KR20070026380A

KR20070026380A - 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트수용체 길항제로서 이들의 용도

Info

Publication number: KR20070026380A
Application number: KR1020067015826A
Authority: KR
Inventors: 마틴 요한슨; 데이비드 웬스보; 알렉산더 미니디스; 카린 스타프; 아니카 컬스; 루이스 에드워드; 메트빈 아이작; 토미스라브 스테파낙; 압델말릭 슬래씨; 도날드 맥클레오드; 타오 진
Original assignee: 아스트라제네카 아베; 엔피에스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2007-03-08
Also published as: IL177291A0; PL1716152T3; JP2007523183A; DK1716152T3; SI1716152T1; ES2309718T3; CA2556320A1; RU2006129324A; HK1098460A1; EP1716152B1; WO2005080397A2; HRP20080480T3; MY152888A; ATE402935T1; DE602005008558D1; WO2005080397A3; EP1716152A2; US20070185095A1; WO2005080397A8; BRPI0507495A

Abstract

본 발명은 하기 <화학식 1>의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 1>

상기 식에서, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶ ^,X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, R¹, R², R³, R⁴, 및 n은 명세서에서 <화학식 1>에 대해 정의한 바와 같다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법에 및 그의 제조에 이용되는 신규한 중간체, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다.

글루타메이트 수용체, 융합된 헤테로시클릭 화합물, 신경학적 질환, 정신의학적 질환

Description

융합된 헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 이들의 용도 {Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists}

본 발명은 신규한 군의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

글루타메이트는 포유류 중추 신경계(CNS)에서 주요한 자극적 신경전달물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합되어 이들을 활성화시킴으로써 중추 신경에 효과를 발휘한다. 이러한 수용체는, 수용체 단백질의 구조적 특성, 수용체가 세포로 신호를 전달하는 수단 및 약리학적 프로파일을 기준으로 두 개의 주요 군, 즉 이온성 글루타메이트 수용체와 대사성 글루타메이트 수용체로 나뉘어 진다.

대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor, mGluRs)는 G 단백질-결합 수용체로서, 다양한 세포외 2차 메신저 시스템을 활성화시킨 후, 글루타메이트와 결합한다. 비손상 포유류 뉴런에서 mGluRs의 활성화는, 포스포리파아제 C의 활성화; 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스 포라파아제 D의 활성화; 안데닐 시클라아제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포노포스페이트(cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라아제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGAMP) 형성의 증가; 포스포리파아제 A₂의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-제어 및 리간드-제어 이온 채널 활성의 증가 또는 감소와 같은 반응 중 하나 이상을 이끌어낸다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol . Sci . 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem . Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog . Neurobiol . 59:55 (1999)}.

8 개의 특징적인 mGluR 아형(subtype)인 mGluR1 내지 mGluR8이 분자 클로닝 방법에 의해 동정된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)}. 추가의 수용체 다양성이 택일적으로 접합된 형태의 특정 mGluR 아형의 발현을 통해 발생한다{Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci . 15:3970 (1995)}.

대사성 글루타메이트 수용체 아형은, 아미노산 서열 상동관계, 수용체에 의해 이용되는 제2 메신저 시스템 및 그들의 약리학적 특성을 기준으로 I군, II군 및 III군 mGluR으로 다시 나눌 수 있다. I군 mGluR 은 mGluR1, mGluR5 및 이들이 택일적으로 접합된 변형체를 포함한다. 이들 수용체에 효능제가 결합되면 포스포리파아제 C가 활성되고, 이어서 세포내 칼슘이 동원된다.

신경학상, 정신의학상 및 통증성 질환

I군 mGluR의 생리학적 역할을 밝혀내기 위한 시도들은 이들 수용체의 활성화가 뉴런을 자극시킨다는 사실을 제안하고 있다. 다양한 연구들이 I군 mGluR 효능제가 해마, 대뇌 피질, 소뇌 및 시상 뿐만 아니라 다른 CNS 구역의 뉴런에 적용될 때 시냅스후부를 자극할 수 있다는 사실을 밝혀낸 바 있다. 증거들이 이러한 자극이 시냅스후부 mGluR의 직접 활성화에 기인한다는 사실을 지시하지만, 이는 또한 시냅스전부 mGluR의 활성화를 일으켜 신경전달물질의 방출을 증가시킨다는 사실을 제안하기도 한다{Baskys, Trends Pharmacol . Sci . 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem . Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al ., Trends Pharmacol . Sci . 15:33 (1994)}.

대사성 글루타메이트 수용체는 포유류 CNS에 있어 다양한 통상적 과정에 연루되고 있다. mGluR의 활성화가 해마의 장기 강화 및 소뇌의 장기 저하를 유도하는데 필요하다고 나타난 바 있다{Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)}. 통증 및 통각 상실에 있어 mGluR 활성화의 역할 또한 밝혀진 바 있다{Meller et al ., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res . 871:223 (1999)}. 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 성장, 사멸성 뉴런 소멸, 시냅스 적응력, 공간적 학습, 후각 기억, 심장 활성의 중추 조절, 웨이킹(waking), 운동 조절 및 전정-시각 반사의 조절을 포함하는 다른 다양한 통상의 과정에서 조절적 역할을 한다고 제안된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)}.

또한, I군 대사성 글루타메이트 수용체가 CNS에 영향을 미치는 다양한 급성 및 만성 병리학적 작용 및 질환에서 역할을 한다고 제안된 바 있다. 여기에는 발작, 두부 손상, 무산소 및 허혈 손상, 저혈당증, 간질, 신경퇴행 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 정신 질환 및 통증이 포함된다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol . Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci . 54:135 (1994), Hollman et al., Ann . Rev . Neurosci . 17:31 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci . 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr . Opin . Pharmacol . 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)}. 이러한 증상에 있어서의 많은 병상을 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인한 것으로 여겨진다. I군 mGluR이 시냅스후부 메카니즘 및 증진된 시냅스전부 글루타메이트 방출을 통해 글루타메이트-매개 뉴런 자극을 증가시키는 것으로 보이기 때문에, 이들의 활성화가 상기의 병상에 기여할 것이다. 따라서, I군 mGluR 수용체의 선택적 길항제가 특히, 신경방어제, 진통제 또는 경련억제제로서 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인하는 모든 증상에 치료적으로 유익할 것이다.

일반적인 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 I군 대사성 글루타메이트 수용체의 신경생리학적 역할을 밝혀내는 데 있어서의 위한 최근의 진척은,이들 수용체를 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환의 치 료에 있어 유망한 목표 약물로서 확증 한 바 있다.

위장장애

하부 식도 괄약근(LES)은 간헐적으로 이완되곤 한다. 그 결과, 식도의 물리적 장벽이 순간적으로 기능을 상실하기 때문에 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있다(이하에서 이러한 상태를 "역류"로 칭한다). 위-식도 역류성 질환(GERD)은 가장 일반적으로 유행하는 위장 질환이다. 근래의 약물 요법은 위산 분비의 감소 또는 식도에서 산의 중화를 목적으로 하고 있다. 역류의 주요한 배후 메카니즘은 저장성(低張性) 하부 식도 괄약근에 의존한다고 여겨지고 있다. 그러나, 문헌{Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin . N. Amer . 19, pp . 517-535}에는 대부분의 역류 현상이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs) 동안에 일어난다는 사실, 즉, 이러한 이완은 식도에 의해 유발되지 않는다는 사실이 교시되어 있다. 또한, 위산 분비 감소가 통상적으로 GERD 환자들에게 일반적이라는 사실도 교시되어 있다.

본 발명에 따른 신규한 화합물이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs)을 억제하는데 유용하기 때문에 위-식도 역류성 질환(GERD)을 치료하는데 유용하리라 여겨진다.

본 발명에서 "TLESR"이란 용어는 과도적인 하부 식도 괄약근 이완을 의미하는 것으로, 문헌{Mittal , R.K., Holloway , R.H., Penagini , R., Blackshaw , L.A., Dent , J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation . Gastroenterology 109, pp . 601-610}에 기재된 바에 따라 정의하였다.

본 발명에서 "역류"란 용어는 식도의 물리적인 장벽이 순간적으로 기능을 상실하여 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있는 상황을 의미하는 것으로 정의한다.

본 발명에서 "GERD"란 용어는 위-식도 역류성 질환을 의미하는 것으로 문헌{van Heerwarden , M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease . Bailliere's Clin . Gastroenterol . 14, pp . 759-774}에 기재된 바에 따라 정의하였다.

mGluR 아형, 특히 I군 수용체 아형에 대해 높은 선택성을 나타내는 mGluR 효능제 및 길항제의 생리학적 및 병태생리학적 중요성은 신규한 효능제 및 길항제에 대한 지속적인 요구를 보증하고 있다.

발명의 요약

본 발명의 일 측면은 하기 <화학식 1>에 따른 화합물, 이들의 염 또는 수화물을 제공한다.

<화학식 1>

상기 식에서,

X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵는 C, CR⁵, N, O, 및S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서 X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 중 하나 이상이 N이 아니다); X⁶ 은 결합 및 CR⁵R⁶으로 구성된 군으로부터 선택되며; X⁷ 은 CR⁵ 또는 N이고; X⁸ 은 결합, CR⁵R⁶, NR⁵, O, S, SO, 및 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며; X⁹ 는 CR⁵ 또는 N이고; X¹⁰ 은결합, CR⁵R⁶, (CR⁵R⁶)₂, O, S, 및 NR⁵로 구성된 군으로부터 선택되며;

R¹은 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C₃ _-6시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CNR⁵)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R² 는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C_1-6알킬, OC₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC_0-6알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C_1-6알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ ^, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R³ 는 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R⁴ 는 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC_1-6 알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, C_0-6알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R⁵ 및R⁶ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C₀ _- ₆알킬시아노, C_0-4알킬C_3-6시클로알킬, C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₂ _-6alkenyl, C₀ _- ₃알킬아릴, C₀ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬시아노, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C₀ _-6NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C₁ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명의 다른 일 측면은 치료적 유효량의 <화학식 1> 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 일 측면은 mGluR 수용체 매개 질환의 치료 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 1>의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 일 측면은 치료요법, 특히 mGluR 수용체 매개 질환의 치료, 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 1>의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 일 측면은 과도한 음식 섭취 및 그로 인한 비만증 및 관련 합병증의 억제에 의한 섭식 질환의 치료뿐만 아니라, 비만증 및 비만증 관련 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 <화학식 X>에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 일 측면은 <화학식 1> 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 이용되는 중간체를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면에 대해 하기에서 보다 상세하게 설명한다.

본 발명의 목적은 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR), 특히 mGluR5 수용체에서 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.

하기에 열거한 사항들은 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다.

의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 기란 용어는 "상기에서 정의한 것", "상기한 것" 또는 "위에서 정의한 것"으로 한정하고, 이러한 기는 처음 기재된 정의어 및 보다 넓은 정의뿐만 아니라, 이러한 기에 대한 각각 및 모든 다른 정의어를 아우르는 것으로 이해될 것이다.

또한, 의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 'C₁ _-6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다. 비슷하게, 'C₁ _-3'은 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다.

하첨자가 정수 0인 경우, 하첨자 0이 언급하는 기는 없는 것으로 한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬"이란 용어는 각각 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실일 수도 있으나, 이에 제한되지는 않는다. C₁ _-3 알킬이란 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "시클로알킬"이란 용어는 임의로 치환되고, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "C₃ _-7 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알콕시"란 용어는 각각 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 포함한다. C₁ _-3 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "결합"이란 용어는 포화 또는 불포화 결합일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬할로"란 용어는 상기에서 기술한 바와 같은 알킬기로서, 상기에서 기술한 할로로 치환된 것을 의미한다. "C₁ _-6 알킬할로"는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 브로모프로필을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "OC₁ _-6 알킬할로"는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알케닐"이란 용어는 각각 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 포함한다. "C₂ _-6 알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 이중결합를 갖는 기를 의미하고, 비닐, 알릴, 프로페닐, i-프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 크로틸, 펜테닐, i-펜테닐 및 헥세닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알키닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 포함한다. "C₂ _-6 알키닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 삼중결합을 갖는 기를 의미하고, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, i-부티닐, 펜티닐, i-펜티닐 및 헥시닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "아릴"은 하나 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "아릴"의 예 및 적절한 값은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인딜 및 인데닐이다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 고리계를 의미한다. "헤테로아릴"의 예는 티오펜, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬아릴", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬시클로알킬"이란 용어들은 알킬기를 통해 아릴기, 헤테로아릴기 및 시클로알킬기에 결합된 치환체를 의미한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로시클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소원자가 헤테로원자로 치환된, 임의로 치환되고, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "헤테로시클로알킬"은 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "C, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리"는 포화되고, 부분적으로 포화 또는 불포화환될 수 있는 방향족 및 헤테로방향족 고리 뿐만 아니라, 카보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 상기한 고리의 예는 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥세닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "=NR⁵" 및 "=NOR⁶"란 용어는 R⁵ 치환체를 보유한 이미노- 및 옥시모-기를 포함하고, 이미노알킬, 이미노하이드록시, 이미노알콕시, 아미딘, 하이드록시아미딘 및 알콕시아미딘을 포함하는 기 또는 그 기의 일부분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

첨자가 정수 0인 경우, 첨자가 언급한 기는 없는 기를 지시하며, 이는 기들 간에 직접결합된 것을 의미한다. 본 명세서에서, 다른 언급이 없으며, "융합된 고리"는 2 개의 공통 원자를 공유한 2 개의 고리를 의미한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "가교"란 용어는 하나 이상의 원자를 함유한 분자 분획 또는 고리중 2 개의 원격 원자가 결합하여 2- 또는 3-시클릭 계를 형성한 결합을 의미한다.

본 발명의 일 실시형태는 하기 <화학식 1>의 화합물, 약제학적으로 하용가능한 이들의 염 또는 수화물에 관한 것이다.

<화학식 1>

상기 식에서,

X¹, X², X³, X⁴및 X⁵는 C, CR⁵, N, O, 및S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서 X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 중 하나 이상이 N이 아니다); X⁶ 은 결합 및 CR⁵R⁶으로 구성된 군으로부터 선택되며; X⁷ 은 CR⁵ 또는 N이고; X⁸ 은 결합, CR⁵R⁶, NR⁵, O, S, SO, 및 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며; X⁹ 는 CR⁵ 또는 N이고; X¹⁰ 은결합, CR⁵R⁶, (CR⁵R⁶)₂, O, S, 및 NR⁵로 구성된 군으로부터 선택되며;

R¹은 하이드록시, 할로, 니트로, C_1-6알킬할로, OC_1-6알킬할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, OC_2-6알케닐, C_2-6알키닐, OC_2-6알키닐, C_0-6알킬C_3-6시클로알킬, OC_0-6알킬C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, OC_0-6알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CNR⁵)OR⁵, C_1-6알킬OR⁵, OC_2-6알킬OR⁵,C_1-6알킬(CO)R⁵, OC_1-6알킬(CO)R⁵, C_0-6알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C_0-6알킬시아노, OC_2-6알킬시아노, C_0-6알킬NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬SR⁵, OC_2-6알킬SR⁵, C_0-6알킬(SO)R⁵, OC_2-6알킬(SO)R⁵, C_0-6알킬SO₂R⁵, OC_2-6알킬SO₂R⁵, C_0-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R² 는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C_1-6알킬할로, OC_1-6알킬할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, OC_2-6알케닐, C_2-6알키닐, OC_2-6알키닐, C_0-6알킬C_3-6시클로알킬, OC_0-6알킬C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, OC_0-6알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C_1-6알킬OR⁵, OC_2-6알킬OR⁵,C_1-6알킬(CO)R⁵, OC_1-6알킬(CO)R⁵, C_0-6알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C_0-6알킬시아노, OC_2-6알킬시아노, C_0-6알킬NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬SR⁵, OC_2-6알킬SR⁵, C_0-6알킬(SO)R⁵, OC_2-6알킬(SO)R⁵, C_0-6알킬SO₂R⁵, OC_2-6알킬SO₂R⁵, C_0-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R^5, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R⁴ 는 하이드록시, 할로, 니트로, C_1-6알킬할로, OC_1-6알킬할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, OC_2-6알케닐, C_2-6알키닐, OC_2-6알키닐, C_0-6알킬C_3-6시클로알킬, OC_0-6알킬C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, OC_0-6알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C_1-6알킬OR⁵, OC_2-6알킬OR⁵,C_1-6알킬(CO)R⁵, OC_1-6알킬(CO)R⁵, C_0-6알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C_0-6알킬시아노, OC_2-6알킬시아노, C_0-6알킬NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬SR⁵, OC_2-6알킬SR⁵, C_0-6알킬(SO)R⁵, OC_2-6알킬(SO)R⁵, C_0-6알킬SO₂R⁵, OC_2-6알킬SO₂R⁵, C_0-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R⁵ 및R⁶ 은 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C₀ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₄알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₂ _-6alkenyl, C₀ _- ₃알킬아릴, C₀ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬시아노, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C₀ _-6NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C₁ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이다.

a) X² = X⁴ = X⁵ = N이고, X⁸ 또는 X¹⁰ 이 결합일 때, X⁹ 는 N이 아니고, b) X⁷ 이 N일 때, X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 중 2 종 이상이 N이 아니며, c) X¹ 및 X³ 는 O가 아니라는 사실이 이해될 것이다.

또한, 본 발명은 하기의 화합물을 포함하지 않음이 이해될 것이다:

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘,

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘,

8-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘,

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-[5-(5-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-furan-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

3-피리딘-4-일-8-[1-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

(-)-8-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조니트릴,

3-{5-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸][1,3,4]옥사디아졸-2-일}벤조니트릴,

3-{5-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조니트릴,

3-{3-[(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}벤조니트릴,

3-(3-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴,

3-{5-[(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3yl}벤조니트릴, 및

3-{5-[3-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조니트릴.

바람직한 부집합(subset) 화합물은 <화학식 2>의 화합물에 상응한다:

<화학식 2>

상기 식에서,

구조상의 변수들은 상기 <화학식 1>에서 정의한 바와 같다. 여기서, X⁷은 바람직하게는 N이다.

다른 바람직한 부집합 화합물은 <화학식 3>의 화합물에 상응한다:

<화학식 3>

상기 식에서,

구조상의 변수들은 상기 <화학식 1>에서 정의한 바와 같다. 여기서, X³은 바람직하게는 C 또는 N이다.

본 발명의 다른 실시형태에서, X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 를 함유하는 고리는

,

,

,

,

,

,

및

로 구성되는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 상기 고리는

또는

이다.

이 실시형태에서, X⁷ 은 바람직하게는 N이고, 반면 X⁸ 은 바람직하게는 결합이다. 부집합 화합물 중 하나에서, X⁹ 는 CR⁵이고, X¹⁰ 은 NR⁵, O, CR⁵R⁶, 또는 (CR⁵R⁶)₂이다.

다른 부집합 화합물에서, X⁸ 은 바람직하게는 S이다. 여기서, X⁹ 는 바람직하게는 CR⁵이고, 반면 X¹⁰ 은 결합니다. 다른 실시형태에서, X⁹ 는 N이다.

본 발명의 또다른 실시형태에서, X⁷, X⁸, X⁹, 및 X¹⁰ 을 함유하는 융합된 고리는

로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정한 다른 실시형태는 하기의 예시적인 화합물로 대표된다:

7-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-(2-티에닐)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3]티아진,

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

7-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸,

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

8-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진,

8-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-(4-메톡시-페닐)-7-m에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진,

9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀, 및

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀 및

이들의 약제학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 실시형태는 <화학식 1> 화합물의 염 형태를 포함한다. 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 염은 약제학적으로 허용가능한 염이나, 다른 염이 <화학식 1> 화합물의 생산에서 유용할 수도 있다.

약제학적으로 허용가능한 본 발명 화합물의 적절한 염은, 예를 들어, 산-첨가 염, 예를 들어, 무기 또는 유기산 첨가염이다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 본 발명 화합물의 적절한 염은 알킬리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 유기상 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들 염의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌{Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th Edition, Mack Publishing Co.) 1990}에서 찾을 수 있다.

몇몇 <화학식 1>의 화합물은 키랄 중심 및(또는) 기하 이성질 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 이로부터 본 발명이 모든 광학적 이성질체, 거울상이성질체 및 기하이성질체를 아우른다는 것이 이해된다.

본 발명은 또한 <화학식 1> 화합물의 임의의 및 모든 호변체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 <화학식 1> 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

약제학적 조성물

본 발명의 일 측면에 따르면, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 <화학식 1> 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은, 예를 들어, 정제, 환제, 시럽, 분말, 과립 또는 캡슐로서 경구 투여에 적절한 형태; 멸균 용액, 현탁액 또는 유상액으로서 피하 주사(정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 혈관 주사 또는 주입을 포함함)에 적절한 형태; 예를 들어, 연고, 패치 또는 크림 형태로서의 국소 투여에 적절한 형태; 또는 좌약으로서 직장 투여에 적절한 형태일 수 있다.

일반적으로, 상기의 조성물은 하나 이상의 통상의 부형제, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및(또는) 불활성 담체를 이용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

인간을 포함하는 포유류의 치료에서 본 발명의 <화학식 1> 화합물의 적절한 1일 투여량은 경구 투여에서 체중 kg 당 약 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여에서는 체중 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다.

활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위내에서 다양하고, 관련된 지시사항, 처치되는 질병의 심각성, 투여 경로, 연령, 환자의 체중 및 성별 및 상용되는 특정 화합물과 같은 다양한 요인에 의존할 것이며, 의사에 의해 결정될 수 있다.

의학적 용도

본 발명에 따른 화합물은 개별적인 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 아형에 대해 고도의 유효성 및 선택성을 나타낸다는 사실이 밝혀진 바 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 mGluR5의 자극성 활성화와 관련된 증상의 치료 및 mGluR5의 자극성 활성화에 기인한 뉴런 손상을 억제하는데 유용할 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유류에서 mGluR5의 억제 효과를 나타내는데 이용할 수 있다.

mGluR5를 포함하는 I군 mGluR 수용체는 중추신경계와 주변신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신경학적 및 정신의학적 질환, 위장 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환과 같은 mGluR5-매개 질환의 치료에 매우 적절하리라고 여겨진다.

본 발명은 치료요법에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 mGluR5-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 알츠하이머 질환성 노인성 치매, AIDS-매개성 치매, 파킨슨 질환, 아밀로트로픽 외측 경화, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열적 우울증, 불안증, 급성 불안증, 안과학적 질환, 예를 들어, 망막증, 당뇨성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리적 질환, 예를 들어, 이명증, 화학요법 유발 신경장애, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 편투통, 염증성 통증, 신경성 통증성 질환, 예를 들어, 당뇨성 신경장애, 관절염 및 류머티즘성 질환, 요통, 수술후 통증 및 협심증, 후두부, 신장 또는 담낭 통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함하는 다양한 증상과 관련된 통증의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 상해, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 mGluR I군 수용체-매개 질환 및 상기에 열거한 임의의 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어, 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명에 따른 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 일 실시형태는 위장 질환의 치료에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시형태는 일시적 하부 식도 괄약근 이완의 억제, GERD 치료, G.I. 역류의 방지, 구토의 치료, 천식의 치료, 후두염의 치료, 폐 질환의 치료 및 성장 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시형태는 기능적 위장 질환, 예를 들어, 기능성 소화불량(FD)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시형태는 과민성 장 증후군(IBS), 예를 들어, 변비형 과민성 장 증후군, 설사형 과민성 장 증후군 또는 교차 변통형 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같이 유효량의 <화학식 1> 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기의 증상으로 고생하거나 위험에 놓여있는 환자들에 있어서, mGluR5-매개 질환 및 상기에서 열거한 임의 질환의 치료 방법을 제공한다.

특정 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 투여량은 치료되는 객체, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 불가피하게 다양할 것이다.

본 명세서의 문맥에 있어서, "치료요법" 및 "치료"라는 용어는 특정한 반대되는 지시가 없는 이상, 방지 또는 예방을 포함한다. "치료법상의" 및 "치료법적으로"란 용어는 때에 따라 추론되어야 한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "길항제" 및 "억제제"는 임의의 수단으로 리간드에 의한 반응 생성을 이끌어내는 도입 통로를 부분적으로 또는 완전하게 차단하는 화합물을 의미한다.

"질환"이란 용어는, 다른 언급이 없으면, 대사성 글루타메이트 수용체 활성과 관련된 임의의 증상 및 질병을 의미한다.

비의약적 용도

<화학식 1>의 화합물, 그의 염 또는 수화물은 치료용 약제로서의 용도에 부가하여, 신규한 치료제 연구의 일부분으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서의 mGluR 관련 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 체내 및 체외 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약제학적 도구로서 유용하다.

제조방법

본 발명의 다른 측면은 <화학식 1> 화합물, 그의 염 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명 화합물의 제조 방법을 하기에 기술한다.

이러한 방법에 대한 하기의 설명 전체를 통해, 적당한 경우, 유기 합성 분야의 숙련자들이 손쉽게 이해할 수 있는 방식으로, 다양한 반응물 및 중간체에 적절한 보호기가 가해진 후, 제거될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 상기와 같은 보호기를 사용하는 통상적인 공정뿐만 아니라 적절한 보호기의 예가 문헌{"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)}에 기재되어 있다. 또한, 화학적 처리에 의한 기 또는 치환체의 다른 기 또는 치환체로의 전환을 최종 생성물을 향한 합성 경로에서 임의의 중간체 또는 생성물에 대해 수행할 수 있고, 가능한 전환 형태는 단지 전환에 이용되는 조건 또는 시약와 해당 단계에서 분자에 보유되는 다른 관능기의 고유한 비상용성에 의해서만 제한된다는 점이 이해될 것이다. 이러한 고유한 비상용성, 및 적절한 전환 및 합성 단계를 적절한 순서로 수행함으로써 이를 극복하기 위한 방식이 유기 합성 분야의 숙련자들에서 손쉽게 이해될 것이다. 전환의 예는 하기에 교시하였고, 기술된 전환이 단지 전환을 예시한 일반적 기 또는 치환체에만 제한되지 않는다는 점이 이해될 것이다. 다른 적절한 전환에 대한 참고 문헌 및 설명은 문헌{"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc.(1989)}에 제시되어 있다. 다른 적절한 반응에 대한 참고 문헌 및 설명은 유기 화학 교과서{"Advanced Organic Chemistry" March, 4th ed. McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis" Smith, McGraw Hill, (1994)}에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전 플레이트상에서 직접 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액-액 또는 고-액 추출을 포함하고, 이는 당업계의 숙련자들에게 손쉽게 이해될 것이다. 치환체 및 기의 정의는, 다르게 정의한 경우를 제외하고, <화학식 1>에서 사용된 바와 같다. "실온" 및 "주위온도"란 용어는, 다르게 특정한 경우가 아니면, 16 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.

"역류" 란 용어는, 다른 언급이 없으며, 사용된 용매와 관련하여, 지칭된 용매의 비등점 또는 그 이상의 온도를 의미한다.

약어

aq. 수성상

atm 대기

BINAP 2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸

Boc, BOC tert-부톡시카보닐

CDI N,N'카보닐디이미다졸

dba 디벤질리덴아세톤

DCC N,N-디시클로헥실카보디이미드

DCM 디클로로메탄

DEA N,N-디이소프로필에틸아민

DIBAL-H 디이소부틸알루미늄하이드라이드

DIC N,N'디이소프로필카보디이미드

DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭사이드

DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EA or EtOAc 에틸 아세테이트

EDC, EDCl N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

Et 에틸

Et₂O 디에틸 에테르

EtI 아이오도에탄

EtOH 에탄올

Et₃N 트리에틸아민

Fmoc, FMOC 9-플루오레닐메톡시카보닐

h 시간(s)

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트

Hep 헵탄

Hex 헥산

HetAr 헤테로아릴

HOBt N-하이드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액상 크로마토그래피

LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드

LCMS HPLC 질량 스펙트럼

MCPBA m-클로로벤조산

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeI 아이오도메탄

MeMgCl 메틸 마그네슘 클로라이드

MeOH 메탄올

min 분

NaOAc 아세트산 나트륨

nBu 노말 부틸

nBuLi, n-BuLi 1-부틸리튬

NCS N-클로로숙신이미드

NMR 핵 자기 공명

o.n. 밤새

OAc 아세테이트

OMs 메실레이트 또는 메탄 술포네이트 에스테르

OTs 토실레이트, 톨루엔 술포네이트 또는 4-메틸벤제 술포네이트 에스테르

PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트

pTsOH p-톨루엔술폰산

RT, rt, r.t. 실온

sat. 포화된

SPE 고상 추출(통상 실리카 겔을 함유함)

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

tBu, t-Bu tert-부틸

tBuOH, t-BuOH tert-부탄올

TEA 트리에틸아민

THF 테트라하이드로푸란

중간체의 제조

제조방법이 하기에 제시되어 있는 비제한적 합성 경로에 전체에 걸친 화합물 및 상응하는 중간체는 <화학식 1> 화합물을 추가로 제조하는 데 유용하다. 다른 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 문헌에 기재되어 있는 방법을 통해 제조할 수 있다.

[1,2,4] 트리아졸레티온 및 알킬술푸닐[1,2,4]트리아졸

<반응식 1a>

상기 <반응식 1a>를 참조하면, 알킬술포닐[1,2,4]트리아졸은 상응하는 [1,2,4]트리아졸레티온로부터, 우선 -30 내지 100 ℃에서 MeOH, EtOH, THF, 아세톤 등 중에서 황원자를 1급 알킬 할라이드, 예를 들어, MeI 및EtI (알킬은 각각 Me 및 Et 이다)로 알킬화 시킨 후, -20 내지 120 ℃에서 물과 아세트산의 혼합물중의 KMnO₄ 또는 DCM 중의 mCPBA를 이용하여 황원자를 산화시키거나, 임의의 다른 적절한 산화제를 사용함으로써 제조할 수 있다.

<반응식 1b>

<반응식 1b>를 참고로 하여, 적절하게 보호되거나 보호되지 않을 수 있는 R'이 적절한 측쇄인 [1,2,4]트리아졸레티온을 적절한 아실화제, 예를 들어, 산 클로라이드, 브로마이드 또는 플루오라이드(LG는 Cl, Br 또는 F이다)를 이용하여 피디린 또는 산(LG는 OH이다)중에서 티오세미카보자이드를 N-아실화시키고, -20 내지 120 ℃, DMF, THF, DCM 등 중에서 하기에 기술되어 있는 표준 활성화 시약 처리로 활성화시킨 후, 초기에 형성된 아시클릭 중간체를 아실화 조건하에서 자발적으로 폐환시키거나, 염기, 예를 들어, NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃의 존재하에 디옥산, 용매, 예를 들어, THF, MeOH, EtOH 또는 DMF 없이 또는 이와 함께 피리딘 또는 수성 용매중에서 50 150 ℃로 가열시켜 제조할 수 있다. 또한, 이 아시클릭 중간체는 적절한 아실 하이드라지드를 -20 내지 120 ℃에서 2-프로판올, DCM, THF 등 중에서 적절한 이소티오시아네이트로 처리하여 형성시킬 수 있다.

[1,2,4] 옥사디아졸

<반응식 2>

<반응식 2>를 참고로 하여, 헤테로고리에 알파 탄소를 갖는 G¹, G² 및 G³가 <반응식 2>에 나타낸 바와 같은 [1,2,4]옥사디아졸은 40 내지 140 ℃ 에서 용매, 예를 들어 피리딘, DMF, 또는 이들의 혼합물을 함유한 물중에서, 또는 40 내지 140 ℃ 에서 아세트산 나트륨의 존재하에 수성 알코올성 용매중에서 G¹- 및 G²-치환-아실옥시이미다지드를 고리화시켜 형성되며, G¹ 또는 G² 기 중 하나가 키랄 기하중심을 갖는 경우에는 후자의 방법이 바람직하다. 아실옥시이미드아미드는 이탈기 LG를 보유한 적절한 아실화제와 G¹-치환 하이드록사미딘을 커플링시켜 형성된다. 이탈기 LG는 클로로 또는 임의의 적절한 이탈기, 예를 들어 하기에 기술되어 있는 바와 같이 상응하는 산(LG 는 OH이다)을 표준 활성화 시약로 반응내 처리하여 생성된 것일 수 있다. G¹-치환 하이드록사미딘은 상응하는 니트릴을 -20 내지 120 ℃에서 에탄올, 물 또는 피리딘과 같은 용매의 존재하에 하이드록실아민의 유리 염기 또는 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 형성된다.

시클릭 아미노[1,2,4]트리아졸

<반응식 3>

상기 <반응식 3>을 참고로 하면, 상기 <화학식 1>에서 정의한 바와 같이 R이 X⁶-R³인 시클릭 아미노 [1,2,4]트리아졸은 시클릭 카보노-2-온 하이드라존 (예를 들어, 1,3-디아제판-2-온 하이드라존, n=3 등)을 -20 to 100 ℃ THF, 피리딘 또는 DMF과 같은 적절한 용매중에서 이탈기 LG를 보유한 적절한 아실화제로 처리하여 얻어진다. 이 반응은 초기에 개방 중간체를 이끌어내어 자발적으로 트리아졸 고리를 형성시키거나, 통상적인 방법 또는 피리딘또는 DMF중에서 50 내지 200 ℃로 가열하는 마이크로웨이브의 도움으로 이렇게 되도록 할 수 있다. 이탈기 LG는 클로로, 브로모 또는 플루오로 (LG는 Cl, Br 또는 F이다), 상응하는 무수물 (LG는 O-C(=O)R이다) 또는 임의의 다른 적절한 이탈기, 예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같이 상응하는 산(LG 는 OH이다)을 표준 활성화 시약로 반응내 처리하여 생성된 것들 일 수 있다. 시클릭 카보노-2-온하이드라존은 이소티오우레아로부터 생설될 수 있고, 여기서 -20 내지 180 ℃에서 용매, 예를 들어, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF 등에서 하이드라진으로 처리할 때 S-알킬 (예를 들어, S-Me 또는 S-Et) 잔기가 이탈기로서 작용한다. 또한, 개방 중간체 이소티오우레아를 하이드라진과의 반응에 대해서 기술했던 것과 같은 동일한 조건하에서 아실 하이드라지드로 처리하여 직접 생성시킬 수 있다. 시클릭 이소티오우레아는 상업적으로 입수하거나, 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 표준 공정으로 제조된 상응하는 티오우레아를 -100 내지 100 ℃ 아세톤, EtOH, THF, DCM 등으로 S-알킬화시켜 얻어진다.

카보시클릭 [1,2,4] 트리아졸

<반응식 4>

<화학식 1>에서 정의한 바와 같이 R이 H, 또는 알킬 (Me, Et)이고, R'가 X⁶-R³ 인 상기 <반응식 4>를 참고로 하여, 카보시클릭 [1,2,4]트리아졸은 시클릭 락탐하이드라존을 적절한 아실화제로 처리하여 개방 사슬 중간체를 이끌어 내어 자발적으로트리아졸 고리를 형성하도록 하거나, 상기에서 기술한 바와 같이 가열하여 얻을 수 있다. 이러한 시클릭 락탐하이드라존은 시클릭 엔올 에테르로부터 생성되며, 여기서 O-알킬 (알킬은 Me이다) 잔기는 상기에서 기술한 바와 같이 하이드라진으로 처리할 때 이탈기로서 작용한다. 이러한 개방 사슬 중간체는 또한 상기에서 기술한 바와 같이 락탐엔올 에테르를 아실 하이드라지드로 처리하여 직접 형성시킬 수 있다. 락탐엔올 에테르는 Me₃OBF₄ 또는 디메틸설페이트로 처리함으로써 이들의 상응하는 락탐으로부터 제조된다[Org.Prep.Proced.Int;24, 1992, pp. 147-158 or Tetrahedron Lett. 42, 2001, pp. 173-1776]. R-치환 락탐은 상업적으로 입수하거나, n-BuLi와 같은 강염기 2 당량으로 처리한 후, 알킬 할라이드, THF와 같은 비양자성 용매중에서 메스틸레이트 또는 트리플레이트와 같은 알킬화제 1 당량을 첨가하거나[J.Org. Chem. 64, 1999, pp. 6041-6048] , 다른 방법으로는, 알킬화 음이온을 생성시키는데 단지 1 당량의 염기만을 필요로 하는 N-보호 락탐, 예를 들어, 트리메틸실릴 발레로락탐 등을 통해[J.Org. Chem. 65, 2000, pp. 2684-2695] 알파 위치에서의 알킬화로 제조할 수 있다. 알킬화는 라세미체 생성물을 생성시키고, 이는, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피에 의해 여기서 또는 합성 경로의 나중 단계에서 그의 엔안티오퓨어 형태로 분리시킬 수 있다.

2-아릴-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 카브알데하이드

<반응식 5>

<화학식 1>에서 정의한 바와 같이 Ar이 5-R¹,2-R²-페닐인 상기 <반응식 5>를 참고로 하여, [1,2,3]트리아졸-4-카브알데하이드는 -20 내지 120 ℃에서, 예를 들어, 디옥산 또는 THF의 수성 혼합물중의 과요오드산을 이용하여 아릴 글루코스트리아졸을 산화 분열시켜 수득할 수 있다. 아릴 글루코스트리아졸은 -20 내지 120 ℃에서, 예를 들어, 디옥산 또는 THF의 수성 혼합물중의 황산 구리 (II)의 존재하에 중간체 아릴 글루코사존을 고리화시켜 수득할 수 있다. 아릴 글루코사존은 -20 내지 120 ℃에서, 아세트산 및 물중에서 아릴하이드라진과 프룩토오스를 커플링시켜 수득할 수 있다 [Buckler,R.;Hartzler, H.; Kurchacova, E.; Nichols, G.; Phillips, B.; J. Med. Chem.; 1978; 21(12); 1254-1260, and Riebsomer, J.; Sumrell, G.; J. Org. Chem.; 1948; 13(6); 807-814].

이속사졸 -5- 카복실산 에스테르

<반응식 6>

상기 <반응식 6>을 참고로 하여, 이속사졸은 이옥소 부틸 에스테르 유도체를 40 내지 140 ℃의 온도에서 에탄올, 2-프로판올 또는 DMF와 같은 용매중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 반응시키고 반응내 고리화시켜 형성된다. 디옥소 부틸 에스테르는 수산화나트륨과 같은 강염기의 존재하여 DMF 또는 톨루엔과 같은 용매중에서-20 내지120 ℃의 온도에서 아세토페논과 디알킬옥살레이트(알킬은, 예를 들어, Me 또는 Et이다)의 반응을 통해 형성된다.

[1,3,4] 옥사디아졸

<반응식 7>

R이 H 또는 알킬 (Me, Et)인 상기 <반응식 7>을 참고로 하여, 산 하이드라지드를 THF, DMF, 톨루엔 등 중에서, 임의로는 트리에틸아민 또는 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 지방족 산 클로라이드 유도체와 커플링시켜 아실 벤조하이드라지드 유도체를 형성시키고, 이를 승온에서 다공성 펜톡사이드와 같은 탈수제의 존재하에 톨루엔, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 결정화시켜 [1,3,4]옥사디아졸 생성물이 수득된다. 다른 방법으로, [1,3,4]옥사디아졸은 트리알킬오르소 에스테르를 이용하여 순수하게 또는 톨루엔 또는 자일렌과 같은 용매 중에서 승온으로 산 하이드라지드로부터 직접 제조할 수 있다.

트리아졸 에스테르

<반응식 8>

<화학식 1>에서 정의한 바와 같이, R이 H 또는 알킬 (Me, Et)이고, R'가 적절하게 보호되거나 보호되지 않을 수 있는 적절한 측쇄이며, R''가 X⁶-R³ 인 상기 <반응식 8>을 참고로 하여, 산소 결합 트리아졸은 염기성 환경하에서 알코올이 O-친핵체로서의 역할을 하는, 이탈기 (LG)의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조할 수 있다. 염기는 NaH 또는 Cs₂CO₃가 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양자성 용매중에서 0 내지 80 ℃ 의 온도로 사용된다. 적절한 이탈기의 예로는 알킬술포닐, 예를 들어, 메탄술포닐 및 에탄술포닐, 및 할로겐, 예를 들어, 클로로가 있다.

아릴하이드라존 및 아릴술포닐하이드라존

<반응식 9>

상기 <반응식 9>를 참고로 하여, 아릴술포닐하이드라존은 0 내지 100 ℃에서 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, DMF 또는 디알킬에테르중에서, 또는 다른 방법으로 마이크로웨이브 조사하에서 용매없이 알데하이드, 예를 들어, 신남알데하이드 또는 글리옥살산과 아릴술포닐하이드라진, 예를 들어, 4-톨루엔술포닐하이드라진의 축합을 통해 제조된다. 유사하게, 아릴하이드라존은 아릴하이드라진과 알데하이드의 반응으로부터 형성된다 [J. Med. Chem.1980, 23, 631-634; Monatshefte fuer Chemie 2001, 403-406; J.Med.Chem. 2000, 43, 953 -970; J. Med Chem. 1978, 21, 1254-60].

테트라졸 형성

<반응식 10a>

상기 <반응식 10a>를 참고로 하여, G가 전자 제거기, 예를 들어, 올레핀, 카보닐또는 아릴기인 테트라졸은 양자성 용매, 예를 들어, 물 및 알코올, 또는 이들의 혼합물, 염기성 비양자성 용매, 예를 들어, 피리딘, 또는 이들 용매와 디아조늄염을 생성시키는데 이용되는 양자성 용매의 혼합물중에서 디아조늄을 아릴 술포닐 하이드라존에 1,3-양극성 고리부가한 후, 아릴 술폰산을 제거하여 테트라졸 고리를 생성시킴으로써 제조할 수 있다in [J.Med.Chem. 2000, 43, 953-970]. 이어서, 디아조늄 염을 적절한 산 공급원, 예를 들어, 염산 또는 테트라플루오로보론산의 존재하에 물과 같은 용매중에 -10 내지 0 ℃의 온도에서 니트릴 공급원, 예를 들어, 질산화 나트륨 또는 질산화 이소아밀을 이용하는 디아조화를 통해, 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로부터 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 테트라플루오로보레이트와 같은 용해도가 낮은 반대이온 X^- 를 이용하는 경우, 이렇게 형성된 디아조늄 염은 침전으로 수집한 후, 이어지는 비수성 조건하에서의 반응에 사용할 수 있다. 다른 산 공급원을 이용하여 형성시킨 용해성 디아조늄 염은 적절한 반응제, 예를 들어, 테트라플루오로보론산 또는 나트륨 테트라플루오로보레이트를 가하여 침전시킬 수 있다.

<반응식 10b>

상기 <반응식 10b>를 참고로 하여, 테트라졸은 G가 상기 <반응식 9 및 10>에서 정의한 바와 같은 아릴하이드라존을 에탄올 또는 피리딘과 같은 적절한 용매중에서 아릴 아지드와 반응시켜 제조할 수도 있다 [J. Med Chem. 1978, 21, 1254-60]. 아릴 아지드는, 예를 들어, 나트륨 아지드와, 상기에 기술한 바와 같이 아릴 아민, 예를 들어, 아닐린 또는 2,4,6-트리브로모아닐린으로부터 제조할 수 있는 아릴 디아조늄염을 이용하여 제조할 수 있다. 아릴 아지드는, 하이드라존으로의 고리첨가가 제거 후에 수행되어 디아조늄 염에 아릴 아민 전구체를 재생성시키기 때문에 질소 전달제라고 여겨진다.

2-아릴 테트라졸 5- 카보닐의 제조

<반응식 11>

전형적으로, G는, 상기 <반응식 10a 및 10b>와 관련하여, 올레핀 또는 카복실산, 또는 산 유도체와 같은 <화학식 1> 화합물에서 X⁶ 잔기를 위한 전구체로서 사용될 수 있는 기이다. 상기 <반응식 11>을 참고하여, G가, 예를 들어, R'가 H인 신남알데하이드로부터 유도된 아릴 올레핀일 때, 올레핀기는 분열되어 당업계의 숙련자들에게 공지된 바와 같이 오존과 같은 시약을 이용하는 단일 공정에서 또는 테트라옥사이드와 같은 디하이드록실화제를 이용하는 디올을 통해 알데하이드를 직접 제공한 후, 아세트산 납(IV)와 같은 시약을 이용하여 분열시킬 수 있다. R'가 메틸인 a-메틸신남알데하이드 와 같은 치환 신남알데하이드가 이용될 때, 올레핀의 분열로부터 케톤이 생성될 수 있다 [J.Med.Chem. 2000, 43, 953-970].

관능기 성분 치환

<반응식 12>

상기 <반응식 12>를 참고로 하여, 지방족 알코올은, 예를 들어, 표준 방법을 이용하여 이이오딘, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드와 함께 트리페닐포스핀을 이용하거나, 또는 다른 방법으로, 트리브로모포스핀 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 할라이드로 전환시킬 수 있다. 알코올은, 적절한 술포닐 할라이드 또는 술포닐 무수물을 사용하여 알코올과 함께 비-친핵성 염기의 존재하에, 메스틸레이트 또는 토실레이트와 같은 다른 이탈기로 전환시켜 상응하는 술포네이트를 수득할 수 있다. 클로라이드 또는 술포네이트는 브로마이드 염, 예를 들어, LiBr, 또는 아이오다이드 염, 예를 들어, LiI로 처리하여 상응하는 브로마이드 또는 아이오다이드로 전환시킬 수 있다. 알코올을 얻을 수 있는 추가의 표준 방법은 예를 들어, 루테늄 또는 이리듐, 또는 , 또는 다른 팔라듐과 목탄의 착물과 같은 전이금속 촉매의 존재하에 보란, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소와 같은 환원제를 이용하여 메틸 또는 에틸 에스테르, 알데하이드 또는 케톤과 같은 기를 함유한 상응하는 카보닐을 환원시키는 방법을 포함한다. 케톤 및 2급 알코올은, 표준 프로토콜에 따라 각각 카복실산 에스테르 및 알데하이드를 적절한 탄소 친핵체, 예를 들어, 알킬-그리냐드 시약 또는 알킬-리튬 시약으로 처리하여 얻을 수 있다. 헤테로방향족 알데하이드는, 산화제로서 MnO₂를 이용하는 방법 또는 스웨른 산화법과 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 산화 공정에 의해 상응하는 1급 알코올로부터 제조할 수 있다.

최종 화합물의 제조

하기에 기술한 최종 화합물의 비제한적인 제조 방법은 반응식을 통해 예시하고 실증하였으며, 여기서 중간체의 일반기 또는 다른 구조적 요소는 상기 <화학식 1>의 것들에 상응한다. <화학식 1>의 것들에 상응한 임의의 다른 일반기 또는 구조적 요소를 함유하는 중간체는, 이 기 또는 요소가 반응을 방해하지 않고, 당업자들에게 알려진 나중 단계에서 상응하는 기 또는 요소로 화학적으로 전환시킬 수 있다면, 실증된 반응에 사용할 수 있다는 사실이 이해될 것이다.

분자내 친핵성 치환

<반응식 13>

<화학식 1>에서 정의된 바와 같이 R''가 H 또는 알킬 (Me, Et)이고, R이 H 또는 알킬(Me, Et)이며, R'가 X⁶-R³인 상기 <반응식 13>을 참고로 하여, <화학식 1>의 화합물은, 예를 들어, 친핵성 원자가 헤테로시클릭 아민의 아미노-질소 원자, 알킬 치환 헤테로방향족 고리의 알파-탄소일 수 있는 이탈기 (LG)의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조할 수 있다. 헤테로시클릭 아민의 아미노-질소원자 및 알킬 치환 헤테로방향족의 알파-탄소는 일반적으로 중성 양성자화된 형태에서는 반응하지 않기 때문에, 이를 -100 내지 150 ℃의 온도에서 적절한 용매, 예를 들어, LDA, HMDS-알칼리, 또는 THF중의 n-BuLi, 디에틸에테르 또는 톨루엔, 또는 DMF중의 NaH, 또는 K₂CO₃ 또는 아세토니트릴중의 Cs₂CO₃, 2-부탄온과 같은 케톤중에서, 반응 내 또는 이탈기를 보유한 적절한 친핵체와 반응시킨 직후에 염기로 처리하여 보다 친핵성인 음이온성 형태로 완전히 또는 부분적으로 전환시키는 것이 바람직하다. 2급 지방족 아민의 질소 원자는 일반적으로 상응하는 중성 형태에서 이탈기를 치환시킬 정도로 친핵성이지만, 0 내지 150 ℃에서 염기, 예를 들어, K₂CO₃, Cs₂CO₃, TEA, DEA 등을 가하여 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, DMF 또는 DCM중의 반응을 촉진시키는 것이 바람직하다. 탄소 친핵체에 대하여, 이탈기는 바람직하게는 브로모이고, 적절한 이탈기 LG의 질소 친핵체의 예로는 클로로, 브로모, OMs 및OTs를 포함한다. 임의로는, 촉매적 또는 화학양론적 양의 알칼리 금속 산화물, 예를 들어, LiI를 반응에 제공하여, 이탈기를 아이오다이드로 반응내 친환을 통하여 동일하게 촉진시킬 수 있다.

분자내 친핵성 치환

<반응식 14>

R이 H 또는 알킬 (Me, Et)이고, X가 S 또는 O인 상기 <반응식 14>를 참고로 하여, <화학식 1>의 화합물을, 예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같이 바람직한 염기가 상기에서 기술한 바와 같은, 예를 들어, LDA, HMDS-알칼리, 또는 NaH 인 분자내 치환을 위한 조건하에서 친핵성 원자가 알킬 치환 헤테로아로메이트의 알파-탄소일 수 있는 이탈기 (LG) 친핵성 치환을 통한 분자내 결합 형성에 의해 제조할 수 있다.

융합된 피페라진- 트리아졸의 제조

<반응식 15a>

상기 <반응식 15a>를 참고로 하여, 트리아졸로피페라진은 피페라지논 유도체로부터 초기N-보호화에 의해 중간체 II를 제공함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 중간체를 산 III로 가수분해시킬 수 있다. 이어서, 상응하는 1,2,4-옥사디아졸 IV을 상기한 바와 같이 생성시킬 수 있다. 이어서, Me₃O⁺BF₄ ^-또는 디메틸 술페이트와 같은 시약을 사용하여 IV를 시클릭 이미도에이트로 1 차 전환시켜 트리아졸로피페라진 중간체 VI를 수득할 수 있다 [(ref: a) Sheu, Jennline; Smith, Michael B.; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org.Prep.Proced.Int.; 24; 2; 1992; 147-158; b) Hutchinson, Ian S.; Matlin, Stephen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; 42; 9; 2001; 1773-1776)]. 이어서, 알콕시기를 아실 하이드라지드로 치환(또는 상기 <반응식 4>에서 기술한 바와 같이, 아실화제를 이용하여 하이드라진으로 치환)시킨 후, 폐환 축합시켜 트리아졸 헤테로시클을 형성시킬 수 있다. 이는 일정한 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 열적 조건하에서 에탄올, 툴루엔, DMF 또는 피리딘중에서 수행될 수 있다[(ref: Lawson, Edward C.; Hoekstra, William J.; Addo, Michael F.; Andrade-Gordon, Patricia; Damiano, Bruce P.; Kauffman, Jack A.; Mitchell, John A.; Maryanoff, Bruce E.; Bioorg.Med.Chem.Lett.; EN; 11; 19; 2001; 2619-2622)]. 이어서, 보호기를 제거하여 <화학식 A>의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이어서, 화합물 A를 환원성 알킬화시켜 화합물 B를 생성시킬 수 있다. 다른방법으로, <화학식 A 및 B>의 화합물은 하기에 기술된 <반응식 15b>에 예시된 반응 순서에 따라 얻을 수 있다.

<반응식 15b>

하기 <반응식 16>에 나타낸 바와 같이 본 발명의 이속사졸 화합물을 제조할 수 있다. <화학식 1> 화합물의 A 및 B 기 중 하나는 치환 페닐기를 나타내고, 다른 것은 바이시클릭 고리계를 나타내고, 다른방법으로는, A 및 B는 이들 기의 전구체를 나타낸다.

<반응식 16>

보다 상세하게는, <화학식 16e>의 화합물은 염기성 조건하에서 톨루엔과 같은 용매중에 적절한 온도(0 내지 100 ℃)에서 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기를 이용하여 <화학식 16a 및 16b>의 화합물들 사이의 1,3-양극성 고리부가에 의해 제조될 수 있다. 16a 형태의 화합물의 합성은 종래 문헌에 기재되어 있다[e.g. Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50]. 16b 형태의 아세틸렌을 이용한1,3-양극성 고리부가는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 승온 (50 내지100 ^oC)에서 PhNCO와 같은 친전자성 시약과의 반응을 통해 16c 형태의 치환 니트로메탄을 이용하면 효과적일 수 있다 [Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565-3568]. 16c 형태의 몇몇 화합물은 상업적으로 입수할 수 있고, 또한 당업자에서 공지된 표준 방법을 합성할 수도 있다. 다른 방법으로는, 수소화 나트륨 또는 t-부톡시화 칼륨과 같은 염기를 이용하는 염기성 조건하에서 메틸케톤과 에스테르의 클라이센 축합을 통해 얻을 수 있는 <화학식 16d>의 화합물은 <화학식 16e>의 화합물을 생성시킬 수 있다. 양 방법에 대하여, 당업자들에게 이해될 수 있는 바와 같이 중간체의 보호 및(또는) 이어지는 관능기의 전환이 필요할 수도 있다는 사실이 이해될 것이다. 에스테르기의 경우에 있어서, 이들 전환은 a) THF와 같은 용매중에서 LAH와 같은 적절한 환원제를 이용한 완전 환원, b) DIBAL과 같은 적절한 선택적 환원제를 이용한 부분적 환원에 이은 알킬 할라이드를 이용한 알킬화, 및 c) 툴루엔 또는 THF 와 같은 용매중에서 알킬 마그네슘 할라이드와 같은 알킬 금속 시약을 이용한 알킬화에 이은 메탄올중에서 나트륨 보로하이드라이드를 이용한 환원을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시할 것이다.

일반 방법

모든 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 종래 문헌에 기술된 방법으로 제조하였다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 각각 ¹H NMR에 대하여300, 400 및 400 MHz로 작동되고, 다른 지시가 없으면 용매로서 중수소화 클로로포름중에서 기준으로TMS 또는 잔류 용매 신호를 이용하는 브룩커(Bruker) 300, 브룩커 DPX400 또는 배리안(Varian) +400 스펙트로메타로 기록하였다. 기록된 모든 화학적 이동은 기록에서 나타난 바와 같은 신호의 미세 분리 및 델타-스케일에 대해 ppm으로 기록하였다 (s: 단일선, br s: 넓은 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선). 질량 스펙트럼 탐지 후의 선형 액체 크로마토그래피 분리의 분석을 얼라이언스(Alliance) 2795 (LC) 및 ZQ 단일사중 질량 분석기로 구성된 워터스(Waters) LCMS상에 기록하였다. 질량 분석기는 양이온 및(또는) 음이온 모드로 작동되는 전자분무 이온원이 장착되어 있다. 이온 분무 전압은 ±3 kV이었고, 질량 분석기는 0.8 초의 스캔 시간에서 m/z 100-700에서 스캐닝되었다. 컬럼에, X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50mm, 3.5 mm을 10 mM 아세트산 암모늄 (aq.) 또는 0.1% TFA (aq.) 중의 5 내지 100% 아세토니트릴로부터의 선형 구배에 적용하였다. 예비 역상 크로마토그래피를 컬럼으로XTerra MS C8, 19x300mm, 7mm를 이용하는s column 길슨 (Gilson) 자동예비 HPLC상에서 크로마토트롬에 의한 정제는 1, 2 및 3 mm의 코팅층을 갖는 회전식 실리카겔/석고(Merck, 60 PF-254 with calcium sulphate) 코팅된 글래스 시이트상에서 TC 리서피 7924T 크로마토트론을 이용하여 수행하였다. 또한, 생성물의 정제는 켐 엘루트 익스트랙션 컬럼(Chem Elut Extraction Columns) (Varian, cat #1219-8002), 메가(Mega) BE-SI (Bond Elut Silica) SPE 컬럼(Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)을 이용하거나, 또는 실리카-충전 글래스 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 2450 MHz로 연속적으로 조사하는 스미쓰 신디사이저 싱글-모드 마이크로웨이브 캐비티(Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity)에서 마이크로파 가열을 수행하였다 (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)..

중간체의 제조

< 실시예 1>

[3-(2- 티에닐 )-5- 티옥소 -1,5- 디하이드로 -4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일] 아세트산

이소프로판올 (50 ml)중에서 메틸 N-(티옥소메틸렌)글라시네이트 (2.06 g) 및 티오펜-2카보하이드라지드 (2.57 g)를 16 시간 동안 교반하면서 70 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온 냉각하고, 형성된 침전물을 수집하고, 2 시간 동안 1.0 mol 수성 NaHCO₃ 용액중에서 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 생성물을 EA로 추출한 다음, 함수로 세척하고, 농축전에 MgSO₄ 상에서 건조상태까지 건조시켜 다음 단계에서 독립적으로 사용되는 표제 화합물을 수득하였다.

< 실시예 2>

4-(2-하이드록시에틸)-5-(2- 티에닐 )-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3- 티 온

전단계로부터의 모든 조 [3-(2-티에닐)-5-티옥소-1,5-디하이드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산을 THF (20 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃에서 THF (80 ml) 중의 LAH (2 g) 슬러리에 교반하면서 적가하고, 2 시간 동안 실온까지 승온시켰다. 이어서, r.m.을 0 ℃ 포화된 Na₂SO₄ (aq.)로 켄칭하고, pH를 3-4로 조정한 후, 셀라이트로 여과하였다. THF를 여액으로부터 농축하여 제거하고, 생성물을 잔류 수성 혼합물로부터 EA로부터 추출하였다. 이어서, EA-상을 함수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후, 건조 상태까지 농축하여 조 물질을 얻고, 이를 MeOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물 485 mg을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6): 13.94 (br.s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.76 (q, 2H)

< 실시예 3>

2-[3-({[5-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 메틸 } 티오 )-5-(2- 티에닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일]에탄올

4-(2-하이드록시에틸)-5-(2-티에닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (101 mg), 5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (116 mg), 및 탄산 칼륨 (86 mg)을 DMF (2 ml) 및 MeCN (15 ml)의 혼합물중에서 실온으로 3 시간 동안 교반한 후, 건조 상태까지 농축하고, 물로 잔사를 세척한 후, EtOAc로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물 122 mg을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6): 8.04 (dd, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.16 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.64 (q, 2H)

< 실시예 4>

2-[3-({[5-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 메틸 } 티오 )-5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]에틸 메탄술포네이트

DMF (1 ml) 및 피리딘 (0.5 ml)의 혼합물중의 2-[3-({[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}티오)-5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]에탄올 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (20 uL)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 물 (10 ml)에 따라부었다. 조 생성물을 여과 제거하고, 용리액으로 DCM중의 0-5% MeOH를 이용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 43 mg을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

< 실시예 5>

a) 3-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ][1,3] 디아제핀

1,3-디아제판-2-one 하이드라존 하이드로아이오다이드(1.00 g, 3.9 mmol) 및 이소니코티노일클로라이드 하이드로클로라이드(695 mg, 3.9 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 160 ℃로 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Na_aCO₃ 용액에 따라 붓고, 포화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 농축시켰다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1)하여 조 표제 화합물 1.74 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR: 1.89 (s, 4 H), 3.15 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 8.66 (d, 2 H).

하기 화합물을 상기와 유사한 방식으로 제조하였다:

b) 3-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3] 디아제핀; 180 mg (20%) 황갈색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 1.88-1.99 (m, 4 H), 3.22-3.25 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 5.76 (bs, 1H) 6.95 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H).

c) 3-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디 아제핀; 300 mg (34%) 백색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 2.03 (m, 4 H), 3.48 (m, 4 H), 5.33 (s, 3 H), 6.96 (d, 2 H), 7.87 (d, 2 H).

< 실시예 6>

3-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ][1,3] 디아제핀

트리플루오로아세트산 무수물 (0.24 ml, 1.71 mmol)을 DCM (10 ml)중의 1,3-디아제판-2-온 하이드라존 하이드로아이오다이드 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 수성 포화된 NaHCO₃ 에서 2 시간 동안 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 101 mg (31%)을 수득하였다. ¹H NMR: 1.85 - 1.96 (m, 4 H), 3.17 (m, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 5.04 (s, 1 H).

< 실시예 7>

1,3- 디아제판 -2-온 하이드라존 하이드로아이오다이드

하이드라진 수화물 (0.44 ml, 7.23 mmol)을 EtOH (12 ml) 중의 2-(메틸티오)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀 하이드로아이오다이드 (1.79 d, 6.58 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물 5 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각하였다. Et₂O를 가하고, 생성물 여과로 수집하고, Et₂O로 세척하고, 진공하에서 건조하여 조 표제 화합물 1.46 g (100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

< 실시예 8>

2-( 메틸티오 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1 H -1,3- 디아제핀

메틸 아이오다이드 (0.55 ml, 1.15 mmol)를 아세톤 (8 ml) 중의 1,3-디아제판-2-티온 (1.00 g, 7.68 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 환류시켰다. EtOH를 고온 용액에 가하여 고체를 용해시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 헥산을 가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조하여 조 표제 화합물 1.79 g (86%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

< 실시예 9>

3-피리딘-4-일-6,7- 디하이드로 -5 H - 피롤로[2,1- c ][1,2,4]트리아졸

Me₃OBF₄ (2.66 g, 18 mmol)를 DCM (150 ml) 중의 2-피롤리디논 용액에 가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃ 로세척하고, 건조 농축하였다. 잔사를 EtOH (4 ml)에 용해시키고, 이소니코틴 하이드라지드 (1.37 g, 10 mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1)로 정제하여 표제 화합물319 mg (11%) 을 수득하였다. ¹H NMR: 2.87 (m, 2 H), 3.05 (t, 2 H), 4.28 (t, 2 H), 7.72 (d, 2 H), 8.72 (d, 2 H).

< 실시예 10>

3-( 클로로메틸 )-5-(3- 클로로 - 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸

단계 A : 시클릭 중간체를 DMF (40 mL) 중의 3-클로로벤조산 (2.82 g, 18 mmol), EDCl (3.46 g, 18 mmol), HOBt (2.76 g, 18 mmol) 및 2-클로로-N-하이드록시-아세트아미딘 (1.75 g, 16.2 mmol) 으로부터 얻었다[Chem. Ber. 1907, 40, 1639].

단계 B: 시클릭 화합물을 DMF (40 mL)중에서 가열하여 얻고, 이를 헥산 중에서 2 % 아세톤을 이용하여 실리카겔 상에 SPE 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.46 g, 2 단계에 걸쳐 39% 수율). ¹H NMR: 8.17 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.69 (s, 2H).

< 실시예 11>

3-( 브로모메틸 )-5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸

THF (50 ml) 중의 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (1.38 g, 6.0 mmol) 및LiBr (0.90 g, 10.3 mmol)를 질소 환경하에서 밤새도록 가열하여 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, EA를 가하고, 유기상 H₂O 및 함수로 세척하고, 건조 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (1.40 g, 85%). MS (M⁺+1) 275

< 실시예 12>

3-(1- 클로로에틸 )-5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸

DMF 5 방울을 SOCl₂ (150 mL) 중의 1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄올 (12.3 g, 54.9 mmol)에 가하고, 반응을 70 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 과량의 SOCl₂ 를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (Hep to Hep-EA 5:1)로 정제하여 표제 화합물 12.4 g (93 %)을 수득하였다. ¹H NMR: 1.96 (d, 3H) 5.20 (q, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.59 (m, 1H) 8.04 (m, 1H) 8.17 (t, 1H)

< 실시예 13>

1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸 메탄술포네이트

메탄 술포닐 클로라이드 (40 ml, 0.49 mmol)를 DCM (5 ml) 중의TEA (95 ml, 0.67 mmol) 및 1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄올 (100 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이를 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 함수로 세척하고, 건조 농축하여 표제 화합물을 135 mg의 수율로 수득하였다. ¹H NMR: 1.9 (d, 3 H), 3.1 (s, 3 H), 5.9 (q, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.1 (t, 1 H)

< 실시예 14>

1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에탄올

27.2 g의 조 N'-[(3-클로로벤조일)옥시]-2-하이드록시프로판이미다미드를 에탄올 (250 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류시킨 후, 물 (40 mL) 중의 아세트산 나트륨 14.0 g (170 mmol)을 가하였다. 이를 밤새도록 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 물 (250 mL)을 가하였다. 혼합물을 반응내 농축시켜 부피를 약 1/2로 감소시키켜, 침전물을 생성시키고, 이를 여과 제거하고, EA/Hep 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 6.45 g (25%)를 수득하였다. ¹H NMR: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H)

< 실시예 15>

N' -[(3- 클로로벤조일 ) 옥시 ]-2- 하이드록시프로판이미다미드

6.45 g의 조 N',2-디하이드록시프로판이미다미드를 빙조에서 THF (200 mL) 중의 23.5 mL의 DEA로 냉각시켰다. 이 슬러리에 21.94 g의 3-클로로벤조일 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. Et₂O (200 mL)를 가하고, 포화된 수성NH₄Cl로 세척하고, 수성층을 재추출한 후, 결합시키고, 유기층을 농축한 후, 진공으로 건조시켜 27.24 g의 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.. LC-MS (M⁺+1): 243.

< 실시예 16>

N' ,2- 디하이드록시프로판이미다미드

44.2 g (0.64 mol)의 하이드록실아민하이드로클로라이드 및 25.5 g (0.64 mol) 의 수산화 나트륨을 실온에서 에탄올 (500 mL)에 용해시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 이를 여과한 후, 8.11 g (0.11 mol)의 2-하이드록시프로판니트릴를 여액에 가한 후, 4 시간 동안 교반하였다. 이를 건조상태까지 농축한 후, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR (DMSO-D6): 8.88 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.00 (q, 1 H), 1.19 (d, 3 H).

< 실시예 17>

2- 에톡시카보닐메틸 -3-옥소-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르

트리에틸 아민(9.0 mL, 64.4 mmol) 및 디-tert-부틸-디카보네이트 (7.0 g, 32.2 mmol) 를 1,4-디옥산 (4.0 mL) 및 물 (2 mL) 중의 (3-옥소-피페라진-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4.0 g, 21.5 mmol) 에 실온에서 가하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 잔사를 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.66 g, 92%, 백색 고체). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 6.29 (bs, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).

< 실시예 18>

2- 카복시메틸 -3-옥소-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르

1N 수산화 나트륨 (11.4 mL, 11.4 mmol)을 실온에서 메탄올 (20 mL) 중의 2-에톡시카보닐메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 8.73 mmol)에 가한 후, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 2N HCl로 pH~2까지 산성화시키고, 디클로로메탄 (3 회) 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.87 g, 83%, 백색 발포 고체). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 7.68 (bs, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

< 실시예 19>

2-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-3-옥소-피페라진-1- 카복실산 tert-부틸 에스테르

DMF (20 mL)중의2-카복시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.87 g, 7.25 mmol), 3-클로로-N-하이드록시-벤즈아미딘 (1.36 g, 7.98 mmol), HOBt (1.08 g, 7.98 mmol) 및EDCI (1.53 g, 7.98 mmol) 를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 , 물 (3 회) 및 포화된 중탄산나트륨 (2 회) 및 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 잔사를 DMF (20 mL)에 용해시킨 후, 135 ^oC로 4 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3 회) 및 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 이를 헥산:디클로로메탄 (1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.48 g, 52%, 백색 발포 고체). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.68 (m,1H), 3.50 ( m, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.35 (bs, 9H).

< 실시예 20>

6-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-5- 메톡시 -3,6- 디하이드로 -2H-피라진-1-카복실산 tert -부틸 에스테르

트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (169.4 mg, 1.15 mmol)를 아르곤 하의 실온에서 디클로로메탄 (3 mL) 중의 2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.15 mmol) 에 가한 후, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산중의 30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 염기성 알루미나상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (284.6 mg, 61%). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.09 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.34 (m, 9H).

< 실시예 21>

8-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5,6- 디하 이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카복실산 tert -부틸 에스테르

아르곤 하에서 메탄올 (10 mL) 중의 6-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-메톡시-3,6-디하이드로-2H-피라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (284.6 mg, 0.70 mmol) 및 4-메톡시-벤조산 하이드라지드 (116.2 mg, 0.70 mmol) 를 가열하고, 3일 동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 (3회) 및 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과 농축하였다. 이를 헥산 중의 40-85 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (72.5 mg, 20%). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.07 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.28 (bs, 9H).

< 실시예 22>

[5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이속사졸 -3-일]-메탄올

a) 4-(3- 클로로 - 페닐 )-2,4- 디옥소 -부티르산 에틸 에스테르: 수산화 나트륨 (60% 오일 분산액, 1.24 g, 31.1 mmol) 을 0℃에서 DMF (32 ml) 중의 3-클로로아세토페논(4.0 g, 25.9 mmol) and 디에틸 옥살레이트(4.54 g, 31.1 mmol)의 용액에 일부씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 80℃로 0.5 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 혼합물을 3N HCl로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물(3X) 및 포화된 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 이어서, 생성된 잔사를 헥산중의 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디옥소-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다 (4.43g, 67%, 황색 고체). 1H NMR (CDCl₃) d (ppm): 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H).

b) 5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이속사졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르: 메탄올 (60 ml) 중의 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디옥소-부티르산 에틸 에스테르 (3.0 g, 11.8 mmol) 및 하이드록실아민하이드로클로라이드 (2.46 g, 35.4 mmol) 용액을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 냉 메탄올로 세척하여 5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (2.0 g, 71%, 백색 고체). 1H NMR (CDCl₃) d (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H). 메틸 및 에틸 에스테르 혼합물 (대부분 메틸).

c) [5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이속사졸 -3-일]-메탄올; 리튬 알루미늄 하이드라이드 (320 mg, 8.4 mmol)를 실온에서 THF (100 mL) 중의 5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 8.4) 용액에 서서히 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 물 및 포화된 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 생성된 잔사를 헥산 중의 15-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-메탄올을 수득하였다 (1.32g, 75%, 황색 고체). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H).

< 실시예 23>

메탄술폰산 5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이속사졸 -3- 일메틸 에스테르

트리에틸 아민(965 mg, 9.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (820 mg, 7.2 mmol)을 0 ^oC에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 [5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-메탄올 (1.0 g, 4.8 mmol) 용액에 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 냉 포화 중탄산나트륨으로 켄칭한 후, 유기층을 포화된 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 메탄술폰산 5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르를 수득하였다 (1.4 g, 100%, 연갈색 고체). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).

< 실시예 24>

5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸

시클릭 중간체를 DMF (10 mL) 중의 2-플루오로-5-클로로벤조산 (550 mg, 3.15 mmol), EDCI (665 mg, 3.47 mmol), HOBT (469 mg, 3.47 mmol) 및 2-클로로-N-하이드록시-아세트아미딘(377 mg, 3.47 mmol)로부터 제조하였다. 옥사디아졸을 고리화시키기 위하여, DMF (15 mL)를 중간체 잔사에 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다. 생성물을 헥산중의10% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (438 mg, 2 단계에 걸쳐 56% 수율, 백색 고체). 1H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.16 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.72 (s, 3H).

최종 화합물의 제조

< 실시예 25>

7-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]-3-(2- 티에닐 )-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3]티아진

DMF (2 ml) 중의 2-[3-({[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}티오)-5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]에틸 메탄술포네이트 (43 mg) 용액에 -78 ℃로 교반하면서 수산화 나트륨 (10 mg)을 가하였다. 혼합물을 실온이되게 하고, 추가로 3 시간 동안 교반한 후, MeOH (1 ml)를 가하고, 실리카겔상에 농축하였다, 용리액으로 DCM:EA:MeOH 70:30:2을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 8.07 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 4.86 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.82 (m, 2H)

< 실시예 26>

a) 9-{[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 메틸 }-3-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,3] 디아제핀

NaH (65 mg, 0.28 mmol)를 DMF (5 ml) 중의 3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀 (54 mg, 0.25 mmol) 용액에 가하였다. 10 분 후, 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (65 mg, 0.28 mmol) 을 실온에서 가하였다. 밤새도록 교반을 지속하고, 포화된 NH₄Cl 용액을 가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 건조 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1)로 56 mg (54%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.89 - 2.01 (m, 4 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 3.90 - 3.98 (m, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.53 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 8.71 (d, 2 H).

하기의 화합물을 상기에서와 유사한 방식으로 제조하였다 :

b) 9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀; 수율 31.8mg (61%) 황색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 7.95 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.93 (br, 4H)

c) 9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀; 수율 17.2mg (45%) 황색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 7.52 (br, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.01 (m, 4H)

d) 9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀; 47.4mg (65%) 황색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 8.79 (br, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.94 (m, 4H)

e) 9-{[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀; 28 mg (33%) 백색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 1.90 - 2.01 (m, 4 H), 3.37 - 3.41 (m, 2 H), 3.95 - 3.998 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 8.11 (q, 1 H), 8.76 (q, 2 H).

f) 9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀; 10mg (10%) 백색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 1.89 - 2.01 (m, 4 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.90 - 3.98 (m, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 6.85-6.95 (m, 1H) 7.08-7.15 (m, 2 H), 7.49 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.14 (m, 1 H).

g) 9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트 라하이드로 -5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀; 8mg (6%) 황갈색 고체; ¹H NMR CDCl₃: 1.64 (bs, 4 H), 3.18 (m, 2 H), 3.60 (m, 5 H), 4.56 (s, 2 H), 6.87 (d, 2H) 7.26 (d, 2 H), 7.48 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H).

< 실시예 27>

9-{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,3] 디아제핀

표제 화합물을 1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 메탄술포네이트 (186 mg, 0.61 mmol), 3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀 (200 mg, 0.56 mmol)으로부터9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀에서와 유사하게 제조하여, 8.1 mg (4%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.83 (d, 3 H), 1.86 - 1.95 (m, 4 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 1 H), 5.54 (q, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.73 (m, 2 H).

< 실시예 28>

7-{[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 메틸 }-3-피리딘-4-일-6,7- 디하이드로 -5H- 피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸

nBuLi (2.5 M, 헥산, 600 ml)을 0 ℃에서 THF (13 ml) 중의3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸 (250 mg, 1.33 mmol) 용액에 가하였다. 10분 후, 반응 혼합물 -78 ℃까지 냉각시키고, THF (10 ml) 중의3-(브로모메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (400 mg, 1.46 mmol)을 가하였다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 교반을 지속하여 실온에 이를 때까지 밤새도록 교반하였다. 수성 포화된 NH₄Cl를 가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 물 및 함수로 세척하고, 건조 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 40:1) 한 후, 예비 HPLC를 수행하여 6.5 mg (1%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 2.72 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.98 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 8.74 (m, 2 H).

< 실시예 29>

9-{[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 메틸 }-3-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,3] 디아제핀

표제 화합물을 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (89 mg, 0.39 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀로부터 9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀에서와 유사하게 제조하여(73 mg, 0.35 mmol. 컬럼 크로마토그래피 (hep./EA 1:1) 85 mg (61%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.88 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.09 (m, 1 H)

< 실시예 30>

8-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진

트리플루오로아세트산 (0.5mL)을 0 ℃C에서 디클로로메탄 (1 mL) 중의 8-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-(4-메톡시-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카복실산 tert-부틸 에스테르 (72.5 mg, 0.14 mmol) 용액에 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 15 분 후, 반응을 실온까지 가온하고, 추가로 1 시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 헥산 중의 85-90% 에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄중 메탄올중의 2% 암모니아를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다 (40.6 mg, 69%). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.83 (bs, 1H).

< 실시예 31>

8-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진

포름산 (0.1 mL), 포름알데하이드 (37 wt. % solution in water, 0.1 mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.0 M in THF, 0.1 mL)를 실온에서 메탄올 (0.8 mL) 중의 8-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (30 mg, 0.071 mmol) 용액에 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 클로로포름 (4 회)으로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 헥산중의50% 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄중 메탄올중의 4% 2M 암모니아를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (23.8 mg, 77 %). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.04 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.37 (m,1H), 4.07 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.56 s, 3H).

약리학

표준 기능성 활성 분석법을 이용하여 본 발명 화합물의 약리학적 특성을 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체의 분석예는 당업계, 예를 들어, 문헌{Aramori et al ., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al ., J. Neurochemistry 69:151 (1997)}에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 mGluR가 발현되는 세포에서 세포내 칼슘, [Ca² ⁺]의 이동성을 측정하는 분석 수단에 의해 연구할 수 있다. FLIPR 분석을 위하여, WO97/05252에 기재되어 있는 바와 같이, 인간 mGluR5가 발현되는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 한지 24 시간 후 [Ca² ⁺]_i 이동성 분석을 수행하였다.

0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험은 완충제 160 ㎕를 셀 플레이트의 각 웰에 제공하여 개시하였다. 화합물을 각각 첨가한 후, 형광 신호를 1초 간격으로 50 회 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수행된 8-포인트 농도 반응 곡선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC₅₀ 및 IC₅₀ 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.

본 발명자들은 이노시톨 포스페이트(IP₃) 회전율을 기준으로 WO97/05252에 기재된 바와 같이 mGluR5d의 2 차 기능성 분석을 실증하였다. IP₃ 축적값을 수용체 매개 포스포리파아제 C 회전율 지수로서 측정하였다. 인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 [3H]미오-이노시톨로 밤새 배양하고, HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl로 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시켰다. 시료를 수집하고 중화시키고, 그래비티-페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.

본 발명 화합물을 시험하기 위한 상세한 프로토콜은 하기의 분석에 제공하였다.

I군 수용체 길항제 활성도 분석

FLIPR 분석을 위하여, WO97/05252에 기재된 바와 같이, 인간 mGluR5d를 발현시키는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 후 24 시간 동안 [Ca² ⁺]_i의 이동성 분석을 수행하였다. 96-웰 플레이트중의 세포 배양액에 0.01 % 플루로닉(pluronic) 중의 형광 칼슘 인디케이터 플루오-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)의 아세톡시메틸 에스테르형 용액 4 μM를 적재하였다. 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 0.7 mM NaH₂PO₄, 2 mM CaCl₂, 0.422 mg/ml NaHCO₃, 2.4 mg/ml HEPES, 1.8 mg/ml 글루코스 및 1 mg/ml BSA 분획 IV (pH 7.4)를 함유한 완충액에서 모든 분석을 수행하였다.

0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 각각 488 nm 및 562 nm의 여기 및 발산 파장으로 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험을 셀 플레이트의 각 웰에 완충제 160 ㎕를 제공하여 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 40 ㎕를 가한 후, 효능제 플레이트로부터 50 ㎕ 를 가하였다. 첨가 후, 형광 신호를 1 초 간격으로 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수행된 8-포인트 농도 반응 곡선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC₅₀ 및 IC₅₀ 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.

비손상 전체 세포에서 이노시톨 포스페이트 회전율의 측정

인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 1 μCi/웰의 [3H]미오-이노시톨 함유 배지에서 40 ×10⁴ 세포/웰 로 24-웰 폴리-L-라이신 코팅 플레이트상에 살포하였다. 세포를 밤새(16 시간) 배양한 후, 3 회 세척하고, 1 unit/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제 및 2 mM 피루베이트가 보충된 HEPES 완충제 염류(146 mM NaCl, 4.2 mM KCl, 0.5 mM MgCl₂, 0.1% 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4)에서 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 세포를 HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl 함유 HEPES 완충된 염류에서 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시키고, 4 ℃에서 30 분 이상 배양하였다. 시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 하기에 기술한 바와 같이 두웩스(Dowex) 컬럼을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.

그래비티 - 페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용한 이노시톨 포스페이트 분석

이온교환 수지((Dowex AG1-X8 formate form, 200-400 mesh, BIORAD)를 증류수로 3회 세척하여 4 ℃로 보관하였다. 수지 1.6 mL를 각 컬럼에 가하고, 2.5 mM HEPES 3 mL, pH 7.4 0.5 mM EDTA로 세척하였다.

a) 시료 처리

시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 0.375 M HEPES, 0.75 M KOH로 중화시켰다. HEPES / EDTA (2.5 / 0.5 mM, pH 7.4) 4 mL를 가하여 과염소산 칼륨을 침전시켰다. 상청액은 준비된 두웩스 컬럼에 가하였다.

b) 이노시톨 포스페이트 분리

30 mM 암모늄 포스페이트 8 mL로 글리세로 포스파티딜 이노시톨을 용출시켰다. 700 mM 암모늄 포르메이트/100 mM 포름산 8 mL로 전체 이노시톨 포스페이트를 용출시키고, 용출액을 신틸레이션 바이알에 수집하였다. 신틸란트 8 mL와 혼합된 용출액을 계측하였다.

본 발명의 일 측면은 상기 수용체를 함유한 세포를 유효량의 <화학식 1> 화합물로 처리하는 단계를 포함하는 mGluR5의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

tlesr 에 대한 화합물의 활성 스크리닝

파블로프 슬링(Pavlov sling)에 서있도록 훈련시킨 래브라도 래트리버 성견 암, 수 한 쌍을 이용하였다. 점막에서 피부로 식도문합술(esophagostomies)을 수행하고, 임의의 실험이 완료되기 전에 상기 개들이 완전히 회복되도록 하였다

운동성 측정

간략하게, 물만 자유롭게 공급하고 대략 17 시간 동안 절식시킨 후, 식도문합술을 통해 멀티루멘 슬리브/사이드홀 어셈블리(multilumen sleeve/sidehole assembly)(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)를 도입하여 위, 하부 식도 괄약근(LES) 및 식도 압력을 측정하였다. 저-컴플라이언스 압력계 관류 펌프를 이용하여 어셈블리에 물을 관류시켰다. 공기-관류 튜브를 경구 방향으로 통과시켜 식도를 측정하고, 안티몬 전극은 LES 3 cm 위에서 pH를 모니터링하였다.

절식 위/LES 단계 III의 운동 활성이 없는 기본 측정값이 얻어졌을 때, 위약(0.9 % NaCl) 또는 시험 화합물을 앞다리 정맥에 정맥내 투여하였다(i.v. 0.5 mL/g).Y

정맥 주사한 지 10 분 후, 영양식(10% 펩톤, 5% 글루코스, 5% 인트라리피드, pH 3.0)을 100 mL/분으로 최종 뷰피가 30 mL/kg이 될 때까지 어셈블리의 중앙 루멘을 통해 위로 주입하였다. 영양식 주입에 이어, 500 mL/분의 속도로 10±1 mmHg의장내 압력이 얻어질 때까지 공기를 주입하였다. 이어서, 위에 추가로 공기를 주입하거나 배출시키기 위해 주입 펌프를 이용하여 압력을 실험 전체에 걸쳐 이 수준으로 유지하였다. 영양식 주입에서 공기 흡입까지의 실험 시간은 45 분이었다. 이러한 공정은 TLESR을 유발시키는 신뢰성 있는 수단으로서 다양화할 수 있다.

TLESR은 하부 식도 괄약근 압력dl(위장 압력에 대하여) >1 mmHg/s의 속도로 감소되는 것으로 정의된다. 이완은 그의 개시 전에 인두(咽頭) 신호 <2s에 선행되어서는 안되며, 이 경우 이완은 식도-매개된 것으로 분류된다. LES와 위 사이의 압력차는 2 mmHg 미만이어야 하고, 완전 이완 지속 시간은 1 초 미만이어야 한다.

약어

atm 대기압

Aq 수성상

BOC tert-부톡시카보닐

BSA 소 혈청 알부민

nBu 노말 부틸

CCD 전하결합소자(Charge Coupled Device)

MCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산

CRC 농도 반응 곡선(Concentration Response Curve)

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸 아조디카복실레이트

DHPG 3,5-디하이드록시페닐글리신

DMAP 4(N,N-디메틸아미노)피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

EA 에틸 아세테이트

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드

EDTA 에틸렌 디아민테트라아세트산

FLIPR 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate reader)

GHEK GLAST-함유 인간 배아 신장

GLAST 글루타메이트/아스파르테이트 트렌스포터

h. 시간

HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충제)

hep 헵탄

hex 헥산

IP₃ 이노시톨 트리포스페이트

LAH 리튬 알루미늄하이드라이드

Novozyme 435?중합체 지지 캔디다 안타리카 리파아제(Candida Antartica Lipase ) (Novozymes, Bagsvaerd, Denmark)

o.n. 밤새도록

PCC 피리디늄 클로로크로메이트

PPTS 피리디늄 p-툴루엔술포네이트

prep 예비

r.t. 실온

sat. 포화된

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

THF 테트라하이드로푸란

pTsOH p-툴루엔술폰산

결과

상기에서 기술한 분석에서 측정된 전형적인 IC₅₀ 값은 10 μM 미만이었다. 본 발명의 일 측면에 있어서, IC₅₀ 값은 2 μM 이하이다. 본 발명의 다른 일측면에 있어서, IC₅₀ 값은 0.2 μM 이하이다. 본 발명의 또다른 일측면에 있어서, IC₅₀ 값은 0.05 μM 이하이다.

화합물	FLIPR IC₅₀
7-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸	49 nM
9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀	81 nM

Claims

하기 <화학식 1>의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.

<화학식 1>

상기 식에서,

X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵는 C, CR⁵, N, O, 및S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서 X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 중 하나 이상이 N이 아니다); X⁶ 은 결합 및 CR⁵R⁶으로 구성된 군으로부터 선택되며; X⁷ 은 CR⁵ 또는 N이고; X⁸ 은 결합, CR⁵R⁶, NR⁵, O, S, SO, 및 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며; X⁹ 는 CR⁵ 또는 N이고; X¹⁰ 은결합, CR⁵R⁶, (CR⁵R⁶)₂, O, S, 및 NR⁵로 구성된 군으로부터 선택되며;

R¹은 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C_3-6시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CNR⁵)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R² 는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ ^, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R³ 는 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R⁴ 는 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C_3-6시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 상기 고리는 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다);

R⁵ 및R⁶ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C₀ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₄알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₂ _-6alkenyl, C₀ _- ₃알킬아릴, C₀ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬시아노, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C₀ _-6NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C₁ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4로서;

여기서, a) X² = X⁴ = X⁵ = N이고, X⁸ 또는 X¹⁰ 이 결합일 때, X⁹ 는 N이 아니고, b) X⁷ 이 N일 때, X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 중 2 종 이상이 N이 아니며, c) X¹ 및 X³ 는 O가 아니고;

또한, ㅇ하기 화합물은 포함하지 않는다:

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘,

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘,

8-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘,

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-[5-(5-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-furan-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

8-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

3-피리딘-4-일-8-[1-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

(-)-8-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,

3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조니트릴,

3-{5-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸][1,3,4]옥사디아졸-2-일}벤조니트릴,

3-{5-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조니트릴,

3-{3-[(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}벤조니트릴,

3-(3-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴,

3-{5-[(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3yl}벤조니트릴, 및

3-{5-[3-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조니트릴.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 8-[5-(5-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-푸란-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R¹ 이 할로, C₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, 또는 C_0-6알킬시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R² 가 수소 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R² 가 불소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 <화학식 2>의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.

<화학식 2>
제6항에 있어서, X⁷ 이 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 <화학식 3>의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.

<화학식 3>
제8항에 있어서, X³ 이 C 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, X³ 이 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, X¹, X², X³, X⁴, 및 X⁵ 를 함유하는 상기 고리가

,
,
,
,
,
,
및

로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제11항에 있어서, 상기 고리가

,
,
및

로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제11항에 있어서, X⁷ 이 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제13항에 있어서, X⁸ 이 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
제13항에 있어서, X⁸ 이 S 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제14항에 있어서, X⁹ 가 CR⁵ 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, X¹⁰ 이NR⁵ 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, X¹⁰ 이 O 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, X¹⁰ 이CR⁵R⁶ 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, X¹⁰ 이 (CR⁵R⁶)₂ 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, X¹⁰ 이 결합 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제15항에 있어서, X⁹ 가 CR⁵ 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제22항에 있어서, X¹⁰ 이 결합 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제14항에 있어서, X⁹ 가 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제11항에 있어서, X⁷, X⁸, X⁹, 및 X¹⁰ 를 함유하는 상기 융합된 고리가

로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
제11항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:7-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-(2-티에닐)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3]티아진,

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

7-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸,

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)- 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

8-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진,

8-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-(4-메톡시-페닐)-7-m,

에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진,

9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀,

9-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-3-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀, 및

그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1한 내지 제26항중 어느 한 항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제27항에 있어서, mGluR5-매개 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
치료요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
mGluR5-매개 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
mGluR5-매개 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
포유류에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 mGluR5-매개 질환의 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환이 신경학적 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환이 정신의학 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환이 만성 및 급성 통증성 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환이 위장 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
mGluR5 수용체를 함유하는 세포를 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 mGluR5 수용체의 활성 억제 방법.