CN103906750B9 - 作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型手性N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的疾病中的方法及其手性合成 - Google Patents

作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型手性N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的疾病中的方法及其手性合成 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型的式I化合物

Description

作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型手性N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1，2,4] 三唑并[4，3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的疾病中的方法及其手性 合成
发明领域
本发明涉及新型的N-酰基-5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，它们是神经激肽-3受体(NK-3)的选择性拮抗剂并且可用作治疗性化合物，特别是在广泛的CNS和外周疾病或病症的治疗和／或预防中。
本发明还涉及用于合成药物活性成分的5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪中间体的新型手性合成，所述药物活性成分诸如神经激肽3受体(NK-3)的选择性拮抗剂、特别是本发明的N-酰基-5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪。本发明还涉及通过本发明的手性合成获得的新型的立体异构纯的5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪中间体以及此合成的新型中间体。
发明背景
速激肽受体是一个结构相关肽家族的靶标，所述肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，总称为“速激肽(tachykinin)”。速激肽在中枢神经系统(CNS)和外周组织中合成，在这些地方它们发挥各种各样的生物活性。三种速激肽受体是已知的，它们被命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。速激肽受体属于视紫红质样7膜G-蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且据信是NK-1的内源性配体，NKA被认为是NK-2受体的内源性配体，且NKB被认为是NK-3受体的内源性配体，尽管在这些配体之间存在交叉反应性。NK-1、NK-2和NK-3受体已经在不同物种中被鉴定到。NK-1和NK-2受体在许多种外周组织中表达，NK-1受体也在CNS中表达；而NK-3受体主要在CNS中表达。
神经激肽受体介导多种速激肽刺激的生物效应，所述生物效应包括兴奋性神经元信号在CNS和末梢中的传递(例如，疼痛)，调节平滑肌收缩活动，调节免疫应答和炎症应答，通过舒张外周脉管系统诱导降血压作用，和刺激内分泌腺和外分泌腺的分泌。
在CNS中，NK-3受体在包括内侧前额叶皮质、海马、丘脑和杏仁核的区域中表达。此外，NK-3受体在多巴胺能神经元上表达。NK-3受体的激活已经显示调节多巴胺、乙酰基胆碱和5-羟色胺的释放，提示NK-3受体调节物治疗多种病症包括精神障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症以及肥胖症、疼痛或炎症的治疗效用(Exp.Opinion Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960；Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Current Pharmaceutical Design，2010，16，344-357)。
精神分裂症被归类为多个亚组。偏执型的特征是妄想和幻觉及缺乏思维障碍、行为紊乱和情感冷淡。在紊乱型(其在国际疾病分类(ICD)中也称为“青春型精神分裂症”)中，思维障碍和情感贫乏一起存在。在紧张型中，显著的精神运动性障碍很明显，并且症状可以包括紧张性木僵和蜡样屈曲。在未定型中，存在精神病症状但不满足偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状本身一般表现为三个大类，即，阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是那些表示过度的正常体验的症状，诸如幻觉和妄想。阴性症状是患者患有缺乏正常体验的那些症状，诸如快感缺乏和缺少社交。认知症状与精神分裂症患者中的认知损害相关，诸如缺乏持续性注意和决策缺陷。目前的抗精神病药物(APDs)相当成功地治疗阳性症状但对于阴性症状和认知症状却表现不佳。与此相反，NK3拮抗剂已经在临床上显示改善精神分裂症患者中的阳性症状和阴性症状两者(Meltzer等人，Am.J.Psychiatry,161，975-984，2004)并使精神分裂症患者的认知行为好转(Curr.Opion.Invest.Drug，6，717-721,2005)。
在大鼠中，形态学研究提供了NKB神经元和下丘脑生殖轴之间推定的相互作用的证据(Krajewski等人，J.Comp.Neurol.，489(3)，372-386，2005)。在弓状核神经元中，NKB表达与雌激素受体α和强啡肽共定位，参与孕酮对促性腺激素释放激素(GnRH)分泌的反馈(Burke等人，J.Comp.Neurol.，498(5)，712-726，2006；Goodman等人，Endocrinology，145，2959-2967，2004)。此外，NK-3受体在下丘脑弓状核中在参与调节GnRH释放的神经元中高度表达。
WO00／43008公开了一种采用特异性NK-3受体拮抗剂抑制促性腺激素和／或雄激素产生的方法。更具体地，WO00／43008申请涉及通过施用NK-3受体拮抗剂降低促黄体素(LH)的血液水平。与促性腺激素抑制同时地或交替地，W000／43008还涉及采用NK-3受体拮抗剂抑制雄激素产生。近来，已经假定NKB在弓状核中以自身突触的方式(autosynaptically)作用于吻蛋白(kisspeptin)神经元，从而同步化并形成吻蛋白的脉冲式分泌并且驱使GnRH从正中隆起中的纤维释放(Navarro等人，J.of Neuroscience,23，2009-pp11859-11866)。所有这些评论均提示NK-3受体调节剂对于性激素依赖性疾病的治疗效用。
对于每种速激肽受体都已经开发了非肽类配体。它们中的一些已经被描述为能够调节NK-2受体和NK-3受体两者的双重调节剂(W006／120478)。然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂具有许多缺点，显著差的安全性和受限的CNS穿透性，这些可能限制这些化合物在临床开发中的成功。
以此为基础，NK-3受体新的有效和选择性拮抗剂对于制备可用于治疗和／或预防其中涉及NKB和NK-3受体的CNS和外周疾病或病症的药物中是有治疗价值的。
神经激肽-3受体(NK-3)的拮抗剂
本发明因此涵盖通式I的化合物、它们的药学上可接受的盐和溶剂化物，以及所述化合物或包含所述化合物的组合物作为NK-3受体的拮抗剂的使用方法。式I化合物是N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪。本发明的化合物总体上公开于国际专利申请PCT／EP201I／055218中，但其中没有具体地示例任一种化合物。
在总体的方面，本发明提供了通式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基、或4-氟苯基；
R1是氢或甲基；
Ar2具有通式(i)、(ii)或(iii)：
其中
R2是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；
X1是N或C-R6其中R6是H、氟或C1-C2烷基；
X2是O或S；
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下，X3是CH，其中R7是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；
R3是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
X4是N或C-R8其中R8是氢或C1-C2烷基；
X5是O或S；
X6是N，或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；
R4是卤代、氰基、甲基或羟基；
R5是氢或卤代；
条件是当Ar2具有式(iii)时，则R1是甲基；并且
所述式I的化合物不是
(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1，1′-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
在另一个方面，本发明提供了包含根据本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
本发明还涉及上述化合物或它们的药学上可接受的盐和溶剂化物作为NK-3受体的调节剂，优选作为NK-3受体的拮抗剂的用途。
本发明还提供了治疗和／或预防抑郁症，焦虑症，精神病，精神分裂症，精神病性障碍，双相型障碍，认知障碍，帕金森病，阿尔茨海默病，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，疼痛，惊厥，肥胖症，炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病，呕吐，先兆子痫，气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽，生殖障碍，避孕和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫肌瘤、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前不悦症(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄体化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)、月经过多和子宫腺肌病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物给药于需要所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是人。
本发明还提供了治疗妇科疾病和不孕症的方法。具体地，本发明提供了抑制辅助受孕中的LH-骤增的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物给药于需要所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是女性。
本发明还提供了影响雄激素产生从而在男性性犯罪者中引起雄性去势和抑制性欲的方法，该方法包括将治疗有效量的式I的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物给药于需要所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是男性。
本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为药物的用途。优选地，所述药物用于治疗和／或预防抑郁症，焦虑症，精神病，精神分裂症，精神病性障碍，双相型障碍，认知障碍，帕金森病，阿尔茨海默病，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，疼痛，惊厥，肥胖症，炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病，呕吐，先兆子痫，气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽，生殖障碍，避孕和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫肌瘤、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前不悦症(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄体化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)、月经过多和子宫腺肌病。所述药物还可以用于治疗妇科疾病、不孕症并影响雄激素产生以引起雄性去势。
5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪化合物的手性合成
本发明的通式I的N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪可以通过不同的方式利用本领域技术人员已知的反应制备。
本申请人在此进一步提出了用于本发明的化合物且尤其是用于可以通过N-酰化转变为式I化合物的(R)-8-取代的-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中间体的新型手性合成。
与(R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪的合成大体相关的不同合成方式在文献中是已知的。下面提供的相关方式的实施例和实验条件仅是说明性的。
在方法A(i)(参见方案A)中，[1，2,4]三唑并吡嗪核心IIIa(i)通过2-酰肼基吡嗪(步骤1)的酰化，紧接着环化脱水(步骤2)，使用本领域技术人员熟悉的程序形成。此方法最初由Nelson和Potts(J.Org.Chem.1962，27，3243-3248)开发。随后用H2／Pd还原吡嗪环得到[1，2,4]三唑并[4，3-a]哌嗪(步骤3)。此方法在文献中得到充分描述，并且已经在例如西他列汀的默克合成(Merck synthesis of Sitagliptin)(Hansen，K.B.等人Org.Process Res.Dev.2005，9，634-639和其中的参考文献)中使用。然而，i)对现有文献的细读表明此程序通常与其中R1=H(即非手性类似物，参见方案A)的底物一起使用，以及ii)还没有公开应用此方法来制备通式IVa(i)的手性[1，2,4]三唑并[4，3-a]哌嗪变体(在方法A(i)中)。在此方法中缺少其中R1≠H的吡嗪底物的实施例可能是由于吡嗪还原步骤的难度；就此而言值得注意的是这样的事实，在由Hansen等人报道的优化工艺放大程序中，吡嗪(R1=H)还原(步骤3，方案A)仅以51％的收率进行。除了化学收率的问题以外，通过还原其中R1≠H的[1，2,4]三唑并吡嗪底物获得手性底物将需要额外的有效不对称氢化条件的挑战(就收率和手性纯度两者而言)；就申请人所知，目前这不是已知的程序。因此应用方法A(i)用于手性合成[1，2,4]三唑并[4，3-a]哌嗪结构迄今是未知的。
方案A：方法A(i)
方法A(ii)(参见方案B)是对方法A(i)的变化，其中避免了R1≠H取代的[1，2,4]三唑并吡嗪底物的还原。此方法已由默克小组在它们的与西他列汀有关的研究中报道(参见，例如，Kowalchick，J.E.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，5934-5939)，其中由通式IVa(ii)所示的Boc-保护中间体用强碱，诸如正丁基锂在四甲基乙二胺(TMEDA)的存在下去质子化，接着由此生成的阴离子用亲电体诸如卤代烷处理(步骤4，方案B)。此方法的手性变体在文献中未被报道。
方案B：方法A(ii)
受Makino和Kato(JP016128261(A)，1994)的早期工作启发，使用氯甲基二唑作为关键试剂开发了合成[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪的替代方式(Balsells，J.等人Org.Lett.2005，7，1039-1042)。此方法(方法B)绘制在下面的方案C中。然而，如Balsells等人所报道，此方式主要当在氯甲基二唑试剂中存在强吸电子R2=CF3基团时以高收率进行。另外，对于IVb中间体的手性合成(参见方案C)，由所述作者提议的机制使得此策略的应用如果不是不可能的，也是不太可能的。事实上，在目前的文献中，仅使用这种方式描述了外消旋或非手性产物。因此，应用方法B以制备手性[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪结构从未被公开。
方案C：方法B
对于制备含[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪结构的另一熟知方法显示在下面的方案D(方法C)中。向哌嗪并酰亚胺酯(piperazinoimidate)中添加乙酰肼(步骤1)，接着环化脱水以形成稠合的三唑并环(步骤2)。此方法在文献中被充分记载，尽管仅通过外消旋或非手性结构例证；例如McCort，G.A.；Pascal，J.C.Tetrahedron Lett.，1992，33，4443-4446；Brockunier，L.L.等人WO03／082817A2；Chu-Moyer，M.Y.等人US6，414，149B1；Banka，A.等人WO2009／089462A1。据申请人所知，申请人不知晓应用此方法以从手性哌嗪酮(方案D中的Id)开始获得手性产物的任何已发表的报道。
符号*表示在碳中心处的明确的构型，紧挨着碳中心放置所述符号，即，在此方案中R1基团连接的碳原子
方案D：方法C
以前在本申请人的国际专利申请PCT／EP2011／055218中已经记述了通过通用方法C合成(R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪化合物。其中公开的制备绘制在方案E中：
NB：尽管在上面的方案中图示了这些步骤中的每一个的手性严物，但步骤2和3特别易于外消旋化。因此，以高手性纯度(>80％ee)获得中间体/产物是可行的，但不是以可重现的方式。
方案E：按照PCT／EP2011／055218合成(R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中间体。
制备Boc-保护的酮哌嗪IIe，然后通过使用Meerwein试剂(例如Et3OBF4)将其转变为亚胺醚IIIe。上面提及的酰肼IVe和亚胺醚之间的环化脱水或者在强制性的(forcing)热回流条件下进行，或者通过在密封管中施加过多的微波辐射典型地持续相当长的反应时间(经常几天)来进行。当使用微波辐射时，在所述环化脱水步骤期间发生N-Boc脱保护；因此，典型地不需要进行脱保护步骤(即，方案E中的IIIe+IVe→VIe)。然而，当采用热环化脱水条件时，需要Boc-脱保护步骤(即，IIIe+IVe→Ve→VIe)。
如上面的方案E中所示，步骤2和3的缺点是显著地限制了所述程序用于其中手性中间体或产物需要以可重现的方式产生的应用，例如，与制备药物活性成分一样。步骤1是形成哌嗪并亚胺酯(即，IIe→IIIe)，步骤2是所述亚胺酯和乙酰肼之间的环化脱水步骤(即，IIIe+IVe→Ve)。
方案E程序的一个重大缺点是在步骤2-3中频繁地发生立体异构碳中心的外消旋化。因此，所述程序提供的最终产物很少具有可接受手性纯度；事实上，更多见地，方案E程序产生通式VIIe所示的终产物，其以本领域技术人员认为基本上是外消旋的形式的对应于本发明的式I的化合物。这样，所述方法在实践中不能用于制备药物活性成分，因为此方法不能可靠地提供手性中间体(IIIe，Ve，VIe；方案E)并且因此不能可靠地用于获得由通式VIIe表示的手性产物，其对应于本发明的式I化合物。
方案E程序的另一缺点是对于环化脱水步骤所需的过分长的反应时间(方案E，IIIe+IVe→Ve)。对于由通式IId(方案D)表示的其中R≠H的底物，即空间上更拥挤的类似物，总是需要多达数天(在强制性的反应条件下一一见下文)，与使用由通式IId(方案D)表示的其中R=H的非手性底物的情况不同。这种显著延长的反应时间(数天)对于诸如需要制备用于临床研究的药物活性成分的cGMP放大合成的情况是不实用的。
如上面段落中所预示的，在方案E程序中，环化脱水步骤需要极端强制性的条件。因此，经常需要使用在回流下的升高温度(用于持久的持续时间)，或另外地施加基本上最大的可行的(在实验安全性的边际内)微波辐射(密封容器)。
申请人采取由外消旋的5，6，7，(8-甲基)-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪进行外消旋合成，接着在形成由方案E中的通式VIIe所示的感兴趣最终产物后，进行额外的手性制备性HPLC纯化步骤。尽管在初步研究和开发阶段在小规模上可行，但这样方式造成了例如在时间、成本和对诸如药物活性成分的cGMP放大的需求的通用适用性方面的问题。
因此，存在着改进用于制备立体异构纯的5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中间体的合成程序的需求，以用于合成本发明的通式I的化合物。
本发明因此还涉及制备式II的5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中间体化合物或其盐或溶剂化物的方法，
其中
R1’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基，所述烷基或环烷基中的每一个任选地被选自卤代或酯基的一个或多个基团取代；并且
Ar2’是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自卤代、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基的一个或多个基团取代，与所述芳基或杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每个所述取代基任选地被选自卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基的一个或多个另外的取代基取代；
所述方法包括以下步骤：
a)使式A的化合物
其中
R1’如上所定义；
与在式A的化合物的胺氮上产生N-sp3保护基(PG)的试剂反应，以获得式C的化合物
b)在碱的存在下用三(C1-C2烷基)氧盐转化式C的化合物从而获得式D的化合物
其中R1'和PG如上所定义，并且R10是C1-C2烷基；
c)使式D的化合物与式E的化合物或其盐或溶剂化物
反应，其中
Ar2’如上关于式II所定义；
从而获得式F的化合物
其中R1'、PG和Ar2’如上所定义；以及
d)用合适的脱保护试剂脱保护式F的化合物以得到式II的化合物或其盐或溶剂化物。
本发明的方法以可重现的方式提供了具有可达98％并且可能更高的良好的对映体过量的式II的化合物或其盐或溶剂化物。
除了外消旋作为微小的副反应发生的程度外，本发明的方法以关于手性(3-取代的)-哌嗪-2-酮起始物料保留立体化学的方式进行；因此在环的第8位处的构型由前述手性起始物料的构型限定。
根据有利的实施方案，通过使用手性3-取代的-哌嗪-2-酮起始物料，本发明的方法提供了通过使方法过程中的任何干扰性(intervening)外消旋化最小化来获得5，6，7，((R)-8-取代的)-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪化合物。
在另一个方面，本发明提供了式D的化合物
其中R1’如上关于式II所定义；
PG是保护基，其中胺氮仍然作为叔胺(即sp3杂化氮)，此后称作N-sp3保护基；以及
R10是C1-C2烷基，优选乙基。
在又另一个方面，本发明提供了式III的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R1’和Ar2’如上关于式II所定义；以及
R11是氢或N-sp3保护基，
条件是式III的化合物不是
-(R)-4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐，
-(R)-8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪二盐酸盐，
-(R)-2-(4-氯苯基)-4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐，
-(R)-2-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐，
-(S)-8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，
-(S)-2-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑，
-(S)-4-(4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉。
具体实施方式
化合物
如上所述，本发明涉及式I的化合物，以及它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据一个实施方案，本发明提供了通式I’的化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基或4-氟苯基；
R1是氢或甲基；
R2是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；
X1是N或C-R6其中R6是H、氟或C1-C2烷基；
X2是O或S；
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下，X3是CH，其中R7是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；
条件是式I’的化合物不是(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
优选的式I’的化合物和其药学上可接受的溶剂化物是其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基或未取代的苯基，优选Ar1是未取代的噻吩-2-基；和/或
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R2是直链的或支链的C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、环丙基或二(C1-C2烷基)氨基，优选R2是甲基、乙基、乙烯基、异丙基、异丁基、C1氟烷基、环丙基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或环丙基，还更优选R2是甲基、乙基或异丙基；甚至更优选R2是甲基，和/或
X1是C-R6其中R6是氢或甲基，优选X1是CH；和／或
X2是O或S，优选X2是S；和／或
X3是N的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I’的化合物是式I’1的那些化合物
和其药学上可接受的溶剂化物，其中Ar1、R1、R2、X1和X2如上关于式I’所定义。
优选的式I’1的化合物和其药学上可接受的溶剂化物是其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基或未取代的苯基，优选Ar1是未取代的噻吩-2-基；和/或
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R2是直链的或支链的C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、环丙基或二(C1-C2烷基)氨基，优选R2是甲基、乙基、乙烯基、异丙基、异丁基、C1氟烷基、环丙基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或环丙基；还更优选R2是甲基、乙基或异丙基；甚至更优选R2是甲基和/或
X1是C-R6其中R6是氢或甲基，优选X1是CH；和／或
X2是O或S，优选X2是S的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I’1化合物是式I’a和I’b的那些化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
Ar1、R2、X1和X2如上关于式I’所定义。
优选的式I’a和I’b的化合物是其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基或未取代的苯基，优选Ar1是未取代的噻吩-2-基；和/或
R2是直链的或支链的C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、环丙基或二(C1-C2烷基)氨基，优选R2是甲基、乙基、乙烯基、异丙基、异丁基、C1氟烷基、环丙基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或环丙基，还更优选R2是甲基、乙基或异丙基；甚至更优选R2是甲基和/或
X1是C-R6其中R6是氢或甲基，优选X1是CH；和／或
X2是O或S，优选X2是S的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I’1化合物是式I’c和I’d的那些化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
R1、R2、X1和X2如上关于式I’所定义。
优选的式I’c和I’d化合物是其中
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R2是直链的或支链的C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、环丙基或二(C1-C2烷基)氨基，优选R2是甲基、乙基、乙烯基、异丙基、异丁基、C1氟烷基、环丙基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或环丙基，还更优选R2是甲基、乙基或异丙基；甚至更优选R2是甲基和/或
X1是C-R6其中R6是氢或甲基，优选X1是CH；和／或
X2是O或S，优选X2是S的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I’1化合物是式I’e和I’f的那些化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
Ar1、R1、R2和R6如上关于式I’所定义。
优选的式I’e和I’f的化合物是其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基或未取代的苯基，优选Ar1是未取代的噻吩-2-基；和/或
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R2是直链的或支链的C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、环丙基或二(C1-C2烷基)氨基，优选R2是甲基、乙基、乙烯基、异丙基、异丁基、C1氟烷基、环丙基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或环丙基，还更优选R2是甲基、乙基或异丙基；甚至更优选R2是甲基和/或
R6是氢或甲基，优选R6是H的那些化合物。
在式I’e和I’f的化合物中，优选式I’f的那些化合物。
其他优选的式I’e和I’f的化合物是式I’e-1、I’f-1、I’e-2和I’f-2的那些化合物
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
R1、R2和R6如上关于式I’所定义。
优选的式I’e-1、I'f-1、I’e-2和I'f-2的化合物是其中
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R2是直链的或支链的C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、环丙基或二(C1-C2烷基)氨基，优选R2是甲基、乙基、乙烯基、异丙基、异丁基、C1氟烷基、环丙基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或环丙基，还更优选R2是甲基、乙基或异丙基；甚至更优选R2是甲基和/或
R6是氢或甲基，优选R6是H的那些化合物。
在式I’e-1、I’f-1、I’e-2和I'f-2的化合物中，式I'f-1和I’f-2的那些化合物是优选的，式I’f-2的那些化合物是进一步优选的。
优选的式I’e-2的化合物是式I’e-3的那些化合物
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
R2如上关于式I’e-2所定义，优选R2是甲基、乙基、异丙基、异丁基、乙烯基、环丙基、三氟甲基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基或环丙基，更优选R2是甲基、乙基或异丙基，还更优选R2是乙基或异丙基，甚至更优选R2是异丙基。
优选的式I’f-2的化合物是式I’f-3的那些化合物
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
R2如上关于式I’e-2所定义，优选R2是甲基、乙基、异丙基、异丁基、乙烯基、环丙基、三氟甲基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、乙烯基、环丙基或二甲基氨基，更优选R2是甲基、乙基、异丙基、乙烯基或二甲基氨基，还更优选R2是甲基或乙基，甚至更优选R2是甲基。
在一个实施方案中，式I’l化合物是式I’g、I’h和I’i的那些化合物
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
Ar1、R1、R2和R7如上关于式I’所定义。
根据一个实施方案，本发明提供了通式I”的化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基，或4-氟苯基；
R1是氢或甲基；
R3是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
X4是N或C-R8其中R8是氢或C1-C2烷基；
X5是O或S；
X6是N，或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基。
优选的式I”化合物和其药学上可接受的溶剂化物是其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基或未取代的苯基，优选Ar1是未取代的噻吩-2-基；和/或
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R3是甲基或异丙基、和／或
X4是N或C-R8其中R8是氢或甲基，X5是O或S且X6是N，优选X4是N或C-R8其中R8是氢或甲基，X5是S且X6是N；和／或
X4是N，X5是N-R9其中R9是甲基且X6是CH的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I”化合物是式I”a和I”b的那些化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
Ar1、R3、X4、X5和X6如上关于式I”所定义。
在式I”a和I”b的化合物中，优选式I”的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I”化合物是式I”c和I”d的那些化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
R1、R3、X4、X5和X6如上关于式I”所定义。
优选的式I”c和I”d的化合物是其中
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R3是甲基或异丙基；和／或
X4是N或C-R8其中R8是氢或甲基，X5是O或S且X6是N，优选X4是N或C-R8其中R8是氢或甲基，X5是S且X6是N；和／或
X4是N，X5是N-R9其中R9是甲基且X6是CH的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I”化合物是式I”e、I”f、I”g、I”h和I”i的那些化合物：
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
Ar1、R1、R3、R8和R9如上关于式I”所定义。
优选的式I”e、I”f、I”g、I”h和I”i的化合物是其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基或未取代的苯基，优选Ar1是未取代的噻吩-2-基；和/或
R1是氢或甲基，优选R1是甲基；和／或
R3是甲基或异丙基；和／或
R8是氢或甲基，优选H；和／或
R9是甲基的那些化合物。
在式I”e、I”f、I”g、I”h和I”i的化合物中，优选式I”e、I”f、I”g和I”h的那些化合物，特别地进一步优选式I”f和I”h的那些化合物。
其他优选的式I”e、I”f、I”g、I”h和I”i的化合物是式I”e-1、I”f-1、I”g-1、I”h-1、I”i-1、I”e-2、I”f-2、I”g-2、I”h-2和I”i-2的那些化合物
和其药学上可接受的溶剂化物，其中
R1、R3、R8和R9如上关于式I”所定义。
优选的式I”e-1、I”f-1、I”g-1、I”h-1、I”i-1、I”e-2、I”f-2、I”g-2、I”h-2和I”i-2的化合物是其中
R1是氢或甲基、优选R1是甲基；和／或
R3是甲基或异丙基；和／或
R8是氢或甲基，优选H；和／或
R9是甲基的那些化合物。
在式I”e-1、I”f-1、I”g-1、I”h-1、I”i-1、I”e-2、I”f-2、I”g-2、I”h-2和I”i-2的化合物中，优选式I”e-1、I”f-1、I”g-1、I”h-1、I”e-2、I”f-2、I”g-2和I”h-2的那些化合物，特别地进一步优选式I”f-1、I”h-1、I”f-2和I”h-2的那些化合物。
根据一个实施方案，本发明提供了通式I”’的化合物：
和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
Ar1是未取代的苯基、未取代的噻吩-2-基，或4-氟苯基；
R4是卤代、氰基、甲基或羟基；
R5是氢或卤代；
条件是式I”’的化合物不是
[1，1′-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
优选的式I”’的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物是其中
Ar1是未取代的苯基，或未取代的噻吩-2-基，更优选Ar1是未取代的苯基；和／或
R4是氰基、甲基或羟基，优选R4是氰基或甲基，更优选R4是甲基，且R5H；和/或
R4是甲基且R5是氯的那些化合物。
在一个实施方案中，优选的式I”’化合物是式I”’a和I”’b的那些化合物：
和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
R4和R5如上关于式I”’所定义。
优选的式I”’a和I”’b的化合物是其中
R4是氰基、甲基或羟基，优选R4是氰基或甲基，更优选R4是甲基，且R5是H；和／或
R4是甲基且R5是氯的那些化合物。
特别优选的本发明的式I化合物是下面表1中列举的那些：
表1：
在表1中，术语“Cpd”意指化合物。
表1的化合物使用Ultra version12.0(Cambridge Soft，Cambridge，MA，USA)进行命名。
式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的反应以不同方式来制备。如实施例部分描述的反应方案仅是说明性的并且不应当解释为以任何方式限制本发明。根据一个实施方案，式I的化合物可以使用下面详述的本发明的手性合成来制备。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为NK-3受体的拮抗剂的用途。
因此，在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式I及其子式的化合物特别是以上表1中的那些化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为NK-3受体拮抗剂的用途。
手性合成
如上所述，本发明涉及制备式II的化合物的新方法，其包括上述步骤a)-d)。
在一个实施方案中，本发明的方法针对制备如上所定义的式II的5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪式化合物或其盐或溶剂化物，其中R1’和Ar2’如上所定义；并且步骤a)-d)如下：
a)使式A的化合物
其中R1’如上所定义；
与式B1或式B2的在式A化合物的胺氮上形成N-sp3保护基的试剂反应
其中，
R12、R12'、R13、R13”和R14是H，或R14是甲氧基且R12、R12'、R13和R13’是H，或R12和R14是甲氧基且R12'、R13和R13’是H，或R12、R12'和R14是甲氧基且R13和R13’是H，
X是Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf，
当使用式B2的化合物时通过胺氮的直接烷基化反应，或当使用式B1的化合物时在还原剂的存在下反应，以最终获得式C-1的化合物
其中R1’、R12、R12'、R13、R13’和R14如上所定义；
b)在碱的存在下，用三(C1-C2烷基)氧盐(Meerwein-型试剂)、或(C1-C2)烷基硫酸酯、或(C1-C2)氯甲酸酯、或使用PCl5／POCl3／(C1-C2)羟基烷基转化式C-1的化合物，从而获得式D-1的化合物
其中R1’、R12、R12'、R13、R13’和R14如上所定义且R10是C1-C2烷基；
c)使式D-1的化合物与式E的化合物
或其盐或溶剂化物反应，其中
Ar2’如上关于式II所定义；
从而获得式F-1的化合物
其中R1’、R12、R12’、R13、R13’、R14和Ar2’如上所定义；以及
d)用如本文所定义的合适的脱保护试剂脱保护式F-1的化合物以得到式II的化合物或其盐或溶剂化物。
优选的式II的化合物和其盐或溶剂化物是如下那些：其中
R1’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基，所述烷基或环烷基中的每一个任选地被一个酯基取代；优选R1’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；或
R1’是C1-C2烷基，任选地被一个酯基取代；优选R1’是任选地被一个酯基取代的甲基，更优选R1’是甲基；和／或
Ar2’是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自卤代、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基的一个或多个基团取代，或与所述芳基或杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每个所述取代基任选地被选自卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基的一个或多个另外的取代基取代；优选Ar2’是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自卤代、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基的一个或多个基团取代；更优选Ar2’是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自卤代、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基氨基的一个或多个基团取代；还更优选Ar2’是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自氟代、支链的或直链的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤代(C1)烷基、环丙基、芳基、羟基、烷基氨基的一个或多个基团取代；且最优选Ar2’是选自由环(i)、(ii)和(iii)组成的组的5-至6-元杂芳基
其中
X1是N或C-R6其中R6是H、氟代或甲基；优选X1是C-R6其中R6是氢或甲基，更优选X1是CH；和／或
X2是O或S；优选X2是S；和／或
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下，X3是CH，其中R7是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；优选X3是N；和／或
R2’是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基、二(C1-C2烷基)氨基、苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基或N-吗啉基；优选R2’是甲基、乙基、异丙基、C1氟烷基、环丙基、二甲基氨基、苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基或N-吗啉基；更优选R2’是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或环丙基，还更优选R2’是甲基、乙基或异丙基；最优选R2’是甲基；和/或
X4是N或C-R8其中R8是氢或C1-C2烷基，X5是O或S，X6是N或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是C1-C2烷基或C3环烷基，或X4是N，X5是N-R9其中R9是甲基且X6是CH；优选X4是N或C-R8其中R8是H或甲基，X5是O或S且X6是N；更优选X4是N或C-R8其中R8是氢或甲基，X5是S且X6是N；和／或
R3’是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基、二(C1-C2烷基)氨基、苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或N-吗啉基；更优选R3’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3环烷基；甚至更优选R3’是甲基或异丙基；和／或
R4’是氰基、C1-C2烷基或羟基，优选R4’是氰基、甲基或羟基，优选R4’是甲基或羟基，还更优选R4’是甲基。
特别优选的式II化合物是下面表2中列举的那些：
表2
表2的化合物使用购自CambridgeSoft(Cambridge，MA，USA)的ChemDraw进行命名。
本发明的方法下面描述适用于如上所定义的本发明的方法，包括所描述的所有实施方案。
如上所定义的的方法的步骤a)是使用标准的还原胺化条件通过式A的化合物的氨基与如本文所定义的在式A的化合物的胺氮上形成N-sp3保护基的试剂的反应制备式C的化合物。
式A的化合物有利地选自其中R1’是C1-C4烷基、每个所述烷基任选地被选自卤代或酯基的一个或多个基团取代，优选R1'是甲基的那些化合物。
此反应导致式A的哌嗪酮的胺氮被上面定义的N-sp3保护基保护(式C的化合物)，特别是当使用式B1或B2的化合物时，被苄型保护基保护(式C-1的化合物)。
如本文所定义的在式A的化合物的胺氮上形成N-sp3保护基的试剂有利地是如上所定义的式B1或B2的化合物。式B1或B2的化合物有利地选自其中R14是甲氧基且R12、R12'、R13和R13'是H，或R12和R14是甲氧基且R12'、R13和R13’是H，或R12、R12'和R14是甲氧基且R13和R13’是H的那些化合物，特别地，式B的化合物是其中R12和R14是甲氧基且R12'、R13和R13’是H；和／或的化合物；和／或，
根据本发明的术语“苄型保护基”被定义为苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)，2,4-二甲氧基苄基(DMB)和2,4,6-三甲氧基苄基(TMB)，其中优选DMB和TMB，特别是DMB。
这些苄型保护基被证明是有利的，因为它们的使用与当使用其他保护基诸如Boc(叔丁氧基羰基)和Cbz(苄氧羰基)以进行步骤b)、c)和d)时，在步骤b)、c)和d)期间的外消旋化显著降低。
不唯一地受任何理论约束，申请人认为两种推测潜在地与本发明中公开的改善的手性合成程序中的显著改善相关。首先，如本文所定义的N-sp3保护基，例如Bn、PMB、DMB、TMB，与“N-sp2保护基”，即氨基甲酸酯诸如Boc、Cbz、Alloc(烯丙氧基羰基)相反，可以被认为是较弱吸电子的，由此使立体异构碳中心处的氢较稳定，并且因此，更不易于外消旋化。其次，在采用N-sp3保护基诸如Bn、PMB、DMB的形成亚胺酯步骤(步骤b)和环化脱水步骤(步骤c)两者中均观察到的就反应时间和总体较温和的反应条件(例如不需要大量过量的Meerwein试剂)而言的较大反应效率可能促进保留源自起始物料例如手性形式的3-甲基哌嗪-2-酮的的手性纯度，并且因此以如本文所定义的高对映体纯度提供了其中间体和本发明的终产物。
如上面已经提到的，步骤a)在还原剂的存在下进行。术语“还原剂”当在本文中使用时意指可以将亚胺还原为胺的所有试剂，诸如合适的氢解条件，包括但不限于使用NaBH4和相关衍生物，三(C1-C2烷基)硅烷、硼烷和氢负离子转移试剂。
还原剂有利地是碱性阳离子硼氢化物试剂，其优选选自由硼氢化钠、硼氰化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠组成的组，更优选地还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
步骤a)根据本领域技术人员熟知的标准程序进行(参见例如(a)Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.于“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(格林有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience：New York，第四版，第7章，696-926页，和(b)P.J.于“Protecting Groups(保护基)”，Georg Thieme Verlag：Stuttgart，New York；第三版，第8章，487-643页)。
式A的中间体可以任选地通过硅胶快速色谱或硅胶色谱，和／或沉淀，和／或研磨，和／或过滤，和／或重结晶纯化。
该方法的第二步骤，步骤b)，是式C的酮哌嗪化合物转变为式D的亚胺醚化合物，特别是式C-1的酮哌嗪化合物转变为式D-1的亚胺醚化合物。
不像采用N-sp2保护基，诸如Boc的情况，采用N-sp3保护基，步骤b)的进行不显著地损失手性，产生如本文所定义的具有良好的对映体纯度的相应产物。
该程序涉及三(C1-C2烷基)氧盐(Meerwein-型试剂)，或(C1-C2)烷基硫酸酯，或(C1-C2)氯甲酸酯，或使用PCl5／POCl3／(C1-C2)羟基烷基，优选三(C1-C2烷基)氧鎓盐(Meerwein-型试剂)，或(C1-C2)烷基硫酸酯，更优选三(C1-C2烷基)氧盐，且甚至更优选三(C2烷基)氧盐，诸如Et3OBF4。
如上所给出的，步骤b)在碱的存在下进行。
当在不用弱碱添加剂诸如Na2CO3进行步骤b)时，要求使用相对于3-取代的-哌嗪-2-酮至少2当量的三(C1-C2烷基)氧盐(1)，以有助于完全的转变，如本文下面进一步讨论的那样。
不受任何理论约束，申请人相信利用对水分敏感的三(C1-C2烷基)氧盐(Meerwein-型试剂)形成可能是副产物的酸诸如HBF4可能另外地促进上面提及的产物质量的可变性。有趣的是，有两篇参考文献(参见(a)Sánchez，J.D.等人J.Org.Chem.2001，66，5731-5735；(b)Kende，A.S.；等人Org.Lett.2003，5，3205-3208)引证了使用弱碱诸如Na2CO3结合使用Meerwein试剂，尽管其没有提供任何明确的基本原理或详细的实验条件。在广泛的反应优化实验后，申请人发现关于Meerwein试剂，添加碱，尤其是Na2CO3，有助于使外消旋化最小化。申请人进一步观察到使用弱碱添加剂，尤其是Na2CO3，似乎还有助于加速反应至完全，这进而可以促进使此类反应中的外消旋化最小化。
碱有利地选自由碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯组成的组，优选所述碱是碳酸钠。
在优选的实施方案中，相对于三(C1-C2烷基)氧盐，使用1-5、优选约1.8摩尔当量的碱。
三(C1-C2烷基)氧盐有利地选自由三甲基氧四氟硼酸、三乙基氧四氟硼酸组成的组，优选三(C1-C2烷基)氧盐是三乙氧四氟硼酸。在有利的实施方案中，使用1-2、优选约1.4摩尔当量的三(C1-C2烷基)氧盐。
亚胺醚合成步骤b)有利地在有机溶剂，优选无水溶剂，优选二氯甲烷中进行。
反应有利地在等于或低于有机溶剂的沸点的温度下进行；优选反应在室温下进行。
术语“室温”当在本文中使用时意指10℃-30℃、优选约20±5℃的温度。
在一个实施方案中，特别是在式C-1的酮哌嗪化合物转变为式D-1的亚胺醚化合物的情况下，步骤b)在DCM中在室温下以相对于三(C1-C2烷基)氧盐1.8当量的碳酸钠进行。
式D的中间体可以任选地通过在硅胶上的快速色谱或柱色谱纯化。
该方法的第三步骤，步骤c)，是通过式D的亚胺醚和式E的酰肼或其盐或溶剂化物之间的缩合制备式F的三唑并哌嗪化合物，特别是通过式D-1的亚胺醚和式E的酰肼或其盐或溶剂化物之间的缩合制备式F-1的三唑并哌嗪化合物。
不受任何理论约束，申请人相信当使用N-sp2保护基诸如Boc时，氨基甲酸酯的诱导效应使得C8位处的质子更为酸性，这因此可解释观察到的外消旋化作用(去质子化可能在酰肼的存在下发生)。
步骤c)通常在50℃-135℃，优选70℃-135℃的温度下进行。
相反，与Boc-保护的甲基酮哌嗪的缩合典型地在非常强制性的条件下进行，所述非常强制性的条件诸如135℃，纯净的反应介质，长的反应时间(>24h)或过多地施加微波持续数天。这样的条件对于工艺放大是不易控制的，并且另外，采用这样的严格和持久长的反应条件，不可重现的手性纯度也是一个问题。
式F的中间体可以任选地通过硅胶上的快速色谱或柱色谱纯化。
该方法的第四步骤，即步骤d)，利用合适的脱保护试剂实现了式F的化合物特别是式F-1的化合物的脱保护。
根据本发明的术语“合适的脱保护试剂”被定义为允许去除如本文所定义的N-sp3保护基，特别是如本文所定义的苄型保护基的任何试剂。此类试剂的实例报道于(a)Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.于“Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis(格林有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience：New York，第四版，第7章，696-926页，和(b)P.J.于“Protecting Groups(保护基)”，Geerg Thieme Verlag：Stuttgart，New York；第三版，第8章，487-643页；合适的脱保护试剂包括但不限于氢解条件(例如H2，Pd／C)或酸解条件(例如HCl，TFA)。
优选的脱保护试剂选自由TFA、HCl组成的组，优选HCl。
如本文所定义的苄型保护基的对酸更不稳定的变体，诸如PMB、DMB和TMB，证明是有利的，其原因是需要较温和的脱保护条件，由此因此辅助使在此步骤可能的任何外消旋化最小化。
步骤d)有利地在选自1,4-二烷、二氯甲烷、异丙醇的有机溶剂中进行。
当使用酸解脱保护条件诸如通过使用TFA或HCl，式II化合物因此以它们的相应盐形式获得。
在一个实施方案中，任选地步骤d)之后是转变成游离碱形式。
在一个实施方案中，式II化合物，或是盐形式或是游离碱形式，使用立体异构盐形成试剂，诸如手性酸，转化，以获得式II的立体异构盐，以便增加最终中间体的化学纯度和／或立体异构纯度。
上述的立体异构盐形成试剂包括但不限于以所有相关立体异构形式的扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸、苯基丙酸、酒石酸衍生物，或更优选以所有相关立体异构形式的扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸、苯基丙酸。
在一个实施方案中，步骤d)之后是另外的酰胺偶联步骤e)，其中式II的化合物或其盐或溶剂化物与式G的化合物或其盐或溶剂化物反应，
其中
Ar1是苯基、噻吩-2-基或4-氟苯基，优选苯基或噻吩-2-基；
Y是羟基、卤代、优选F或Cl，更优选羟基和Cl，并且甚至更优选Cl；
以提供式H的化合物或其盐或溶剂化物
其中Ar2’如上关于式II所定义且Ar1如上关于式G所定义。
步骤e)有利地在选自二氯甲烷、乙腈的有机溶剂，优选无水溶剂，优选在二氯甲烷中进行。
反应有利地在等于或低于有机溶剂的沸点的温度下进行，优选在室温下进行。
在其中Y是卤代的式G的化合物的情况下，反应在碱的存在下进行，所述碱选自由二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺组成的组，优选N-甲基吗啉，并且在其中Y是羟基的式G的化合物、后述化合物的活化的酐、酯、酰基脲衍生物的情况下一一通过常规的酰胺键形成试剂在本领域技术人员已知的反应条件下形成，涉及使用所谓的活化基团诸如氯甲酸异丁酯、DIC、DCC、HOBt、HATU、HBTU、DEPBT，并且更优选对于其中Y是卤代的式G的化合物，反应在碱的存在下进行，所述碱选自由二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺组成的组，优选N-甲基吗啉；
式II的化合物或其盐的对映体过量值没有确定，因为在手性HPLC上的分离难以实现。然而，可以确定式G的化合物的手性纯度和对映体过量。申请人已经观察到式D的化合物和式H的酰胺的相同ee值，证实步骤d)和e)两者的进行均没有任何可检测得到的外消旋化(手性LC)。
在另一个方面，本发明提供了用于合成式II的化合物的中间体，特别是根据本发明的方法。这些中间体是如上所定义的式D的化合物。
在一个实施方案中，式D的化合物是式D-1的化合物，
其中
R1’和R10如关于式D所定义；且
R12、R12’、R13、R13’和R14是H，或R14是甲氧基且R12、R12’、R13和R13’是H，或R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H，或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H。
优选的式D-1的化合物是其中：
R14是甲氧基且R12、R12’、R13和R13’是H，或R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H，或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H，优选R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H，或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H，更优选R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H；和／或
R10是乙基的那些化合物。
优选的式D-1的化合物是(R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪。
如上所提出的，本发明还提供了如上所定义的式III的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物或其盐或溶剂化物是其中
R11是氢或
的那些化合物，
其中
R12、R12’、R13、R13’和R14是H，或R14是甲氧基且R12、R12’、R13和R13’是H，或R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H，或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H；优选R14是甲氧基且R12、R12’、R13和R13’是H，或R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H，或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H，优选R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H，或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H，更优选R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H；并且
R1’和Ar2’如关于式II所定义。
特别优选的式III的化合物是下面表3中列举的那些：
表3
式D的化合物，特别是D-1的化合物，和式III的化合物，特别是(R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪以及上表3的那些，或其盐或溶剂化物对于手性5，6，7，(8-取代的)-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的合成是特别令人感兴趣的，其是用于合成药物活性成分、诸如选择性NK-3受体拮抗剂的有用中间体。
因此，在另一个方面，本发明涉及这些化合物或其盐或溶剂化物用于合成药物活性成分，诸如选择性NK-3受体拮抗剂的用途。
应用
因此本发明的化合物可用作药物，特别是用于预防和／或治疗下列疾病的药物：抑郁症，焦虑症，精神病，精神分裂症，精神病性障碍，双相型障碍，认知障碍，帕金森病，阿尔茨海默病，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，疼痛，惊厥，肥胖症，炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐，先兆子痫，气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽，生殖障碍，避孕和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫肌瘤、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前不悦症(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄体化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)、月经过多和子宫腺肌病。
本发明还提供了用于延缓患者中下列疾病的发作的方法：抑郁症，焦虑症，精神病，精神分裂症，精神病性障碍，双相型障碍，认知障碍，帕金森病，阿尔茨海默病，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，疼痛，惊厥，肥胖症，炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐，先兆子痫，气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽，生殖障碍，避孕和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫肌瘤、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前不悦症(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄体化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)、月经过多和子宫腺肌病，所述方法包括向需要所述方法的患者施用药学有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
优选所述患者是温血动物，更优选是人。
本发明的化合物还可用于治疗妇科疾病和不孕症。具体地，本发明提供了抑制辅助受孕中的LH-骤增的方法。
本发明的化合物还可用于在男性中引起雄性去势和抑制性欲。这在男性性犯罪者的治疗中特别受关注。
本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造治疗和／或预防患者中的下列疾病的药物中的用途：抑郁症，焦虑症，精神病，精神分裂症，精神病性障碍，双相型障碍，认知障碍，帕金森病，阿尔茨海默病，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，疼痛，惊厥，肥胖症，炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病，呕吐，先兆子痫，气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽，生殖障碍，避孕和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫肌瘤、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前不悦症(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄体化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)、月经过多和子宫腺肌病。
优选地，所述患者是温血动物，更优选是人。
本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抑制患者辅助受孕中的LH-骤增的药物中的用途。优选地，所述患者是温血动物，更优选是女性。
本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于在男性中引起雄性去势和抑制性欲的药物中的用途。这在男性性犯罪者的治疗中特别受关注。
根据本发明的另一个特征，提供了用于在需要这种治疗的患者，优选温血动物，和甚至更优选人中调节NK-3受体活性的方法，该方法包括将有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于所述患者。
根据一个实施方案，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物可作为联合治疗的一部分进行施用。因此，包含在本发明的范围内的有这样的实施方案：其包括，除了作为活性成分的本发明化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以外，还共同施用额外的治疗剂和／或活性成分；以及除了作为活性成分的本发明化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以外还含有额外的治疗剂和／或活性成分的组合物和药物。通常被称为“联合治疗”的这种多药物疗法可以用于治疗和／或预防由NK-3受体调节介导的或与NK-3受体调节有关的任何疾病或病症。使用治疗剂的这种组合对于需要治疗的患者或存在成为这种患者风险的人的上述疾病的治疗而言特别合适。
除了疗效要求以外(所述要求使得除式I的NK-3受体调节剂化合物或其药学盐或者可接受的溶剂化物以外的活性剂的使用成为必要)，可能还存在其他基本原理，其强制或者强烈推荐使用药物组合，所述药物包括代表辅助治疗的活性成分，即，其补足并补充本发明的NK-3受体调节剂化合物所发挥的功能。用于辅助治疗目的的适合的补充治疗剂包括这样的药物：其不是直接治疗或预防由NK-3受体调节介导或与NK-3受体调节有关的疾病或病症，而是治疗由基础或基本的NK-3受体调节的疾病或病症直接引起或间接伴随的疾病或病症。
根据本发明的另一个特征，式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物可以用于与抗精神病药(APD)的联合治疗中，以提高效力并将最小化与APD相关的副效应，APD包括但不限于多巴胺2／3受体拮抗剂和5-HT2受体拮抗剂。更特别地，式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物可以用作辅助治疗，与非典型抗精神病药相联合，所述非典型抗精神病药包括但不限于利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)，其中NK-3受体调节剂可以起对非典型抗精神病的剂量限制作用，因此使患者免除那些非典型抗精神病药的一些副作用。
因此，本发明的治疗方法和药物组合物可以单一疗法形式使用式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物，然而所述方法和组合物也可以复合疗法形式使用，其中一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其他治疗剂共同施用。
在上述本发明实施方案的组合中，式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和其他治疗活性剂可以就剂型而言分别施用或者彼此联合施用，并就它们的施用时间而言页次或同时施用。因此，一种组分剂可以在其他组分剂施用之前、同时或之后施用。
本发明也提供药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和／或辅药。如上所述，本发明还涵盖药物组合物，其除了作为活性成分的本发明化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物之外，还含有额外的治疗剂和／或活性成分。
本发明另一个目的是包含作为活性成分的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物。
根据本发明的另一个特征，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于调节需要这种治疗的患者中的NK-3受体活性的药物中的用途，其包括将有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于所述患者。
优选地，所述患者是温血动物，更优选是人。
如上所述，本发明的化合物、它们的药学上可接受的盐或溶剂化物可用于单一治疗或联合治疗。因此，根据一个实施方案，本发明提供了本发明的化合物在制备用于至少一个上述目的的药物中的用途，其中所述药物与至少一种额外的治疗剂和／或活性成分联合施用于需要所述药物的患者，优选温血动物，和甚至更优选人。这种复合药物方案、可能的给药方案以及适当的额外治疗剂和／或活性成分的好处和优点如上所述。
通常，对于药物用途，本发明化合物可以配制成药物制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和／或辅药，以及任选地一种或多种另外的药学活性化合物。
作为非限制性的例子，这种制剂可以是适于口服施用、适于肠胃外施用(诸如通过静脉内、肌内或者皮下注射或静脉输注)、适于局部施用(包括眼部)、适于通过吸入、皮肤贴片、植入物、栓剂等施用的形式。这种适当的施用形式(其可能是固体、半固体或液体)取决于施用方式，以及用于其制备的方法和载体、稀释剂和赋形剂，对本领域技术人员而言是清楚的；参考雷明顿药学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)的最新版本。
这种制剂的一些优选但非限制性的例子包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、膏剂、霜剂、洗剂、软胶囊和硬胶囊、栓剂、滴剂、用于推注给药和／或用于连续给药的无菌注射溶液和无菌包装粉剂(其通常在使用前重构)，其可与本身适于这种制剂的载体、赋形剂和稀释剂一起配制，诸如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或者其适当的混合物。所述制剂可任选含有通常用于药物制剂的其他物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化和混悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂、释放剂等。该组合物也可配制成提供其中含有的活性化合物的快速、持续或延迟释放。
本发明的药物制剂优选为单位剂型，可以适当地进行包装，例如包装在盒子、泡罩、小瓶、瓶子、小袋、安瓿或任何其他适当的单剂量或多剂量支持物或容器中(其可适当标记)；任选具有一个或多个包含产品信息和／或使用说明的活页。通常，这种单位剂量包含0.05-1000mg，通常为1-500mg的至少一种本发明化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。
通常，取决于要预防或治疗的病症和给药途径，本发明活性化合物通常以每天每千克患者体重0.01-100mg施用，更常见0.1-50mg，诸如1-25mg，例如每天每千克患者体重约0.5、1、5、10、15、20或25mg，其可以作为单一日剂量施用、分为一或多个日剂量施用或例如使用滴注法基本上连续施用。
定义
以下定义和解释用于本申请通篇(包括说明书和权利要求书)使用的术语。
当描述本发明化合物时，除非另有说明，根据以下定义解释所使用的术语。
术语“卤代”或“卤素”指的是氟代、氯代、溴代、或碘代。优选的卤代基团是氟代和氯代。除非在本文中另外指明，则在本发明中最优选的卤代基团是氟代。
术语“烷基”本身或作为其他取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数字。通常，本发明的烷基包含1到4个碳原子，优选1到3个碳原子。烷基可以是直链或支链的。
适当的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
单独或组合的术语“卤代烷基”指具有如上定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素所取代。这种卤代烷基的非限定性例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。Cx-y-卤代烷基和Cx-Cy-烷基是指包含从x至y个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基、三氟甲基。
术语“烯基”当在本文中使用时是指不饱和的烃基，其可以是直链的或支链的，包含一个或多个碳-碳双键。合适的烯基包含2-3个碳原子。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)。在本文中优选的烯基是乙烯基。
术语“噻吩-2-基”当在本文中使用时意指式
的基团，其中箭头规定连接点。
术语“环烷基”当在本文中使用时是环状烷基，也就是，具有1个或2个环状结构的一价、饱和或不饱和烃基。环烷基包括仅单环烃基。环烷基在环中可以含有3个或更多个碳原子，并且根据本发明，通常含有3到4个碳原子，优选3个碳原子。环烷基的例子包括环丙基和环丁基，特别优选环丙基。
术语“酯”或“酯类”当在本文中使用时意指选自由下列各项组成的组的基团：未取代的C1-C4烷氧基羰基，未取代的苯氧基羰基或未取代的苯基(C1-C2烷基)氧基羰基。
合适的酯基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基和苯乙氧基羰基，其中优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基，苯氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明的5，6，7，(8-取代的)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的环原子基于下面的方案编号。
来自化合物中的不对称碳的键通常使用实线(-)、锯齿形线实楔线或虚楔线描绘。使用实楔线或虚楔线描绘来自不对称碳原子的键意味着表明意在仅包括所显示的立体异构体。
在本发明的化合物中，在C8位处带有甲基的虚楔线用来描绘(R)-对映体。实楔线将用来描绘(S)-对映体。
式II和其子式的化合物在8位处含有立体异构碳中心并且因此可以作为(R)-和(S)-对映体存在。使用实线来描绘环的8位和R1’之间的键，紧挨着8位的星号表示意指单个的对映体，由此不包括其外消旋混合物。
用于环的8位和R1’之间的键的实楔线用来描绘(S)-对映体，用于环的8位和R1’之间的键的虚楔线用来描绘(R)-对映体。
例如，(R)-8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪描绘为…
质子移变互变异构体(Prototropic tautomer)平衡形式可以存在于式I”’的某些化合物中，由此导致存在任一种或两种互变异构体；实例图示在下面。
本发明的化合物的所有互变异构体形式只要适用都落在在本发明范围内，不管绘制或命名的是哪一个具体的互变异构体。
本发明化合物可以是药学上可接受的盐的形式。式I、II和III的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐。适当的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐／碳酸盐、硫酸氢盐／硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐／氯化物、氢溴酸盐／溴化物、氢碘酸盐／碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐／磷酸氢盐／磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
本发明的式I、II或III的化合物可以通过使用盐形成剂(salt-former)以盐的形式制备。合适的酸优选但不限于被认为形成药学上可接受的盐的那些(参见例如：Wermuth，C.G.；Stahl，P.H.于“Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)”，Wiley-VCH：New York，2002)。可以形成这样的盐以增加化学纯度和／或增加伴随的盐中间体的储存寿命。如上面所提及的相关盐形成剂的实例非限制性地包括下列酸；针对适用的任一和所有立体异构体形式：HCl、硫酸、磷酸、乙酸、乙磺酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、琥珀酸、苯基丙酸、对甲苯磺酸。优选的盐形成剂包括HCl。
式I、II和III的化合物的药学上可接受的盐可以通过这些方法中的一种或多种来制备：
(i)经由使式I、II或III的化合物和所需酸反应；
(ii)经由从式I、II或III的化合物的适当的前体中去除酸不稳定保护基；或
(iii)经由通过与适当的酸反应或利用适当的离子交换柱将式I、II或III的化合物的一种盐转化成另一种盐。
术语“溶剂化物”在本文中用来描述本发明中的化合物，其含有化学计量或亚化学计量的量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子诸如乙醇。术语“水合物”是指当所述溶剂是水时。
对式I、II或III的化合物的所有提及包括对其盐、溶剂化物、多组分络合物及其液态晶体的提及。
本发明化合物包括如上定义的式I、II或III的化合物，包括其所有的多晶型物和晶体惯态、其前药和互变异构体以及式I、II或III的的同位素标记化合物。
另外，虽然通常，对于本发明化合物的盐来说，药学上可接受的盐是优选的，应注意到本发明在最广的含义上也包括非药学上可接受的盐，其例如可以用于分离和／或纯化本发明化合物。例如，与光学活性酸或碱形成的盐可用来形成非对映异构盐，所述非对映异构盐可促进上述式I、II或III的化合物的旋光异构体的分离。
本发明也通常覆盖式I、II或III的化合物所有药学上可接受的前体药物(predrug)和前药(prodrug)。
如在本文中使用术语“前药”意指式I、II或III的化合物的药理学上可接受的衍生物，诸如例如酯，其体内生物转化产物产生生物活性药物。前药的特征通常在于提高的生物利用度，且易于在体内代谢为生物活性化合物。
术语“前体药物”当在本文中使用时意指将被改变以形成药物种类的任何化合物，其中所述改变可以发生在体内或体外，且在该前体药物到达药物的给药所指示的身体区域之前或之后发生。
术语“患者”是指温血动物，更优选人，其正在等待接受或正在接受医疗护理或者是／将是医疗操作的对象。
术语“人”是指两种性别和在任一发育阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成年人)的受试者。
术语“治疗”当在本文中使用时意指包括缓解、减轻或消除病症或疾病和／或其伴随的症状。
术语“预防”当在本文中使用时意指这样的方法：其延缓或阻止病症或疾病和／或其伴随的症状发生、阻止患者获得病症或疾病、或减少患者获得病症或疾病的风险。
术语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)当在本文中使用时意指足以在给药的患者中达到所需治疗或预防效果的活性剂或者活性成分(例如，NK-3拮抗剂)的量。
术语“给药”或其变体(例如“施用”)意指将活性剂或者活性成分(例如，NK-3拮抗剂)，单独或作为药学上可接受的组合物的一部分，提供给待治疗或预防其病症、症状或者疾病的患者。
“药学上可接受”意指药物组合物的成分彼此配伍且对其患者无害。
术语“拮抗剂”当在本文中使用时意指在与激动剂(例如，内源性配体)相同的部位处与受体竞争性地或非竞争性地结合，且不会激活由所述受体的活性形式所引起的细胞内反应的化合物。因此，用于特定受体的拮抗剂抑制由该特定受体的激动剂所诱发的细胞内反应。
术语“性激素依赖性疾病”当在本文中使用时意指由过多的、不适宜的或不受调节的性激素产生所加重的或所引起的疾病。在男性中此类疾病的例子包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发和少年性早熟。在女性中此类疾病的例子包括但不限于子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫肌瘤、激素依赖性癌症(卵巢癌、乳腺癌)、雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前不悦症(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄体化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、月经过多和子宫腺肌病(子宫肌肉内的异常内膜生长)。
术语“精神障碍”当在本文中使用时意指影响精神的一组疾病。这些疾病改变患者清晰地思维、做出正确判断、情绪化地反应、有效地沟通、理解现实和适宜地举止的能力。当症状严重时，患有精神障碍的患者难以与现实保持联系，并经常不能满足日常生活的一般需求。精神障碍包括，但不限于，精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性精神障碍、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、由于一般医疗状况引起的精神障碍、物质诱发型精神障碍或未另外具体指明的精神障碍(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(精神疾病诊断和统计学手册)，第四版，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.1994)。
“药物载体”当在本文中使用时意指用作溶剂或稀释剂的载体或惰性介质，药物活性剂在其中配制和／或施用。药物载体的非限定性实例包括霜、凝胶、洗液、溶液和脂质体。
表述“在式A的化合物的胺氮上产生N-sp3保护基(PG)的试剂”意指任何这样的试剂，其产生可裂解的保护基取代基，同时保留被保护的氮原子作为叔胺，即以N-sp3杂化形式。具体地，N-苄基和特别是富含电子的取代的N-苄基；尤其是被一个或多个给电子基团取代的N-苄基，所述给电子基团例如醇基团、烷氧基(尤其是甲氧基)、氨基、烷基；被认为是上面定义的“N-sp3保护基”的实施方案。这样的试剂的实例包括，但不限于，苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、2,4-二甲氧基苯甲醛，和2,4,6-三甲氧基苯甲醛。N-苄基或富含电子的取代的N-苄基保护基的实例包括，但不限于，N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-3,4-二甲氧基苄基、N-3-甲氧基苄基、N-3,5-二甲氧基苄基、N-2,4,6-三甲氧基苄基。(参见Wuts，P.G.M.；Greene，T.w.于“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(格林有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience：New York，第四版，第7章，696-926页，和P.J.于“Protecting Groups(保护基)”，Georg Thieme Verlag：Stuttgart，New York；第三版，第8章，487-643页)。
参考下面的实施例将更好地理解本发明。这些实施例意在代表本发明的具体实施方案，而非限制本发明的范围。
附图说明
图1显示了化合物n°1的X-线晶体结构(在50％概率水平处画出热位移椭圆体)。
图2显示了化合物n°19的X-线晶体结构(在50％概率水平处画出热位移椭圆体)。
图3显示了单次静脉10mg／kg剂量的化合物n°l对去势的雄性Sprague-Dawley大鼠中的给药后1小时测量的促黄体激素(‘LH')血浆水平的作用。LH水平表示为均数±S.EM。载体为9％2-羟基丙基-β-环糊精／H2O(w／w)。载体，N=10只大鼠；化合物n°l，N=9只大鼠。
图4显示了单次静脉10mg／kg剂量的化合物n°19对去势的雄性Sprague-Dawley大鼠中的给药后1小时测量的促黄体激素(‘LH')血浆水平的作用。LH水平表示为均数±S.EM。载体为9％2-羟基丙基-β-环糊精／H2O(w／w)。载体，N=5只大鼠；化合物n°19，N=5只大鼠。
图5显示了单次静脉50mg／kg剂量的化合物n°l对雄性Sprague-Dawley大鼠中的睾酮血浆水平的作用。每个治疗组N=3只大鼠。在给药前即刻和在给药后的时间1、5、15、90、150、210min测量睾酮水平以得出时间-响应曲线。数据表示为睾酮曲线下面积(‘AUC’)±S.EM.。载体为9％2-羟基丙基-β-环糊精／H2O(w／w)。
实施例
化学实施例
所有报告的温度表示为摄氏度(℃)；除非另外指明，所有反应均在室温(RT)下进行。
所有反应接着进行薄层色谱(TLC)分析(TLC板，硅胶60F254，Merck)，其用来监控反应，建立硅胶快速色谱条件。在本发明中使用的所有其他TLC显影剂／可视化技术，实验设备或纯化程序，在未具体详述时，均假定为本领域技术人员已知的，并且记述在诸如下面的标准参考指南中：i)Gordon，A.J.；Ford，R.A.“T he Chemist’s Companion-A Handbook of Practical Data，Techniques，andReferences(化学家指南-实用数据、技术和参考文献手册)”，wiley：New York，1972；ii)Vogel’s Textbook ofPractical Organic Chemistry(沃氏实用有机化学教程)，Pearson Prentice Hall：London，1989。
使用电喷射离子化法(ESI)在Agilent LCMS上典型地获得HPLC-MS光谱。Agilent仪器包括自动进样器1200、二元泵1100、紫外线多波长检测器1100和6100单四级质谱仪。所使用的色谱柱是Sunfire3.5μm，C18，尺寸3.0x50mm。
典型地使用的洗脱液是溶液A(0.1％的TFA水溶液)和溶液B(0.1％的TFA的MeCN溶液)的混合物。
以1.3mL／分钟的流率如下应用梯度：梯度A：保持5％溶液B的初始条件0.2min，在6min内线性增加至95％的溶液B，在95％保持1.75min，在0.25min内回到初始条件并保持2.0min；梯度B：保持5％溶液B的初始条件0.2min，在2.0min内线性增加至95％，在95％保持1.75min，在0.25min内回到初始条件并保持2min。
在具有手动或自动(自动进样器1100)进样能力的Agilent1100(二元泵和紫外线多波长检测器)上使用手性HPLC测定手性纯度。所使用的柱子是等度模式的CHIRALPAK IA5μm，4.6x250mm或CHIRALPAK IB5μm，4.6x250mm。根据每次分离的细节确定洗脱液的选择。涉及所使用的手性HPLC法的进一步细节提供如下。
方法A：柱CHIRALPAK IA5μm，4.6x250mm，洗脱液：EtOAc加上0.1％DEA，流速：1.0mL／分钟；在254nm的UV检测；柱处于RT，洗脱液用作样品溶剂。方法A’：柱CHIRALPAK IA5μm，4.6x250mm，洗脱液：EtOAc加上0.1％DEA，流速：1.5mL／分钟；在254nm的UV检测；柱处于RT，洗脱液用作样品溶剂。方法B：柱CHIRALPAK IA5μm4.6x250mm，洗脱液：己烷／异丙醇／二氯甲烷(3：1：1v／v)加上0.1％DEA，流速：1.0mL／分钟；在254nm的UV检测，柱处于RT，洗脱液用作样品溶剂。
方法B’：柱CHIRALPAK IA5μm4.6x250mm，洗脱液：己烷／异丙醇／二氯甲烷(3：1：1v／v)加上0.1％DEA，流速：1.5mL／分钟；在254nm的UV检测，柱处于RT，洗脱液用作样品溶剂。
方法C：柱CHIRALPAK IB5μm4.6x250mm，洗脱液：己烷／乙醇(7：3v／v)加上0.1％DEA，流速：1.0mL min-1，mL／分钟；在254nm的UV检测，柱处于RT，洗脱液用作样品溶剂。
方法C’：柱CHIRALPAK IA5μm4.6x250mm，洗脱液：己烷／乙醇(1：1v／v)加上0.1％DEA，流速：1.0mL／分钟；在254nm的UV检测，柱处于RT，洗脱液用作样品溶剂。
制备性HPLC纯化典型地在Waters的Fractionlynx仪器上进行。该仪器由级分收集器、2767样品管理器、泵控制模块II、515HPLC泵、2525二元梯度模块、开关阀、2996光电二极管阵列检测器和Micromass ZQ质谱仪组成。所使用的色谱柱是Waters Sunfire5μm，C18，19x100mm，或XBridge5μm，C18，19x100mm，取决于所采用的洗脱液体系的类型，即低pH或高pH条件。
对于高-pH HPLC纯化，洗脱液典型地由溶液A(0.04M碳酸氢铵水溶液加上0.1％浓NH4OH)和为MeCN的溶液B的混合物组成。根据每个被纯化的样品的杂质谱来调整梯度，从而允许杂质和所需化合物之间的充分分离。
通过手动进样，在Agilent1200仪器(制备泵1200和紫外线多波长检测器1200)上进行手性制备性HPLC纯化。使用的手性柱如下：CHIRALPAK IA5μm，20x250mm，CHIRALPAK IA5μm，10x250mm或CHIRALPAK IB5μm，10x250mm。所有手性HPLC法以等度模式使用。基于提供最佳手性分离的分析性手性HPLC实验(见上)选择洗脱液混合物。
1H(300MHz)和13C NMR(75MHz)光谱记录在Bruker Avance DRX300仪器上。化学位移以百万分率表示(ppm，δ单位)。偶联常数以赫兹(Hz)表示。在NMR光谱上观察到的多重性的缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)、br(宽峰)。
除非另外指明，溶剂、试剂和原材料从化学供应商处购买并原样使用。
使用下列的缩写：
Boc：叔丁氧基羰基，
Cpd：化合物，
DCM：二氯甲烷，
DEA：二乙胺，
DMA：N,N-二甲基乙酰胺，
DMB：2，4-二甲氧基苄基，
DMB-CHO：2，4-二甲氧基苯甲醛，
DMF：N，N-二甲基甲酰胺，
ee：对映体过量，
eq：当量，
Et：乙基，
EtOAc：乙酸乙酯，
EtOH：乙醇，
g：克，
h：小时，
IPA：异丙醇，
L：升，
MeOH：甲醇，
μL：微升，
mg：毫克，
mL：毫升，
mmol：毫摩尔，
min：分钟，
NMM：N-甲基吗啉
P：由HPLC-MS测定的在254nm或215nm处的UV纯度，
PMB：4-甲氧基苄基，
PMB-CHO：4-甲氧基苯甲醛，
RT：室温，
tBu：叔丁基，
TFA：三氟乙酸，
THF：四氢呋喃，
TLC：薄层色谱，
TMS：三甲基硅烷基，
Y：收率。
下面描述的中间体和化合物使用Ultra version12.0(CambridgeSoft，Cambridge，MA，USA)命名。
I.外消旋合成
I.1.外消旋合成的通用合成方案
使用方案1中所述的方法合成本发明的大多数化合物，所述方案代表外消旋产物合成。外消旋产物接受手性HPLC进行手性分离。
方案1：用于制备本发明的化合物的通用外消旋合成方案。
通用合成方案包括以下步骤：
步骤1：保护酮哌嗪1.1并通过使用Meerwein试剂(Et3OBF4)将其转变成亚胺醚1。
步骤2：酯2.2随后转变成酰肼2。酯2.2可以通过酸2.1的酯化获得。
步骤3：酰肼2和亚胺醚1之间的环化脱水得到被保护的三唑并哌嗪3.1。之后，将3.1进行酸解脱保护以获得3。
步骤4：由此获得的三唑并哌嗪中间体3通过与合适的酰基氯4.1的反应被酰化以获得由通式4表示的外消旋的最终靶结构。随后通过使用制备性手性HPLC的纯化获得手性的最终化合物。
1.2.步骤1：保护和转变成亚胺醚1
方法A：Boc保护和转变成亚胺醚1
方法A是用于合成具有Boc保护的亚胺醚中间体1的程序并详述如下：
方案2：用Boc基团保护并转变成亚胺醚1
方法A通过合成其中R1分别是H和Me的中间体1a和1b来举例说明。合成3-乙氧基-5，6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1a
方案3：合成3-乙氧基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1a
在0℃向三乙基氧四氟硼酸(2.3g，0.012mol)在无水DCM(20mL)中的预制溶液中加入1.2a(2g，0.01mol)。在添加结束后，移除冰浴，并允许反应混合物升温至RT并搅拌另外1小时(反应进程通过LCMS监控)。在反应结束时，缓慢地向反应混合物添加NaHCO3饱和溶液(500mL)并将其搅拌5min。分离有机层并用DCM(200mL)进一步萃取水层。合并的有机层随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并进一步真空干燥以获得标题中间体1a，为粘稠的黄色油。收率：2.03g(88％)。1H NMR(CDCl3)：δ：4.1(q，J=7.1，2H)，3.85(s，2H)，3.5(m，1H)，3.35(t，J=5.1，2H)，1.45(s，9H)，1.3(t，J=7.1，3H)。
3-乙氧基-2-甲基-5，6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1b的合成
方案4：3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1b的合成
步骤1：2-甲基-3-氧哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.2b的合成
在N2下在RT下将NEt3(20mL，145mmol)加入至3-甲基哌嗪-2-酮1.1b(15g，131mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液。搅拌10min后，将反应混合物冷却至0℃并加入Boc2O(33g，151mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，并随即用0.5MHCl(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至恒定重量，得到2.2，为黄色油(20.2g，72％)。LCMS：P=100％，保留时间=2.0min，(M+H-tBu)+：159
步骤2：3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1b的合成
在0℃在N2气氛中向1.2b(24g，87mol)在无水DCM(250mL)的溶液中加入预制的三乙基氧四氟硼酸(19.92g，105mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液。允许反应混合物升温至RT并搅拌30min，随即加入NaHCO3的饱和溶液(400mL)。然后萃取的水层用DCM(200ml)洗涤，随后合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并进一步真空干燥以获得标题中间体1b，为无色油(20.7g，98％)。LCMS：P=98％，保留时间=1.8min，(M+H+H2O)+：261；1H-NMR(CDCl3)：δ4.30(br，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.84(br，1H)，3.48-3.40(m，2H)，2.90(br，1H)，1.32(d，J=6.9，3H)，1.26(t，J=7.1，3H)。
方法B：使用苄基衍生物保护基诸如DMB的保护并转变成亚胺醚1
方法B是用于使用苄基衍生物保护基诸如DMB合成亚胺醚中间体1的程序并详述如下：
方案5：使用DMB基团的保护并转变成亚胺醚1
方法B通过合成其中R1是Me且保护基分别是DMB和PMB的中间体1c和1d来举例说明。
合成1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪1c
方案6：合成1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪1c
步骤1：合成4-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮1.2c
在圆底烧瓶中，在RT下，在N2气氛中向市售无水乙腈(750mL)相继引入3-甲基哌嗪-2-酮(10g，88mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(16g，96mmol)、乙酸(6.5ml，114mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(22.3g，105mmol)。反应物在RT下搅拌过夜。在0℃用饱和NaHCO3溶液(100mL)小心地猝灭反应混合物直至观察不到更多的气泡。分离水层和有机层。水层用EtOAc(3x300mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到标题化合物，为黄色油。粗制化合物然后在硅胶上纯化(DCM／MeOH：98／2-95／5)以得到所需产物1.2c，为浅黄色油(20.6g，78mmol，89％)。LCMS：P=97％，保留时间=1.6min，(M+H)+：265.
在PMB和TMB保护的情况下，使用4-甲氧基苯甲醛或2,4,6-三甲氧基苯甲醛代替2,4-二甲氧基苯甲醛以提供4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮或4-(2，4,6-三甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮。
步骤2：1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪1c
将(115℃)烘干的碳酸钠(18.6g，98mmol，2.25当量)置于500mL圆底烧瓶中。圆底烧瓶回填以Ar，然后用橡胶隔片封帽。加入4-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮1.2c(20.6g，78mmol，1当量)在无水DCM(250mL)中的溶液，然后一次性加入三乙基氧四氟硼酸(18.6g，98mmol，1.25当量)。之后，在RT下将反应混合物进一步搅拌1h，反应混合物随即用水(250mL)稀释。水层用DCM(3x150mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗制化合物然后在硅胶(EtOAc)上纯化以得到所需产物1c，为橙色油。收率：13.2g，58％.LCMS：P=93％，保留时间=1.8min，(M+H+H2O)+：311；1H-NMR(CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.02(m，2H)，3.92(s，3H)，3.91(s，3H)，3.86(d，JAB＝14.0Hz，1H)，3.46(d，JAB＝14.0Hz，1H)，3.44(m，2H)，3.10(m，1H)，2.79(m，1H)，2.32(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝6.0Hz，3H)。
从4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮开始步骤2能够分离1-(4-甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪1d。LCMS：P=95％，保留时间=1.8min，(M+H+H2O)+：281.
I.3.步骤2：形成酰肼2
方法C：酰肼2
方法C是用于合成酰肼2的程序并详述如下：
方案7：形成酰肼2
方法C通过合成中间体2a、2k和2r来举例说明。
合成2-甲基噻唑4-碳酰肼2a
方案8：合成2-甲基噻唑-4-碳酰肼2a
在100mL装有冷凝器的圆底烧瓶中，乙基2-甲基噻唑-4-甲酸酯2.2a(10g，58.4mmol，1当量)溶解在无水EtOH(25mL)中并在RT下用单水合肼(17.0mL，354.4mmel，6当量)处理。得到的黄色溶液在回流温度下加热14h。使反应混合物回到RT后，将溶液减压浓缩以得到13.4g褐色油。使用3x200mL市售无水DCM：MeOH(1：1)混合物进行共蒸发以移除残余的水。然后从热EtOH(60mL)重结晶残余物。将得到的晶体过滤并用冷(0℃)EtOH(2x30mL)洗涤。将橙色固体真空干燥1h得到2a。收率：5.85g，64％.LCMS：P=100％，保留时间=0.5min，(M+H)+：158；1H-NMR(CDCl3)：δ8.32(br，1H)，7.96(s，1H)，4.07(br，2H)，2.70(s，3H).
在一个实施方案中1.2-20当量的水合肼用来进行此反应，使用从RT至回流的温度范围。
在一个实施方案中，将酰肼2重结晶和／或沉淀。
也从特别的羧酸、甲酯或乙酯使用通用方法C制备下列的中间体：
中间体2b：2-三氟甲基噻唑-4-碳酰肼，甲酯前体之前使用常规酯化方法(诸如在甲醇中的TMS-Cl)由市售的酸合成；
中间体2c：2-乙基噻唑-4-碳酰肼；
中间体2d：2-乙烯基噻唑-4-碳酰肼，2-(4-(肼羰基)噻唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯用作乙烯基部分的前体，市售的2-(2-氨基乙基)噻唑-4-甲酸乙酯二盐酸盐之前被Boc-保护，然后使用常规方法酯化；
中间体2e：2-甲基唑-4-碳酰肼；
中间体2f：2-异丙基唑-4-碳酰肼，乙酯前体之前按照WO2009／70485A1由异丁酰胺和3-溴-2-氧代丙酸乙酯的缩合合成；
中间体2g：2-环丙基唑-4-碳酰肼，乙酯如上所述制备；
中间体2h：2,5-二甲基噻唑-4-碳酰肼，甲酯前体之前使用常规酯化方法(诸如在甲醇中TMS-Cl)由市售的酸合成；
中间体2i：(4-(肼羰基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯，2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯前体之前使用常规方法进行Boc-保护。
中间体2j：2-异丙基噻唑-4-碳酰肼。
合成4-甲基噻唑-2-碳酰肼2k
方案9：合成4-甲基噻唑-2-碳酰肼2k
在100mL装有冷凝器的圆底烧瓶中，4-甲基噻唑-2-甲酸酯2.2k(500mg，2.92mmol，1当量)溶解在无水EtOH(5mL)中并在RT用单水合肼(216μL，4.46mmol，1.5当量)处理。得到的溶液在回流温度下加热18小时。使反应混合物回到RT后，将溶液减压浓缩并将得到的粗产物在二氧化硅垫上纯化(洗脱液：DCM／MeOH：100／0-97／3)以得到266mg2k，为白色固体(266mg，1.69mmol，57％).LCMS：P=90％，保留时间=0.7min，(M+H)+：158.
也从特别的羧酸甲酯或乙酯使用通用方法C制备下列的中间体：
中间体2I：4,5-二甲基噻唑-2-碳酰肼，制备自酯5.3。后者由市售的噻唑5.1以两步制备(程序修改自Castells，J.等人，Tetrahedron Lett.，1985，26，5457-5458)。
方案10：合成4,5-二甲基噻唑-2-甲酸甲酯2.2I
步骤1：合成4,5-二甲基噻唑-2-羧酸2.1I.
2.0I(3.0g，25.7mmol，1当量)在无水THF(50mL)的溶液使用真空泵脱气并回填以N2(重复三次)。然后将溶液冷却至-78℃并加入正丁基锂(2.5M于己烷中，11.3mL，28.3mmol，1.1当量)。溶液在-78℃搅拌30min，然后将溶液置于CO2气氛中(直接向溶液中鼓泡)。在-78℃搅拌1小时后，使溶液升温至室温。加入HCl1N(25mL)和EtOAc(200mL)。分离两相后，水相用DCM(2x100mL)萃取。合并有机相，用水洗涤，经MgsO4干燥，过滤并减压浓缩以得到酸2.11(3.0g，6.30mmol)，其无需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：合成4,5-二甲基噻唑-2-甲酸甲酯2.21
向酸2.1I(3.0g，6.30mmol，1当量)在市售无水MeOH(12mL)的溶液中在RT逐滴加入三甲基氯硅烷(4.0mL，31.5mmol，5当量)。得到的溶液在60℃搅拌14小时。反应混合物冷却至RT，用DCM(100mL)稀释并用NaHCO3饱和溶液(50mL)猝灭。水相用DCM(2x50mL)萃取。合并有机相，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物在硅胶上通过快速色谱纯化(洗脱液石油醚(Pet.Ether)／EtOAc：100／0-80／20)以得到2.21(1.32g，7.7mmol，55％)。LCMS：P=33％，保留时间=2.1min，(M+H)+：172。
中间体2m：3-甲基-1，2，4-二唑-5-碳酰肼，使用通用方法C制备自酯2.2m。后者由丙脒2.0m以一步制备(修改自Street Leslie J.等人，J.Med.Chem.，2004，47(14)，3642-3657)。
方案11：合成3-甲基-1，2，4-二唑-5-甲酸乙酯2.2m
向(E)-N’-羟基丙脒2.0m(1.0g，13.50mmol，1当量)和吡啶(4.35mL，54.0mmol，4当量)在无水DCM(40mL)的溶液中在RT加入草酰氯乙酯(2.4g，18.0mmol，1.3当量)。该溶液在回流下搅拌14小时。反应混合物冷却至RT并用NH4Cl饱和溶液(30mL)猝灭。水相用DCM(2x50mL)萃取。合并有机相，用NaHCO3饱和溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到2.2m，为黄色油(1.32g，8.45mmol，63％)，其无需进一步纯化用于下一步骤中。LCMS：P=92％，保留时间=2.0min，(M+H)+：157.
中间体2n：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼，使用通用方法制备自酯2.2m。后者由乙酰胺2.0n、试剂2.0n’和2.0n”以一步制备(修改自US5583092A1)。
方案12：合成3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸甲酯2.2n
2.0n(500mg，8.46mmol，1当量)和2.0n’(820μL，9.31mmol，1.2当量)在无水甲苯(23mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。然后溶剂减压蒸发，并将残余物再次溶解在甲苯(11.3mL)中。将2.0n”(2.0mL，25.4mmol，3当量)加入至溶液中，并将得到的混合物在回流下搅拌4小时。蒸发溶剂并将得到的粗产物在硅胶上通过快速色谱纯化(洗脱液：DCM100％)以获得所需的酯2.2n(150mg，095mmol，11％)，为褐色油。LCMS：P=97％，保留时间=1.8min，(M+H)+：159。中间体2o：4-甲基唑-2-碳酰肼。使用通用方法C制备自酯2.2o。后者由4-甲基唑2.0o以一步制备。
方案13：合成4-甲基唑-2-甲酸甲酯2.2o
向2.0o(1.0g，12.0mmol，1当量)在市售无水THF(50mL)的溶液中在-78℃在Ar气氛中加入n-BuLi(2.5M于己烷中，530mL，1324mmol，1.1当量)。在-78℃搅拌30分钟后，逐滴加入氯甲酸乙酯(1.16mL，12.13mmol，1.0当量)。搅拌30分钟后，移除干冰浴并将得到的溶液升温至RT并搅拌14小时。加入HCl1N(15mL)和EtOAc(30mL)。分离两相后，用DCM(2x10mL)萃取水相。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，经MgsO4干燥，过滤并减压浓缩。获得的粗产物在硅胶上通过快速色谱纯化(洗脱液：DCM／MeOH：100／0-99.5／0.5)以得到酯2.2o(240mg，1.55mmol，13％)，为无色油。LCMS：P=96％，保留时间=2.0min，(M+H)+：156。
中间体2p：3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼，使用通用方法C制备自酯2.2p。后者由异丁酰胺2.0p、试剂2.0p'和2.0p”以一步制备，如下所示。
方案14：合成3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸甲酯2.2p
2.0p(500mg，574mmol，1当量)和2.0p’(555μL，6.31mmol，1.2当量)在无水甲苯(15mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。然后溶剂减压蒸发并将残余物再次溶解在甲苯(7.6mL)中。将2.0p”(900μL，1134mmol，2当量)加入至溶液中并将得到的混合物在回流下搅拌4小时。蒸发溶剂并将获得的粗产物2.2p(587mg，3.15mmol，55％)在下一步骤中使用无需进一步纯化。LCMS：P=45％，保留时间=2.3min，(M+H)+：187。
中间体2q：1，3-二甲基-1H-吡唑-5-碳酰肼使用通用方法C制备自市售的乙酯。
合成6-甲基-2-吡啶甲酰肼2r。
方案15：合成6-甲基-2-吡啶甲酰肼2r。
步骤1：合成6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯2.2r
向6-甲基-2-吡啶甲酸2.1r(3g，21.88mmol)在无水MeOH(70mL)的溶液中在RT在N2气氛中力入TMS-Cl(13.88mL，109mmol)。使反应混合物在60℃搅拌过夜，随之将混合物减压浓缩以得到5.51g黄色油，该黄色油在下一步骤使用无需进一步纯化。LCMS：P=95％，保留时间=1.02min，(M+H)+：152.
步骤2：合成6-甲基-2-吡啶甲酰肼2r
向粗制的6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯2.2r(5.51g，21.88mmol)在EtOH(22mL)的溶液中在RT加入单水合肼(10.61mL，219mmol)。将反应混合物加热至回流持续90min。在使反应混合物达到RT后，将溶液减压浓缩并通过硅胶色谱纯化(洗脱液：DCM／MeOH：100／0-96／4)以得到所需产物2r，为白色固体(2.34g，15.48mmol，71％)。LCMS：P=100％，保留时间=0.54min，(M+H)+：152。
在一个实施方案中2.5-20当量的水合肼用于进行此反应，使用从RT至回流的温度范围。
在一个实施方案中，酰肼2被重结晶和／或沉淀。也从特别的羧酸或羧酸乙酯使用通用方法C制备下列的中间体：
中间体2s：6-羟基-2-吡啶甲酰肼，
中间体2t：6-溴-2-吡啶甲酰肼。
I.4.步骤3：形成三唑并哌嗪3的环化脱水
方法D：环化脱水和酸解-Boc保护
方法D是用于合成三唑并哌嗪3的程序并详述如下：
方案16：形成三唑并哌嗪3的环化脱水
方法D通过合成其中保护基是Boc的中间体3a、3f和3g来举例说明。
合成2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐3a.
方案17：合成2-甲基-4-(5，6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐3a
步骤1：合成8-甲基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯3.1a
在100mL装有冷凝器的圆底烧瓶中，亚胺醚1b(1.089g，4.77mmol，1当量)溶解在市售的无水EtOH(20mL)中，向其中一次性加入2-甲基噻唑-4-碳酰肼2a(750mg，4.77mmol，1当量)。得到的溶液在回流下搅拌过夜。反应混合物冷却至RT并减压移除溶剂。粗制化合物然后在硅胶上纯化(DCM／MeOH：99／1-98／2)以得到所需产物3.1a，为白色固体(1.07g，3.33mmol，70％)。LCMS：P=100％，保留时间=2.1min，(M+H)+：321.
步骤2合成2-甲基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐3a
将1,4-二烷(8.32mL，33.3mmol)中的HCl4M溶液一次性加入至3.1a(1.07g，3.33mmol)在市售的异丙醇(20mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌。1.5h后(通过LC-MS完全转变)，使反应混合物冷却至室温然后用冰浴进一步冷却至0℃。之后，加入10mL Et2O。搅拌15min后，将沉淀物过滤并真空干燥以得到3a，为白色固体。收率：736mg(86％).LCMS：P=97％，保留时间=0.5min，(M+H)+：222。
也从特别试剂和中间体使用通用方法D制备下列的中间体：
中间体3b：4-(5，6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-(三氟甲基)噻唑盐酸盐，来自中间体1a和2b；
中间体3c：4-(5，6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-乙烯基噻唑，来自中间体1a和2d，然后获得的Boc氨基乙基衍生物3.1c在酸性条件下脱保护(如上面的步骤2，仅使用在二烷中的2当量HCl)，接着去除二甲胺(在RT使用10当量的NaH和MeI)，然后获得的乙烯基衍生物3.1c进行上面的步骤2以得到3c；
中间体3d：4-(5，6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-异丙基唑盐酸盐，来自中间体1a和2f；
中间体3e：2-异丙基-4-(5，6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐，来自中间体1a和2j。
合成4-甲基-2-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基）噻唑3f
方案18：合成4-甲基-2-(5，6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3f
步骤1：合成3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯3.1f
在RT亚胺醚1a(148mg，0.649mmol，1当量)溶解在无水EtOH(3mL)中，向其中加入2-甲基噻唑-4-碳酰肼2k(102mg，0.649mmol，1当量)。得到的溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT并减压移除溶剂。粗制化合物然后在硅胶上纯化(DCM／MeOH：99／1-98／2)以得到所需产物3.1f，为黄色固体(174mg，83％)。LCMS：P=93％，保留时间=2.2min，(M+H)+：322。
步骤2合成2-甲基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐3f
在RT将二烷中的4M HCl(2.71mL，10.83mmol)加入至Boc-三唑并-哌嗪3.1f(1.07g，3.33mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌。1.5h后(通过LC-MS完全转变)，使反应混合物冷却至室温然后使用冰浴进一步冷却至0℃，之后，加入5mL Et2O。搅拌30分钟后，将沉淀物过滤掉并真空干燥以得到3f，为白色固体(132mg，95％)。LCMS：P=97％，保留时间=0.9min，(M+H)+：222。
合成8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪3g.
方案19：合成8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪3g
步骤1：合成8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯3.1g
将亚胺醚1b(468mg，1.93mmol，1当量)溶解在无水EtOH(2mL)中，向其中加入碳酰肼2r(270mg，1.79mmol，1当量)。得到的混合物在135℃在油浴中搅拌63h。使反应混合物达到RT，之后减压移除挥发物。粗制化合物然后使用硅胶色谱纯化(DCM／MeOH：99／1-98／2)以得到所需产物3.1g，为黄色油(380mg，1.15mmol，65％)。LCMS：P=95％，保留时间=2.2min，(M+H)+：330。
步骤2：合成8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪3g二盐酸盐
将二烷中的4M HCl(5.77mL，23.07mmol)加入至3.1g(380mg，1.15mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌1h。使反应混合物达到RT然后进一步冷却至0℃。将最终获得的沉淀物过滤并真空干燥以得到3g，为黄色固体。(367mg，定量).LCMS：P=92％，保留时间=0.2min，(M+H)+：230。
也从特别的试剂和中间体使用通用方法D制备下列的中间体：
中间体3h：6-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-醇盐酸盐，来自中间体1c和2s；
中间体3i：3-(6-溴吡啶-2-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪二盐酸盐，来自中间体1b和2t。
方法E：环化脱水和酸解-DMB保护
方法E是用于合成三唑并哌嗪3的程序并详述如下：
方案20：形成三唑并哌嗪3的环化脱水
方法E通过合成其中保护基是DMB的中间体3j和3q来举例说明。
合成2-乙基-4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[12，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3j.
方案21：合成2-乙基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3j
步骤1：合成4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-乙基噻唑3.1j
在10mL装有冷凝器的圆底烧瓶中，亚胺醚1c(790mg，2.70mmol，1当量)溶解在无水EtOH(2.5mL)中，向其中一次性加入2-甲基噻唑-4-碳酰肼2c(462mg，2.70mmol，1当量)。得到的溶液在135℃搅拌过夜。之后，使反应混合物达到RT并减压移除挥发物。粗制化合物然后使用硅胶色谱纯化(DCM／MeOH：99／1-98／2)以得到所需产物3.1j，为黄色固体(837mg，2.10mmol，78％)。LCMS：P=97％，保留时间=1.9min，(M+H)+：400。
步骤2合成2-乙基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3j
在含有10ml DCM的圆底烧瓶中加入4-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-乙基噻唑3.1j(0.837g，2.10mmol)。然后，在RT向反应混合物中加入TFA(10.48mL，141mmol)。搅拌30分钟后，浓缩混合物。然后向由此获得的残余物加入约25mL DCM，并用饱和的NaHCO3(15mL)洗涤。水层用25mL DCM萃取两次，有机层用25mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗制的3e，为粉红色油(500mg，96％)。粗产物3j直接用于下一步骤无需进一步纯化。
在一个实施方案中，同等使用的备选的后处理(work-up)包括在RT用4MHCl／二烷(20当量)处理上面获得的干燥的残余物并同时搅拌。5min后，加入Et2O以帮助沉淀。此沉淀物在真空下过滤，用Et2O洗涤并在高真空下干燥以得到3j。
也从特别的试剂和中间体使用通用方法E制备下列的中间体：
中间体3k：4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-乙烯基噻唑来自中间体1c和2d；在缩合后分离的Boc氨基乙基衍生物3.1k首先进行Boc-脱保护(8当量的HCl／二烷)。在去除二甲胺(在RT使用10当量的NaH和MeI)后，获得的乙烯基部分然后如在上面的步骤2中那样进行DMB-脱保护以得到3k；
中间体3I：2-甲基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)唑，来自中间体1c和2e；
中间体3m2-异丙基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)唑，
来自中间体1c和2f；
中间体3n：2-环烷基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)唑，来自中间体1c和2g；
中间体3o：2,5-二甲基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑，来自中间体1c和2h；
中间体3p：4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-胺，来自中间体1c和2g。
合成4，5-二甲基-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐3q，
方案22：合成4,5-二甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐3q
步骤1：合成2-(7-(2，4-二甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-4,5-二甲基噻唑3.1q。
将亚胺醚1d(768mg，2.63mmol，1当量)溶解在无水EtOH(5mL)中，向其中加入4,5-二甲基噻唑-2-碳酰肼21(450mg，2.63mmol，1当量)，并将得到的反应混合物回流48小时。然后使反应混合物达到RT并减压移除挥发物，之后分离的粗产物使用硅胶色谱纯化(DCM／MeOH：100／0-98／2)以得到所需产物3.1q(786mg，1.93mmol，74％)。LCMS：P=65％，保留时间=1.9min，(M+H)+：400。
步骤2：合成4，5-二甲基-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3c。
在RT向无水DCM(6.6mL)中的3.1q(0.786g，1.97mmol)加入TFA(9.1mL，148mmol)，并将混合物回流30min，之后在真空下移除挥发物。在RT逐滴加入二烷中的4M HCl(5mL，20mmol)并同时搅拌。5min后，加入Et2O以帮助产物的沉淀，之后其被过滤，用Et2O洗涤并真空干燥以得到3q(729mg，100％)。LCMS：P=100％，保留时间=1.6min，(M+H)+：250。
在一个实施方案中，RT下的于DCM中的20当量TFA(1：1混合物DCM／TFA v／v)用来进行此反应。
也从特别的试剂和中间体使用通用方法E制备下列的中间体：
中间体3r：3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-二唑盐酸盐，来自中间体1c和2m；
中间体3s：3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑盐酸盐，来自中间体1c和2n；
中间体3t：4-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)唑盐酸盐，来自中间体1c和2o；
中间体3u：.3-异丙基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑盐酸盐，来自中间体1c和2p。
方法F：环化脱水和酸解-PMB保护
方法F是用于合成三唑并哌嗪3的程序并详述如下：
方案23：形成三唑并哌嗪3的环化脱水
方法F通过合成其中保护基是PMB的中间体3v来举例说明。
合成4-甲基-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3v
方案24：合成4-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3v
步骤1：合成2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-4-甲基噻唑3.1v。
将亚胺醚1d(444mg，1.69mmol，1当量)溶解在无水EtOH(5mL)中，向其中加入2-甲基噻唑-4-碳酰肼2k(266mg，1.69mmol，1当量)并将得到的溶液回流24h。将反应混合物冷却至RT并减压移除溶剂。粗制化合物然后在硅胶上纯化(DCM／MeOH：99／1-98／2)以得到所需产物3.1v，为淡黄色固体(383mg，1.07mmol，64％)。LCMS：P=75％，保留时间=1.9min，(M+H)+：356。
步骤2：合成4-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑3v。
在RT将无水DCM(2.5mL)加入至2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-4-甲基噻唑3.1v(443mg，1.246mmol，1当量)。然后加入TFA(2.5mL，33.5mmol，27当量)，并将反应混合物回流15h。通过添加NaHCO3饱和溶液猝灭反应。分离各层，用NaOH1M溶液将水层碱化至pH～14并用DCM(3x70mL)萃取。合并的有机层用盐水(～70mL洗涤)，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到3v，其在真空干燥3h后没有质量变化。(342mg，100％).LCMS：P=100％，保留时间=1.2min，(M+H)+：236。
也从特别的试剂和中间体使用通用方法F制备下列的中间体：
中间体3w：3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪，来自中间体1d和2q。
1.5.步骤4：形成最终产物的酰化
方法G：酰化和手性HPLC纯化
方法G是用于合成外消旋产物4和其纯化以获得通式I的最终化合物n°X的程序，方法G详述如下：
方案25：酰化和手性HPLC纯化
方法G通过合成通式I的化合物n°5、19、29和33来举例说明。
合成(3-(2-乙基噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮4a和(R)-(3-(2-乙基噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮化合物n°5，
方案26：合成化合物4a和n°5
在RT向粗产物3j(250mg，1.003mmol，1当量)在无水DCM(10mL)中的溶液加入4-(噻吩-2-基)苯甲酰基氯4.1a(290mg，1.303mmol，1.3当量)，接着在15秒内逐滴加入N-甲基吗啉(0.359mL，3.51mmol，3.5当量)。将反应混合物在RT搅拌10分钟并将乳白色的悬液倒入10mL1M HCl溶液中。水相用DCM(3x10mL)萃取。合并有机相，用1M NaOH(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干。残余物溶解于DCM(4mL)并缓慢加入Et2O(5mL)以引起沉淀。滤出固体，用2mL Et2O洗涤并真空干燥以得到4a，为黄色粉末(234mg，0.537mmol，54％)。LCMS：P=97％，保留时间=2.4min，(M+H)+：436。
4a通过手性制备性HPLC按照上述方法纯化得到标题化合物n°5，为白色粉末。LCMS：P=100％，保留时间=4.3min，(M+H)+：436；手性HPLC保留时间：14.0min；ee>99％；1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.70(d，J8.2，2H)，7.47(d，J8.2，2H)，7.31(m，2H)，7.12(m，1H)，5.77(br，1H)，4.83(m，1H)，4.63(br，1H)，4.26(m，1H)，3.53(m，1H)，3.07(d，J7.5，2H)，1.74(d，J6.9，3H)，1.43(t，J7.5，3H).
合成(8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮4b和(R)-(8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮化合物n°19.
方案27：合成化合物4b和n°19
在RT向3v(342mg，1.25mmol，1当量)在市售的无水DCM(12mL)中的溶液加入4-(噻吩-2-基)苯甲酰基氯4.1a(326mg，1.464mmol，1.17当量)，接着在15秒内逐滴加入N-甲基吗啉(0.128mL，1.25mmol，1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌15分钟，然后用DCM(60mL)稀释。有机层用水(40mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物在硅胶上纯化(DCM／MeOH：98／2)以得到4b，为黄色油，通过LCMS纯度为88％。
在获得的油上加入二乙醚(10mL)，并将混合物超声处理。白色固体沉淀并将其过滤。减压浓缩滤液，并在残余物上加入二乙醚(5mL)。超声处理后，过滤第二白色沉淀物。将两种沉淀物合并以得到4b，为白色固体(189mg，36％)。LCMS：P=99％，保留时间=4.4min，(M+H)+：422。
4b通过手性制备性HPLC按照上述方法纯化以得到标题化合物n°19，为白色粉末。LCMS：P=100％，保留时间=4.3min，(M+H)+：422；手性HPLC保留时间：6.6min，ee=94％；1H-NMR(CDCl3)：δ7.70(d，J=8.2，2H)，7.48(d，J=8.2，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.13-7.11(m，1H)，7.00(m，1H)，5.81(br，1H)，4.95(dd，J1=3.3，J2=14.0，1H)，4.60(br，1H)，4.27(td，J1=3.9，J2=12.7，1H)，3.51(m，1H)，2.50(s，3H)，1.75(d，J＝6.9，3H).
当使用3的盐酸盐时，加入2.2当量N-甲基吗啉。
合成化合物n°29：(R)-[1，1′-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8m-基)甲酮.
方案28：合成化合物4c和n°29
在RT向3g(500mg，1.65mmol，1当量)在无水DCM(10mL)中的溶液加入[1，1′-联苯基]-4-碳酰氯4.1c(430mg，1.98mmol，1.2当量)，接着加入N-甲基吗啉(507μＬ，4.96mmol，3.00当量)。将反应混合物在RT搅拌30min，之后向反应混合物加入饱和的NaHCO3溶液(10mL)和DCM(5mL)。萃取有机相，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物使用硅胶色谱纯化(洗脱液：DCM／MeOH：98：2)以得到268mg4c。LCMS：P=98％，保留时间=4.2min，(M+H）+：410。
4c通过手性制备性HPLC按照上述方法纯化以得到标题化合物n°29，为白色粉末。LCMS：P=100％，保留时间=4.2min，(M+H)+：410；手性HPLC保留时间：4.7min；ee>99％.1H-NMR(CDCl3)：δ8.11(d，J＝7.7，1H)，7.67-7.40(m，10H)，7.20(d，J＝6.7，1H)，5.78(bs，1H)，5.00(dd，J1=3.3，J2=14.0，1H)，4.67(br，1H)，4.37(m，1H)，3.51(m，1H)，2.58(s，3H)，1.76(d，J＝6.9，3H)。
用于合成化合物n°33的程序如下：
方案29：合成化合物n°33.
步骤1：合成(3-(6-溴吡啶-2-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮4d
4d按照通用方法G由3i和4.1a制备。
步骤2：合成6-(8-甲基-7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-氰基吡啶4e
4d(140mg，0.291mmol)和氰化锌(137mg，1.166mmol)在DMA(2mL)中的混合物在RT脱气。然后加入Pd(PPh3)4(67.4mg，0.058mmol)。将反应混合物在115℃搅拌30min，之后加入DCM(30mL)并将有机层萃取物用水(2x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用硅胶色谱纯化(DCM／MeOH：100／0-98／2)以得到4d，为白色固体(8mg，6％)。LCMS：P=90％，rt=4.2min，(M+H)+：427。
4d通过手性制备性HPLC按照上述方法纯化以得到标题化合物n°33，为白色粉末。LCMS：P=100％，保留时间=4.2min，(M+H)+：427；手性HPLC保留时间：18.8min；ee=98％。
II.手性合成
II.1.用于手性合成的通用合成方案
本发明的化合物使用方案30中所述的本发明的手性方法合成。
方案30：用于制备本发明的化合物的通用合成方案
手性酮哌嗪A用DMB基团保护并通过使用Meerwein试剂(Et3OBF4)转变为亚胺醚D。酰肼E和亚胺醚D之间的缩合反应在乙醇中在加热条件下进行以提供DMB保护的哌嗪F，后者随后用二烷中的HCl脱保护以得到式II的化合物。
在一个实施方案中，DMB脱保护步骤(从F至II)使用DCM中的TFA进行。
在一个实施方案中，DMB基团脱保护步骤(从F至II)使用DCM中的TFA在RT进行，接着用HCl进行TFA盐交换或在高pH下萃取回收游离的哌嗪II。
用合适的酰基氯酰化得到式I的终产物，典型地>90％对映体过量(手性HPLC)。
通用方法H
通用方法A是用于合成(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(R)-C(参见方案30)的程序。
在圆底烧瓶中，在RT，在N2气氛中向市售的无水乙腈(65mL)相继引入(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(R)-A(725mg，6.35mmol，1当量)、2,4-二甲氧基苯甲醛B(1.16g，6.99mmol，1.1当量)、乙酸(545μl，9.53mmol，1.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.88g，8.89mmol，1.4当量)。反应在RT下搅拌过夜。在0℃小心地用饱和的NaHCO3溶液(100mL)猝灭反应混合物直至观察不到更多的气泡。分离水层和有机层。水层用EtOAc(3x100mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到标题化合物，为黄色油。粗制化合物然后在硅胶上纯化(DCM／MeOH：98／2-95／5)以得到所需产物(R)-C，为粘稠的淡黄色油。收率：1.65g，98％。LCMS：P=100％，保留时间=1.6min，(M+H)+：265；手性HPLC保留时间=41.5min，ee>99％；1H-NMR(CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.9，1H)，6.49(d，J＝8.9，1H)，6.46(s，1H)，6.29(br，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.78(d，JAB＝15.0，1H)，3.49(d，JAB＝15.0，1H)，3.27(m，2H)，3.19(m，1H)，2.95(m，1H)，2.48(m，1H)，1.48(d，J＝6.8，3H)。
还使用通用方法H从(S)-3-甲基哌嗪-2-酮(S)-A开始制备(S)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(S)-C。收率：300mg，99％。LCMS：P=100％，保留时间=1.6min，(M+H)+：265；手性HPLC保留时间=26.6min，ee>99％。
通用方法I：
通用方法I是用于合成(R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2，3，6-四氢吡嗪(R)-D(参见方案30)的程序，详述如下。
将(115℃)烘干的碳酸钠(2.48g，23.40mmol，2.25当量)置于圆底烧瓶中。圆底烧瓶回填以Ar然后用橡胶隔片封盖。加入(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(R)-C(2.75g，10.40mmol，1当量)在无水DCM(35mL)中的溶液，接着一次性地加入新鲜制备的三乙基氧四氟硼酸(2.48g，13.05mmol，1.25当量)，之后在RT下将反应混合物进一步搅拌1小时，之后将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)稀释。水层用DCM(3x200mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到3.1g黄色油。粗制化合物然后在硅胶上纯化(EtOAc／MeOH：99／1)以得到所需产物(R)-D，为淡黄色油。收率：1.44g，48％。LCMS：P=95％，保留时间=1.8min，(M+H2O+H)+：311；手性HPLC保留时间=12.3min，ee>97％.1H-NMR(CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.8，1H)，6.48(d，J＝8.8，1H)，6.44(s，1H)，4.02(m，2H)，3.92(s，6H)，3.86(d，JAB＝14.0，1H)，3.46(d，JAB＝14.0，1H)，3.44(m，2H)，3.10(m，1H)，2.79(m，1H)，2.32(m，1H)，1.35(d，J＝6.8，3H)，1.24(t，J＝6.0，3H)。
还使用通用方法I从(S)-C(46mg，0.16mmol，59％)开始制备(S)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(S)-D。LCMS：P=100％，保留时间=1.8min，(M+H2O+H)+：311；手性HPLC保留时间=11.3min，ee=96％.
通用方法J：
通用方法J是用于合成酰肼E.a(参见方案31)的程序，详述如下。
方案31：合成2-甲基噻唑-4-碳酰肼E.a
合成2-甲基噻唑-4-碳酰肼E.a
在100mL装有冷凝器的圆底烧瓶中，将2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯E.1a(10g，58.4mmol，1当量)溶解在无水EtOH(25mL)中并在RT用单水合肼(17.0mL，354.4mmol，6当量)处理。得到的黄色溶液在回流温度下加热14h。使反应混合物回到RT后，将溶液减压浓缩以得到13.4g褐色油。使用3x200mL市售的无水DCM：MeOH混合物(1：1)进行共蒸发以移除残留的水。然后将残余物从热EtOH(60mL)重结晶：在全部溶解后，然后使混合物冷却至RT，然后置于0℃(用冰浴)40min。将得到的晶体过滤并用冷(0℃)EtOH(2x30mL)洗涤。将橙色固体真空干燥1h以得到E.a(5.85g，37.2mmol，64％)。LCMS：P=100％，保留时间=0.5min，(M+H)+：158；1H-NMR(CDCl3)：δ8.32(br，1H)，7.96(s，1H)，4.07(br，2H)，2.70(s，3H).
通用方法K：
通用方法K是用于合成手性三唑并哌嗪中间体F(参见方案30)的通用程序并在下面在方案32中利用(R)-4-(7-(2，4-二甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-甲基噻唑(R)-F.a的合成详述。
方案32：合成(R)-4-(7-(2，4-二甲氧基苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-甲基噻唑(R)-F.a
在50mL装有冷凝器的圆底烧瓶中，将亚胺醚(R)-D(4.51g，14.96mmol，1当量)溶解在无水EtOH(15mL)中，向其中一次性加入2-甲基噻唑-4-碳酰肼E.a(2.35g，14.96mmol，1当量)。得到的溶液在70℃搅拌6小时。反应混合物冷却至RT并减压移除溶剂。粗制化合物然后通过硅胶色谱纯化(DCM／MeOH：99／1-95／5)以得到所需产物(R)-F.a，为淡黄色泡沫状固体。收率：3.78g，65％。LCMS：P=96％，保留时间=1.8min，(M+H)+：386；手性HPLC保留时间=13.9min，ee=95％；1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.19(s，1H)，6.41(m，2H)，4.38(m，1H)，4.16(m，1H)，3.96(m，1H)，3.86(d，JAB＝15.0，1H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H)，3.56(d，JAB＝15.0，1H)，3.11(m，1H)，2.66(s，3H)，2.62(m，1H)，1.64(d，J=6.6，3H)；13C-NMR(CDCl3)：δ166.2，160.2，158.8，154.6，148.1，143.1，130.9，118.8，118.2，104.2，98.5，77.6，77.2，76.8，70.4，70.2，55.4，55.4，55.8，50.2，45.8，44.2，19.2，17.7，15.7。
在装有冷凝器的圆底烧瓶中，将亚胺醚(R)-D(890mg，3.04mmol，1当量)溶解在无水EtOH(3mL)中，向其中加入2-甲基噻唑-4-碳酰肼E.a(479mg，3.04mmol，1当量)。得到的溶液在70℃搅拌7小时，然后回到RT并减压移除挥发物。粗制化合物然后通过硅胶色谱纯化(DCM／MeOH：99／1-95／5)以得到所需产物F.a，为淡黄色油。收率：685mg，58％。LCMS：P=96％，保留时间=1.8min，(M+H)+：386；手性HPLC保留时间：14.3min，ee=95％；1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.19(s，1H)，6.41(m，2H)，4.38(m，1H)，4.16(m，1H)，3.96(m，1H)，3.86(d，JAB＝15.0，1H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H)，3.56(d，JAB＝5.0，1H)，3.11(m，1H)，2.66(s，3H)，2.62(m，1H)，1.64(d，J＝6.6，3H).
也使用通用方法K从(S)-D(36mg，0.09mmol，54％)开始制备(S)-4-(7-(2，4-二甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-2-甲基噻唑(S)-F.a。LCMS：P=90％，保留时间=1.8min，(M+H)+：386；手性HPLC保留时间=21.0min，ee=94.0％。
通用方法L：
通用方法E是用于合成式II化合物的盐(参见方案30中的化合物II)的通用程序并在下面在方案33中利用化合物n°II-1：(R)-8-甲基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7盐酸盐(R)-II-1的合成详述。
方案33：合成化合物n°1盐酸盐：(R)-8-甲基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-盐酸盐(R)-II-1
在50mL装有冷凝器的圆底烧瓶中引入(R)-F.a(262mg，0.68mmol，1当量)，接着一次性地引入HCl4M在二烷(3.4mL，13.60mmol，20当量)中的溶液。得到的黄色溶液在100℃搅拌。6小时后，向热的反应混合物中加入i-PrOH(6mL)。然后通过移除油浴使溶液达到RT。然后加入Et2O(15mL)，并滤出获得的沉淀物，用Et2O(3mL)洗涤并风干过夜以得到(R)-II-1(235mg，0.86mmol，100％)，为粉红色固体，其用于下一步骤中无需进一步纯化。
使用TFA程序，如下从(S)-F.a开始制备(S)-2-甲基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑(S)-II-1：
(S)-F.a(36mg，0.09mmol，1当量)溶解在无水DCM(500μL)中。在RT逐滴加入TFA(467μL，6.0mmol，65当量)。30分钟后，小心地用NaHCO3饱和溶液(10mL)猝灭深粉色的反应混合物。水相用DCM(3x10mL)萃取。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到游离胺(S)-II-1，为白色固体(43mg，0.183mmol，100％)，其用于下一步骤中无需进一步纯化。
对映体过量的测定：
如上所述，鉴于手性LC测定％ee被证明对于式II的化合物是困难的，特别是由于在处理这样的胺中的技术性手性LC问题，通过在随后步骤中形成的产物测定％ee，在所述随后步骤中胺被酰化以提供终产物，通过但不限于式I的化合物n°1举例说明所述终产物。
通用方法M：
通用方法M是用于合成本发明的手性三唑并哌嗪化合物的通用程序，并在下面利用式I的(R)-(8-甲基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮(R)-化合物n°1(此后称为I-1)的合成详述。
方案34：合成(R)-I-1
向粗产物(R)-II-1(235mg，0.67mmol，1当量)在无水DCM(10mL)中的溶液在0℃加入4-(噻吩-2-基)苯甲酰基氯4.1a(165mg，0.742mmol，1.3当量)，接着在15秒内逐滴加入N-甲基吗啉(163μL，1.48mmol，2.2当量)。将反应混合物在RT搅拌10分钟，并将乳白色悬液倒入10mL1M HCl中。水相用DCM(3x10mL)萃取。合并有机相，用1M NaOH(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干。粗制化合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：EtOAc／MeOH：98／2)以得到所需产物(R)-I-1，为白色泡沫。收率：158mg，55％。LCMS：P=97％，保留时间=4.0min，(M+H)+：422；手性HPLC保留时间=15.4min，ee=95％；1H-NMR(CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.61(d，J＝7.9，2H)，7.40(d，J＝7.9，2H)，7.31(m，2H)，7.04(m，1H)，5.73(m，1H)，4.78(m，1H)，4.46(m，1H)，4.14(m，1H)，3.47(m，1H)，2.70(s，3H)，1.68(d，J＝6.7，3H).13C-NMR(CDCl3)：δ170.3，166.5，151.9，148.0，142.4，136.4，128.1，125.8，124.0，119.3，77.4，77.0，76.6，44.8，30.7，19.6，19.1.
对化合物(R)-I-1和(R)-F.a获得相同的％ee，由此证实在酸解脱保护和N-酰化步骤过程中没有发生可检测到的外消旋化。
还使用通用方法F从(S)-II-1(16mg，38.0μmol，40％)开始制备化合物(S)-(8-甲基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮(S)-I-1。LCMS：P=90％，保留时间=4.0min，(M+H)+：386.1；手性HPLC保留时间=11.0min，ee=92％.
化合物(R)-I-1的X-线结晶学表征。
化合物(R)-I-1通过单晶体X-线光谱法表征，由此将活性较高的对映体的构型确定为(R)-构型(参见图1)。
方法.所有数据使用MoKα辐射(λ=0.71073)记录在MAR345图像板(MARRESEARCH)上。X-线在RIGAKU旋转阳极发生器上利用50KV和70mA的功率设定产生。Zr滤光器用来去除MoKα辐射。在显微镜下选择合适的晶体，其安装在尼龙环上并且在x-线实验之前排列在角度计上。在室温下收集总计174个对应于2.0°phi旋转的图像。衍射图像上的反射使用Automar数据处理套件(data processing suite))(MARRESEARCH)进行标引并积分。在积分过程中，保持friedel对不合并以便保留用于绝对结构测定所需的不规则信号。Xprep(Bruker)用来测定空间群并产生用于结构测定和随后精修的反射和说明文件。结构解析通过SHELXS进行并且精修通过SHELXL完成(″A short history ofSHELX(SHELX的短暂历史)″.Sheldrick，G.M.(2008).Acta Cryst.A64，112-122)。围绕C6-C1(C1A或C1B)的自由旋转导致如在下面图1中所见的58／42％比率的旋转异构现象。如在下面X-线图中所绘，C22碳原子的手性被建立为R.(H.D.Flack(1983).″On Enantiomorph-Polarity Estimation(关于对映体-极性估算)″.Acta Cryst A39：876-881；J.Appl.Cryst.(2008)，41，96-103.)。
化合物(S)-I-1的X-线结晶学表征。
化合物(S)-I-1通过单晶体X-线光谱法表征，由此将活性较高的对映体的构型确定为(R)-构型(参见图2)。
方法.所有数据使用MoKα辐射(λ=0.71073)记录在MAR345图像板(MARRESEARCH)上。X-线在RIGAKU旋转阳极发生器上利用50KV和70mA的功率设定产生。Zr滤光器用来去除MoKα辐射。在显微镜下选择合适的晶体，其安装在尼龙环上并且在x-线实验之前排列在角度计上。在室温下收集总计174个对应于2.5°phi旋转的图像。衍射图像上的反射使用Automar数据处理套件(MARRESEARCH)进行标引并积分。在积分过程中，保持friedel对不合并以便保留用于绝对结构测定所需的不规则信号。Xprep(Bruker)用来测定空间群并产生用于结构测定和随后精修的反射和说明文件。结构解析通过SHELXS进行并且精修通过SHELXL完成(″A short history of SHELX(SHELX的短暂历史)″.Sheldrick，G.M.(2008).Acta Cryst.A64，112-122)。围绕C6-C1(ClA或C1B)的自由旋转导致如在下面图1中所见的58／42％比率的旋转异构现象。如在下面X-线图中所绘，C22碳原子的手性被建立为R.(H.D.Flack(1983).″OnEnantiomorph-Polarity Estimation(关于对映体-极性估算)″.Acta Cryst A39：876-881；J.Appl.Cryst.(2008)，41，96-103.)。
可容易地理解，使用本文描述的通用方法和程序，可从特别的试剂合成本发明的相关化合物。
III.X-线结晶学表征
III.1.化合物n°1
化合物n°1通过单晶体X-线光谱法表征，由此将活性较高的对映体的构型确定为(R)-构型(参见图1)。
方法.所有数据使用MoKα辐射(λ=0.71073)记录在MAR345图像板(MARRESEARCH)上。X-线在RIGAKU旋转阳极发生器上利用50KV和70mA的功率设定产生。Zr滤光器用来去除MoKα辐射。在显微镜下选择合适的晶体，其安装在尼龙环上并且在x-线实验之前排列在角度计上。在室温下收集总计174个对应于2.0°phi旋转的图像。衍射图像上的反射使用Automar数据处理套件(MARRESEARCH)进行标引并积分。在积分过程中，保持friedel对不合并以便保留用于绝对结构测定所需的不规则信号。Xprep(Bruker)用来测定空间群并产生用于结构测定和随后精修的反射和说明文件。结构解析通过SHELXS进行并且精修通过SHELXL完成(″A short history of SHELX(SHELX的短暂历史)″.Sheldrick，G.M.(2008).Acta Cryst.A64，112-122)。围绕C6-C1(ClA或C1B)的自由旋转导致如在下面图1中所见的58／42％比率的旋转异构现象。如X-线图1中所绘，C22碳原子的手性被建立为R.(H.D.Flack(1983).″OnEnantiomorph-Polarity Estimation(关于对映体-极性估算)″.Acta Cryst A39：876-881；J.Appl.Cryst.(2008)，41，96-103.)。
III.2.化合物n°19
本发明中的化合物n°19通过单晶体X-线光谱法表征，将活性较高的对映体的构型确定为(R)-构型(参见图2)。
方法.所有数据使用MoKα辐射(λ=0.71073)记录在MAR345图像板(MARRESEARCH)上。X-线在RIGAKU旋转阳极发生器上利用50KV和70mA的功率设定产生。Zr滤光器用来去除MoKα辐射。在显微镜下选择合适的晶体，其安装在尼龙环上并且在x-线实验之前排列在角度计上。在室温下收集总计103个对应于1.5°phi旋转的图像。衍射图像上的反射使用Automar数据处理套件(MARRESEARCH)进行标引并积分。在积分过程中，保持friedel对不合并以便保留用于绝对结构测定所需的不规则信号。Xprep(Bruker)用来测定空间群并产生用于结构测定和随后精修的反射和说明文件。结构解析通过SHELXS进行并且精修通过SHELXL完成(″A short history of SHELX(SHELX的短暂历史)″.Sheldrick，G.M.(2008).Acta Cryst.A64，112-122)。围绕C6-C1(ClA或C1B)的自由旋转导致如在下面图2中所见的56／44％比率的旋转异构现象。如X-线图2中所绘，C22碳原子的手性被建立为R.(H.D.Flack(1983).″OnEnantiomorph-Polarity Estimation(关于对映体-极性估算)″.Acta Cryst A39：876-881；J.Appl.Cryst.(2008)，41，96-103.)。
IV.对用于合成本发明的化合物的方法和试剂的概述
使用上述的通用方法和程序由特别的试剂和中间体合成通式I的本发明化合物。下面的表4总结了对于每种化合物使用的中间体和通用方法以及LCMS分析数据。
生物学实施例
功能测定
利用人NK-3受体的水母发光蛋白测定
细胞内钙水平的改变是G蛋白偶联受体活性的公认指示物。本发明的化合物抑制NKA-介导的NK-3受体激活的效力通过体外水母发光蛋白功能测定来评估。表达人NK3受体和编码发光蛋白水母发光蛋白的构建体的中国仓鼠卵巢重组细胞用于此测定。在辅因子腔肠素的存在下，水母发光蛋白发射可测量到的发光，所述发光与细胞内(胞质)游离钙的量成比例。
拮抗剂测试
将本发明的化合物与细胞预孵育(3分钟)，接着添加终浓度相当于EC80(3nM)的参照激动剂(NKA)并在随后的90秒时间期间记录发射光(FDSS6000滨松(Hamamatsu))，由此测量所述化合物的拮抗剂活性。发射光的强度使用读数仪软件积分。基于抑制对添加神经激肽A的发光响应测量化合物拮抗剂活性。
获得本发明的化合物的抑制曲线，并测定抑制50％的参照激动剂响应的化合物浓度(IC50)(参见下表5中的结果)。表5中显示的IC50值表明本发明的化合物是强效的NK-3拮抗剂化合物。
表5
化合物n° IC50(nM)
1 16
2 28
3 83
4 50
5 3
6 10
7 3
8 7
9 18
10 20
11 34
12 58
13 2
14 47
15 9
16 30
17 7
18 10
19 8
20 11
21 33
22 21
23 33
24 2
25 3
26 12
27 51
28 37
29 18
30 11
31 18
竞争结合测定法
本发明的化合物对人NK-3受体的亲和力通过测量本发明的化合物竞争和可逆地置换已充分表征的NK3放射性配体的的能力来测定。
采用人NK-3受体的 3 H-SB222200结合竞争测定
本发明的化合物抑制NK-3受体选择性拮抗剂3H-SB222200的结合的能力通过体外放射性标记配体结合测定来评估。从稳定表达人NK3受体的中国仓鼠卵巢重组细胞制备膜。膜与在pH7.4的HEPES25mM／NaCl0.1M／CaCl21mM／MgCl25Mm／BSA0.5％／皂苷10μg／ml缓冲液中的5nM3H-SB222200(ARC)和各种浓度的本发明化合物一起孵育。在过滤后通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)定量膜缔合的放射性来测定与受体结合的3H-SB222200的量。获得本发明化合物的竞争曲线，并通过线性回归分析测定置换50％结合的放射性配体的浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数(Ki)值：Ki=IC50／(1+[L]／Kd)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，Kd是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng和Prusoff，1973)(参见下表6中的结果)。
表6显示采用本发明化合物使用3H-SB222200结合竞争测定获得的生物学结果。这些结果表明本发明的化合物表现出对人NK-3受体的强亲和力。
表6
化合物n° Ki(nM)
1 16
2 26
3 83
4 56
5 5
6 11
7 4
8 7
9 19
10 36
11 44
12 70
13 3
14 42
15 11
16 32
17 7
18 20
19 6
20 12
21 38
22 21
23 29
25 3
27 51
28 68
29 23
30 10
31 22
选择性测定
本发明化合物相对于其他的人NK受体即NK-1和NK2的选择性被测定。
人NKl
本发明化合物对NKl受体的亲和力在表达人NKl受体的CHO重组细胞中评价。由这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体：[3H]P物质(PerkinElmer Cat#NET111520)。在pH7.4的50mM Tris／5mM MnCl2／150mMNaCl／0.1％BSA中进行结合测定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约5μg蛋白／孔)、递增浓度(在测定缓冲液中稀释)的50μl化合物或参照配体(P物质)和2nM[3H]P物质组成。将板在水浴中在25℃孵育60min，然后经GF／C滤器(PerkinElmer，6005174，在0.5％PEI中在室温下预浸渍2h)用过滤装置(Perkin Elmer)过滤。在滤器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)来测量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的化合物浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki=IC50／(1+[L]／KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，Kd是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng和Prusoff，1973)。
人NK2
本发明化合物对NK2受体的亲和力在表达人NK2受体的CHO重组细胞中评价。由这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体：[125I]-神经激肽A(PerkinElmer Cat#NEX252)。在pH7.4的25mM HEPES／1mM CaCl2／5mMMgCl2／0.5％BSA/10μg/ml皂苷中进行结合测定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约3.75μg蛋白／孔)、递增浓度(在测定缓冲液中稀释)的50μl化合物或参照配体(神经激肽A)和0.1nM[125I]神经激肽A组成。将板在水浴中在25℃孵育60min，然后经GF／C滤器(Perkin Elmer，6005174，在不含皂素的测定缓冲液中在室温下预浸渍2h)用过滤装置(Perkin Elmer)过滤。在滤器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)来测量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的化合物浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki=IC50／(1+[L]／KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng和Prusoff，1973)。
在以上NK-1和NK-2所述测定中测试的本发明化合物被证明在人NK-1受体和人NK-2受体处的低亲和力：与人NK-3受体相比有高于200倍的Ki变化(表7)。因此，根据本发明的化合物已经显示具有相对于NKl受体和NK2受体的选择性。
表7
hERG抑制测定
人Ether-a-go-go相关基因(hERG)编码心脏中的内向整流电压门控钾通道(IKr)，其参与心脏复极化。IKr电流抑制已经显示延长心脏动作电位，是与心律失常风险增加相关的一个现象。IKr电流抑制解释了大多数已知的药物致QT延长病例。由于这些心脏毒性作用，许多药物已经从后期临床试验中撤出，因此在药物发现早期鉴定抑制剂是很重要的。
hERG抑制研究的目的是量化本发明的化合物对在稳定转染的具有人ether-a-go-go-相关基因(hERG)的HEK293细胞中在含氧量正常的条件下产生的对钾选择性IKr电流的体外作用。
在电压脉冲期间引起的全细胞电流(通过手动膜片钳获取)在基线条件下和施加测试化合物(5分钟暴露时间)后记录。测试的化合物的浓度(0.3μM；3μM；10μM；30μM)反映了据信超出临床前模型中的预期功效剂量的浓度的范围。
施加的脉冲方案描述如下：保持电位(每3秒)从-80mV上升至最大值+40mV，从-40mV开始，以8个+10mV的增量，持续1秒的时期。然后在每个这些增量步骤后将膜电位恢复到-55mV，持续1秒，最后复极化至-80mV持续1秒。
记录的电流密度针对基线条件归一化，并且使用测试化合物游离条件下的实验设计对溶剂效应和时间依赖性电流逐渐减小(current run-down)进行校正。
获得化合物的抑制曲线，并测定减少50％的基线条件下测定的电流密度的浓度(IC50)。IC50值高于10μM的所有化合物不认为是hERG通道的强效抑制剂，而IC50值低于1μM的化合物被认为是强效的hERG通道抑制剂。
当在hERG抑制测定中测试时，本发明的化合物被测定具有如表8中所示的IC50值。
袁8
化合物n° IC50(μM)
1 >30
2 >30
3 26
4 >30
11 >30
19 17
22 12
29 25
31 20
在大鼠中评价化合物活性的体内测定法
本发明化合物抑制促黄体激素(LH)分泌和减少循环雄激素水平的作用通过下面的生物学研究来测定。
用于评价本发明化合物对促黄体激素(LH)循环水平的作用的去势雄性大鼠模型
在人和啮齿类动物中，去势以允许增强的、持久的GnRH信号传导和引起的循环LH的升高已存在充分的先例。因此，使用去势大鼠模型来提供用于测量LH抑制的广泛指标，所述LH抑制作为测试化合物抑制GnRH信号传导途径的标志物。
去势成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(150-175g,)购自Janvier(StBerthevin，法国)。所有动物每笼3只图养在温控室(22±2℃)中，50±5％相对湿度，和12小时光照／12小时黑暗的光周期(在6h00pm关灯)。使动物在研究前有2周的术后恢复。每天处理动物。无限制地提供标准饲粮和自来水。动物笼中的草垫每周更换一次。在研究当日，在开始试验前使动物适应操作室1小时的时间。
本发明化合物配制为含有90g／L(2-羟基丙基)-β-环糊精的无致热原水。
在基础采样(T0)后，单剂量的本发明化合物或载体经静脉内施用于大鼠。然后在给药后60min时采血。经尾静脉放血获得血样，将血样吸入至含EDTA试管中，并立即离心。收集血浆样品并保存在-80℃冰箱中直至测定。血清LH水平使用来自RIAZEN-Rat LH，Zentech(Liège，Belgium)的放射免疫测定试剂盒测定。基线定义为初始的基础血样。
当在上述去势雄性大鼠模型中测试时，化合物n°1显著抑制循环LH水平(图3)。
当在上述去势雄性大鼠模型中测试时，化合物n°19显著抑制循环LH水平(图4)。
用于评价本发明化合物对循环睾酮水平的作用的性腺完整的成年雄性大鼠
性腺完整的成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(225-385g N=3／组)被图养在温控室(22±2℃)中，50±5％相对湿度，采用12小时光照／12小时黑暗的光周期(在6h00pm关灯)。无限制地给大鼠提供大鼠饲粮和自来水。在基础采血后，在时间=0min时采用单剂量的化合物或载体对自由运动的大鼠进行静脉注射。然后在时间1、5、15、90、150、210min时采集血液至含EDTA作为抗凝剂的试管中，并立即离心。收集血浆样品并保存在-80C冰箱中直至测定。血浆睾酮水平使用放射免疫测定试剂盒(Immunotech)测定。
化合物n°1配制在9％2-羟基丙基-β-环糊精／H2O(w／w)中。静脉注射单剂量的50mg／kg化合物n°1。
当在性腺完整的雄性大鼠中测试时，化合物n°1在210分钟的测试期内显著地抑制血浆睾酮水平(图5)。

Claims (40)

1.式I的化合物:
其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基、或4-氟苯基；
R1是氢或甲基；
Ar2具有通式(i)、(ii)或(iii):
其中
R2是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；
X1是N或C-R6，其中R6是H、氟或C1-C2烷基；
X2是O或S；
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下，X3是CH，其中R7是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；
R3是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
X4是N或C-R8，其中R8是氢或C1-C2烷基；
X5是O或S；
X6是N，或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；
R4是卤代、氰基、甲基或羟基；
R5是氢或卤代；
条件是当Ar2具有式(iii)时，则R1是甲基；并且
所述式I的化合物不是
(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮。
2.权利要求1所述的化合物，其具有式I’：
其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基或4-氟苯基；
R1是氢或甲基；
R2是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；
X1是N或C-R6，其中R6是H、氟代或C1-C2烷基；
X2是O或S；
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下，X3是CH，其中R7是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有式I’1：
其中Ar1、R1、R2、X1和X2如在权利要求1中以上所定义。
4.权利要求3所述的化合物，其选自式I’a和I’b
其中
Ar1、R2、X1和X2如权利要求1中所定义。
5.权利要求3所述的化合物，其选自式I’c、I’d
其中
R1、R2、X1和X2如权利要求1中所定义。
6.权利要求3所述的化合物，其选自式I’e、I’f
其中
Ar1、R1、R2和R6如权利要求1中所定义。
7.权利要求6所述的化合物，其选自式I’e-1、I’e-2、I’f-1、I’f-2
其中
R1、R2和R6如权利要求1中所定义。
8.权利要求7所述的化合物，其具有式I’e-3
其中
R2如权利要求1中所定义。
9.权利要求7所述的化合物，其具有式I’f-3
其中
R2如权利要求1中所定义。
10.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其具有式I’g、I’h和I’i
其中
Ar1、R1、R2和R7如权利要求1中所定义。
11.权利要求1所述的化合物，其具有式I”:
其中
Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基,或4-氟苯基；
R1是氢或甲基；
R3是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
X4是N或C-R8，其中R8是氢或C1-C2烷基；
X5是O或S；
X6是N，或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基。
12.权利要求11所述的化合物，其选自式I”a、I”b
其中
Ar1、R3、X4、X5和X6如权利要求1中所定义。
13.权利要求11所述的化合物，其选自式I”c、I”d
其中
R1、R3、X4、X5和X6如权利要求1中所定义。
14.权利要求11所述的化合物，其选自式I”e、I”f、I”g、I”h和I”i
其中
Ar1、R1、R3、R8和R9如权利要求1中所定义。
15.权利要求14所述的化合物，其选自式I”e-1、I”f-1、I”g-1、I”h-1、I”i-1、I”e-2、I”f-2、I”g-2、I”h-2和I”i-2
其中
R1、R3、R8和R9如权利要求1中所定义。
16.权利要求1所述的化合物，其具有式I”’:
其中
Ar1是未取代的苯基、未取代的噻吩-2-基或4-氟苯基；
R4是卤代、氰基、甲基或羟基；
R5是氢或卤代。
17.权利要求16所述的化合物，其选自式I”’a和I”’b
其中
R4和R5如权利要求1中所定义。
18.权利要求1所述的化合物，其选自由下列各项组成的组:
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-18中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅药。
20.包含根据权利要求1-18中任一项所述的化合物的药物。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：精神病性障碍，认知障碍，帕金森病，疼痛，惊厥，肥胖症，炎性疾病，呕吐，先兆子痫，气道相关疾病，生殖障碍，避孕和性激素依赖性疾病。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述精神病性障碍是抑郁症，焦虑症，精神分裂症或双相型障碍。
23.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防精神病的药物中的用途。
24.根据权利要求21所述的用途，其中所述认知障碍是阿尔茨海默病或注意力缺陷伴多动障碍。
25.根据权利要求21所述的用途，其中所述炎性疾病是肠易激综合征或炎性肠病。
26.根据权利要求21所述的用途，其中所述气道相关疾病是慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩或咳嗽。
27.根据权利要求21所述的用途，其中所述避孕和性激素依赖性疾病是前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫肌瘤、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征、经前不悦症、雄激素增多症-胰岛素抵抗-黑棘皮症综合征、卵巢卵泡膜细胞增生症、卵巢内高雄激素浓度表现、雄激素生产肿瘤、月经过多和子宫腺肌病。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述前列腺增生是良性前列腺增生。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述卵巢卵泡膜细胞增生症是卵巢间质中的黄体化卵泡膜细胞增生的雄激素增多症-胰岛素抵抗-黑棘皮症综合征。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述卵巢内高雄激素浓度的表现是滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血或不孕症。
31.根据权利要求27所述的用途，其中所述雄激素生产肿瘤是男性化卵巢肿瘤或男性化肾上腺肿瘤。
32.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物在制备用于抑制患者辅助受孕中的LH-骤增的药物中的用途。
33.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物在制备用于在男性中引起雄性去势和抑制性欲的药物中的用途。
34.制备式II的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪化合物
或其盐的方法,其中
R1’是甲基；并且
Ar2’是选自由环(i)、(ii)和(iii)组成的组的5元至6元杂芳基：
其中
X1是N或C-R6，其中R6是H、氟代或甲基；
X2是O或S；
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下，X3是CH，其中R7是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；
R2’是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；
X4是N或C-R8，其中R8是氢或C1-C2烷基,
X5是O或S,
X6是N，或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是C1-C2烷基或C3烷基或C3环烷基；
R3’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
R4’是氰基、C1-C2烷基或羟基；
所述方法包括以下步骤：
a)使式A的化合物
其中
R1’如关于式II所定义；
与在式A的化合物的胺氮上产生N-sp3保护基PG的试剂在还原剂的存在下反应，以获得式C的化合物
b)在碱的存在下用三(C1-C2烷基)氧盐转化式C的化合物从而获得式D的化合物
其中R1’如关于式II所定义，PG如关于式C所定义，并且R10是C1-C2烷基；
c)使式D的化合物与式E的化合物
或其盐反应，其中
Ar2’如关于式II所定义；
从而获得式F的化合物
其中R1’如关于式II所定义，PG如关于式C所定义，和Ar2’如关于式E所定义；
以及
d)用合适的脱保护试剂脱保护式F的化合物以得到式II的化合物或其盐。
35.权利要求34所述的方法,其中步骤a)至d)如下：
a)使式A的化合物
其中R1’如权利要求34中所定义；
与式B1或式B2的在式A化合物的胺氮上形成N-sp3保护基的试剂反应
其中,
R12、R12’、R13、R13”和R14是H,或R14是甲氧基且R12、R12’、R13和R13’是H,或R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H,或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H,
X是Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf，
当使用式B2的化合物时通过胺氮的直接烷基化反应，或当使用式B1的化合物时在还原剂的存在下反应，以最终获得式C-1的化合物
其中R1’、R12、R12’、R13、R13’和R14如上所定义；
b)在碱的存在下，用三(C1-C2烷基)氧盐、或(C1-C2)烷基硫酸酯、或(C1-C2)氯甲酸酯、或使用PCl5/POCl3/(C1-C2)羟基烷基转化式C-1的化合物，从而获得式D-1的化合物
其中R1’、R12、R12’、R13、R13’和R14如上所定义且R10是C1-C2烷基；
c)使式D-1的化合物与式E的化合物
或其盐反应,其中
Ar2’如上关于式II所定义；
从而获得式F-1的化合物
其中R1’、R12、R12’、R13、R13’、R14和Ar2’如上所定义；以及
d)用脱保护试剂脱保护式F-1的化合物以得到式II的化合物或其盐。
36.权利要求35所述的方法,其中R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H,或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H。
37.权利要求34-36中任一项所述的方法，其中步骤b)中的碱选自由碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯组成的组。
38.式III的化合物
或其盐,其中
R1’是甲基；
Ar2’是通式(i)、(ii)或(iii)：
其中
X1是N或C-R6，其中R6是H、氟代或甲基；
X2是O或S；
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下，X3是CH，其中R7是直链的或支链的C1-C3烷基或环丙基；
R2’是直链的或支链的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链的或支链的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；
X4是N或C-R8，其中R8是氢或C1-C2烷基,
X5是O或S,
X6是N，或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是C1-C2烷基或C3烷基或C3环烷基；
R3’是直链的或支链的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
R4’是氰基或羟基；和R11是氢。
39.权利要求38所述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
40.权利要求38或39所述的化合物或其盐用于合成药物活性成分的用途，所述药物活性成分是根据权利要求1的式I的化合物。
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