ES2226284T3 - N-acil y n-aroil-aralquilamidas. - Google Patents
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Abstract
UN COMPUESTO DE LA FORMULA EN LA QUE M, R 1 , R 2, R 3 , R 4 , R 5 Y X REPRESENTAN LO DEFINIDO AR RIBA, UTIL EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE LA MIGRAÑA, DEPRESION Y OTROS TRASTORNOS EN LOS QUE SE INDICA UN AGONISTA O ANTAGONISTA DE 5 - HT 1 .
Description
N-acil y
N-aroil-aralquilamidas.
La presente invención se refiere a nuevas
N-acil y
N-aroil-aralquil-amidas,
a productos intermedios para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos
de la presente invención incluyen agonistas y antagonistas
selectivos de receptores de serotonina 1
(5-HT_{1}), específicamente, de uno o ambos
receptores 5-HT_{1A} y
5-HT_{1D}. Son útiles para tratar o prevenir la
migraña, depresión y otros trastornos para los cuales está indicado
un agonista o antagonista de 5-HT_{1}.
La publicación de patente Europea 434.561,
publicada el 26 de Junio, 1991, se refiere a
1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
sustituidos con 7-alquil, alcoxi e hidroxi. Los
compuestos se mencionan como agonistas y antagonistas de
5-HT_{1} útiles para el tratamiento de la migraña,
depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y dolor.
La publicación de patente Europea 343.050,
publicada el 23 de noviembre, 1989, se refiere a
1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
no sustituidos en 7, halogenados y sustituidos con metoxi como
productos terapéuticos útiles ligandos de
5-HT_{1A}.
La publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29
de Septiembre, 1994, se refiere a derivados de naftaleno como
agonistas y antagonistas de 5-HT_{1}.
La publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11
de Enero, 1996, se refiere a éteres de naftilo como agonistas y
antagonistas de 5-HT_{1} útiles.
La publicación de patente Europea 701.819,
publicada el 20 de Marzo, 1996, se refiere al uso de agonistas y
antagonistas de 5-HT_{1} combinados con un
inhibidor de la recaptación de 5-HT.
Glennon y col., se refieren al
7-metoxi-1-(1-piperazinil)-naftaleno
como un ligando de 5-HT_{1} útil, en su artículo
"5-HT_{1D} Serotonin Receptors". Clinical
Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
El artículo de Glennon "Serotonin Receptors:
Clinical Implications" Neuroscience and Behavioral
Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a los
efectos farmacológicos asociados con los receptores de serotonina,
incluyendo la supresión de apetito, termorregulación, efectos
cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión,
nauseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y
enfermedad de Huntington.
La publicación de patente mundial WO 95/31988,
publicada el 30 de Noviembre, 1995, se refiere al uso de un
antagonista de 5-HT_{1D} combinado con un
antagonista de 5-HT_{1A} para tratar trastornos
del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, trastorno de
pánico, agorafobia, fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
postraumático, trastornos de la memoria, anorexia nerviosa y bulimia
nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, trastornos
endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasoespasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral) e hipertensión,
trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados
cambios en la motilidad y secreción, así como la disfunción
sexual.
G. Maura y col., J. Neurochem.
66(1), 203-209 (1996), han expuesto que la
administración de agonistas selectivos para receptores
5-HT_{1A} o tanto para receptores
5-HT_{1A} como 5-HT_{1D}, puede
representar una gran mejora en el tratamiento de ataxias
cerebelosas, un síndrome multifacético para el cual no hay
disponible una terapia establecida.
La solicitud de patente Europea nº 0810220
describe el uso de derivados de arilacrilamida como agonistas o
antagonistas de 5-HT_{1}.
La publicación de patente internacional nº WO
97/34883 enseña derivados de
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sustituidos que son
eficaces como receptores de 5-HT_{1D} en
mamíferos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que
R^{1} es un grupo de fórmula G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a
continuación:
en las que la línea discontinua
indica un doble enlace
opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 1, 2 ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o
NR^{7};
E es oxígeno, azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano,
alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{t}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2,
-CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12}.
R^{2} es -(CH_{2})_{t}B, en el que t
es 0, 1, 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo, o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro
heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos
fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y
-SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6})
en el que n es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o
-(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó
3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede
estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro,
flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano y
-S(O)_{k}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres
átomos de flúor, o
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto de arilo es fenilo, naftilo, o
heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto de
heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo,
pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y
bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que
dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y
-SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o
heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo
se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y
r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos de
arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ciano, -SO_{j}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o
dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman
una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de
5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se
selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la
definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7
miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno
(C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo
de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al
mismo u otro carbono del anillo o a un nitrógeno del anillo de
piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que
tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de
R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
con la condición de que cuando B es hidrógeno , t
no es cero; y
con la condición de que cuando la línea
discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} está
ausente.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos
de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos mencionados de esta invención, son los que forman sales de
adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato,
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de
adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar
como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos
compuestos. Entre dichas sales de base no tóxicas se incluyen, pero
no se limita, las derivadas de dichos cationes farmacológicamente
aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo
potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo,
calcio y magnesio), sales de amonio o amina soluble en agua tales
como N-metilglucamina-(meglumina), y los
alcanolamonio inferiores y otras sales de base de aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos
los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los
isómeros ópticos de compuestos de fórmula I (por ejemplo,
enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoisómeras y
otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos de esta invención pueden contener
dobles enlaces de tipo olefina. Cuando están presentes dichos
enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones
cis y trans, y como sus mezclas.
Salvo que se indique lo contrario, los grupos
alquilo y alquenilo a los que se hace referencia en esta invención,
así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace
referencia en esta invención (por ejemplo, alcoxi), pueden ser
lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o ser
lineales o ramificados y contener restos cíclicos. Salvo que se
indique lo contrario, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
La expresión "grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el
anillo", como se usa en esta invención, salvo que se indique lo
contrario, incluye, pero no se limita, furilo, tienilo, tiazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo,
triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo,
quinolilo, ftalalzinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, o
benzoxazinilo.
La expresión "un anillo de heteroalquilo de 5 a
7 miembros que puede contener entre uno y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno", como se usa en
esta invención, salvo que se indique lo contrario, incluye, pero no
se limita, pirrolidina, isoxazolidina,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidina,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
piperidina, tiomorfolina,
1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazina, morfolina,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
piperazina.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{1} es
R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en los que R^{2} es fenilo o bencilo, opcionalmente
sustituido con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Los compuestos más preferidos de fórmula I
incluyen aquellos en los que R^{1} es
R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno; R^{2} es
fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, flúor, bromo,
yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Entre los compuestos de fórmula I preferidos
específicos se incluyen los siguientes:
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-metil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-bencil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(4-Clorobencil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-(2-[metil-(1-metilpirrolidin-1-ilmetil)-amino]fenil)-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil]-etil)-benzamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-acetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-N-fenilacetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-isonicotinamida;
N-(2-[2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(2-[2-(1,4-Dimetilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-4-fluorobenzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1,4-Diazabiciclo[3.3.1]non-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(1-Metil-2-[2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
2,4-Dicloro-N-metil-N-(1-metil-2-[2-(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-Metil-octahidroquinoxalin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1-Etilpirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-feniloxazol-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-feniltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-metiltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
4-fluoronaftaleno-1-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico;
4-Cloro-N-(2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
y
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o
estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de
ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia
social, o fobias simples), síndrome de estrés postraumático,
trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz,
trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia
nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones
al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y
benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad
(DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y
discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal
(que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas
negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania
paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos vasculares)
en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable eficaz para tratar o prevenir dicho
trastorno o estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o
estado que se puede tratar o prevenir potenciando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz para tratar o
prevenir dicho trastorno o estado y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Ejemplos de dichos trastornos y estados son los
enumerados en el párrafo precedente.
La presente invención se refiere al uso de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, para preparar un
medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado
seleccionado de hipertensión, depresión (depresión en paciente con
cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de
infarto de miocardio, depresión sintomática, depresión en mujeres
infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, episodio de
depresión aislado, depresión recurrente, depresión inducida por
abuso en niños, y depresión postparto), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social, o
fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de
personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de
alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa),
obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones al alcohol,
cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos
de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, y
decadencia cognitiva relacionada con la edad (DCRE)), enfermedades
de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal (que implica cambios en la
motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de
célula pequeña), hemicrania paroxística crónica y cefalea (asociada
con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser
humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho
tratamiento o prevención, una cantidad de un compuesto de fórmula I,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para
tratar o prevenir dicho trastorno o estado.
La presente invención también se refiere al uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para
tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o
prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un
mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o
estado seleccionado de hipertensión, depresión (depresión en
paciente con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión
después de infarto de miocardio, depresión sintomática, depresión en
mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, episodio
de depresión aislado, depresión recurrente, depresión inducida por
abuso en niños, y depresión postparto), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social, o
fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de
personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de
alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa),
obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones al alcohol,
cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos
de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos
amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad (DCRE)),
enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia
cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican
cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de
pulmón de célula pequeña), hemicrania paroxística crónica y cefalea
(asociada con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente
un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I antagonista o agonista del receptor de serotonina, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o
estado que se puede tratar o prevenir potenciando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I antagonista o agonista del receptor de serotonina, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I antagonista o
agonista del receptor de serotonina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para
tratar o prevenir un trastorno o estado en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, seleccionado de hipertensión,
depresión (depresión en paciente con cáncer, depresión en pacientes
con Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión
sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica,
depresión mayor, episodio de depresión aislado, depresión
recurrente, depresión inducida por abuso en niños, y depresión
postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo,
agorafobia, fobia social, o fobias simples), síndrome de estrés
postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación
precoz, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y
benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad
(DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y
discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal
(que implica cambios en la motilidad y secreción), síntomas
negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania
paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos
vasculares).
La presente invención también se refiere al uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I antagonista o
agonista del receptor de serotonina, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para
tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o
prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un
mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado o
trastorno que se puede tratar o prevenir potenciando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende;
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable; y
c) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable;
en la que la cantidad de los compuestos activos
(es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la
recaptación de 5-HT) es tal que la combinación es
eficaz para tratar o prevenir dicho estado o trastorno.
La presente invención también se refiere al uso
de
a) un compuesto de fórmula I, definido antes, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, en el que las cantidades de los
compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el
inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que
la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
La presente invención también se refiere al uso
de
a) un antagonista de 5-HT_{1A}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D}
de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, en el que las cantidades de los
compuestos activos (es decir, el antagonista de
5-HT_{1A} y el antagonista de
5-HT_{1D}) son tales que la combinación es eficaz
para tratar o prevenir dicho estado.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o
estado que se puede tratar o prevenir potenciando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende
a) un antagonista de 5-HT_{1A}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D}
de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades de cada compuesto activo
(es decir, el antagonista de 5-HT_{1A} y el
antagonista de 5-HT_{1D}) son tales que la
combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o
estado.
La presente invención también se refiere a un
compuesto de fórmula
en la que la línea discontinua
representa un doble enlace
opcional;
R^{1} es un grupo de fórmula G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a
continuación:
en las que la línea discontinua
indica un doble enlace
opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
p es 1, 2, ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o
NR^{7};
E es oxígeno azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano,
alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{t}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2,
-CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
-(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó
3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede
estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionado del grupo constituido por cloro,
flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano,
-S(O)_{k}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres
átomos de flúor, o
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o
heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto de
heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo,
pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y
bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que
dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y
-SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o
heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo
se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y
r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos de
arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ciano, -SO_{j}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o
dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman
una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de
5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se
selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la
definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7
miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno
(C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo
de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al
mismo u otro carbono del anillo o a un nitrógeno del anillo de
piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que
tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de
R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
R^{14} es amino o nitro;
con la condición de que cuando R^{14} es amino,
la línea discontinua no represente un doble enlace; y
con la condición de que cuando la línea
discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} esté
ausente.
"Neurotransmisión serotonérgica potenciada",
tal como se usa en esta invención, se refiere a aumentar o mejorar
el proceso neuronal por el cual la serotonina es liberada por una
célula presináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para
estimular o inhibir la célula postsináptica.
"Dependencia de productos químicos", tal
como se usa en esta invención, significa un ansia o deseo anómalo
por, o adicción a un fármaco. Dichos fármacos en general se
administran al individuo afectado por cualquiera de una variedad de
medios de administración, incluyendo la oral, parenteral, nasal o
por inhalación. Ejemplos de dependencias químicas que se pueden
tratar por los procedimientos de la presente invención, son
dependencias al alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenolbarbital,
y benzodiacepinas (por ejemplo, Valium (marca registrada)).
"Tratar una dependencia a un producto químico", tal como se usa
en esta invención, significa reducir o aliviar dicha
dependencia.
La sertralina,
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina,
tal como se usa en esta invención, tiene la fórmula química
C_{17}H_{17}NCl_{2} y la siguiente fórmula estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Su síntesis se describe en la patente de Estados
Unidos 4.536.518, cedida a Pfizer Inc. El hidrocloruro de sertralina
es útil como un agente antidepresivo y anoréxico, y también es útil
en el tratamiento de la depresión, dependencias a productos
químicos, ansiedad, trastornos
obsesivos-compulsivos, fobias, trastorno de pánico,
trastorno de estrés postraumático, y eyaculación precoz.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo que se
indique lo contrario, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y X en los Esquemas de reacción y la siguiente discusión son como se
han definido antes.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
\newpage
Esquema
4
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para
sintetizar compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo de
fórmula G^{1} aunque G^{1} está unido a un anillo aromático (por
ejemplo, fenilo), y R^{5} es H o alquilo (C_{1} a C_{3}). En
relación con el Esquema 1, se hace reaccionar un compuesto de
fórmula II con un compuesto de nitroalquilo de fórmula
R^{4}CH_{2}NO_{2} en presencia de una base y en un disolvente
orgánico, para generar un nitroalcano de fórmula general III.
Típicamente, la base usada está presente en forma de una sal tal
como hidrocloruro de dimetilamina o acetato amónico, como describe
R. Royer en Synthesis, 1984, 12, 1045, o Zhao y col., en
J. Med. Chem., 1997, 40(8), 1186.
Los nitroalquenos intermedios de fórmula III
preparados como se ha descrito antes, después se pueden convertir en
alquilaminas de fórmula general IV en una de dos secuencias.
Primero, el doble enlace carbono-carbono del
nitroalqueno se puede reducir selectivamente en presencia del grupo
nitro usando condiciones de reducción específicas. Dichas
condiciones pueden implicar el uso de agentes de reducción
selectivos tales como borohidruro sódico o borohidruro de litio a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC,
durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente
12 horas. Típicamente, la reducción se lleva a cabo usando metanol
de 0ºC a 20ºC, hasta que se determina que la reacción se ha
completado por cromatografía de capa fina (tlc) o por técnicas
instrumentales tales como RMN ^{1}H o espectros de masas. Se
describen condiciones representativas en Synthetic Commun.,
1985, 151.
El uso de condiciones de hidrogenación (bibl.:
R.E. Harmon y col., J. Org. Chem., 1969, 34, 3684) en
presencia de un catalizador homogéneo tal como
clorotris(trifenilfosfina)rodio(I) (es decir,
catalizador de Wilkinson), también se ha descrito que reduce
selectivamente el doble enlace carbono-carbono sin
reducir el grupo nitro.
El nitroalquilo intermedio correspondiente así
preparado, posteriormente se puede reducir a los compuestos de
fórmula general IV usando técnicas de reducción familiares para un
experto en la técnica. Por ejemplo, dichos compuestos de
nitroalquilo intermedios se pueden reducir a los compuestos de
aminoalquilo de fórmula IV usando un metal, tal como hierro o cinc,
en un disolvente ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico a
la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC.
Alternativamente, el producto intermedio de
fórmula general III se puede convertir directamente en el producto
intermedio de fórmula general IV usando agentes menos selectivos que
pueden reducir el doble enlace carbono-carbono y el
grupo nitro. Entre dichos reactivos se incluyen hidruros metálicos,
tales como hidruro de litio y aluminio (LAH) o borohidruro
sódico/borano, que se ha usado para llevar a cabo conversiones
similares; se prefiere el LAH. Entre los disolventes típicos para la
reacción se incluyen éteres tales como éter dietílico o THF y
temperaturas de reacción de aproximadamente 0ºC a aproximadamente el
punto de ebullición del disolvente usado. La hidrogenación en
presencia de un catalizador metálico tal como Pd o Pt, en un
disolvente inerte tal como metanol, etanol o acetato de etilo a
presiones de aproximadamente una a aproximadamente cinco atmósferas
de hidrógeno también es un procedimiento para esta conversión.
Después, los productos intermedios de fórmula
general IV se pueden convertir en los compuestos de amida de fórmula
general I (donde R^{3} = H) haciendo reaccionar éstos con un
anhídrido de ácido de fórmula
(R^{2}CO)-O-(COR^{14}), o un haluro de ácido de
fórmula R^{2}CO-A, en la que A es Cl, Br, o I, y
R^{14} es, por ejemplo, hidrógeno o R^{2}. Esta conversión está
bien documentada en la bibliografía; por ejemplo, véase Vogel,
Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th ed., Longman
Group Ltd., London, 1978. Esta reacción en general se lleva a cabo
en un disolvente de reacción inerte, opcionalmente en presencia de
un depurador de ácido tal como trietilamina (TEA), piridina,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares, y a temperaturas de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente el punto de ebullición del
disolvente usado en la formación de la amida.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar el
haluro de ácido de fórmula R^{2}COA con un compuesto amino de
fórmula IV en condiciones de Schotten-Baumann en
presencia de una base adecuada tal como NaOH, en un medio acuoso y a
una temperatura conveniente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
100ºC, típicamente a temperatura ambiente, para preparar las amidas
de fórmula I (donde R^{3} = H).
En otro procedimiento, un ácido de fórmula
R^{2}COOH y la amina de fórmula IV se pueden convertir
directamente en los compuestos de fórmula I (en la que R^{3} = H)
mediante un reactivo de deshidratación tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC),
difenilfosforil-azida (DPA) o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(DEC) en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como
tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico como se describe en
Tetrahedron Letters, 1993, 34, 7685.
Finalmente, los compuestos de fórmula general I
(donde R^{3} = H) se pueden convertir en los compuestos de fórmula
general I (donde R^{3} \neq H) por alquilación del nitrógeno de
la amida usando condiciones y procedimientos conocidos para los
expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, el
tratamiento de los compuestos de fórmula I (donde R^{3} = H) con
una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico, amiduro
sódico o diisopropilamiduro de litio (LDA) en un disolvente de
reacción inerte tal como benceno,
N,N-dimetilformamida (DMF), o
N,N-dimetilacetamida (DMA), THF y similares, a
temperaturas de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 100ºC, se
usa típicamente para generar un anión de la amida intermedio. Las
condiciones preferidas son hidruro sódico y DMF a 25ºC. Después, el
anión se puede hacer reaccionar con un reactivo de alquilación de
fórmula (R^{3})_{2}SO_{4} o
R^{3}-L^{1}, donde R^{3} es como se ha
definido previamente y L^{1} es un grupo saliente tal como Cl, Br
o I, para producir el compuesto de fórmula general I.
El Esquema 2 ilustra un procedimiento para
sintetizar compuestos de fórmula II, los materiales de partida del
Esquema 1, en la que R^{1} es un grupo de fórmula G^{1},
G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6}. En relación con el Esquema 2,
se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII, en la que Q es un
grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, flúor, bromo, mesilato,
tosilato, etc.), con un compuesto de fórmula R^{1}H, en la que H
se refiere a un átomo de hidrógeno en el grupo D o E o en átomos de
nitrógeno de G^{1}, G^{3}, G^{5} o G^{6}, y R^{1} es un
grupo de fórmula G^{1}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6}, en
presencia de una base para formar el correspondiente compuesto de
fórmula II. Esta reacción se lleva a cabo en general a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC,
preferiblemente aproximadamente a la temperatura de reflujo, en un
disolvente polar, tal como dimetilsulfóxido (DMSO),
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), preferiblemente DMF. Entre las bases adecuadas, cuando están
presentes, se incluyen carbonato sódico anhidro (Na_{2}CO_{3}),
carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), hidróxido sódico (NaOH) e
hidróxido potásico (KOH), así como aminas tales como pirrolidina,
trietilamina y piridina. Se prefiere el carbonato potásico
anhidro.
Los materiales de partida de fórmula VII están
disponibles en el comercio o son conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula VII en la que R^{5} es
hidrógeno se pueden obtener fácilmente de fuentes comerciales o se
pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía
química. Los compuestos de fórmula VII también se pueden preparar a
partir de los correspondientes ácidos carboxílicos o ésteres (es
decir, fórmula VII) en la que R^{5} = OH o
O-alquilo), que están disponibles en el comercio.
Estos ácidos o ésteres se pueden reducir a los correspondientes
alcoholes de fórmula XIV, representados a continuación, en la que Q
es como se ha definido para la fórmula II, usando uno o más de una
variedad de agentes y condiciones de reducción, dependiendo de la
naturaleza de los sustituyentes Q y X.
Entre dichos agentes de reducción se incluyen
borohidruro sódico (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico
(NaCNBH_{3}), hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) y borano
en THF (BH_{3}.THF) en disolventes tales como metanol, etanol,
THF, éter dietílico y dioxano. La oxidación del alcohol de fórmula
XIV al correspondiente aldehído de fórmula VII (R^{5} = H) se
puede llevar a cabo usando un agente de oxidación selectivo tal como
el reactivo de Jones (hidrógeno-cromato
(H_{2}CrO_{4})), clorocromato de piridinio (PCC) o dióxido de
manganeso (MnO_{2}). Los antecedentes para dichas conversiones
están fácilmente disponibles (por ejemplo, K.B. Wiberg, Oxidation
in Organic Chemistry, Part A, Academic Press Inc., N.Y.,
69-72 (1965)).
Los compuestos de fórmula R^{1}H usados en la
preparación de los productos intermedios de fórmula VII están
fácilmente disponibles o se pueden preparar usando procedimientos
estándar de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la
técnica, y adaptados de procedimientos descritos en la bibliografía
química. Por ejemplo, la preparación de compuestos de fórmula
R^{1}H, en la que R^{1} es G^{1}, se puede llevar a cabo
usando la siguiente secuencia de reacción, empezando con
N-terc-butoxicarbonil-piperazina
(XV) disponible en el comercio:
La alquilación del compuesto de fórmula XV con un
compuesto de fórmula R^{6}L^{2} en la que L^{2} es un grupo
saliente, y se define como se ha definido antes Q, y R^{6} es
alquilo (C_{1}-C_{6}),
aril-alquilo(C_{1}-C_{4})
en el que el resto arilo es fenilo o naftilo, o
heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que q es cero, uno, dos,
tres o cuatro, y el resto heteroarilo se selecciona de piridilo,
pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, y
benzoisotiazolilo, en presencia de un depurador de ácido (por
ejemplo, bicarbonato sódico (NaHCO_{3}), bicarbonato potásico
(KHCO_{3}), carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) o carbonato
potásico (K_{2}CO_{3})), en un disolvente polar tal como
acetona, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente
la temperatura de reflujo del disolvente, dará el producto
intermedio de fórmula XVI. La eliminación del grupo
terc-butoxicarbonilo se puede llevar a cabo usando
condiciones ácidas, por ejemplo, HBr en ácido acético o ácido
trifluoroacético, hasta que se juzga que la reacción se ha
completado.
Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1}
es tetrahidropiridina o piperidina (es decir compuestos de fórmula
G^{2}) y R^{2} es hidrógeno, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula VII, muchos de los cuales están disponibles en
el comercio, como se representa en el Esquema 3. En relación con el
Esquema 3, el compuesto de fórmula VII primero se convierte en un
aldehído o cetona protegido de fórmula VIII, en la que P representa
el resto aldehído o cetona protegido entero, usando procedimientos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, el derivado de
1,3-dioxolano del aldehído se puede preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito por J.E. Cole y col., J.
Chem. Soc., 244 (1962), por calentamiento a reflujo de una
solución del aldehído de fórmula VII y
1,3-propanodiol en benceno anhidro con una cantidad
catalítica de ácido p-tolueno sulfónico. Cuando
R^{5} de la fórmula VII no es hidrógeno, la cetona se puede
proteger usando un grupo protector adecuado. Los grupos protectores
adecuados se pueden elegir de muchos de dichos grupos basándose en
la presencia y naturaleza del sustituyente X. Se pueden encontrar
ejemplos de grupos protectores adecuados en T.W. Greene y P. Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 2nd Edition, New York, 1991. Los grupos protectores más
preferidos son los que son resistentes a la hidrogenación catalítica
(por ejemplo, 1,3-dioxolano), que por lo tanto
permitirían la posterior reducción, si es necesaria, del doble
enlace carbono-carbono de las tetrahidropiridina de
fórmula IX.
Después los compuestos de fórmula VIII se pueden
tratar con vinilestannanos de fórmula
por ejemplo,
1-BOC-4-trimetilestannil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
(en la que BOC se refiere a terc-butoxicarbonilo),
en presencia de un catalizador, para formar el correspondiente
compuesto de fórmula IX. El catalizador preferido es el paladio (por
ejemplo, ((C_{6}H_{5})_{3}P)_{4}Pd o
Pd_{2}(dba)_{3}), en el que dba se refiere a
dibenciliden-acetona. Entre los disolventes
adecuados para la reacción se incluyen acetonitrilo,
dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidinona
solos, preferiblemente dimetilformamida. Esta reacción se lleva a
cabo convenientemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
160ºC, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a aproximadamente
130ºC. Esta reacción se puede llevar a cabo como se describe en
"Palladium-catalyzed Vinylation of Organic
Halides" en Organic Reactions, 27,
345-390. (W.G. Dauben, Ed. John Wiley & Sons,
Inc., New York,
1982).
Los compuestos de fórmula IX se pueden convertir
en compuesto de fórmula II, en la que R^{1} es tetrahidropiridina
por eliminación del grupo protector del aldehído o cetona. El grupo
protector para el aldehído o cetona, P, se puede convertir en la
cetona o aldehído desprotegido de fórmula -C(=O)R^{5}
usando una o más de las técnicas descritas en Greene, por ejemplo,
agitando una solución del compuesto de fórmula IX en THF y ácido
clorhídrico al 5% a temperatura ambiente durante 20 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IX se
pueden convertir en compuestos de fórmula II, donde R^{1} es
piperidina (G^{2}), por hidrogenación catalítica de la
tetrahidropiridina de fórmula IX, del párrafo anterior, usando
procedimientos estándar conocidos en la técnica, generalmente usando
paladio sobre carbón como catalizador, para formar los
correspondientes compuestos de fórmula X. Esta reacción se lleva a
cabo típicamente en un disolvente inerte, tal como etanol o acetato
de etilo, con o sin un ácido prótico tal como ácido acético o ácido
clorhídrico (HCl). Se prefiere el ácido acético. Los grupos
protectores en G^{2} (por ejemplo, BOC) se pueden eliminar usando
una o más técnicas descritas en Greene, mencionado antes, por
ejemplo, agitando el compuesto de fórmula X en acetato de etilo y
ácido clorhídrico 3 molar aproximadamente a temperatura ambiente,
durante aproximadamente 30 minutos. El grupo protector para el
aldehído o cetona, P, se puede convertir en la cetona o aldehído
desprotegido II como se ha descrito antes.
Los compuestos de fórmula VIII del Esquema de
reacción 3 también se pueden tratar con reactivos de
alquil-litio, por ejemplo
n-butil-litio,
sec-butil-litio o
terc-butil-litio, preferiblemente
n-butil-litio en un disolvente
inerte, como se muestra en el Esquema 4, para formar el anión de
litio intermedio de fórmula XII. Entre los disolventes adecuados
para esta reacción se incluyen por ejemplo, éter o tetrahidrofurano,
preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción
pueden estar en el intervalo de aproximadamente -110ºC a
aproximadamente 0ºC. Los aniones de litio intermedios de fórmula
XII, después se pueden hacer reaccionar con un electrófilo adecuado,
cuya selección depende de la presencia y naturaleza del sustituyente
X. Entre los electrófilos adecuados para usar para preparar
compuestos de fórmula II en la que R^{1} es un grupo de fórmula
G^{2}, se incluyen, por ejemplo, derivados de carbonilo o agentes
de alquilación (por ejemplo,
1-BOC-4-piperidona).
En el caso en el que se use un aldehído o cetona como el
electrófilo, se debe eliminar el grupo hidroxi del producto
intermedio de fórmula XVIII, como se describe a continuación, con el
fin de formar el correspondiente compuesto de fórmula II.
Esta etapa se puede llevar a cabo por uno de
varios procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo,
se puede preparar un derivado de tiocarbonilo tal como un xantano y
eliminar por procedimientos de radicales libres, los cuales son
ambos conocidos para los expertos en la técnica. Alternativamente,
el grupo hidroxilo se puede eliminar por reducción con una fuente de
hidruro tal como trietilsilano en condiciones ácidas usando, por
ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción
de reducción se puede llevar a cabo sola o en un disolvente tal como
cloruro de metileno. Una alternativa adicional sería convertir
primero el grupo hidroxilo en un grupo saliente adecuado, tal como
tosilato o cloruro usando procedimientos patrón conocidos en la
técnica, y después eliminar el grupo saliente con un hidruro
nucleófilo, tal como por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. La
última reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente inerte
tal como éter o tetrahidrofurano. También, se puede usar un agente
de reducción para eliminar por reducción el sustituyente bencílico.
Entre los agentes de reducción adecuados se incluyen, por ejemplo,
níquel Raney en etanol y sodio o litio en amoniaco líquido. Otro
procedimiento alternativo para eliminar el grupo hidroxilo es
primero deshidratar el alcohol de la fórmula XVIII a una olefina de
fórmula IX (es decir, véase el Esquema 3) con un reactivo tal como
la sal de Burgess (J. Org. Chem., 38, 26 (1973)) y después
hidrogenar catalíticamente el doble enlace en condiciones patrón con
un catalizador tal como paladio sobre carbón. El alcohol también se
puede deshidratar a la olefina por tratamiento con ácidos tales como
ácido p-toluenosulfónico.
Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1}
es G^{2} y R^{6} es hidrógeno, se pueden convertir en los
correspondientes compuestos de fórmula II, en la que R^{1} es
G^{2} y R^{6} es distinto de hidrógeno, haciéndolo reaccionar
con un compuesto de fórmula R^{6}L^{2}, como se ha descrito
antes para preparar compuestos de fórmula XVI.
Salvo que se indique lo contrario, la presión de
cada una de las reacciones anteriores no es crítica. En general, las
reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente
(aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
básica, pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con
diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben
ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, con
frecuencia es conveniente en la práctica aislar inicialmente un
compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal
farmacéuticamente no aceptable, y después simplemente volver a
convertir esta última en el compuesto base libre por tratamiento con
un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales
de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal
como metanol o etanol. Tras evaporación cuidadosa del disolvente, se
obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de
esta invención, son los que forman sales de adición de ácido no
tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente
aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido,
acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que también son de
naturaleza ácida, por ejemplo, cuando R^{2} incluye un resto COOH
o tetrazol, pueden formar sales de base con diferentes cationes
farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se
incluyen sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, y
particularmente sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan
todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan
como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente
aceptables de esta invención, son las que forman sales de base no
tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en esta
invención. Entre estas sales de base no tóxicas se incluyen las
derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como
sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden
preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos
con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente
aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a
sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente,
también se pueden preparar mezclando entre sí soluciones de alcanol
inferior de los compuestos ácidos y los alcóxidos de metal alcalino
deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad de
la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se usan
cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que
se completa la reacción y rendimientos máximos del producto.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados,
colectivamente, "los compuestos activos") son productos
psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas
de los receptores de serotonina 1A (5-HT_{1A}) y/o
serotonina 1D (5-HT_{1D}). Los compuestos activos
son útiles en el tratamiento de la hipertensión, depresión,
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social, o fobias simples), síndrome de estrés postraumático,
trastorno de personalidad de evitación, disfunción sexual,
trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia
nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones
al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y
benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad
(DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y
discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal
(que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas
negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania
paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos
vasculares).
Las afinidades de los compuestos de esta
invención por diferentes receptores de serotonina-1
se pueden determinar usando ensayos de unión de radioligando
estándar como se describe en la bibliografía. La afinidad de
5-HT_{1A} se puede medir usando el procedimiento
de Hoyer y col (Brain Res., 376, 85 (1986)). La afinidad de
5-HT_{1D} se puede medir usando el procedimiento
de Heuring and Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)).
La actividad in vitro de los compuestos de
la presente invención en el sitio de unión de
5-HT_{1D} se puede determinar de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudado bovino y se
suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene TRIS.hidrocloruro
(hidrocloruro de tris[hidroximetil]aminometano) 50 mM
a un pH de 7,7. Después el homogeneizado se centrifuga a 45.000G
durante 10 minutos. Después, el líquido sobrenadante se descarta y
el sedimento resultante se vuelve a suspender en aproximadamente 20
volúmenes de tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM a pH 7,7. Después,
esta suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37ºC, después de
lo cual la suspensión se centrifuga otra vez a 45.000G durante 10
minutos y se descarta el líquido sobrenadante. La suspensión
resultante (aproximadamente 1 gramo) se vuelve a suspender en 150 ml
de un tampón de TRIS.hidrocloruro 15 mM que contiene ácido ascórbico
al 0,01 por ciento con un pH final de 7,7, y que también contiene
pargilina 10 \muM y cloruro cálcico (CaCl_{2}) 4 mM. La
suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes de
usarla.
Después, el inhibidor, testigo o vehículo se
incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 \mul de una
solución en dimetilsulfóxido (DMSO) al 20 por ciento/agua destilada
al 80 por ciento, se añaden 200 \mul de
5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de
TRIS.hidrocloruro 50 mM que contiene ácido ascórbico al 0,01 por
ciento a pH 7,7 y que también contiene pargilina 10 \muM y cloruro
cálcico 4 \muM, más 8-hidroxi-DPAT
(dipropilaminotetralina) 100 nM, y mesulergina 100 nM. A esta mezcla
se añaden 700 \mul de tejido caudado bocino, y la suspensión
resultante se agita por mezcla vortical para asegurar una suspensión
homogénea. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua con
agitación durante 30 minutos a 25ºC. Después de completar la
incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de
vidrio (por ejemplo, Whatman GF/B-filters®).
Después, la suspensión se lava tres veces con 4 ml de un tampón de
TRIS.hidrocloruro 50 mM a pH 7,7. Después, la suspensión se pone en
un vial de centello con 5 ml de líquido de centelleo (aquasol 2®) y
se deja agitar toda la noche. El porcentaje de inhibición se puede
calcular para cada dosis del compuesto. Después se puede calcular un
valor de CI_{50} a partir de los valores de porcentaje de
inhibición.
La actividad de los compuestos de la presente
invención para la capacidad de unirse a 5-HT_{1A}
se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se
homogeneiza tejido de corteza cerebral de rata y se divide en lotes
de muestras de 1 gramo, y se diluyen con 10 volúmenes de solución de
sacarosa 0,32 M. Después, la suspensión se centrifuga a 900G durante
10 minutos, y el líquido sobrenadante se separa y se vuelve a
centrifugar a 70.000G durante 15 minutos. El líquido sobrenadante se
descarta y el sedimento se vuelve a suspender en 10 volúmenes de
TRIS.hidrocloruro 15 mM a pH 7,5. La suspensión se deja incubar
durante 15 min a 37ºC. Después de completar la preincubación, la
suspensión se centrifuga a 70.000G durante 15 minutos y se descarta
el líquido sobrenadante. El sedimento de tejido resultante se vuelve
a suspender en un tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM a pH 7,7 que
contiene cloruro cálcico 4 mM y ácido ascórbico al 0,01 por ciento.
El tejido se almacena a -70ºC hasta que está listo para un
experimento. El tejido se puede descongelar inmediatamente antes de
usar, diluir con pargilina 10 \mum y guardar en hielo.
Después, el tejido se incuba de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se preparan cincuenta microlitros de
testigo, inhibidor o vehículo (concentración final en DMSO 1 por
ciento) con diferentes dosificaciones. A esta solución se añaden 200
\mul de 8-hidroxi-DPAT tritiado
con una concentración 1,5 mM en un tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM
a pH 7,7 que contiene cloruro cálcico 4 mM, ácido ascórbico al 0,01
por ciento y pargilina. Después, a esta solución se añaden 750
\mul de tejido y la suspensión resultante se agita por mezcla
vortical para asegurar la homogeneidad. Después, la suspensión se
incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 37ºC.
Después la solución se filtra, se lava dos veces con 4 ml de
TRIS.hidrocloruro 10 mM a pH 7,5, que contiene cloruro sódico 154
mM. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada dosis del
compuesto, testigo o vehículo. Los valores de CI_{50} se calculan
a partir de los valores de porcentaje de inhibición.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención descritos en los siguientes Ejemplos se ensayaron por su
afinidad por 5-HT_{1A} y
5-HT_{1D} usando los procedimientos mencionados.
Todos dichos compuestos de la invención que se ensayaron,
presentaron CI_{50} menor que 0,60 \muM para la afinidad por
5-HT_{1D} y CI_{50} menor que 1 \muM para la
afinidad por 5-HT_{1A}.
Las actividades de agonista y antagonista de los
compuestos de la invención en los receptores
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} se puede
determinar usando una sola concentración de saturación de acuerdo
con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayos Hartley macho y
se diseccionan los receptores de 5-HT_{1A} fuera
del hipocampo; mientras que los receptores
5-HT_{1D} se obtienen cortando a 350 mm en un
cortador de tejidos Mcllwain y diseccionando la sustancia negra de
los cortes adecuados. Los tejidos individuales se homogeneizan en
tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un
homogeneizador manual de vidrio-Teflón®, y se
centrifugan a 35.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los sedimentos se
vuelven a suspender en tampón de HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM
(pH 7,5) hasta una concentración final de proteína de 20 mg
(hipocampo) o 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se añaden
los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción en cada
tubo contiene MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, cAMP 1,0 mM, IBMX 0,5
mM, fosfocreatina 10 mM, creatina-fosfoquinasa 0,31
mg/ml, GTP 100 \muM y [^{32}P]-ATP
0,5-1 microcuries (30 Ci/mmol:
NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se
inicia por adición de tejido a tubos de microfuga siliconizados (por
triplicado) a 30ºC durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 \mul de
tejido, 10 \mul de fármaco o tampón (concentración final 10X), 10
\mul de agonista 32 mM o tampón (concentración final 10X), 20
\mul de forskolín (concentración final 3 \muM) y 40 \mul de la
mezcla de reacción precedente. La incubación se termina por adición
de
100 \mul de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, ATP 45 mM solución que contiene [^{3}H]-cAMP 40.000 dpm (30 Ci/mmol; NET-275 -New England Nuclear) para seguir la recuperación de cAMP de las columnas. La separación de [^{32}P]-ATP y [^{32}P]-cAMP se lleva a cabo usando el procedimiento de Salomon y col., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo de líquido. La inhibición máxima se define por (R)-8-OH-DPAT 10 \muM para receptores 5-HT_{1A}, y 5-HT 320 mM para receptores 5-HT_{1D}. Después se calculan los porcentajes de inhibición de los compuestos de ensayo en relación con el efecto inhibidor de (R)-8-OH-DPAT para receptores 5-HT_{1A}, o 5-HT para receptores 5-HT_{1D}. La inversa de la inhibición inducida por agonista de la actividad de la adenilato-ciclasa estimulada por forskolín se calcula en relación con el efecto agonista 32 nM.
100 \mul de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, ATP 45 mM solución que contiene [^{3}H]-cAMP 40.000 dpm (30 Ci/mmol; NET-275 -New England Nuclear) para seguir la recuperación de cAMP de las columnas. La separación de [^{32}P]-ATP y [^{32}P]-cAMP se lleva a cabo usando el procedimiento de Salomon y col., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo de líquido. La inhibición máxima se define por (R)-8-OH-DPAT 10 \muM para receptores 5-HT_{1A}, y 5-HT 320 mM para receptores 5-HT_{1D}. Después se calculan los porcentajes de inhibición de los compuestos de ensayo en relación con el efecto inhibidor de (R)-8-OH-DPAT para receptores 5-HT_{1A}, o 5-HT para receptores 5-HT_{1D}. La inversa de la inhibición inducida por agonista de la actividad de la adenilato-ciclasa estimulada por forskolín se calcula en relación con el efecto agonista 32 nM.
Se puede ensayar in vivo en los compuestos
de la invención la actividad de antagonismo de hipotermia inducida
por agonista de 5-HT_{1D} en cobayos de acuerdo
con el siguiente procedimiento.
Los cobayos Hartley macho de Charles River, que
pesaban 250-275 gramos a la llegada y
300-600 gramos en el ensayo, sirven como sujetos en
el experimento. Los cobayos se alojan en condiciones de laboratorio
estándar con un programa de luz de 7 de la mañana a 7 de la tarde,
durante al menos siete días antes de la experimentación. El alimento
está disponible a voluntad hasta el momento del ensayo.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El
vehículo usado varía dependiendo de la solubilidad del compuesto.
Los compuestos de ensayo se administran típicamente sesenta minutos
por vía oral (p.o.) o 0 minutos por vía subcutánea (s.c.) antes de
un agonista de 5-HT_{1D}, tal como
[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina,
que se puede preparar como se describe en la publicación PCT WO
93/11106, publicada el 10 de Junio, 1993, y que se administra con
una dosis de 5,6 mg/kg, s.c. Antes de tomar la primera lectura de
temperatura, cada cobayo se pone en una caja de zapatos de plástico
transparente que contiene astillas de madera y un suelo de rejilla
metálica, y se deja que se aclimate a los alrededores durante 30
minutos. Después los animales se devuelven a la misma caja de zapaos
después de cada lectura de temperatura. Antes de cada medición de
temperatura el animal se sujeta firmemente con una mano durante un
periodo de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña
sonda para animales para las mediciones de temperatura. La sonda
está hecha de nailon semiflexible con un extremo de resina epoxi. La
sonda de temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene allí
durante 30 segundos o hasta que se obtiene una lectura estable.
Después se registran las temperaturas,
En los experimentos de selección p.o., se hace
una lectura de valores iniciales de temperatura "antes del
fármaco" a -90 minutos, el compuesto de ensayo se da a -60
minutos y se toma una lectura adicional a -30 minutos. Después se
administra el agonista de 5-HT_{1D} a los 0
minutos, y se toman temperaturas 30, 60, 120 y 240 minutos más
tarde.
En experimentos de selección subcutánea, se hace
una lectura de valores iniciales de temperatura antes del fármaco a
-30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de
5-HT_{1D} se dan simultáneamente y se toman
temperaturas 30, 60, 120 y 240 minutos más tarde.
Los datos se analizan por análisis de variables
de dos vías con mediciones repetidas en análisis pos hoc de
Newman-Keuts.
Los compuestos activos de la invención se pueden
evaluar como agentes antimigraña ensayando la medida en la que
mimetizan el sumatriptán en la contracción de la tira de vena safena
aislada de perro [P.P.A. Humphrey y col., Br. J. Pharmacol.
94, 1128 (1988)]. Este efecto se puede bloquear con metiotepina, un
antagonista de la serotonina conocido. Se sabe que el sumatriptán es
útil en el tratamiento de la migraña y produce un aumento selectivo
de la resistencia vascular carótida en el perro anestesiado. La base
farmacológica de la eficacia del sumatriptán ha sido discutida por
W. Fenwick y col., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
La actividad de agonista de
5-HT_{1} de serotonina se puede determinar por los
ensayos de unión al receptor in vitro, como se describe para
el receptor 5-HT_{1A} usando corteza de rata como
fuente del receptor y
[^{3}H]-8-OH-DPAT
como radioligando [D. Hoyer y col., Eur. J. Pharm., 118, 13
(1985)] y como se describe para el receptor de
5-HT_{1D} usando caudado bovino como fuente del
receptor, y [^{3}H]-serotonina como radioligando
[R.E. Heuring and S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894
(1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaban una
CI_{50} en cualquier ensayo, de 1 \muM o menos.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar
ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos, por
ejemplo, diferentes agentes antidepresivos, tales como
antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina,
doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina,
imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina),
inhibidores de la monoamino-oxidasa (por ejemplo,
isocarboxazida, fenelizina o tranilciclopramina) o inhibidores de la
recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina,
sertralina, fluoxetina o paroxetina), y/o con agentes
antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos
dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente combinado con
un inhibidor de descarboxilasa periférico, por ejemplo benserazida o
carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo bromocriptina,
lisurida o pergolida). Hay que entender que la presente invención
cubre el uso de un compuesto de fórmula general (I) o una de sus
sales o solvatos fisiológicamente aceptable combinado con uno o más
agentes terapéuticos distintos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables combinados con un inhibidor de la
recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina,
sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente sertralina, o
una de sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables (la
combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de la
recaptación de 5-HT se denomina en esta invención
"la combinación activa"), son productos psicoterapéuticos
útiles y se pueden usar en el tratamiento o prevención de
trastornos, cuyo tratamiento o prevención se facilita potenciando la
neurotransmisión serotonérgica (por ejemplo, hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación,
disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia
de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos, y deterioro de la memoria asociado con la
edad), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y
discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal
(que implican cambios en la motilidad y secreción), hemicrania
paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos
vasculares).
Los inhibidores de la recaptación de serotonina
(5-HT), preferiblemente la sertralina, presentan
actividad positiva frente a la depresión; dependencia de drogas,
trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico, trastorno de
ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples, fobias sociales,
y trastorno de estrés postraumático, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de evitación de la
personalidad y eyaculación precoz en mamíferos, incluyendo seres
humanos, en parte debido a su capacidad para bloquear la absorción
sinaptosómica de serotonina.
La patente de Estados Unidos 4.536.518 describe
la síntesis, composición farmacéutica y uso de sertralina para la
depresión.
La actividad de la combinación activa como
antidepresivos y propiedades farmacológicas relacionadas se puede
determinar por los siguientes procedimientos (1)-(4), que son
descritos por Koe, B., y col., Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700
(1983). Específicamente, la actividad se puede determinan estudiando
(1) su capacidad para afectar a los esfuerzos de los ratones para
escapar de un tanque de agua (ensayo de "comportamiento de
desesperación" del ratón de Porsolt), (2) su capacidad para
potenciar los síntomas de comportamiento inducido por
5-hidroxitriptófano en ratones in vivo, (3)
su capacidad para antagonizar la actividad de reducción de
serotonina del hidrocloruro de p-cloroanfetamina en
cerebro de rata in vivo, y (4) su capacidad para bloquear la
absorción de serotonina, norepinefrina y dopamina por células
sinaptosómicas de cerebro de rata in vitro. La capacidad de
la combinación activa para contrarrestar la hipotermia por reserpina
en ratones in vivo, se puede determinar de acuerdo con los
procedimientos descritos en la patente de EE.UU. nº 4.029.731.
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos de la
invención se pueden formular para administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para administración
por inhalación o insuflación.
Para administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma, por ejemplo, de
comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa);
cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato
cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o
sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o
almidón-glicolato sódico); o agentes humectantes
(por ejemplo, lauril-sulfato sódico). Los
comprimidos se puede revestir por procedimientos conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden
tener forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes, o suspensiones, o
se pueden presentar en forma de un producto seco para constituir con
agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones
líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, metil-celulosa o
grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por
ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo,
aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede
tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma
convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular para administración parenteral por inyección, incluyendo el
uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las
formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases de
multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden
tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por
ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
Los compuestos activos de la invención también se
pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para
supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención se
suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión
de un envase de pulverizador con bomba que es apretado o bombeado
por el paciente o una presentación de pulverizador de aerosol de un
envase presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado,
por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se
puede determinar proporcionando una válvula para administrar una
cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener
una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y
cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para usar en un
inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla
en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo
adecuada, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración por vía oral, parenteral o bucal a
un ser humano adulto medio para tratar los estados a los que se ha
hecho referencia antes (por ejemplo, depresión) es 0,1 a 200 mg/kg
del ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar,
por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones de aerosol para tratar los
estados a los que se ha hecho referencia antes (por ejemplo,
migraña) en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente
de modo que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga 20
\mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria
global con un aerosol estará en el intervalo de 100 \mug a 10 mg.
La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3,
4, u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
En relación con el uso de un compuesto activo de
esta invención con un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, para tratar a
sujetos que tienen uno de los estados anteriores, hay que indicar
que estos compuestos se pueden administrar solos o combinados con
vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías
previamente indicadas, y que dicha administración se puede llevar a
cabo tanto en una sola como en múltiples dosificaciones. Más
particularmente, la combinación activa se puede administrar en una
amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se
puede combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, pulverizadores, suspensión acuosa,
soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Entre dichos
vehículos se incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuososo
estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc.
Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales se pueden
edulcorar o aromatizar adecuadamente mediante diferentes agentes del
tipo usado normalmente para dichos propósitos. En general, los
compuestos de fórmula I están presentes en dichas formas de
dosificación en niveles de concentración en el intervalo de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición
total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar
la dosificación unitaria deseada, y un inhibidor de la recaptación
de 5-HT, preferiblemente sertralina, está presente
en dichas formas de dosificación en niveles de concentración en el
intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de
la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes
para proporcionar la dosificación unitaria deseada.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo
de esta invención en la formulación combinada (una formulación que
contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de la
recaptación de 5-HT) para administración por vía
oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio, para
tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes, es de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente
activo de fórmula I por dosis unitaria, que se podría administrar,
por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en
la formulación combinada para administración por vía oral,
parenteral o bucal al ser humano adulto medio para tratar los
estados a los que se ha hecho referencia antes, es de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la
recaptación de 5-HT por dosis unitaria que se podría
administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Una relación de dosis preferida de sertralina a
un compuesto activo de esta invención en la formulación combinada
para administración por vía oral, parenteral o bucal al ser humano
adulto medio para tratar los estados a los que se ha hecho
referencia antes, es de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente
20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 2.000.
Las formulaciones de combinación de aerosol para
tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes en el ser
humano adulto medio, se disponen preferiblemente de forma que cada
dosis medida o "soplo" de aerosol contenga de aproximadamente
0,01 \mug a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta
invención, preferiblemente de aproximadamente 1 \mug a
aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede
ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por
ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de aerosol para tratar los
estados a los que se ha hecho referencia antes en el ser humano
adulto medio, se disponen preferiblemente de forma que cada dosis
medida o "soplo" de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 mg
a aproximadamente 2000 mg de inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La
administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u
8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Como se ha indicado previamente, un inhibidor de
la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina,
combinado con los compuestos de fórmula I, se adaptan fácilmente al
uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas
composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y
un compuesto de fórmula I, normalmente se administran con
dosificaciones que están en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg
a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un
inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente
sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de sertralina;
con aproximadamente de 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de
peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso
corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque se producirán
necesariamente variaciones dependiendo del estado del sujeto que se
va a tratar y la vía de administración particular elegida.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no
están corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón
(\delta) y se dan con referencia a la señal del deuterio del
disolvente de la muestra (deuterocloroformo salvo que se especifique
lo contrario). Las rotaciones específicas se midieron a temperatura
ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Los reactivos
comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se refiere a
tetrahidrofurano. DMF se refiere a
N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a
cromatografía en columna llevada a cabo usando gel de sílice de
32-63 \mum y realizada en condiciones de presión
de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente
se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no
acuosas se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno por
conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a
presión reducida significa que se usó un rotavapor.
Preparación
1
Una mezcla de
2-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldehído
(5 gramos, 24,5 mmoles, preparado de acuerdo con el procedimiento de
D. Reinhoudt y col., Synthesis, 1987, 641), hidrocloruro de
dimetilamina (4 gramos, 49 mmoles), fluoruro potásico (0,213 gramos,
3,7 mmoles), y nitrometano (100 ml) en tolueno anhidro (100 ml), se
calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno usando una trampa Dean
Stark para recoger el agua del azeótropo. Después de 2 horas, se
determinó que la reacción se había completado por cromatografía en
capa fina usando trietilamina:metanol:acetato de etilo (5:10:85).
Los disolventes se separaron a vacío, y el residuo se repartió entre
cloruro de metileno y solución acuosa saturada de carbonato sódico.
Después, la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro
sódico, se secó y se concentró hasta un aceite rojo, 5,69 gramos. La
cromatografía usando gel de sílice en una columna de 10,16 x 4,445
cm, eluyendo con acetato de etilo al 100% seguido de porcentajes
crecientes de metanol, produjo 4,03 gramos de
1-metil-4-[2-(2-nitrovinil)-fenil]-piperazina
en forma de un sólido naranja claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 8,35 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 13,7 Hz),
7,46 (2H, m), 7,10 (2H, m), 2,99 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,38 (3H,
s).
Una suspensión de borohidruro sódico (0,395
gramos, 10,43 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de
metanol, se enfrió a 0ºC, se trató con 2,57 gramos (10,43 mmoles)
del compuesto precedente, y se dejó agitar a temperatura ambiente
durante 60 horas. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo
se repartió entre cloruro de metileno y agua, la capa orgánica se
lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y
concentró a una espuma marrón, 2,06 gramos. La cromatografía
ultrarrápida en 4,3 gramos de gel de sílice, eluyendo con 300 ml de
metanol:acetato de etilo (1:99) seguido de 400 ml de
trietilamina:metanol:acetato de etilo (1:3:96) produjo 0,355 gramos
de
1-metil-4-[2-(2-nitroetil)-fenil]-piperazina
en forma de un aceite amarillo que solidificó lentamente. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,07-7,27
(4H, m), 4,67 (2H, t), 3,34 (2H, t), 2,90 (4H, m), 2,57 (4H, m),
2,35 (3H, s). Espectro de masas: 250 (m^{+1}).
Se calentó a reflujo una mezcla del producto
intermedio de nitroetilo anterior (0,200 gramos, 0,803 mmoles) y
virutas de hierro (0,900 gramos, 16 mmoles) en 5,0 ml de ácido
acético, durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se evaporó a vacío, y el residuo se repartió
entre cloruro de metileno e hidróxido sódico 1 N. La capa orgánica
se separó y se lavó varias veces con solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó y se concentró a vacío para producir la
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etilamina
en forma de un aceite marrón, 0,108 gramos. Espectro de masas: 220
(m^{+1}).
Preparación
2
En un matraz de 200 ml en atmósfera de nitrógeno,
se añadió en pociones hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 42,2
mmoles) a 60 ml de éter dietílico anhidro. A éste se añadió una
solución de
1-metil-4-[2-(nitrovinil)-fenil]-piperazina
(3,7 gramos, 15 mmoles), preparada de acuerdo con la Preparación 1,
en 40 ml de tetrahidrofurano (THF) en un periodo de 30 minutos para
poder controlar la evolución vigorosa de hidrógeno gaseoso. La
suspensión marrón claro resultante se agitó durante 36 horas a
temperatura ambiente. La reacción se trató cuidadosamente añadiendo
2 ml de agua; 4 ml de hidróxido sódico acuoso al 15%, 6 ml de agua y
se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se filtró a través de
tierra de diatomeas y se concentró para dar el producto del título
en forma de un aceite de color ámbar oscuro, 3,01 gramos. RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) d
7,20-6,97 (m, 4H), 2,82-2,77 (m,
7H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,47 (m ancho, 5H), 2,23 (s,
3H). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 151,6,
135,3, 129,7, 126,7, 123,6, 119,9, 55,3, 52,3, 45,9, 42,8, 34,8 ppm.
Espectro de masas: 220 (m^{+1}, 75%), 203
(m^{+1}-NH3, 100%).
Una mezcla de
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etilamina
(0,107 gramos, 0,49 mmoles) y trietilamina (TEA, 88 ml, 0,64 mmoles)
en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) se trató con cloruro de
3,4-diclorobenzoilo (0,113 gramos, 0,53 mmoles) y se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. La cromatografía en capa
fina (tlc; gel de sílice) eluida con trietilamina:metanol:acetato de
etilo (5:10:85) indicó un nuevo producto formado con Rf de
aproximadamente 0,5. Se separó el disolvente a vacío en un
rotavapor, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y
solución acuosa saturada de carbonato sódico, la capa orgánica se
lavó con solución saturada de cloruro sódico , se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró a vacío hasta una espuma marrón, 0,175
gramos. La espuma se absorbió sobre gel de sílice y se trató por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:hexanos
(50:50) seguido de porcentajes crecientes de acetato de etilo y
trietilamina para obtener el producto bruto en forma de una espuma
marrón, 0,94 mg. Ésta se convirtió en la sal de hidrocloruro usando
ácido clorhídrico 4,0 molar en 1,4-dioxano. La
recristalización en isopropanol produjo un sólido marrón claro, p.f.
110-120ºC. RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,45 (1H, s ancho), 8,94
(1H, t, J = 5 Hz), 8,07 (1H, t, J = 2 Hz), 7,83 (1H, t, J = 2 Hz),
7,81 (1H, t, J 0 2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,1 Hz),
3,53-3,40 (2H, m), 3,19-3,00 (4H,
m), 2,90-2,80 (5H, m). Espectro de masas (APCI): 392
(m^{+1}). Análisis elemental calculado para
C_{20}H_{23}N_{3}OCl_{2}.HCl.H_{2}O: C, 53,76; H, 5,87; N,
9,40. Encontrado: C, 54,05; H, 5,62; N, 9,26.
Los compuestos del título de los ejemplos
2-4 se prepararon por procedimientos análogos a los
descritos en el Ejemplo 1.
Punto de fusión: 236-238ºC.
Espectro de masas (APCI^{+}): 330 (m^{+1}, 100%). Análisis
elemental calculado para C_{18}H_{23}N_{3}OS.HCl.0,25
H_{2}O: C, 58,36; H, 6,67; N, 11,34. Encontrado: C, 58,57; H,
6,72; N, 11,24.
Espectro de masas (APCI+): 338 (m^{+1}).
Espectro de masas (APCI+): 360 (m^{+1}).
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que
R^{1} es un grupo de las fórmulas G^{1},
G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a
continuación:
en las que la línea discontinua
indica un doble enlace
opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 1, 2 ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o
NR^{7};
E es oxígeno, azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano,
alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{t}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2,
-CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12}.
R^{2} es -(CH_{2})_{t}B, en el que t
es 0, 1, 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo, o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro
heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos
fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y
-SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6})
en el que n es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o
-(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó
3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede
estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro,
flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano y
-S(O)_{k}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres
átomos de flúor, o
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto de arilo es fenilo, naftilo, o
heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto heteroarilo
se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y
q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo
y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y
-SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o
heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo
se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y
r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos de
arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ciano, -SO_{j}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o
dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman
una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de
5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se
selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la
definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7
miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno
(C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo
de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al
mismo u otro carbono del anillo o un nitrógeno del anillo de
piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que
tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de
R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
con la condición de que cuando B es hidrógeno , t
no sea cero; y
con la condición de que cuando la línea
discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} esté
ausente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es
R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por cloro,
flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), o
trifluorometilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es
R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno; R^{2} es
fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, flúor, bromo,
yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-metil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-bencil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(4-Clorobencil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-(2-[metil-(1-metilpirrolidin-1-ilmetil)-amino]fenil)-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(metil-(2-morfoiln-4-il-etil)-amino]-fenil]-etil)-benzamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-acetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-N-fenilacetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-isonicotinamida;
N-(2-[2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(2-[2-(1,4-Dimetilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-4-fluorobenzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1,4-Diazabiciclo[3.3.1]non-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(1-Metil-2-[2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
2,4-Dicloro-N-metil-N-(1-metil-2-[2-(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-Metil-octahidroquinoxalin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1-Etilpirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-feniloxazol-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-feniltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-metiltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
4-fluoronaftaleno-1-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida
del ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico;
4-Cloro-N-(2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
y
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida.
7. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación,
eyaculación precoz, trastornos de alimentación, obesidad,
dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un
mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I
que es eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o
estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que
comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1,
que es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar
o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación,
eyaculación precoz, trastornos de alimentación, obesidad,
dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un
mamífero.
10. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
11. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación,
eyaculación precoz, trastornos de alimentación, obesidad,
dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un
mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1 antagonista o agonista del receptor de serotonina,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que
comprende una cantidad eficaz de antagonista o agonista del receptor
de serotonina de un compuesto según la reivindicación 1, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 antagonista o agonista del receptor de
serotonina, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un
trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión,
trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés
postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación
precoz, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas,
grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un
mamífero.
14. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 antagonista o agonista del receptor de
serotonina, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un
trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
15. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un estado o trastorno que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que
comprende;
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto según la reivindicación 1; y
c) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
en la que la cantidad de los compuestos activos
es tal que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho
estado o trastorno.
16. El uso de
a) un compuesto según la reivindicación 1; y
b) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, en el
que las cantidades de los compuestos activos son tales que la
combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que el inhibidor de la recaptación de
5-HT es sertralina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
18. El uso según la reivindicación 16 o la
reivindicación 19, en el que el inhibidor de la recaptación de
5-HT es sertralina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de
a) un compuesto según la reivindicación 1; y
b) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación,
disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia
de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson,
trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del
tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y
cefalea en un mamífero, en el que las cantidades de los compuestos
activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o
prevenir dicho estado.
20. El uso de
a) un antagonista de 5-HT_{1A}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1B}
de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, en el
que las cantidad de los compuestos activos son tales que la
combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
21. El uso de
a) un antagonista de 5-HT_{1A}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1B}
de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación,
disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia
de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson,
trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del
tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y
cefalea en un mamífero, en el que las cantidades de los compuestos
activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o
prevenir dicho estado.
22. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir
potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que
comprende
a) un antagonista de 5-HT_{1A}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D}
de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades de los compuestos
activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o
prevenir dicho trastorno o estado.
23. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de
estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación,
disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia
de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson,
trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del
tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y
cefalea en un mamífero, que comprende:
a) un antagonista de 5-HT_{1A}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D}
de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades de los compuestos
activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o
prevenir dicho trastorno o estado.
24. Un compuesto de fórmula
en la que la línea quebrada
representa un doble enlace
opcional;
R^{1} es un grupo de las fórmulas G^{1},
G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a
continuación:
en las que la línea discontinua
indica un doble enlace
opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
p es 1, 2, ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o
NR^{7};
E es oxígeno azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano,
alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{t}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2,
-CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
-(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó
3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede
estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionado del grupo constituido por cloro,
flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano,
-S(O)_{k}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres
átomos de flúor, o
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o
heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto heteroarilo
se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y
q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo
y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y
-SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo
en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o
heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo
se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y
r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo
y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
-C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ciano, -SO_{j}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o
dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman
una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de
5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se
selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la
definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7
miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno
(C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo
de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al
mismo u otro carbono del anillo o un nitrógeno del anillo de
piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que
tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de
R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
R^{14} es amino o nitro;
con la condición de que cuando R^{14} es amino,
la línea quebrada no represente un doble enlace; y
con la condición de que cuando la línea
discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} esté
ausente.
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