BR112014007652B1 - N-acil-5,6,7, (8-substituído) - tetraidro-[1,2,4] triazolo [4,3 -a] pirazinas quirais inovadoras como antagonistas de receptor de nk-3 seletivos, composição farmacêutica, métodos para usar em distúrbios mediados por receptor de nk-3 e síntese quiral dos mesmos - Google Patents

Abstract

N-ACIL-5,6,7,(8-SUBSTITUÍDO)-TETRAIDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PIRAZINAS QUIRAIS INOVADORAS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE NK-3 SELETIVOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA USAR EM DISTÚRBIOS MEDIADOS POR RECEPTOR DE NK-3 E SÍNTESE QUIRAL DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos inovadores da Fórmula I I e seu uso em tratamentos terapêuticos. A invenção se refere ainda a uma síntese quiral inovadora de 5,6,7,(8-substituldo)-tetraidro-[1,2 ,4]triazolo[4,3-a]pirazinas com o uso de grupos protetores N-sp3. A invenção também fornece intermediários para uso na síntese de compostos da Fórmula I.

Description

CAMPO DA INVENÇÂO

[0001] A presente invenção refere-se a N-acil-5,6,7,(8-substituído)-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas inovadoras, incluindo seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis que são antagonistas seletivos para receptor de neuroquinina-3 (NK-3) e são úteis como compostos terapêuticos, particularmente, no tratamento e/ou prevenção de uma ampla gama de CNS e doenças ou distúrbios periféricos.

[0002] A presente invenção também se refere a uma síntese quiral inovadora de intermediários de 5,6,7,(8-substituído)-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina para uso na síntese de farmacêuticos de ingrediente ativo, como antagonistas seletivos para receptor neuroquinina-3 (NK-3), especialmente as N-acil-5,6,7,(8-substituído)- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas da invenção. A invenção também pertence a intermediários de 5,6,7,(8-substituído)-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina estereoisomericamente puros inovadores obtidos pela síntese quiral da invenção, assim como a intermediários inovadores dessa síntese.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Receptores de taquiquinina são os alvos de uma família de peptídeos estruturalmente relacionados que incluem a substância P (SP), neuroquinina A (NKA) e neuroquinina B (NKB), coletivamente denominados “taquiquininas”. Taquiquininas são sintetizadas no sistema nervoso central (CNS) e tecidos periféricos, em que exercem uma variedade de atividades biológicas. Três receptores de taquiquinina são conhecidos que são denominados receptores de neuroquinina-1 (NK-1), neuroquinina-2 (NK-2) e neuroquinina-3 (NK-3). Receptores de taquiquinina pertencem aos receptores acoplados a proteína G com sete membranas similares à rodopsina. SP tem a maior afinidade e acredita-se ser o ligante endógeno de NK-1, NKA para receptor de NK-2 e NKB para receptor de NK- 3, embora a reatividade cruzada entre esses ligantes exista. Os receptores de NK-1, NK-2 e NK-3 foram identificados em diferentes espécies. Os receptores de NK-1 e NK-2 são expressos em uma ampla variedade de tecidos periféricos e receptores de NK-1 são também expressos no CNS; enquanto que receptores de NK-3 são primariamente expressos no CNS.

[0004] Os receptores de neuroquinina mediam uma variedade de efeitos biológicos estimulados por taquiquinina que incluem a transmissão de sinais neurológicos excitatórios no CNS e periferia (por exemplo, dor), modulação de atividade contrátil de músculo liso, modulação de respostas imune e inflamatória, indução de efeitos hipotensivos por meio de dilatação da vasculatura periférica e estímulo de secreções glandulares endócrinas e exócrinas.

[0005] No CNS, o receptor de NK-3 é expresso em regiões, incluindo o córtex pré-frontal mediano, o hipocampo, o tálamo e a amídala. Ademais, receptores de NK-3 são expressos em neurônios dopaminérgicos. A ativação de receptores de NK- 3 tem sido mostrada por modular a liberação de dopamina, acetilcolina e serotonina, sugerindo uma utilidade terapêutica para moduladores de receptor de NK-3 para o tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo distúrbios psicóticos, ansiedade, depressão, esquizofrenia, assim como obesidade, dor ou inflamação (Exp. Opinion Ther. Patents (2000), 10(6), 939 a 960; Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950 a 956 e Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 344 a 357).

[0006] A esquizofrenia é classificada em subgrupos. O tipo paranoico é caracterizado por delírios e alucinações e ausência de distúrbio de raciocínio, comportamento desorganizado e achatamento afetivo. No tipo desorganizado, que é também denominado “esquizofrenia hebefrênica” na Classificação Internacional de Doenças (International Classification of Diseases (ICD)), distúrbio de raciocínio e embotamento afetivo estão presentes juntos. No tipo catatônico, perturbações psicomotoras proeminentes são evidentes, e os sintomas podem incluir estupor catatônico e flexibilidade cérea. No tipo indiferenciado, sintomas psicóticos estão presentes, mas os critérios para tipos paranoides, desorganizados ou catatônicos não foram atendidos. Os sintomas de esquizofrenia normalmente se manifestam em três categorias amplas, isto é, sintomas positivos, negativos e cognitivos. Sintomas positivos são aqueles que representam um “excesso” de experiências normais, como alucinações e delírios. Sintomas negativos são aqueles em que o paciente sofre com a falta de experiências normais, como anedonia e carência de interação social. Os sintomas cognitivos se referem a deficiência cognitiva em esquizofrênicos, como uma carência de atenção contínua e déficit em tomadas de decisão. Os fármacos antipsicóticos atuais (APDs) são razoavelmente bem sucedidos no tratamento dos sintomas positivos, mas não tanto para os sintomas negativos e cognitivos. Contrariamente a isso, antagonistas de NK3 têm mostrado aprimoramento clínico dos sintomas positivos e negativos em esquizofrênicos (Meltzer et al, Am. J. Psychiatry, 161, 975 a 984, 2004) e melhorar o comportamento cognitivo de esquizofrênicos (Curr. Opion. Invest. Drug, 6, 717 a 721, 2005).

[0007] Em ratos, estudos morfológicos fornecem evidência de interações putativas entre neurônios de NKB e o eixo reprodutivo hipotalâmico (Krajewski et al, J. Comp. Neurol., 489(3), 372 a 386, 2005). Em neurônios de núcleo arqueado, a expressão de NKB colocaliza com receptor α de estrogênio e dinorfina, implicada em retroalimentação de progesterona a secreção de Hormônio de Liberação de Gonadotropina (GnRH) (Burke et al., J. Comp. Neurol., 498(5), 712 a 726, 2006; Goodman et al., Endocrinology, 145, 2.959 a 2.967, 2004). Ademais, o receptor de NK-3 é altamente expresso no núcleo arqueado hipotalâmico em neurônios que são envolvidos na regulação de liberação de GnRH.

[0008] O documento no WO 00/43008 revela um método de supressão de produção de gonadotrofina e/ou andrógeno com antagonistas de receptor de NK-3 específicos. Mais particularmente, o pedido WO 00/43008 se refere à redução de nível sanguíneo de hormônio luteinizante (LH) administrando-se um antagonista de receptor de NK-3. Ao mesmo tempo ou alternativamente à supressão de gonadotrofina, o documento WO 00/43008 também se refere à supressão de produção de andrógeno com antagonistas de receptor de NK-3. Recentemente, foi postulado que NKB age autossinapticamente em neurônios de kisspeptina no núcleo arqueado para sincronizar e formatar a secreção pulsátil de kisspeptina e aciona a liberação de GnRH de fibras na eminência mediana (Navarro et al., J. of Neuroscience, 23, 2009 - págs. 11.859 a 11.866). Todas essas observações sugerem uma utilidade terapêutica para moduladores de receptor de NK-3 para doenças dependentes de hormônios sexuais.

[0009] Ligantes de não peptídeo foram desenvolvidos para cada um dos receptores de taquiquinina. Alguns dos mesmos foram descritos como moduladores duplos com capacidade de modular ambos os receptores de NK-2 e NK-3 (WO 06/120478). Entretanto, antagonistas de receptor de NK-3 de não peptídeo conhecidos sofrem de inúmeras desvantagens, notadamente perfil de segurança pobre e penetrabilidade de CNS limitada que pode limitar o sucesso desses compostos em desenvolvimento clínico.

[0010] Nessa base, antagonistas potentes e seletivos inovadores de receptor de NK-3 podem ser de valor terapêutico para a preparação de fármacos úteis no tratamento e/ou prevenção de CNS e doenças ou distúrbios periféricos nos quais NKB e os receptores de NK-3 são envolvidos.

[0011] Antagonistas a receptor de neuroquinina-3 (NK-3)

[0012] A invenção abrange, assim, compostos da Fórmula geral I, seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, assim como métodos de uso de tais compostos ou composições que compreendem tais compostos como antagonistas para o receptor de NK-3. Compostos da Fórmula I são N-acil-5,6,7,(8-substituído)- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas. Os compostos da invenção são geralmente revelados no pedido de patente internacional PCT/EP2011/055218, mas nenhum é especificamente exemplificado no mesmo.

[0013] Em um aspecto geral, a invenção fornece compostos da Fórmula geral I:

[0014] e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[0015] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída, fenila não substituída, ou 4-fluorofenila;

[0016] R1 é H ou metila;

[0017] Ar2 é da Fórmula geral (i), (ii) ou (iii):

[0018] em que

[0019] R2 é alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2 C3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-C4 ou di(alquila C1-C2)amino;

[0020] X1 é N ou C-R6 em que R6 é H, fluoro ou alquila C1-C2;

[0021] X2 é O ou S;

[0022] X3 é N, ou X3 é CH com a condição de que X1 é N e X2 é N-R7 em que R7 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila;

[0023] R3 é alquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C4;

[0024] X4 é N ou C-R8 em que R8 é H ou alquila C1-C2;

[0025] X5é O ou S;

[0026] X6 é N, ou X6 é CH com a condição de que X4 é N e X5 é N-R9 em que R9 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila;

[0027] R4 é halo, ciano, metila, ou hidroxila;

[0028] R5 é H ou halo;

[0029] com a condição de que, quando Ar2 é da Fórmula (iii), então R1 é metila; e

[0030] o composto da Fórmula I não é

[0031] (3-(2-isobutiltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4- (tiofen-2-il)fenil)metanona;

[0032] [1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona;

[0033] (8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona.

[0034] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um solvato ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0035] A invenção também se refere ao uso dos compostos acima ou seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis como moduladores de receptores de NK-3, preferencialmente como antagonistas de receptores de NK-3.

[0036] A invenção fornece ainda métodos de tratamento e/ou prevenção de depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias, incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios de intestino inflamatório, emese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias respiratórias, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade de por meio de respiratória, broncoconstrição e tosse, distúrbios de reprodução, contracepção e doenças dependentes de hormônios sexuais incluindo, mas sem limitação, hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, câncer ovariano, acne dependente de andrógeno, calvície masculina, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor fibroide uterino, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré-menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células tecais luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações altas de andrógeno intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade), tumor de produção de andrógeno (tumor adrenal ou ovariano virilizante), menorragia e adenomiose que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou solvato ou sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I, a um paciente que precisa dos mesmos. Preferencialmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferencialmente um ser humano.

[0037] A invenção fornece ainda métodos de tratamento para distúrbios ginecológicos e infertilidade. Em particular, a invenção fornece métodos para suprimir o surto de LH na concepção assistida, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou solvato ou sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I, em um paciente que precisa dos mesmos. Preferencialmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferencialmente uma mulher.

[0038] A invenção fornece ainda métodos para afetar a produção de andrógeno para causar castração masculina e para inibir a libido em homens molestadores, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou solvato ou sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I, em um paciente que precisa dos mesmos. Preferencialmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferencialmente um homem.

[0039] A invenção também fornece o uso de um composto da Fórmula I ou um solvato ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um medicamento. Preferencialmente, o medicamento é usado para o tratamento e/ou prevenção de depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias, incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios de intestino inflamatório, emese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias respiratórias, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade por meio de respiratória, broncoconstrição e tosse, distúrbios de reprodução, contracepção e doenças dependentes de hormônios sexuais incluindo, mas sem limitação, hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, câncer ovariano, acne dependente de andrógeno, calvície masculina, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor fibroide uterino, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré-menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células tecais luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações altas de andrógeno intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade), tumor de produção de andrógeno (tumor adrenal ou ovariano virilizante), menorragia e adenomiose. O medicamento também pode ser usado para o tratamento de distúrbios ginecológicos, infertilidade e para afetar a produção de andrógeno para causar castração masculina.

[0040] Síntese quiral de compostos de 5,6,7,(8-substituído)-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[0041] A N-acil-5,6,7,(8-substituído)-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina da Fórmula geral I da invenção pode ser preparada por diferentes meios com reações conhecidas para uma pessoa versada na técnica.

[0042] A requerente propõe adicionalmente na mesma uma síntese quiral inovadora para os compostos da invenção e especialmente para intermediários de (R)-8-substituído-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina que podem ser convertidos em compostos da Fórmula I por N-acilação.

[0043] Diferentes abordagens sintéticas que são de relevância geral para a síntese de (R)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina são conhecidas na literatura. Os exemplos abaixo e condições experimentais de abordagens relevantes fornecidos são apenas ilustrativos.

[0044] No Método A(i) (consulte o Esquema A), o núcleo de [1,2,4]triazolopirazina IIIa(i) é formado por acetilação de 2-hidrazidopirazina (etapa 1), seguido por uma reação de ciclodesidratação (etapa 2), com o uso de procedimentos familiares àqueles versados na técnica. Essa metodologia foi inicialmente desenvolvida por Nelson e Potts (J. Org. Chem. 1962, 27, 3.243 a 3.248). A redução subsequente do anel de pirazina com H2/Pd proporciona a [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina (etapa 3). Esse método é bem descrito na literatura e tem sido usado, por exemplo, na síntese de Merck de Sitagliptina (Hansen, K. B. et al. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 634 a 639 e referências na mesma). Entretanto, i) a leitura cuidadosa da literatura existente indica que esse procedimento é geralmente usado com substratos em que R1 = H (isto é, análogos não quirais, consulte o Esquema A), e ii) que a aplicação desse método para preparar o variante de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina quiral da Fórmula geral IVa(i) (no Método A(i)) não foi revelado. A escassez de exemplos de substratos de pirazina em que R1 + H nessa metodologia pode ser devido à dificuldade de etapa de redução de pirazina; nesse aspecto, é digno de atenção o fato de que, no procedimento de aumento de escala de processo aperfeiçoado relatado por Hansen et al., a redução (etapa 3, Esquema A) de pirazina (R1 = H) procedeu em meramente 51% de rendimento. Além da questão de rendimento químico, o acesso a substratos quirais através da redução de substratos de [1,2,4]triazolopirazina, em que R1 + H exigiria o desafio adicional de condições de hidrogenação assimétrica eficaz (em termos de ambos rendimento e pureza quiral); atualmente isso não é um procedimento conhecido até onde a requerente pode afirmar. Assim, a aplicação do Método A(i) para síntese quiral de estruturas de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina é até agora desconhecida.

[0045] Esquema A: Método A(i)

[0046] O Método A(ii) (consulte Esquema B) é uma variação do Método A(i) através do qual a redução de substratos de [1,2,4]triazolopirazina substituídos com R1 # H é contornada. Esse método foi relatado pelo grupo Merck em seus estudos relacionados a Sitagliptina (consulte, por exemplo, Kowalchick, J. E. et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5.934 a 5.939), em que intermediários protegidos por Boc retratados pela Fórmula geral IVa(ii) são desprotonados com uma base forte, como n-butilítio, na presença de tetrametiletilenodiamina (TMEDA), seguido por tratamento do ânion assim gerado com um eletrófilo como um haleto de alquila (etapa 4, Esquema B). O variante quiral dessa metodologia não foi relatado na literatura.

[0047] Esquema B: Método A(ii)

[0048] Inspirada pelo trabalho anterior de Makino e Kato (JP016128261(A), 1994), mais uma abordagem alternativa à síntese de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazinas foi desenvolvida com o uso de clorometiloxadiazóis como um reagente chave (Balsells, J. et al. Org. Lett. 2005, 7, 1.039 a 1.042). Essa metodologia (Método B) é retratada no Esquema C abaixo. Conforme relatado por Balsells et al., entretanto, essa abordagem procede em alto rendimento, principalmente quando o grupo R2 = CF3 de extração de elétron forte está presente no reagente clorometiloxadiazol. Além disso, o mecanismo sugerido pelos ditos autores tornaria a aplicação dessa estratégia improvável, se não impossível, para uma síntese quiral de intermediários de IVb (consulte Esquema C). De fato, na literatura atual apenas produtos racêmicos ou aquirais são descritos com o uso de tal abordagem. Assim, a aplicação do Método B para a preparação de estruturas de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina quiral nunca foi revelada.

[0049] Esquema C: Método B

[0050] Outro método bem conhecido para a preparação de estruturas que contém [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina é mostrado no Esquema D abaixo (Método C). A adição de acetilhidrazida à piperazinoimidato (etapa 1) é seguida por ciclodesidratação para formar o anel de triazol fundido (etapa 2). Esse método é bem documentado na literatura, embora exemplificado apenas através de estruturas racêmicas ou aquirais; por exemplo: McCort, G. A.; Pascal, J. C. Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4.443 a 4.446; Brockunier, L. L. et al. WO 03/082817 A2; Chu-Moyer, M. Y. et al. U.S. 6.414.149 B1; Banka, A. et al. WO2009/089462 A1. Até onde se pode afirmar, a requerente não tem conhecimento de quaisquer relatórios publicados da aplicação desse método para obter produtos quirais que começam a partir de piperazinonas quirais (Id no Esquema D).

[0051] O símbolo * denota uma configuração bem definida no centro de carbono próximo ao qual o dito símbolo é colocado, isto é, o átomo de carbono ao qual o grupo R1 é anexado nesse Esquema.

[0052] Esquema D: Método C

[0053] Uma síntese de compostos de (R)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina através do Método geral C foi previamente descrita no pedido de patente internacional PCT/EP2011/055218, que está no nome do Requerente. A preparação revelada no mesmo é retratada no Esquema E:

[0054] NB: Etapas 2 e 3 são particularmente propensas à racemização apesar da apresentação gráfica de produtos quirais para cada uma dessas etapas no Esquema acima. Assim, a obtenção de intermediários/produtos em alta pureza quiral (>80% ee) é viável, mas não de maneira reproduzível.

[0055] Esquema E: Síntese de intermediários de (R)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina de acordo com PCT/EP2011/055218.

[0056] Cetopiperazina protegida por Boc IIe foi preparada e então convertida em iminoéter IIIe pelo uso do reagente de Meerwein (por exemplo, Et3OBF4). A reação de ciclodesidratação entre a hidrazida de acila IVe e o iminoéter previamente mencionado foi conduzida em condições de refluxo térmico forçado, ou aplicando-se irradiação de micro-ondas excessiva em um tubo vedado tipicamente para tempos de reação bastante prolongados (frequentemente dias). Ao usar irradiação de micro-ondas, desproteção de N-Boc ocorreu durante a dita etapa de ciclodesidratação; assim, tipicamente não foi necessário conduzir uma etapa de desproteção (isto é, IIIe +IVe ^ VIe no Esquema E). Entretanto, quando condições de ciclodesidratação térmica foram aplicadas, a etapa de Boc-desproteção foi exigida (isto é, IIIe +IVe ^ Ve ^ VIe).

[0057] Conforme notado no Esquema E acima, as etapas 2 e 3 têm desvantagens que limitam significativamente a aplicação do dito procedimento para usos em que a geração de produtos ou intermediários quirais é exigida de maneira reproduzível, assim como com a preparação de ingrediente farmaceuticamente ativo, por exemplo. A Etapa 1 é a formação de piperazinoimidato (isto é, lle ^ IIIe) e a etapa 2 é a etapa de ciclodesidratação entre o dito imidato e acetilhidrazida (isto é, IIIe + IVe ^ Ve).

[0058] Uma desvantagem importante do procedimento do Esquema E é que a racemização do centro de carbono estereogênico ocorreu frequentemente nas etapas 2 a 3. Consequentemente, o dito procedimento suprimiu produtos finais que foram apenas raramente de pureza quiral aceitável; de fato, muito mais frequentemente, o procedimento do Esquema E produziu produtos finais representados pela Fórmula geral VIIe, que correspondem a compostos da Fórmula I da presente invenção, em que é considerado essencialmente racêmico por aqueles versados na técnica. Como tal, o dito método não pode ser usado na prática para preparar um ingrediente farmaceuticamente ativo visto que esse método não suprime de forma confiável intermediários quirais (IIIe, Ve, VIe; Esquema E) e, assim, não pode ser usado de forma confiável para obter produtos quirais representados pela Fórmula geral VIIe, que corresponde a compostos da Fórmula I da presente invenção.

[0059] Outra desvantagem do procedimento do Esquema E é o tempo de reação excessivamente prolongado exigido para a etapa de ciclodesidratação (Esquema E, Ille + IVe ^ Ve). Até diversos dias (em condições de reação forçada - consulte abaixo) sempre foram exigidos com substratos representado pela Fórmula geral IId (Esquema D), em que R # H, isto é, os análogos mais estericamente congestionados, diferentemente do caso com substratos aquirais representados pela Fórmula geral IId (Esquema D), em que R = H. Tais tempos de reação significativamente prolongados (diversos dias) não são práticos para tais casos como uma síntese de aumento de escala de cGMP exigida para preparar um ingrediente farmaceuticamente ativo para estudos clínicos.

[0060] Conforme esboçado no parágrafo acima, no procedimento do Esquema E, a etapa de ciclodesidratação exigiu condições extremamente forçadas. Assim, o uso de temperaturas elevadas em refluxo (para durações prolongadas), ou adicionalmente com a aplicação de irradiação de micro-ondas (recipiente vedado) essencialmente viável ao máximo (dentro da margem de segurança experimental) foi frequentemente exigida.

[0061] O Requerente recorreu a uma síntese racêmica de 5,6,7,(8-metil)- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina racêmica seguida por uma etapa de purificação por HPLC preparatória quiral adicional após formar o produto final de interesse retratado pela Fórmula geral VIIe no Esquema E. Embora seja viável em pequena escala para a pesquisa inicial e fase de desenvolvimento, tal abordagem apresenta os problemas de escalabilidade em termos de tempo, custo e aplicabilidade geral a tais necessidades como aumento de escala de cGMP de ingredientes farmaceuticamente ativos, por exemplo.

[0062] Portanto, há a necessidade de aprimorar o procedimento sintético para preparar intermediários de 5,6,7,(8-substituído)-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina estereoisomericamente puros para a síntese de compostos da Fórmula geral I da presente invenção.

[0063] A invenção também se refere, assim, a um processo de preparação de intermediários de compostos de 5,6,7,(8-substituído)-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina da Fórmula II

[0064] ou sais ou solvatos dos mesmos, em que

[0065] R1’ é alquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C4, sendo cada um dos ditos grupos alquila ou cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionado a partir de halo ou ésteres; e

[0066] Ar2’ é um grupo arila ou heteroarila com 5 a 6 membros, sendo cada um dos grupos arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionado a partir de halo, alquila, haloalquila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, alquilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, arilalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, fundido ao grupo arila ou heteroarila pode ser um ou mais da porção química de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, sendo cada um dos substituintes opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) adicional selecionado a partir de halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi;

[0067] em que o dito processo compreende as seguintes etapas: a) reagir um composto da Fórmula A

[0068] em que

[0069] R1’ é conforme definido acima;

[0070] com um reagente que resulta em um grupo protetor (PG) N-sp3 no nitrogênio de amina do composto da Fórmula A,

[0071] para obter um composto da Fórmula C

[0072] b) converter o composto da Fórmula C com um sal de oxônio tri(alquila C1-C2) de modo a obter um composto da Fórmula D

[0073] em que R1’ e PG são conforme definido acima, e R10é alquila C1-C2,

[0074] na presença de uma base;

[0075] c) reagir o composto da Fórmula D com um composto da Fórmula E

[0076] ou um sal ou solvato dos mesmos, em que

[0077] Ar2’ é conforme definido acima em relação à Fórmula II;

[0078] de modo a obter um composto da Fórmula F

[0079] em que R1’, PG, e Ar2’ são conforme definido acima; e

[0080] d) desproteger o composto da Fórmula F com um reagente de desproteção adequado para render um composto da Fórmula II ou um sal ou solvato dos mesmos.

[0081] O processo da invenção fornece compostos da Fórmula II ou um sal ou solvato dos mesmos que tem com excesso enantiomérico de até 98% e possivelmente de maneira mais reproduzível.

[0082] O processo da invenção procede com a retenção de estereoquímica em relação ao material de partida (3-substituído)-piperazin-2-ona quiral, exceto até o ponto em que a racemização ocorre como uma reação lateral menor; assim a configuração na posição 8 do anel é definida pela configuração do material de partida quiral previamente mencionado.

[0083] De acordo com uma modalidade vantajosa, através do uso de material de partida 3-substituído-piperazin-2-ona quiral, o processo da invenção fornece acesso a compostos de 5,6,7,((R)-8-substituído)-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina minimizando-se qualquer racemização interveniente durante o processo.

[0084] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula D

[0085] em que R1’ é conforme definido acima em relação à Fórmula II;

[0086] PG é um grupo protetor em que o nitrogênio de amina permanece como amina terciária (isto é, nitrogênio hibridizado sp3), doravante referido como grupo protetor N-sp3; e

[0087] R10 é alquila C1-C2, preferencialmente etila.

[0088] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula III

[0089] ou sais ou solvatos dos mesmos, em que

[0090] R1’ e Ar2’ são conforme definido acima em relação à Fórmula II; e

[0091] R11 é H ou um grupo protetor N-sp3,

[0092] com a condição de que o composto da Fórmula III não seja

[0093] - cloridrato de (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 3-il)-2-feniltiazol,

[0094] - sal de dicloridrato de (R)-8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina,

[0095] - sal de cloridrato de (R)-2-(4-clorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol,

[0096] - sal de cloridrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol,

[0097] - (S)-8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina,

[0098] - (S)-2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)tiazol,

[0099] - (S)-4-(4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol- 2-il)morfolina.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00100] COMPOSTOS

[00101] Conforme notado acima, a invenção se refere a compostos da Fórmula I, assim como seus solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00102] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece compostos da Fórmula geral I’:

[00103] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00104] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída, fenila não substituída, ou 4-fluorofenila;

[00105] R1 é H ou metila;

[00106] R2 é alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2 C3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-C4 ou di(alquila C1-C2)amino;

[00107] X1 é N ou C-R6em que R6 é H, fluoro ou alquila C1-C2;

[00108] X2 é O ou S;

[00109] X3 é N, ou X3 é CH com a condição de que X1 é N e X2 é N-R7 em que R7 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila;

[00110] com a condição de que o composto da Fórmula I’ não seja (3-(2- isobutiltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2- il)fenil)metanona.

[00111] Compostos preferenciais da Fórmula I’ e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que

[00112] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída ou fenila não substituída, preferencialmente Ar1 é tiofen-2-ila não substituída; e/ou

[00113] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00114] R2 é alquila C1-C3 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2C3 linear ou ramificada, ciclopropila ou di(alquila C1-C2)amino, preferencialmente R2 é metila, etila, vinila, isopropila, isobutila, fluoroalquila C1, ciclopropila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, com ainda mais preferência, R2 é metila, etila ou isopropila; ainda, com mais preferência, R2 é metila e/ou

[00115] X1 é C-R6 em que R6 é H ou metila, preferencialmente X1 é CH; e/ou

[00116] X2 é O ou S, preferencialmente X2 é S; e/ou

[00117] X3 é N.

[00118] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’ são aqueles da Fórmula I’1

[00119] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Ar1, R1, R2, X1 e X2 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’.

[00120] Compostos preferenciais da Fórmula I’1 e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que

[00121] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída ou fenila não substituída, preferencialmente Ar1 é tiofen-2-ila não substituída; e/ou

[00122] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00123] R2 é alquila C1-C3 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2C3 linear ou ramificada, ciclopropila ou di(alquila C1-C2)amino, preferencialmente R2 é metila, etila, vinila, isopropila, isobutila, fluoroalquila C1, ciclopropila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila; com ainda mais preferência, R2 é metila, etila ou isopropila; com mais preferência ainda, R2 é metila e/ou

[00124] X1 é C-R6 em que R6 é H ou metila, preferencialmente X1 é CH; e/ou

[00125] X2 é O ou S, preferencialmente X2 é S.

[00126] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’1 são aqueles da Fórmulas I’a e I’b:

[00127] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00128] Ar1, R2, X1 e X2 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’.

[00129] Compostos preferenciais das Fórmulas I’a e I’b são aqueles em que

[00130] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída ou fenila não substituída, preferencialmente Ar1 é tiofen-2-ila não substituída; e/ou

[00131] R2 é alquila C1-C3 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2C3 linear ou ramificada, ciclopropila ou di(alquila C1-C2)amino, preferencialmente R2 é metila, etila, vinila, isopropila, isobutila, fluoroalquila C1, ciclopropila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, com ainda mais preferência, R2 é metila, etila ou isopropila; com mais preferência ainda, R2 é metila e/ou

[00132] X1 é C-R6 em que R6 é H ou metila, preferencialmente X1 é CH; e/ou

[00133] X2 é O ou S, preferencialmente X2 é S.

[00134] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’1 são aqueles das Fórmulas I’c e I’d:

[00135] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00136] R1, R2, X1 e X2 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’.

[00137] Compostos preferenciais das Fórmulas I’c e I’d são aqueles em que

[00138] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00139] R2 é alquila C1-C3 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2C3 linear ou ramificada, ciclopropila ou di(alquila C1-C2)amino, preferencialmente R2 é metila, etila, vinila, isopropila, isobutila, fluoroalquila C1, ciclopropila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, com ainda mais preferência, R2 é metila, etila ou isopropila; com mais preferência ainda, R2 é metila e/ou

[00140] X1 é C-R6 em que R6 é H ou metila, preferencialmente X1 é CH; e/ou

[00141] X2 é O ou S, preferencialmente X2 é S.

[00142] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’1 são aqueles das Fórmulas I’e e I’f:

[00143] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00144] Ar1, R1, R2 e R6 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’.

[00145] Compostos preferenciais das Fórmulas I’e e I’f são aqueles em que

[00146] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída ou fenila não substituída, preferencialmente Ar1 é tiofen-2-ila não substituída; e/ou

[00147] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00148] R2 é alquila C1-C3 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2C3 linear ou ramificada, ciclopropila ou di(alquila C1-C2)amino, preferencialmente R2 é metila, etila, vinila, isopropila, isobutila, fluoroalquila C1, ciclopropila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, com ainda mais preferência, R2 é metila, etila ou isopropila; com mais preferência ainda, R2 é metila e/ou

[00149] R6é H ou metila, preferencialmente R6é H.

[00150] Dentre os compostos das Fórmulas I’e e I’f, aqueles da Fórmula I’f são preferenciais.

[00151] Outros compostos preferenciais das Fórmulas I’e e I’f são aqueles das Fórmulas I’e-1, I’f-1, I’e-2 e I’f-2

[00152] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00153] R1, R2 e R6 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’.

[00154] Compostos preferenciais das Fórmulas I’e-1, I’f-1, I’e-2 e I’f-2 são aqueles em que

[00155] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00156] R2 é alquila C1-C3 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2C3 linear ou ramificada, ciclopropila ou di(alquila C1-C2)amino, preferencialmente R2 é metila, etila, vinila, isopropila, isobutila, fluoroalquila C1, ciclopropila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, com ainda mais preferência, R2 é metila, etila ou isopropila; com mais preferência ainda, R2 é metila e/ou

[00157] R6é H ou metila, preferencialmente R6é H.

[00158] Dentre os compostos das Fórmulas I’e-1, I’f-1, I’e-2 e I’f-2, aqueles das Fórmulas I’f-1 e I’f-2 são preferenciais, aqueles da Fórmula I’f-2 são mais preferenciais.

[00159] Compostos preferenciais da Fórmula I’e-2 são aqueles da Fórmula I’e-3

[00160] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00161] R2 é conforme definido acima em relação à Fórmula I’e-2, preferencialmente R2 é metila, etila, isopropila, isobutila, vinila, ciclopropila, trifluorometila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila, com mais preferência, R2 é metila, etila ou isopropila, com ainda mais preferência, R2 é etila ou isopropila, com mais preferência ainda, R2 é isopropila.

[00162] Compostos preferenciais da Fórmula I’f-2 são aqueles da Fórmula I’f-3

[00163] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00164] R2 é conforme definido acima em relação à Fórmula I’e-2, preferencialmente R2 é metila, etila, isopropila, isobutila, vinila, ciclopropila, trifluorometila ou dimetilamino, com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, vinila, ciclopropila ou dimetilamino com mais preferência, R2 é metila, etila, isopropila, vinila ou dimetilamino, com ainda mais preferência, R2 é metila ou etila, com mais preferência ainda, R2 é metila.

[00165] Em uma modalidade, compostos da Fórmula I’1 são aqueles das Fórmulas I’g, I’h e I’i

[00166] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00167] Ar1, R1, R2 e R7 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’.

[00168] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece compostos da Fórmula geral I’’:

[00169] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00170] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída, fenila não substituída, ou 4-fluorofenila;

[00171] R1 é H ou metila;

[00172] R3 é alquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C4;

[00173] X4é N ou C-R8 em que R8é H ou alquila C1-C2;

[00174] X5é O ou S;

[00175] X6 é N, ou X6 é CH com a condição de que X4 seja N e X5 seja N-R9, em que R9 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila.

[00176] Compostos preferenciais da Fórmula I’’ e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que

[00177] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída ou fenila não substituída, preferencialmente Ar1 é tiofen-2-ila não substituída; e/ou

[00178] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00179] R3 é metila ou isopropila, e/ou

[00180] X4 é N ou C-R8, em que R8 é H ou metila, X5 é O ou S e X6 é N, preferencialmente X4 é N ou C-R8, em que R8é H ou metila, X5é S e X6 é N; e/ou

[00181] X4é N, X5é N-R9, em que R9é metila e X6é CH.

[00182] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’’ são aqueles das Fórmulas I’’a e I’’b:

[00183] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00184] Ar1, R3, X4, X5 e X6 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’’.

[00185] Dentre os compostos das Fórmulas I’’a e I’’b, aqueles da Fórmula I’’b são preferenciais.

[00186] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’’ são aqueles das Fórmulas I’’c e I’’d:

[00187] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00188] R1, R3, X4, X5 e X6 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’’.

[00189] Compostos preferenciais das Fórmulas I’’c e I’’d são aqueles em que

[00190] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00191] R3 é metila ou isopropila; e/ou

[00192] X4 é N ou C-R8, em que R8 é H ou metila, X5 é O ou S e X6 é N, preferencialmente X4 é N ou C-R8, em que R8é H ou metila, X5é S e X6 é N; e/ou

[00193] X4é N, X5é N-R9, em que R9é metila e X6é CH.

[00194] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’’ são aqueles das Fórmulas I’’e, I’’f, I’’g, I’’h e I’’i:

[00195] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00196] Ar1, R1, R3, R8 e R9 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’’.

[00197] Compostos preferenciais das Fórmulas I’’e, I’’f, I’’g, I’’h e I’’i são aqueles em que

[00198] Ar1 é tiofen-2-ila não substituída ou fenila não substituída, preferencialmente Ar1 é tiofen-2-ila não substituída; e/ou

[00199] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00200] R3 é metila ou isopropila; e/ou

[00201] R8 é H ou metila, preferencialmente H; e/ou

[00202] R9é metila.

[00203] Dentre os compostos das Fórmulas I’’e, I’’f, I’’g, I’’h e I’’i, aqueles das Fórmulas I’’e, I’’f, I’’g e I’’h são preferenciais, em particular, aqueles das Fórmulas I’’f e I’’h são mais preferenciais.

[00204] Outros compostos preferenciais das Fórmulas I’’e, I’’f, I’’g, I’’h e I’’i são aqueles das Fórmulas I’’e-1, I’’f-1, I’’g-1, I’’h-1, I’’i-1, I’’e-2, I’’f-2, I’’g-2, I’’h-2 e I’’i-2

[00205] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00206] R1, R3, R8 e R9 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’’.

[00207] Compostos preferenciais das Fórmulas I’’e-1, I’’f-1, I’’g-1, I’’h-1, I’’i-1, I’’e- 2, I’’f-2, I’’g-2, I’’h-2 e I’’i-2 são aqueles em que

[00208] R1 é H ou metila, preferencialmente R1 é metila; e/ou

[00209] R3 é metila ou isopropila; e/ou

[00210] R8 é H ou metila, preferencialmente H; e/ou

[00211] R9é metila.

[00212] Dentre os compostos das Fórmulas I’’e-1, I’’f-1, I’’g-1, I’’h-1, I’’i-1, I’’e-2, I’’f-2, I’’g-2, I’’h-2 e I’’i-2, aqueles das Fórmulas I’’e-1, I’’f-1, I’’g-1, I’’h-1, I’’e-2, I’’f-2, I’’g-2 e I’’h-2 são preferenciais, em particular, aqueles das Fórmulas I’’f-1, I’’h-1, I’’f-2 e I’’h-2 são mais preferenciais.

[00213] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece compostos da Fórmula geral I’’’:

[00214] e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00215] Ar1 é fenila não substituída, tiofen-2-ila não substituída, ou 4-fluorofenila;

[00216] R4 é halo, ciano, metila, ou hidroxila;

[00217] R5é H ou halo;

[00218] com a condição de que o composto da Fórmula I’’’ não seja

[00219] [1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona;

[00220] (8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona.

[00221] Compostos preferenciais da Fórmula I’’’ e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que

[00222] Ar1 é fenila não substituída, ou tiofen-2-ila não substituída, com mais preferência, Ar1 é fenila não substituída; e/ou

[00223] R4 é ciano, metila ou hidróxi, preferencialmente R4 é ciano ou metila, com mais preferência R4 é metila, e R5é H; e/ou

[00224] R4 é metila e R5 é cloro.

[00225] Em uma modalidade, compostos preferenciais da Fórmula I’’’ são aqueles das Fórmulas I’’’a e I’’’b:

[00226] e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

[00227] R4 e R5 são conforme definido acima em relação à Fórmula I’’’.

[00228] Compostos preferenciais das Fórmulas I’’’a e I’’’b são aqueles em que

[00229] R4 é ciano, metila ou hidróxi, preferencialmente R4 é ciano ou metila, com mais preferência R4 é metila, e R5é H; e/ou

[00230] R4é metila e R5é cloro.

[00231] Os compostos particularmente preferenciais da Fórmula I da invenção são aqueles listados na Tabela 1 doravante: Tabela 1:

[00232] Na Tabela 1, o termo “Cpd” significa composto.

[00233] Os compostos da Tabela 1 foram nomeados com o uso de ChemDraw® Ultra version 12.0 (CambridgeSoft, Cambridge, MA, EUA).

[00234] Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por diferentes maneiras com reações conhecidas a uma pessoa versada na técnica. Os esquemas de reação conforme descrito na seção de exemplo são ilustrativos apenas e não devem ser interpretados como limitador da invenção de qualquer maneira. De acordo com uma modalidade, os compostos da Fórmula I podem ser preparados com o uso da síntese quiral da invenção detalhada abaixo.

[00235] A invenção é direcionada adicionalmente ao uso dos compostos da invenção ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonistas ao receptor NK-3.

[00236] Consequentemente, em uma modalidade particularmente preferencial, a invenção se refere ao uso dos compostos da Fórmula I e da subfórmula, em particular aquelas da tabela 1 acima ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como antagonistas de receptor NK-3.

[00237] SÍNTESE QUIRAL

[00238] Conforme observado acima, a invenção está relacionada ao processo inovador para a preparação de compostos da Fórmula II, que compreende as etapas descritas acima a) a d).

[00239] Em uma modalidade, o processo da invenção é direcionado à preparação de compostos de 5,6,7,(8-substituído)-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina da Fórmula II conforme definido acima ou sais ou solvatos dos compostos, em que R1’ e Ar2’ são conforme definidos acima; e as etapas a) a d) são as seguintes: a) reagir um composto da Fórmula A

[00240] em que R1’ é conforme definido acima;

[00241] com um reagente que resulta em um grupo protetor de N-sp3 no nitrogênio de amina do composto da Fórmula A, da Fórmula B1 ou da Fórmula B2

[00242] em que, 12 12’ 13 13’’ 14 14 12 12’ 13 13’

[00243] R , R , R , R e R são H ou R é metóxi e R , R , R e R são H ou R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H,

[00244] X é Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf,

[00245] tanto através de alquilação direta do nitrogênio de amina quando o composto da Fórmula B2 for usado ou na presença de um agente de redução quando um composto da Fórmula B1 for usado para, no final, obter um composto da Fórmula C-1

[00246] em que R1’, R12, R12’, R13, R13’ e R14 são conforme definidos acima;

[00247] b) converter o composto da Fórmula C-1 com a tri(C1-C2 alquil)sal de oxônio (reagentes do tipo Meerwein) ou (C1-C2)alquilsulfato ou (C1-C2)cloroformato ou uso de PCl5/POCl3/(C1-C2)hidróxi-alquila de modo a obter um composto da Fórmula D-1

[00248] em que R1’, R12, R12’, R13, R13’ e R14 são conforme definidos acima e R10 é C1-C2 alquila,

[00249] na presença de uma base;

[00250] c) reagir o composto da Fórmula D-1 com um composto da Fórmula E

[00251] ou um sal ou solvato do mesmo, em que

[00252] Ar2’ é definida como acima com relação à Fórmula II;

[00253] de modo a obter um composto da Fórmula F-1

[00254] em que R1’, R12, R12’, R13, R13’, R14 e Ar2’ são conforme definidos acima; e

[00255] d) desproteger o composto da Fórmula F-1 com um reagente de desproteção adequado conforme definido aqui para produzir um composto da Fórmula II ou um sal ou um solvato dos mesmos.

[00256] Os compostos preferenciais da Fórmula II e sais ou solvatos dos mesmos são aqueles em que

[00257] R1’ é C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila linear ou ramificada, cada um dos ditos grupos de alquila ou cicloalquila, em que os grupos são opcionalmente substituídos por um grupo éster; preferencialmente, R1’ é C1-C4 alquila ou C3-C4 cicloalquila linear ou ramificada; ou

[00258] R1’ é C1-C2 alquila, opcionalmente substituída por um grupo éster; de preferência, R1’ é metil opcionalmente substituído por um grupo éster, com mais preferência R1’ é metila e/ou

[00259] Ar2’ é um grupo de 5- a 6-arila ou heteroarila com membros, em que cada um dos grupos de arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halo, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, alquilamino, carbamoíla, alquil carbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino ou fundido ao grupo de arila ou heteroarila podem estar uma ou mais porções químicas de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, em que cada um dos ditos substituintes é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) adicionais selecionados a partir de halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi; preferencialmente, Ar2’ é um grupo de 5- a 6- arila ou heteroarila com membros, em que cada um dos grupos de arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halo, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, alquilamino, carbamoíla, alquil carbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino,; mais preferencialmente, Ar2’ é um grupo de 5- a 6-arila ou heteroarila com membros, em que cada um dos grupos de arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halo, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, alquilamino; ainda mais preferencialmente, Ar2’ é uma 5- a 6-arila ou heteroarila com membros, em que cada um dos grupos de arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de flúor, C1-C4 alquila ramificada ou linear, C3C4 cicloalquila halo(C1)alquila, ciclopropila, arila, hidroxila, alquilamino; e, com a máxima preferência, Ar2’ é um grupo de 5- a 6-heteroarila com membros selecionado a partir do grupo que consiste em anéis (i), (ii) e (iii)

[00260] em que

[00261] X1 é N ou C-R6, em que R6 é H, flúor ou metila, preferencialmente, X1 é C- R6, em que R6 é H ou metila, mais preferencialmente, X1 é CH; e/ou

[00262] X2 é O ou S; preferencialmente, X2 é S; e/ou

[00263] X3 é N ou X3 é CH sob a condição de que X1 seja N e X2 seja N-R7, em que R7 é C1-C3 alquila ou ciclopropila linear ou ramificada; preferencialmente, X3 é N; e/ou

[00264] R2’é C1-C4 alquila linear ou ramificada, C1-C2 haloalquila, C2-C3 alquenila linear ou ramificada, C3-C4 cicloalquila, di(C1-C2 alquil)amino, fenila, 4- fluorofenila, 2,4-difluorofenila ou N-morfolinila; preferencialmente, R2’ é metila, etila, iso-propila, C1 fluoro alquila, ciclopropila, dimetilamino, fenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila ou N-morfolinila; mais preferencialmente, R2’ é metila, etila, iso-propila, trifluorometila ou ciclopropila, ainda mais preferencialmente, R2’ é metila, etila ou iso- propila; com máxima preferência, R2’ é metila e/ou

[00265] X4 é N ou C-R8, em que R8 é H ou C1-C2 alquila, X5 é O ou S, X6 é N ou X6 é CH sob a condição que X4 é N e X5 é N-R9, em que R9 é C1-C2 alquila ou C3 cicloalquila, ou X4 é N, X5 é N-R9, em que R9 ismetila e X6 é CH; preferencialmente, X4 é N ou C-R8, em que R8 é H ou metila, X5 é O ou S e X6 é N; mais preferencialmente, X4 é N ou C-R8, em que R8 é H ou metila, X5 é S e X6 é N; e/ou

[00266] R3’ é C1-C4 alquila linear ou ramificada, C1-C2 haloalquila, C2-C3 alquenila linear ou ramificada, C3-C4 cicloalquila, di(C1-C2 alquil)amino, fenila, 4- fluorofenila, 2,4-difluorofenila ou N-morfolinila; mais preferencialmente, R3’ é C1-C4 alquila linear ou ramificada ou C3 cicloalquila; ainda mais preferencialmente, R3’ é metil ou iso-propila; e/ou

[00267] R4’ é ciano, C1-C2 alquila ou hidroxila, preferencialmente, R4’ é ciano, metil ou hidroxila, preferencialmente, R4’ é metil ou hidroxila, ainda mais preferencialmente, R4’ é metil.

[00268] Os compostos particularmente preferenciais da Fórmula II são aqueles listados na Tabela 2 doravante: Tabela 2

[00269] Os compostos da Tabela 2 foram nomeados com o uso de ChemDraw Ultra 12® comprado junto a CambridgeSoft (Cambridge, MA, EUA).

[00270] A descrição abaixo do processo da invenção aplica ao processo da invenção conforme definido acima, que inclui todas as modalidades descritas.

[00271] A etapa a) do processo conforme definida acima é a preparação dos compostos da Fórmula C através da reação do grupo amina de um composto da Fórmula A com um reagente que resulta em um grupo protetor N-sp3, conforme definido no presente documento, no nitrogênio de amina do composto da Fórmula A com o uso de condições de aminação redutiva padrão.

[00272] O composto da Fórmula A é vantajosamente selecionado a partir daqueles nos quais R1’ é uma C1-C4 alquila, em que cada um dos ditos grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halo ou ésteres, preferencialmente, R1’ é metila.

[00273] Essa reação resultados na proteção do nitrogênio de amina do piperazinona da Fórmula A com um grupo protetor N-sp3 definido acima (composto da Fórmula C), em particular, com um grupo protetor benzílico quando um composto da Fórmula B1 ou B2 for usado (composto da Fórmula C-1).

[00274] O reagente que resulta em um grupo protetor N-sp3, conforme definido aqui, no nitrogênio de amina do composto da Fórmula A é vantajosamente um composto da Fórmula B1 ou B2 conforme definido acima. O composto da Fórmula B1 ou B2 é vantajosamente selecionado a partir daqueles em que R14 é metóxi e R12, 12’ 13 13’ 12 14 12’ 13 13’ 12 12’ R , R e R são H ou R e R são metóxi e R , R e R são H, ou R , R e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H, em particular, o composto da Fórmula B é aquele no qual R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H; e/ou

[00275] O termo “grupos protetores benzílicos” de acordo com a invenção é definido como benzila (Bn), 4-metoxibenzila (PMB), 2,4-dimetoxibenzila (DMB) e 2,4,6-trimetoxibenzila (TMB), entre as quais DMB e TMB, em particular DMB, são preferenciais.

[00276] Esses grupos protetores benzílicos provaram-se vantajosos visto que seu uso resultou em uma redução significante da racemização durante as etapas b), c) e d) em comparação a quando outros grupos protetores como, por exemplo, Boc (terc- butiloxicarbonila) e Cbz (carbobenziloxi) foram usados para conduzir as etapas b), c) e d).

[00277] Sem ser exclusivamente ligado por qualquer teoria, a requerente considera duas conjecturas como potencialmente relevantes aos aprimoramentos significativos no procedimento de síntese quiral aprimorada revelada nessa invenção. Primeiramente, que os grupos protetores N-sp3, conforme definido no presente documento, por exemplo, Bn, PMB, DMB, TMB, em contrapartida aos "grupos protetores N-sp2", isto é, carbamatos como, por exemplo, Boc, Cbz, Alloc (alliloxicarbonila), podem ser considerados menos removedores de elétrons, tornando, dessa forma, o hidrogênio no centro de carbono estereogênico menos instável e, consequentemente, menos propenso a racemização. Em segundo lugar, a eficiência de reação maior em termos de tempo de reação e de condições de reação geralmente moderadas (por exemplo, que obvia a necessidade para o grande excesso de reagente de Meerwein) observadas em ambas a formação imediata (etapa b) e as etapas de ciclodesidratação (etapa c) com grupos protetores N-sp3 como, por exemplo, Bn, PMB, DMB provavelmente contribuem para a retenção da pureza quiral que se origina a partir do material de partida, por exemplo, uma forma quiral de 3-metilpiperazin-2-ona e que, consequentemente, suprime os intermediários dos mesmos e os produtos finais dessa invenção em alta pureza enantiomérica conforme definido no presente documento.

[00278] Conforme já apresentado acima, a etapa a) é executada na presença de um agente de redução. O termo “agente de redução” conforme usado no presente documento significa que todos os reagentes que podem reduzir uma imina a uma amina, como, por exemplo, condições hidrogenolíticas adequadas, que incluem, mas não se limitam ao uso de NaBH4 e derivados relacionados, tri(C1-C2 alquila)silanos, boranos e reagentes de transferência de hidreto.

[00279] O agente de redução é vantajosamente um reagente de boroidreto de cátion alcalina, que é preferencialmente, selecionado a partir do grupo que consiste em boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, trifluoracetoxiboroidreto de sódio, mais preferencialmente, o agente de redução é triacetoxiboroidreto de sódio.

[00280] A etapa a) é executada de acordo com os procedimentos padrões bem conhecido pelos versados na técnica (consulte, por exemplo, (a) Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. em “Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley- Interscience: New York, EUA, 4a Edição, Cap. 7, páginas 696 a 926 e (b) Kocienski, P. J. Em “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag: Stuttgart, New York, EUA; 3a Edição, Cap. 8, páginas 487 a 643).

[00281] Os intermediários da Fórmula A podem ser opcionalmente purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica ou cromatografia em gel de sílica e/ou precipitação e/ou trituração e/ou filtração e/ou recristalização.

[00282] A segunda etapa do processo, a etapa b), é a conversão dos compostos cetopiperazina da Fórmula C para compostos de iminoéter da Fórmula D, em particular de compostos de cetopiperazina da Fórmula C-1 para compostos de iminoéter da Fórmula D-1.

[00283] Ao contrário do caso com grupos protetores N-sp2, como, por exemplo, Boc, com grupos protetores N-sp3, a etapa b) procede sem perda significativa da quiralidade que resulta nos produtos correspondentes de boa pureza enantiomérica conforme definido no presente documento.

[00284] O procedimento envolvem um tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio (reagentes do tipo Meerwein) ou (C1-C2)alquilsulfato ou (C1-C2)cloroformato ou uso de PCl5/POCl3/(C1-C2)hidróxi alquila, preferencialmente, tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio (reagentes do tipo Meerwein) ou (C1-C2)alquilsulfato, mais preferencialmente, tri(C1- C2 alquila)sal de oxônio e, ainda mais preferencialmente, um tri(C2 alquila)sal de oxônio, como, por exemplo, Et3OBF4.

[00285] Conforme definido acima, a etapa b) é executada na presença de uma base.

[00286] O uso de pelo menos 2 equivalentes de tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio (l) com relação a 3-substituído-piperazin-2-ona foi exigido para auxiliar em direção a uma conversão completa quando a etapa b) foi executada sem um aditivo de base moderada, como, por exemplo, Na2CO3, conforme discutido adicionalmente acima no presente documento.

[00287] Sem ser atado por qualquer teoria, a requerente acredita que a formação de um ácido como, por exemplo, HBF4 que pode ser um subproduto com o uso de tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio sensível à umidade (reagentes do tipo Meerwein) pode contribuir adicionalmente para a variabilidade na qualidade do produto supracitado. De maneira interessante, existem duas referências de literatura (Consulte (a) Sánchez, J. D. et al.J. Org. Chem. 2001, 66, 5731 a 5735; (b) Kende, A. S.; et al.Org. Lett. 2003, 5, 3205 a 3208) que cita o uso de bases moderadas como, por exemplo, Na2CO3 em conjunção com o uso do reagente de Meerwein embora não ofereça quaisquer condições experimentais explicitamente racionais ou detalhadas. Após os experimentos de otimização de reação extensivos, a requerente constatou que a adição de uma base, especificamente Na2CO3, com relação ao reagente de Meerwein ajudou a minimizar a racemização. A requerente observou adicionalmente que o uso de um aditivo de base moderada, especificamente Na2CO3, parece também ajudar a acelerar a reação em direção à complexão que por sua vez pode contribuir para a minimização da racemização em tais reações.

[00288] A base é vantajosamente selecionada a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, preferencialmente, a base é carbonato de sódio.

[00289] Em uma modalidade preferencial, entre 1 e 5, preferencialmente, equivalentes de cerca de 1,8 mol com relação ao tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio da base são usados.

[00290] O tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio é vantajosamente selecionado a partir do grupo que consiste em trimetiloxonio tetrafluorborato, trietiloxónio tetrafluorborato, preferencialmente, o tri(C1-C2 alquila) sal de oxônio é trietiloxónio tetrafluorborato. Em uma modalidade vantajosa, entre 1 e 2, preferencialmente, equivalentes de cerca de 1,4, mol de tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio são usados.

[00291] A etapa de síntese de iminoéter b) é vantajosamente executada em um solvente orgânico, preferencialmente, anidro, de preferência, diclorometano.

[00292] A reação é vantajosamente executada a uma temperatura igual ou abaixo do ponto de ebulição do solvente orgânico; preferencialmente, a reação é executada à temperatura ambiente.

[00293] O termo “temperatura ambiente” conforme usado no presente documento significa uma temperatura compreendida entre 10 °C e 30 °C, preferencialmente, cerca de 20±5 °C.

[00294] Em uma modalidade, especificamente no caso da conversão de compostos de cetopiperazina da Fórmula C-1 para compostos de iminoéter da Fórmula D-1, a etapa b) é executado em DCM, à temperatura ambiente com equivalentes de 1,8 com relação a tri(C1-C2 alquila)sal de oxônio de carbonato de sódio.

[00295] Os intermediários da Fórmula D podem, opcionalmente, ser purificados por cromatografia rápida ou em coluna em gel de sílica.

[00296] A terceiro etapa do processo, a etapa c), é a preparação dos compostos de triazolopiperazina da Fórmula F mediante a condensação entre um iminoéter da Fórmula D e uma acil-hidrazida da Fórmula E ou um sal ou solvato dos mesmos, especificamente, a preparação dos compostos de triazolopiperazina da Fórmula F-1 mediante a condensação entre um iminoéter da Fórmula D-1 e uma acil-hidrazida da Fórmula E ou sal ou solvato dos mesmos.

[00297] Sem ser atado por qualquer teoria, a requerente acredita que quando se usa os grupos protetores N-sp2, como, por exemplo, Boc, o efeito indutivo do carbamato faz o próton na posição C8 mais ácido, o que pode, dessa forma, explicar a racemização observada (a desprotonação pode ocorrer na presença de hidrazida).

[00298] A etapa c) é executada de modo geral a uma temperatura compreendida entre 50°C e 135°C, preferencialmente, entre 70°C e 135°C.

[00299] Em contrapartida, as condensações com metilcetopiperazina protegida por Boc foram tipicamente conduzidas sob condições muito forçosas, como, por exemplo, 135 °C, meio de reação puro, longa tempo de reação (>24 h) ou aplicação excessiva de micro-ondas por vários dias. Tais condições não foram prontamente favoráveis para aumento em escala e, além disso, a pureza quiral não reproduzível também foi um problema com tais condições de reação adversas e prolongadas.

[00300] Os intermediários da F Fórmula podem, opcionalmente, ser purificados por cromatografia rápida ou em coluna em gel de sílica.

[00301] A quarta etapa do processo, isto é, a etapa d), confere a desproteção dos compostos da Fórmula F, especificamente, os compostos da Fórmula F-1 com um reagente de desproteção adequado.

[00302] O termo “reagente de desproteção adequado” de acordo com a invenção é definido como qualquer reagente(s) que permita(m) a remoção de um grupo protetor N-sp3 conforme definido no presente documento, em particular, os grupos protetores benzílicos conforme definidos no presente documento. Exemplos de tais reagentes são reportados em (a) Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Em “Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience: New York, EUA, 4a Ediação, Cap. 7, páginas 696 a 926, e (b) Kocienski, P. J. Em “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag: Stuttgart, New York, EUA; 3a Edição, Cap. 8, páginas 487 a 643); os reagentes de desproteção readequados incluem, mas não são limitados a condições hidrogenolíticas (por exemplo H2, Pd/C) ou condições acidolíticas (por exemplo HCl, TFA).

[00303] Os reagentes de desproteção preferenciais são selecionados a partir do grupo que consiste em TFA, HCl, preferencialmente, HCl.

[00304] Mais variantes de instabilidade de ácido dos grupos protetores benzílicos conforme definidos no presente documento, como, por exemplo, PMB, DMB e TMB, provados vantajosos devido às condições de desproteção mais moderada exigida, dessa forma, que consequentemente auxilia em minimizar qualquer racemização possível nessa etapa.

[00305] A etapa d) é vantajosamente executada em um solvente orgânico selecionado a partir de 1,4-dioxano, dicloro-metano, iso-propanol.

[00306] Quando se usa condições de desproteção acidolíticas como, por exemplo, através do uso de TFA ou HCl, os compostos da Fórmula II são, dessa forma, obtido em suas formas de sal correspondentes.

[00307] Em uma modalidade, a etapa d) pode ser opcionalmente seguida de uma conversão para a forma de base livre.

[00308] Em uma modalidade, os compostos da Fórmula II, tanto em forma de sal ou de base livre, são convertidos com o uso de agentes de formação de sal estereoisoméricos, como, por exemplo, ácidos quirais, para obter sais estereoisoméricos da Fórmula II a fim de acentuar a pureza química e/ou a pureza estereoisomérica do intermediário final.

[00309] Os agentes de formação de sal estereoisoméricos citados anteriormente incluem, mas não são limitados a ácido mandélico, ácido tartárico, dibenzoíla- e ditoluil-ácido tartárico, ácido fenilpropionico, derivados de ácido tartanilico em todas as formas de estereoisoméricos relevantes ou, mais preferencialmente, ácido mandélico, ácido tartárico, dibenzoíla- e ditoluil-ácido tartárico, ácido fenilpropionico em todas as formas de estereoisomérico relevantes.

[00310] Em uma modalidade, a etapa d) é seguida por uma etapa de acoplamento de amida adicional e) na qual o composto da Fórmula II ou sal ou solvato do mesmo é reagido com um composto da Fórmula G

[00311] ou um sal ou solvato dos mesmos, em que

[00312] Ar1 é fenila, tiofen-2-ila ou 4-fluorofenila, preferencialmente, fenila ou tiofen-2-ila;

[00313] Y é hidroxila, halo, preferencialmente, F ou Cl, mais preferencialmente, hidroxila e Cl e, ainda mais preferencialmente, Cl;

[00314] para fornecer um composto da FÛrmula H

[00315] ou um sal ou solvato do mesmo no qual Ar2’ é conforme definido acima com relação à Fórmula II e Ar1 é conforme definido acima com relação à Fórmula G.

[00316] A etapa e) é vantajosamente executada em um solvente orgânico, preferencialmente, anidro, selecionado a partir de dicloro-metano, acetonitrila, preferencialmente, em dicloro-metano.

[00317] A reação é vantajosamente executada a uma temperatura igual ou abaixo do ponto de ebulição do solvente orgânico, preferencialmente, à temperatura ambiente.

[00318] No caso dos compostos da Fórmula G nos quais Y é um halo, a reação é executada na presença de uma base selecionada a partir do grupo que consiste em di-iso-propiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina, preferencialmente, N- metilmorfolina e no caso dos compostos da Fórmula G nos quais Y é uma hidroxila, um anidrido ativo, um éster, um derivado de acilureia dos últimos ditos compostos - formados através de reagente(s) de formação de ligação de amida convencional que envolve(m) o uso dos assim chamados grupos de ativação, como, por exemplo, isobutilcloroformato, DIC, DCC, HOBt, HATU, HBTU, DEPBT sob condições de reação conhecidas pelos versados na técnica e, mais preferencialmente, com compostos da Fórmula G nos quais Y é um halo, a reação foi executada na presença de uma base selecionada a partir do grupo que consiste em di-iso- propiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina, preferencialmente, N-metilmorfolina;

[00319] Os valores de excesso enantiomérico dos compostos da Fórmula II ou sal dos mesmos não foram determinados uma vez que a separação em HPLC de quiral foi difícil de alcançar. Porém, a pureza quiral e o excesso enantiomérico dos compostos da Fórmula G podem ser determinados. a requerente tem observado valores de ee idênticos para os compostos da Fórmula D e as amidas da Fórmula H que confirmaram ambas as etapas d) e e) procedem sem qualquer racemização detectável (quiral LC).

[00320] Em um outro aspecto, a invenção fornece intermediários para a síntese dos compostos da Fórmula II, em particular, de acordo com o processo da invenção. Esses intermediários são os compostos da Fórmula D conforme definido acima.

[00321] Em uma modalidade, os compostos da Fórmula D são aqueles da fórmula D-1

[00322] em que

[00323] R1’ e R10 são conforme definido com relação à Fórmula D; e 12 12’ 13 13’ 14 14 12 12’ 13 13’

[00324] R , R , R , R e R são H ou R é metóxi e R , R , R e R são H ou R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H.

[00325] Os compostos preferenciais da Fórmula D-1 são aqueles em que:

[00326] R14 é metóxi e R12, R12’, R13e R13’ são H ou R12e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H, de preferência R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H, mais de preferência R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H; e/ou

[00327] R10 é etila.

[00328] Um composto preferencial da Fórmula D-1 é (R)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5- etóxi-6-metil-1,2,3,6-tetraidropirazina.

[00329] Conforme apresentado acima, a invenção também fornecer os compostos da Fórmula III conforme definido acima. Em uma modalidade, os compostos da Fórmula III ou sais ou solvatos dos mesmos são aqueles em que

[00330] R11 é H ou

[00331] em que 12 12’ 13 13’ 14 14 12 12’ 13 13’

[00332] R , R , R , R e R são H ou R é metóxi e R , R , R e R são H ou R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H; preferencialmente, R14 é metóxi e R12, R12’, R13 e R13’ são H ouR12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H ou R12, R12’e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H, preferencialmente, R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H, mais preferencialmente, R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H; e

[00333] R1’ e Ar2’ são conforme definidos com relação à Fórmula II.

[00334] Os compostos particularmente preferenciais da Fórmula III são aqueles listados na tabela 3 doravante: Tabela 3

[00335] Os compostos da Fórmula D, especificamente D-1, e da Fórmula III, em particular, (R)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etóxi-6-metil-1,2,3,6-tetraidropirazina e aqueles da tabela 3 acima ou sais ou solvatos dos mesmos são particularmente interessantes para a síntese quiral de 5,6,7,(8-substituído)-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas, que são intermediários úteis para a síntese dos ingredientes ativos farmacêuticos, como, por exemplo, os antagonistas do receptor dos NK-3 seletivos.

[00336] Consequentemente, em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso desses compostos ou sais ou solvatos dos mesmos para a síntese dos ingredientes ativos farmacêuticos, como, por exemplo, os antagonistas de receptor dos NK-3 seletivos.

APLICAÇÕES

[00337] Os compostos da invenção são, portanto, úteis como medicamentos, em particular, na prevenção e/ou tratamento de depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias que incluem síndrome do intestino irritável e distúrbios de intestino inflamatório, emese, pré- eclampsia, doenças relacionadas às vias respiratórias que incluem doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade de via respiratória, broncoconstrição e tosse, distúrbios de reprodução, contracepção e doenças de dependência de hormônio sexual que incluem, mas não se limitam a hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, câncer ovariano, acne dependente de andrógeno, calvície masculina, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor fibroide uterino, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré-menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células tecais luteinizada em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações altas de andrógeno intraovariano (por exemplo interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade), tumor de produção de andrógeno (tumor adrenal ou ovariano virilizante), menorragia e adenomiose.

[00338] A invenção também fornece um método para o retardamento em paciente o advento da depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias que incluem síndrome do intestino irritável e distúrbios de intestino inflamatório, emese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias respiratórias que incluem doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade de via respiratória, broncoconstrição e tosse, distúrbios de reprodução, contracepção e doenças de dependência de hormônio sexual que incluem, mas não se limitam a hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, câncer ovariano, acne dependente de andrógeno, calvície masculina, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor fibroide uterino, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré-menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células tecais luteinizada em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações altas de andrógeno intraovariano (por exemplo interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade), tumor de produção de andrógeno (tumor adrenal ou ovariano virilizante), menorragia e adenomiose que compreende uma administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou sais ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos para um paciente em necessidade dos mesmos.

[00339] Preferencialmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferencialmente, um ser humano.

[00340] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios ginecológicas e infertilidade. Em particular, a invenção fornece métodos para refrear um surto de LH na concepção assistida.

[00341] Os compostos da invenção também são úteis para causar castração masculina e inibir a libido em homens. Isso é de interesse em particular no tratamento de molestadores masculinos.

[00342] A invenção fornece adicionalmente o uso de um composto da Fórmula I ou sais ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias que incluem síndrome do intestino irritável e distúrbios de intestino inflamatório, emese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias respiratórias que incluem doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade de via respiratória, broncoconstrição e tosse, distúrbios de reprodução, contracepção e doenças dependentes de hormônio sexual que inclui, mas não limitada a hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, câncer ovariano, acne dependente de andrógeno, calvície masculina, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor fibroide uterino, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré- menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células tecais luteinizada em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações altas de andrógeno intraovariano (por exemplo, interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade), tumor de produção de andrógeno (tumor adrenal ou ovariano virilizante), menorragia e adenomiose em um paciente.

[00343] Preferencialmente, a paciente é um animal de sangue quente, mais preferencialmente, um ser humano.

[00344] A invenção fornece adicionalmente o uso de um composto da Fórmula I ou sais ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a fabricação de um medicamento para refrear o surto de LH na concepção assistida in a paciente. Preferencialmente, a paciente é um animal de sangue quente, mais preferencialmente, uma mulher.

[00345] A invenção fornece adicionalmente o uso de um composto da Fórmula I ou sais ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a fabricação de um medicamento para causar castração masculina e para inibir a libido em homens. Isso é de interesse em particular no tratamento de molestadores masculinos.

[00346] De acordo com um recurso adicional da presente invenção, é fornecido um método para modular a atividade de receptor NK-3, em um paciente, preferencialmente, uma animal de sangue quente, e ainda mais preferencialmente, um humano, em necessidade de tal tratamento, que compreende a administração ao dito paciente uma quantidade de composto da presente invenção ou sais ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00347] De acordo com uma modalidade, os compostos da invenção, seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados como parte de uma terapia de combinação. Dessa forma, estão incluídos dentro do escopo da presente invenção as modalidades que compreendem a coadministração, e composições e medicamentos que contenham, em adição a um composto da presente invenção, sais ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos. Tais regimes de múltiplos fármacos, muitas vezes referidos como “terapia de combinação”, podem ser usados no tratamento e/ou prevenção de qualquer das doenças ou das condições mediadas ou associadas com a modulação de receptor NK-3. O uso de tais combinações dos agentes terapêuticos é especificamente pertinente com relação ao tratamento das desordens mencionadas acima dentro de um paciente em necessidade de tratamento ou um em risco de se tornar tal paciente.

[00348] Em adição ao requisito da eficácia terapêutica, que pode necessitar o uso de agentes ativos em adição aos compostos de modulador de receptor NK-3 da Fórmula I ou sais ou solvatos farmacêutico aceitáveis dos mesmos, pode haver raciocínios adicionais que compelem ou altamente recomendam o uso das combinações dos fármacos que envolvem os ingredientes ativos que representam a terapia adjunta, isto é, que complemento e suplemento a função desempenhada pelos compostos de receptor NK-3 modulador da presente invenção. Os agentes terapêuticos suplementares adequados usados para o propósito de auxiliar o tratamento incluem fármacos que, em vez de tratar ou impedir diretamente uma doença ou uma condição mediada ou associada à modulação de receptor NK-3, tratam as doenças ou condições que resultam direta ou indiretamente do acompanhamento da doença ou condição modulada básico ou receptor NK-3 subjacente.

[00349] De acordo com um recurso adicional da presente invenção, o composto da Fórmula I, sais ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados em terapia de combinação com fármaco antipsicóticos (APD), para aperfeiçoar a eficácia e minimizar efeitos secundários associados à APD que incluem, mas não limitados a antagonistas de receptores de Dopamina 2/3 e de 5- HT2. Mais em particular, o composto da Fórmula I, sais ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser usados como uma terapia ajunta em combinação com um fármaco antipsicótico atípico, que incluem, mas não se limitam a risperidona, clozapina, olanzapina, onde o modulador de receptor NK-3 pode servir uma papel como limitador de dose para o antipsicótico atípico e, portanto, poupa o paciente de partes dos efeitos colateral desses fármacos antipsicóticos atípicos.

[00350] Dessa forma, os métodos de tratamento e de composições farmacêuticas da presente invenção podem empregar os compostos da Fórmula I ou solvatos farmacêuticos aceitáveis dos mesmos na forma de monoterapia, mas os ditos métodos e composições também podem ser usados na forma de múltiplas terapias nos quais um ou mais compostos da Fórmula I ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis são coadministrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.

[00351] Nas combinações de modalidades descritas acima da presente invenção, o composto de Fórmula I, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e outros agentes ativos terapêuticos podem ser administrados, em termos de formas de dosagem, ou separadamente ou em conjunto entre si e, em termos de seu tempo de administração, ou em série ou simultaneamente. Assim, a administração de um agente componente pode ser anterior, concorrente ou subsequente à administração de outro(s) agente(s) componente(s).

[00352] A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreende um composto de Fórmula I ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um adjuvante, excipiente, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável. Conforme indicado acima, a invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, adicionalmente a um composto da presente invenção, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como ingrediente ativo, agentes terapêuticos e/ou ingredientes ativos adicionais.

[00353] Outro objetivo desta invenção é um medicamento que compreende pelo menos um composto da invenção, ou solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como ingrediente ativo.

[00354] De acordo com um recurso adicional da presente invenção, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I ou solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a fabricação de um medicamento para modular a atividade de receptor de NK-3 em um paciente, que precisa de tal tratamento, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de composto da presente invenção, ou solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00355] De preferência, o paciente é um animal de sague quente, de maior preferência, um humano.

[00356] Conforme apresentado acima, os compostos da invenção, seus solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em monoterapia ou terapia de combinação. Assim, de acordo com uma modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para pelo menos um dos propósitos descritos acima, em que o dito medicamento é administrado a um paciente que precisa do mesmo, de preferência, um animal de sangue quente e, de preferência ainda maior, um humano, em combinação com pelo menos um agente terapêutico e/ou ingrediente ativo adicional. Os benefícios e vantagens de tal regime de múltiplos fármacos, os regimes de administração possíveis assim como agentes terapêuticos e/ou ingredientes ativos adicionais adequados são aqueles descritos acima.

[00357] Em geral, para uso farmacêutico, os compostos da invenção podem ser formulados como uma preparação farmacêutica que compreende pelo menos um composto da invenção e pelo menos um adjuvante, excipiente, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.

[00358] Por meio de exemplos não limitantes, tal formulação pode ser em uma forma adequada para administração oral, para administração parenteral (tal como por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea ou infusão intravenosa), para administração tópica (incluindo ocular), para administração por inalação, por um emplasto de pele, por um implante, por um supositório, etc. Tais formas de administração adequadas - que podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas, dependendo da maneira de administração - assim como métodos e carreadores, diluentes e excipientes para uso na preparação da mesma, serão claros para a pessoa versada; é feita referência à última edição de Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[00359] Alguns exemplos preferenciais, mas não limitantes, de tais preparações incluem tabletes, pílulas, pós, comprimidos, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas, cremes, loções, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, gotas, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis (que são usualmente reconstituídos antes do uso) para administração como um bolo e/ou para administração contínua, que podem ser formulados com carreadores, excipientes e diluentes que são adequados por si para tais formulações, tal como lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, celulose, água (estéril), metilcelulose, metil e propilidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, óleos comestíveis, óleos vegetais e óleos minerais ou misturas adequadas dos mesmos. As formulações podem opcionalmente conter outras substâncias que são comumente usadas em formulações farmacêuticas, tais como agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, agentes dispersantes, desintegrantes, agentes de volume, cargas, agentes conservantes, agentes adoçantes, agentes saborizantes, reguladores de fluxo, agentes de liberação, etc.. As composições podem ser também formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do(s) composto(s) ativo(s) contido(s) nas mesmas.

[00360] As preparações farmacêuticas da invenção estão, de preferência, em uma forma de dosagem unitária e podem ser embaladas adequadamente, por exemplo, em uma caixa, blister, conceptáculo, garrafa, sachê, ampola ou em qualquer outro contentor ou retentor de dose única ou múltiplas doses adequado (que pode ser apropriadamente identificado); opcionalmente com um ou mais folhetos que contêm informações do produto e/ou instruções para uso. Em geral, tais dosagens unitárias conterão entre 0,05 e 1.000 mg, e usualmente entre 1 e 500 mg, do pelo menos um composto da invenção, por exemplo, cerca de 10, 25, 50, 100, 200, 300 ou 400 mg por dosagem unitária.

[00361] Usualmente, dependendo da condição a ser prevenida ou tratada e a via de administração, o composto ativo da invenção será usualmente administrado entre 0,01 a 100 mg por quilograma, com maior frequência entre 0,1 e 50 mg, tal como entre 1 e 25 mg, por exemplo, cerca de 0,5, 1, 5, 10, 15, 20 ou 25 mg, por quilograma de peso corporal do paciente por dia, que podem ser administrados como uma dose diária única, divididos por uma ou mais doses diárias, ou de modo essencialmente contínuo, por exemplo, com o uso de uma infusão de gotas.

DEFINIÇÕES

[00362] As definições e explicações abaixo são para os termos conforme usados por todo o pedido, incluindo tanto relatório descritivo quanto as reivindicações.

[00363] Ao longo da descrição dos compostos da invenção, os termos usados devem ser interpretados em concordância com as seguintes definições, a não ser que indicado de outro modo.

[00364] O termo “halo” ou “halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos halo preferenciais são flúor e cloro. O grupo halo de maior preferência é flúor na presente invenção a não ser que indicado de outro modo no presente documento.

[00365] O termo "alquila" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical de hidrocarbila de fórmula CnH2n+1 em que n é um número maior ou igual a 1. Em geral, os grupos alquila desta invenção compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, de preferência de 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados.

[00366] Os grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, s-butila e t-butila.

[00367] O termo "haloalquila", sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de alquila que tem o significado conforme definido acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio conforme definido acima. Os exemplos não limitantes de tais radicais de haloalquila incluem clorometila, 1- bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila e similares. Haloalquila Cx-y e alquila Cx-Cy referem-se a grupos alquila que compreendem de x a y átomos de carbono. Os grupos haloalquila preferenciais são difluorometila, trifluorometila.

[00368] O termo “alquenila” conforme usado no presente documento refere-se a um grupo hidrocarbila insaturado, que pode ser linear ou ramificado, que compreende uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Os grupos alquenila adequados compreendem entre 2 e 3 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquenila são etenila (vinila), 2-propenila (alila). O grupo alquenila preferencial no presente documento é o grupo vinila.

[00369] O termo “tiofen-2-ila” conforme usado no presente documento significa um grupo de formula

em que a seta define o ponto de ligação.

[00370] O termo “cicloalquila” conforme usado no presente documento é um grupo alquila cíclico, ou seja, um grupo hidrocarbila monovalente, saturado ou insaturado que tem 1 ou 2 estruturas cíclicas. Cicloalquila inclui grupos hidrocarbila monocíclicos apenas. Os grupos cicloalquila podem compreender 3 ou mais átomos de carbono no anel e, em geral, de acordo com esta invenção, compreendem de 3 a 4, de maior preferência, 3 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila e ciclobutila, com ciclopropila sendo particularmente preferencial.

[00371] O termo “éster” ou “ésteres” conforme usado no presente documento significa um grupo selecionado do grupo que consiste em alquiloxicarbonila C1-C4 não substituída, feniloxicarbonila não substituída ou fenil(alquila C1-C2)oxicarbonila não substituída.

[00372] Os grupos éster adequados incluem metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, n- propiloxicarbonila, i-propiloxicarbonila, n-butiloxicarbonila, i-butiloxicarbonila, s- butiloxicarbonila, t-butiloxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e fenetiloxicarbonila, entre os quais metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, propiloxicarbonila, i-propiloxicarbonila, feniloxicarbonila e benziloxicarbonila são preferenciais.

[00373] Os átomos de anel de 5,6,7,(8-substituído)-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazinas da invenção são numerados com base no esquema abaixo.

[00374] As ligações a partir de um carbono assimétrico em compostos são em geral representadas com o uso de uma linha sólida

, uma linha em ziguezague

, um corpo triangular sólido

ou um corpo triangular pontilhado

. O uso de um corpo triangular ou sólido ou pontilhado para representar ligações a partir de um átomo de carbono assimétrico pretende indicar que apenas o estereoisômero mostrado deve ser incluído.

[00375] Nos compostos da invenção, um corpo triangular pontilhado

que porta uma metila na posição C8 é usado para representar o enantiômero (R). Um corpo triangular sólido

poderia ser usado para representar o enantiômero (S).

[00376] Os compostos de Fórmula II e subfórmulas da mesma contêm um centro de carbono estereogênico na posição 8 e assim pode existir como enantiômeros (R) e (S). O uso de uma linha sólida para representar a ligação entre a posição 8 do anel e R1’ com uma estrela próxima à posição 8 indica enantiômeros individuais, assim excluindo misturas racêmicas dos mesmos.

[00377] Um corpo triangular sólido

para a ligação entre a posição 8 do anel e R1’ é usado para representar o enantiômero (S) e um corpo triangular pontilhado

para a ligação entre a posição 8 do anel e R1’ é usado para representar o enantiômero (R).

[00378] Por exemplo, (R)-8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,[4] iazol[4,3-a]pirazina é representado como ...

[00379] A forma de equilíbrio de tautômero prototrópico pode existir em certos compostos de Fórmula I’’’, assim gerando qualquer um ou ambos os tautômeros; um exemplo é ilustrado abaixo.

[00380] Todas as formas tautoméricas de compostos da invenção são abrangidas, sempre que aplicável, pelo escopo da invenção a despeito de qual tautômero específico é desenhado ou nomeado.

[00381] Os compostos da invenção podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas I, II e III incluem os sais de adição de ácido dos mesmos. Os sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem os sais acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidreto/brometo, iodreto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2- napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/diidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.

[00382] Os compostos de Fórmulas I, II ou III da invenção podem ser preparados na forma de sal através do uso de formadores de al. Os ácidos adequados são, de preferência, mas sem limitações, aqueles que são considerados formadores de sais farmaceuticamente aceitáveis (consulte, por exemplo: Wermuth, C. G.; Stahl, P. H. Em “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Wiley-VCH: Nova Iorque, 2002). Tais sais podem ser formados para acentuar a pureza química e/ou acentuar a vida útil de armazenamento do intermediário de sal presente. Os exemplos de formadores de sal, conforme mencionado acima, incluem, em um sentido não limitante, os seguintes ácidos; através de qualquer e todas as formas estereoisoméricas em que aplicável: HCl, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido etanossulfônico, ácido cítrico, ácido lático, ácido maleico, ácido mandélico, ácido succínico, ácido fenilpropiônico, ácido p-toluenossulfônico. Os formadores de sal preferenciais incluem HCl.

[00383] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas I, II e III podem ser preparados por um ou mais desses métodos: (i) por reação do composto de Fórmulas I, II ou III com o sal desejado; (ii) por remoção de um grupo protetor instável para ácido a partir de um precursor adequado do composto de Fórmulas I, II ou III; ou (iii) por conversão de um sal do composto de Fórmulas I, II ou III em outro por reação com um ácido apropriado ou por meio de uma coluna de troca de íons adequada.

[00384] O termo “solvato” é usado no presente documento para descrever um composto nesta invenção que contém quantidades estoiquiométricas ou subestoiquiométricas de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável tal como etanol. O termo “hidrato” refere-se a quando o dito solvente é água.

[00385] Todas as referências a compostos de Fórmulas I, II ou III incluem referências a sais, solvatos, complexos com múltiplos componentes e cristais líquidos dos mesmos.

[00386] Os compostos da invenção incluem compostos de Fórmulas I, II ou III, conforme definidos anteriormente, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristal dos mesmos, pró-fármacos, pró-fármacos e tautômeros dos mesmos e compostos identificados por isótopo de Fórmulas I, II ou III.

[00387] Adicionalmente, embora em geral, em relação aos sais dos compostos da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferenciais, deve-se perceber que a invenção em seu sentido mais amplo também incluiu sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem, por exemplo, ser usados no isolamento e/ou purificação dos compostos da invenção. Por exemplo, sais formados com ácidos ou bases opticamente ativos podem ser usados para formar sais diastereoisoméricos que podem facilitar a separação de isômeros opticamente ativos dos compostos de Fórmulas I, II ou III acima.

[00388] A invenção também inclui em geral todos os pré-fármacos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas I, II ou III.

[00389] O termo “pró-fármaco” conforme usado no presente documento significa os derivados farmaceuticamente aceitáveis de Fórmulas I, II ou III, tal como, por exemplo, ésteres, cujo produto de biotransformação in vivo gera o fármaco biologicamente ativo. Os pró-fármacos são em geral caracterizados por biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizados em compostos biologicamente ativos in vivo.

[00390] O termo “pré-fármaco”, conforme usado no presente documento, significa qualquer composto que será modificado para formar uma espécie de fármaco, em que a modificação pode ocorrer ou dentro ou fora do corpo e ou antes ou depois do pré-fármaco alcançar a área do corpo em que a administração do fármaco é indicada.

[00391] O termo "paciente" refere-se a um animal de sangue quente, de maior preferência, um humano, que está aguardando o recebimento ou está recebendo cuidados médicos ou é/será o objeto de um procedimento médico.

[00392] O termo “humano” refere-se a um indivíduo de ambos os gêneros e em qualquer estágio de desenvolvimento (isto é, recém-nascido, criança, jovem, adolescente, adulto).

[00393] Os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento", conforme usados no presente documento, pretendem incluir aliviar, atenuar ou anular uma condição ou doença e/ou seus sintomas acompanhantes.

[00394] Os termos “prevenir”, “que previne” e “prevenção”, conforme usado no presente documento, referem-se a um método para atrasar ou prevenir o início de uma condição ou doença e/ou seus sintomas acompanhantes, impedindo que um paciente adquira uma condição ou doença, ou reduzindo um risco de o paciente adquirir uma condição ou doença.

[00395] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" (ou, de modo mais simples, "quantidade eficaz") conforme usado no presente documento significa a quantidade de agente ativo ou ingrediente ativo (por exemplo, antagonista de NK-3) que é suficiente para atingir o efeito terapêutico ou profilático desejado no paciente ao qual é administrado.

[00396] O termo "administração", ou uma variação do mesmo (por exemplo, "que administra"), significa fornecer o agente ativo ou ingrediente ativo (por exemplo, um antagonista de NK-3), sozinho ou como parte de uma composição farmaceuticamente aceitável, ao paciente em que a condição, sintoma ou doença deve ser tratado ou prevenido.

[00397] Por "farmaceuticamente aceitável" quer-se dizer que os ingredientes de uma composição farmacêutica são compatíveis entre si e não prejudiciais ao paciente dos mesmos.

[00398] O termo “antagonista” conforme usado no presente documento significa um composto que se liga de modo competitivo ou não competitivo a um receptor no mesmo sítio que um agonista (por exemplo, o ligante endógeno) e não ativa uma resposta intracelular inibida por uma forma ativa do receptor. Um antagonista para um receptor específico, portanto, inibe a resposta intracelular induzida por um agonista àquele receptor específico.

[00399] O termo “doença dependente de hormônio sexual” conforme usado no presente documento significa uma doença que é exacerbada por, ou causada por, produção de hormônio sexual excessiva, inapropriada ou desregulada. Os exemplos de tais doenças em homens incluem, mas sem limitações, hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastático, câncer testicular, acne dependente de andrógeno, calvície masculina e puberdade precoce em meninos. Os exemplos de tais doenças em mulheres incluem, mas sem limitações, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor fibroide uterino, cânceres dependentes de hormônio (câncer ovariano, câncer de mama), tumor de produção de andrógeno (tumor adrenal ou ovariano virilizante), hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré- menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células tecais luteinizadas em estroma ovariano), outras manifestações de concentrações altas de andrógeno intraovariano (por exemplo interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade), menorragia e adenomiose (proliferação endometrial anormal dentro do músculo do útero).

[00400] O termo “Distúrbios psicóticos” conforme usado no presente documento significa um grupo de males que afetam a mente. Esses males alteram a capacidade do paciente de pensar claramente, fazer bons julgamentos, responder emocionalmente, comunicar eficazmente, entender a realidade e se comportar apropriadamente. Quando os sintomas são severos, os pacientes com distúrbios psicóticos têm dificuldade de se manter em contato com a realidade e são normalmente incapazes de cumprir exigências ordinárias da vida diária. Os distúrbios psicóticos incluem, mas sem limitações, esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância ou distúrbios psicóticos não especificados (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edição, American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994).

[00401] O termo “veículo farmacêutico” conforme usado no presente documento significa um carreador ou meio inerte usado como solvente ou diluente em que o agente farmaceuticamente ativo é formulado e/ou administrado. Os exemplos não limitantes de veículos farmacêuticos incluem cremes, géis, loções, soluções e lipossomos.

[00402] A expressão “reagente que resulta em um grupo protetor N-sp3 (PG) no nitrogênio de amina do composto de Fórmula A” significa quaisquer tais reagentes que resultam em uma substituição(ões) de grupo protetor clivável enquanto mantém o átomo de nitrogênio protegido como uma amina terciária, isto é, na forma hidridizada de N-sp3. Especificamente N-benzila e particularmente N-benzila substituído rica em elétron; especialmente N-benzila substituída por um ou mais grupos doadores de elétron, tal como, por exemplo, grupos de álcool, grupos alcóxi (especialmente metóxi), grupos amino, grupos alquila; são considerados modalidades da definição de “grupo protetor N-sp3” acima. Os exemplos de tais reagentes incluem, mas sem limitações, benzaldeído, 4-metoxibenzaldeído, 2,4- dimetoxibenzaldeído e 2,4,6-trimetoxibenzaldeído. Os exemplos de grupos protetores de N-benzila ou N-benzila substituído rica em elétron incluem, mas sem limitações, N-benzila, N-4-metoxibenzila, N-3,4-dimetoxibenzila, N-3-metoxibenzila, N-3,5-dimetoxibenzila, N-2,4,6-trimetoxibenzila. (Consulte Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience: Nova Iorque, 4a Edição, Capítulo 7, páginas 696 a 926, e Kocienski, P. J. Em “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag: Stuttgart, Nova Iorque; 3a Edição, Capítulo 8, páginas 487 a 643).

[00403] A presente invenção será mais bem entendida com referência aos seguintes exemplos. Esses exemplos pretendem ser representativos de modalidades específicas da invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00404] A Figura 1 mostra a estrutura de cristal por raios X do composto n° 1 (elipsoides de deslocamento térmico desenhados no nível de probabilidade de 50%).

[00405] A Figura 2 mostra a estrutura de cristal por raios X do composto n° 19 (elipsoides de deslocamento térmico desenhados no nível de probabilidade de 50%).

[00406] A Figura 3 mostra os efeitos de uma dose de 10 mg/kg intravenosa única de composto n° 1 em níveis plasmáticos de hormônio luteinizante (‘LH’) em ratos de Sprague-Dawley machos castrados medidos 1 hora após a dosagem. Os níveis de LH são expressos como médias ± S.E.M. O veículo é 9% de 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina/H2O (peso/peso). Veículo, N = 10 ratos; Composto n° 1, N = 9 ratos.

[00407] A Figura 4 mostra os efeitos de uma dose de 10 mg/kg intravenosa única de composto n° 19 em níveis plasmáticos de hormônio luteinizante (‘LH’) em ratos de Sprague-Dawley machos castrados medidos 1 hora após a dosagem. Os níveis de LH são expressos como médias ± S.E.M. O veículo é 9% de 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina/H2O (peso/peso). Veículo, n = 5 ratos; Composto n° 19, N = 5 ratos.

[00408] A Figura 5 mostra os efeitos de uma dose de 50 mg/kg intravenosa única de composto n° 1 em níveis plasmáticos de testosterona em ratos de Sprague- Dawley machos. N=3 ratos por grupo de tratamento. Os níveis de testosterona forma medidos logo antes da dosagem e nos tempos 1, 5, 15, 90, 150, 210 min após a dosagem para derivar uma curva de resposta por tempo. Os dados são expressos como área de testosterona sob a curva (‘AUC’) ± S.E.M. O veículo é 9% de 2- hidroxipropil-β-ciclodextrina/H2O (peso/peso).

EXEMPLOS EXEMPLOS QUÍMICOS

[00409] Todas as temperaturas relatadas são expressas em graus Celsius (°C); todas as reações foram executadas em temperatura ambiente (TA) a não ser que determinado de outro modo.

[00410] Todas as reações foram seguidas por análise de cromatografia de camada fina (TLC) (placas de TLC, gel de sílica 60 F254, Merck) que foi usada para monitorar as reações e estabelecer as condições de cromatografia rápida com gel de sílica. Todos os outros agentes de desenvolvimento de TLC/técnicas de visualização, procedimentos de purificação ou definição experimentais que foram usados nesta invenção, quando não descritos em detalhes específicos, assume-se que sejam conhecidos por aqueles versados na técnica e são descritos em tais manuais de referência padrão como: i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. “The Chemist’s Companion - A Handbook of Practical Data, Techniques, and References”, Wiley: Nova Iorque, 1972; ii) Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: Londres, 1989.

[00411] Os espectros de HPLC-MS foram tipicamente obtidos em um LCMS Agilent com o uso de ionização por eletroaspersão (ESI). O instrumento Agilent inclui um autoamostrador 1200, uma bomba binária 1100, um detector de múltiplos comprimentos de onda ultravioleta 1100 e um espectrômetro de massa de quadra única 6100. A coluna de cromatografia usada foi Sunfire com 3,5 μm, C18, 3,0 x 50 mm de dimensão.

[00412] O eluente tipicamente usado foi uma mistura de solução A (0,1% de TFA em H2O) e solução B (0,1% de TFA em MeCN).

[00413] O gradiente foi aplicado a uma taxa de fluxo de 1,3 ml por minuto conforme segue: gradiente A: mantido nas condições iniciais de 5% de solução B por 0,2 min, aumentado linearmente a 95% de solução B em 6 min, mantido a 95% durante 1,75 min, retornado às condições iniciais em 0,25 min e mantido por 2,0 min; gradiente B: mantido nas condições iniciais de 5% de solução B por 0,2 min, aumentado linearmente a 95% em 2,0 min, mantido a 95% durante 1,75 min, retornado às condições iniciais em 0,25 min e mantido por 2,0 min.

[00414] A determinação de pureza quiral foi feita com o uso de HPLC quiral que foi realizado em um Agilent 1100 (bomba binária e a detector de múltiplos comprimentos de onda ultravioleta) com capacidades de injeção manual ou automática (Autoamostrador 1100). As colunas usadas foram CHIRALPAK IA 5 μm, 4,6 x 250 mm ou CHIRALPAK IB 5 μm, 4,6 x 250 mm em modo isocrático. A escolha de diluente foi baseada nas especificações de cada separação. Os detalhes adicionais em relação aos métodos HPLC quirais usados são fornecidos abaixo.

[00415] Método A: coluna CHIRALPAK IA 5 μm, 4,6 x 250 mm, eluente EtOAc mais 0,1% de DEA, taxa de fluxo: 1,0 ml por minuto; detecção de UV a 254 nm; coluna a TA, o eluente foi usado como solvente de amostra.

[00416] Método A’: coluna CHIRALPAK IA 5 μm, 4,6 x 250 mm, eluente: EtOAc mais 0,1% de DEA, taxa de fluxo: 1,5 ml por minuto; detecção de UV a 254 nm; coluna a TA, o eluente foi usado como solvente de amostra.

[00417] Método B: coluna CHIRALPAK IA 5 μm, 4,6 x 250 mm, eluente: hexano/isopropanol/diclormetano (3:1:1 v/v) mais 0,1% de DEA, taxa de fluxo: 1,0 ml por minuto; detecção de UV a 254 nm; coluna a TA, o eluente foi usado como solvente de amostra.

[00418] Método B’: coluna CHIRALPAK IA 5 μm, 4,6 x 250 mm, eluente: hexano/isopropanol/diclormetano (3:1:1 v/v) mais 0,1% de DEA, taxa de fluxo: 1,5 ml por minuto; detecção de UV a 254 nm; coluna a TA, o eluente foi usado como solvente de amostra.

[00419] Método C: coluna CHIRALPAK IB 5 μm, 4,6 x 250 mm, eluente: hexano/etanol (7:3 v/v) mais 0,1% de DEA, taxa de fluxo: 1,0 ml min-1, ml por minute; detecção de UV a 254 nm, coluna a TA, o eluente foi usado como solvente de amostra.

[00420] Método C’: coluna CHIRALPAK IA 5 μm, 4,6 x 250 mm, eluente: hexano/etanol (1:1 v/v) mais 0,1% de DEA, taxa de fluxo: 1,0 ml por minuto; detecção de UV a 254 nm; coluna a TA, o eluente foi usado como solvente de amostra.

[00421] As purificações por HPLC preparativa foram tipicamente executadas em um instrumento Waters FractionLynx. Esse instrumento consiste em um coletor de fração, um gerenciador de amostra 2767, um módulo de controle de bomba II, uma bomba HPLC 515, um módulo de gradiente binário 2525, uma válvula de comutação, um detector de arranjo de fotodiodo 2996 e um espectrômetro de massa Micromass ZQ. A coluna de cromatografia foi Waters Sunfire 5 μm, C18, 19 x 100 mm, ou XBridge 5 μm, C18, 19 x 100mm dependendo do tipo de sistema de eluente empregado, isto é, condições de pH baixo ou pH alto.

[00422] Para purificações de HPLC em pH alto, o eluente tipicamente consistiu em uma mistura de solução A (bicarbonato de amônio a 0,04 M em H2O mais 0,1% de concentração de NH4OH) e a solução B foi MeCN. O gradiente foi adaptado dependendo do perfil de impureza em cada amostra purificada, assim permitindo a separação suficiente entre as impurezas e o composto desejado.

[00423] As purificações por HPLC preparativa quiral foram realizadas em um instrumento Agilent 1200 (bomba preparativa 1200 e detector de múltiplos comprimentos de onda ultravioleta 1200) com injeção manual. As colunas quirais usadas são conforme segue: CHIRALPAK IA 5 μm, 20 x 250 mm, CHIRALPAK IA 5 μm, 10 x 250 mm ou CHIRALPAK IB 5 μm, 10 x 250 mm. Todos os métodos de HPLC quiral foram empregados em um modo isocrático. A mistura de eluente foi selecionada com base no experimento de HPLC quiral analítica (consulte o anterior) que forneceu a melhor separação quiral.

[00424] Os espectros de RMN de 1H (300 MHz) e 13C (75 MHz) foram registrados em um instrumento Bruker Avance DRX 300. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (ppm, δ unidades). As constantes de acoplamento são expressas em Hertz (Hz). As abreviações para multiplicidades observadas em espectros de RMN são conforme segue: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quadrupleto), m (multipleto), br (amplo).

[00425] Os solventes, reagentes e materiais de partida foram adquiridos e usados conforme recebidos de vendedores comerciais a não ser que especificado de outro modo.

[00426] As seguintes abreviações são usadas:

[00427] Boc: terc-butoxicarbonila,

[00428] Cpd: composto,

[00429] DCM: Diclorometano,

[00430] DEA: dietilamina,

[00431] DMA: N,N-dimetilaceetamida,

[00432] DMB: 2,4-dimetoxibenzila,

[00433] DMB-CHO: 2,4-dimetoxibenzaldeído,

[00434] DMF: N,N-dimetilformamida,

[00435] ee: excesso enantiomérico,

[00436] eq: Equivalente(s),

[00437] Et: Etila,

[00438] EtOAc: acetato de etila,

[00439] EtOH: Etanol,

[00440] g: Grama(s),

[00441] h: Hora(s)

[00442] IPA: isopropanol,

[00443] l: litro(s),

[00444] MeOH: metanol,

[00445] μl: microlitro(s),

[00446] mg: miligrama(s),

[00447] ml: mililitro(s),

[00448] mmol: milimol(es),

[00449] min: minuto(s),

[00450] NMM: N-metilmorfolina

[00451] P: pureza de UV a 254 nm ou 215 nm determinada por HPLC-MS,

[00452] PMB: 4-metoxibenzila,

[00453] PMB-CHO: 4-metoxibenzaldeído,

[00454] TA: Temperatura ambiente.

[00455] tBu: terc-Butila,

[00456] TFA: Ácido trifluoroacético,

[00457] THF: tetraidrofurano,

[00458] TLC: Cromatografia de camada fina,

[00459] TMS: trimetilsilila,

[00460] Y: Rendimento.

[00461] Os intermediários e compostos descritos abaixo foram nomeados com o uso de ChemDraw® Ultra versão 12.0 (CambridgeSoft, Cambridge, MA, EUA).

I. Síntese racêmica I.1. Esquema Sintético Geral para síntese racêmica

[00462] A maioria dos compostos da invenção foram sintetizados com o uso da metodologia descrita no Esquema 1, que representa a síntese de produto racêmico. Os produtos racêmicos foram submetidos a HPLC quiral para separação quiral.

[00463] Esquema 1: Esquema sintético racêmico geral para a preparação dos compostos da invenção.

[00464] O esquema sintética geral compreende as seguintes etapas:

[00465] Etapa 1: Cetopiperazina 1.1 foi protegida e convertida em iminoéter 1 com o uso do reagente de Meerwein (Et3OBF4).

[00466] Etapa 2: O éster 2.2 foi subsequentemente convertido em acil hidrazida 2. O éster 2.2 pode ser obtido por esterificação do ácido 2.1.

[00467] Etapa 3: A ciclodesidratação entre a acil hidrazida 2 e o iminoéter 1 forneceu a triazolpiperazina protegida 3.1. Em seguida, 3.1 foi submetido a desproteção acidolítica para obter 3.

[00468] Etapa 4: O intermediário de triazolpiperazina assim obtido 3 foi acilado através de reação com o cloreto ácido apropriado 4.1 para obter a estrutura alvo final racêmica representada pela Fórmula geral 4. Os compostos finais quirais foram subsequentemente obtidos por purificação com o uso de HPLC quiral preparativa.

[00469] I.2. Etapa 1: Proteção e conversão em iminoéter 1

[00470] Método A: Proteção e conversão de Boc em iminoéter 1

[00471] O método A é o procedimento usado para a síntese dos intermediários de iminoéter 1 com uma proteção de Boc e é detalhado abaixo:

[00472] Esquema 2: Proteção com grupo Boc e conversão em iminoéter 1

[00473] O método A é ilustrado pela síntese de intermediários 1a e 1b em que R1 é H e Me respectivamente.

[00474] Síntese de 3-etoxi-5,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 1a

[00475] Esquema 3: Síntese de 3-etoxi-5,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 1a

[00476] A uma solução pré-produzida de tetrafluoroborato de trietiloxônio (2,3 g, 0,012 mol) em DCM anidro (20 ml) foi adicionado 1.2a (2 g, 0,01 mol) a 0 °C. Após a adição ter sido concluída, o banho em gelo foi removido e a mistura de reação foi deixada amornar até a TA por uma hora adicional (progresso de reação monitorado por LCMS). Mediante a conclusão da reação, uma solução saturada de NaHCO3 (500 ml) foi lentamente adicionada à mistura de reação e foi agitada por 5 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram subsequentemente lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e adicionalmente secas in vacuo para obter o intermediário de titulação 1a como um óleo amarelo viscoso. Rendimento: 2,03 g (88 %). RMN de 1H (CDCl3): δ: 4,1 (q, J = 7,1, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,35 (t, J = 5,1, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,3 (t, J = 7,1, 3H).

[00477] Síntese de 3-etoxi-2-metil-5,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc- butila 1b.

[00478] Esquema 4: Síntese de 3-etoxi-2-metil-5,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 1b

[00479] Etapa 1: Síntese de 2-metil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila 1.2b

[00480] NEt3 (20 ml, 145 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3- metilpiperazin-2-ona 1.1b (15 g, 131 mmoles) em DCM anidro (200 ml) sob N2 a TA. Após agitação por 10 min, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e Boc2O (33 g, 151 mmoles). A mistura de reação foi agitada a TA por 1 h e, em seguida, lavada com HCl a 0,5M (150 ml), salmoura (150 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em peso constante fornecendo 2.2 como um óleo amarelo (20,2 g, 72 %). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 2,0 min, (M+H-tBu)+: 159

[00481] Etapa 2: Síntese de 3-etoxi-2-metil-5,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 1b

[00482] A uma solução de 1.2b (24 g, 87 moles) em DCM anidro (250 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2 foi adicionada uma solução pré-produzida de tetrafluoroborato de trietiloxônio (19,92 g, 105 mmoles) em DCM anidro (50 ml). A mistura de reação foi deixada amornar até TA e agitada por 30 min, em seguida, a solução saturada de NaHCO3 (400 ml) foi adicionada. A camada aquosa extraída foi então lavada com DCM (200 ml) e os extratos orgânicos combinados foram subsequentemente lavados com salmoura (300 ml), secos sobre MgSO4, filtrados e secos adicionalmente in vacuo para obter o intermediário de titulação 1b como um óleo incolor. (20,7 g, 98 %). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H+H2O)+: 261; RMN de 1H (CDCl3): δ 4.30 (br, 1H), 4,11 e 4,01 (m, 2H), 3,84 (br, 1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,90 (br, 1H), 1,32 (d, J = 6,9, 3H), 1,26 (t, J = 7,1, 3H).

[00483] Método B: Proteção com o uso de grupos protetores derivados de benzila tal como DMB e conversão em iminoéter 1

[00484] O método B é o procedimento usado para a síntese dos intermediários de iminoéter 1 com um grupo protetor derivado de benzila, tal como DMB, e é detalhado abaixo:

[00485] Esquema 5: Proteção com grupo DMB e conversão em iminoéter 1

[00486] O método B é ilustrado pela síntese de intermediários 1c e 1d em que R1 é Me e o grupo protetor é DMB e PMB respectivamente.

[00487] Síntese de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6-tetraidropirazina 1c

[00488] Esquema 6: Síntese de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6- tetraidropirazina 1c

[00489] Etapa 1: Síntese de 4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metilpiperazin-2-ona 1.2c

[00490] Em um frasco com fundo redondo, foram introduzidos sequencialmente 3- metilpiperazin-2-ona (10 g, 88 mmoles), 2,4-dimetoxibenzaldeído (16 g, 96 mmoles), ácido acético (6,5 ml, 114 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (22,3 g, 105 mmoles) em acetonitrila anidra comercial (750 ml), à TA, sob atmosfera de N2. A reação foi agitada à TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com cuidado a 0 °C com solução de NaHCO3 saturado (100 ml) até mais nenhum borbulhamento ter sido observado. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas forma lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto de titulação como um sólido amarelo. O composto bruto foi então purificado em gel de sílica (DCM/MeOH: 98/2 a 95/5) para proporcionar o produto desejado 1.2c como um óleo amarelo claro (20,6 g, 78 mmoles, 89 %). LCMS: P = 97%, tempo de retenção = 1,6 min, (M+H)+: 265.

[00491] No caso de proteção de PMB e TMB, 4-metoxibenzaldeído ou 2,4,6- trimetoxibenzaldeído foi usado ao invés de 2,4-dimetoxibenzaldeído para fornecer 4- (4-metoxibenzil)-3-metilpiperazin-2-one ou 4-(2,4,6-trimetoxibenzil)-3-metilpiperazin- 2-ona.

[00492] Etapa 2: 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6-tetraidropirazina 1c

[00493] Carbonato de sódio (18,6 g, 98 mmoles, 2,25 eq.) seco em forno (115 °C) foi colocado em um frasco com fundo redondo de 500 ml. O frasco com fundo redondo foi preenchido com Ar e então tampado com um septo de borracha. Uma solução de 4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metilpiperazin-2-ona 1.2c (20,6 g, 78 mmoles, 1 eq.) em DCM anidro (250 ml) foi adicionada, seguida por tetrafluoroborato de trietiloxônio (18,6g, 98 mmoles, 1,25 eq.) em uma porção. Portanto, a mistura de reação foi agitada adicionalmente à TA por 1 h, em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (250 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi então purificado em gel de sílica (EtOAc) para proporcionar o produto desejado 1c como um óleo laranja. Rendimento: 13,2 g, 58 %. LCMS: P = 93%, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H+H2O)+: 311; RMN de 1H (CDCl3): δ 7,23 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (d, JAB= 14,0 Hz, 1H), 3,46 (d, JAB= 14,0 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,24 (t, J= 6,0 Hz, 3H).

[00494] Iniciar a etapa 2 a partir de 4-(4-metoxibenzil)-3-metilpiperazin-2-ona permitir isolar 1-(4-metoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6-tetraidropirazina 1d. LCMS: P = 95%, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H+H2O)+: 281.

[00495] I.3. Etapa 2: Formação de acil hidrazida 2

[00496] Método C: acetil hidrazida 2

[00497] O método C é o procedimento usado para a síntese da acetil hidrazida 2 e é detalhado abaixo:

[00498] Esquema 7: Formação de acil hidrazida 2

[00499] O método C é ilustrado pela síntese de intermediário 2a, 2k e 2r.

[00500] Síntese de 2-metiltiazol-4-carboidrazida 2a

[00501] Esquema 8: Síntese de 2-metiltiazol-4-carboidrazida 2a

[00502] Em um frasco com fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador, 2-metiltiazol-4-carboxilato de etila 2.2a (10 g, 58,4 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (25 ml) e tratado à TA com monoidrato de hidrazina (17,0 ml, 354,4 mmoles, 6 eq.). A solução amarela resultante foi aquecida em temperatura de refluxo por 14 h. Após permitir que a mistura de reação chegue à TA, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 13,4 g de um óleo marrom. Coevaporações com o uso de 3 x 200 ml de uma mistura de DCM:MeOH (1:1) anidro comercial foram realizadas para remover água residual. O resíduo foi então recristalizado a partir de EtOH quente (60 ml). Os cristais obtidos foram filtrados e lavados com EtOH (2 x 30 ml) resfriado (0 °C). O sólido laranja foi seco sob vácuo por 1 h para proporcionar 2a. Rendimento: 5,85 g, 64 %. LCMS: P = 100%, tempo de retenção = 0,5 min, (M+H)+: 158; RMN de 1H (CDCl3): δ 8,32 (br, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,07 (br, 2H), 2,70 (s, 3H).

[00503] Em uma modalidade 1,2 a 20 equivalentes de hidrato de hidrazina foram usados para executar essa reação com o uso de uma faixa de temperatura de TA a refluxo.

[00504] Em uma modalidade, hidrazida 2 foi recristalizada e/ou precipitada.

[00505] Os seguintes intermediários foram também preparados a partir de metil ou etil ésteres de ácidos carboxílicos ad hoc com o uso do Método Geral C:

[00506] intermediário 2b: 2-trifluorometiltiazol-4-carboidrazina, precursor de metil éster foi previamente sintetizado com o uso de método de esterificação convencional (tal como TMS-Cl em metanol) a partir de ácido comercialmente disponível;

[00507] intermediário 2c: 2-etiltiazol-4-carboidrazina;

[00508] intermediário 2d: 2-viniltiazol-4-carboidrazina, 2-(4- (hidrazinacarbonil)tiazol-2-il)etilcarbamato de terc-butila foi usado como o precursor da porção química de vinila, dicloridrato de 2-(2-aminoetil)tiazol-4-carboxilato de etila comercialmente disponível foi previamente protegido por Boc e então esterificado com o uso de métodos convencionais;

[00509] intermediário 2e: 2-metiloxazol-4-carboidrazina;

[00510] intermediário 2f: 2-isopropiloxazol-4-carbohidrazina, precursor de etil éster foi previamente sintetizado a partir da condensação de isobutiramida e 3-bromo-2- oxopropanoato de etila de acordo com WO2009/70485 A1;

[00511] intermediário 2g: 2-ciclopropiloxazol-4-carbohidrazina, etil éster foi produzido conforme descrito acima;

[00512] intermediário 2h: 2,5-dimetiltiazol-4-carbohidrazina, precursor de metil éster foi previamente sintetizado com o uso de método de esterificação convencional (tal como TMS-Cl em metanol) a partir de ácido comercialmente disponível;

[00513] intermediário 2i: (4-(hidrazinacarbonil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila, precursor de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-carboxilato de etila foi previamente protegido por Boc com o uso de método convencional.

[00514] intermediário 2j: 2-isopropiltiazol-4-carbohidrazina.

[00515] Síntese de 4-metiltiazol-2-carboidrazina 2k

[00516] Esquema 9: Síntese de 4-metiltiazol-2-carboidrazina 2k

[00517] Em um frasco com fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador, 4-metiltiazol-2-carboxilato 2.2k (500 mg, 2,92 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (5 ml) e tratado à TA com monoidrato de hidrazina (216 μl, 4,46 mmoles, 1,5 eq.). A solução resultante foi aquecida à temperatura de refluxo por 18 horas. Após permitir a mistura de reação chegar à TA, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado em um bloco de sílica (eluente: DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) para proporcionar 266 mg de 2k como um sólido branco (266 mg, 1,69 mmol, 57 %). LCMS: P = 90%, tempo de retenção = 0,7 min, (M+H)+: 158.

[00518] Os seguintes intermediários foram também preparados a partir de metil ou etil ésteres de ácidos carboxílicos ad hoc com o uso do Método Geral C:

[00519] Intermediário 2l: 4,5-dimetiltiazol-2-carbohidrazina, preparado a partir do éster 5.3. Esses último foi preparada em duas etapas a partir de tiazol comercial 5.1 (procedimento adaptado a partir de Castells, J. et al.,Tetrahedron Lett.,1985, 26, 5.457 a 5.458).

[00520] Esquema 10: Síntese de 4,5-dimetiltiazol-2-carboxilato de metila 2.2l

[00521] Etapa 1:Síntese de ácido 4,5-dimetiltiazol-2-carboxílico 2.1l.

[00522] Uma solução de 2.0l (3,0 g, 25,7 mmoles, 1 eq.) em THF seco (50 ml) foi desgaseificada com o uso de bomba de vácuo e preenchida com N2 (repetido três vezes). A solução foi então resfriada a -78 °C e n-butil-lítio (2,5M em hexanos, 11,3 ml, 28,3 mmoles, 1,1 eq.) foi adicionado. A solução foi agitada por 30 min a -78 °C e então a solução foi colocada sob atmosfera de CO2 (borbulhamento diretamente na solução). Após 1 hora de agitação a -78 °C, permitiu-se que a solução amornasse até a temperatura ambiente. HCl a 1N (25 ml) e EtOAc (200 ml) foram adicionados. Após a separação de ambas as fases, a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sobre MgsO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2.1l (3,0 g, 6,30 mmoles) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00523] Etapa 2: Síntese de 4,5-dimetiltiazol-2-carboxilato de metila 2.2l

[00524] A uma solução de ácido 2.1l (3,0 g, 6,30 mmoles, 1 eq.) em MeOH seco comercial (12 ml) foi adicionado à TA clorotrimetilsilano (4,0 ml, 31,5 mmoles, 5 eq.) por gotejamento. A solução resultante foi agitada a 60 °C por 14 horas. A mistura de reação foi resfriada à TA, diluída com DCM (100 ml) e arrefecida bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 (50 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida de gel de sílica (eluente Pet. Éter / EtOAc: 100/0 a 80/20) para proporcionar 2.2l (1,32 g, 7,7 mmoles, 55 %). LCMS: P = 33%, tempo de retenção = 2,1 min, (M+H)+: 172.

[00525] Intermediário 2m: 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboidrazina, preparada a partir de éster 2.2m com o uso do Método Geral C. Esse último foi preparado em uma etapa a partir de acetimidamida 2.0m (adaptado a partir de Street Leslie J. et al, J. Med. Chem., 2004, 47(14), 3.642 a 3.657).

[00526] Esquema 11: Síntese de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila 2.2m

[00527] A uma solução de (E)-N’-hidroxiacetimidamida 2.0m (1,0 g, 13,50 mmoles, 1 eq.) e piridina (4,35 ml, 54,0 mmoles, 4 eq.) em DCM seco (40 ml) foi adicionado à TA cloreto de etiloxalila (2,4 g, 18,0 mmoles, 1.3 eq.). A solução foi agitada em refluxo por 14 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e arrefecida bruscamente com NH4Cl sat. (30 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 sat. (50 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 2.2m como um óleo amarelo (1,32 g, 8,45 mmoles, 63 %) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: P = 92%, tempo de retenção = 2,0 min, (M+H)+: 157.

[00528] Intermediário 2n: 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazina, preparada a partir de éster 2.2m com o uso do Método Geral C. Esse último foi preparado em uma etapa a partir de acetamida 2.0n, reagentes 2.0n’ e 2.0n’’ (adaptado a partir de US5583092A1).

[00529] Esquema 12: Síntese de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carboxilato de metila 2.2n

[00530] Uma solução de 2.0n (500 mg, 8,46 mmoles, 1 eq.) e 2.0n’ (820 μl, 9,31 mmoles, 1,2 eq.) em tolueno seco (23 ml) foi agitada em refluxo por 2 horas. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido novamente em tolueno (11,3 ml). 2.0n’’ (2,0 ml, 25,4 mmoles, 3 eq.) foi adicionado à solução e a mistura resultante foi agitada em refluxo por 4 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica (eluente: DCM 100%) para obter o éster desejado 2.2n (150 mg, 0,95 mmol, 11 %) como um óleo marrom. LCMS: P = 97%, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H)+: 159.

[00531] Intermediário 2o: 4-metiloxazol-2-carbohidrazina. Preparado a partir do éster 2.2o com o uso do Método Geral C. Esse último foi preparado em uma etapa a partir de 4-metiloxazol 2.0o.

[00532] Esquema 13: Síntese de 4-metiloxazol-2-carboxilato de metila 2.2o

[00533] A uma solução de 2.0o (1,0 g, 12,0 mmoles, 1 eq.) em THF (50 ml) foi adicionado a -78 °C sob atmosfera de Ar n-BuLi (2,5M em hexanos, 5,30 ml, 13,24 mmoles, 1.1 eq.). Após 30 minutos de agitação a -78 °C, etilcloroformato (1,16 ml, 12,13 mmoles, 1.0 eq.) foi adicionado por gotejamento. Após 30 minutos de agitação, o banho em gelo seco foi removido e a solução resultante foi deixada amornar até a TA e agitada por 14 horas. HCl a 1N (15 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados. Após a separação de ambas as fases, a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre MgsO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica (eluente: DCM / MeOH : 100 / 0 a 99,5 / 0,5) para proporcionar éster 2.2o (240 mg, 1,55 mmol, 13 %) como um óleo incolor. LCMS: P = 96%, tempo de retenção = 2,0 min, (M+H)+: 156.

[00534] Intermediário 2p: 3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazina, preparada a partir de éster 2.2p com o uso do Método Geral C. Esse último foi preparado em uma etapa a partir de isobutiramida 2.0p, reagentes 2.0p’e 2.0p’’ conforme representado abaixo.

[00535] Esquema 14: Síntese de metil 3-isopropil-1,2,4-tiadiazola-5-carboxilato 2.2p

[00536] Uma solução de 2.0p (500 mg, 5,74 mmoles, 1 eq.), e 2.0p’ (555 μl, 6,31 mmoles, 1.2 eq.) em tolueno seco (15 ml) foi agitada em refluxo durante 2 horas. O solvente Fo,i então, evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido novamente em tolueno (7,6 ml). 2.0p’’ (900 μl, 11,34 mmoles, 2 eq.) foi adicionado à solução e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o bruto obtido 2.2p (587 mg, 3,15 mmoles, 55 %) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: P = 45 %, tempo de retenção = 2,3 min, (M+H)+: 187.

[00537] Intermediário 2q: 1,3-dimetil-1H-pirazola-5-carboidrazida foi preparado a partir de éster etílico comercial com o uso de Método Geral C.

[00538] Síntese de 6-metilpicolinohidrazida 2r.

[00539] Esquema 15: Síntese de 6-metilpicolinohidrazida 2r.

[00540] Etapa 1: Síntese de metil 6-metilpicolinato 2.2r

[00541] Para uma solução de ácido 6-metilpicolínico 2.1r (3 g, 21,88 mmoles) em MeOH anidro (70 ml) à TA sob atmosfera N2 foi adicionado TMS-Cl (13,88 ml, 109 mmoles). A mistura de reação foi deixada agitando-se a 60 °C durante a noite mediante a qual a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5,51 g de óleo amarelo usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: P = 95 %, tempo de retenção = 1,02 min, (M+H)+: 152.

[00542] Etapa 2: Síntese de 6-metilpicolinohidrazida 2r

[00543] Para uma solução de bruto metil 6-metilpicolinate 2.2r (5,51 g, 21,88 mmoles) em EtOH (22 ml) em TA foi adicionado monoidrato de hidrazina (10,61 ml, 219 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 90 min. Após permitir a mistura de reação alcançar TA, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de sílica gel (eluente: DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) para proporcionar o produto desejado 2r como sólido branco (2,34 g, 15,48 mmoles, 71%). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 0,54 min, (M+H)+: 152.

[00544] Em uma modalidade 2,5 a 20 equivalentes de hidrato de hidrazina foram usados para realizar essa reação com o uso de uma faixa de temperatura de TA a refluxo.

[00545] Em uma modalidade, hidrazida 2 foi recristalizada e/ou precipitada. Os intermediários a seguir também foram preparados a partir de ácidos carboxílicos ad hoc ou éster etílico de ácido carboxílico com o uso do Método Geral C:

[00546] intermediário 2s: 6-hidroxipicolinohidrazida,

[00547] intermediário 2t: 6-bromopicolinohidrazida.

[00548] I.4. Etapa 3: Ciclodesidratação que resulta em triazolopiperazina 3

[00549] Método D: Ciclodesidratação e acidólise- Proteção Boc • Método D é o procedimento usado para a síntese do triazolopiperazina 3 e é detalhado abaixo:

[00550] Esquema 16: Ciclodesidratação que resulta em triazolopiperazina 3 •Método D é ilustrado pela síntese de intermediários 3a, 3f e 3g em que o grupo de proteção é Boc.

[00551] Síntese de cloridrato de 2-metil-4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- um]pirazin-3-il)tiazola 3a.

[00552] Esquema 17: Síntese de cloridrato de 2-metil-4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3a

[00553] Etapa 1: Síntese de terc-butil 8-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7(8H)-carboxilato 3.1a

[00554] Em um frasco de fundo redondo de100 ml equipado com um condensador, imino-éter 1b (1,089 g, 4,77 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro comercial (20 ml), ao qual foi adicionado 2-metiltiazola-4-carboidrazida 2a (750 mg, 4,77 mmoles, 1 eq.) em uma porção. A solução resultante foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a TA e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto bruto foi, então, purificado em sílica gel (DCM/MeOH: 99/1 para 98/2) para proporcionar o produto desejado 3.1a como sólido branco (1,07 g, 3,33 mmoles, 70%). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 2,1 min, (M+H)+: 321.

[00555] Etapa 2 Síntese de cloridrato de 2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol 3a

[00556] Solução 4M HCl em 1,4-dioxano (8,32 ml, 33,3 mmoles) foi adicionado em uma porção para uma solução de 3.1a (1,07 g, 3,33 mmoles) em iso-propanol comercial (20 ml). A mistura de reação foi agitada a 60 °C. Após 1,5 h (conversão completa por LC-MS), a mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e, então, foi adicionalmente resfriada a 0 °C com um banho de gelo. Mediante o mesmo, 10 ml de Et2O foi adicionado. Após 15 min de agitação, o precipitado foi filtrado e seco em vácuo para proporcionar 3a como sólido branco. Rendimento: 736 mg (86%). LCMS: P = 97 %, tempo de retenção = 0,5 min, (M+H)+: 222.

[00557] Os intermediários a seguir também foram preparados a partir dos reagentes ad hoc e intermediários com o uso de Método Geral D:

[00558] intermediário 3b: cloridrato de 4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)tiazola, a partir de intermediários 1a e 2b;

[00559] intermediário 3c: 4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2- viniltiazola, a partir de intermediários 1a e 2d então o derivado de aminoetila Boc obtido 3.1c foi desprotegido em condições ácidas (conforme etapa 2 acima com o uso de somente 2 eq de HCl em dioxano) seguido de eliminação de dimetilamina (com o uso de 10 eq de NaH e MeI a TA), então derivado de vinila 3.1c obtido foi submetido à etapa 2 acima para proporcionar 3c;

[00560] intermediário 3d: cloridrato de 4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-isopropiloxazola, a partir de intermediários 1a e 2f;

[00561] intermediário 3e: cloridrato de 2-isopropil-4-(5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola, a partir dos intermediários 1a e 2j.

[00562] Síntese de 4-metil-2-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazola 3f

[00563] Esquema 18: Síntese de 4-metil-2-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)tiazol 3f

[00564] Etapa 1: Síntese de terc-butil 3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7(8H)-carboxilato 3.1f

[00565] Imino-éter 1a (148 mg, 0,649 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (3 ml) a TA, ao qual foi adicionado 2-metiltiazola-4-carbohidrazida 2k(102 mg, 0,649 mmol, 1 eq.). A solução resultante foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à TA e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto bruto foi, então, purificado em sílica gel (DCM/MeOH: 99/1 para 98/2) para proporcionar o produto desejado 3.1f como sólido amarelo (174 mg, 83 %). LCMS: P = 93 %, tempo de retenção = 2,2 min, (M+H)+: 322.

[00566] Etapa 2 Síntese de cloridrato de 2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3f

[00567] 4M HCl em dioxano (2,71 ml, 10,83 mmoles) foi adicionado a uma solução de Boc-triazolo-piperazina 3.1f (1,07 g, 3.33 mmoles) em iso-propanol (3 ml) a TA. A mistura de reação foi agitada a 60 °C. Após 1,5 h (conversão completa por LC-MS), permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente e, então, a mesma foi adicionalmente resfriada a 0 °C com um banho de gelo. Mediante o mesmo, 5 ml de Et2O foi adicionado. Após 30 min de agitação, o precipitado foi removido por filtração e seco em vácuo para proporcionar 3f como um sólido branco (132 mg, 95 %). LCMS: P = 97 %, tempo de retenção = 0,9 min, (M+H)+: 222.

[00568] Síntese de 8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina 3g.

[00569] Esquema 19: Síntese de 8-metil-3-(6-metilpyridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina 3g

[00570] Etapa 1: Síntese de terc-butil 8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7(8H)-carboxylato 3,1g

[00571] Iminoéter 1b(468 mg, 1,93 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (2 ml), ao qual foi adicionado carboidrazida 2r (270 mg, 1,79 mmol, 1 eq.). A mistura resultante foi agitada a 135 °C em banho de óleo durante 63 h. Permitiu-se que a mistura de reação alcançasse TA mediante a qual os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O composto bruto foi, então, purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH: 99/1 para 98/2) para proporcionar o produto desejado 3,1g como óleo amarelo (380 mg, 1,15 mmol, 65 %). LCMS: P = 95 %, tempo de retenção = 2.2 min, (M+H)+: 330.

[00572] Etapa 2: Síntese de sal de 8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 3g dicloridrato

[00573] 4M HCl em dioxano (5,77 ml, 23,07 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3,1g (380 mg, 1,15 mmol) em iso-propanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 1 h. Permitiu-se que a mistura de reação alcançasse TA e, então, foi adicionalmente resfriada a 0 °C. O precipitado eventualmente obtido foi filtrado e seco em vácuo para proporcionar 3g como sólido amarelo. (367 mg, quant.). LCMS: P = 92 %, tempo de retenção = 0,2 min, (M+H)+: 230.

[00574] Os intermediários a seguir também foram preparados a partir dos reagentes ad hoc e intermediários com o uso do Método Geral D:

[00575] intermediário 3h: sal de 6-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)piridin-2-ol cloridrato, a partir de intermediários 1c e 2s;

[00576] intermediário 3i: sal de 3-(6-bromopiridin-2-il)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazina dicloridrato, a partir de intermediários 1b e 2t.

[00577] Método E: Ciclodesidratação e acidólise - proteção DMB •Método E é o procedimento usado para a síntese da triazolopiperazina 3 e é detalhado abaixo:

[00578] Esquema 20: Ciclodesidratação que resulta em triazolopiperazina 3 •Método E é ilustrado pela síntese de intermediários 3j e 3q em que o grupo de proteção é DMB.

[00579] Síntese de 2-etil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol 3j.

[00580] Esquema 21: Síntese de 2-etil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol 3j

[00581] Etapa 1: Síntese de 4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-etiltiazola 3.1j

[00582] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com um condensador, imino-éter 1c (790 mg, 2,70 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (2,5 ml), ao qual foi adicionado 2-metiltiazola-4-carbohidrazida 2c (462 mg, 2,70 mmoles, 1 eq.) em uma porção. A solução resultante foi agitada a 135 °C durante a noite. Posteriormente, a mistura de reação foi trazida para TA e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O composto bruto foi, então, purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH: 99/1 para 98/2) para proporcionar o produto desejado 3.1j como sólido amarelo (837 mg, 2,10 mmoles, 78 %). LCMS: P = 97 %, tempo de retenção = 1,9 min, (M+H)+: 400.

[00583] Etapa 2 Síntese de 2-etil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)tiazola 3j

[00584] Em um frasco de fundo redondo contendo 10 ml DCM foi adicionado 4-(7- (2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2- etiltiazola 3.1j (0,837 g, 2,10 mmoles). Então, TFA (10,48 ml, 141 mmoles), foi adicionado à mistura de reação a TA. Após 30 min de agitação, a mistura foi concentrada. Então, aproximadamente 25 ml de DCM foi adicionado ao resíduo desse modo obtido, e lavado com NaHCO3 saturado (15 ml). A camada aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de DCM, as camadas orgânicas foram lavadas com 25 ml de água salgada, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter bruto 3e como um óleo de coloração rosa (500 mg, 96 %). O bruto 3j foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00585] Em uma modalidade, work-up alternativo igualmente usado envolveu tratamento do resíduo seco obtido acima com 4 M HCl/dioxano (20 eq.) a TA sob agitação. Após 5 min, Et2O foi adicionado para auxiliar na precipitação. Esse precipitado foi removido por filtração sob vácuo, lavado com Et2O e seco sob alto vácuo para prover 3j.

[00586] Os intermediários a seguir também foram preparados a partir dos reagentes ad hoc e intermediários com o uso do Método Geral E:

[00587] intermediário 3k: 4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)-2-viniltiazol a partir de intermediários 1c e 2d; o derivado de aminoetil Boc 3,1k isolado após condensação foi primeiro Boc-desprotegido (8 eq de HCl/dioxano). Seguindo a eliminação de dimetilamina (com o uso de 10 eq de NaH e MeI a TA), a porção química obtida de vinila foi, então, DMB-desprotegida como na etapa 2 acima para prover 3k;

[00588] intermediário 3l: 2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)oxazole, a partir de intermediários 1c e 2e;

[00589] intermediário 3m2-isopropil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)oxazola, a partir de intermediários 1c e 2f;

[00590] intermediário 3n: 2-ciclopropil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oxazola, a partir de intermediários 1c e 2g;

[00591] intermediário 3o: 2,5-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)tiazola, a partir de intermediários 1c e 2h;

[00592] intermediário 3p: 4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol-2-amina, a partir de intermediários 1c e 2g.

[00593] Síntese de cloridrato de 4,5-dimetil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3q.

[00594] Esquema 22: Síntese de cloridrato de 4,5-dimetil-2-(8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3q

[00595] Etapa 1: Síntese de 2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4,5-dimetiltiazola 3.1q.

[00596] Iminoéter 1d (768 mg, 2,63 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (5 ml), ao qual foi adicionado 4,5-dimetiltiazola-2-carbohidrazida 2l(450 mg, 2,63 mmoles, 1 eq.) e a mistura de reação resultante foi refluxada durante 48 horas. A mistura de reação foi, então, trazida para TA e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, mediante o qual o bruto isolado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH: 100/0 para 98/2) para proporcionar o produto desejado 3,1q (786 mg, 1,93 mmol, 74 %). LCMS: P = 65 %, tempo de retenção = 1,9 min, (M+H)+: 400.

[00597] Etapa 2: Síntese de 4,5-dimetil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3c.

[00598] Para 3,1q (0,786 g, 1,97 mmol) em DCM anidro (6,6 ml) a TA foi adicionado TFA (9,1 ml, 148 mmoles) e a mistura refluxada durante 30 min mediante o qual os voláteis foram removidos sob vácuo. 4M HCl em dioxano (5 ml, 20 mmoles) foi adicionado por gotejamento a TA com agitação. Após 5 min, Et2O foi adicionado para auxiliar a precipitação do produto, mediante qual o mesmo foi filtrado, lavado com Et2O e seco sob vácuo para proporcionar 3q(729 mg, 100 %). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 1,6 min, (M+H)+: 250.

[00599] Em uma modalidade 20 eq. de TFA a TA em DCM (1:1 mistura DCM/TFA v/v) foi usado para realizar essa reação.

[00600] Os intermediários a seguir foram também preparados a partir dos reagentes ad hoc e intermediários com o uso do Método Geral E:

[00601] intermediário 3r: cloridrato de 3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oxadiazola, a partir dos intermediários 1c e 2m;

[00602] intermediário 3s: cloridrato de 3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazola, a partir dos intermediários 1c e 2n;

[00603] intermediário 3t: cloridrato de 4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,[4] iazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oxazola, a partir dos intermediários 1c e 2o;

[00604] intermediário 3u: cloridrato de 3-isopropil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazola, a partir dos intermediários 1c e 2p.

[00605] Método F: Ciclodesidratação e acidólise - proteção PMB • Método F é o procedimento usado para a síntese da triazolopiperazina 3 e é detalhado abaixo:

[00606] Esquema 23: Ciclodesidratação que resulta em triazolopiperazina 3 •Método F é ilustrado pela síntese de intermediário 3v em que o grupo de proteção é PMB.

[00607] Síntese de 4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 3-il)tiazola 3v

[00608] Esquema 24: Síntese de 4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3v

[00609] Etapa 1: Síntese de 2-(7-(4-metoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-metiltiazola 3,1v.

[00610] Imino-éter 1d (444 mg, 1,69 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (5 ml), ao qual foi adicionado 2-metiltiazola-4-carboidrazida 2k (266 mg, 1,69 mmol, 1 eq.) e a solução resultante foi refluxada durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada a TA e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto bruto foi, então, purificado em sílica gel (DCM/MeOH: 99/1 para 98/2) para proporcionar o produto desejado 3,1v como um sólido amarelo claro (383 mg, 1,07 mmol, 64 %). LCMS: P = 75 %, tempo de retenção = 1,9 min, (M+H)+: 356.

[00611] Etapa 2 : Síntese de 4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)tiazola 3v.

[00612] DCM anidro (2,5 ml) foi adicionado a TA a 2-(7-(4-metoxibenzil)-8-metil- 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-metiltiazola 3,1v (443 mg, 1,246 mmol, 1 eq.). TFA (2,5 ml, 33,5 mmoles, 27 eq.) foi, então, adicionado e a mistura de reação refluxada durante 15h. A reação foi arrefecida bruscamente através da adição de solução saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi basificada com pH ~ 14 com solução NaOH 1M e foi extraída com DCM (3 x 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (~70 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3v após vácuo durante 3 h sem variação de massa. (342 mg, 100%). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 1.2 min, (M+H)+: 236. • intermediário a seguir também foi preparado a partir dos reagentes ad hoc e intermediários com o uso do Método Geral F:

[00613] Intermediário 3w: 3-(1,3-dimetil-1H-pyrazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, a partir de intermediários 1d e 2q.

[00614] I.5. Etapa 4: Acilação que resulta em produtos finais

[00615] Método G: Acilação e purificação HPLC quiral • Método G é o procedimento usado para a síntese do produto racêmico 4 e a purificação do mesmo para obter compostos finais n°X de Fórmula geral I. O Método G é detalhado abaixo:

[00616] Esquema 25: Acilação e purificação HPLC quiral • Método G é ilustrado pela síntese de compostos n° 5, 19, 29 e 33 de Fórmula geral I.

[00617] Síntese de (3-(2-etiltiazol-4-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona 4a e (R)-(3-(2-etiltiazol-4-il)-8-metil- 5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona composto n°5.

[00618] Esquema 26: Síntese de compostos 4a e n°5

[00619] Para uma solução de bruto 3j (250 mg, 1,003 mmol, 1 eq.) em DCM anidro (10 ml) foram adicionados, a TA, cloreto de 4-(tiofen-2-il)benzoil 4,1a(290 mg, 1,303 mmol, 1,3 eq.), seguido de N-metilmorfolina (0,359 ml, 3,51 mmoles, 3,5 eq.) por gotejamento por mais de 15 seg. A mistura de reação foi agitada a TA durante 10 minutos e a suspensão leitosa foi vertida em 10 ml de solução 1 M HCl. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 1 M NaOH (20 ml), água salgada (20 ml), secas sobre MgSO4 e evaporadas até a secagem. O resíduo foi solubilizado em DCM (4 ml) e Et2O foi lentamente adicionado (5 ml) para induzir a precipitação. O sólido foi removido por filtração, lavado com 2 ml de Et2O e seco sob vácuo para proporcionar 4a como pó amarelo (234 mg, 0,537 mmol, 54%). LCMS: P = 97 %, tempo de retenção = 2,4 min, (M+H)+: 436.

[00620] 4a foi purificado através de HPLC preparativo quiral de acordo com o método supramencionado para render o composto titular n° 5 como um pó branco. LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 4,3 min, (M+H)+: 436; tempo de retenção de HPLC quiral: 14,0 min; ee > 99 %; RMN de 1H (CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 7,70 (d, J= 8,2, 2H), 7,47 (d, J= 8,2, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 5,77 (br, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,63 (br, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,07 (d, J= 7,5, 2H), 1,74 (d, J= 6,9, 3H), 1,43 (t, J= 7,5, 3H).

[00621] Síntese de (8-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona 4b e (R)-(8-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)- 5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona composto n° 19.

[00622] Esquema 27: Síntese de compostos 4b e n°19

[00623] Para uma solução de 3v (342 mg, 1,25 mmol, 1 eq.) em DCM anidro comercial (12 ml) a TA foram adicionados cloreto de 4-(tiofen-2-il)benzoil 4,1a (326 mg, 1,464 mmol, 1,17 eq.), seguido de N-metilmorfolina (0,128 ml, 1,25 mmol, 1,0 eq.) por gotejamento por mais de 15 seg. A mistura de reação foi agitada a TA durante 15 minutos e, então, diluída com DCM (60 ml). A camada orgânica foi lavada com água (40 ml), água salgada (50 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (DCM/MeOH: 98/2) para proporcionar 4b como óleo amarelo com 88 % de pureza por LCMS.

[00624] Dietiléter (10 ml) foi adicionado no óleo obtido e a mistura foi sonicada. Um sólido branco foi precipitado e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e dietiléter (5 ml) foi adicionado no resíduo. Após a sonicação, um segundo precipitado branco foi filtrado. Os dois precipitados foram unidos para proporcionar 4b como sólido branco (189 mg, 36 %). LCMS: P = 99 %, tempo de retenção = 4,4 min, (M+H)+: 422.

[00625] 4b foi purificado através de HPLC preparativo quiral de acordo com o método acima mencionado para render composto titular n° 19 como pó branco. LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 4,3 min, (M+H)+: 422; tempo de retenção de HPLC quiral: 6,6 min, ee = 94 %; RMN de 1H (CDCl3): δ 7,70 (d, J = 8,2, 2H), 7,48 (d, J = 8,2, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,81 (br, 1H), 4,95 (dd, J1 = 3,3, J2 = 14,0, 1H), 4,60 (br, 1H), 4,27 (td, J1 = 3,9, J2 = 12,7, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,9, 3H).

[00626] Quando sal de cloridrato de 3 foi usado, 2.2 eq. de N-metilmorfolina foram adicionados.

[00627] Síntese de composto n° 29: (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2- il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona.

[00628] Esquema 28: Síntese de compostos 4c e n°29

[00629] Para uma solução de 3g (500 mg, 1,65 mmol, 1 eq.) em DCM anidro (10 ml) foram adicionados a TA cloreto de [1,1'-bifenil]-4-carbonil 4.1c (430 mg, 1,98 mmol, 1.2 eq.), seguido de N-metilmorfolina (507 μl, 4,96 mmoles, 3,00 eq.). A mistura de reação foi agitada à TA durante 30 min. Mediante a qual a solução de NaHCO3 saturada (10 ml) e DCM (5 ml) foram adicionados à mistura de reação. A fase orgânica foi extraída, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (eluente: DCM/MeOH: 98:2) para proporcionar 268 mg de 4c. LCMS: P = 98 %, tempo de retenção = 4,2 min, (M+H)+: 410.

[00630] 4c foi purificado através de HPLC preparativo quiral de acordo com o método acima mencionado para render composto titular n°29 como um pó branco. LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 4,2 min, (M+H)+: 410; tempo de retenção de HPLC quiral: 4,7 min; ee > 99 %. RMN de 1H (CDCl3): δ 8,11 (d, J= 7,7, 1H), 7,677,40 (m, 10H), 7,20 (d, J= 6,7, 1H), 5,78 (bs, 1H), 5,00 (dd, J1= 3,3, J2= 14,0, 1H), 4,67 (br, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,76 (d, J= 6,9, 3H). • procedimento usado para a síntese de composto n° 33 é o seguinte:

[00631] Esquema 29: Síntese de composto n°33.

[00632] Etapa 1: Síntese de (3-(6-bromopiridin-2-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona 4d

[00633] 4d foi preparado a partir de 3i e 4.1a de acordo com o Método Geral G.

[00634] Etapa 2: Síntese de 6-(8-metil-7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)picolinonitrila 4e

[00635] Uma mistura de 4d (140 mg, 0,291 mmol) e cianeto de zinco (137 mg, 1,166 mmol) em DMA (2 ml) a TA foi degaseado. Então, Pd(PPh3)4 (67,4 mg, 0,058 mmol) foi adicionado (67,4 mg, 0,058 mmol). A mistura de reação foi agitada a 115 °C durante 30 min. Mediante a qual DCM (30 ml) foi adicionado e a camada orgânica extraída foi lavada com água (2 x 30 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH: 100/0 para 98/2) para proporcionar 4d como sólido branco (8 mg, 6 %). LCMS: P = 90 %, rt = 4,2 min, (M+H)+: 427.

[00636] 4d foi purificado através de HPLC preparativo quiral de acordo com o método acima mencionado para render o composto titular n°33 como pó branco. LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 4.2 min, (M+H)+: 427; tempo de retenção de HPLC quiral: 18,8 min; ee = 98 %.

[00637] II. Síntese quiral

[00638] II.1. Esquema Sintético Geral para síntese quiral

[00639] Os compostos da invenção foram sintetizados com o uso do processo quiral da invenção descrita no Esquema 30.

[00640] Esquema 30: Esquema sintético geral para a preparação de compostos da invenção

[00641] A cetopiperazina quiral A foi protegida com um grupo DMB e convertida para iminoéter D usando o reagente Meerwein (Et3OBF4). A reação de condensação entre a acil hidrazida E e iminoéter D foi conduzida sob condições de aquecimento em etanol para fornecer piperazina protegida com DMB F que foi subsequentemente desprotegida com HCl em dioxano para render o composto de Fórmula II.

[00642] Em uma modalidade, a etapa de desproteção de DMB (de F a II) foi realizada com o uso de TFA em DCM.

[00643] Em uma modalidade, a etapa de desproteção do grupo DMB (de F a II) é realizada com o uso de TFA em DCM a TA, seguido de tanto troca de sal TFA com HCl ou extração sob alto pH recuperando piperazina livre II.

[00644] A acilação com o cloreto de ácido apropriado proporcionou o produto final de Fórmula I tipicamente em > 90% de excesso enantiomérico (HPLC quiral).

[00645] Método Geral H • Método Geral A é o procedimento usado para a síntese de (R)-4-(2,4- dimetoxibenzil)-3-metilpiperazin-2-ona (R)-C(cf. Esquema 30).

[00646] Em um frasco de fundo redondo, foram sequencialmente introduzidos (R)- 3-metilpiperazin-2-ona (R)-A (725 mg, 6,35 mmoles, 1eq.), 2,4-dimetoxibenzaldehido B (1,16 g, 6,99 mmoles, 1,1 eq.), ácido acético (545 μl, 9,53 mmoles, 1,5 eq.) e triacetoxiborohidreto de sódio (1,88 g, 8,89 mmoles, 1,4 eq.) em acetonitrila anidra comercial (65 ml), à TA, sob atmosfera N2. A reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi cuidadosamente arrefecida de maneira brusca a 0 °C com solução de NaHCO3 saturada (100 ml) até o borbulhamento não ser mais observado. As camadas aquosa e orgânica foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular como óleo amarelo. O composto bruto foi, então, purificado em sílica gel (DCM/MeOH: 98/2 para 95/5) para proporcionar o produto desejado (R)-C como um óleo amarelo claro viscoso. Rendimento: 1,65 g, 98 %. LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 1,6 min, (M+H)+: 265; tempo de retenção de HPLC quiral = 41,5 min, ee > 99 %; RMN de 1H (CDCl3): δ 7,23 (d, J= 8,9, 1H), 6,49 (d, J= 8,9, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,29 (br, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (d, JAB= 15,0, 1H), 3,49 (d, JAB= 15,0, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,48 (d, J= 6,8, 3H). • (S)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metilpiperazin-2-ona (S)-C foi também preparado com o uso do Método Geral H iniciando a partir de (S)-3-metilpiperazin-2- uma (S)-UM. Rendimento: 300 mg, 99 %. LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 1,6 min, (M+H)+: 265; tempo de retenção de HPLC quiral = 26,6 min, ee > 99 %.

[00647] Método Geral I: • Método Geral I é o procedimento usado para a síntese de (R)-1-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina (R)-D (cf. Esquema 30) conforme detalhado abaixo. • carbonato de sódio (2,48 g, 23,40 mmoles, 2,25 eq.) seco no forno (115 °C) foi colocado em um frasco de fundo redondo. O frasco de fundo redondo foi retropreenchido com ar e, então, tampado com um septo de borracha. Uma solução de (R)-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metilpiperazin-2-ona (R)-C (2,75 g, 10,40 mmoles, 1 eq.) em DCM anidro (35 ml) foi adicionado, seguido de trietiloxonium tetrafluoroborato recém preparado (2,48 g, 13,05 mmoles, 1,25 eq.) em uma porção. Posteriormente, a mistura de reação foi agitada adicionalmente à TA durante 1 hora, mediante a qual a mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3,1 g de óleo amarelo. O composto bruto foi, então, purificado em sílica gel (EtOAc/MeOH: 99/1) para proporcionar o produto desejado (R)-D como um óleo amarelo claro. Rendimento: 1,44 g, 48 %. LCMS: P = 95 %, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H2O+H)+: 311; tempo de retenção de HPLC quiral = 12.3 min, ee > 97 %. RMN de 1H (CDCl3): δ 7,23 (d, J= 8,8, 1H), 6,48 (d, J= 8,8, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,86 (d, JAB= 14,0, 1H), 3,46 (d, JAB= 14,0, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,35 (d, J= 6,8, 3H), 1,24 (t, J= 6,0, 3H). •(S)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina (S)-D foi também preparado com o uso do Método Geral I iniciando a partir de (S)-C(46 mg, 0,16 mmol, 59 %). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H2O+H)+: 311; tempo de retenção de HPLC quiral = 11,3 min, ee = 96 %.

[00648] Método Geral J: • Método Geral J é o procedimento usado para a síntese de hidrazida E.a (cf esquema 31) conforme detalhado abaixo.

[00649] Esquema 31: Síntese de 2-metiltiazola-4-carbohidrazida E.a

[00650] Síntese de 2-metiltiazola-4-carbohidrazida E.a

[00651] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador, etil 2-metiltiazola-4-carboxilato E.1a (10 g, 58,4 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (25 ml) e tratado à TA com monoidrato de hidrazina (17,0 ml, 354,4 mmoles, 6 eq.). A solução amarela resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 14 h. Após permitir a mistura de reação em TA, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 13,4 g de um óleo marrom. Coevaporações com o uso de 3 x 200 ml de um mistura de DCM:MeOH anidro comercial (1:1) foi realizada para remover água residual. O resíduo foi, então, recristalizado a partir de EtOH quente (60 ml): após dissolução total, permitiu-se, então, que a mistura fosse resfriada à TA e, então, colocada a 0 °C (com um banho de gelo) durante 40 min. Os cristais obtidos foram filtrados e lavados com EtOH (2 x 30 ml) resfriado (0 °C). O sólido de cor laranja foi seco sob vácuo durante 1 h para proporcionar E.a (5,85 g, 37,2 mmoles, 64 %). LCMS: P = 100 %, tempo de retenção = 0,5 min, (M+H)+: 158; RMN de 1H (CDCl3): δ 8,32 (br, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,07 (br, 2H), 2,70 (s, 3H).

[00652] Método Geral K: • Método Geral K é o procedimento geral usado para a síntese de quiral triazolopiperazina intermediários F (cf. esquema 30) e é detalhado abaixo no esquema 32 com a síntese de (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-metilthiazole(R)-F.a.

[00653] Esquema 32: Síntese de (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-metiltiazola (R)-F.a

[00654] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um condensador, imino-éter (R)-D (4,51g, 14,96 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (15 ml), ao qual foi adicionado 2-metiltiazola-4-carbohidrazida E.a (2,35g, 14,96 mmoles, 1 eq.) em uma porção. A solução resultante foi agitada a 70 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à TA e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto bruto foi, então, purificado por cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH: 99/1 para 95/5) para proporcionar o produto desejado (R)-F.a como sólido espumoso amarelo claro. Rendimento: 3,78 g, 65 %. LCMS: P = 96 %, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H)+: 386; tempo de retenção de HPLC quiral = 13,9 min, ee = 95 %; RMN de 1H (CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,41 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (d, JAB= 15.0, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, JAB= 15,0, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,6, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 166,2, 160,2, 158,8, 154,6, 148,1, 143,1, 130,9, 118,8, 118,2, 104,2, 98,5, 77,6, 77,2, 76,8, 70,4, 70,2, 55,4, 55,4, 55,8, 50,2, 45,8, 44,2, 19,2, 17,7, 15,7.

[00655] Em um frasco de fundo redondo equipado com um condensador, imino- éter (R)-D(890 mg, 3,04 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em EtOH anidro (3 ml), ao qual foi adicionado 2-metiltiazola-4-carbohidrazida E.a (479 mg, 3,04 mmoles, 1 eq.). A solução resultante foi agitada a 70 °C durante 7 horas, então trazida à TA e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O composto bruto foi, então, purificado por cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH: 99/1 para 95/5) para proporcionar o produto desejado F.a um óleo amarelo pálido. Rendimento: 685 mg, 58 %. LCMS: P = 96 %, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H)+: 386; tempo de retenção de quiral HPLC: 14,3 min, ee = 95 %; RMN de 1H (CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,41 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (d, JAB= 15.0, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, JAB= 15,0, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 1,64 (d, J= 6,6, 3H). •(S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-metiltiazola (S)-F.a foi também preparado com o uso do Método Geral K iniciando a partir de (S)-D (36 mg, 0,09 mmol, 54 %). LCMS: P = 90 %, tempo de retenção = 1,8 min, (M+H)+: 386; tempo de retenção de HPLC quiral = 21,0 min, ee = 94,0 %.

[00656] Método Geral L: •Método Geral E é o procedimento geral usado para a síntese de compostos de Fórmula II sais (cf. compostos II no esquema 30) e é detalhado abaixo no esquema 33 com a síntese de composto n°II-1: cloreto de (R)-8-metil-3-(2- metiltiazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ium (R)-II-1.

[00657] Esquema 33: Síntese de composto n°1 cloridrato: cloreto de (R)-8-metil-3- (2-metiltiazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ium (R)-II-1

[00658] Em um frasco de fundo redondo de50 ml equipado com um condensador, foram introduzidos (R)-F.a (262 mg, 0,68 mmol, 1 eq.) seguido de uma solução de HCl 4 M em dioxano (3,4 ml, 13,60 mmoles, 20 eq.) em uma porção. A solução amarela resultante foi agitada a 100°C. Após 6 horas, i-PrOH (6 ml) foi adicionado à mistura de reação quente. A solução foi, então, permitida alcançar TA removendo-se o banho de óleo. Et2O (15 ml) foi, então, adicionado e o precipitado obtido foi removido por filtração, lavado com Et2O (3 ml) e seco ao ar durante a noite para proporcionar (R)-II-1 (235 mg, 0,86 mmol, 100 %) como um sólido de cor rosa que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. •(S)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazola(S)-II-1 foi preparado com o uso de procedimento TFA, iniciando a partir de (S)-F.a conforme segue:

[00659] (S)-F.a (36 mg, 0,09 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM seco (500 μl). TFA (467 μl, 6,0 mmoles, 65 eq.) foi adicionado por gotejamento a TA. Após 30 minutos, a mistura de cor rosa escuro de reação foi cuidadosamente arrefecida de maneira brusca com uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada (10 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar a amina livre (S)-II-1 como sólido branco (43 mg, 0,183 mmol, 100 %) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00660] Determinação de excesso enantiomérico:

[00661] Conforme supramencionado, dado que a determinação de LC quiral de %ee se mostrou difícil para os compostos de Fórmula II, especificamente devido a questões de LC quiral técnicas em lidar com tais aminas, a %ee foi determinada através do produto formado na etapa subsequente em que a amina foi acilada para prover os produtos finais exemplificados, mas sem limitação, através do composto n°1 de Fórmula I.

[00662] Método Geral M: •Método Geral M é o procedimento geral usado para a síntese de compostos triazolopiperazina quiral da invenção e é detalhado abaixo com a síntese de (R)-(8-metil-3-(2-metilthiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-um]pirazin-7(8H)- il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona (R)-composto n°1 de Fórmula I (observado no presente documento abaixo I-1).

[00663] Esquema 34: Síntese de (R)-I-1

[00664] A uma solução de (R)-II-1 cru (235 mg, 0,67 mmol, 1 eq.) em DCM anídrico (10 ml) foram adicionados a 0 °C cloreto de 4-(tiofen-2-il)benzoíla 4.1a(165 mg, 0,742 mmol, 1,3 eq.), seguido por N-metilmorfolina (163 μl, 1,48 mmol, 2,2 eq.) gota a gota ao longo de 15 segundos. A mistura de reação foi agitada a TA por 10 minutos e a suspensão leitosa foi vertida em 10 ml de HCl a 1 M. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaOH a 1 M (20 ml), salmoura (20 ml), secas sobre MgSO4 e evaporadas à secura. O composto cru foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluente: EtOAc/MeOH: 98/2) para render o produto desejado (R)-I-1 como uma espuma branca. Rendimento: 158 mg, 55 %. LCMS: P = 97%, tempo de retenção = 4,0 minutos, (M+H)+: 422; tempo de retenção de HPLC de Quiral = 15,4 minutos, ee = 95%; RMN de 1H (CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,61 (d, J= 7,9, 2H), 7,40 (d, J= 7,9, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,68 (d, J= 6,7, 3H). RMN de 13C (CDCl3): δ 170,3, 166,5, 151,9, 148,0, 142,4, 136,4, 128,1, 125,8, 124,0, 119,3, 77,4, 77,0, 76,6, 44,8, 30,7, 19,6, 19,1.

[00665] A % em ee idêntica foi obtida para compostos (R)-I-1 e (R)-F.a confirmando assim que nenhuma racemização detectável ocorre durante as etapas de N-acilação e desproteção acidolítica.

[00666] O composto (S)-(8-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4] triazol[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona (S)-I-1 foi também preparado com o uso do Método Geral F que começa a partir de (S)-II-1(16 mg, 38,0 μmoles, 40%). LCMS: P = 90%, tempo de retenção = 4,0 minutos, (M+H)+: 386.1; tempo de retenção de HPLC de quiral = 11,0 minutos, ee = 92%.

[00667] Caracterização Cristalográfica de raio x do Composto (R)-I-1.

[00668] O composto (R)-I-1 foi caracterizado pela espectroscopia de raio x de cristal estabelecendo assim a configuração do enantiômero mais ativo como sendo a configuração (R) (consulte a Figura 1).

[00669] Método. Todos os dados foram gravados em uma placa de imagem MAR345 (MARRESEARCH) com o uso da radiação MoKα (À=0,71073). Os raios x foram gerados em um gerador de ânodo rotativo RIGAKU com definições de potência de 50 KV e 70 mA. Um filtro Zr é usado para eliminar a radiação MoKα. Um cristal adequado foi escolhido sob um microscópio, montado em um laço de náilon e alinhado no goniômetro antes do experimento de raio x. Um total de 174 imagens que correspondem a uma rotação fi de 2,0° foram coletadas à temperatura ambiente. As reflexões nas imagens de difração foram indexadas e integradas com o uso do pacote de processamento de dados Automar (MARRESEARCH). Durante a integração, os pares de friedel foram mantidos não mesclados a fim de preservar o sinal anômalo necessário para a determinação de estrutura absoluta. Xprep (Bruker) foi usado para determinar o grupo espacial e para gerar os arquivos de instrução e reflexão para a determinação de estrutura e refinamento subsequente. A solução de estrutura foi realizada por SHELXS e o refinamento foi feito por SHELXL ("A short history of SHELX". Sheldrick, G.M. (2008). Acta Cryst. A64, 112 a 122 ). A rotação livre ao redor do C6 - C1 (C1A ou C1B) resulta no isomerismo rotacional em uma razão de 58/42% conforme visto na Figura 1 abaixo. Conforme retratado na Figura de raio x abaixo, a quiralidade do átomo de carbono C22 é estabelecida como R. (H. D. Flack (1983). "On Enantiomorph-Polarity Estimation". Acta Cryst A39: 876 a 881; J. Appl. Cryst. (2008), 41, 96 a 103.)

[00670] Caracterização Cristalográfica de raio X do Composto (S)-I-1.

[00671] O composto (S)-I-1 foi caracterizado pela espectroscopia de raio x de cristal único estabelecendo assim a configuração do enantiômero mais ativo como sendo a configuração (R) (consulte a Figura 2).

[00672] Método. Todos os dados foram gravados em uma placa de imagem MAR345 (MARRESEARCH) com o uso da radiação MoKα (À=0,71073). Os raios x foram gerados em um gerador de ânodo rotativo RIGAKU com definições de potência de 50 KV e 70 mA. Um filtro Zr é usado para eliminar a radiação MoKα. Um cristal adequado foi escolhido sob um microscópio, montado em um laço de náilon e alinhado no goniômetro antes do experimento de raio x. Um total de 174 imagens que correspondem a uma rotação fi de 2,5° foram coletadas à temperatura ambiente. As reflexões nas imagens de difração foram indexadas e integradas com o uso do pacote de processamento de dados Automar (MARRESEARCH). Durante a integração, os pares de friedel foram mantidos não mesclados a fim de preservar o sinal anômalo necessário para a determinação de estrutura absoluta. Xprep (Bruker) foi usado para determinar o grupo espacial e para gerar os arquivos de instrução e reflexão para a determinação de estrutura e refinamento subsequente. A solução de estrutura foi realizada por SHELXS e o refinamento foi feito por SHELXL ("A short history of SHELX". Sheldrick, G.M. (2008). Acta Cryst. A64, 112 a 122 ). A rotação livre ao redor do C6 - C1 (C1A ou C1B) resulta no isomerismo rotacional em uma razão de 58/42% conforme visto na Figura 1 abaixo. Conforme retratado na Figura de raio x abaixo, a quiralidade do átomo de carbono C22 é estabelecida como R. (H. D. Flack (1983). "On Enantiomorph-Polarity Estimation". Acta Cryst A39: 876 a 881; J. Appl. Cryst. (2008), 41, 96 a 103.)

[00673] Pode ser prontamente apreciado que os compostos relacionados da invenção podem ser sintetizados a partir dos reagentes ad hoc com o uso dos métodos e procedimentos gerais descritos no presente documento.

[00674] III. Caracterização Cristalográfica de Raio X.

[00675] III.1. Composto n°1

[00676] O composto n° 1 foi caracterizado pela espectroscopia de raio x de cristal único estabelecendo assim a configuração do enantiômero mais ativo como a configuração (R) (consulte a Figura 1).

[00677] Métodos. Todos os dados foram gravados em uma placa de imagem MAR345 (MARRESEARCH) com o uso da radiação MoKα (À=0,71073). Os raios x foram gerados em um gerador de ânodo rotativo RIGAKU com definições de potência de 50 KV e 70 mA. Um filtro Zr é usado para eliminar a radiação MoKα. Um cristal adequado foi escolhido sob um microscópio, montado em um laço de náilon e alinhado no goniômetro antes do experimento de raio x. Um total de 174 imagens que correspondem a uma rotação fi de 2,0° foram coletadas à temperatura ambiente. As reflexões nas imagens de difração foram indexadas e integradas com o uso do pacote de processamento de dados Automar (MARRESEARCH). Durante a integração, os pares de friedel foram mantidos não mesclados a fim de preservar o sinal anômalo necessário para a determinação de estrutura absoluta. Xprep (Bruker) foi usado para determinar o grupo espacial e para gerar os arquivos de instrução e reflexão para a determinação de estrutura e refinamento subsequente. A solução de estrutura foi realizada por SHELXS e o refinamento foi feito por SHELXL ("A short history of SHELX". Sheldrick, G.M. (2008). Acta Cryst. A64, 112 a 122 ). A rotação livre ao redor do C6 - C1 (C1A ou C1B) resulta no isomerismo rotacional em uma razão de 58/42% conforme visto na Figura 1 abaixo. Conforme retratado na Figura de raio x 1, a quiralidade do átomo de carbono C22 é estabelecida como R. (H. D. Flack (1983). "On Enantiomorph-Polarity Estimation". Acta Cryst A39: 876 a 881; J. Appl. Cryst. (2008), 41, 96 a 103.)

[00678] III.2. Composto n° 19

[00679] O composto n° 19 na presente invenção foi caracterizado pela espectroscopia de raio x de cristal único que estabeleceu assim a configuração do enantiômero mais ativo como (R) (consulte a Figura 2).

[00680] Métodos. Todos os dados foram gravados em uma placa de imagem MAR345 (MARRESEARCH) com o uso da radiação MoKα (À=0,71073). Os raios x foram gerados em um gerador de ânodo rotativo RIGAKU com definições de potência de 50 KV e 70 mA. Um filtro Zr é usado para eliminar a radiação MoKα. Um cristal adequado foi escolhido sob um microscópio, montado em um laço de náilon e alinhado no goniômetro antes do experimento de raio x. Um total de 103 imagens que correspondem a uma rotação fi de 1,5° foram coletadas à temperatura ambiente. As reflexões nas imagens de difração foram indexadas e integradas com o uso do pacote de processamento de dados Automar (MARRESEARCH). Durante a integração, os pares de friedel foram mantidos não mesclados a fim de preservar o sinal anômalo necessário para a determinação de estrutura absoluta. Xprep (Bruker) foi usado para determinar o grupo espacial e para gerar os arquivos de instrução e reflexão para a determinação de estrutura e refinamento subsequente. A solução de estrutura foi realizada por SHELXS e o refinamento foi feito por SHELXL ("A short history of SHELX". Sheldrick, G.M. (2008). Acta Cryst. A64, 112 a 122 ). A rotação livre ao redor do C6 - C1 (C1A ou C1B) resulta no isomerismo rotacional em uma razão de 56/44% conforme visto na Figura 2 abaixo. Conforme retratado na Figura de raio x 2, a quiralidade do átomo de carbono C22 é estabelecida como R. (H. D. Flack (1983). "On Enantiomorph-Polarity Estimation". Acta Cryst A39: 876 a 881; J. Appl. Cryst. (2008), 41, 96 a 103.)

[00681] IV. Sumário dos métodos e reagentes usados para a síntese dos compostos da invenção

[00682] Os compostos da invenção de Fórmula Geral I foram sintetizados a partir dos reagentes ad hoc e intermediários com o uso dos métodos e procedimentos gerais descritos acima. A Tabela 4 abaixo recapitula os intermediários e métodos gerais usados para cada composto assim como os dados analíticos LCMS.

[00683] Na Tabela 4, o termo “Cpd” significa composto.

[00684] Na Tabela 4, a configuração de cada pico separado por LC de quiral foi estabelecida com o composto n°1, composto n°19 diretamente e aplicada aos outros casos por analogia. A tarefa configuracional indireta mencionada anteriormente foi sempre confirmada através da determinação de atividade biológica que foi conclusiva dada a SAR estereoquímica aguda.

[00685] EXEMPLOS DE BIOLOGIA

Ensaio Funcional

[00686] Ensaio de aequorina com receptor NK-3 humano

[00687] As alterações nos níveis de cálcio intracelular são um indicador reconhecido da atividade de receptor acoplado à proteína G. A eficácia dos compostos da invenção para inibir a ativação de receptor NK-3 mediada por NKA foi avaliada por um ensaio funcional de Aequorina in vitro. Células recombinantes de Ovário de Hamster Chinês que expressam o receptor NK3 humano e um construto que codifica a fotoproteína apoaequorina foram usados para esse ensaio. Na presença do cofator coelenterazina, a apoaequorina emite uma luminescência mensurável que é proporcional à quantidade de cálcio livre intracelular (citoplásmico).

[00688] Teste de antagonista

[00689] A atividade de antagonista dos compostos da invenção é medida seguindo a pré-incubação (3 minutos) do composto com as células, seguida pela adição do agonista de referência (NKA) a uma concentração final equivalente ao EC80 (3 nM) e gravação da luz emitida (FDSS 6000 Hamamatsu) ao longo do período de 90 segundos subsequentes. A intensidade da luz emitida é integrada com o uso do software leitor. A atividade de antagonista de composto é medida com base na inibição da resposta de luminescência à adição da Neurocinina A.

[00690] As curvas de inibição são obtidas para os compostos da invenção e as concentrações dos compostos que inibem 50% da resposta de agonista de referência (IC50) foram determinadas (consulte os resultados na tabela 5 abaixo). Os valores IC50 mostrados na Tabela 5 indicam que os compostos da invenção são compostos de antagonista NK-3 potentes. TABELA 5

[00691] Ensaios de ligação competitivos

[00692] A afinidade dos compostos da invenção para o receptor NK-3 humano foi determinada pela medição da capacidade dos compostos da invenção de deslocar competitiva e inversamente um radioligante NK3 bem caracterizado.

[00693] Ensaio de competição de ligação de 3H-SB222200 com receptor NK-3 humano

[00694] A capacidade dos compostos da invenção de inibir a ligação do antagonista seletivo de receptor NK-3 3H-SB222200 foi avaliada por um ensaio de ligação de radioligante in vitro. As membranas foram preparadas a partir de células recombinantes de ovário de hamster chinês que expressam estavelmente o receptor NK3 humano. As membranas foram incubadas com 3H-SB222200(ARC) a 5 nM em um tampão de HEPES a 25 mM/ NaCl a 0,1 M/CaC^2 a 1 mM/MgCl2 a 5 Mm/ BSA 0,5%/ 10μg/ml de Saponina a um pH 7,4 e várias concentrações dos compostos da invenção. A quantidade de 3H-SB222200 ligado ao receptor foi determinada após a filtração pela quantificação da radioatividade associada à membrana com o uso do leitor TopCount-NXT (Packard). As curvas de competição foram obtidas para os compostos da invenção e as concentrações que deslocaram 50% do radioligante ligado (IC50) foram determinadas pela análise de regressão linear e, então, os valores de constante de inibição aparente (Ki) foram calculados pela seguinte equação: Ki = IC50/(1+[L]/Kd) em que [L] é a concentração do radioligante livre e Kd é sua constante de dissociação no receptor, derivado dos experimentos de ligação de saturação (Cheng e Prusoff, 1973) (consulte os resultados na tabela 6 abaixo).

[00695] A Tabela 6 mostra resultados biológicos obtidos com o uso do ensaio de competição de ligação de 3H-SB222200 com os compostos da invenção. Esses resultados indicam que os compostos da invenção exibem uma afinidade potente para o receptor NK-3 humano. TABELA 6

[00696] Ensaio de seletividade

[00697] A seletividade dos compostos da invenção foi determinada sobre os outros receptores NK humanos, ou seja, os receptores NK-1 e NK2.

[00698] NK1 Humano

[00699] A afinidade dos compostos da invenção para o receptor NK1 foi avaliada em células recombinantes CHO que expressam o receptor NK1 humano. As suspensões de membrana foram preparadas a partir dessas células. O seguinte radioligante: [3H] substância P (PerkinElmer Cat n° NET111520) foi usado nesse ensaio. Os ensaios de ligação realizadas em um Tris a 50 mM / MnCl2 a 5 mM / NaCl a 150 mM / BSA 0,1% a um pH 7,4. Os ensaios de ligação de 25 μl de suspensão de membrana (aproximadamente 5 μg de proteína/poço em uma placa de 96 poços), 50 μl do composto ou ligante de referência (Substância P) a concentrações crescentes (diluídas no tampão de ensaio) e [3H] substância P a 2nM. A placa foi incubada por 60 minutos a 25 °C em um banho de água e, então, filtrada sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, pré-embebidos em PEI 0,5% por 2 horas à temperatura ambiente) com uma unidade de Filtração (Perkin Elmer). A radioatividade retida nos filtros foi medida com o uso do leitor TopCount-NXT (Packard). As curvas de competição foram obtidas para os compostos da invenção e as concentrações dos compostos que deslocaram 50% do radioligante ligado (IC50) foram determinadas e, então, os valores de constante de inibição aparente Ki foram calculados pela seguinte equação: Ki = IC50/(1+[L]/KD) em que [L] é a concentração do radioligante livre e KD é sua constante de dissociação no receptor, derivado dos experimentos de ligação de saturação (Cheng e Prusoff, 1973).

[00700] NK2 Humano

[00701] A afinidade dos compostos da invenção para o receptor NK2 foi avaliada em células recombinantes CHO que expressam o receptor NK2 humano. As suspensões de membrana foram preparadas a partir dessas células. O seguinte radioligante [125I]-Neurocinina A (PerkinElmer Cat n° NEX252) foi usado nesse ensaio. Os ensaios de ligação foram realizados em um HEPES a 25 mM / CaCl2 a 1 mM / MgCl a 25 mM / BSA 0,5% / 10μg/ml de saponina, a um pH 7,4. Os ensaios consistiram em 25 μl de suspensão de membrana (aproximadamente 3,75 μg de proteína/poço em uma placa de 96 poços), 50 μl de composto ou ligante de referência (Neurocinina A) a concentrações crescentes (diluídas no tampão de ensaio) e [125I]-Neurocinina A a 0,1 nM. A placa foi incubada por 60 minutos a 25 °C em um banho de água e, então, filtrada sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, pré-embebidos no tampão de ensaio sem saponina por 2 horas à temperatura ambiente) com uma unidade de Filtração (Perkin Elmer). A radioatividade retida nos filtros foi medida com o uso do leitor TopCount-NXT (Packard). As curvas de competição foram obtidas para os compostos da invenção e as concentrações dos compostos que deslocaram 50% do radioligante ligado (IC50) foram determinadas e, então, os valores de constante de inibição aparente Ki foram calculados pela seguinte equação: Ki = IC50/(1+[L]/KD) em que [L] é a concentração do radioligante livre e KD é sua constante de dissociação no receptor, derivado dos experimentos de ligação de saturação (Cheng e Prusoff, 1973).

[00702] Os compostos da invenção, que foram testados nos ensaios de NK-1 e NK-2 descritos acima, demonstraram uma afinidade baixa nos receptores NK-1 humano e NK-2 humano: desvio de mais que 200 vezes do Ki em comparação ao receptor NK-3 humano (tabela 7). Assim, os compostos de acordo com a invenção mostraram-se seletivos sobre os receptores NK1 e NK2. TABELA 7

[00703] Ensaio de inibição de hERG

[00704] O Gene humano Relacionado ao Éter-a-go-go (hERG) codifica o canal de potássio dependente de voltagem de retificação para dentro no coração (IKr) que é envolvido na repolarização cardíaca. A inibição de corrente IKr mostrou alongar o potencial de ação cardíaca, um fenômeno associado ao risco aumentado de arritmia. A inibição de corrente IKr considera a vasta maioria de casos conhecidos da prolongação QT induzida por fármaco. Vários fármacos foram retirados de testes clínicos de estágio final devido a esses efeitos cardiotóxicos, portanto, é importante identificar os inibidores precocemente na revelação de fármaco.

[00705] O estudo de inibição de hERG visa quantificar os efeitos in vitro dos compostos da invenção na corrente IKr seletiva por potássio gerada em condições normóxicas em células HEK 293 estavelmente transfectadas com o gene humano relacionado ao éter-a-go-go (hERG).

[00706] As correntes de célula inteira (aquisição por patch-clamp manual) obtidas durante um pulso de voltagem foram gravadas em condições de linha de base e aplicação seguinte dos compostos testados (5 minutos de exposição). As concentrações dos compostos testados (0,3 μM; 3 μM; 10 μM; 30 μM) refletem uma faixa que se acredita que exceda as concentrações a doses de eficácia esperada em modelos pré-clínicos.

[00707] O protocolo de pulsos aplicado é descrito conforme segue: o potencial de retenção (cada 3 segundos) foi saltado de -80 mV para um valor máximo de +40 mV, começando com -40 mV, em oito incrementos de +10 mV, por um período de 1 segundo. O potencial de membrana foi, então, retornado a -55 mV, após cada uma dessas etapas incrementadas, por 1 segundo e finalmente repolarizado a -80 mV por 1 segundo.

[00708] As densidades de corrente gravadas foram normalizadas contra as condições de linha de base e corrigidas para o efeito de solvente e a redução de corrente dependente de tempo com o uso do projeto experimental nas condições livres de composto de teste.

[00709] As curvas de inibição foram obtidas para os compostos e as concentrações que diminuíram 50% da densidade de corrente determinadas nas condições de linha de base (IC50) foram determinadas. Todos os compostos para os quais o valor IC50 está acima de 10 μM não são considerados como sendo inibidores potentes do canal hERG enquanto que os compostos com os valores IC50 abaixo de 1 μM são considerados inibidores de canal hERG potentes.

[00710] Quando testados no ensaio de inibição de hERG, os compostos da invenção foram determinados como tendo valores IC50 conforme mostrados na Tabela 8. TABELA 8

[00711] Ensaio in vivo para avaliar a atividade de composto em rato

[00712] Os efeitos dos compostos da invenção de inibir a secreção de hormônio luteinizante (LH) e diminuir os níveis de andrógenos circulantes são determinados pelos seguintes estudos biológicos.

[00713] Modelo de rato macho castrado para avaliar o efeito do composto da invenção nos níveis circulantes do hormônio luteinizante (LH).

[00714] Em humanos e roedores, a castração tem bons precedentes para permitir a sinalização de GnRH persistente e elevado e a elevação consequente do LH circulante. Assim, o modelo de rato castrado é usado para fornecer um índice amplo para a medição de inibição de LH como um marcador da inibição de composto de teste da trajetória de sinalização de GnRH.

[00715] Os ratos Sprague-Dawley (SD) machos adultos castrados (150 a 175 g,) foram adquiridos junto à Janvier (St Berthevin, França). Todos os animais foram alojados 3 por gaiola em uma sala de temperatura controlada (22 ± 2 °C) e 50 ± 5% de umidade relativa com um fotoperíodo de 12 horas de luz /12 horas de escuro (luzes desligadas a 18:00). Foram permitidas aos animais 2 semanas de recuperação pós-operatória antes do estudo. Os animais foram manipulados em uma base diária. Dieta padrão e água de torneira foram fornecidas ad libitum. Os resíduos de gaiola de animais foram trocados uma vez por semana. No dia do estudo, os animais foram acostumados à sala de procedimento por um período de uma hora antes do início do experimento.

[00716] Os compostos da invenção foram formulados como água apirogênica com 90g/l de (2-Hidroxipropil)- -CicloDextrina.

[00717] Após a amostragem basal (T0), uma dose única dos compostos da invenção ou veículo foi administrada de modo intravenoso aos ratos. O sangue foi, então, coletado em 60 minutos após a dosagem. As amostras de sangue foram obtidas por meio de sangramento de veia da cauda, extraídas para tubos que contêm EDTA e centrifugas imediatamente. As amostras de plasma foram coletadas e armazenadas em um freezer a -80 °C até serem avaliadas. Os níveis de LH sérico foram determinados com o uso do kit de radioimunoensaio junto à RIAZEN - Rat LH, Zentech (Liège, Bélgica). A linha de base foi definida como a amostra de sangue basal inicial.

[00718] Quando testado no modelo de rato macho castrado descrito acima, o composto n° 1 suprimiu significativamente os níveis de LH circulante (Figura 3).

[00719] Quando testado no modelo de rato macho castrado descrito acima, o composto n° 19 suprimiu significativamente os níveis de LH circulante (Figura 4).

[00720] Macho adulto de gônada intacta para avaliar o efeito dos compostos da invenção nos níveis circulantes de testosterona.

[00721] Os ratos Sprague-Dawley (SD) machos adultos de gônada intacta (225 a 385 g de N=3/grupo foram alojados em uma sala de temperatura controlada (22 ± 2 °C) e 50 ± 5% de umidade relativa com um fotoperíodo de 12 horas de luz /12 horas de escuro (luzes desligadas a 18:00). Ração de rato e água de torneira foram tornados disponíveis aos ratos, ad libitum. Após a amostragem de sangue basal, os ratos de movimentação livre foram injetados de modo intravenoso no tempo = 0 minuto com uma dose única do composto ou veículo. O sangue foi, então, coletado nos tempos 1, 5, 15, 90, 150, 210 minutos nos tubos que contêm EDTA como anticoagulante e centrifugado imediatamente. As amostras de plasma foram coletadas e armazenadas em um freezer a -80 °C até serem avaliadas. Os níveis de testosterona de plasma foram determinados com o uso de um kit de radioimunoensaio (Immunotech).

[00722] O composto n° 1 foi formulado em 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina/H2O 9% (p/p). Uma dose única de 50 mg/kg do composto n° 1 foi injetada de modo intravenoso.

[00723] Quando testado em ratos machos de gônada intacta, o composto n° 1 suprimiu significativamente os níveis de testosterona plasmática ao longo do período de teste de 210 minutos (Figura 5).

Claims (36)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:

em que Ar1 é tiofen-2-ila não substituída, fenila não substituída, ou 4-fluorofenila; R1 é H ou metila; Ar2 é da Fórmula geral (i), (ii) ou (iii):

em que R2 é alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2-C3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-C4 ou di(C1-C2 alquil)amino; X1 é N ou C-R6 em que R6 é H, fluoro ou alquila C1-C2; X2 é O ou S; X3 é N, ou X3 é CH com a condição de que X1 é N e X2 é N-R7 em que R7 é ciclopropila ou alquila C1-C3 linear ou ramificada; R3 é alquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C4; X4 é N ou C-R8 em que R8 é H ou alquila C1-C2; X5é O ou S; X6 é N, ou X6é CH com a condição de que X4 é N e X5 é N-R9 em que R9 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila; R4 é halo, ciano, metila ou hidroxila; R5 é H ou halo; com a condição de que, quando Ar2 é da Fórmula (iii), então R1 é metila; e o composto da Fórmula I não é (3-(2-isobutiltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4- (tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I’:

em que Ar1 é tiofen-2-ila não substituída, fenila não substituída, ou 4-fluorofenila; R1 é H ou metila; R2 é alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2- C3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-C4 ou di(alquila C1-C2)amino; X1 é N ou C- R6 em que R6 é H, fluoro ou alquila C1-C2; X2 é O ou S; X3 é N, ou X3 é CH com a condição de que X1 é N e X2 é N- R7 em que R7 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I’1

em que Ar1, R1, R2, X1 e X2 são conforme definido acima na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’a e I’b

em que Ar1, R2, X1 e X2 são conforme definido na reivindicação 1.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’c e I’d

em que R1, R2, X1 e X2 são conforme definido na reivindicação 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’e I’f

em que Ar1, R1, R2 e R6 são conforme definido na reivindicação 1.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser a partir das Fórmulas I’e-1, I’e-2, I’f-1, e I’f-2

em que R1, R2 e R6 são conforme definido na reivindicação 1.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I’e-3

em que R2 é conforme definido na reivindicação 1.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I’f-3

em que R2 é conforme definido na reivindicação 1.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre as Fórmulas I’g, I’h e I’i

em que Ar1, R1, R2 e R7 são conforme definido na reivindicação 1.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I’’:

em que Ar1 é tiofen-2-ila não substituída, fenila não substituída, ou 4-fluorofenila; R1 é H ou metila; R3 é alquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C4; X4 é N ou C- R8 em que R8 é H ou alquila C1-C2; X5é O ou S; X6 é N, ou X6 é CH com a condição de que X4 é N e X5 é N-R9 em que R9 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’’a, e I’’b

em que Ar1, R3, X4, X5 e X6 são conforme definido na reivindicação 1.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’’c, e I’’d

em que R1, R3, X4, X5 e X6 são conforme definido na reivindicação 1.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’’e, I’’f, I’’g, I’’h e I’’i

em que Ar1, R1, R3, R8 e R9 são conforme definido na reivindicação 1.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’’e-1, I’’f-1, I’’g-1, I’’h-1, I’’i-1, I’’e-2, I’’f-2, I’’g-2, I’’h-2 e I’’i-2

em que R1, R3, R8and R9 são conforme definido na reivindicação 1.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I’’’:

em que Ar1 é fenila não substituída, tiofen-2-ila não substituída ou 4-fluorofenila; R4 é halo, ciano, metila ou hidroxila; R5 é H ou halo.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir das Fórmulas I’’’a e I’’’b

em que R4e R5 são conforme definido na reivindicação 1.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (R)-(8-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4- (tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-etiltiazol-4-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-metiloxazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-metiloxazol-4-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-isopropiloxazol-4-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-isopropiloxazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4- (tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-isopropiltiazol-4-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4- (tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1'-bifenil]-4-il(3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(4-metiloxazol-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metiloxazol-2-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(6-hidroxipiridin-2-il)-8-metil-5,6-diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1'-bifenil]-4-il(3-(6-hidroxipiridin-2-il)-8-metil-5,6-diidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-6-(8-metil-7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)picolinitrila.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e pelo menos um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

20. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para tratar e/ou prevenir depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbios bipolares, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), dor, convulsão, obesidade, doenças inflamatórias, incluindo síndrome do intestino irritável e distúrbios de intestino inflamatório, emese, pré-eclâmpsia, doenças relacionadas às vias respiratórias incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiperresponsividade de via respiratória, broncoconstrição e tosse, distúrbios de reprodução, doenças dependentes de hormônio sexual e de contracepção, incluindo, mas sem limitação, hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, câncer ovariano, acne dependente de andrógeno, calvície masculina, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor fibroide uterino, cânceres dependentes de hormônio, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré-menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante), hipertecose ovariana (HAIR-AN com hiperplasia de células tecais luteinizada em estroma ovariano), interrupção de maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangramento uterino disfuncional, infertilidade, tumor de produção de andrógeno (tumor adrenal virilizante ou tumor ovariano virilizante), menorragia e adenomiose.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para suprimir o surto de LH em concepção assistida em um paciente.

23. Processo para preparar o composto 5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina da Fórmula II

ou um sal do mesmo, em que o composto é um intermediário para preparar o composto de Fórmula I como definida na reivindicação 1, em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; R1’ é R1 como definido na reivindicação 1; e Ar2’ é Ar2 como definido na reivindicação 1; caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende as seguintes etapas: a) reagir um composto da Fórmula A

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; e R1’ é conforme definido em relação à Fórmula II; com um reagente que resulta em um grupo protetor (PG) N-sp3 no nitrogênio de amina do composto da Fórmula A, em que o grupo protetor (PG) N-sp3 é um grupo protetor benzílico, opcionalomente na presença de um agente de redução, em que o agente de redução é selecionado dentre um reagente de boroidreto de cátion alcalino, um tri(C1-C2 alquila)silanos, um borano e um reagente de transferência de hidreto para obter um composto da Fórmula C

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; b) converter o composto da Fórmula C com um sal de oxônio tri(alquila C1-C2) de modo a obter um composto da Fórmula D

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; R1’ é conforme definido em relação à Fórmula II, PG é conforme definido em relação à Fórmula C, e R10 é alquila C1-C2, na presença de uma base, em que a base é selecionada dentre carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio; c) reagir o composto da Fórmula D com um composto da Fórmula E

ou um sal do mesmo, em que Ar2’ é conforme definido em relação à Fórmula II; de modo a obter um composto da Fórmula F

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; R1’ é conforme definido em relação à Fórmula II, PG é conforme definido em relação à Fórmula C, e Ar2’ é conforme definido em relação à Fórmula E; e d) desproteger o composto da Fórmula F com um reagente de desproteção adequado para proporcionar o composto da Fórmula II ou um sal do mesmo.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que etapas a) a d) são conforme segue: a) reagir um composto da Fórmula A

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo, e R1’ é conforme definido na reivindicação 23; com um reagente que resulta em um grupo protetor N-sp3 no nitrogênio de amina do composto da Fórmula A da Fórmula B1 ou Fórmula B2

em que, R12, R12’, R13, R13’ e R14 são H, ou R14 é metóxi e R12, R12’, R13 e R13’ são H, ou R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H, ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H, X é Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, seja através de alquilação direta do nitrogênio de amina quando o composto da Fórmula B2 é usado, ou na presença de um agente de redução quando um composto da Fórmula B1 é usado para obter em última análise um composto da Fórmula C-1

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo, e R1’, R12, R12’, R13, R13’ e R14 são conforme definido acima; b) converter o composto da Fórmula C-1 com um tri(alquila C1-C2)sal de oxônio (reagentes do tipo Meerwein), ou (C1-C2)alquilsulfato, ou (C1- C2)cloroformato, ou o uso de PCl5/POCl3/(C1-C2)hidroxialquila de modo a obter um composto da Fórmula D-1

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo, e R1’, R12, R12’, R13, R13’ e R14 são conforme definido acima e R10 é alquila C1-C2, na presença de uma base como definida na reivindicação 23; c) reagir o composto da Fórmula D-1 com um composto da Fórmula E

ou um sal do mesmo, em que Ar2’ é conforme definido acima em relação à Fórmula II; de modo a obter um composto da Fórmula F-1

em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo, e R1’, R12, R12’, R13, R13’, R14 e Ar2’ são conforme definido acima; e d) desproteger o composto da Fórmula F-1 com um reagente de desproteção para proporcionar um composto da Fórmula II ou um sal do mesmo.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H, ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H.

26. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que Ar2’ é um grupo heteroarila com 5 a 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste em anéis (i), (ii) e (iii)

em que X1 é N ou C-R6 em que R6 é H, fluoro ou metila; X2 é O ou S; X3 é N, ou X3 é CH com a condição de que X1 é N e X2 é N-R7 em que R7 é alquila C1-C3 linear ou ramificada ou ciclopropila; R2’ é alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2-C3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-C4, di(alquila C1-C2)amino, fenila, 4- fluorofenila, 2,4-difluorofenila ou N-morfolinila; X4 é N ou C-R8 em que R8 é H ou alquila C1-C2, X5 é O ou S, X6 é N ou X6 é CH com a condição de que X4 é N e X5 é N-R9 em que R9 é alquila C1-C2 ou C3 alquil ou C3 cicloalquila, ou X4 é N, X5 é N-R9 em que R9 é metila e X6 é CH; R3’ é alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C2, alquenila C2-C3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-C4, di(alquila C1-C2)amino, fenila, 4- fluorofenila, 2,4-difluorofenila ou N-morfolinila; R4’ é ciano, alquila C1-C2 ou hidroxila.

27. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizado pelo fato de que R1’ é alquila C1-C2 opcionalmente substituída por um grupo éster.

28. Composto da Fórmula D

como definido na reivindicação 23 ou um sal do mesmo, em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; R1’ é como definido na reivindicação 23; PG é um grupo protetor N-sp3 como definido na reivindicação 23; e R10é alquila C1-C2.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula D-1

ou um sal do mesmo, em que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; R12, R12’, R13, R13’ e R14 são H, ou R14 é metóxi e R12, R12’, R13 e R13’ são H, ou R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H, ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H; e R1’ e R10 são conforme definido na reivindicação 28.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que R1’ é alquila C1-C2 opcionalmente substituída por um grupo éster.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 29, caracterizado pelo fato de que é (R)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6- tetraidropirazina ou (S)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etoxi-6-metil-1,2,3,6- tetraidropirazina.

32. Composto da Fórmula III

ou sais dos mesmos, caracterizado pelo fato de que a linha sólida com uma estrela indica que referem-se a enantiômeros individuais, excluindo misturas racêmicas do mesmo; R1’ é alquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C4, cada um dos ditos grupos alquila ou cicloalquila, sendo os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de halo ou ésteres; Ar2’ é de fórmula geral (i), (ii) ou (iii)

em que X1 é N ou C-R6 em que R6 é H, flúor ou metila; X2 é O ou S; X3 é N, ou X3 é CH sob a condição de que X1 é N e X2 é N-R7 em que R7 é C1-C3 alquila ou ciclopropila linear ou ramificada; R2’ é C1-C4 alquila linear ou ramificada, C1-C2 haloalquila, C2-C3 alquenila linear ou ramificada, C3-C4 cicloalquila ou di(C1-C2 alquila)amino; X4 é N ou C-R8 em que R8 é H ou C1-C2 alquila, X5 é O ou S, X6 é N ou X6 é CH sob a condição de que X4 é N e X5 é N-R9 em que R9 é C1-C2 alquila ou C3 alquila ou C3 cicloalquila, ou X4 é N, X5 é N-R9 em que R9 é metila e X6 é CH; R3’ é C1-C4 alquila linear ou ramificada, C1-C2 haloalquila, C2-C3 alquenila linear ou ramificada, C3-C4 cicloalquila, di(C1-C2 alquila)amino, 2,4- difluorofenila ou N-morfolinila; R4’ é ciano, C2 alquila ou hidroxila; e R11 é H ou um grupo protetor N-sp3.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é H ou

em que R12, R12’, R13, R13’ e R14 são H, ou R14 é metóxi e R12, R12’, R13 e R13’ são H, ou R12 e R14 são metóxi e R12’, R13 e R13’ são H, ou R12, R12’ e R14 são metóxi e R13 e R13’ são H; e R1’ e Ar2’ são conforme definido na reivindicação 32.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R1’ é alquila C1-C2 opcionalmente substituída por um grupo éster.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em (R)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (S)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (R)-2-etil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol; (S)-2-etil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol; (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-viniltiazol; (S)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-viniltiazol; (R)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (S)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (R)-2-isopropil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (S)-2-isopropil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (R)-2-ciclopropil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (S)-2-ciclopropil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (R)-2,5-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (S)-2,5-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (R)-N,N-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol-2-amina; (S)-N,N-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol-2-amina; (R)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (S)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (R)-4,5-dimetil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (S)-4,5-dimetil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)tiazol; (R)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)- 1,2,4-oxadiazole; (S)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)- 1,2,4-oxadiazole; (R)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)- 1,2,4-tiadiazol; (S)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)- 1,2,4-tiadiazol; (R)-3-isopropil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)- 1,2,4-tiadiazol; (S)-3-isopropil-5-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)- 1,2,4-tiadiazol; (R)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (S)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)oxazol; (R)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine; (S)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine; (R)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-ol; (S)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-ol; (R)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)picolinonitrile; (S)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- il)picolinonitrile; (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-metiltiazol; (S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-metiltiazol; (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-etiltiazol; (S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-etiltiazol; (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-viniltiazol; (S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-viniltiazol; (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-metiloxazol; (S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-metiloxazol; (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-isopropiloxazol; (S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2-isopropiloxazol; (R)-2-ciclopropil-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oxazol; (S)-2-ciclopropil-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oxazol; (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2,5-dimetiltiazol; (S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-2,5-dimetiltiazol; (R)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-N,N-dimetiltiazol-2-amina; (S)-4-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-N,N-dimetiltiazol-2-amina; (R)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-4-metiltiazol; (S)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-4-metiltiazol; (R)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-4,5-dimetiltiazol; (S)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-4,5-dimetiltiazol; (R)-5-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazole; (S)-5-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazole; (R)-5-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazol; (S)-5-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazol; (R)-5-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-3-isopropil-1,2,4-tiadiazol; (S)-5-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-3-isopropil-1,2,4-tiadiazol; (R)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-4-metiloxazol; (S)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)-4-metiloxazol; (R)-7-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine; (S)-7-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8- tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine; (R)-6-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)piridin-2-ol; (S)-6-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)piridin-2-ol; (R)-6-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)picolinonitrile; and (S)-6-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)picolinonitrile.

36. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 28 a 35, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a síntese de um ingrediente ativo farmacêutico.

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