PL196005B1 - Piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów, pośrednie związki aldolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie piperazynowych pochodnych aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów - Google Patents

Piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów, pośrednie związki aldolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie piperazynowych pochodnych aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów

Info

Publication number
PL196005B1
PL196005B1 PL97332629A PL33262997A PL196005B1 PL 196005 B1 PL196005 B1 PL 196005B1 PL 97332629 A PL97332629 A PL 97332629A PL 33262997 A PL33262997 A PL 33262997A PL 196005 B1 PL196005 B1 PL 196005B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylpiperazin
benzylidene
thiomorpholin
disorder
formula
Prior art date
Application number
PL97332629A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332629A1 (en
Inventor
Harry Ralph Howard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL332629A1 publication Critical patent/PL332629A1/xx
Publication of PL196005B1 publication Critical patent/PL196005B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza grupe o wzorze G 1 X oznacza atom wodoru lub atom fluoru; Y razem z atomami, do których jest przylaczony, tworzy 1,3- -tiazolidyno-2,4-dion-5-yl, 1,3-imidazolidyno-2,4-dion-5-yl, morfolin-3-on-2-yl lub tiomorfolin-3-on-2-yl; R 2 oznacza atom wodoru; R 3 oznacza -(CH 2) mB, gdzie m oznacza 0 lub 1, a B oznacza atom wodoru lub fenyl ewentualnie pod- stawiony jednym lub dwoma atomami chloru albo trifluorometylem; R 4 oznacza atom wodoru lub (C 1-C 6)alkil; a linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie podwójne; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów, pośrednie związki aldolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie piperazynowych pochodnych aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i amidów. Związki według wynalazku obejmują selektywnych agonistów i antagonistów receptorów serotoninowych 1 (5-HT1), w szczególności jednego lub obydwu receptorów, 5-HT1A i 5-HT1D. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu i profilaktyce migreny, depresji i innych zaburzeń, w których są wskazani agoniści lub antagoniści receptora 5-HT1.
Publikacja europejskiego opisu patentowego nr 434561 z dnia 26 czerwca 1991r. dotyczy 7-alkilo-, alkoksy- i hydroksy-podstawionych-1-(4-podstawionych-1-piperazynylo)naftalenów. Związki te określono jako agonistów i antagonistów receptora 5-HT1, użytecznych w leczeniu migreny, depresji, lęków, schizofrenii, stresu i bólu.
Publikacja europejskiego opisu patentowego nr 343050 z dnia 23 listopada 1989 r. dotyczy 7-niepodstawionych, chlorowcowanych i metoksy-podstawionych-1-(4-podstawionych-1-piperazynylo)-naftalenów użytecznych jako leki będące ligandami receptora 5-HT1A.
Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/21619 z dnia 29 września 1994 r. dotyczy pochodnych naftalenu jako agonistów i antagonistów receptora 5-HT1.
Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/00720 z dnia 11 stycznia 1996 r. dotyczy eterów naftylowych użytecznych jako agoniści i antagoniści receptora 5-HT1.
Publikacja europejskiego opisu patentowego nr 701819 z dnia 20 marca 1996 r. dotyczy zastosowania agonistów i antagonistów 5-HT1 w połączeniu z inhibitorem wychwytu wtórnego 5-HT.
Glennon i inni wymieniają 7-metoksy-1-(1-piperazynylo)-naftalen jako ligand 5-HT1 w swoim artykule „5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug. Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
Artykuł Glennona „Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavoral Reviews, 14, 35-47 (1990) dotyczy efektów farmakologicznych związanych z receptorami serotoninowymi, wśród których można wymienić tłumienie łaknienia, termoregulację, działanie na układ sercowonaczyniowy/hipotensyjne, sen, psychozy, lęki, depresję, mdłości, wymioty, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i chorobę Huntingtona.
Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 95/31988 z dnia 30 listopada 1995 r. dotyczy zastosowania antagonistów receptora 5-HT1D w połączeniu z antagonistami receptora
5-HT1A w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak depresja, uogólniony lęk, zespół paniki, agorafobia, fobie społeczne, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, pourazowe zaburzenie stresowe, zaburzenia pamięci, jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, choroby Parkinsona, późnej dyskinezy, zaburzeń wewnątrzwydzielniczych, takich jak hiperprolaktynemia, skurczu naczyń (w szczególności skurczu w mózgowym układzie naczyniowym) oraz nadciśnienia, zaburzeń przewodu żołądkowo-jelitowego związanych ze zmianami ruchliwości i wydzielania, a także dysfunkcji seksualnej.
G. Maura i inni, J. Neurochem., 66 (1), str. 203-209 (1996), stwierdzili, że podawanie selektywnych agonistów receptorów 5-HT1A lub zarówno receptorów 5-HT1A, jak i 5-HT1D, może umożliwić znaczny postęp w leczeniu ludzkich ataksji móżdżkowych, wielopostaciowego zespołu, dla którego nie jest dostępne jakiekolwiek ustalone leczenie.
Publikacja europejskiego opisu patentowego nr 666261 z dnia 9 sierpnia 1995 r. dotyczy pochodnych tiazyny i tiomorfoliny. Pochodne te zastrzeżono jako użyteczne w leczeniu zaćm.
Nieoczekiwanie okazało się, że poniższe związki o ogólnym wzorze (I) są selektywnymi agonistami i antagonistami receptorów serotoninowych 1 (5-HT1), w szczególności jednego lub obydwu receptorów 5-HT1A i 5-HT1D.
Zatem wynalazek dotyczy piperazynowych pochodnych aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów o ogólnym wzorze (I)
PL 196 005 B1
w którym R1 oznacza grupę o wzorze G1
X oznacza atom wodoru lub atom fluoru; Y razem z atomami, do których jest przyłączony, tworzy 1,3-tiazolidyno-2,4-dion-5-yl, 1,3-imidazolidyno-2,4-dion-5-yl, morfolin-3-on-2-yl, tiomorfolin-3-on-223
-yl; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza -(CH2)mB, gdzie m oznacza 0 lub 1, a B oznacza atom wodoru lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru albo trifluorometylem; R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil; a linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie podwójne; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Wynalazek dotyczy także farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze (I) z kwasami. Do kwasów, które stosuje się do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wyżej wspomnianych zasadowych związków według wynalazku, należą te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, to znaczy sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metylenobis(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Przedmiotem wynalazku są także sole addycyjne związków o wzorze (I) z zasadami. Do zasad chemicznych, które można stosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami tych związków o wzorze I, które mają charakter kwasowy, należą te, które tworzą nietoksyczne sole zasad z takimi związkami. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą, lecz nie wyłącznie, sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów jak kationy metali alkalicznych (np. potasu i sodu) i kationy metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu), sole amonowe lub rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z aminami, takimi jak N-metyloglukamina (meglumina), oraz sole niższe alkanoloamoniowe i inne sole farmaceutycznie dopuszczalnych amin organicznych.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci stereoizomerów (np. izomerów cis i trans) i izomerów optycznych (np. enancjomerów R i S), a także ich racemicznych, diastereoizomerycznych i innych mieszanin.
Związki według wynalazku mogą zawierać olefinopodobne wiązania podwójne. Gdy takie wiązania są obecne, to związki według wynalazku występują w konfiguracjach cis i trans oraz jako ich mieszaniny.
O ile nie zaznaczono inaczej, wspomniane grupy alkilowe, a także części alkilowe innych wymienionych grup, mogą być liniowe lub rozgałęzione. O ile nie zaznaczono inaczej, atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
1
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (I) według wynalazku są te związki, w których R1 oznacza grupę o wzorze G1
PL 196 005 B1
w której R4 oznacza metyl, a R2 oznacza atom wodoru.
Innymi korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są także te związki, w których Y razem z atomami, do których jest przyłączony, tworzy tiomorfolin-3-on-2-yl.
3
Korzystniejszymi związkami o ogólnym wzorze (I) według wynalazku są te związki, w których R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem albo -(CH2)-fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem.
Konkretnymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej
3-(4-chlorobenzylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]imidazolidyno-2,4-dion;
3-(4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]imidazolidyno-2,4-dion; chlorowodorek 3-(4-chlorobenzylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu;
4-benzylo-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on; chlorowodorek 4-(3,4-dichlorobenzylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu; chlorowodorek 3-(4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu; 3-(4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dion;
chlorowodorek 3-(4-trifluorometylofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu;
chlorowodorek 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]-4-(4-trifluorometylofenylo)tiomorfolin-3-onu;
2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-fluoro-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]morfolin-3-on;
chlorowodorek 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu;
4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on;
chlorowodorek 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylo]tiomorfolin-3-onu; chlorowodorek 4-metylo-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu i 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-piperazyn-1-ylobenzylideno)-tiomorfolin-3-on.
Do innych korzystnych związków o wzorze I należą
5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dion oraz
2-[2,4-dibromo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]-4-(3,4-dichlorofenylo)tiomorfolino-3-on oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto wynalazek dotyczy pośrednich związków aldolowych o ogólnym wzorze (V)
w którym R1 oznacza grupę o wzorze G1
PL 196 005 B1
X oznacza atom wodoru; Y razem z atomami, do których jest przyłączony, tworzy tiomorfolin2 3 4
-3-on-2-yl; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil.
Korzystnym związkiem o wzorze V, według wynalazku, jest 2-{hydroksy-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]metylo}tiomorfolin-3-on.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej nadciśnienie, depresję, zaburzenie lękowe uogólnione, fobie (np. agorafobię, fobię społeczną i fobie proste), zespół stresowy pourazowy, zaburzenie osobowości unikającej, przedwczesny wytrysk nasienia, zaburzenia odżywiania się (np. jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna), otyłość, uzależnienia od substancji chemicznych (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, fenolobarbitolu, nikotyny i benzodiazepin), klasterowy ból głowy, migrenę, ból, chorobę Alzheimera, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, zaburzenia pamięci (np. demencję, zaburzenia amnezyjne i upośledzenie pamięci związane z wiekiem (ARCD)), choroby Parkinsona (np. demencję w chorobie Parkinsona, parkinsonizm wywołany neuroleptycznie i późne dyskinezy), zaburzenia wewnątrzwydzielnicze (np. hiperprolaktynemię), skurcz naczyń (w szczególności skurcz w mózgowym układzie naczyniowym), ataksję móżdżkową, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego (zaburzenia związane ze zmianami ruchliwości i wydzielania), negatywne objawy schizofrenii, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zespół fibromialgii, stresowe nietrzymanie moczu, zespół Tourette'a, trichotillomanię, kleptomanię, impotencję u mężczyzn, raka (np. drobnokomórkowego raka płuc), przewlekłą napadową hemikranię oraz ból głowy (ból związany z zaburzeniami naczyniowymi) u ssaków, szczególnie u ludzi, zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznej w leczeniu lub profilaktyce takiego zaburzenia lub stanu.
Wynalazek dotyczy także zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej nadciśnienie, depresję (np. depresję u pacjentów z rakiem, depresję u pacjentów z chorobą Parkinsona, depresję po zawale serca, subsyndromalną depresję objawową, depresję u kobiet bezpłodnych, depresję u dzieci, ciężką depresję, pojedynczy epizod depresyjny, depresję nawracającą, depresję wywołaną maltretowaniem w dzieciństwie i depresję po porodzie), zaburzenie lękowe uogólnione, fobie (np. agorafobię, fobię społeczną i fobie proste), pourazowe zaburzenie stresowe, zaburzenie osobowości unikającej, przedwczesny wytrysk nasienia, zaburzenia odżywiania się (np. jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna), otyłość, uzależnienia od substancji chemicznych (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, fenolobarbitolu, nikotyny i benzodiazepin), klasterowy ból głowy, migrenę, ból, chorobę Alzheimera, zaburzenie obsesyjnokompulsyjne, zespół paniki, zaburzenia pamięci (np. demencję, zaburzenia amnezyjne i upośledzenie pamięci związane z wiekiem (ARCD)), choroby Parkinsona (np. demencję w chorobie Parkinsona, parkinsonizm wywołany neuroleptycznie i późne dyskinezy), zaburzenia wewnątrzwydzielnicze (np. hiperprolaktynemię), skurcz naczyń (w szczególności skurcz w mózgowym układzie naczyniowym), ataksję móżdżkową, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego (zaburzenia związane ze zmianami ruchliwości i wydzielania), negatywne objawy schizofrenii, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zespół fibromialgii, stresowe nietrzymanie moczu, zespół Tourette'a, trichotillomanię, kleptomanię, impotencję u mężczyzn, raka (np. drobnokomórkowego raka płuc), przewlekłą napadową hemikranię oraz ból głowy (ból związany z zaburzeniami naczyniowymi) u ssaków, szczególnie u ludzi. Związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się w ilości skutecznej w leczeniu lub profilaktyce wymienionego powyżej zaburzenia lub stanu.
Wynalazek dotyczy także zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w połączeniu z inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT lub
PL 196 005 B1 jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej nadciśnienie, depresję (np. depresję u pacjentów z rakiem, depresję u pacjentów z chorobą Parkinsona, depresję po zawale serca, subsyndromalną depresję objawową, depresję u kobiet bezpłodnych, depresję u dzieci, ciężką depresję, pojedynczy epizod depresyjny, depresję nawracającą, depresję wywołaną maltretowaniem w dzieciństwie i depresję po porodzie), zaburzenie lękowe uogólnione, fobie (np. agorafobię, fobię społeczną i fobie proste), pourazowe zaburzenie stresowe, zaburzenie osobowości unikającej, dysfunkcję seksualną (np. przedwczesny wytrysk nasienia), zaburzenia odżywiania się (np. jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna), otyłość, uzależnienia od substancji chemicznych (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, fenolobarbitolu, nikotyny i benzodiazepin), klasterowy ból głowy, migrenę, ból, chorobę Alzheimera, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, zaburzenia pamięci (np. demencję, zaburzenia amnezyjne i upośledzenie pamięci związane z wiekiem (ARCD)), choroby Parkinsona (np. demencję w chorobie Parkinsona, parkinsonizm wywołany neuroleptycznie i późne dyskinezy), zaburzenia wewnątrzwydzielnicze (np. hiperprolaktynemię), skurcz naczyń (w szczególności skurcz w mózgowym układzie naczyniowym), ataksję móżdżkową, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego (zaburzenia związane ze zmianami ruchliwości i wydzielania), negatywne objawy schizofrenii, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zespół fibromialgii, stresowe nietrzymanie moczu, zespół Tourette'a, trichotillomanię, kleptomanię, impotencję u mężczyzn, raka (np. drobnokomórkowego raka płuc), przewlekłą napadową hemikranię oraz ból głowy (ból związany z zaburzeniami naczyniowymi) u ssaków. Ilości związku o ogólnym wzorze I i inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT są takie, że ich kombinacja jest skuteczna w leczeniu lub profilaktyce powyżej wymienionego zaburzenia lub stanu.
Korzystnie, jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT stosuje się sertralinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Użyte w opisie określenie „wzmocnienie neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego odnosi się do wzmocnienia lub polepszenia przetwarzania neuronalnego, w którym serotonina jest uwalniana z pobudzonej komórki presynaptycznej, przechodzi przez synapsę i stymuluje lub hamuje komórkę postsynaptyczną.
Użyte w opisie określenie „uzależnienie od substancji chemicznych oznacza nienormalną chęć lub pragnienie zażywania leków lub uzależnienie od leków. Takie leki zazwyczaj podaje się dotkniętej uzależnieniem osobie dowolnym z różnych sposobów podawania, w tym doustnie, pozajelitowo, donosowo lub przez inhalację. Przykładami uzależnień od substancji chemicznych, które można leczyć sposobami według wynalazku są uzależnienia od alkoholu, nikotyny, kokainy, heroiny, fenolobarbitolu i benzodiazepin (np. Valium (znak towarowy)). Użyte w opisie określenie „leczenie uzależnień od substancji chemicznych oznacza zmniejszenie lub złagodzenie takiego uzależnienia.
Stosowana zgodnie z wynalazkiem sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metylo-1-naftalenoamina, jest określona wzorem chemicznym C17H17NCl2 i wzorem strukturalnym
Syntezę sertraliny opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4536518 (Pfizer Inc.). Chlorowodorek sertraliny jest użyteczny jako środek przeciwdepresyjny i znoszący łaknienie, a ponadto jest użyteczny w leczeniu depresji, uzależnień od substancji chemicznych, lęku, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, fobii, zespołu paniki, pourazowego zaburzenia stresowego i przedwczesnego wytrysku nasienia.
PL 196 005 B1
Związki o wzorze I można wytwarzać sposobami przedstawionymi na schematach reakcji i objaśnionymi poniżej. O ile nie zaznaczono inaczej, R1-R4, G1,X, B, Y, m,a także wzór strukturalny I na schematach reakcji i w ich objaśnieniach mają wyżej podane znaczenie.
Schemat 1 ilustruje sposób syntezy związków o wzorze I, w którym linia przerywana oznacza wiązanie podwójne węgiel-węgiel, a R1 oznacza grupę o wzorze G1. Zgodnie ze schematem 1, związek o wzorze III, w którym Q oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się (np. atom chloru, atom fluoru lub atom bromu, ugrupowanie mesylanu lub tosylanu itp.) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1H, w którym H odnosi się do atomu wodoru przy atomach azotu grupy G1, a R1 oznacza grupę o wzorze G1, w obecności zasady z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze II. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od 0°C do 140°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek (DMSO), N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMA) lub N-metylo-2-pirolidynon (NMP), korzystnie w DMF. Do odpowiednich zasad należą bezwodny węglan sodu (Na2CO3), węglan potasu (K2CO3), wodorotlenek sodu (NaOH) i wodorotlenek potasu (KOH), a także aminy trzeciorzędowe, takie jak pirolidyna, trietyloamina i pirydyna. Korzystny jest bezwodny węglan potasu.
Związki o wzorze II można przeprowadzić w związki o wzorze I, w którym R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, poddając je kondensacji aldolowej lub reakcji Wittiga. Tak np. w przypadku kondensacji aldolowej związek o wzorze II można poddać reakcji ze związkiem o wzorze
PL 196 005 B1
w obecności zasady, z wytworzeniem pośredniego związku aldolowego o wzorze V
który można wyodrębnić lub przeprowadzić bezpośrednio w tym samym etapie reakcji w związek o wzorze I przez odwodnienie. Stopień przemiany związków o wzorze II w produkt aldolowy o wzorze I można ocenić z zastosowaniem jednej lub kilku technik analitycznych, takich jak chromatografia cienkowarstwowa (TLC) lub spektrometria masowa. W pewnych przypadkach celowe lub pożądane może być wyodrębnienie związku pośredniego o wzorze V. W takim przypadku związek o wzorze V można przeprowadzić w związek o wzorze I przez odwodnienie, technikami znanymi fachowcom, np. poprzez ogrzewanie do temperatury wrzenia roztworu związku o wzorze V w warunkach powrotu skroplin, w takim rozpuszczalniku jak benzen, toluen lub ksylen, w obecności katalitycznej ilości kwasu benzeno- lub p-toluenosulfonowego, przy czym usuwa się powstającą wodę. Jako środki do usuwania wody można stosować sita molekularne lub nasadkę Deana-Starka w celu oddzielenia powstałej wody, jako azeotropu z rozpuszczalnikiem.
Reakcję aldolową zazwyczaj prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak DMSO, DMF, tetrahydrofuran (THF), metanol lub etanol, w temperaturze od około -78°C do około 80°C. Korzystnie reakcję tą prowadzi się w THF w temperaturze około 25°C. Do odpowiednich zasad stosowanych w etapie wytwarzania aldolu należą węglan potasu (K2CO3), węglan sodu (Na2CO3), wodorek sodu (NaH), metanolan sodu, t-butanolan potasu, diizopropyloamidek litu, pirolidyna i piperydyna. Korzystnie stosuje się wodorek sodu. Kondensacje aldolowe opisano w „Modern Synthetic Reactions, Herbert O. House, 2 wyd., W.A. Benjamin, Menlo Park, California 629-682 (1972) i Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
3
Związki o wzorze I, w którym R ma znaczenie inne niż atom wodoru, można również wytwarzać drogą reakcji związków o wzorze II ze związkiem o wzorze IV, w którym R3 oznacza atom wodoru lub -C(=O)R5, gdzie R5 oznacza (C1-C6)alkil lub trifluorometyl, po czym usuwa się grupę -C(=O)R5, jeśli jest obecna, i drogą reakcji ze związkiem o wzorze R3-L', w którym L' oznacza grupę odszczepiającą się o takim samym znaczeniu jak określona powyżej grupa Q. Reakcje te można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak eter di(alkilowy), THF, DMF, DMA lub DMSO, korzystnie w DMF, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, węglan sodu, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, korzystnie w obecności wodorku sodu. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0-150°C, korzystnie od około 25°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Alternatywnie związek o wzorze IV można przeprowadzić w związek o wzorze I drogą reakcji olefinowania Wittiga, w sposób opisany w Helvetica Chimica Acta, 46, 1580, (1963), oraz przedstawiony poniżej.
PL 196 005 B1
Zatem związek o wzorze IV można przeprowadzić w odpowiedni bromek o wzorze VIII w standardowych warunkach bromowania, po czym w wyniku podziałania trifenylofosfiną w bezwodnym THF otrzymuje się związek pośredni o wzorze IX. Na związek o wzorze IX można następnie podziałać zasadą (np. wodnym roztworem Na2CO3) i otrzymać odpowiedni ylid fosfoniowy, który można następnie poddać reakcji z odpowiednim związkiem pośrednim o wzorze II z wytworzeniem związków o wzorze I. Przemianę tę opisał A. Maercker, Organic Reactions, 14, 270, (1965).
Związki o wzorze I, w którym linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel, można wytwarzać drogą uwodorniania odpowiednich związków, w których linia przerywana oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel, z zastosowaniem standardowych technik znanych fachowcom. Tak np. redukcję podwójnego wiązania można przeprowadzić z użyciem gazowego wodoru (H2) w obecności katalizatorów, takich jak pallad na węglu (Pd/C), pallad na siarczanie baru (Pd/BaSO4), platyna na węglu (Pt/C) lub chlorek tris(trifenylofosfina)rodu (katalizator Wilkinsona), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, THF, dioksan lub octan etylu, pod ciśnieniem około 1-5 atmosfer, w temperaturze około 10-60°C, w sposób opisany w Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63, (1979). Korzystne są następujące warunki reakcji: Pd na węglu, metanol w 25°C i ciśnienie wodoru 34 atm (50 funtów/cal2). Sposób ten umożliwia również wprowadzanie izotopów wodoru (czyli deuteru i trytu), poprzez zastąpienie w powyższej syntezie 1H2 przez 2H2 lub 3H2.
Sposób alternatywny, w którym stosuje się takie reagenty jak mrówczan amonu i Pd/C w metanolu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w atmosferze gazu obojętnego (np. gazowego azotu lub argonu), jest również przydatny w redukowaniu podwójnego wiązania węgiel-węgiel w związkach o wzorze I. Jeszcze inny sposób polega na selektywnej redukcji podwójnego wiązania węgiel-węgiel z użyciem samaru i jodu lub jodku samaru (Sml2) w metanolu lub etanolu, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, jak to opisali R. Yanada i inni, Synlett., 443-4, (1995).
Związki wyjściowe o wzorach III i IV są dostępne w handlu lub są znane. Tak np. związki o wzorze III, w którym R2 oznacza atom wodoru, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze chemicznej. Związki o wzorze III można także wytworzyć z odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów (np. o wzorze III, w którym R2 oznacza OH lub O-alkil), dostępnych w handlu. Takie kwasy lub estry można redukować do odpowiednich, przedstawionych poniżej alkoholi o wzorze X, w którym Q ma znaczenie podane dla wzoru II, z użyciem jednego lub większej liczby środków redukujących, w odpowiednich warunkach, w zależności od charakteru podstawników Q i X.
Do takich środków redukujących należą borowodorek sodu (NaBH4), cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH3), wodorek litowo-glinowy (LiAl4) oraz borowodór w THF (BH3-THF), w takich rozpuszczalnikach jak metanol, etanol, THF, eter dietylowy i dioksan. Alkohol o wzorze X można utlenić do odpowiedniego aldehydu o wzorze II z użyciem selektywnego środka utleniającego, takiego jak odczynnik
PL 196 005 B1
Jonesa (kwas chromowy VI (H2CrO4) chlorochromian pirydyniowy (PCC) lub ditlenek manganu (MnO2). Opisy takich przemian są łatwo dostępne (np. K.B. Wiberg, Oksidation in Organic Chemistry, Part A, Acadec Press Inc., N.Y., 69-72, (1965).
Związki wyjściowe o wzorze IV można wytwarzać różnymi sposobami, w tym sposobami ujawnionymi w literaturze. Przy kładowe źródła różnych związków o wzorze IV zamieszczono w tabeli 1 i 2.
Tabel a 1
Pięcioczłonowe związki heterocykliczne o wzorze IV
IV(Y = -E-D-)
Nazwa D E Źródło literaturowe
1,3-tiazolidyno-2,4-dion C=O S Markley, J.A.C.S., 52, 2137-2140 (1930); Dains, J.A.C.S., 43, 615 (1921); Barbry i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1), 133-140 (1990); Hansen i inni, Tetrahedron Lett, 35, (38), 6971-6974 (1994)
1,3-imidazolidyno-2,4-dion C=O NH Ware, Chem. Rev., 46, 403-470 (1950); Freter i inni, Justus Liebigs Ann. Chem., 607, 174-184(1957)
Tabel a 2
Sześcioczłonowe związki heterocykliczne o wzorze IV
O
\ /
G-K
IV (Y =-F-G-K-)
Nazwa F G K Źródło literaturowe
morfolin-3-on O CH2 CH2 Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3092630; Patent australijski 9063019; Tulyaganov i inni, J.O.C.U.S.S.R., (Eng Tran) 6, 1311-1314 (1970); J.A.C.S., 58, 2338 (1936)
tiomorfolin-3-on S CH2 CH2 Davies, J. Chem. Soc., 117, 298-306 (1920)
3
Związki o wzorze IV, w którym R3 oznacza atom wodoru (związki o wzorze IVA), można alkilować, z wytworzeniem odpowiednich związków, w których R3 ma znaczenie inne niż atomu wodoru, standardowymi technikami znanymi fachowcom, np. (a) wytwarzając anion żądanego związku o wzorze IVA z użyciem układu mocna zasada/polarny rozpuszczalnik, takiego jak NaH/THF, NaH/DMF lub
PL 196 005 B1 n-butylolit/THF (n-BuLi/THF) w temperaturze od około -30°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez okres od około 5 minut do około 24 godzin, oraz (b) działając na anion środkiem alkilującym o wzorze R3L', w którym L' oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie mesylanu. Sposób ten przedstawiono poniżej.
Powyższą przemianę związków o wzorze IVA w związki o wzorze IVB można również zrealizować w warunkach katalizy przenoszenia międzyfazowego w sposób, który opisali Takahata i inni, Heterocycles, 1979, 12(11), 1449-1451.
3
Związki o wzorze IVB, w którym R oznacza aryl, można wytworzyć z użyciem związków o wzorze IVA drogą reakcji ze środkiem arylowym o wzorze R3L', w którym L' oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, bromu lub jodu, w obecności katalizatora, takiego jak miedź(0), miedź(I) (takiego jak miedź, brąz miedziowy lub jodek miedzi) i zasady, takiej jak wodorek sodu, węglan potasu lub węglan sodu. Reakcja może biec bez użycia rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku polarnym, takim jak dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek. Tę reakcję będącą reakcją kondensacji Ullmanna opisali Yamamoto & Kurata, Chem. and Industry, 737-738 (1981).
Związki o wzorze R1H, stosowane do wytwarzania związków pośrednich o wzorze II, są łatwo dostępne lub można je wytworzyć standardowymi sposobami syntezy organicznej, znanymi fachowcom, z przystosowaniem procedur opisanych w literaturze chemicznej. Tak np. związki o wzorze R1H, w którym R1 oznacza grupę o wzorze G1, można wytworzyć w następującej sekwencji reakcji, stosując jako związek wyjściowy dostępną w handlu N-t-butoksykarbonylopiperazynę (VI).
W wyniku alkilowania związku o wzorze VI związkiem o wzorze R4L', w którym L' oznacza grupę odszczepiającą się, która ma takie znaczenie jak podane powyżej dla Q, a R4 oznacza (C1-C6) alkil, w obecności środka wiążącego kwas (np. wodorowęglanu sodu (NaHCO3), wodorowęglanu potasu (KHCO3), węglanu sodu (Na2CO3) lub węglanu potasu (K2CO3) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, w temperaturze od około 10°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, otrzymuje się związek pośredni o wzorze VII. Grupę t-butoksykarbonylową można usunąć w środowisku kwaśnym, np. z użyciem HBr w kwasie octowym lub kwasu trifluorooctowego, aż do stwierdzenia zajścia reakcji do końca.
O ile nie zaznaczono inaczej, ciśnienie w każdej z powyższych reakcji nie odgrywa istotnego znaczenia. Zazwyczaj reakcje będzie się prowadzić pod ciśnieniem około 1-3 atmosfer, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (około 1 atmosfery).
PL 196 005 B1
Związki o wzorze I o charakterze zasadowym mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne dla podawania zwierzętom, to często w praktyce pożądane jest początkowo wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, po czym sól taką po prostu przeprowadza się ponownie w związek w postaci wolnej zasady drogą działania reagentem alkalicznym, po czym wolną zasadę przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne zasadowych związków według wynalazku z kwasami łatwo wytwarza się działając na związek zasadowy wystarczającą ilością równoważników wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żądaną stałą sól.
Do kwasów, które stosuje się w celu wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych zasadowych związków według wynalazku z kwasami należą te, które tworzą nie toksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metylenobis(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Te związki o wzorze I, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole zasadowe z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami. Do przykładowych soli tego typu należą sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Sole takie wytwarza się znanymi sposobami. Do zasad chemicznych stosowanych jako reagenty przy wytwarzaniu zgodnych z wynalazkiem farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami należą te, które tworzą nietoksyczne sole z opisanymi związkami kwasowymi o wzorze I. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą, lecz nie wyłącznie, sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów jak kation sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Sole takie łatwo wytwarza się działając na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądane farmakologicznie dopuszczalne kationy, a następnie odparowując uzyskany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie sole takie można także wytwarzać poprzez zmieszanie roztworów związków kwasowych w niższych alkanolach z alkoholanem żądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie uzyskanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak poprzednio. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, tak aby zapewnić zajście reakcji do końca imaksymalną wydajność produktu.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (określane poniżej łącznie jako „związki czynne) znajdują zastosowanie jako środki psychoterapeutyczne oraz są silnymi agonistami i/lub antagonistami receptorów serotoninowych 1A (5-HT1A) i/lub 1D (5-HT1D). Związki czynne są użyteczne w leczeniu nadciśnienia, depresji, zaburzenia lękowego uogólnionego, fobii (np. agorafobii, fobii społecznej i fobii prostych), zespołu stresowego pourazowego, zaburzenia osobowości unikającej, dysfunkcji seksualnej (np. przedwczesnego wytrysku nasienia), zaburzeń odżywiania się (np. jadłowstrętu psychicznego i żarłoczności psychicznej), otyłości, uzależnień od substancji chemicznych (np. uzależnień od alkoholu, kokainy, heroiny, fenolobarbitolu, nikotyny i benzodiazepin), klasterowego bólu głowy, migreny, bólu, choroby Alzheimera, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, zespołu paniki, zaburzeń pamięci (np. demencji, zaburzeń amnezyjnych, upośledzenia pamięci związanego z wiekiem (ARCD)), chorób Parkinsona (np. demencji w chorobie Parkinsona, parkinsonizmu wywołanego neuroleptycznie i późnych dyskinez), zaburzeń wewnątrz wydzielniczych (np. hiperprolaktynemii), skurczu naczyń (w szczególności skurczu w mózgowym układzie naczyniowym), ataksji móżdżkowej, zaburzeń przewodu żołądkowo-jelitowego (zaburzeń związanych ze zmianami ruchliwości i wydzielania), negatywnych objawów schizofrenii, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, zespołu fibromialgii, stresowego nietrzymania moczu, zespołu Tourette'a, trichotillomanii, kleptomanii, impotencji u mężczyzn, raka (np. drobnokomórkowego raka płuc), przewlekłej napadowej hemikranii oraz bólu głowy (bólu związanego z zaburzeniami naczyniowymi).
Powinowactwo związków według wynalazku do różnych receptorów serotoninowych 1 można określić na podstawie standardowych testów wiązania radioligandu, opisanych w literaturze. Powinowactwo do receptora 5-HT1A można określić z zastosowaniem procedury Hoyera i innych (Brain Res.,
376, 85, (1986)). Powinowactwo 5-HT1D można określić z zastosowaniem procedury Heuringa i Peroutki (J. Neurosci., 7, 894, (1987)).
PL 196 005 B1
Aktywność in vitro związków według wynalazku w miejscu wiązania 5-HT1D można określić w następujący sposób. Bydlęcą tkankę ogonową homogenizuje się i przeprowadza w zawiesinę w 20 objętościach buforu zawierającego 50 mM TRIS-chlorowodorek (chlorowodorek tris[hydroksymetylo]aminometanu) o pH 7,7. Homogenat odwirowuje się przy 45000 G przez 10 minut. Supernatant odrzuca się, a pozostały osad ponownie przeprowadza w zawiesinę w około 20 objętościach 50 mM buforu TRIS-chlorowodorek o pH 7,7. Zawiesinę wstępnie inkubuje się przez 15 minut w 37°C, a następnie ponownie odwirowuje przy 45000 G przez 10 minut i odrzuca się supernatant. Pozostały osad (około 1 g) ponownie przeprowadza się w zawiesinę w 150 ml 15 mM buforu TRIS-chlorowodorek zawierającego 0,01% kwasu askorbinowego o końcowym pH 7,7 oraz 10 mM pargilinę i 4 mM chlorek wapnia (CaCl2). Zawiesinę utrzymuje się w lodzie co najmniej przez 30 minut przed użyciem.
Następnie inkubuje się inhibitor, próbkę kontrolną lub nośnik w następujący sposób. Do 50 ml 20% roztworu dimetylosulfotlenku (DMSO)/80% wody destylowanej dodaje się 200 ml trytowanej 5-hydroksytryptaminy (2 nM) w 50 mM buforze TRIS-chlorowodorek zawierającym 0,01% kwasu askorbinowego o pH 7,7 oraz 10 mM pargilinę i 4 mM chlorek wapnia, plus 100 nM 8-hydroksy-DPAT (dipropyloaminotetralinę) i 100 nM mesulerginę. Do mieszaniny dodaje się 750 ml bydlęcej tkanki ogonowej i otrzymaną zawiesinę miesza się z użyciem aparatu vorteks do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Następnie zawiesinę inkubuje się w łaźni wodnej w trakcie wytrząsania przez 30 minut w 25°C. Po zakończeniu inkubacji zawiesinę sączy się przy użyciu filtrów z włókien szklanych (np. Whatman GF/B-filters™). Osad przemywa się trzykrotnie 4 ml 50 mM buforu TRIS-chlorowodorek o pH 7,7. Następnie osad umieszcza się w naczynku scyntylacyjnym z 5 ml płynu scyntylacyjnego (aquasol 2™) i pozostawia na noc. Dla każdej próbki związku można obliczyć procentowe hamowanie. Wartość IC50 można obliczyć z wartości procentowego hamowania.
Aktywność związków według wynalazku pod kątem ich zdolności wiązania do receptora 5-HT1A można określić w następujący sposób. Szczurzą tkankę kory mózgowej homogenizuje się, dzieli na 1 gramowe próbki i rozcieńcza 10 objętościami 0,32 M roztworu sacharozy. Następnie zawiesinę odwirowuje się przy 900 G przez 10 minut, oddziela się supernatant i powtórnie odwirowuje przy 70000G przez 15 minut. Supernatant odrzuca się, a osad powtórnie przeprowadza się w zawiesinę w 10 objętościach 15 mM TRIS-chlorowodorek o pH 7,5. Zawiesinę inkubuje się przez 15 minut w 37°C. Po zakończeniu wstępnej inkubacji zawiesinę odwirowuje się przy 70000 G przez 15 minut i supernatant odrzuca się. Powstały osad tkanki powtórnie przeprowadza się w zawiesinę w 50mM buforze TRIS-chlorowodorek o pH 7,7 zawierającym 4 mM chlorek wapnia i 0,01% kwas askorbinowy. Tkankę przechowuje się w -70°C do wykonania doświadczenia. Tkankę można rozmrozić bezpośrednio przed użyciem, rozcieńczyć 10 mm pargiliną i utrzymywać w lodzie.
Następnie tkankę inkubuje się w następujący sposób. Przygotowuje się 50 ml próbki kontrolnej, inhibitora lub nośnika (końcowe stężenia DMSO 1%) w różnych dawkach. Do zawiesiny dodaje się 200 ml trytowanej DPAT w stężeniu 1,5 nM, w 50 mM buforze TRIS-chlorowodorek o pH 7,7 zawierającym 4 mM chlorek wapnia, 0,01% kwas askorbinowy i pargilinę. Następnie do tej zawiesiny dodaje się 750 ml tkanki i otrzymaną zawiesinę miesza się z użyciem aparatu Horteks do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Zawiesinę inkubuje się następnie w wytrząsanej łaźni wodnej przez 30 minut w 37°C, po czym sączy się i przemywa dwukrotnie 4 ml 10 mM buforu TRIS-chlorowodorek o pH 7,5 zawierającym 154 mM chlorek sodu. Procentowe hamowanie oblicza się dla każdej próbki związku, próbki kontrolnej i nośnika. Wartość IC50 oblicza się z wartości procentowego hamowania.
Związki o wzorze I według wynalazku opisane w poniższych przykładach przebadano pod względem ich powinowactwa do receptora 5-HT1A i 5-HT1D z zastosowaniem wyżej podanych procedur. Wszystkie te związki wykazywały wartości IC50 mniejsze niż 0,60 mM odnośnie powinowactwa do receptora 5-HT1Di wartości IC50 mniejsze niż 1,0 mm odnośnie powinowactwa do receptora 5-HT1A.
Aktywność agonistyczną i antagonistyczną związków według wynalazku wobec receptorów 5-HT1A i 5-HT1D można określić na podstawie pojedynczego stężenia nasycenia w następujący sposób. Samce świnki morskiej Hartley dekapituje się i preparuje się receptory 5-HT1A z hipokampu, a receptory 5-HT1D uzyskuje się przez pocięcie na 350 mm płatki za pomocą urządzenia do siekania tkanek Mcllwain i wypreparowanie istoty czarnej z odpowiednich płatków. Poszczególne tkanki homogenizuje się w 5mM buforze HEPES zawierającym 1 mM EGTA (pH 7,5) z użyciem ręcznego homogenizatora ze szkła i Teflonu® i odwirowuje przy 35000 g przez 10 minut w 4°C. Osady ponownie zawiesza się w 100 mM buforze HEPES zawierającym 1 mM EGTA (pH 7,5) do końcowego stężenia białka wynoszącego 20 mg (hipokamp) lub 5 mg (istota czarna) białka/probówkę. Następnie dodaje się kolejne odczynniki tak, aby mieszanina reakcyjna w każdej probówce zawierała: 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP,
PL 196 005 B1
1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatyninę, 0,31 mg/ml fosfokinazy kreatyninowej, 100 mM 32
GTP i 0,5-1 mCi [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). Inkubację rozpoczyna się przez dodanie tkanki do silikonowanych probówek mikrowirówkowych (w trzech powtórzeniach) i prowadzi w 30°C przez 15 minut. Każda probówka zawiera 20 ml tkanki, 10 ml leku lub buforu (o końcowym stężeniu 10x), 10 ml 32 nM agonisty lub buforu (o końcowym stężeniu 10x), 20 ml forskoliny (o końcowym stężeniu 3 mM) i 40 ml powyższej mieszaniny reakcyjnej. Inkubację zatrzymuje się przez dodanie 100 ml roztworu 2% SDS, 1,3 mM cAMP i 45 mM ATP zawierającego 40000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 -New England Nuclear), aby monitorować odzyskiwanie cAMP z kolumn. Rozdział [32P]-ATP i [32P]-cAMP przeprowadza się metodą Salomona i innych, Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. Radioaktywność oznacza się ilościowo w ciekłym scyntylatorze. Maksymalne hamowanie jest wyznaczone przez 10 mM (R)-8-OH-DPAT dla receptorów 5-HT1A i 320 nM 5-HT dla receptorów 5-HT1D. Następnie oblicza się procentowe hamowanie przez testowane związki w odniesieniu do efektu hamowania wywieranego przez (R)-8-OH-DPAT dla receptorów 5-HT1A lub 5-HT dla receptorów 5-HT1D. Odwrócenie wywołanego przez agonistę hamowania stymulowanej przez forskolinę aktywności cyklazy adenylanowej oblicza się w odniesieniu do działania 32 nM agonisty.
Związki według wynalazku można przebadać in vivo pod kątem działania przeciw wywoływanej agonistą 5-HT1D hipotermii u świnek morskich w poniższy sposób.
Obiektem badań są samce świnki morskiej Hartley z Charles River, ważące 250-275 gramów po dostarczeniu i 300-600 gramów podczas badań. Świnki morskie hoduje się w standardowych warunkach laboratoryjnych z okresem światła od 7 rano do 7 wieczorem przez co najmniej 7 dni przed doświadczeniem. Jedzenie i woda są dostępne bez ograniczeń aż do wykonywania badań.
Związki według wynalazku można podać w roztworze w ilości 1 ml/kg. Użyty nośnik zmienia się zależnie od rozpuszczalności związku. Badane związki podaje się zazwyczaj albo na 60 minut doustnie (p.o.) lub 0 minut podskórnie (s.c.) przed podaniem agonisty 5-HT1D, takiego jak [3-(1-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol-5-ilo](3-nitropirydyn-3-ylo)amina, którą można wytworzyć sposobem opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO93/11106 z dnia 10 czerwca 1993 r., przy czym związek podaje się w dawce 5,6 mg/kg, podskórnie (s.c.). Przed pierwszym pomiarem temperatury każdą świnkę morską umieszcza się w plastykowym pudełku na buty zawierającym wióry drzewne i metalową siatkę na podłodze i pozostawia na 30 minut, aby zwierzęta przystosowały się do otoczenia. Zwierzęta ponownie umieszcza się w tym samym pudełku po każdym pomiarze temperatury. Przed każdym pomiarem temperatury każde zwierzę trzyma się mocno jedną ręką przez 30 s. Do pomiarów temperatury używa się cyfrowego termometru z małą sondą zwierzęcą. Sonda jest wykonana z półelastycznego nylonu z końcówką epoksydową. Sondę temperaturową umieszcza się na głębokość 6 cm w odbycie i utrzymuje w ten sposób przez 30 s lub do ustalenia się stałej wartości pomiaru. Następnie rejestruje się temperaturę.
W doświadczeniach selekcjonowania przy podawaniu p. o. odczyt linii podstawowej temperatury „przed podaniem leku wykonuje się w czasie -90 minut, w czasie -60 minut podaje się badany związek, a w czasie -30 minut dokonuje się odczytu. Następnie w czasie 0 minut podaje się agonistę 5-HT1D i odczyty wykonuje w odstępach czasu 30, 60, 120 i 240 minut.
W doświadczeniach z podawaniem podskórnym odczyt linii podstawowej „przed podaniem leku wykonuje się w czasie -30 minut. Następnie badany związek i agonistę 5-HT1D podaje się równocześnie i odczyty wykonuje w odstępach czasu 30, 60, 120 i 240 minut.
Dane analizuje się z zastosowaniem dwukierunkowej analizy zmiennych z powtórzonymi pomiarami, metodą analizy post hoc Newmana-Keulsa.
Związki czynne według wynalazku można ocenić jako leki przeciwmigrenowe poprzez zbadanie stopnia, w jakim naśladują one sumatryptan w wywoływaniu skurczu w izolowanej, wyciętej podskórnie żyle odpiszczelowej psa [P. P. A. Humphrey i inni, Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Efekt ten można zablokować metiotepiną, znanym antagonistą serotoninowym. Wiadomo, że sumatryptan jest użyteczny w leczeniu migreny oraz, że wywołuje selektywny wzrost oporności naczyń szyjnych u uśpionych psów. Podstawy skuteczności farmakologicznej sumatriptanu przedyskutowano w pracy W. Fenwicka i innych, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
Aktywność agonistyczną wobec receptora serotoninowego 5-HT1 można określić na podstawie testu wiązania in vitro, co opisano dla receptora 5-HT1A, z użyciem kory mózgowej szczura jako źródła receptora i [3H]-8-OH-DPAT jako radioligandu [D. Hoyer iinni Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)], oraz dla receptora 5-HT1D, z użyciem bydlęcego ogona jako źródła receptora i [3H]serotoniny jako radioligandu
PL 196 005 B1
[R. E. Heuring i S. J. Petroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Spośród przebadanych związków czynnych wszystkie wykazywały w każdym z testów wartość IC50 1mMlub mniejszą.
Związki o wzorze I można korzystnie stosować w połączeniu z jednym lub większą liczbą środków terapeutycznych, np. z różnymi środkami przeciwdepresyjnymi, takimi jak tricykliczne leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, dotiepina, doksepina, trymipramina, butrypilina, klomipramina, dezypramina, imipramina, iprynadol, lofepramina, nortryptylina lub protryptylina), inhibitory oksydazy monoaminowej (np. izokarboksazyd, fenelzyna lub tranylocyklopramina) lub inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT (np. fluwoksamina, sertralina, fluwoksetyna lub paroksetyna) i/lub środkami przeciw chorobie Parkinsona, takimi jak przeciwparkinsonowe środki dopaminergiczne (np. lewodopa, korzystnie wpołączeniu z inhibitorem obwodowej dekarboksylazy, np. benzerazydem lub karbidopą, albo z agonistą dopaminowym, np. bromokryptyną, lizurydem lub pergolidem). Należy wziąć pod uwagę, że wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli w połączeniu z innym środkiem leczniczym takim jak inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w połączeniu z inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT (np. fluwoksaminą, sertraliną, fluwoksetyną lub paroksetyną), korzystnie z sertraliną, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnie sole albo polimorfy (połączenie związku o wzorze I z inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT jest w opisie określane jako „czynna kompozycja), są użytecznymi psychoterapeutykami i mogą być zastosowane w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń, których leczenie lub profilaktykę ułatwia wzmocnienie neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego (np. w leczeniu lub profilaktyce nadciśnienia, depresji, zaburzenia lękowego uogólnionego, fobii, pourazowego zaburzenia stresowego, zaburzenia osobowości unikającej, dysfunkcji seksualnej, zaburzeń odżywiania się, otyłości, uzależnień od substancji chemicznych, klasterowego bólu głowy, migreny, bólu, choroby Alzheimera, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, zespołu paniki, zaburzeń pamięci (np. demencji, zaburzeń amnezyjnych, upośledzenia pamięci związanego z wiekiem), chorób Parkinsona (np. demencji wchorobie Parkinsona, parkinsonizmu wywołanego neuroleptycznie i późnych dyskinez), zaburzeń wewnątrzwydzielniczych (np. hiperprolaktynonemii), skurczu naczyń (w szczególności skurczu w mózgowym układzie naczyniowym), ataksji móżdżkowej, zaburzeń przewodu żołądkowo-jelitowego (zaburzeń związanych ze zmianami ruchliwości i wydzielania), przewlekłej napadowej hemikranii oraz bólu głowy (bólu związanego z zaburzeniami naczyniowymi).
Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny 5-HT, w szczególności sertralina, wykazują korzystne działanie przeciw depresji, uzależnieniom od substancji chemicznych, zaburzeniom lękowym w tym zespołowi paniki, zaburzeniu lękowemu uogólnionemu, agorafobii, prostym fobiom, fobii społecznej, pourazowemu zaburzeniu stresowemu, zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnemu, zaburzeniu osobowości unikającej oraz przedwczesnemu wytryskowi u ssaków, w szczególności u ludzi, częściowo z powodu ich zdolności do blokowania synaptosomalnego wychwytu serotoniny.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4536518 ujawniono syntezę, środek farmaceutyczny i zastosowanie sertraliny w przypadkach depresji. Opis ten przytacza się tu w całości jako źródło literaturowe.
Aktywność czynnej kompozycji jako leków przeciwdepresyjnych oraz jako leku o podobnych właściwościach farmakologicznych można określić poniższymi metodami (1)-(4), które opisali Koe, B. iinni, Journal of Pharmacology and Eksperimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). W szczególności aktywność można określić przez badanie (1) ich zdolności do wpływania na usiłowania myszy próbujących uciec z pojemnika do pływania (mysi test Persolta „zachowania rozpaczliwego), (2) ich zdolności do wzmocnienia objawów zachowania wywoływanych u myszy in vivo przez 5-hydroksytryptofan, (3) ich zdolności do przeciwdziałania działaniu chlorowodorku p-chloroamfetaminy usuwającego serotoninę w mózgu szczura in vivo oraz (4) ich zdolności do blokowania wychwytu serotoniny, norepinefryny i dopaminy przez komórki synaptosomalne mózgu szczura in vitro. Zdolność czynnej kompozycji do przeciwdziałania hipotermii rezerpinowej u myszy in vivo można określić metodami opisanymiw opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4029731.
Środki według wynalazku można formułować z zastosowaniem dowolnego znanego sposobu formułowania z użyciem jednego lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Zatem związki czynne według wynalazku można formułować w postać do podawania doustnego, podpoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego, albo w postać odpowiednią do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć np. postać tabletek lub kapsułek wytworzonych z zastosowaniem znanych sposobów, z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych
PL 196 005 B1 zaróbek, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia), środki smarujące (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozsadzające (np. skrobia ziemniaczana lub karboksymetyloskrobia sodowa), albo środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu). Tabletki można powlekać dobrze znanymi sposobami. Płynne preparaty do podawania doustnego mogą mieć np. postać roztworów, syropów, zawiesin lub suchego produktu do roztwarzania przed użyciem w wodzie lub w innym odpowiednim nośniku. Takie płynne preparaty można wytwarzyć stosując znane sposoby formułowania z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, takich jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska), nośniki niewodne (np. olej migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) oraz środki konserwujące (p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Środki do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek lub pastylek do ssania sporządzanych z zastosowaniem znanych sposobów formułowania.
Związki czynne według wynalazku można formułować w postać do podawania pozajelitowego drogą iniekcji, z uwzględnieniem powszechnie stosowanych technik cewnikowania lub infuzji. Preparaty do iniekcji mogą być obecne w jednostkowej postaci dawkowanej, np. w ampułkach, albo w wielodawkowych pojemnikach z dodanym środkiem konserwującym. Środki te mogą mieć np. postać zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Ponadto substancja czynna może mieć postać proszku do roztworzenia przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w sterylnej wodzie wolnej od pirogenów.
Związki czynne według wynalazku można formułować jako środek do podawania doodbytniczego w postaci czopków lub lewatyw retencyjnych, np. zawierających powszechnie stosowane nośniki czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
W przypadku podawania donosowego lub drogą inhalacji związki czynne według wynalazku dogodnie podaje się w postaci roztworów lub zawiesin z pojemnika z pompką rozpylającą, wyciskanego lub pompowanego przez pacjenta, albo w postaci aerozolu z pojemnika lub rozpylacza ciśnieniowego, z użyciem odpowiedniego propelentu, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem dawka może być odmierzana przez zawór dozujący odmierzoną ilość. Pojemnik lub rozpylacz ciśnieniowy może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki lub pojemniki (wykonane np. z żelatyny) stosowane w inhalatorze lub insuflatorze można wykonać z użyciem sproszkowanej mieszaniny związku według wynalazku i odpowiedniego sproszkowanego nośnika, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka związków czynnych według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub podpoliczkowego, w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka, do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. depresji) wynosi 0,1-200 mg związku czynnego w pojedynczej dawce, którą można podawać np. 1-4 razy na dzień.
Preparaty aerozolowe do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. migreny), przeznaczone do leczenia przeciętnego dorosłego człowieka, korzystnie wytwarza się w taki sposób, aby każda mierzona dawka lub „dmuch aerozolu zawierały 20 mg-1000 mg związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna przy stosowaniu aerozolu będzie wynosiła 100 mg-10 mg. Preparat można podawać kilka razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy dziennie, stosując każdorazowo 1, 2, lub 3 dawki.
W przypadku stosowania związku czynnego według wynalazku z inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT, korzystnie z sertraliną, do leczenia pacjentów cierpiących na jakikolwiek z powyżej wymienionych stanów, należy podkreślić, że związki te można podawać same lub wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, jakimkolwiek z wyżej wymienionych sposobów. Związki te można podawać zarówno w pojedynczych jak i wielokrotnych dawkach. W szczególności czynną kompozycję można podawać w różnych postaciach dawkowanych, to jest związki czynne można łączyć z różnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, zawiesin wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Takimi nośnikami mogą być stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne ośrodki wodne lub różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Ponadto takie preparaty do podawania doustnego można odpowiednio słodzić i/lub można nadawać im smak i zapach z użyciem różnych środków powszechnie stosowanych do takich celów. Ogólnie związki o wzorze I są zawarte
PL 196 005 B1 w takich postaciach dawkowanych w ilości 0,5%-90% wagowych całego środka, tj. w ilości wystarczającej dla dostarczenia wymaganej dawki, a inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT, korzystnie sertralina, jest zawarta w takich postaciach dawkowanych w ilości 0,5%-90% wagowych całej kompozycji, tj. w ilości wystarczającej dla dostarczenia wymaganej dawki.
Proponowana dawka dzienna związku czynnego według wynalazku w złożonym preparacie (preparacie zawierającym związek czynny według wynalazku i inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT) do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub podpoliczkowego, w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka, w leczeniu stanów wymienionych powyżej, wynosi 0,01 mg-2000 mg, korzystnie 0,1 mg-200 mg związku czynnego o wzorze I w pojedynczej dawce, którą można podawać, np. 1-4 razy na dzień.
Proponowana dawka dzienna inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, korzystnie sertraliny, w złożonym preparacie do podawania doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego, w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka, w leczeniu stanów wymienionych powyżej wynosi 0,1 mg-2000 mg, korzystnie 1 mg-200 mg inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT w pojedynczej dawce, którą można podawać np. 1-4 razy na dzień.
Korzystny stosunek dawki sertraliny do związku czynnego według wynalazku w złożonym preparacie do doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego podawania, w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka, w leczeniu stanów wymienionych powyżej, wynosi 0,00005-20000, korzystnie 0,25-2000.
Złożone preparaty aerozolowe do leczenia stanów wymienionych powyżej, w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka, formułuje się w taki sposób, aby każda odmierzona dawka lub „dmuch aerozolu zawierały 0,01 mg-100 mg związku czynnego według wynalazku, korzystnie 1 mg-10 mg tego związku. Preparat można podawać kilka razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy dziennie, stosując każdorazowo 1, 2, lub 3 dawki.
Preparaty aerozolowe do leczenia stanów wymienionych powyżej, w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka, korzystnie formułuje się w taki sposób, aby każda odmierzona dawka lub „dmuch aerozolu zawierały 0,01 mg-2000 mg inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, korzystnie sertraliny, korzystnie 1 mg-200 mg sertraliny. Preparat można podawać kilka razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy dziennie, stosując każdorazowo 1, 2, lub 3 dawki.
Jak to zaznaczono powyżej, inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT, korzystnie sertralina, w połączeniu ze związkami o wzorze I, można łatwo stosować do leczenia jako środki przeciwdepresyjne. Ogólnie takie środki przeciwdepresyjne zawierające inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT, korzystnie sertralinę, oraz związek czynny o wzorze I, podaje się zazwyczaj w dawkach 0,01 mg-100 mg/kg wagi ciała/dzień w przypadku inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, korzystnie sertraliny, korzystnie 0,1 mg10 mg/kg wagi ciała/dzień sertraliny, oraz 0,001 mg-100 mg/kg wagi ciała/dzień związku czynnego o wzorze I, korzystnie 0,01 mg-10 mg/kg wagi ciała/dzień związku czynnego o wzorze I, z tym, że nieuniknione są zmiany w dawkach w zależności od stanu leczonego pacjenta oraz od wybranego, konkretnego sposobu podawania.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR przedstawiono w ppm (d) w odniesieniu do położenia sygnału deuteru względem próbki rozpuszczalnika (deuterochloroformu, o ile nie zaznaczono inaczej). Skręcalność właściwą mierzono w temperaturze pokojowej z zastosowaniem linii sodowej D (589 nm). Stosowano techniczne odczynniki bez dodatkowego oczyszczania. THF oznacza tetrahydrofuran. DMF oznacza N,N-dimetyloformamid. Chromatografia oznacza chromatografię kolumnową przeprowadzaną na żelu krzemionkowym 32-63 mm pod ciśnieniem azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa lub otoczenia oznacza temperaturę 20-25°C. Wszystkie reakcje w warunkach niewodnych prowadzono w atmosferze azotu, dla wygody i zwiększenia do maksimum wydajności. Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem prowadzono w wyparce obrotowej.
Przykła d 1
3-(4-Chlorobenzylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]imidazolidyno-2,4-dion
W atmosferze azotu w kolbie wysuszonej płomieniem wodorek sodu (43 mg, 1,07 mmola, 60% dyspersja w oleju) przemyto heksanami, po czym podziałano tetrahydrofuranem (THF) (8 ml), a następnie 3-(4-chlorobenzylo)imidazolidyno-2,4-dionem (235 mg, 1,04 mmola) i 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzaldehydem (209 mg, 1,02 mmola) i dodatkowo 2 ml THF. Po ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu do pH 8, po
PL 196 005 B1 czym całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono i zatężono pod próżnią. Uzyskaną żółtą pianę poddano krystalizacji z gorącego octanu etylu:heksanów i otrzymano substancję stałą, 240 mg (57%).
T.t.: 185-187°C. Widmo masowe: 411 (M+1). 1H-NMR (CDCl3) d 9,45 (1H, s), 7,37-7,24 (4H, m),
7,16-7,09 (2H, m), 6,72 (1H, s), 4,72 (2H, s), 3,02 (4H, br s), 2,34 (3H, 2). Analiza elementarna dla
C22H23N4O2Cl-0,5 H2O obliczono: C 62,93, H 5,76, N 13,34. Stwierdzono: C 63,33, H 5,58, N 13,58.
Związki z poniższych przykładów wytworzono analogicznym sposobem do tego z przykładu 1, ze wskazanymi wyjątkami.
Przykład 2
3- (4-Chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]imidazolidyno-2,4-dion
T.t.: 193-193,5°C. Widmo masowe 397 (M+1). Analiza elementarna dla C21H21N4O2Cl-0,5 CH3CN obliczono: C 63,31, H 5,43, N 15,10. Stwierdzono: C 62,93, H 5,50, N 15,10.
Przykła d 3
Hydrat chlorowodorku 3-(4-chlorobenzylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu
T.t.: 240-242°C. Widmo masowe 428 (M+1). Analiza elementarna dla C22H22N3O2SCl-0,25 H2O obliczono: C 56,35, H 5,05, N 8,96. Stwierdzono: C 56,18, H 5,03, N 8,70.
Przykła d 4
4- Benzylo-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]-tiomorfolin-3-on
T.t.: 106-108°C. Widmo masowe 394 (M+1). Analiza elementarna dla C23H27N3OS obliczono: C 70,20, H 6,91, N 10,68. Stwierdzono: C 70,19, H 6,99, N 10,72. 1H-NMR (CDCl3) d 8,10 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,53-7,26 (6H, m), 7,08-6,97 (2H, m), 4,80 (2H, s), 3,69 (2H, sym m), 3,01 (4H, t), 2,88 (2H, sym m), 2,63 (4H, br s), 2,38 (3H, s).
Przykła d 5
Dihydrat chlorowodorku 4-(3,4-dichlorobenzylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu
T.t.: 90-115°C. Widmo masowe 462 (M+1). Analiza elementarna dla C23H25N3OSCl2-HCl-2H2O obliczono: C 51,64, H 5,65, N 7,86. Stwierdzono: C 51,83, H 5,76, N 7,64.
Przykła d 6
Hemihydrat 5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]-tiazolidyno-2,4-dionu
Żółta substancja stała o t.t.: 105°C (rozkład). Widmo masowe 304 (M+1). Analiza elementarna dla C15H17N3O2S-0,5 H2O obliczono: C 57,67, H 5,81, N 13,45. Stwierdzono: C 57,81, H 6,48, N 13,20. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8,05 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,36 (1H, dt), 7,12-7,03 (2H, m), 3,12-3,02 (5H, m), 2,71 (4H, br s), 2,41 (3H, s).
P r z y k ł a d 7
Hemihydrat chlorowodorku 3-(4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu
W atmosferze azotu w kolbie wysuszonej płomieniem mieszaninę 3-(4-chlorofenylo)tiazolidyno-2,4-dionu (158 mg, 0,694 mmola), 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzaldehydu (142 mg, 0,694 mmola) i octanu sodu (171 mg, 2,08 mmola) w 1 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 6 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór węglanu sodu (Na2CO3), aż do uzyskania wartości pH około 10 i mieszaninę wyekstrahowano kilka razy chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne przemyto solanką, nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono i odparowano, a uzyskaną brązową substancję stałą poddano rekrystalizacji z octanu etylu.
T.t.: 187-189°C. Analiza elementarna dla C21H20N3O2ClS obliczono: C 60,94, H 4,87, N 10,15. Stwierdzono: C 60,57, H 4,95, N 10,00.
Na powyższy związek (56 mg) podziałano eterem dietylowym nasyconym gazowym chlorowodorem i produkt poddano rekrystalizacji z gorącego etanolu. Otrzymano hemihydrat chlorowodorku 3-(4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci substancji stałej, 54 mg, t.t.: 254-258°C.
Analiza elementarna dla C21H20N3O2ClS-HCl-0,5 H2O obliczono: C 54,90, H 4,83, N 9,15. Stwierdzono: C 55,07, H 5,01, N 8,78. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10,84 (1H, br s), 7,60 (2H, d), 7,52-7,45 (4H,
m), 7,24 (2H, t), 3,53-3,05 (8H, m), 2,80 (3H, s).
Związki z poniższych przykładów wytworzono sposobem analogicznym do tego z przykładu 7, ze wskazanymi wyjątkami.
PL 196 005 B1
P r z y k ł a d 8
Dihydrat chlorowodorku 3-(4-[trifluorometylo]fenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu
T.t.: 159-177°C. Widmo masowe 448 (M+1). Analiza elementarna dla C22H20N3O2SF3-HCl-2H2O obliczono: C 50,82, H 4,85, N 8,08. Stwierdzono: C 51,04, H 4,66, N 8,01.
P r z y k ł a d 9
Trihydrat chlorowodorku 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]-4-(4-trifluorometylofenylo)tiomorfolin-3-onu
T.t.: 128-134°C. Widmo masowe 448 (M+1). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10,66 (1H, br s), 7,79 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,34 (1H, t), 7,15-7,10 (2H, m), 4,14 (2H, m), 3,43 (2H, br s), 3,22 (2H, m), 3,21-3,00 (6H, m), 2,78 (3H, s).
P r z y k ł a d 10
2-[2-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on
Wodorek sodu (930 mg, 23,3 mmola, 60% dyspersja w oleju) przemyto heksanami w atmosferze azotu i zdyspergowano w 100 ml bezwodnego THF. Dodano tiomorfolin-3-onu (1,0 g, 8,55 mmola), a następnie niezwłocznie 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-benzaldehydu (1,58 g, 7,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodnym roztworem chlorku amonu (NH4Cl) i solanką, po czym wysuszono z użyciem MgSO4. Po oczyszczeniu drogą chromatografii rzutowej otrzymano 2-{hydroksy[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]metylo}tiomorfolin-3-on w postaci białej substancji stałej o t.t.: 137139°C. Widmo masowe 322 (M+1).
Na mieszaninę 190 mg (0,6 mmola) poprzedniego związku pośredniego w 25 ml toluenu podziałano 135 mg (0,71 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc z użyciem nasadki Deana-Starka do zbierania wody tworzącej azeotrop. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (Na2CO3) i solanką, wysuszono z użyciem siarczanu magnezu i zatężono pod próżnią i uzyskano brązową pianę. Wolną zasadę poddano krystalizacji z octanu etylu/heksanów i otrzymano krystaliczną substancję stałą.
T.t.: 133-135°C; widmo masowe 304 (M+1). Analiza elementarna dla C16H21N3OS obliczono: C 63,34, H 6,98, N 13,85. Stwierdzono: C 63,17, H 7,12, N 13,67.
Związki z poniższych przykładów wytworzono sposobem analogicznym do tego z przykładu 10, ze wskazanymi wyjątkami.
P r z y k ł a d 11
4-(3,4-Dichlorofenylo)-2-[2-fluoro-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on
T.t.: 146-147°C. Widmo masowe 466 (M+1), 468.
P r z y k ł a d 12
4-(3,4-Dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]morfolin-3-on
T.t.: 169-171°C (rozkład). Widmo masowe 432 (M+), 434, 436.
P r z y k ł a d 13
2-[2,4-Dibromo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]-4-(3,4-dichlorofenylo)tiomorfolin-3-on
T.t.: 166-168°C. Widmo masowe 607 (M+1). Analiza elementarna dla C22H21N3OSBr2 obliczono: C 43,59, H 3,49, N 6,93. Stwierdzono: C 43,56, H 3,25, N 6,89.
P r z y k ł a d 14
4-(3,4-Dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on
T.t.: 171-173°C. Widmo masowe 448 (M+1).
Po przeprowadzeniu w chlorowodorek z użyciem 1,0M HCl w eterze, oraz rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano jasno-żółte kryształy.
T.t.: 155-157°C. Analiza elementarna dla C22H23N3OSCl2-HCM,5 H2O obliczono: C 51,62, H 5,32, N 8,21. Stwierdzono: C 51,81, H 5,02, N 8,45.
PL 196 005 B1
P r z y k ł a d 15
Trihydrat chlorowodorku 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylotiomorfolin-3-onu
Na zawiesinę 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu w (201 mg, 0,5 mmola) w 3 ml bezwodnego metanolu (3 ml) podziałano jodkiem samaru (SmI2) (15 ml 0,1 M) w THF (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano dodatkową ilość 5 ml roztworu Sml2, po następnej godzinie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii rzutowej z użyciem octanu etylu/metanolu do wymycia produktu w postaci wolnej zasady. Chlorowodorek wytworzono z użyciem 1,0M HCl w eterze, w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
T.t.: 105-110°C (piana). Analiza elementarna dla C22H25N3OSCl2-HCl-3H2O obliczono: C 48,85, H 5,96, N 7,77. Stwierdzono: C 48,95, H 5,58, N 7,51. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, wolna zasada) d 7,45-7,41 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 7,06 (1H, t), 4,16 (1H, m), 4,00-3,86 (2H, m), 3,53 (1H, dd), 3,10-2,95 (7H, m), 2,61 (4H, br s), 2,37 (3H, s).
P r z y k ł a d 16
Hemihydrat chlorowodorku 4-metylo-2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu
W atmosferze azotu wodorek sodu (49 mg, 1,24 mmola, 60% dyspersja w oleju) przemyto heksanami i 6 ml bezwodnego THF. Po ochłodzeniu do 0°C dodano 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-benzylideno]tiomorfolin-3-onu (250 mg, 0,825 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do uzyskanego roztworu dodano jodometanu (62 ml, 0,99 mmola), a po dalszych 15 minutach dodatkowe 10 ml jodometanu. Po 30 minutach rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodnym roztworem chlorku amonu i solanką. Po wysuszeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Wolną zasadę przeprowadzono w chlorowodorek sposobem opisanym w przykładzie 15 i otrzymano związek tytułowy w postaci jasno-żółtej substancji stałej.
T.t.: 236-238°C. Widmo masowe 318 (M+1). 1H-NMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) d 7,70 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,11-7,04 (2H, m), 3,69 (2H, br s), 3,55-3,30 (2H, br s), 3,29-3,02 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,90 (4H, br s), 2,79 (3H, s). Analiza elementarna dla C17H23N3OS-HCl-0,5H2O obliczono: C 56,26, H 6,94, N 11,58. Stwierdzono: C 56,22, H 7,11, N 11,37.
P r z y k ł a d 17
4-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(2-piperazyn-1-ylobenzylideno)-tiomorfolin-3-on
W atmosferze azotu na mieszaninę 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu (338 mg, 0,756 mmola) w 9 ml bezwodnego 1,2-dichloroetanu podziałano chloromrówczanem a-chloroetylu (98 ml, 0,907 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod próżnią, dodano 10 ml metanolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość wyekstrahowano chlorkiem metylenu i przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (Na2CO3) i solanką, wysuszono z użyciem siarczanu magnezu i zatężono z uzyskaniem piany. Po chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny trietyloaminy/metanolu/octanu etylu (1:2:97) otrzymano oczyszczony związek tytułowy w postaci wolnej zasady.
T.t.: 198-200°C. Widmo masowe 434 (M+1), 436. Analiza elementarna dla C21H21N3OSCl2 obliczono: C 58,07, H 4,87, N 9,67. Stwierdzono: C 57,93, H 4,71, N 9,43.
Chlorowodorek wytworzono z użyciem 1M HCl w CH3OH, a następnie poddano go rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano krystaliczną substancję stałą o t.t.: 154-155°C.
P r z e p i s 1
2-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)benzaldehyd
Związek ten wytworzono sposobami W. Nijhuisa i innych, Synthesis, 641-645 (1987) oraz J. Watthey'a i innych, Journal of Medicinal Chemistry, 26, 1116-1122 (1983).
Tym samym sposobem jakim wytworzono 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzaldehyd wytworzono poniższe analogi:
4,6-Dibromo-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzaldehyd
Wydajność 72%. T.t.: 92-93°C. Widmo masowe 362. 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) d 10,12 (1H,
s), 7,44 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,10 (4H, br s), 2,61 (4H, s), 2,36 (3H, s).
6-Fluoro-2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzaldehyd
Wydajność 69%. Jasnobrązowy olej. Widmo masowe 223 (M+1). 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) d
10,27 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,86 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t), 2,37 (3H, s).
PL 196 005 B1
Przepi s 2
2,4-Dibromo-6-fluorobenzaldehyd
W wysuszonej płomieniem kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml wyposażonej we wkraplacz i mieszadełko magnetyczne mieszaninę diizopropyloaminy (4,82 ml, 34,66 mmola) w 100 ml bezwodnego THF ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 2,5N n-butylolit (13,86 ml, 34,66 mmola) w THF. Po mieszaniu przez 10 minut wkroplono mieszaninę 3,5-dibromo-1-fluorobenzenu (8,0 g, 31,51 mmola) w 16 ml THF i mieszanie kontynuowano przez dalsze 30 minut. W tym czasie wkroplono N,N-dimetyloformamid (DMF) (2,68 ml, 34,66 mmola) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 10 minut w temperaturze -78°C. Reakcję przerwano poprzez dodanie nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem wapnia, przesączono i zatężono do uzyskania oleju, 7,36 g. Po oczyszczeniu drogą chromatografii rzutowej z użyciem octanu etylu/heksanów (1:99) otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
T.t.: 57-58°C. Widmo masowe 281 (M+1), 283. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 10,29 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7,33 (1H, dd). Analiza elementarna dla C7H3Br2FO obliczono: C 29,82, H 1,07. Stwierdzono: C 30,25, H 1,03.
Przepi s 3
3- (4-Chlorobenzylo)imidazolidyno-2,4-dion
W atmosferze azotu w kolbie wysuszonej płomieniem z magnetycznym mieszadełkiem zmieszano sól potasową imidazolidyno-2,4-dionu (1,382 g, 10 mmoli) i bromek 4-chlorobenzylu (2,055 g, 10 mmoli) z 15 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (DMF) i całość ogrzewano w temperaturze 170-175°C przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 50 ml wody, przy czym wytrącił się biały woskowaty osad. Po rekrystalizacji z octanu etylu: heksanów otrzymano związek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej, 0,775 g (34,5%).
T.t.: 162-163,5°C (rozkład). 1H-NMR (DMSO-d6) d 8,17 (1H, s), 7,34 (4H, q), 4,51 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,35 (HOD, s).
Tym samym sposobem sól potasową tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g, 6,45 mmola) przeprowadzono w 3-(4-chlorobenzylo)tiazolidyno-2,4-dion, 0,97 g (62%).
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) d 7,32 (4H, sym m), 4,73 (2H, 2), 3, 95 (2H, s).
Przepi s 4
4- (3,4-Dichlorofenylo)tiomorfolin-3-on
W atmosferze azotu w kolbie wysuszonej płomieniem wodorek sodu (72 mg, 1,79 mmola, 60% dyspersja w oleju) przemyto heksanami, po czym poddano działaniu 6 ml bezwodnego DMF i ochłodzono do 0°C. W trakcie mieszania dodano w jednej porcji tiomorfolin-3-onu (200 mg, 1,71 mmola). Po ustaniu wywiązywania się gazu (około 30 min) dodano 4-jodo-1,2-dichlorobenzenu (700 mg, 2,56 mmola), a po 5 minutach bromku miedzi (I) (490 mg, 3,42 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze 75°C przez noc mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1N roztwór chlorku litu, przesączono przez ziemię okrzemkową i połączono z dodatkową ilością cieczy uzyskanej z przemywania octanem etylu placka filtracyjnego stanowiącego ziemię okrzemkową. Warstwy organiczne przemyto dodatkowo 1N roztworem chlorku litu, solanką (nasycony roztwór chlorku sodu) i wysuszono nad siarczanem wapnia (CaSO4). Po zatężeniu pod próżnią uzyskano 363 mg jasnobrązowego oleju, który poddano chromatografii rzutowej (30-50% octanu etylu w heksanach) i otrzymano białą substancję stałą, 108 mg.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7,44 (1H, d), 7,37 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
Przepi s 5
4-(4-Trifluorometylofenylo)tiomorfolin-3-on
Mieszaninę tiomorfolin-3-onu (500 mg, 4,27 mmola), 4-trifluorometylo-1-jodobenzenu (1,25 ml, 8,5 mmola) i metalu, miedzi, (814 mg, 12,8 mmola) ogrzewano w zamkniętej szklanej probówce w temperaturze 185-200°C przez 18 godzin. Pozostałość następnie oczyszczono drogą chromatografii rzutowej i otrzymano 260 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
T.t.: 85-87°C. Widmo masowe 262 (M+1). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7,62 (2H, d), 7,37 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
PL 196 005 B1
Tym samym sposobem wytworzono 4-(3,4-dichlorofenylo)-tiomorfolin-3-on z użyciem brązu miedziowego (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) oraz drogą ogrzewania w kolbie okrągłodennej w atmosferze azotu w temperaturze 170°C, przy czym produkt wyodrębniono z wydajnością 37-46%, t.t.: 79-80°C.
P r z e p i s 6
4-Benzylotiomorfolin-3-on
W atmosferze azotu w kolbie wysuszonej płomieniem wodorek sodu (4,65 g, 0,105 mola, 54% dyspersja w oleju) dodano do 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DMF) i zawiesinę ochłodzono do 0°C. W trakcie mieszania dodano porcjami w ciągu 30 minut tiomorfolin-3-onu (11,7 g, 0,1 mola). Po ustaniu wydzielania się gazu (około 30 minut) dodano chlorku benzylu (12,1 g, 0,105 mola) w DMF (50 ml) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C przez 15 minut i ochłodzono. Dodano wody (250 ml) i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią do uzyskania oleju. Olej ten roztarto z eterem etylowym (Et2O) i ochłodzono z użyciem suchego lodu i otrzymano produkt, 12,75 g w postaci substancji stałej o t.t.: 60-62°C.
Po rekrystalizacji 5 g z 100 ml Et2O otrzymano 3,5 g czystego produktu o t.t.: 62-63°C oraz drugi rzut 0,75 g o t.t.: 62-63°C.
Tym samym sposobem wytworzono 4-(3,4-dichlorobenzylo)-tiomorfolin-3-on w postaci białej substancji stałej z wydajnością 89% z użyciem bromku 3,4-dichlorobenzylu tiomorfolin-3-onu.
T.t.: 86-87°C. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 4,56 (2H, s), 3,55-3,51 (2H, m), 3,37 (2H, s), 2,81-2,76 (2H, m).

Claims (13)

1. Piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów o ogólnym wzorze I
11 w którym R1 oznacza grupę o wzorze G1
X oznacza atom wodoru lub atom fluoru; Y razem z atomami, do których jest przyłączony, tworzy 1,3-tiazolidyno-2,4-dion-5-yl, 1,3-imidazolidyno-2,4-dion-5-yl, morfolin-3-on-2-yl lub tiomorfolin-3on-2-yl; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza -(CH2)mB, gdzie m oznacza 0 lub 1, a B oznacza atom wodoru lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru albo trifluorometylem; R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil; a linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie podwójne; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 196 005 B1
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze G1 w którym R4 oznacza metyl, a R2 oznacza atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 2, w którym Y razem z atomami, do których jest przyłączony, tworzy tiomorfolin-3-on-2-yl.
3
4. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem albo -(CH2)-fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem.
3
5. Związek według zastrz. 2, w którym R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem albo -(CH2)-fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem.
3
6. Związek według zastrz. 3, w którym R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem albo -(CH2)-fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami chloru lub trifluorometylem.
7. Związek wybrany z grupy obejmującej
3-(4-chlorobenzylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]imidazolidyno-2,4-dion;
3- (4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]imidazolidyno-2,4-dion; chlorowodorek 3-(4-chlorobenzylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu;
4- benzylo-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on;
chlorowodorek 4-(3,4-dichlorobenzylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu; chlorowodorek 3-(4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu;
3- (4-chlorofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dion; chlorowodorek 3-(4-trifluorometylofenylo)-5-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu;
chlorowodorek 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]-4-(4-trifluorometylofenylo)tiomorfolin-3-onu;
2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on;
4- (3,4-dichlorofenylo)-2-[2-fluoro-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-benzylideno]morfolin-3-on; chlorowodorek 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu; 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-on; chlorowodorek 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylo]tiomorfolin-3-onu; chlorowodorek 4-metylo-2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)benzylideno]tiomorfolin-3-onu i 4-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-piperazyn-1-ylobenzylideno)-tiomorfolin-3-on.
8. Pośrednie związki aldolowe o ogólnym wzorze (V)
PL 196 005 B1
11 w którym R1 oznacza grupę o wzorze G1
X oznacza atom wodoru; Y razem z atomami, do których jest przyłączony, tworzy tiomorfolin-3-on-2-yl; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru; a R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil.
9. Związek, który stanowi 2-{hydroksy-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]metylo}tiomorfolin-3-on.
10. Środek farmaceutyczny do leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej nadciśnienie, depresję, zaburzenie lękowe uogólnione, fobie, pourazowe zaburzenie stresowe, zaburzenie osobowości unikającej, przedwczesny wytrysk nasienia, zaburzenia odżywiania się, otyłość, uzależnienia od substancji chemicznych, klasterowy ból głowy, migrenę, ból, chorobę Alzheimera, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, zaburzenia pamięci, choroby Parkinsona, zaburzenia wewnątrzwydzielnicze, skurcz naczyń, ataksję móżdżkową, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego, negatywne objawy schizofrenii, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zespół fibromialgii, stresowe nietrzymanie moczu, zespół Tourette'a, trichotillomanię, kleptomanię, impotencję u mężczyzn, raka, przewlekłą napadową hemikranię oraz ból głowy u ssaków, zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 w ilości skutecznej w leczeniu lub profilaktyce takiego zaburzenia lub stanu.
11. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej nadciśnienie, depresję, zaburzenie lękowe uogólnione, fobie, pourazowe zaburzenie stresowe, zaburzenie osobowości unikającej, przedwczesny wytrysk nasienia, zaburzenia odżywiania się, otyłość, uzależnienie od substancji chemicznych, klasterowy ból głowy, migrenę, ból, chorobę Alzheimera, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, zaburzenia pamięci, chorobę Parkinsona, zaburzenia wewnątrzwydzielnicze, skurcz naczyń, ataksję móżdżkową, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego, negatywne objawy schizofrenii, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zespół fibromialgii, stresowe nietrzymanie moczu, zespół Tourette'a, trichotillomanię, kleptomanię, impotencję u mężczyzn, raka, przewlekłą napadową hemikranię oraz ból głowy u ssaków.
12. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 w połączeniu z inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej nadciśnienie, depresję, zaburzenie lękowe uogólnione, fobie, pourazowe zaburzenie stresowe, zaburzenie osobowości unikającej, dysfunkcję seksualną, zaburzenia odżywiania się, otyłość, uzależnienia od substancji chemicznych, klasterowy ból głowy, migrenę, ból, chorobę Alzheimera, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, zaburzenia pamięci, choroby Parkinsona, zaburzenia wewnątrzwydzielnicze, skurcz naczyń, ataksję móżdżkową, zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego, negatywne objawy schizofrenii, zespół napięcia przedmiesiączkowego, zespół fibromialgii, stresowe nietrzymanie moczu, zespół Tourette'a, trichotillomanię, kleptomanię, impotencję u mężczyzn, raka, przewlekłą napadową hemikranię oraz ból głowy u ssaków.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym jako inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT stosuje się sertralinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL97332629A 1996-09-30 1997-09-08 Piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów, pośrednie związki aldolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie piperazynowych pochodnych aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów PL196005B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30
PCT/IB1997/001062 WO1998014433A1 (en) 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332629A1 PL332629A1 (en) 1999-09-27
PL196005B1 true PL196005B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=21835752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332629A PL196005B1 (pl) 1996-09-30 1997-09-08 Piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów, pośrednie związki aldolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie piperazynowych pochodnych aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów

Country Status (45)

Country Link
US (6) US6380186B1 (pl)
EP (1) EP0929528B1 (pl)
JP (1) JP3121355B2 (pl)
KR (2) KR100323167B1 (pl)
CN (2) CN1093123C (pl)
AP (1) AP769A (pl)
AR (1) AR008861A1 (pl)
AT (1) ATE245630T1 (pl)
AU (1) AU732451B2 (pl)
BG (1) BG64484B1 (pl)
BR (1) BR9713239A (pl)
CA (1) CA2266107C (pl)
CO (1) CO4650135A1 (pl)
CZ (1) CZ295141B6 (pl)
DE (1) DE69723711T2 (pl)
DK (1) DK0929528T3 (pl)
DZ (1) DZ2321A1 (pl)
EA (1) EA002157B1 (pl)
ES (1) ES2202634T3 (pl)
GT (1) GT199700107A (pl)
HN (1) HN1997000135A (pl)
HR (1) HRP970540B1 (pl)
ID (1) ID19833A (pl)
IL (2) IL140623A (pl)
IS (1) IS4985A (pl)
MA (1) MA26443A1 (pl)
MY (1) MY125749A (pl)
NO (1) NO313192B1 (pl)
NZ (1) NZ334215A (pl)
OA (1) OA11002A (pl)
PA (1) PA8439101A1 (pl)
PE (1) PE2799A1 (pl)
PL (1) PL196005B1 (pl)
PT (1) PT929528E (pl)
RS (1) RS49699B (pl)
SA (2) SA97180449B1 (pl)
SI (1) SI0929528T1 (pl)
SK (1) SK284704B6 (pl)
TN (1) TNSN97161A1 (pl)
TR (1) TR199900660T2 (pl)
TW (1) TW491842B (pl)
UA (1) UA56185C2 (pl)
UY (1) UY24730A1 (pl)
WO (1) WO1998014433A1 (pl)
ZA (1) ZA978703B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
ATE273970T1 (de) 1998-04-16 2004-09-15 Pfizer Prod Inc N-acyl und n-aroyl aralkylamide
BR9915940A (pt) * 1998-12-02 2001-09-11 Pfizer Prod Inc Métodos e composições para restaurar a estabilidade conformacional de uma proteìna da famìlia p53
DE60013942T2 (de) * 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden
DE10022661A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
US6979447B2 (en) * 2001-03-30 2005-12-27 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
DE60213043T2 (de) 2001-08-30 2007-01-04 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
CN100358878C (zh) * 2001-12-07 2008-01-02 辉瑞产品公司 治疗化合物的柠檬酸盐及其药物组合物
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
CN100356922C (zh) * 2002-09-30 2007-12-26 加利福尼亚大学董事会 囊性纤维化跨膜传导调节因子蛋白抑制剂及其用途
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
WO2005061491A2 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams with affinity for 5-ht1 receptors
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
KR20060124770A (ko) * 2004-03-17 2006-12-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 벤질(이덴)-락탐 유도체
AP2006003771A0 (en) 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
CA2565996A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
WO2005113535A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
EP2200997B9 (en) 2007-09-13 2016-01-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Synthesis of deuterated benzodioxoles
KR20100134063A (ko) * 2008-03-25 2010-12-22 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 낭포성 섬유증 막투과 전도성 조절자의 수용성 소분자 억제제
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
US9475814B2 (en) * 2011-10-03 2016-10-25 Euroscreen S.A. Chiral N-acyl-5,6,7(8-substituted)-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor mediated disorders and chiral synthesis thereof
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
DE102013019618B4 (de) * 2013-11-25 2024-08-29 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ATE201403T1 (de) * 1993-03-16 2001-06-15 Pfizer Naphtalinderivate
US5556841A (en) * 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
GB9410512D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
NZ284853A (en) * 1994-06-29 1998-12-23 Pfizer 1-(azacycloalkyl)-7-(arylalkoxy)naphthalene derivatives; medicaments
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
ES2246058T3 (es) 1996-03-29 2006-02-01 Pfizer Inc. Derivados bencil(iden)-lactama, su preparacion y su uso como (ant)agonistas selectivos de receptores 5-ht1a y/o 5-ht1d.
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Also Published As

Publication number Publication date
US6403592B1 (en) 2002-06-11
IL129045A (en) 2005-09-25
MY125749A (en) 2006-08-30
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26
PL332629A1 (en) 1999-09-27
US6380186B1 (en) 2002-04-30
UA56185C2 (uk) 2003-05-15
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
IL129045A0 (en) 2000-02-17
UY24730A1 (es) 2000-09-29
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
CA2266107C (en) 2002-12-03
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
YU16899A (sh) 2002-03-18
PE2799A1 (es) 1999-02-04
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
SK41099A3 (en) 2000-09-12
AR008861A1 (es) 2000-02-23
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
IS4985A (is) 1999-02-26
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
US6562813B2 (en) 2003-05-13
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
BR9713239A (pt) 2000-04-04
CN1093123C (zh) 2002-10-23
US6627627B2 (en) 2003-09-30
IL140623A0 (en) 2002-02-10
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
CZ295141B6 (cs) 2005-05-18
CN1231661A (zh) 1999-10-13
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
AP769A (en) 1999-09-30
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
CN1329002A (zh) 2002-01-02
BG64484B1 (bg) 2005-04-30
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
SA97180449A (ar) 2005-12-03
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
ZA978703B (en) 1999-03-30
NO991525D0 (no) 1999-03-29
NO313192B1 (no) 2002-08-26
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25
TW491842B (en) 2002-06-21
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
US6921760B2 (en) 2005-07-26
SA97180449B1 (ar) 2005-12-21
AU3951497A (en) 1998-04-24
IL140623A (en) 2005-03-20
HN1997000135A (es) 1998-01-28
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
GT199700107A (es) 1999-03-23
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
EP0929528B1 (en) 2003-07-23
BG103297A (en) 1999-11-30
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
AU732451B2 (en) 2001-04-26
NZ334215A (en) 2000-09-29
SK284704B6 (sk) 2005-09-08
PT929528E (pt) 2003-12-31
NO991525L (no) 1999-05-28
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
RS49699B (sr) 2007-12-31
CN1239497C (zh) 2006-02-01
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
ID19833A (id) 1998-08-06
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
US6472388B2 (en) 2002-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196005B1 (pl) Piperazynowe pochodne aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów, pośrednie związki aldolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie piperazynowych pochodnych aralkilowych i aralkilidenowych heterocyklicznych laktamów i imidów
US6462048B2 (en) Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
US20030232841A1 (en) Heterocyclic carboxamides
DE69708968T2 (de) Arylacrylamidderivate als 5HT1 Agoniste oder Antagoniste
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 381489

Country of ref document: PL

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080908