (17), 4243 91989)), Fickensher ( Arch. Pharm.. 307, 520 (1976)) ili Cole i sar. ( J. Med. Chem. 13, 565, (1970)).
Anhidrid formule XXXI može se dobiti reakcijom dikiseline formule
gde je L sumpor ili kiseonik sa acetanhidridom prema metodama opisanim u Vogels-ovim Textbook of Practical Organic ChernistTv, 499-501(4-to izdanje, Longman House, London UK, 1970).
Jedinjenje formule XXX je komercijalno dostupno ili se može napraviti prema proceduri Woodwarda i Eastmana, J. A. C. S., 68, 2229 (1946).
Jedinjenja formule IV gde je Y- L-M-P-Q i L i M su ugljenici, P je kiseonik i Q je -(C=0)-, mogu se dobiti prema sledećoj proceduri.
Navedena jedinjenja formule IV prikazana dole,
IV (Y- L-M-P-Cj i L= M = CH2, P je kiseonik i Q je -(C=0)-,) se dobijaju iz jedinjenja formule
prema metodu koji je dao Back i sar. Tet. lett.. 2651-2654 (1977). Jedinjenje formule XXXIV može se dobiti prema proceduri koju je dao Ksander, i sar. JOC. 42 (7), 1180-1185 (1977).
Jedinjenja formule IV, gde je R<3>vodonik (jedinjenja formule IVA), mogu biti alkilovana pri čemu se dobija odgovarajuće jedinjenje gde R<3>nije vodonik korišćenjem standardnih tehnika koje su poznate u nauci npr. pomoću a) pravljenja anjona željenog jedinjenja formule IVA korišćenjem jako bazno/polarni rastvarač sistema kao što su NaH/THF, NaH/DMF ili n-butillitijum/THF ( n-BuLi/THF) na tempearturama od -30 °C do temperature reflukas rastvarača u toku 5 minuta do oko 24 časa, i b) tretiranjem anjona sa alkilacionim agensom formule R<3>L' gde je L' odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod ili mezilat. Proces je prikazan dole.
Navedena konverzija jedinjenja formule IVA u ona formule IVB takodje se mogu ostvariti korišćenjem fazne transfer katalize pod uslovima koji su opisani kod Takahata i_sar. Heterocvcles. 1979,12(11) str. 1449-1451.
Jedinjenja formule IVB gde je R<3>aril ili heteroaril mogu se dobiti iz jedinjenja formule IVA reakcijom sa arili ili heteroaril reagentima formule R<3>L' gde je L' odlazeća grupa kao što je hlor, brom ili jod u prisustvu katalizatora kao što je bakar(O) ili bakar (I) ( npr. bakar, bakar-bronza, ili bakar bromid) i baza kao što su natrijum hidrid, kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija se može odigravati u ulju ili sa polarnim rastvaračem kao što je dimetilformamid, ili dimetilsulfoksid. Ova reakcija, je poznata kao Ulmanova kondezacija i opisana je kod Yamamoto i Kurata, Chem. and Industrv. 737-738 (1981).
Jedinjenja formule R1!-! korišćena za dobijanje intermedijera formule II su lako dostupna ili se mogu dobiti korišćenjem standardnih metoda u organskim sintezama koje su poznate u nauci i adaptirane su iz procedura navednih u hemijskoj literaturi. Na primer, dobijanje jedinjenja formule R<1>!!, gde R<1>je G<1>može se izvesti sledećim reakcionim koracima, pri čemu se počinje sa komercijalno dostupnim N-terc-butoksikarbonil piperazin (VI):
Alkilacijom jedinjenja formule VI sa jedinjenjom formule R<6>L' gde je L' odlazeća grupa i Q je kako je gore definisano a R<6>je (Cj-C^alkil, aril-(C1-C4)alkil gde aril grupa je fenil ili naftil, ili heteroaril-(CH2)q-, gde je q nula, jedan dva, tri ili četiri i heteroatomna grupa je odabrana iz grupe koja se sastoji od piridil, pirimidil, benzoksazolil, benzizoksazolil i benzizotiazolil u prisustvu kiselog aditiva ( npr. natrijum bikarbonata (NaHC03), kalijum bikarnbonata (KHC03), natrijum karbonata (Na2CC>3) ili kalijum karbonata (K2CO3)), u polarnim rastvaračima kao što je aceton na temperaturama od 10 °C do temperature refluksa rastvarača, preko intermedijera formule VII. Uklanjanjem terc-butoksikarbonilne grupe može se izvesti korišćenjem kiselina npr. HBr u sirćetnoj kiselini ili trifluorsirćetnoj kiselini dok se reakcija ne kompletira.
Jedinjenja formule II, gde R<1>je tetrahidropiridin ili piperidin (npr. jedinjenja formule G<2>) i R<2>je vodonik, mogu se dobiti iz 2-brombenzaldehida formule III, mnoga od ovih jedinjenja su komercijalno dostupna kao je prikazano u Šemi 2. Prema šemi 2, jedinjenja formule III se prvo konvertuju u zaštićene aldehide formule XIV, gde P predstavlja bilo koju aldehidno ili keto zaštitnu grupu, korišćenjem metoda koji su poznati u nauci. Na primer, 1,3-dioksolan koji je dobijen iz aldehida može se dobiti prema proceduri koju je naveo J. E. Cole i sar. J. Chem. Soc. 244
(1962), refluksovanjem rastvora aldehida formule III i 1,3-propandiola u anhidrovanom benzenu sa katalitičkom količinom p-toluolsulfonske kiseline. Kada R<2>u formuli III nije vodonik, keton se može zaštiti korišćenjem odgovarajuće zaštitne grupe. Odgovarajuće zaštitne grupe mogu se odabrati iz mnogo takvih grupa koje se biraju u odnosu na prisustvo i prirodu supstituenta X. Primeri za ovakve pogodne zaštitne grupe mogu se naći kod T.W. Greene i P. Wuts, Protecting Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 2-go izdanje, New York, 1991. Najpogodnije zaštitne grupe su one koje se otporne prema katalitičkom hidrogenovanju ( npr. 1,3-dioksalan) a koje će ovde dozvoliti redukciju, ukoliko se ona zahteva, ugljenik-ugljenik dvostruke veze kod tetrahidropiridina formule XVIA.
Jedinjenja formule XIV mogu se onda tretirati sa vinilstanatima formule
na primer, l-BOC-4-trimetilstanil-l,2,5,6-tetrahidropiridin (gde BOC predstavlja terc-butoksikarbonil grupu) u prisustvu katalizatora, pri čemu se dobija odgovarajuće jedinjenje formule XVIA. Paladijum je pogodan katalizator (na primer, ((CgH^P^Pd ili Pd2(dba)3), gde dba predstavlja dibenziliden aceton. Pogodni rastvarači za gore navedenu reakciju uključuju ulje, acetonitril, dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon, pogodan je dimetilformaid. Ova reakcija se konvencionalno izvodi na oko 20 °C do oko 160 °C pogodno je na oko 60 °C do oko 130 °C. Ova reakcija se može izvoditi kako je navedeno u "Palladium-catalized Vinvlation of Organic Halides" u Or<g>anic Reactions, 27, 345-390, ( W. G. Dauben, Izd. John Wiley & Sons, Inc. New York, 1982).
Jedinjenja formule XVIA mogu se konvertovati u jedinjenja formule II, gde je R<1>tetrahidropiridin uklanjanjem aldehid ili keton zaštitne grupe. Zaštitna grupa za aldehide ili ketone, P, može se prevesti u neku nezaštitnu grupu za aldehide ili ketone formule -C(=0)R<2>korišćenjem jedne ili više tehnika koje je opisao Green, na primer, mešanjem rastvora jedinjenja formule XVI u THF i 5% hlorovodonične kiseline na sobnoj temperaturi u toku 20 časova.
Alternativno jedinjenja formule XVIA mogu se prevesti u jedinjenja formule II, gde je R<1>piperidin (G<2>), katalitičkim hidrogenovanjem tetrahidropiridina formule XVIA iz predhodnog pasusa korišćenjem standardnih metoda koje su poznate u nauci, generalno koristeći paladijum na ugljeniku kao katalizator, pri čemu se dobija odgovarajuće jedinjenja formule XVIB. Ova reakcija se tipično izvodi u inertnom rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat, sa ili bez protonske kiseline kao što je sirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina (HC1). Sirćetna kiselina je pogodna. Zaštitna grupa na G<2>( npr. BOC) se može ukloniti korišćenjem jedne ili više tehnika koje je opisao Green a koje su gore pomenute, na primer, mešanjem jedinjenja formule XVI u etil acetatu sa 3 molarnom hlorovodoničnom kiselinom na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Zaštitna grupa za aldehide ili ketone, P, se može prevesti u neku nezaštitnu grupu za aldehide i ketone kako je opisano gore.
Jedinjenja formule XIV iz reakcione šeme 2 mogu se takodje tretirati sa alkillitijum reagensima na primer n-butillitijum, sec-butillitijum ili terc-butillitijumom pogodno je sa n-butillitijumom u nekom inertnom rastvaraču kako je to prikazano u šemi 3 pri čemu se dobiaj intermedijerski litijumski anjon formule XVII. Pogodni rastvarači za ovu reakciju obuhvataju, na primer, etar ili tetrahidrofuran, pogodno tetrahidrofuran. Reakcione temperature se kreću od
-110°C do oko 0 °C. Intermedijatni litijumovi anjoni formule XVII mogu dalje reagovati sa pogodnim elektrofilima, koji su odabrani u zavisnosti od prisustva i prirode supstituenta. Pogodni elektrofili koji se koriste za dobijanje jedinjenja
formule II gde je R<1>grupa formule G<2>uključuju, na primer, karbonilne derivate ili alkilacione agense ( npr. l-BOC-4-piperidon). U slučaju kada se neki aldehid ili keton koristi kao elektrofil, hidroksi grupa se mora ukloniti iz intermedijata formule XVIII, kako je prikazano dole, pri čemu se dobija odgovarajuće jedinjenje formule
II.
Ovaj korak se može izvodi korišćenjem jedne od nekoliko standardnih metoda koje su poznate u nauci. Na primer, tiokarbonilni derivati kao što je ksantat mofu se dobiti i ukloniti pomoću slobodno radiklaskih procesa, koji su poznati u nauci. Alternativno, hidroksilna grupa može se ukoniti redukcijom sa izvorom hidrida kao što je trietilsilan u kiselim sredinama korišćenjem, na primer, trifluorsirćetne kiseline ili bor trifluorida. Reakcija redukcije se može izvoditi u ulju ili rastvaraču kao što je metilen hlorid. Dalje alternativne metode prvo konvertuju hidroksilnu grupu u odgovarajuću odlažeću grupu, kao što je tozilatna ili hloridna, korišćenjem standardnih metoda koje su poznate u nauci, a onda se uklanja odlazeća grupa pomoću nukleofilnoh hidrida, kao što je, na primer litijum aluminiju hidrid. Kasnije reakcije se obično izyode u nekom inertnom rastvaraču kao što su etar ili tetrahidrofuran. Takodje, redukujući agens se može koristiti za reduktivno uklanjanje benzilnih supstituenata. Pogodni redukcioni agensi obuhvataju, na primer, Rene-nikal u etanolu i natrijum ili litijum u tečnom amonijaku. Drugi alternativni metod za uklanjanje hidroksilne grupe podrazumeva prvo dehidrataciju alkohola formule XVIII do olefina formule XVIA (npr. videti šemu 2) sa reagensom kao što je Burgess-ova so ( J. Org. Chem. 38, 26, (1973)) i onda katalitičko hidrogenovanje dvostruke veze pod standardnim uslovima na katalizatorima kao što su paladijum na ugljeniku.
Alkohol takodje može biti dehidratisan do olefina tretiranjem sa kiselinama kao što su p-toluolsulfonska kiselina.
Jedinjenja formule II, gde R<1>je G<1>i R<6>je vodonik, mogu se prevesti u odgovarajuća jedinjenja formule II, gde R<1>je G<2>i R<6>nije vodonik, rekcijom ovih jedinjenja sa jedinjenjima formule R<6>L' kako je opisano u Šemi 1, za dobijanje jedinjenja formule VII.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, pritisak u svakoj gore pomenutoj reakciji nije kritičan. Generalno, reakcije će se odigravati pod pritiskom od jedne do tri atmosfere, pogodno je na pritisku okoline (oko jedne atmosfere).
Jedinjenja formule I koja su bazna u prirodi su pogodna za formiranje širokog spektra različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Medjutim takve soli moraju biti farmacutski pogodne za davanje sisarima, i često je potrebno u praksi početno izolovati jedinjenje formule I iz reakcione smeše kao farmaceutski nepogodnu so a onda prosto je konvertovati kasnije ponovo u slobodnu bazu tretiranjem sa alkalnim reagentima, a onda ponovo bazu konvertovati u farmaceutski pogodnu so dodavanjem kiseline. Ovakve kisele soli iz baznih jedinjenja datog pronalaska se lako dobijaju tretiranjem baznog jedinjenja sa ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u nekom vodenom mediju ili u odgovarajućem organskom rastvaraču kao što je metanol ili etanol. Posle pažljivog -uparavanja rastvarača, željena so kao čvrsta supstanca je dobijena.
Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli gore spomenutih baznih jedinjenja datog pronalaska su one koje formiraju ne-toksične soli nastale dodavanjem kiselina, npr. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohloridni, hidrobromidni, hidrojodidni, nitratni, sulfatni, bisulfatni, fosfatni, kiselo fosfonatni, acetatni, laktat, citrat kiselo citratni, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluolsulfonat i pamoat npr (l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatne)) soli.
Takva jedinjenja formule I koja su kisela u prirodi npr. gde je R<3>COOH grupa ili tetrazol grupa, su pogodne za formiraje baznih soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri ovakvih soli obuhvataju alkalno metalne katjone ili zemnoalkalne metalne katjone , posebno natrijumove i kalijumove soli. Sve ove soli se dobijaju konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli datog pronalaska su one koje formiraju ne-toksične bazne soli sa ovde pomenutim kiselim jedinjenjima formule I. Ovakve ne-toksične soli obuhvataju one koje su dobijene iz takvih farmakološki pogodnih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum ili magnezijum itd. Ove soli se lako dobijaju tretiranjem odgovarajućeg kiselog jedinjenja sa ekvivalentnom količinom odabrane bazne supstance u nekom vodenom mediju, i posle sledi pažljivo uparavanje rastvarača do suva, pogodno je pod smanjenim pritiskom. Alternativno, ona se mogu takodje dobiti mešanjem kiselih jedinjenja u rastvorima nižih alkohola i željenih alkoksida alkalnih metala a zatim uparavnjem rezultujćeg rastvora do suva na isti način kao i pre. U drugom slučaju, steheometrijske količina reagenasa se koristi da bi se reakcija kompletirala i dobio maksimalan prinos proizvoda.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski pogodne soli (koje su ovde takodje navedene i obuhvaćene izrazom "aktivna jedinjenja") se koriste kao psihoterapeutska sredstva i potentni su agonisti i/ili antagonisti serotonin 1A (5-HT1A) i/ili serotonin 1D (5-HT1D) receptora. Aktivna jedinjenja se koriste u tretmanu hipertenzija, depresija, bolest opšte uznepirenosti, fobije (npr. agorafobija, socijalna fobija, i obične fobije), posttraumatski stres sindrom, bolest gubitka personalnosti, seksualne bolesti (npr. prerana ejakulacija), bolesti jela ( npr. anoreksijska nervoza i bulimi nervoza), gojaznost, hemijska zavisnost (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenolbarbitola, nikotina, i benzodiazepana), histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ove bolesti, osesivno-prinudne bolesti, panični poremećaj, memorijske bolesti (npr. gubitak razuma, amneza, i slabljenje pamćenja usled godina (ARCD)), Parkinsove bolesti ( npr. gubitak razuma kod Parkinsovih bolesti, bolest neuroleptičkog parkinsonizma i tardivna diskineza), endokrilne bolesti ( npr hiperprolaktinemija), vazospazam ( posebno u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta (uključujući i promene u kretanju i sekreciji), negativni simprtomi šizofrenije, predmenstrualni sindromi, Fibromilagijski sindrom, stresna inkotinecija, Tourete sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer (npr karcinom malih ćelija pluća), hronična paroksimalna hemikranija i glavobolja (povezana sa vaskularnim bolestima).
Afiniteti jedinjenja datog pronalska za različite serotonin-1 receptore može se odrediti korišćenjem standardnih radiliganskih uzoraka i metoda kako je opisano u literaturi. 5-HT1Aafinitet može se meriti korišćenjem procedure koju je definisao Hoyer i sar. ( Brain Res., 376, 85(1986)). 5-HTiDafinitet može se meriti korišćenjem procedure koju su definisali Heuring i Peroutka ( J. Neurosci.. 7, 894 91987)).
In vitro aktivnost jedinjenja datog pronalaska na 5-HT1Dmesta vezivanja može se odrediti prema sledećoj proceduri. Tkivo repa govečeta se homogenizuje i suspenduje u 20 zapremina pufera koji se sastoji od 50 mM TRIS»hidrohlorida (tris[hidroksimetil]aminometan hidrohlorid) na pH 7.7 . Homogenat se onda centrifugira na 45,000G u toku 10 minuta. Supernant se onda odstrani i zaostale čestice se resuspenduju u aproksimativno 20 zapremina 50 mM TRIS •hidrohlorid pufera 7.7. Ova suspenzija se pre inkubira u toku 15 minuta na 37 °C posle čega se suspenzija centrifugira ponovo na 45,O00G u toku 10 minuta i supernat se odstrani. Rezultujuće čestice se (aproksimativno 1 gram) se resuspenduje u 150 ml pufera 15 mM TRIS»hidrohlorida koji sadrži 0.01 procenat askorbinske kiseline sa finalnim pH 7.7 i takodje sadrži 10 uM pargilina i 4 mM kalcijum hlorida (CaCl2). Suspenzija se drži na ledu najmanje trideset minuta pre upotrebe.
Inhibitor, kontrolor ili nosač se onda inkubira prema sledećoj proceduri. U 50 ul rastvora koji se sastoji od 20 procenata dimetilsulfoksida (DMSO)/80 procenata destilovane vode dodaje se 200 ul tritijumskog 5-hidroksitriptamina (2 nM) u puferu 50 mM TRIS« hidrohlorida koji sadrži 0.01 procenat askorbinske kiseline sa pH 7.7 i takodje sadrži 10 uM pargilina i 4 uM kalcijum hlorida, plus 100 nM 8-hidroksi-DRAT (dipropilaminotetralina) i 100 nM mezulergina. U ovu smešu se dodaje 750 ul tkiva repa govečeta, i rezultujuća suspenzija se mesa do postizanja homogene suspenzije. Suspenzija se onda inkubira u tresućem vodenom kupatilu u toku 30 minuta na 25 °C. Posle završetka inkubacije, suspenzija se filtrira korišćenjem filtera od staklenih vlakana ( npr. Whatman GF/B-filtri™). Čestice se onda peru tri puta sa 4 ml pufera 50 mM TRIS« hidrohlorida na pH 7.7. Čestice se onda prebacuju u ampulu za brojanje sa 5 ml fluida za brojanje ( aquasol 2™) i ostavljaju se da prenoće. Procenat inhibicije može se računati za svaku dozu jedinjenja. IC50vrednost se može onda računati iz vrednosti procenta inhibicije.
Aktivnost jedinjenja datog pronalaska za 5-HT1Asposobnosti vezivanja može se odrediti prema sledećoj proceduri. Tkivo korteksa mozga pacova je homogenizovano i podeljeno u uzorke veličine 1 gram a zatim razblaženo sa 10 zapremina 0.32 M rastvora saharoze. Suspenzija se onda centrifugira na 900G u toku 10 minuta i supernant se odvaja i recentrifugira na 70,OOOG u toku 15 minuta. Supernant se onda odstrani i zaostale čestice se resuspenduju u aproksimativno 10 zapremina 15 mM TRIS»hidrohlorid na 7.5. Ova suspenzija se inkubira u toku 15 minuta na 37 °C. Kada se pre inkubacija kompletira suspenzija se centrifugira ponovo na 70.000G u toku 15 minuta i supernat se odstrani. Rezultujuće čestice tkiva se resuspenduje u puferu 50 mM mM TRIS«hidrohloridana pH 7.7 koji sadrži 4 mM kalcijum hloridai 0.01 procenta askorbinske kiseline. Tkivo se drži na - 70 °C pre upotrebe za eksperiment. Ovo tkivo se rastapa nepotrebno pre korišćenja, razblaži sa 10 um pargilina i drži na ledu.
Tkivo se onda inkubira saglasno sledećoj proceduri. Pedeset mikrolitara inhibitora, kontrolora ili nosača (1 procenat DMSO krajnje koncentracije) se dobija u sledećim dozama. U ovaj rastvor se dodaje 200 ul tritovanog DPAT u koncentraciji od 1.5 nM u puferu 50 mM mM TRIS»hidrohloridana pH 7.7 koji sadrži 4 mM kalcijum hlorida i 0.01 procenta askorbinske kiseline i pargilina. U ovaj rastvor se onda dodaje 750 ul tkiva i rezultujuća suspenzija se vrti do dobijanja homogenata. Suspenzija se onda inkubira u tresućem vodenom kupatilu u toku 30 minuta na 37 °C. Rastvor se onda filtrira, pere sa 4 ml 10 mM TRIS»hidrohlorid na pH 7.5 koji sadrži 154 mM natrijum hlorida. Procenat inhibicije se računa za svaku dozu jedinjenja, kontrolora ili nosača. IC50vrednosti se računaju iz vrednosti procenta inhibicije.
Jedinjenja formule I datog pronalaska opisana u Primerima se uzorkuju za 5-HT1Ai 5-HT1Dafinitet korišćenjem gore spomenutih procedura. Sva takva jedinjenja datog pronalaska koja su testirana pokazuju IC50manju od 0.60 uM za 5-HT1Dafinitet i IC50manje od 1.0 uM za 5-HT1Aafinitet.
Agonijska i antagonijska aktivnost jedinjenja datog pronalaska 5-HT1Ai 5-HTji} receptore može se odrediti korišćenjem zasićenje koncentracije prema sledećoj proceduri. Muški Hartlev zamorci su ubijeni i 5-HT1Areceptori su disektovani iz hipokampusa, dok 5-HT1Dreceptori su dobijeni rezanjem 350 mM na Mcllwain-ovom rezaču tkiva i izvadjena je napolje supstancia nigra iz odgovarajućih komada. Individualna tkiva su homogenizovana u 5 mM HEPES pufera koji sadrži 1 mM EGTA (pH 7.5) korišćenjem ručno-zaustavljajućeg stakleno Teflon® homogenizatora i centrifugiranjem na 35,000 x g u toku 10 minuta na 4 °C. Čestice se resuspenduju u 100 mM HEPES pufera koji sadrži 1 mM EGTA (pH 7.5) do finalne proteinske koncentracije od 20 mg (hipokampusa) ili 5 mg (supstancije nigre) proteina po epruveti. Sledeći agensi se dodaju tako da reakciona smeša u svakoj epruveti sadrži 2.0 mM MgCl2, 0.5 mM ATP, 1.0 mM cAMP, 0.5 mM IBMX, 10 mM fosforkreatina, 0.31 mg/mL kreatin fosfokinaze, 100 uM GTP i 0.5 -1 [<32>P]-ATP(30 Ci/mmol: NEG-003-New Englad Nuclear). Inkubacija je inicirana dodavanjem tkiva u silikonizovanu mikro epruvetu (u triplikatu) na 30 °C u toku 15 minuta. Svaka epruveta sadrži 20 uL tkiva, 10 ?L leka ili pufera ( u 10 x krajnjoj koncentraciji), 10 uL 32 nM agonista ili pufera ( 10 x krajnja koncentracija), 20 uL forskolina ( 3 uM krajnaj koncentracija) i 40 uL navedene reakcione smeše. Inkubacija se zaustavlja dodavanjem 100 uL 2%SDS, 1.3 mM cAMP, 45 mM ATP rastvora koji sadrži 40,000 dpm [<3>H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) za praćenje vraćanja cAMP iz kolone. Razdvajanje[32P]-ATP i [<32>P]-cAMP je izvršeno korišćenjm metoda koji je definisao Salomon i sar. Analvtical Biochemistrv. 1974, 58, 541-548. Radioaktivnost se meri brojanjm u likvidu za brojanje. Maksimaln inhibicija se definiše pomoću 10 uM (R)-8-OH-DPAT za 5-HT1Areceptore, i 320 nM 5-HT za 5-HTiDreceptore. Procenat inhibicije testiranih jedinjenja se onda računa u relaciji na inhibicione efekte (R)-8-OH-DPAT za 5-HT1Aili 5-HT za 5-HT1Dreceptore. Povratna agonijski indukovana inhibicija forskolin-stimulisane adenilatne ciklazne aktivnosti se računa u relaciji na 32 nM agonijske efekte.
Jedinjenja datog pronalaska se mogu testirati na in vitro aktivnost za antagonizam 5-HT1Dagonist-indukovanu hipotermiju kod zamoraca prema sledećoj proceduri.
Muški Hartlev zamorci iz Charles River, težine 250-275 grama pri dolasku i 300-600 grama pri testiranju, služe kao subjekti u eksperimentu. Zamorci se čuvaju pod standardnim laboratorijskim uslovima uz svetlost od 7 časova pre podne do 7 časova po podne u toku najmanje sedam dana pre eksperimenta. Hrana i voda su dostupni u neograničenim količinama do vremena testiranja.
Jedinjenja datog pronalaska se mogu davati kao rastvori u zapreminama od 1 ml/kg. Nosač koji se koristi varira zavisno od rastvorljivosti jedinjenja. Test jedinjenja se obično daju ili šezdeset minuta oralno (p.o.) ili 0 minuta subkutanozno (s. c.) pre 5-HT1Dagonista, kao što su [3-(l-metilpirolidon-2-ilmetil)-lH-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, koji se može dobiti kako je opisano u PCT publikaciji W093/lll 06, publikovanog 10 juna, 1993 koji se daje u dozi od 5.6 mg/kg s.c. Pre merenja prve temperature, svaki zamorac se stavlja u providnu kutiju koja sadrži piljevinu i metalni rešetkasti pod i dozvoljava im se dase aklimatizuju na okolinu u toku 30 minuta. Životinje se onda vraćaju u istu kutiju posle očitavanja temperature. Pre nego što se temperatura meri svaka životinja se blago obuhvati jednom rukom u periodu od 30 sekundi. Digitalni termometar sa malom sondom za životinje se koristi za merenje temperature. Sonda je napravljena od polu-fleksibilnog najlona epoksidnog tipa. Temperaturna sonda se ubacuje 6 cm u rektum i drži tu u toku 30 sekundi ili dok se temperatura koja se očitava ne stabilizuje.
U p.o. posmatranim eksperimentima, bazna linija temperature "pre-leka" koja se čita dobija se u toku -90 minuta, test jedinjenje se dodaje na -60 minuta i dodatnih -30 minuta se vrši očitavanje. 5-HTn) agonist se onda daje u vremenu koje se beleži kao 0 minuta i temperature se onda mere na 30, 60,120 i 240 minuta kasnije.
U subkutanozno praćenim eksperimentima, bazna linija "pre-leka" se čita na - 30 minuta. Test jedinjenje i 5-HTiDagonisti se daju konkurencijski i temperatura se mere na 30, 60,120 i 240 minuta kasnije.
Podaci su analizirani sa analizama sa dve varijante i sa ponavljanjem merenja u Newman-Keuls post-hok analizama.
Aktivna jedinjenja datog pronalaska mogu se koristiti kao anti-migrenski agensi testiranjem proširenja koji izaziva sumatriptan u kontrakciji izolovanih safenoznih vena psa [P.P.A. Humprev i sar. Br. J. Pharmacol., 94,1128 (1988)]. Ovaj efekat može se blokirati pomoću metiotepina, poznatog serotonin agonista. Sumatriptan je poznat i koristi se u tretmanu migrene i pobudjuje selektivno povećanje karotidno vaskularne rezistencije kod anesteziranih pasa. Farmakologijske baze delovanja sumatriptana su diskusovane kod W. Fenwick i sar. Br. J. PharmacoL 96, 83 (1989).
Serotonin 5-HT!agonijska aktivnost može se odrediti in vitro receptor vezujućim uzorkom, kako je opisano za 5-HTiAreceptore korišćenjem korteksa pacova kao receptorskog izvora i [<3>H]-8-OH-DPAT kao radio liganda [D. Hoyer i sar. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] i kako je opisano za 5-HT1Dreceptore korišćenjem repa govečeta kao izvora receptora i [<3>H]serotonina kao radioliganda [R. E. Heuring i S. J. Peroutka, J. Neuroscience., 7, 894 (1987)]. Svako testirano jedinjenje, pokazuje IC50u uzorcima od 1 uM ili manjim.
Jedinjenja formule I mogu se koristiti zajedno sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, na primer, raličitim antidepresivnim agensima kao što su triciklični antidepresanti ( npr. amitriptilin, dotiepin, doksepin, trimipramin, butripilin, klopiramin, desipramin, imipramin, iprindol, loferpramin, notriptilin ili protriptilin), monoaminski oksidazni inhibitori (npr. izokarboksazid, fenelzin ili tranilciklopramil) ili 5-HT inhibitori ponovnog vezivanja (npr. fluvoksamin, sertralin, fluksetin ili paroksetin) i/ili sa antiparkisonskim agensima kao što je dopaminergin, antiparkinsonskim agensima ( npr. levodopa, pogodno u kombinaciji sa perifernim dekarboksilatnim inhibitorima npr. benzerazid ili karbidopa ili sa dopaminskim agonistima npr. bromokriptin, lisurid ili pergolid). Treba da je razumljivo da dati pronalazak pokriva korišćenje jedinjenja formule I ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli ili rastvora u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski pogodne soli u kombinaciji sa 5-HT inhibitorima revezivanja ( npr. fluvoksamin, sertralin, fluksetin ili paroksetin), pogodno sertralin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili polimorfni oblici (kombinacija jedinjenja formule I sa 5-HT inhibitorima protiv vezivanja se definiše ovde kao "aktivna kombinacija"), su korisni kao psihoterapeutici i mogu se koristiti u tretmanu ili prevenciji bolesti koje zahtevaju olakšavanje pomoću povećanja serotonergijske neurotransmisije ( npr. hipertenzija, depresija, bolest opšte uznemirenosti, fobije, posttraumatski stres sindrom, bolest gubitka personalnosti, seksualne bolesti, bolesti jela, gojaznost, hemijska zavisnost, histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-prinudne bolesti, panični strah, memorijske bolesti (npr. gubitak razuma, amneza, i slabljenje pamćenja usled starosti), Parkinsove bolesti ( npr. gubitak razuma kod Parkinsovih bolesti, bolest neuroleptički parkinsoizam i tardivna diskineza), endokrilne bolesti ( npr hiperprolaktinemija), vazospazam (posebno u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta (uključujući i promene u kretanju i sekreciji), hronična paroksimalna hemikranija i glavobolja (povezana sa vaskularnim bolestima).
Serotonin (5-HT) inhibitori revezivanja, pogodno sertralin, pokazuju pozitivne aktivnosti protiv depresije; hemijske zavisnosti, bolest uznemirenosti uključujući bolesti panike, bolest opšte uznemirenosti, agrofobije, proste fobije, socijalne fobije i post-traumatskog stresa, obsesivno-prinudne bolesti, bolesti gubitka personalnosti i prerane ejakulacije kod sisara, uključujući i ljude, usled njihove sposobnosti da blokiraju sinaptosomatsko ponovno vezivanje serotonina.
United States Patent 4,536,518 opisuje sinteze, farmaceutske kompozicije i korišćenje sertralina za depresije i on je ovde obuhvaćen listom referenci.
Aktivnost aktivnih kombinacija kao antidepresanata i sličnih farmakoloških osobina može se odrediti metodama (l)-(4) koje su navedene dole i koje je opisao Koe, B. i sar.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,226 (3), 686-700 (1983). Specifično, aktivnost se može odrediti proučavanjem (1) njihovih sposobnosti da utiču na napor miševa da pobegnu iz plivajućeg-tanka (Porsolt mouse "behaviour despair" test), (2) njihove sposobnosti da potenciraju 5-hidroksitriptofansko-proizvedene simptome ponašanja kod miševa in vivo, (3) njihove sposobnosti da antagonizuju gubitak serotoninske aktivnosti p-hloramfetamin hidrohlorida u mozgu pacova in vivo. njihove sposobnosti da blokiraju ponovno vezivanje serotonina, norepinefrina i dopamina kod sinaptosomalnih ćelija mozga pacova in vitro. Sposobnost aktivne kombinacije da neutralizuju reserpin hipotermiju kod miševa in vivo može se odrediti prema metodama koji su navedeni u U.S. Pat. Br. 4,029,731.
Kompozicije datog pronalaska mogu se formulisati na konvencionalan način korišćenjem jedne ili više framaceutski pogodnih nosača. Tako, aktivna jedinjenja datog pronalaska mogu se davati oralno, bukalno, intranazalno, parentalno ( npr. intravenzozno, intramuskularno ili subkutanozno) ili rektalno ili u obliku pogodnom za davanje pomoću inhaliranja ili insuflacije.
Za oralnu administraciju farmaceutske kompozicije se mogu nalaziti u obliku
tableta ili kapsula koje se dobijaju konvencionalnim načinim sa farmaceutski pogodnim ekscipijentima kao što su vezujući agensi ( npr. predhodno želatinizovan kukuruni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); puniocima( npr. laktoza, mikro kristalna celuloza ili kalcijum fosfat); lubrikantima ( npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum); dezintegranti ( npr. krompirni škrob ili natrijum glukonatni škrob); agensima za kvašenje ( npr. natriujum lauril sulfatom). Tablete mogu biti prevučene pomoću metoda dobro poznatih u nauci. Tečne formulacije za oralnu administraciju mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti u obliku suvih proizvoda koje se zatim razmućuju u vodi ili drugim pogodnim sredstvima pre upotrebe. Ovakve tečne formulacije mogu se dobiti konvencionalnim metodama sa farmaceutski pogodnim aditivima kao što su suspendujući agensi ( npr. sorbitolni sirup, metil celuloza ili hidrogenovane jestive masti); emulsificirajućim agensima ( npr. lecitin ili akacija); ne-vodenim sredstvima za unošenje ( npr. bademovo ulje, uljni estri ili etil akohol); i prezervative ( npr. metil ili propil p-hidroksi benzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalnu upotrebu, kompozicije mogu biti u obliku tableta ili lozengeda dobijenih na klasičan način.
Aktivna jedinjenja datog pronalaska mogu se formulisati za parentalnu administraciju pomoću inekcija, uključujući korišćenje konvencionalnih katerizacionih tehnika ili infuzija. Formulacije za inekciju mogu biti u jediničnim formama za doziranje npr. u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima, uz dodatak prezervativa. Kompozicije mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u ulju ili vodenim rastvorima, i mogu sadržati agense kao što su agensi za suspenziju, stabilizaciju i/ili disperzicione agense. Alternativno, aktivni ingradijent može biti prašak koji je pogodan za rekonstituciju sa odgovarajućim rastvaračem npr. sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe.
Aktivna jedinjenja datog pronalaska mogu se takodje formulisati za rektalnu upotrebu u obliku supositorija ili retencionih klistira npr. konvencionalne supositorijske baze kao što su koko buter ili drugi gliceridi.
Za intranazalnu upotrebu ili inhalaciju, aktivna jedinjenja datog pronalaska se mogu nalaziti u obliku rastvora ili suspenzija koje se upotrebljavaju u rezervoaru pumpi koje se pacijent koristi stiskanjem ili pumpanjem ili u obliku aerosol spreja pod pritiskom ili sa raspršivačem, za korišćenje sa pogodnim propelantom, npr. dihlordifluormetanom, trihlorfluormetanom, dihlortetrafluoretanom, ugljen dioksidom, ili drugim pogodnim gasovima. U slučaju aerosola pod pritiskom, forme za doziranje moraju biti opremljene da isporuče odgovarajuću količinu leka. Kontejneri pod pritiskom ili raspršivači mogu sadržavati rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartride ( napravljene, na primer, od želatina) za korišćenje kao inhalator mogu se formulisati u da sadrže smešu jedinjenja datog pronalaska i odgovarajuću bazu kao što je laktoza ili škrob.
Predvidjena doza aktivnih jedinjenja datog pronalaska za oralnu, bukalnu ili parentalnu upotrebu za prosečne humane jedinke za tretman stanja koja su gore definisana ( npr, depresije) je 0.1 do 200 mg aktivnog jedinjenja po jediničnoj dozi koja se daje na prime 1 do 4 puta u toku dana.
Aerosol formulacije za tretiranje stanja gore navedenih ( npr. migrene) za prosečne ljude se pogodno tako odredjuje da svaka kvantitativna doza ili "puf aerosola sadrži 20 ug do 1000 ug jedinjenja datog pronalaska. Uobičajena dnevna doza pomoću aerosola koja se daje treba da bude u opsegu od 100 ug do 10 mg. Davanje može biti nekoliko puta u toku dana, na primer, 2,3,4 ili 8 puta, pri čemu se daju na primer, 1,2 ili 3 doze svaki put.
U cilju povezivanja korišćenja aktivnih jedinjenja datog pronalaska sa 5-HT inhibitorima revezivanja, pogodno, sertralina, za tretiranje subjekata koji pokazuju bilo koji od gore pomenutih stanja, treba navesti da ova jedinjenja mogu biti davana ili sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima pomoću nekog od načina koji je već predhodno naveden, i da ovakva davanja mogu se izvoditi pomoću jediničnih ili multiple doza. Specifičnije, aktivne kombinacije mogu se davati u širokom opsegu različitih dozirnih oblika npr. mogu se kombinovati sa različiti farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, lozengeda, tvrdih bombona, prahova, sprejova, vodenih suspenzija,rastvoraza inekcije, eliksira, sirupa i tome slično. Ovakvi nosači obuhvataju čvrste razblaživače ili punioce, sterilne vodene medije i različite ne-toksične organske rastvarače itd. Najčešće, ovakve oralne farmaceutske formulacije mogu biti pogodno zasladjene i/ili zamirisane pomoću različitih agenasa koji se koriste za takvu upotrebu. Generalno, jedinjenja formule I datog pronalaska su prisutna u takvim oblicima za doziranje u koncentrcijama koje se kreću od oko 0.5% do oko 90% težinskih u odnosu na ukupnu težinu, npr. u količinam koje su dovoljne da obezbede željenu jedinicu doziranja i 5-HT inhibitora revezivanja, pogodno sertralina, u navedenim formama za doziranje u koncentracijam 0.5% do oko 90 % težinskih.
Predvidjena dnevna doza aktivnog jedinjenja datog pronalaska u kombinovanim formulacijama (formulacije koje sadrže aktivno jedinjenje datog pronalaska i 5HT inhibitor ponovnog vezivanja) za oralnu, parentalnu, rekalnu ili bukalnu administraciju prosečnom ljudskom subjektu za tretman stanja koja su gore kreće se od 0.01 mg do 2000 mg, pogodno od 0.1 mg do oko 200 mg aktivnog jedinjenja po jediničnoj dozi koja se daje na prime 1 do 4 puta u toku dana.
Predvidjena dnevna doza 5-HT inhibitora revezivanja, pogodno setralina, u kombinovanim formulacijama za oralnu, parentalnu, rekalnu ili bukalnu administraciju prosečnom ljudskom subjektu za tretman stanja koja su gore kreće se od 0.1 mg do 2000 mg, pogodno od 1 mg do oko 200 mg 5-HT inhibitora revezivanja po jediničnoj dozi koja se daje na prime 1 do 4 puta u toku dana.
Pogodan udeo doza sertralina i aktivnog jedinjenja datog pronalaska u kombinovanim formulacijama, za oralnu, parentalnu, rekalnu ili bukalnu administraciju prosečnom ljudskom subjektu za tretman stanja koja su gore kreće se od 0.00005 do 20,000, pogodno od 0.25 do oko 2,000.
Aerosol kombinovane formulacije za tretiranje stanja gore navedenih za prosečne ljude pogodno se tako odredjuje da svaka kvantitativna doza ili "puf aerosola sadrži 0.01 ug do 100 mg aktivnog jedinjenja datog pronalaska, pogodno je od 1 ug do 10 mg takvog jedinjenja. Davanje može biti nekoliko puta u toku dana, na primer, 2,3,4 ili 8 puta, pri čemu se daju na primer, 1,2 ili 3 doze svaki put.
Aerosol kombinovane formulacije za tretiranje stanja gore navedenih za prosečne ljude pogodno se tako odredjuje da svaka kvantitativna doza ili "puf aerosola sadrži 0.01 ug do 2000 mg 5-HT inhibitora revezivanja, pogodno sertralina, pogodno je od 1 ug do 200 mg sertralina. Davanje može biti nekoliko puta u toku dana, na primer, 2,3,4 ili 8 puta, pri čemu se daju na primer, 1,2 ili 3 doze svaki put.
Predhodno navedeni 5-HT inhibitora revezivanja, pogodno sertralin, u kombinaciji sa jedinjenjim aformule I se lako adaptiraju za terapeutsku upotrebu kao antidepresivni agensi. Generalno, ovi antidepresivne kompozicije koje sadrže 5HT inhibitor revezivanja, pogodno sertralin, i jedinjenje datog pronalaska formule I se normalno daju u dozama od 0.01 mg do oko 100 mg po kg telesne težine u toku dana mereno u odnosu na 5HT inhibitor revezivanja, pogodno sertralin, pogodno od oko 0.1 mg do 10 mg po kg telesne težine u toku dana sertralina; sa oko 0.001 mg do oko 100 mg po kg telesne težine u toku dana jedinjenja formule I, pogodno od oko 0.01 mg do 10 mg po kg telesne težine u toku dana jedinjenja formule I, medjutim varijacije su neminovne u zavisnosti od stanja subjekta koji se podvrgava tretmanu i posebno načina koji je odabran za davanje leka.
Sledeći Primeri ilustruju dobijanje jedinjenja datog pronalaska. Tačke topljenja su nekorigovane. NMR podaci su dati u delovima miliona (5) i definisani su u odnosu na deuterijski referentni signal od uzorka rastvarača (deuterijumhloroform ukoliko nije drugačije naznačeno). Specifične rotacije su merene na sobnoj temperaturi korišćenjem natrijumove D linije (589 nm). Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. THF naći tetrahidrofuran. DMF je N,N-dimetilformamid. Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni pri čemu se koristi 32-63 um silika gel i izvodi se pod azotnim pritiskom (fleš hromatografija). Sobna temperatura ili temperatura ambijenta znači 20-25 °C. Sve ne-vodene reakcije su izvodjene pod atmosferom azota da bi se obezbedili uslovi za maksimalan prinos. Koncentrovanje pod smanjenim pritiskom se odnosi na uparavanje na rotacionom uparivaču.
Primer 1
3-( 4- Hlorbenzil)- 5-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziliden]- imidazolidin- 2, 4- dion
Pod atmosferom azota u boci sušenoj na plamenu, natrijum hidrid ( 43 mg , 1.07 mmol, 60 % uljna disperzija) pere se sa heksanom i onda tretira sa tetrahidrofuranom (THF) (8 mL) a zatim se dodaje 3-(4-hlorbenzil)-imidazolidin-2,4-dion (235 mg, 1.04 mmol) i 2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzaldehid ( 209 mg, 1.02 mmol), a zatim se dodaje još 2 mL THF. Posle refluksovanja smeše u toku noći, rastvarač se uklanja i ostatak se tretira sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH 8, onda se ekstrahuje sa metilen hloridom. Organski deo se pere sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši i koncentrišeu vakumupri čemu se dobija žuta penasta supstanca. Ova supstanca se prekristališe iz vruće smeše etilacetat: heksan pri čemu se dobija 240 mg (57%) čvrste supstance.
t.t. 185-187 °C. Maseni spektar: 411 (M<+1>).<*>H-NMR (CDC13) 8 9.45 (IH, s), 7.37-7.24 (4H, m), 7.16-7.09 (2H, m), 6.72 (IH, s), 4.72 (2H, s), 3.02 (4H, br, s), 2.34 (3H, 2). Elementarna analiza računata za C22H23N4O2OO.5 H20: C 62,93, H 5.76, N 13.34; Nadjeno: C 63.33, H 5.58, N 13.58.
Sledeći primeri su dobijeni analognom procedurom onoj koja je navedena u Primeru 1, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Primer 2
3-( 4- Hlorfenil)- 5-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziIiden]- imidazolidin- 2. 4- dion
t.t. 193-193.5 °C. Maseni spektar: 397 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C2iH21N4O2Cl«0.5 CH3CN: C 63.31, H 5.43, N 15.10; Nadjeno: C 62.93, H 5.50, N 15.10.
Primer 3
3- f4- HIorbenziI)- 5-[ 2-( 4- metiipiperazin- l- il)- benziliden]- tiazolidin- 2. 4- dion
hidrohlorid hudrat
t.t. 240-242 °C. Maseni spektar: 428 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C22H22N302SCN HCl»0.25H2O: C 56.35, H 5.05, N 8.96; Nadjeno: C 56.18, H 5.03, N 8.70.
Primer 4
4- Benzil- 2-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziliden1- tiomorfolin- 3- on
t.t. 106-108 °C. Maseni spektar: 394 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C23H27N3OS: C 70.20, H 6.91, N 10.68; Nadjeno: C 70.19, H 6.99, N 10.72.<*>H-NMR (CDCI3) 5 8.10 (IH, s), 7.64 (IH, dd), 7.53-7.26 (6H, m), 7.08-6.97 (2H, m), 4.80 (2H, s), 3.69 (2H, sim, m), 3.01 (4H, t), 2.88 (2H, sim m), 2.63 (4H, br, s), 2.38 (3H, s).
Primer 5
4-( 3. 4- DihIorbenziI)- 2-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- ilVbenziIiden]- tiomorfolin- 3- on
hidrohlorid dihidrat
t.t. 90-115 °C. Maseni spektar: 462 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C23H250Cl2»HO2H20: C 51.64, H 5.65, N 7.86; Nadjeno: C 51.83, H 5.76, N 7.64.
Primer 6
5-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziliden]- tiazolidin- 2. 4- dion hemihidrat
Čvrsta supstanca, t.t. 105°C (dec). Maseni spektar: 304 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C^Hn^G^-O^O: C 57.67, H 5.81, N 13.45; Nadjeno: C 57.81, H 6.48, N 13.20.<*>H-NMR (CDC13400MHz) 8 8.05 (IH, s), 7.68 (IH, d), 7.36 (IH, dt), 7.12-7.03 (2H, m), 3.12-3.02 (5H, m), 2.71 (4H, br, s), 2.41 (3H, s).
Primer7
3- f4- Hlorfenil)- 5-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- iI)- benziliden]- tiazolidin- 2. 4- dion
hidrohlorid hemihidrat
Pod atmosferom azota u boci sušenoj na plamenu, smeša 3-(4-hlorfenil)-tiazolidin-2,4-dion ( 158 mg, 0.694 mmol), 2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzaldehid ( 142 mg, 0.694 mmol) i natrijum acetat (171 mg, 2.08 mmol) u 1 mL glacijalne sirćetne kiseline se zagreva uz refluks u toku 6 časova a zatim ohladi do sobne temperature. Zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata (Na2C03) se dodaje dok se pH ne podesi oko 10 i smeša se ekstrahuje nekoliko puta sa metilen hloridom. Organski slojevi se peru sa zasićenim rastvorom soli, suše i uparavju pri čemu se dobija braon čvrsta supstanca koja se prekristališe iz etilacetata.
t.t. 187-189 °C. Elementarna analiza računata za C21H20N3O2CIS: C 60.94, H 4.87, N 10.15; Nadjeno: C 60.57, H 4.95, N 10.00.
Gornje jedinjenje (56 mg) tretira se sa etrom koji je zasićen sa hlorovodoničnim gasom i proizvod se rekristališe iz etanola pri čemu se dobija 3-(4-hlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid hemihidrat kao čvrsta supstanca, 54 mg t.t. 254-258 °C.
Elementarna analiza računata za C2iH2oN302ClS«HCl«0.5H20: C 54.90, H 4.83, N 9.15; Nadjeno: C 55.07, H 5.01, N 8.87. ^-NMR (DMSO-d6) 5 10.84 (IH, br, s), 7.60 (2H, d), 7.52-7.45 (4H, m), 7.24 (2H, t), 3.53-3.05 (8H, m), 2.80 (3H, s).
Sledeći primeri su dobijeni analognoj proceduri koja je navedena u Primeru 7, ukoliko nije drugačije navedeno.
Primer 8
3-( 4-[ tifluormetil]- fenil)- 5-[ 2-( 4- rnetilpiperazin- l- iI)- benziliden]- tiazoIidin- 2. 4- dion
hidrohlorid dihidrat
T.t. 159-177°C. Maseni spektar: 448 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C22H2oN302SF3.2H20: C 50.82, H 4.85, N 8.08; Nadjeno: C 51.04, H 4.66, N 8.01.
Primer 9
2-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- iI)- benziliden]- 4-( 4- trilfuormetHfenil)- tiomorfolin- 3- on
hidrohlorid trihidrat
T.t. 128-134°C Maseni spektar: 448 (M<+1>).<*>H-NMR (DMSO-d6400MHz) 5 10.66 (IH, br s), 7.79 (IH, s), 7.76 (2H, d), 7.66 (IH, d), 7.61 (2H, d), 7.34 (IH, t), 7.15-7.10 (2H, m), 4.14 (2H, m), 3.43 (2H, br s), 3.22 (2H, m), 3.21-3.00 (6H, m), 2.78 (3H, s).
Primer 10
2-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziliden]- tiomorfolin- 3- on
Natrijum hidrid (930 mg , 23.3 mmol, 60 % uljna disperzija) pere se sa heksanom pod atmosferom azota i suspenduje u 100 mL anhidrovanoh THF. Tiomorfolin-3-on (1.0 g, 8.55 mmol) se dodaje, a zatim se odmah dodaje 2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzaldehid (1.58 g, 7.75 mmol). Reakciona smeša se refluksuje u toku noći, i koncentrišeu vakumu.Ostatak se rastvori u metilen hloridu i pere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (NH4C1) i zasićenim rastvorom soli a potom se suši na MgS04. Prečišćavanje se vrši korišćenjem fleš hromatografije pri čemu se dobija 2-{2-hidroksi[2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-metil}-tiomorfolin-3-on kao bela čvrsta supstanca, 1.1.137 -139 °C. Maseni spektar: 322 (M<+1>).
Smeša 190 mg (0.6 mmol) dobijenog intermedijera u 25 mL toluola se tretira sa 135 mg (0.71 mmol) p-toluolsulfonske kiseline i refluksuje u toku noći sa Dean-Stark-ovim nastavkom da bi se izdvojila voda kao azeotrop. Posle hladjenja, rastvarač se uklanja ostatak se rastvori u metilen hloridu, pere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (Na2C03) i zasićenim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu i koncentriše uvakumupri čemu se dobija braon čvrsta penasta supstanca. Slobodna baza se krisatliše iz etilacetat/heksan smeše pri čemu se dobija čvrsta kristalna supstanca.
T. T. 133-135 °C, maseni spektar 304 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C16H2iN3OS: C 63.34, H 6.98, N 13.85; Nadjeno: C 63.17, H 7.12, N 13.67.
Sledeći primeri su dobijeni analognom procedurom onoj koja je navedena u Primeru 10, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Primer 11
4-( 3. 4- Dihlorfenil)- 2-[ 2- fluor- 6-( 4- metiIpiperazin- l- in- benziliden]- tiomorfolin- 3- on
T.t. 146-147°C. Maseni spektar: 466 (M<+1>), 468.
Primer 12
4-( 3. 4- DihIorfenil)- 2-[ 2-( 4- metiIpiperazin- l- il)- benziliden]- morfolin- 3- on
T.t. 169-17PC (dec). Maseni spektar: 432 (M<+1>), 434, 436.
Primer 13
2-[ 2. 4- dibrom- 6-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziIiden]- 4-( 3. 4- dihlormetilfenil)-tiomorfolin- 3- on
T.t. 166-168°C Maseni spektar: 607 (M<+1>). Elementarna analiza računata za C22H2iN3OSBr2: C 43.59, H 3.49, N 6.93; Nadjeno: C 43.56, H 3.25, N 6.89.
Primer 14
4-( 3. 4- Dihlorfenil)- 2-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziliden]- tiomorfolin- 3- on
T.t. 171-173°C Maseni spektar: 448 (M<+1>).
Prevodi se u hidrohloridnu so korišćenjem 1.0M HC1 u etru, i rekrisatlizacijom iz izopropanola pri čemu se dobijaju svetio žuti kristali.
T. t. 155-157 °C. Elementarna analiza računata za C22H23N3OSCl2»HCM.5 H20: C 51.62, H 5.32, N 8.21; Nadjeno: C 51.81, H 5.02, N 8.45.
Primer 15
4-( 3. 4- Dihlorfenil)- 2-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- iD- benzil1 tiomorfolin- 3- on
hidrohlorid trihidrat
Rastvor 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-benziliden]-trimorfolin-3-on (201 mg, 0.5 mmol) u 3 mL anhidrovanog metanola tretira se sa samarijum jodidom (Sml2) (15 ml 0.1 m) u THF (Aldrich Chemical Co. , Mihvaukee, WI) i meša u toku noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Zatim se u reakcionu smešu dodaje još 5 mL Sml2i reakcija nastavlja još jedan čas, rastvarač se uklanja uvakumui ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije pri čemu se koristi smeša etil acetat/metanol kao eluent za slobodnu bazu proizvoda. Hidrohloridnu so se dobija korišćenjem 1.0M HC1 u etru pri čemu se dobijaju svetio siva čvrsta supstanca.
T.t. 105-110°C (pena). Elementarna analiza računata za C22H25N30SC12«HC1»3 H20: C 48.85, H 5.96, N 7.77; Nadjeno: C 48.95, H 5.58, N 7.51. ^-NMR (CDCI3400MHz, slobodna baza) 5 7.45-7.41 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 7.06 (IH, t), 4.16 (IH, m), 4.00-3.86 (2H, m), 3.53 (IH, dd), 3.10-2.95 (7H, m), 2.61 (4H, br s), 2.37 (3H, s).
Primer 16
4- Metil- 2-[ 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- benziIiden]- tiomorfolin- 3- on
Pod atmosferom azota, natrijum hidrid (49 mg, 1.24 mmol, 60 % uljna disperzija) pere se sa heksanom i onda tretira sa 6 mL anhidrovanog THF. Posle hladjenja do 0 °C, 2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on (250 mg, 0.825 mmol) se dodaje i reakciona smeša se meša u toku 30 minuta. U rezultujući rastvor se onda dodaje metil jodid (62 \ xL, 0.99 mmol), a zatim 15 minuta kasnije dodaje se još 10 uL metil jodida. Posle 30 minuta rastvarač se uklanjau vakumui ostatak se rastvori u metilen hloridu i pere sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida a zatim sa zasićenim rastvorom soli. Posle sušenja, rastvarač se uklanja uvakumui ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije. Slobodna baza se prevodi u hidrohlorid kako je opisano u primeru 15 pri čemu se dobija naslovljeno jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca.
T.t. 236-238 °C. Maseni spektar: 318 (M<+1>).<*>H-NMR (DMSO-d6+ D20 400 MHz) 5 7.70 (IH, s), 7.48 (IH, d), 7.30 (IH, t), 7.11-7.04 (2H, m), 3.69 (2H, br s), 3.55-3.30 (2H, br, s), 3.29-3.02 (4H, 2), 2.97 (3H, s), 2.90 (4H, br s), 2.79 (3H, s). Elementarna analiza računata za Ci7H23N4O3S»HCl«0.5 H20: C 56.26, H 6.94, N 11.58; Nadjeno: C 56.22, H 7.11, N 11.37.
Primer 17
4- f3. 4- dihIorfenin- 2- f2- piperazin- l- iIbenziIiden]- tiomorfolin- 3- on
Pod atmosferom azota, smeša 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on (338 mg, 0.756 mmol) 9 mL anhidrovanoh 1,2-dihloretana tretira se sa a-hloretil hlorformiatom ( 98 uL, 0.907 mmol) i refluksira u toku noći. Rastvarač se onda uklanjau vakumui 10 mL metanola se dodaje i smeša se refluksira u toku 30 minuta. Posle ovoga sledi uklanjanje rastvarača, ostatak se rastvori u metilen hloridu i pere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (Na2CO?3) a zatim sa zasićenim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu i koncentruje dok se ne dobije penasta supstanca. Fleš hromatografija korišćenjem smešer trietil amina/metanola/etilacetata u odnosima (1:2:97) daje čistu slobodnu bazu naslovljenog jedinjenja.
T.t. 198-200 °C. Maseni spektar: 4.34 (M<+1>), 436. Elementarna analiza računata za C21H21N3OSCI2: C 58.07, H 4.87, N 9.67; Nadjeno: C 57.93, H 4.71, N 9.43.
Hidrohloridnu so se dobija korišćenjem 1.0M HC1 u CH3OH, i potom rekristalizacijom iz izopropanola pri čemu se dobija čvrsta kristalna supstanca. T.t. 154-155°C.
Dobijanje 1
2-( 4- metilpiperazin- l- ilVbenzaIdehid
Ovo jedinjenje se dobija korišćenjem metoda W. Nijhuis i sar., Svnthesis, 641-645 (1987) ili J. Watthey Lsar. Journal of Medicinal Chemistrv. 26,1116-1122 (1983).
Na isti način kako se dobija 2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzaldehid dobijaju se i sledeća jedinjenja:
4. 6- Dibrom- 2-( 4- metilpiperazin- l- il) benzaldehid
72% prinos. T.t. 92-93 °C. Maseni spektar 362.<X>H-NMR (CDC13250MHz,) 5 10.12 (IH, m), 7.44 (IH, d), 7.16 (IH, d), 3.10 (4H, br s), 2.61 (4H, s), 2.36 (3H, s).
6- fluor- 2-( 4- metilpiperazin- l- il) benzaldehid
69% prinos. Svetio baron ulje. Maseni spektar 223 (M<+1>).<i>H-NMR (CDC13250MHz,) 5 10.27 (IH, s), 7.45 (IH, m), 7.86 (IH, d), 6.75 (IH, dd), 3.14 (4H, t), 2.62 (4H, t), 2.37 (3H, s).
Dobijanje 2
2. 4- Dibrom- 6- fluor- benzaldehid
U 250 mL balonu sušenom na plamenu opremljenim sa levkom za ukapavanje i magnetnom mešalicom, smeša diizopropilamina (4.82 mL, 34.66 mmol) u 100 mL anhidrovanog THF hladi se do -78 °C i tretira sa 2.5N n-butillitijuma (13.86 mL, 34.66 mmol) u THF, ukapavanjem. Posle mešanja u toku 10 minuta smeša 3,5-dibrom-l-fluorbenzena (8.0 g, 31.51 mmol) u 16 ml THF dodaje se ukapavanjem i mešanje se nastavlja u toku 30 minuta. U ovom trenutku, N,N-dimetilformamid (DMF) (2.68 mL, 34.66 mmol) se dodaje ukapavanjem i mešanje se nastavlja u toku narednih 10 minuta na -78 °C. Reakciona smeša se razblažuje sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i rastvarač se uklanja na rotacionom uparivaču. Ostatak se rastvori u etru, pere sa zasićenim rastvorom soli i suši na kalcijum sulfatu, filtrira i koncentruje pri čemu se dobija 7.36 g ulja. Prečišćavanje se vrši pomoću fleš hromatografije korišćenjem etil acetat-heksan smaše u odnosu (1:99) pri čemu se dobija nalovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
T.t. 57-58 °C. Maseni spektar: 281 (M<+1>), 283.<*>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 10.29 (IH, s), 7.66 (IH, t), 7.33 (IH, d). Elementarna analiza računata za C7H3Br40: C 29.82, H 1.07; Nadjeno: C 30.25, H 1.03.
Dobijanje 3
S- i^- hlorbenziP- imidazolidin^^- dion
Pod atosferom azota u boci sušenoj na plamenu opremljenom sa magnetnom mešalicom, kalijumova so imidazolidin-2,4-dion (1.382 g, 10 mmol) i 4-hlorbenzilbromida (2.055 g, 10 mmol) se kombinuju sa 15 mL anhidrovanog (DMF) i zagrevaju na 170 -175 °C u toku 5 časova. Reakciona smeša se onda hladi do sobne temperature i ubacuje u 50 mL vode pri čemu se dobija beli talog. Prekristalizacijom iz etil acetata: heksana dobija se naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta kristalna supstanca, 0.775 g (34.5%).
T.t. 162-163.5 °C (dec).<*>H-NMR (DMSO-d6) 8 8.17 (IH, s), 7.34 (4H, q), 4.51 (2H, s), 3.98 (2H, s), 3.35 (HOD, s).
Na isti način, kalijumova so tiazolidin-2,4-diona (1.0 g, 6.45 mmol) se prevodi u 3-(4-hlorbenzil)-tiazolidin-2,4-dion, 0.97 g (62%).
<*>H-NMR (CDC13, 250 MHz) 8 7.32 (4H, sim m), 4.73 (2H, 2), 3.95 (2H, s).
Dobijanje 4
4-( 3. 4- Dihlorfenil)- tiomorfolin- 3- on
Pod atmosferom azota u boci sušenoj na plamenu, natrijum hidrid (72 mg , 1.79 mmol, 60 % uljna disperzija) pere se sa heksanom i onda tretira sa 6 anhidrovanog DMF, i hladi na 0 °C. Tiomorfolin-3-on (200 mg, 1.71 mmol) se dodaje iz jednog puta uz mešanje. Kada prestane razvijanje gasa (oko 30 minuta), 4-jod-l,2-dihlorbenzen (700 mg, 2.56 mmol) se dodaje, a posle 5 minuta se dodaje i bakar (I) bromid (490 mg, 3.42 mmol). Posle zagrevanja na 75 °C u toku noći smeša se onda razdvaja izmedju etilacetata i IN litijum hlorida, filtrira kroz dijatomejsku zemlju i spaja sa drugim etil acetatskim delom koji je dobijen posle ispiranja dijatomejske zemlje etil acetatom. Organski slojevi se peru sa dodatnim IN litijum hloridom, zasićenim rastvorom soli (zasićeni rastvor natrijum hlorida) i suše na kalcijum sulfatu (CaS04). Koncentrišeu vakumupri čemu se dobija 363 mg svetio braon ulja koje se prečišćava pomoću fleš hromatografije (30-59 % etil acetat u heksanu) i dobija se čvrsta bela supstanca, 108 mg.
<*>H-NMR (CDC13400MHz) 5 7.44 (IH, d), 7.37 (IH, s), 7.12 (IH, dd), 3.93 (2H, t), 3.43 (2H, s), 3.01 (2H, t).
Dobijanje 5
4- f4- Trifluormetilfenil)- tiomorfolin- 3- on
Smeša tiomorfolin-3-on ( 500 mg, 4.27 mmol), 4-trifluormetil-l-jodbenzena ( 1.25 mL, 8.5 mmol) i metalnog bakra (814 mg, 12.8 mmol) zagreva se u zatopljenoj staklenoj epruveti na 185-200°C u toku 18 časova. Ostatak se onda prečišćava pomoću fleš hromatografije pri čemu se dobija 260 mg naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
T.t. 85-87 °C. maseni spektar 262 (M<+1>).
<*>H-NMR (CDCI3400MHz) 8 7.62 (2H, d), 7.37 (2H, d), 3.97 (2H, t), 3.43 (2H, s), 3.01 (2H, t).
Na isti način, 4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on je dobije korišćenjem bakar bronze (Aldrich Chemical Co. Mihvaukee, WI) i zagrevanjem u balonu pod atmosferom azota na 170 °C u prinosu od 37-46%, t.t. 79-80 °C.
Dobijanje 6
4- Benziltiomorfolin- 3- on
Pod atmosferom azota u boci sušenoj na plamenu, natrijum hidrid (4.65 g , 0.105 mmol, 54 % uljna disperzija) se dodaje u 150 mL anhidrovanog dimetilformamida (DMF), i suspenzija se hladi na 0 °C. Tiomorfolin-3-on (11.7 g, 0.1 mmol) se dodaje u porcijama u toku 30 minuta uz mešanje. Kada prestane razvijanje gasa ( oko 30 minuta), benzil hlorid (12.1 g, 0.105 mmol) u DMF (50 mL) se dodaje i mešanje se nastavlja u toku noći. Reakciona smeša se onda zagreva do 80 °C u tokul5 minuta i hladi. Woda (250 mL) se dodaje i smeša se ekstrahuje sa hloroformom koji je sušen na (MgS04) i koncentrišeu vakumudo uljaste supstance. Ovo ulje se tretira sa etil etrom (Et20) i hladi pomoću suvog leda pri čemu se dobija 12.75 g proizvoda kao čvrsta supstanca, t.t. 60-62 °C.
Prekristalizacijom 5 g iz 100 mL (Et^O) dobija se 3.5 g čistog proizvoda, t.t. 62-63 °C zajedno sa drugim delom od 0.75 g t.t. 62-63 °C.
Na isti način, 4-(3,4-dihlorbenzil)-tiomorfolin-3-on je dobije u prinosu od 89% iz 3,4-dihlorbenzil bromida i tiomorfolina-3-on kao bela čvrsta supstanca.
T.t. 86-87 °C.<*>H-NMR (CDC13400MHz) 5 7.38 (IH, d), 7.33 (IH, d), 7.10 (IH, dd), 4.56 (2H, s), 3.55-3.51 (2H, m), 3.37 (2H, s), 2.81-2.76 (2H, m).

Claims (28)

1. Jedinjenje formule naznačeno time što: R<1>je grupa dole naznačenih formula G<l>, G2,G3,G4,G6ili<G7,> a je od nula do osam; Svaki R13 je, nezavisno, (Ci-C4)alkil iii (Ci-C4)metilenski most od jednog ugljenikovog atoma u prstenu piperazina ili piperidina G<1>ili G<2>, respektivno, do istog ili nekog drugog ugljenikovog atoma iz prstena ili atoma azota iz prstena piperazina ili piperidina G<1>ili G<2>, respektivno, koji imaju pogodno mesto za vezivanje, ili ugljenik iz prstena R<6>koji ima odgovarajuće mesto za vezivanje; E je kiseonik, sumpor, SO ili SO2; X je vodonik, hlor, fluor, brom, jod, cijano, (Ci-C6)alkil, hidroksi, trifluormetil, (C,-C6)alkoksi, -SOt(C,-C6)alkil, gde je t nula, jedan ili dva, -C02R<10>ili -CONR<n>R12; Y je proizvoljno supstituisani (C1-C4) heteroalkilni most, koji zajedno sa atomima za koje je vezan, formira peto- do sedmočlani heterocikl koji sadrži od dva do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od l,3-oksazolidin-4-on-5-il, 1,3-oksazolidin-2,4-dion-5-il, 4,5-dihidro-l,2-oksazolidin-3-on-4-il, l,3-tiazolidin-4-on-5-il, l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-il, l,3-pirazolidin-4-on-5-il, l,3-imidazolin-2,4-dion-5-il, 1,2-pirazolidin-3-on-4-il, l,2-tiazolidin-l,l,3-trion-4-il, l,2-tiazolidin-3-on-4-il, tetrahidro-l,2-oksazin-3-on-4-il, tetrahidro-l,3-oksazin-4-on-5-il, tetrahidro-l,3-oksazin-2,4-dion-5-il, morfolin-3-on-2-il, morfolin-3,5-dion-2-il, 2,3-dihidro-l,4-oksazin-3-on-2-il, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-il, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-il, tetrahidro-1,2-tiazin-3-on-4-il, tiomorfolin-3-on-2-il, tiomorfolin-3,5-dion-2-il, 2,3-dihidro-l,4-tiazin-3-on-2-il, heksahidro-l,2-diazin-3-on-4-il, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-il, heksahidro-1,3-diazin-4-on-5-il, heksahidro-l,3-diazin-2,4-dion-5-il, piperazin-2-on-3-il, piperazin-2,6-dion-3-il, tetrahidro-l,3,4-tiadizin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l,3,4-tiadizin-5-on-6-il, 1,3,4-oksadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, tetrahidro-1,2,4-oksadiazin -5-on-6-il, l,2,4-triazin-5-on-6-il, tetrahidro-1,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l-2,4-oksadiazin-5-on-6-il, l,2,4-oksadiazin-3,5-dion-6-iI, l,2,4-trazin-6-on-5-il, heksahidro-l,2-oksazepin-3-on-2-il, heksahidro-l,3-oksazepin-4-on-5-il, heksahidro-1,4-oksazepin-3-on-2-il, heksahidro-1 -4-oksazepin-3,5-dion-2-il, heksahidro-1,4-oksazepin-3,5-dion-6-il,2,3,5,6-tetrahidro-l-4-oksazepin-5,7-dion-6-il, heksahidro-1,4-oksazepin-5-on-6-il, heksahidro-l,3-oksazepin-2,4-dion-5-il, heksahidro-l,2-tiazepin-3-on-4-il, heksahidro-l,2-tiazepin-3-on-4-il, heksahidro-l,4-tiazepin-3-on-2-il, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-tiazepin-3-on-2-il, heksahidro-l,4-tiazepin-3,5-dion-2-il, heksahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-il, 2,3,6,7-tetrahidro-l,4-tiazepin-5-on-6-il, 6,7-dihidro-l-4-tiazepin-5-on-6-il, heksahidro-l,3-tiazepin-2,4-dion-5-il, heksahidro-l,2-diazepin-3-on-4-i 1, heksahidro-l,3-diazepin-2,4-dion-5-il, heksahidro-l,4-diazepin-2-on-3-il, heksahidro-l,4-diazepin-5-on-6-il, heksahidro-l,4-diazepin-5,7-dion-6-il,heksahidro-l,3,5-tiadiazepin-3-on-7-il, 4,5,6,7-tetrahidro-l-3,5-tiadiazepin-6-on-7-il, i 2,3,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-il;gde supstituenti na bilo kom ugljenikovom atomu sposobnom da obrazuje dodatnu vezu, navedenog (C1-C4) heteroalkilnog mosta, su hlor, fluor, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluormetil ili cijano; gde su supstituenti na bilo kom azotovom atomu sposobnom da obrazuje dodatnu vezu, navedenog (C1-C4) heteroalkilnog mosta, (Ci-C6)alkil ili trifluormetil; R<2>je vodonik (Ci-C4)alkil, fenil ili naftil, gde navedena fenil ili naftil veza može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: hlora, fluora, broma, joda, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluormetil, cijano i -SOic(Ci-C6)alkil gde je k nula, jedan ili dva; R3 je -(CH2)mB, gde je m nula, jedan, dva ili tri i Bje vodonik, fenil, naftil ili peto- ili šestočlana heteroarilna grupa koja se sastoji od jednog do četiri atoma u prstenu, i gde svaka od fenil, naftil i heteroaril grupe može biti proizvoljno supstituisana sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od: hlora, fluora, broma, joda, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi-(Ci-C6)alkil-, trifluormetil, trifluormetoksi, cijano, hidroksi, -COOH i -SOn(Ci-C6)alkil, gde je n nula, jedan ili dva; Kada jeR<1>:G<1>, G<2>, G<3>, ili G<4>, R<6>se bira iz grupe koja se sastoji iz vodonika, (Cr C6)alkil koji je prozvoljno supstituisan sa (Ci-C6)alkoksi ili sa jednim do tri atoma fluora, ili [(Ci-C4)]alkil]aril, gde je aril grupa fenil, naftil ili heteroaril-(CH2)q-, gde se heteroarilna grupa bira iz grupe koja se sastoji od piridila, pirimidila, benzoksazolila, benzotiazolila, benzisoksazolila i benzisotiazolila i q je nula, jedan, dva, tri ili četiri a gde pomenute arilne i heteroarilne grupe mogu biti proizvoljno supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: hlora, fluora, broma i joda, (Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, trifluormetil, cijano i -SOg(CrC6)alkil, gde je g nula, jedan ili dva; i kada je R<1>G<6>ili G<7>, R6 je H ili Ci-Cćalkil proizvoljno supstituisan sa Ci-C6alkoksi ili 1 do 3 atoma flora; R<7>je selektovana iz grupe koja se sastoji od vodonika i (Ci-C6)alkila; iliR6 i R<7>, uzeti zajedno formiraju ugljenikov niz od 2 do 4 atoma; R8 je vodonik ili (Ci-C3)alkil; R9 je vodonik ili (Ci-C6)alkil; ili R<6>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju peto- do sedmočlani heteroalkilni prsten koji može da sadrži od nula do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od: azota, sumpora i kiseonika; i p je jedan, dva ili tri; svaki od R<10>, R11 iR12 je nezavisno izabran među radikalima određenih definicijom R<2>, ili R11 i R<12>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju peto- do sedmočlani heteroalkilni prsten koji može da sadrži od nula do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora ili kiseonika; i isprekidana linija predstavlja proizvoljno dvostruku vezu, uz uslov da kada je isprekidana linija u G<2>dvostruka veza, onda nema R<8>; ili njihove farmaceutski pogodne soli.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, n a z n a č e n o t i m e što je R1 R6 je metil a R2 je vodonik.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde Y zajedno sa atomima za koje je vezan, formira proizvoljno supstituisan peto-do sedmočlani heterocikl odabran iz l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-il, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-il, tiomorfolin-3-on-2-il ili morfolin-3-on-2-il.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time što Y zajedno sa atomima za koje je vezan , formira tiomorfolin-3-on-2-il.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde je R<3>proizvoljno supstituisan fenil ili —(CH2)-proizvoljno supstituisani fenil.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 2, gde je R<3>proizvoljno supstitisani fenil ili~{CH2)-proizvoljno supstituisani fenil.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 3, gde je R<3>proizvoljno supstituisani fenil ili -(CH2)-proizvoljno supstituisani fenil.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 4, gde je R<3>proizvoljno supstituisani fenil ili -(CH2)-proizvoljno supstituisani fenil.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-(4-hlorbenzil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-imidazolidin-2,4-dion; 3-(4-hlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-imidazolidin-2,4-dion;
3- (4-hlorbenzil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion;
4- benzil-2-[-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorbenzil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 3-(4-hlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion;
3- (4-trifluormetilfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazolidin-2,4-dion; 2-[2-(4-metilpiperazin-l-il}-benziliden]-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on; 2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on;
4- (3,4-dihlorfenil)-2-[2-fluor-6-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfoIin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-morfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-lil)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzil]-tiomorfolin-3-on; 4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on, i 4-(3,4-dihlorfenil)-2-(2-piperazin-l-ilbenziliden)-tiomorfolin-3-on; i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja.
10. Jedinjenje formule: naznačeno time što, jeR1 ispod naznačena grupa formula G<1>, G<2>, G<3>,G<4>, G<5>,G<6>ili<G7.> E je kiseonik, sumpor, SO ili SO2; Xje vodonik, hlor, fluor, brom, jod, cijano, (Ci-C6)alkil, hidroksi, trifluormetil, (C,-C6)alkoksi, -SOt(Ci-C6) alkil gde je t nula, jedan ili dva, -C02R<10>ili - CONR<u>R<12>; Y je proiuzvoljno supstituisani (C1-C4) heteroalkilni most, koji zajedno sa atomima za koje je povezan, formira peto-do sedmočlani heterocikl koji sadrži od dva do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od l,3-oksazolidin-4-on-5-il, l,3-oksazolidin-2,4-dion-5-il, 4,5-dihidro-l,2-oksazolidin-3-on-4-il, l,3-tiazolidin-4-on-5-il, l,3-tiazolidin-2,4-dion-5-il, l,3-imidazolidin-4-on-5-il, l,3-imidazolidin-2,4-dion-5-il, l,2-pirazolidin-3-on-4-il, 1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-il, l,2-tiazolidin-3-on-4-il, l,2-tiazolidin-3-on-4-il, teatrahidro-l,2-oksazin-3-on-4-il, tetrahidro-l,3-oksazin-4-on-5-il, tetrahidro-l,3-oksazin-2,4-dion-5-il, moroflin-3-on-2-il, morfolin-3,5-dion-2-il, 2.3- dihidro-l,4-oksazin-3-on-2-il, tetrahidro-l,3-tiazin-4-on-5-il, tetrahidro-1,3-tiazin-
2.4- dion-5-il, tetrahidro-l,2-tiazin-3-on-4-il, tiomorfolin-3-on-2-il, tiomorfolin-3,5-dion-2-iI, 2,3-dihidro-l,4-tiazin-3-on-2-il, heksahidro-l,2-diazin-3-on-4-il, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-il, heksahidro-l,3-diazin-4-on-5-il, heksahidro-l,3-diazin-2,4-dion-5-11, piperazin-2-on-3-il, piperazin-2,6-dion-3-il, tetrahidro-l,3,4-tiadizin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l,3,4-tiadizin-5-on-6-il, l,3,4-oksadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-1,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, tetrahidro-l,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, l,2,4-triazin-5-on-6-il, tetrahidro-l,2,4-oksadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-l-2,4-oksadiazin-5-on-6-il, 1,2,4-oksadiazin-3,5-dion-6-il, l,2,4-trazin-6-on-5-il, heksahidro-l,2-oksazepin-3-on-2-il, heksahidro-1,3-oksazepin-4-on-5-iz, heksahidro-1,4-oksazepin-3-on-2-il, heksahidro-l,4-oksazepin-3,5-dion-2-il, heksahidro-l,4-oksazepin-3,5-dion-6-il, 2,3,5,6-tetrahidro-l-4-oksazepin-5,7-dion-6-il, heksahidro-l,4-oksazepin-5-on-6-il, heksahiudro-1,3-oksazepin-2,4-dion-5-il,. heksahidro-1,2-tiazepin-3-on-4-il, heksahidro-l,4-tiazepin-3-on-2-il, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-tiazepin-3-on-2-il, heksahidro-l,4-tiazepin-3,5-dion-2-if, heksahidro-l,4-tiazepin-3,5-dion-6-il, 2,3,6,7-tetrahidro-l,4-tiazepin-5-on-6-il, 6,7-dihidro-l,4-tiazepin-5-on-6-il, heksahidro-l,3-tiazepin-2,4-dion-5-zl, heksahidro 1,2-diazepin-3-on-4-il, heksahidro-l,3-diazepin-2,4-dion-5-il, heksahidro-l,4-diazepin-2-on-3-zl, heksahidro-l,4-diazepin-5-on-6-zl, heksahidro-l,4-diazepin-5,7-dion-6-il, heksahidro-l,3,5-tiadiazepin-2,6-dion-7-il, 4,5,6,7-tetrahidro-l,3,5-tiadiazepin-6-on-7-il, i 2,3,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazepin-3,5-dion-7-il; gde su supstituenti na bilo kom ugljenikovomatomu sposobnom da obrazuje dodatnu vezu, pomenutog (C1-C4) heteroalkilnog mosta, su hlor, fluor, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi,trifluormetil ili cijano, gde su supstituenti na bilo kom azotovom atomu sposobnom da obrazuje dodatnu vezu pomenutog (C1-C4) heteroalkilnog mosta, su (C,-C6) alkil ili trifluormetil; R<2>je vodonik, (Ci-C4)alkil, fenil ili naftil, gde navedeni fenil ili naftil mogu biti proizvoljno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, broma, joda, (Cj-Cć) alkil, (C]-C6) alkoksi, trifluormewtil, ciajno i -SOk(C|-Cć) alkil gde je k nula, jedan ili dva; R3 je-(CH2)mB, gde je m nula, jedan, dva ili tri i Bje vodonik, fenila, naftil, ili peto-ili šestočlana heteroarilna grupa koja sadrži od jedan do četiri hetero atoma u prstenu i gde svaka od fenil, naftil ili heteroaril grupe može biti proizvoljno supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su odabrani od hlora, fluora, broma, joda, (CrC6) alkil, (CrC6) alkoksi, (Ci-C6)alkoksi-(Ci-C6) alkil-, trifluormetil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, -COOH i -SOn(Ci-C6) alkil gde je n nula, jedan ili dva; R6 je odabrana iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)alkil proizvoljno supstituisan sa (Ci-C6)alkoksi ili jednim do tri atoma fluora, ili [(Ci-C4)alkil]aril gde je aril grupa fenil, naftil, ili heteroaril-(CH2)q-, gde je heteroarilna grupa selektovana iz grupe koja se sastoji od piridila, pirimidila, benzoksazolila, benzotiazolila, benzisoksazolila i benzisotiazolila i gde je q nula, jedan, dva, tri ili četiri i gde navedene aril i heteroaril grupe mogu biti proizvoljno supstitisane sajednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja se sastoji od hlora, fluora, broma, joda, (C,-C6) alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluormetil, cijano i -SOg (C,-C6)alkil, gde je g nula, jedan ili dva; R<7>je odabrana iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C,-C6) alkil [(CrC4) alkiljaril gde je aril grupa fenil, naftil ili heteroaril -(CH2)r-, gde je heteroaril grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od piridila, pirimidila, benzoksazolila, benzotiazolila, benzisoksazolila i benzisotiazolila i r je nula, jedan, dva, tri ili četiri, gde navedene aril i heteroaril grupe mogu biti proizvoljno supstituisane sajednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, broma, joda, (Ci-Cć) alkil, (CrC6)alkoksi, trifluormetil, -C(=0)-(CrC6)alkil, cijano i -SOj(CrC6)alkil, gde je j nula, jedan ili dva; ili R<6>i R<7>zajedno formiraju ugljenikov niz od 2 do 4 atoma; R8 je vodonik ili (CrC3)alkil; R9 je vodonik ili (Ci-C6) alkil; ili R<6>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni, formiraju peto- do sedmočlani heteroalkilni prsten koji može da sadrži od jednog do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora ili kisenika; i p je jedan, dva ili tri, svaki od R<10>, R<11>i R12 je odabran nezavisno od radikala određenih definicijom R<2>; ili R<u>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju peto do sedmočlani heteroalkilni prsten koji može da sadrži od nula do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja sadrži azot, sumpor i kiseonik; i isprekidana linija predstavlja proizvoljno dvostruku vezu, uz uslov da kada je isprekidana linija u G<2>dvostruka veza, onda nema R<8>.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 4-benzil-2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorbenzil)-2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-on; 2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]metil}-4-(4-trifluormetilfenil)-tiomorfolin-3-on; 2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-{[2-fluor-6-(4-metilpiperazin-l-il)-hidroksimetil}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-{hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il) -fenilj-metil}-morfolin-3-on; 2-{[2,4-dibrom-6-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-hidroksimetil}-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-(hidroksi-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-on; 4-benzil-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benziliden]-l, 1 -dioksotiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[3-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfo 3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[5-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-trifluormetilberiziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-{2-[4-(2-metoksietil)piperazin-l-il]-benziliden}tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-izopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(4-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3-hlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2-[2-hlor-6-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-4-trifluormetilbenziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(metilpiperazin-l-il)benziliden]-l-oksotiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-(5-fluor-2-piperazin-l-iI-benziliden)-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[3,6-difluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2-[5-fluor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-fenil-tiomorfolin-3-on; 4- benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2- [2-(4-tert-butilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on; 3- (3,4-dihlorfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiazoIidin-4-on; 3- [4-(3,4-dihlorfenil)-3-okso-tiomorfolin-2-ilidenemetil]-6-dimetilamino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzonitril; 5- [2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-2-feniltiazolidin-4-on; 4- (3)4-dihlorfenil)-2-[2-(3,4,5-tnmetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiornorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]tiomorfolin-3-on; 2-[4-hlor-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfo one; 4-(3,4-difluorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(2,4-difluorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2-[4-brorn-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(l-rnetilpirolidin-2-ilmetoksi)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,5-dihlorfenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dilfuorfenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2-[2-(4-cikIopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-piridin-3-il-tiomorfolin-3-on; 2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-difluorfenil)-tiomorfolin-3-on; 2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,5-dihlorfenil)-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-difluorfenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,5-dihlorfenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3-metilaminopirolidin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-difluorfenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-l-iI)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-benzol[l,3]dioksol-5-il-2-[-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(4-fluorfenil)-tiomorfolin-3-on; 4-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-feniltiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfoIin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3-dime 3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirolidin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)-benziUden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-dihlorfenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-l-il)-benziliden]-tiomorfolin-3-on; 2-[2-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)-benziliden]-4-(3,4-dihIorfenil)-tiomorfolin-3-on;
12. Farmaceutska kompozicija naznačena time što se koristi za lečenje i prevenciju poremećaja ili stanja iz sledeće grupe: hipertenzija, depresija, generalizovani anksiozni poremećaj, fobije, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti prerana ejakulacija, poremećaji u ishrani, gojaznost, hemijske zavisnosti, histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaji, panični poremećaj, poremećaji u pamćenju, Parkinsonova bolest, endokrine bolesti, vazospazam, cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta, negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindrom, Fibromialgijski sindrom, stresna inkontinencija, Tourette sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer, hronična paroksizmalna hemikranija, i glavobolja kod sisara, koja sadrži količinu jedinjenja prema Zahtevu 1 i koja je efikasna u lečenju i prevenciji takvih poremećaja i stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Farmaceutska kompozicija naznačena time što se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, i koja sadrži količinu jedinjenja prema zahtevu l koja je efikasna u lečenju i prevenciji takvih poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, n a z n a č e n o t i m e što se koristi za upotrebu u metodima za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja iz sledeće grupe: hipertenzija, depresija, generalizovani anksiozni poremećaj, fobije, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, prerana ejakulacija, poremećaji u ishrani, gojaznost, hemijske zavisnosti, histaminska glavobolja, migrena, bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaji, panični poremećaj, poremećaji u pamćenju, Parkinsonova bolest, endokrine bolesti, vazospazam, cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta, negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindrom, Fibromialgijski sindrom, stresna inkontinencija, Tourette sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer, hronična paroksizmalna hemikranija, i glavobolja kod sisara, što podrazumeva davanje jedne količine ovog jedinjenja prema Zahtevu 1 koja je efikasna u lečenju i prevenciji ovakvog poremećaja ili stanja, sisaru kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem ili preventivom.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 1,naznačeno time što se koristi kao deo metode za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, što podrazumeva davanje jedne količine ovog jedinjenja prema Zahtevu 1, koja je efikasna u lečenju i prevenciji ovakvog poremećaja ili stanja, sisaru kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem ili preventivom.
16. Farmaceutska kompozicija naznačena time što se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja iz sledeće grupe: hipertenzija, depresija, generalizovani anksiozni poremećaj, fobije, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, prerana ejakulacija, poremećaji u ishrani, gojaznost, hemijske zavisnosti, histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaji, panični poremećaj, poremećaji u pamćenju, Parkinsonova bolest, endokrine bolesti, vazospazam, cerebralna ataksija, bolesti gastrointestinalnog trakta, negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindrom, Fibromialgijski sindrom, stresna inkontinencija, Tourette sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer, hronična paroksizmalna hemikranija, i glavobolja kod sisara, koja sadrži efektivnu količinu serotonin receptor antagonijskog ili agonijskog jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Farmaceutska kompozicija naznačena time što se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, koja sadrži efektivnu količinu serotonin receptor antagonijskog ili agonijskog jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 1,naznačeno time što se koristi za upotrebu u metodi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja iz sledeće grupe: hipertenzija, depresija, generalizovani anksiozni poremećaj, fobije, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, seksualne disfunkcije, poremećaji u ishrani, gojaznost, hemijske zavisnosti, histaminska glavobolja, migrenski bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaj, panični poremećaj, poremećaji u pamćenju, Parkinsonova bolest, endokrine bolesti, vazospazam, cerebralna ataksija, poremećaji gastrointestinalnog trakta, negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindrom, Fibromialgijski sindrom, stresna inkontinencija, Tourette sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer, hronična paroksizmalna hemikranija i glavobolja kod sisara, koja podrazumeva davanje efektivne količine serotonin receptor antagonijskog ili agonijskog jedinjenja prema Zahtevu 1, sisaru kome je potrebna ovakva vrsta lečenja.
19. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 1,naznačena time što se koristi u metodi za lečenje ili prevenciju poremećaja i stanja koji se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, koja podrazumeva davanje efektivne količine serotonin receptor antagonijskog ili agonijskog jedinjenja prema Zahtevu 1, sisaru kome je potrebna ovakva vrsta lečenja.
20. Farmaceutska kompozicija naznačena time što se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koja se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, i sadrži: a) farmaceutski prihvatljiv nosač, b) jedinjenje prema Zahtevu 1; i c) 5-HT inhibitor ponovnog vezivanja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u lečenju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja;
21. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koja se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, gde spada i davanje ove kompozicije sisaru kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem ili preventivom: a) jedinjenje saglasno Zahtevul; i b) c) 5-HT inhibitor ponovnog vezivanja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u lečenju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja.
22. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 20, n a z n a č e n a t i m e što je 5-HT inhibitor ponovnog vezivanja sertralin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 1 za upotrebu u metodi prema Zahtevu 21, n a z n a č eno t i m e što je 5-HT inhibitor ponovnog vezivanja sertralin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 1 n a z n a č e n o t i m e, što se koristi u metodi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja iz sledeće grupe: hipertenzija, depresija, generalizovani anksiozni poremećaj, fobije, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, seksualne disfunkcije, poremećaji u ishrani, gojaznost, hemijske zavisnosti, histaminska glavobolja, migrena, bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaj, panični poremećaj, poremećaji u pamćenju, Parkinsonova bolest, endokrine bolesti, vazospazam, cerebralna ataksija, poremećaji gastrointestinalnog trakta, negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindrom, Fibromialgijski sindrom, stresna inkontinencija, Tourette sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer, hronična paroksizmalna hemikranija i glavobolja kod sisara, gde spada i davanje ove kompozicije sisaru kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem ili preventivom: a) jedinjenje saglasno Zahtevu 1; i b) c) 5-HT inhibitor ponovnog vezivanja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u lečenju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja.
25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što se koristi u metodi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koja se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, gde spada i davanje ove kompozicije sisaru kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem ili preventivom: a) 5-HTiaantagoniste ili njihove farmaceutski pogodne soli; i b) 5-HTiDantagonist prema Zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u lečenju ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, n a z n a č e n o t i m e što se koristi u metodi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja iz sledeće grupe: hipertenzija, depresija, generalizovani anksiozni poremećaj, fobije, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, seksualne disfunkcije, poremećaji u ishrani, gojaznost, hemijske zavisnosti, histaminska glavobolja, migrena, bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaj, panični poremećaj, poremećaji u pamćenju, Parkinsonova bolest, endokrine bolesti, vazospazam, cerebralna ataksija, poremećaji gastrointestinalnog trakta, negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindrom, Fibromialgijski sindrom, stresna inkontinencija, Tourette sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer, hronična paroksizmalna hemikranija i glavobolja kod sisara, gde spada i davanje ovog jedinjenja sisaru kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem ili preventivom: a) 5-HT|Aantagoniste ili njihove farmnaceutski pogodne soli; i b) 5-HTiDantagonist prema Zahtevu 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u lečenju ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
27. Farmaceutska kompozicija naznačena time što se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koja se leče ili sprečavaju povećanjem serotonergijske neurotransmisije kod sisara, koja sadrži i a) 5-HTiaantagoniste ili njihove farmaceutski pogodne soli; i b) 5-HTidantagonist prema Zahtevu 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u lečenju ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
28. Farmaceutska kompozicija naznačena t i m e, što se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja iz sledeće grupe: hipertenzija, depresija, generalizovani anksiozni poremećaj, fobije, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, seksualne disfunkcije, poremećaji u ishrani, gojaznost, hemijske zavisnosti, histaminska glavobolja, migrena, bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaj, panični poremećaj, poremećaji u pamćenju, Parkinsonova bolest, endokrine bolesti, vazospazam, cerebralna ataksija, poremećaji gastrointestinalnog trakta, negativni simptomi šizofrenije, predmenstrualni sindrom, Fibromialgijski sindrom, stresna inkontinencija, Tourette sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, muška impotencija, kancer, hronična paroksizmalna hemikranija i glavobolja kod sisara, koja sadrži i: a) 5-HT!Aantagonist ili njihove farmaceutski pogodne soli; i b) 5-HTidantagonist prema Zahtevu 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde su količine aktivnih jedinjenja takve daje njihova kombinacija efikasna u lečenju ili prevenciji takvih bolesti ili stanja.
YUP-168/99A 1996-09-30 1997-09-08 Aralkil i aralkiliden heterociklični laktami i imidi RS49699B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU16899A YU16899A (sh) 2002-03-18
RS49699B true RS49699B (sr) 2007-12-31

Family

ID=21835752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-168/99A RS49699B (sr) 1996-09-30 1997-09-08 Aralkil i aralkiliden heterociklični laktami i imidi

Country Status (45)

Country Link
US (6) US6380186B1 (sr)
EP (1) EP0929528B1 (sr)
JP (1) JP3121355B2 (sr)
KR (2) KR100346620B1 (sr)
CN (2) CN1239497C (sr)
AP (1) AP769A (sr)
AR (1) AR008861A1 (sr)
AT (1) ATE245630T1 (sr)
AU (1) AU732451B2 (sr)
BG (1) BG64484B1 (sr)
BR (1) BR9713239A (sr)
CA (1) CA2266107C (sr)
CO (1) CO4650135A1 (sr)
CZ (1) CZ295141B6 (sr)
DE (1) DE69723711T2 (sr)
DK (1) DK0929528T3 (sr)
DZ (1) DZ2321A1 (sr)
EA (1) EA002157B1 (sr)
ES (1) ES2202634T3 (sr)
GT (1) GT199700107A (sr)
HN (1) HN1997000135A (sr)
HR (1) HRP970540B1 (sr)
ID (1) ID19833A (sr)
IL (2) IL129045A (sr)
IS (1) IS4985A (sr)
MA (1) MA26443A1 (sr)
MY (1) MY125749A (sr)
NO (1) NO313192B1 (sr)
NZ (1) NZ334215A (sr)
OA (1) OA11002A (sr)
PA (1) PA8439101A1 (sr)
PE (1) PE2799A1 (sr)
PL (1) PL196005B1 (sr)
PT (1) PT929528E (sr)
RS (1) RS49699B (sr)
SA (2) SA97180449B1 (sr)
SI (1) SI0929528T1 (sr)
SK (1) SK284704B6 (sr)
TN (1) TNSN97161A1 (sr)
TR (1) TR199900660T2 (sr)
TW (1) TW491842B (sr)
UA (1) UA56185C2 (sr)
UY (1) UY24730A1 (sr)
WO (1) WO1998014433A1 (sr)
ZA (1) ZA978703B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
ES2226284T3 (es) 1998-04-16 2005-03-16 Pfizer Products Inc. N-acil y n-aroil-aralquilamidas.
EA003326B1 (ru) * 1998-12-02 2003-04-24 Пфайзер Продактс Инк. Способ лечения рака
DE60013942T2 (de) * 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden
DE10022661A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
US6979447B2 (en) * 2001-03-30 2005-12-27 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
PT1288208E (pt) * 2001-08-30 2006-09-29 Pfizer Prod Inc Processo para preparacao de compostos de 2 - (4 - alquil - 1 - piperazinil) - benzaldeido e - benzilidenilo por substituicao necleofilica aromatica de 2 - fluorobenzaldeido com 4 - alquil - 1 - piperazina em agua como solvente
US8575169B2 (en) 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
IL162096A0 (en) 2001-12-07 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof
CA2500498C (en) * 2002-09-30 2012-08-21 The Regents Of The University Of California Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
JP2007513995A (ja) * 2003-12-15 2007-05-31 ファイザー・プロダクツ・インク アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
JP2007537151A (ja) * 2004-01-29 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ
ES2374629T3 (es) 2004-03-17 2012-02-20 Pfizer Products Incorporated Nuevos derivados de bencil(iden)-lactama.
CA2564994A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
BRPI0511419A (pt) * 2004-05-21 2007-12-04 Pfizer Prod Inc derivado de lactama de pirazinilmetila
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
JP5647519B2 (ja) 2007-09-13 2014-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化カテコールおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびその誘導体の合成
AU2009228307A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Water soluble small molecule inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
SI2763992T1 (sl) * 2011-10-03 2016-08-31 Euroscreen S.A. Novi kiralni n-acil-5,6,7,(8-substituirani)-tetrahidro-(1,2,4)triazolo (4,3-a)pirazini kot selektivni nk-3 receptor antagonisti, farmacevtski sestavek, in postopki za uporabo v nk-3 posredovanih motnjah
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
DE102013019618B4 (de) * 2013-11-25 2024-08-29 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2158457C (en) * 1993-03-16 2001-04-17 Bertrand Leo Chenard Naphthalene derivatives
US5556841A (en) * 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
GB9410512D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
JP3012338B2 (ja) * 1994-06-29 2000-02-21 ファイザー インク． アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
ES2246058T3 (es) 1996-03-29 2006-02-01 Pfizer Inc. Derivados bencil(iden)-lactama, su preparacion y su uso como (ant)agonistas selectivos de receptores 5-ht1a y/o 5-ht1d.
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Also Published As

Publication number Publication date
ZA978703B (en) 1999-03-30
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
IL129045A0 (en) 2000-02-17
PL332629A1 (en) 1999-09-27
AP769A (en) 1999-09-30
UA56185C2 (uk) 2003-05-15
IL140623A0 (en) 2002-02-10
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
AU3951497A (en) 1998-04-24
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
MY125749A (en) 2006-08-30
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
ID19833A (id) 1998-08-06
US6380186B1 (en) 2002-04-30
PE2799A1 (es) 1999-02-04
US6472388B2 (en) 2002-10-29
AR008861A1 (es) 2000-02-23
SA97180449B1 (ar) 2005-12-21
EP0929528B1 (en) 2003-07-23
US6403592B1 (en) 2002-06-11
AU732451B2 (en) 2001-04-26
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
IL140623A (en) 2005-03-20
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
CZ295141B6 (cs) 2005-05-18
SA97180449A (ar) 2005-12-03
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
SK284704B6 (sk) 2005-09-08
CN1093123C (zh) 2002-10-23
CA2266107C (en) 2002-12-03
HN1997000135A (es) 1998-01-28
BR9713239A (pt) 2000-04-04
TW491842B (en) 2002-06-21
NO313192B1 (no) 2002-08-26
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
NO991525D0 (no) 1999-03-29
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
NZ334215A (en) 2000-09-29
YU16899A (sh) 2002-03-18
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
GT199700107A (es) 1999-03-23
US6921760B2 (en) 2005-07-26
CN1329002A (zh) 2002-01-02
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
CN1239497C (zh) 2006-02-01
BG64484B1 (bg) 2005-04-30
SK41099A3 (en) 2000-09-12
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
PL196005B1 (pl) 2007-11-30
US6562813B2 (en) 2003-05-13
US6627627B2 (en) 2003-09-30
CN1231661A (zh) 1999-10-13
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
IS4985A (is) 1999-02-26
UY24730A1 (es) 2000-09-29
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25
PT929528E (pt) 2003-12-31
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
IL129045A (en) 2005-09-25
BG103297A (en) 1999-11-30
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
NO991525L (no) 1999-05-28
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49699B (sr) Aralkil i aralkiliden heterociklični laktami i imidi
US6462048B2 (en) Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides